WO1996010023A1 - Derive de 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalindione - Google Patents

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WO1996010023A1
WO1996010023A1 PCT/JP1995/001922 JP9501922W WO9610023A1 WO 1996010023 A1 WO1996010023 A1 WO 1996010023A1 JP 9501922 W JP9501922 W JP 9501922W WO 9610023 A1 WO9610023 A1 WO 9610023A1
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dioxo
imidazole
acid
compound
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PCT/JP1995/001922
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Jun-Ichi Shishikura
Hiroshi Inami
Shuichi Sakamoto
Shin-Ichi Tsukamoto
Masao Sasamata
Masamichi Okada
Mitsuo Fujii
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a glutamate receptor antagonistic action, has a high affinity for non-NMDA receptor for AMPA receptor, and has a strong inhibitory action on caynic acid neuronal cytotoxicity and an inhibitory action on angiogenic convulsions.
  • the present invention relates to a quinoxalinedione derivative or a salt thereof having high solubility.
  • the present invention also relates to a caynic acid neurotoxicity inhibitor comprising the quinoxalindione derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the quinoxalindione derivative or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Amino acids such as L-glutamic acid and L-aspartic acid are known to be mediators of the central nervous system. If these excitatory amino acids accumulate extracellularly and continue to stimulate the nerves excessively, Huntington's chorea, Parkinson's disease, squamous, Alzheimer's, senile dementia, and cerebral ischemia, It is said to lead to neurodegeneration or mental and motor dysfunction observed after hypoxia and hypoglycemia.
  • drugs that can regulate these abnormal functions of amino acids have been considered to be useful for treating neurodegenerative and psychiatric disorders.
  • MDA N-methyl-D-aspartate
  • AMPA 2-amino 3- (3-hydroxy-5-methyl 4-isoxazole) propionic acid
  • the compound of the present invention has a glutamate receptor antagonistic action and a kainate neurocytotoxic inhibitory action, and is useful as an anti-ischemic drug and a psychotropic drug.
  • L-glutamate and L-aspartate activate the glutamate receptor and transmit excitement.
  • Excessive amounts of NMDA, AMPA, and kainic acid affect nerves, causing neuropathy.
  • 2-amino-5-phosphonovaleric acid or 2-amino-17-phosphonoheptanoic acid which is a selective antagonist of the NMD A receptor, inhibits NMDA-induced neuropathy, epilepsy, and cerebral ischemia. It has been reported to be effective in experimental animal models (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 250, 100 (1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1987); Science, 226, 850 (1984)).
  • the NMDA receptor has been reported to work in an allosteric manner by the glycine receptor (EJP, 126, 303 (11986)), and HA-966, an antagonist of the glycine receptor, has been reported. It is also reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (American Neuroscience Society 1989). In addition, it has been reported that NBQX (6-nitroto-7-sulfamoylpenzo [f] quinoxaline), a selective antagonist of the AMP A receptor, is also effective in experimental animal models of cerebral ischemia. Yes (S cience, 24 7, 5 7 1 (1 9 90)) 0
  • AMP AZ kinase receptor a receptor with low affinity for kainic acid
  • This AMP AZ kine receptor has high affinity for AMP A, but the site where AMP and kainate bind is not clear.
  • AMP A and kainate show different electrophysiological responses to the AMP A / kainate receptor.
  • AMPA alone had a weak effect
  • dyninic acid alone caused marked neuronal death
  • JP-A-63-83074, JP-A-63-8374 Some diketoquinoxaline derivatives having NMD A-glycine receptor antagonism and / or AMPA receptor antagonism have been reported (JP-A-63-83074, JP-A-63-8374). — 2 58466, JP-A-11-53680, JP-A-2-485778, JP-A-2-2121263, JP-A-2-221264 No., International Publication WO92 / 078474 and International Publication WO93 / 087183). Disclosure of the invention
  • the compound of the present invention has a quinoxaline-type glutamate receptor antagonism, a high affinity for the non-NMDA receptor AMPA receptor, and a strong inhibition of kainic acid neurotoxicity as described in detail below. It is a compound that has an action and a suppressive action on convulsive seizures and has high solubility. That is, as a result of further studies on the diketoquinoxaline derivative, the present inventors have found that a compound having at least one A—C 0 R 2 group at the 1- or 4-position of the diketoquinoxaline skeleton has an excellent pharmacological action (kainic acid). Neurotoxicity inhibitory effect and audiogenic seizure inhibitory effect). The present inventors have found that the compound has high solubility and is highly useful, and completed the present invention.
  • R i-midazolyl group or di-lower alkylamino group
  • R l (1) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an amino group, a mono or di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group or Lower alkylsulfonyl group, carbamoyl group
  • R 2 hydroxyl group, lower alkoxy group, amino group or mono- or di-lower alkylamino group
  • A a lower alkylene group which may be substituted or a group represented by the formula 10-B-
  • R is an imidazolyl group
  • R 1 is a cyano group
  • A is an ethylene group
  • a glucose receptor antagonist containing as an active ingredient a 1,2,3,4-tetratetrahydroquinoxalinedione derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compounds that have NMD A-glycine receptor antagonism and / or AMP A receptor antagonism, or kainic acid neurotoxicity inhibitory action and provide compounds useful as anti-ischemic drugs or psychotropic drugs. Is what you do.
  • a pharmaceutical composition comprising a 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline dione derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • lower alkyl group specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a vinyl group Group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1- Methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3 —Dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group,
  • the "mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two of the above lower alkyl groups are substituted, and specifically, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, Isopropyl Mino group, butylamino group, isoptylamino group, sec—butylamino group, tert—butylamino group, pentyl (amyl) amino group, isopentylamino group, neopentylamino group , Tert-pentylamino, etc., mono-lower alkylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino Examples thereof include di-lower alkylamino groups such as a amino group and a diisobutylamino group, and among these groups,
  • the “lower alkanol group” includes a formyl group, an acetyl group, a pentionyl group, an isopropionyl group, a butylyl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group and a vivaloyl group. Or a hexanoyl group.
  • lower alkylthio group means a group in which a hydrogen atom of the thiol group is substituted with a lower alkyl group.
  • lower alkylsulfinyl group specifically, for example, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, a butylsulfinyl group, an isobutylsulfinyl group, a sec.
  • Tert-butylsulfinyl group tert-butylsulfinyl group, pentyl (amyl) sulfinyl group, isopentinoresolerefininole group, neopentisolesnorefinyl group, tert-pentylsulfinyl group, 1-methino Rebutylsnolefinyl group, 21-methylbutylsulfinyl group, 1,2 — dimethylpropylsulfinyl group, hexylsulfinyl group, isohexylsulfinyl group, 1-methylpentylsulfinyl group, 2 — Methinolepentylsulfinyl group, 3-methyl Tylpentylsulfinyl group, 1,1-dimethylbutylsulfinyl group, 1,2-dimethylbutylsulfinyl group, 2,2—d
  • lower alkylsulfonyl group examples include, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, and sec-butino Resnolephonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentyl (amyl) sulfonyl group, isopentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, tert-pentylsulfonyl group, 1-methylbutylsulfonyl group, 2-methylbutylsulfonyl Group, 1,2-Dimethylpropylsulfonyl group, hexylsulfonyl group, Isohex
  • “Lower alkoxy group” includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy (a Methoxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, etc. Of these groups, preference is given to methoxy, ethoxyquin, propoxy and isopropoxy groups.
  • the lower alkyl group or lower alkoxy group may be substituted at any position by one or more substituents selected from a halogen atom, a carbonyl group or an aryl group.
  • substituents selected from a halogen atom, a carbonyl group or an aryl group.
  • Specific examples include a trihalogeno lower alkyl group, a carboxy lower alkyl group, a carboxy lower alkoxy group or an aryl lower alkoxy group, and a trihalogenomethyl group, a carboxymethoxy group, a benzyloxy group, and the like. I like it.
  • the aryl group which is a substituent may be further substituted with a halogen atom or a carboxy group. Examples of such a substituent include a carboxybenzyloxy group.
  • the “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, and a odor. It is an elemental atom or an iod
  • aryl group specifically means a carbocyclic aryl group, and includes, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group and a phenanthryl group.
  • the “lower alkylene group” in A or B is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkylene group” in A include a phenyl group which may be substituted with a nitro group, and specific examples thereof include a phenyl group and a 412 Examples thereof include a lophenyl group, a 3-nitrophenyl group, and a 2-nitrophenyl group, and a 4-nitrophenyl group is preferable.
  • R 1 is (1) Halogen atom, nitro group, cyano group, mono or di-lower alkylamino group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, or rubamoyl group
  • R is a 1-imidazolyl group
  • X is a group represented by the formula CH
  • R 1 is a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethylyl group, a cyano group or a benzyloxy group. It is a compound shown. Particularly preferred compounds include
  • the compound (I) of the present invention has a tautomer based on a diketoquinoxaline skeleton. Also, depending on the type of group, there are optical isomers (optically active isomers, diastereomers, etc.). The present invention includes a mixture or a mixture of these isomers.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt with an acid or a base.
  • salts with acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and mineral acids with phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid.
  • Acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, citric acid sake Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as lithic acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid.
  • salts with bases include inorganic bases such as sodium, calcium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine; or lysine, arginine, ornithine. And the like with a basic amino acid.
  • the compound (I) of the present invention can form a solvate with hydrate, ethanol or the like or a polymorph.
  • the compound of the present invention can be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • R 1 ' a hydrogen atom and a group represented by R 1 above
  • R 3 lower alkyl group
  • ⁇ 1 , ⁇ 2 hydrogen atom or group represented by the formula R 3 C 0 C 0— However, Z 1 and Z 2 do not simultaneously take a hydrogen atom. )
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Protected carboxyl groups and their equivalents include, for example, esters, amides, and orthoesters. Also, see Protective Groups in Organic Synthesis. Second Edition, (W.
  • the compound (I) or (IV) of the present invention comprises a halogen compound (II) and a corresponding amount of imidazole (III) in an amount of from 110 to 150, preferably from 20 to 120.
  • the reaction can be carried out with stirring at a temperature in a solvent or without a solvent.
  • the reaction is usually carried out by heating in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, aceton, and tetrahydrofuran (THF).
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, aceton, and tetrahydrofuran (THF).
  • a base such as caustic soda or caustic cali- brate or a copper salt may be added.
  • the compound (IV) is subjected to deprotection or deprotection R 2 reaction of a conventional method, it is possible to obtain the present compound (I).
  • hydrolysis examples include acid hydrolysis in the presence of hydrochloric acid and the like, and alkenization in the presence of a base such as sodium hydroxide.
  • the compound (I) or (IX), (X) of the present invention can be obtained by the following method.
  • a quinoxalindione compound or a pyridopyrazinedione compound (IX) is obtained by a known aromatic substitution reaction of the quinoxalindione compound or the pyridopyrazinedione compound (IX).
  • the reduction reaction in (1) can be performed, for example, by a conventional catalytic reduction method using Raney nickel, palladium carbon, or the like, or a metal reduction method using iron powder or zinc dust.
  • a diamine compound (VI) and a corresponding amount of an oxalate halide (VII) are reacted at 110 ° C to 60 ° C in a solvent such as chloroform and THF.
  • the reaction is preferably carried out at 0 to room temperature.
  • the ring closure reaction (3) is carried out, for example, by heating the amide compound (VIII) and a mixture thereof in the above solvent or in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid.
  • quinoxalinedione compound or pyridopyrazinedione compound (IX) can be prepared in sulfuric acid or acetic anhydride-acetic acid or in sulfuric acid-acetic anhydride-acetic acid.
  • the reaction can be carried out by reacting nitric acid or a salt thereof with an organic solvent, or by reacting with nitrone difluorotetrafluorobenzene in an organic solvent such as sulfolane or acetonitrile under heating from zero.
  • the compound (I), (IX) or (X) of the present invention can be obtained by the following method.
  • Rl crab compound is Toro group
  • two Toro reaction is obtained by performing for example Kinokisari Njion compound wherein R 1 is hydrogen atom (IX) according to 4 of the second production method.
  • Fourth manufacturing method
  • a compound in which R 1 is an amino group can be obtained by subjecting a compound in which R 1 is a ditoxyl group to a reduction reaction as described in the second production. It can also be obtained by a conventional deprotection reaction using an amino group protected as R 1 in the second and third production methods.
  • the compound in which R 1 is a mono- or di-lower alkylamino group is obtained by reacting a compound in which R 1 is an amino group with a halogeno lower alkyl compound as in the first production method.
  • a halogeno lower alkyl compound such as formalin
  • an aldehyde compound (such as formalin) and an amide compound are preferably used in a solvent or without a solvent.
  • a mono- or di-lower alkylamino group can be obtained by subjecting a carboxy compound (I) to an amidation reaction in a conventional manner. It can also be obtained by the ester-amide exchange reaction of the ester compound (IV), (IX) or (X) with the corresponding amine or ammonia.
  • an amidation reaction with the carboxy compound (I) for example, an acid chloride is formed by using thionyl chloride, and a reaction-corresponding amount of amine or ammonia is added thereto.
  • the ester-amide exchange reaction is carried out, for example, by reacting an ester compound with aqueous ammonia at 110 to room temperature.
  • the compound (II) in which A is an alkyleneoxy group can be obtained by reacting the corresponding hydroxyquinoxaline-1,2,3-dione with the corresponding alkylating agent in the presence of a base.
  • the reaction can be usually performed in a solvent such as DMF, DMSO, THF, acetonitril, and acetone.
  • a base a method using an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydride is preferable. Seventh manufacturing method
  • a compound wherein R 1 is a force Rubamoiru group (I) can and this corresponding R 1 is obtained by a conventional method such as that processed in acidic conditions or basic conditions than derivative (I) is a Shiano group.
  • a conventional method such as that processed in acidic conditions or basic conditions than derivative (I) is a Shiano group.
  • it can be obtained by reacting a cyano derivative with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, moth acid, or by reacting hydrogen peroxide with a basic condition such as an aqueous solution of sodium hydroxide. I can do it.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as it is or as a salt thereof.
  • Simplification and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, crystallization, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention has a high affinity for the AMP A receptor, and has a strong inhibitory action on kainic acid neurotoxicity and a strong inhibitory action on audiogenic seizures in DBAZ2 mouse. . Therefore, the compound of the present invention is useful as a psychotropic drug for preventing or treating Huntington's disease, Parkinson's disease, ⁇ ⁇ , Alzheimer's disease, senile dementia, etc., based on these actions, or for cerebral ischemia, oxygenation. It is a particularly useful drug as an anti-ischemic drug for the prevention or treatment of deficiency, cell death during temporary cardiac arrest, hypoglycemia and neurodegeneration after ascending or mental and motor dysfunction.
  • the [ 3 H] -AMP A binding inhibitory activity, kainate neurotoxicity inhibitory activity, and audiogenic seizure inhibitory activity of the compound of the present invention were confirmed as follows.
  • the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the cytotoxicity of neuronal cells was examined using a rat fetal hippocampal neuronal primary culture system.
  • the hippocampus was excised from the rat brain on day 18-20 of the embryo and treated with papain and DNase I to disperse the cells.
  • the cells were suspended in MEM containing 10% serum, and seeded at a concentration of 4 ⁇ 10 5 cells / cm 2 on a 48-we11 plate previously treated with poly-1-lysine, and after 24 hours, bloodless
  • the medium was replaced with a clear medium.
  • the medium was exchanged twice a week. Cells cultured for 6 days or more were subjected to the following experiment.
  • the neurotoxicity was expressed as the activity of lactate dehydrogenase which was transferred into the culture medium by cell death.
  • a compound exposed to serum-free medium containing 300 / M kainic acid for 24 hours was used as a control, and each compound was allowed to act on neurons simultaneously with 300 / M kainic acid for 24 hours. The inhibitory effect of each compound on was evaluated.
  • the compound of Example 1 showed an excellent effect of having an I Cr ⁇ value of 0.9
  • the compound of Example 9 had an excellent effect of 0.96 M
  • the compound of Example 19 had an excellent effect of 0.48 M.
  • a 120 dB sound stimulus was applied for 1 minute or until the mouse developed rigid convulsions.
  • the test compound was suspended in 0.5% methylcellulose solution or dissolved in physiological saline, and administered intraperitoneally 15 minutes before sound stimulation.
  • the efficacy was evaluated based on the presence or absence of seizures, and the minimum effective dose (MED) was determined.
  • MED minimum effective dose
  • the compound of the present invention is highly useful even in clinical administration, for example, having high solubility in blood, or being difficult to precipitate on organs and the like.
  • Preparations containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients and other additives usually used in the preparation of preparations.
  • Pharmaceutical carriers and excipients may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, and power. Examples include chao butter, ethylene glycol, and other commonly used products.
  • Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, Granules and the like are used.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mix with polyvinylpyrrolidone and magnesium silicate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizers such as lactose. And solubilizing or solubilizing agents such as glutamate or aspartic acid.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, For example, it contains purified water and ethanol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous diluents and suspension diluents include distilled water for injection and physiological saline.
  • diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). is there.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. Good.
  • sterile solid compositions which may be sterile in water or sterile before use. It can also be used by dissolving it in a solvent for injection.
  • Administration can be either oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, or liquids, or parenteral injection, such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, or transdermals. There may be.
  • the dose is determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject of administration, gender, etc. Usually, the dose is 1 to 100 mg per adult per day, preferably 1 to 100 mg. It is orally administered once to several times a day in the range of 500 to 200 mg, or once to several times a day in the range of 1 mg to 500 mg per adult per day. It is administered intravenously in divided doses or is continuously administered intravenously for 1 hour to 24 hours per day. Of course, as described above, the dosage varies under various conditions, so that an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
  • Example 1 Production examples of the main raw material compounds used in the examples are also described.
  • Example 1 Production examples of the main raw material compounds used in the examples are also described.
  • N— (2-Tro-5-fluorophenyl) glycine ester 6.52 g, THF 100 ml, methanol 50 ml, 10% palladium carbon 50 O mg
  • the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere to reduce the nitro group.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 200 ml of black-mouthed form and 7.54 ml of triethylamine were added and dissolved.
  • To this mixture while stirring under ice-cooling under an argon stream, was added dropwise 30 ml of a chloroform solution of 7.35 g of ethyl chloroglycoloxylate.
  • the obtained compound was added to 5 ml of 1N sodium hydroxide solution at room temperature and stirred for 15 minutes to hydrolyze the ester.
  • the pH of the reaction mixture is adjusted to about 3.5 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected, washed with water and dried under reduced pressure to give 2- [2,3-dioxo-17- (1H- Imidazole-1 1) 1-6-2 Tro 1,2,3,4—Tetrahydroquinoxalin-1 1-yl] acetic acid monohydrochloride '1. dihydrate 4 7 3 mg (40%) were obtained.
  • Example 4 The compound of Example 4 was obtained in the same manner as in Example 1.
  • N— (4-Fluoro-2-difluorophenyl) glycine A mixture of 7.41 g (30. 6 mmo1) of steal, 12Om1 of THF and 0.5 g of 10% palladium carbon was stirred at room temperature under a normal pressure hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was removed, 150 ml of THF and 19.5 ml of triethylamine were added to the solution, and the mixture was ice-cooled, and 19 g of ethyl chloroglyoxylate and 20 ml of THF were added. The mixture was added dropwise and stirred. The temperature was raised to room temperature and stirred for 1 ⁇ .
  • Glycine tert-butyl ester hydrochloride 4.84 g (29 mmo 1), 20 ml of THF, 4 ml of triethylamine, 3 ml of DMF, and 2,4-difluoro-5-toluene with stirring A mixture of 6.57 g of benzene with trifluoromethylnitole and 5 ml of THF was added dropwise. After stirring for 3 hours, 50 ml of ethyl acetate was added and the mixture was filtered. The aqueous solution was reduced under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added for extraction.
  • N- (5-Fluoro-2--2-tro 41-trifluoromethylphenyl) glycine tert-butyl ester 9.36 g (27. A mixture of 7 mm o 1), 7.54 g of imidazole and 30 ml of DMF was stirred on a 60 oil bath for 2 hours.
  • a mixture of 2.29 g (16.7 mmo 1) of chloroform and 20 ml of chloroform was added dropwise. After the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 1 ⁇ . Then, 200 ml of chloroform was added, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. It was reduced under reduced pressure. To the obtained residue, 100 ml of ethanol was added, and 2 ml of 1N hydrochloric acid was added. The mixture was refluxed for 10 hours while heating. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, 15 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the pH was adjusted to 7 using 1N aqueous sodium hydroxide and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the obtained solution was purified using HP-20 (Mitsubishi Kasei: elution solvent: water-methanol).
  • the obtained crude product was recrystallized from 1N aqueous hydrochloric acid, and 1.31 g (40%) of 2- [2,3-dioxo-1 7- (1H-imidazole-1 1) 6-Trifluoromethyl-1,2,3,4—tetrahydroquinoxaline-1-yl] acetic acid / 1 monohydrochloride / 1 monohydrate was obtained.
  • Example 10 In the same manner as in Example 9, compounds of Examples 10 to 12 were obtained.
  • Example 10 In the same manner as in Example 9, compounds of Examples 10 to 12 were obtained.
  • 1,2-Ditrophenyl] glycine tert-butyl ester 3.63 g, THF 120 ml, reduced with 360% 10% palladium carbon 360 mg, triethylamine 7. lml, ethyl chloroglyoxylate Using 6.89 g, 1.32 g (37%) of 2- [6-acetyl-2,3-dioxo-17- (1H-imidazole-1yl) 1-1,2 , 3,4—Tetrahydroquinoxalin-1-yl] acetic acid monohydrate was obtained.
  • N- (4-bromo-5-fluoro-2-nitrophenyl) dali cinethyl ester 3.36 g (10.5 mm o 1), imidazo 3.86 g of N- [4-bromo-5- (1H-imidazole-11-yl) 1-2-2-trophenyl] glycineethyl ester using 2.86 g of DMF and 20 ml of DMF (90%).
  • N- (5-fluoro-4-methylsulfonyl-2-ditrophenyl) glycineethyl ester (1.00 g), imidazole (0.85 g), and DMF (5 ml)
  • N— [5— ( 0.35 g (67%) of 1H-imidazole-1-yl) -1-methylsulfonyl-2--2-trifluorophenyl] glycineethyl ester was obtained.
  • Example 23 8.5 g of the compound of Example 23 was gradually added to and dissolved in 66 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling. To this, 44 ml of 1N hydrochloric acid was gradually added under ice-cooling.
  • Example 24-2 The final by-product of Example 24-2) was recrystallized from 1N aqueous hydrochloric acid to give 2- [2,3-dioxo-7- (1H-imidazole-1-yl) -1-5-2. Tro 1,2,3,4—tetrahydroquinoxaline; I-yl] acetic acid ⁇ 0.5 HC 1 ⁇ 0.5 hydrate was obtained.

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Description

明 細 書
1 , 2， 3， 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ンジオン誘導体 技術分野
本発明は， グルタメー ト受容体拮抗作用を有し， n o n— N M D A 受容体の A M P A受容体に高い親和性を有し， 強いカイ二ン酸神経 細胞毒性阻害作用， および聰原性けいれん抑制作用を有し， かつ溶 解度の高いキノキサリ ンジオン誘導体またはその塩に関する。 また 該キノキサリ ンジオン誘導体またはその塩を有効成分とするカイ二 ン酸神経細胞毒性阻害剤に関する。 更に該キノキサリ ンジオン誘導 体またはその塩と， 製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物 に関する。 背景技術
L—グルタ ミ ン酸， Lーァスパラギン酸等のアミ ノ酸は， 中枢神 経系の伝達物質であることが知られている。 これらの興奮性ァミ ノ 酸が細胞外に蓄積され， 過剰に神経を刺激し続けると， ハンチング ト ン舞踏病， パーキンソ ン氏病， 瘰癇， アルツハイマー病， 老人性 痴呆症， 及び脳虚血， 酸素欠乏， 低血糖の状態後に観察される神経 変性あるいは精神及び運動機能の不全症等につながると言われてい る。
そこで， これらの興 *性アミ ノ酸の異常な働きを調節できる薬物 は， 神経変性及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきて いる。
興奮性ァミ ノ酸の作用は， シナプス後部またはシナプス前部に位 置する特異的受容体であるグルタメ一ト受容体を介して発揮される。 この様な受容体は， 現在電気生理学的及び神経化学的証拠に基づい て， 次の三つのグループに分類されている。 1 ) M D A (N—メ チル— D—ァスパルテー ト） 受容体
2 ) n 0 n - NM D A受容体
a ) AM P A [2—ア ミ ノ ー 3— （ 3— ヒ ドロキシー 5— メ チル一 4一イ ソキサゾール） プロ ピオニッ クァシ ッ ド] 受容体
b ) カイネー ト受容体
3 ) メ タボ トロピックグルタメー ト受容体
本発明化合物は、 グルタメ一ト受容体拮抗作用及びカイニン酸神 経細胞毒性阻害作用を有し、 抗虚血薬、 向精神薬と して有用である。
L—グルタ ミ ン酸及び Lーァスパラギン酸は上記のグルタメ一ト 受容体を活性化し， 興奮を伝達する。 NMDA, AM P A, カイ二 ン酸の過剰量を神経に作用させると神経障害が起きる。 NMD A受 容体の選択的拮抗剤である 2—アミ ノ ー 5—ホスホノバレリアン酸 あるいは 2—ア ミ ノ 一 7—ホスホノヘプタ ン酸は， NMDA作用に よる神経障害， 及び癲癇， 脳虚血の実験動物モデルに有効であると 報告されている ( J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 250, 100(1989)； J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737(1987) ;Science, 226, 850(1984)) 。
N M D A受容体はグリ シン受容体によって， ァロステリ ック的に 働いていると報告されていて （E J P, 126, 303 ( 1 986) ) ， グリ シン受容体の拮抗薬である H A— 9 6 6がやはり脳虚血の実験 動物モデルで有効であると報告されている （米国神経科学会 1989) 。 また， AMP A受容体の選択的拮抗剤である N B Q X ( 6—二 ト 口— 7—スルフ ァモイルペンゾ [ f ] キノ キサリ ン） はやはり脳虚 血の実験動物モデルで有効であることが報告されている （S c i e n c e, 24 7, 5 7 1 ( 1 9 90 ) ) 0
一方， クローニングされた n o n— NMD A受容体はすべて， 力 ィニン酸に対し親和性を有することが示されている。 このうちカイ ニン酸に低親和性の受容体 （AMP AZカイネー ト受容体） が脳梗 塞等の虚血時の神経細胞死と関連していることが示唆されている （P. C. May and P.M. Robison, J. Neurochem. , 60, 1171-1174 (1993)) 。 この AMP AZカイネー ト受容体は， AMP Aにも高親和性である が， AM P Aとカイニン酸が結合する s i t eについては明らかで はない。 しかしながら， AMP Aとカイニン酸は AMP A/カイネー ト受容体に対し， 異なる電気生理学的応答を示すことが報告されて いる。 また， 神経細胞培養系を用いた神経毒性試験において， AMPA 単独では弱い作用であるのに対し， 力ィニン酸は単独で著明な神経 細胞死を引き起こすことが報告されている （P.C. May and P.M. Robison,
J. Neurochem. , 60, 1171-1174 (1993)) 。 従って， 虚血時のグル タ ミ ン酸による過剰興奮が引き起こす神経細胞死を， 神経細胞培養 系でカイニン酸毒性阻害作用を持つ化合物がより強力に抑制する可 能性がある。
NMD A -グリ シン受容体拮抗作用および 又は AM P A受容体 拮抗作用を有するジケ トキノキサリ ン誘導体としては， いく つか報 告されている （特開昭 6 3— 8 3 074号， 特開昭 6 3— 2 584 66 号， 特開平 1一 1 5 3 6 8 0号， 特開平 2— 4 8 5 7 8号， 特開平 2 - 2 2 1 2 6 3号， 特開平 2 - 2 2 1 2 64号， 国際公開 WO 9 2 / 0 7 8 4 7号及び国際公開 WO 9 3 / 0 8 1 7 3 ) 。 発明の開示
本発明化合物は、 以下に詳述するようにキノキサリ ン系のグルタ メー ト受容体拮抗作用、 n o n— NMD A受容体の AM P A受容体 に高い親和性を有し、 強いカイニン酸神経細胞毒性阻害作用、 およ び聰原性けいれん抑制作用を有し、 かつ溶解度の高い化合物である。 即ち、 本発明者等は、 ジケ トキノキサリ ン誘導体につき更に研究 を行った結果、 ジケ トキノキサリ ン骨格の 1又は 4位に必ず一 A— C 0 R 2基を有する化合物が優れた薬理作用 （カイニン酸神経細胞毒 性阻害作用及び聴原性けいれん抑制作用等） を有するとともに、 当 該化合物が高い溶解性を有し有用性の高い化合物であるこ を見い 出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は下記一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
X ： 窒素原子又は式 C Hで示される基
R ： ィ ミダゾリル基又はジ低級アルキルァ ミ ノ基
R l ： ①ハロゲン原子， ニ トロ基， シァノ基， カルボキシ基， ァ ミ ノ基， モノ若しく はジ低級アルキルア ミ ノ基， 低級ァ ルカノ ィル基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスル フィニル基又は低級アルキルスルホニル基， 力ルバモイ ル基
②低級アルキル基又は低級アルコキシ基であって、 これら の基はハロゲン原子， カルボキシ基若しくはァリール基 で置換されていてもよい
③低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ基で置換さ れていてもよいフ エニルォキシ基
R2： 水酸基， 低級アルコキシ基， アミ ノ基又はモノ若しくはジ 低級アルキルァミ ノ基
A ： 置換されていてもよい低級アルキレン基又は式一 0— B— で示される基
B ：低級アルキレン基
但し， Rがイ ミダゾリル基， R 1がシァノ基， Aがエチレン基且つ
R2が水酸基である場合を除く。 ）
で示される 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ンジオン誘導 体又は 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロピリ ド [ 2 , 3— b ] ピラジ ン誘導体、 その互変異性体、 その塩若しく はその水和物、 又はその 溶媒和物である。 又， 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン ジオン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするグ ル夕メ一 ト受容体拮抗剤である。 詳しく は、 NMD A—グリ シン受 容体拮抗作用及び/又は AMP A受容体拮抗作用、 又はカイニン酸 神経細胞毒性阻害作用を有する化合物であり、 抗虚血薬あるいは向 精神薬として有用な化合物を提供するものである。 更に 1， 2, 3, 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ンジォン誘導体又はその塩と製薬学的 に許容される担体からなる医薬組成物である。
以下， 上記一般式 （ I ) で示される化合物について詳述する。 本明細書の一般式の定義において， 特に断らない限り 「低級」 な る用語は炭素数が 1〜 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメチル基， ェチ ル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチル基， s e c -ブチル基， t e r t —ブチル基， ぺンチノレ （ァ ミ ノレ） 基， イ ソべ ンチル基， ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 —メチルブ チル基， 2—メ チルブチル基， 1 , 2—ジメ チルプロ ピル基， へキ シル基， イ ソへキシル基， 1 ーメ チルペンチル基， 2 -メチルペン チル基， 3—メ チルペンチル基， 1， 1 ージメ チルブチル基， 1， 2—ジメ チルブチル基， 2, 2—ジメ チルブチル基， 1 , 3—ジメ チルブチル基， 2， 3—ジメ チルブチル基， 3 , 3—ジメチルブチ ル基， 1 一ェチルブチル基， 2 -エヂルブチル基， 1， 1， 2— ト リ メ チルプロ ピル基， 1， 2, 2— ト リ メ チルプロ ピル基， 1 ーェ チルー 1 一メチルプロ ピル基， 1 —ェチルー 2—メ チルプロ ピル基 が挙げられ， 好ま しく は炭素数 1〜 3個のアルキル基である。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミ ノ基」 とは， 上記低級アルキ ル基の 1〜 2個が置換したァミ ノ基を意味し， 具体的に例えばメチ ルァミ ノ基， ェチルァミ ノ基， プロピルアミ ノ基， イソプロピルァ ミ ノ基， プチルァ ミ ノ基， イ ソプチルァ ミ ノ基， s e c —プチルァ ミ ノ基， t e r t —プチルァ ミ ノ基， ペンチル （ァ ミ ル） ア ミ ノ基， イ ソペンチルァ ミ ノ基， ネオペンチルァ ミ ノ基， t e r t —ペンチ ルァ ミ ノ基等のモノ低級アルキルア ミ ノ基， ジメ チルァ ミ ノ基， ェ チルメ チルァ ミ ノ基， ジェチルァ ミ ノ基， ジプロ ピルア ミ ノ基， ジ イ ソプロ ピルア ミ ノ基， ジブチルァ ミ ノ基， ジイ ソプチルァ ミ ノ基 等のジ低級アルキルア ミ ノ基が挙げられ， これらの基のう ち， 好ま しく は， ア ミ ノ基， メ チルァ ミ ノ基， ェチルァ ミ ノ基， ジメ チルァ ミ ノ基， ジェチルァ ミ ノ基である。
「低級アルカ ノ ィル基」 と しては， ホルミ ル基， ァセチル基， プ 口ピオニル基， イ ソプロピオニル基， プチリ ル基， イ ソプチリル基， バレ リ ル基， イ ソバレ リル基， ビバロイル基又はへキサノィル基等 が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 と しては， 前記チオール基の水素原子が 低級アルキル基で置換された基を意味し， 具体的には例えばメチル チォ基， ェチルチオ基， プロ ピルチオ基， イ ソプロ ピルチオ基， ブ チルチオ基， イ ソブチルチオ基， s e c —ブチルチオ基， t e r t —プチルチオ基， ペンチル （ァ ミル） チォ基， イ ソペンチルチオ基， ネオペンチルチオ基， t e r t —ペンチルチオ基， 1 一メ チルプチ ルチオ基， 2—メ チルプチルチオ基， 1， 2—ジメ チルプロ ピルチ ォ基， へキシルチオ基， イ ソへキシルチオ基， 1 ーメ チルペンチル チォ基， 2—メ チルペンチルチオ基， 3—メ チルペンチルチオ基， 1， 1 一ジメ チルブチルチオ基， 1 , 2—ジメ チルブチルチオ基， 2, 2—ジメチルブチルチオ基， 1， 3— ジメ チルブチルチオ基， 2， 3—ジメ チルブチルチオ基， 3 , 3— ジメ チルブチルチオ基， 1 —ェチルプチルチオ基， 2 -ェチルプチルチオ基， 1， 1 , 2— ト リ メチルプロ ピルチオ基， 1 , 2， 2— ト リ メ チルプロ ピルチオ 基， 1 ーェチルー 1 —メチルプロ ピルチオ基， 1 —ェチルー 2—メ チルプロ ピルチオ基が挙げられ， 好ま し く は炭素数 1〜 3個のアル キルチオ基である。
「低級アルキルスルフィニル基」 としては， 具体的には例えばメ チルスルフ ィ ニル基， ェチルスルフ ィ ニル基， プロ ピルスルフ ィ ニ ル基， イ ソプロピルスルフ ィ ニル基， ブチルスルフ ィ ニル基， イ ソ ブチルスルフィ ニル基， s e c ーブチルスノレフ ィ ニル基， t e r t ーブチルスルフィ ニル基， ペンチル （ァ ミ ル） スルフ ィ ニル基， ィ ソペンチノレスノレフィ ニノレ基， ネオペンチソレスノレフィニル基， t e r t 一ペンチルスルフ ィ ニル基， 1 ーメ チノレブチルスノレフ ィ ニル基， 2 一メ チルプチルスルフ ィニル基， 1 , 2 — ジメ チルプロ ピルスルフ ィニル基， へキシルスルフィニル基， イ ソへキシルスルフィニル基， 1 一メ チルペンチルスルフ ィ ニル基， 2 —メ チノレペンチルスルフ ィ ニル基， 3 —メ チルペンチルスルフ ィニル基， 1， 1 ージメチルブ チルスルフィニル基， 1 , 2—ジメチルブチルスルフィニル基， 2 , 2 —ジメ チルブチルスルフ ィ ニル基， 1 , 3 —ジメ チルブチルスル フィ ニル基， 2 , 3 — ジメ チルブチルスルフ ィ ニル基， 3， 3 — ジ メチルブチルスノレフ ィ 二ノレ基， 1 ーェチルブチノレスノレフ ィニル基， 2 —ェチルプチルスルフィ ニル基， 1 , 1 , 2— ト リ メ チルプロ ピ ルスルフ ィ ニル基， 1 , 2 , 2 — ト リ メ チルプロ ピルスルフィニル 基， 1 一ェチル— 1 一メ チルプロピルスルフ ィ ニル基， 1 —ェチル 一 2 —メチルプロピルスルフィニル基が挙げられ， 好ま しくは炭素 数 1 ~ 3個のアルキルスルフィ ニル基である。
「低級アルキルスルホニル基」 と しては， 具体的には例えばメ チ ルスルホニル基， ェチルスルホニル基， プロピルスルホニル基， ィ ソプロ ピルスルホニル基， ブチルスルホニル基， イ ソブチルスルホ ニル基， s e c —ブチノレスノレホニル基， t e r t —ブチルスルホニ ル基， ペンチル （ァ ミ ル） スルホニル基， イ ソペンチルスルホニル 基， ネオペンチルスルホニル基， t e r t —ペンチルスルホニル基， 1 ーメチルブチルスルホニル基， 2 —メチルブチルスルホニル基， 1 , 2 —ジメ チルプロ ピルスルホニル基， へキシルスルホニル基， イ ソへキシルスルホニル基， 1 一メ チルペンチルスルホニル基， 2
-メチルペンチルスルホニル基， 3 —メチルペンチルスルホニル基，
1， 1 一ジメ チルブチルスルホニル基， 1， 2 —ジメ チルブチルス ルホニル基， 2 , 2 — ジメ チルブチルスルホニル基， 1 , 3—ジメ チルプチルスルホニル基， 2， 3 —ジメ チルブチルスルホニル基，
3 , 3 —ジメチルブチルスルホニル基， 1 ーェチルブチルスルホニ ル基， 2 —ェチルプチルスルホニル基， 1， 1， 2 — 卜 リ メ チルプ 口 ピルスルホニル基， 1， 2 , 2 — ト リ メ チルプロ ピルスルホニル 基， 1 ーェチルー 1 —メチルプロ ピルスルホニル基， 1 ーェチル—
2 —メ チルプロ ピルスルホニル基が挙げられ， 好ま し く は炭素数 1
~ 3 固のアルキルスルホニル基である。
「低級アルコキシ基」 と しては， メ トキシ基， エ トキシ基， プロ ポキシ基， イ ソプロポキシ基， ブ トキシ基， イ ソブ トキシ基， s e c 一ブ トキシ基， t e r t —ブ トキシ基， ペンチルォキシ （ア ミ ルォ キシ） 基， イ ソペンチルォキン基， t e r t —ペンチルォキシ基， ネオペンチルォキシ基， 2 —メ チルブ トキシ基， 1 , 2—ジメチル プロポキシ基， 1 一ェチルプロポキシ基， へキシルォキシ基等が挙 げられ， これらの基のうち， 好ま しく は， メ トキシ基， エ トキン基， プロポキシ基， イ ソプロポキシ基である。
上記低級アルキル基又は低級アルコキシ基は， ハロゲン原子， 力 ルポキシ基若しくはァリール基から選ばれた 1つ以上の置換基で 任意の位置に置換されていてもよい。 具体的には、 ト リ ハロゲノ低級アルキル基， カルボキシ低級アル キル基、 カルボキシ低級アルコキシ基又はァ リ ール低級アルコキシ 基等が挙げられ、 ト リハロゲノ メ チル基、 カルボキシメ トキシ基、 ベンジルォキシ基等が好ま しい。 また、 置換基であるァリ ール基に、 更にハロゲン原子又はカルボキシ基が置換していてもよ く 、 このよ うな例と しては、 カルボキシベンジルォキシ基等が挙げられる。 ここで、 「ハロゲン原子」 と しては， フ ッ素原子， 塩素原子， 臭 素原子又はヨウ素原子である。
「ァリール基」 としては， 具体的には炭素環ァリール基を意味し， 例えばフヱニル基， ナフチル基， アン ト リ ル基， フヱナン ト リル基 等が挙げられる。
A又は Bにおける 「低級アルキレン基」 と しては， 炭素数が 1乃 至 6個の直鎖又は分岐状のアルキレン基であり， 具体的にはメチレ ン基、 エチレン基、 ト リ メ チ レン基、 メ チルメチレン基、 ジメチル メ チレン基、 1 —メ チルエチレン基、 2 —メ チルエチレン基、 テ ト ラメチレン基、 1—メ チル ト リ メ チレン基、 2 —メ チル ト リ メ チレ ン基、 3 —メチル ト リ メ チレン基、 1 -ェチルエチレン基、 2 —ェ チルエチレン基、 2 , 2 — ジメ チルエチ レン基、 1， 1 —ジメチル エチレン基、 ェチルメ チルメ チレン基、 ペンタメ チレン基， 1 ーメ チルテ トラメチレン基、 2 —メ チルテ トラメ チレン基、 3—メ チル テ トラメチレン基、 4 ーメチルテ トラメ チレ ン基、 1， 1 一ジメ チ ル ト リ メ チレン基、 2 , 2—ジメ チル ト リ メ チレン基、 3 , 3—ジ メ チル ト リ メ チレン基、 1 , 3 - ジメチル ト リ メチレン基、 2 , 3 —ジメチル ト リ メチレン基、 1 , 2—ジメチル ト リ メチレン基、 1， 1 , 2 — ト リ メ チルエチレン基、 ジェチルメ チレン基、 へキサメ チ レン基、 1 ーメ チルペンタメチ レン基、 1， 1 一ジメチルテ トラメ チレン基、 2， 2—ジメチルテ ト ラメ チレン基、 1 , 3 -ジメチル テ トラメチレン基、 1 , 4一ジメチルテ トラメチレン基等が挙げら れる。
Aの 「置換されていてもよい低級アルキレン基」 の置換基として は、 ニ ト ロ基で置換されていてもよいフ Xニル基が挙げられ、 具体 的には、 フヱニル基、 4 一二 ト ロフヱニル基、 3 —二 トロフ エニル 基、 2—二 トロフヱニル基等が挙げられ、 4—ニトロフヱニル基が 好ま しい。
Rで示される基のうちイ ミ ダゾリル基が好ま しく、 R 1で示される 基としては ①ハロゲン原子、 ニ トロ基、 シァノ基、 モノ若しく はジ低級アルキ ルア ミ ノ基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 低級アルキルスルホ ニル基又は力ルバモイル基
②低級アルキル基又は低級アルコキシ基であって、 これらの基は、 力ルポキシ基若しくは、 ァリール基で置換されていてもよい
③低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよぃフヱニルォ キシ基が好ま しい。
更に好ま しく は Rが 1 ーィ ミ ダゾリル基であって、 Xが式 C Hで 示される基であり、 R 1がハロゲン原子、 ニ トロ基、 ト リ フルォロメ チル基、 シァノ基又はべンジルォキシ基で示される化合物である。 特に好ま しい化合物としては、
2— [2， 3 —ジォキソー 7— （1 H —イ ミ ダゾール— 1 一ィル） 一 6 一二 ト ロ一 1 , 2, 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 酢 酸又はその塩；
2— [2, 3 —ジォキソ— 7— （1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6 一 ト リ フルォロメチル一 1 , 2， 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 齚酸又はその塩；
2— [6—ベンジルォキシー 2, 3—ジォキソ一 7— （1 H—イ ミ ダゾー ルー 1 一ィル） 一 1 , 2, 3 , 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 ーィ ル] 酢酸又はその塩；
である。
本発明化合物 （ I ) はジケ トキノキサリ ン骨格に基づき互変異性 体が存在する。 また， 基の種類によっては， 光学異性体 （光学活性 体， ジァステレオマ一等） が存在する。 本発明には， これらの異性 体の分雜されたもの， あるいは混合物を包含する。
本発明化合物 （ I ) は酸又は塩基と塩を形成する。 酸との塩とし ては塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リ ン酸との鉱 酸等の無機酸や， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リ ンゴ酸， クェン酸， 酒 石酸， 炭酸， ピク リ ン酸， メ タ ンスルホン酸， エタ ンスルホン酸， グルタ ミ ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 塩基との塩と してはナ ト リ ウム， カ リ ウム，' マグネシウム， カル シゥム， アルミニウム等の無機塩基， メチルァミ ン， ェチルァ ミ ン， エタノールァミ ン等の有機塩基又はリ ジン， アルギニン， オルニチ ン等の塩基性ァミ ノ酸との塩ゃァンモニゥム塩が挙げられる。 さら に， 本発明化合物 （ I ) は水和物， エタ ノ ール等との溶媒和物や結 晶多形を形成することができる。
(製造法）
本発明の化合物は つぎの反応式で示される方法によつて製造す るこ とができる。
Figure imgf000014_0001
(式中， X， A, R1及び R2は前述の意味を表わす。
Y ： ハロゲン原子
Υ' ： フッ素原子以外のハロゲン原子
R1'： 水素原子及び前述の R1で示される基
R3： 低級アルキル基
Ζ1, Ζ2： 水素原子又は式 R3C 0 C 0—で示される基 但し， Z1及び Z2は同時に水素原子をとらない。 ）
上記式中， ハロゲン原子と してはフッ素原子， 塩素原子， 臭素原 子， ヨウ素原子が挙げられる。
R 2が 0 Hである化合物はカルボキシル基の保護基で保護したもの を反応に用いることができる。
保護されたカルボキシル基及びその等価体としては， 例えばエス テル， ア ミ ド又はオル トエステル等が挙げられ， また 「プロテクテ イ ブグループス イ ン オルガニッ ク シンセシス .第 2版， （W.
T. グリ ーン， D. G. M. ウ ッ ツ編者， ウィ リー出版， 第 5章 ( 1 9 9 0 ) 」 に例示される誘導体が挙げられる。 第一製法
本発明化合物 （ I ) 又は （IV) は， ハロゲン化合物 （Π) とその反 応対応量のィ ミダゾール （III) とを一 1 0 〜 1 5 0て， 好ま しく は 2 0 〜 1 2 0ての温度で溶媒中又は無溶媒の下撹拌しながら反 応させ得ることができる。
反応は通常ジメ チルホルムアミ ド （DMF) ， ジメ チルスルホキ シ ド （DMS O) , ァセ トニ 卜 リル， アセ ト ン， テ トラ ヒ ドロフラ ン （TH F) などの溶媒中で加温して行われる。 反応を促進するた めに， 苛性ソーダ， 苛性カ リ の如き塩基や銅塩を添加してもよい。 また， 化合物 （IV) を常法の脱保護又は脱 R2反応に供し， 本発明 化合物 （ I ) を得るこ とができる。
脱保護又は脱 R2反応は， 前述の W. T. グリーンらの著書に示さ 1
14
れる反応の他， 常法の方法が挙げられる。
例えば， 加水分解であるが， 加水分解は， 塩酸などの存在下に行 う酸加水分解， 水酸化ナ ト リ ゥムなどの塩基の存在下に行うアル力 リケン化等が挙げられる。 第二製法
本発明化合物 （ I ) 又は （IX) , (X) は以下の方法により得られ る。
①ニ ト ロア二リ ン又は二 ト ロア ミ ノ ピリ ジン化合物 （V) を還元 し， ジアミ ン化合物 （VI) を得る。
②ジアミ ン化合物 （VI) をシュゥ酸エステルハライ ド （VII) とを 反応させ， ア ミ ド化合物 （VIII) 及びその混合物を得る。
③アミ ド化合物 （VIII) 及びその混合物を， 閉環反応させ， キノキ サリ ンジオン化合物又はピリ ドピラジンジオン化合物 （IX) 又は
(X) を得る。
④キノキサリ ンジオン化合物又はピリ ドピラジンジオン化合物 （IX) を公知の芳香族置換反応によって置換キノキサリ ンジオン化合 物又はピリ ドピラジンジオン化合物 （X) を得る。
⑤脱保護又は脱 R2反応は， 第一製法に準ずる。
前記①〜④の代表的な方法を述べる。
①の還元反応と して例えばラネーニッケル， パラジウム炭素等を用 いる常法の接触還元法， あるいは鉄粉又は亜鉛末等による金属還元 法により行うことがきる。
②のアミ ド化反応としては例えば， ジァミ ン化合物 （VI) とその反応 対応量のシユウ酸エステルハライ ド（VII)とを，クロ口ホルム， T H F 等の溶媒中一 1 0 °C乃至 6 0 ， 好ま しく は 0て乃至室温下で反応 させるものが挙げられる。
反応を促進させるために ト リ ェチルァ ミ ンの如き， アルカ リを添加 するのが好ま しい。 ③の閉環反応は， 例えばアミ ド化合物 （VIII) 及びその混合物を前記 溶媒中加熱， あるいは塩酸等の酸触媒存在下加熱させ行われる。
④化合物 （IX) の が水素原子のときの芳香族置換反応として例え ば， キノキサリ ンジオン化合物又はピリ ドピラジンジオン化合物 （IX) を硫酸又は無水齚酸-酢酸中又は， 硫酸-無水酢酸 -酢酸中で硝酸 又はその塩を作用させる方法， あるいはスルホラン， ァセ トニ ト リ ルの如き有機溶媒中， ニ トロ二ゥムテ ト ラフルォロボレ一卜ととも に 0 から加熱下反応させるこ とによって行われる。 第三製法
本発明化合物 （ I ) , (IX) 又は （X) は以下の方法により得られる。
a ) ニ トロァニリ ド化合物を前記第二製法の②記載の如く還元さ せ， アミ ノアニリ ド化合物 （XII) を得る。
b) アミ ノアニリ ド化合物 （XII) を前記第二製法の③記載の如く 閉環反応させキノキサリ ンジォン化合物 （IX) 又は （X) を得る。 以降の本発明化合物 （ I ) を得るための製法は第二製法に準ずる。
Rlがニ トロ基である化合物は， ニ トロ化反応は例えば R1 が水素 原子であるキノキサリ ンジオン化合物 （IX) を第二製法の④に準じて 行う ことにより得られる。 第四製法
R1がアミ ノ基である化合物は， R1が二ト口基である化合物を第二 製造の②の如く還元反応させることにより得られる。 又， 第二製法， 第三製法中の R1として保護されたァミ ノ基を用いて常法の脱保護反 応させることにより得られる。
R1がモノ若しくはジ低級アルキルァ ミ ノ基である化合物は， R1 がァミ ノ基である化合物とハロゲノ低級アルキル化合物とを第一製 法の如く反応させることにより得られる。 又は、 アルデヒ ド化合物 (ホルマ リ ン等） とァミ ン化合物を溶媒中又は無溶媒中， 好ま しく は酸の存在下第二製法の①に厲した条件下反応させることにより得 られる。 第五製法
R 2がァミ ノ基， モノ若しく はジ低級アルキルァミ ノ基である化合 物は， カルボキシ化合物 （ I ) を常法のアミ ド化反応させ得られる。 又， エステル化合物 （IV) , (IX) 又は （X) と対応するァミ ン又 はアンモニアとのエステルーァミ ド交換反応によって得られる。 例えば， カルボキシ化合物 （ I ) とのア ミ ド化反応として， 例え ば塩化チォニルを用いて酸クロ リ ドとし， これにその反応対応量の ア ミ ン又はアンモニアを加え行われる。
エステル一アミ ド交換反応は， 例えばエステル化合物と， 澳アン モニァ水を一 1 0 〜室温で行われる。 第六製法
Aがアルキレンォキシ基である化合物 （II) は、 対応するヒ ドロキ シキノキサリ ン一 2， 3—ジォンと対応するアルキル化剤を塩基存 在下反応させることで得ることが出来る。 反応は通常 DMF、 DMSO、 THF、 ァセ トニト リル、 アセ ト ン等の溶媒中で行うことが出来る。 また塩基と しては、 炭酸力 リ ウム、 水素化ナ ト リウムなどの無機塩 基を使う法が好ま しい。 第七製法
R1が力ルバモイル基である化合物 （I) は、 対応する R1がシァノ 基である誘導体 （I) より酸性条件あるいは塩基性条件下に処理する 等の常法により得るこ とが出来る。 例えば、 シァノ誘導体を塩酸、 硫 酸、 蛾酸等の酸を用いて反応させるか、 あるいは過酸化水素と水酸 化ナ ト リゥムの水溶液などの塩基性条件下反応させるこ とで得るこ とが出来る。 このようにして製造された本発明化合物は， 遊離のまま， あるい はその塩として単離 ·精製される。
単雜，精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濂過， 再結晶， 各種 クロマ トグラフィ 一等の通常の化学操作を適用して行われる。 本発明化合物は， AMP A受容体に対して高い親和性を有してお り， 強いカイニン酸神経細胞毒性阻害作用， および D B AZ 2マウ スにおける聴原性けいれん抑制作用において強い活性を示した。 従って本発明化合物はこれらの作用に基づくハンチング ト ン舞踏 病， パーキンソ ン氏病， 瘫癎， アルツハイマー病， 老人性痴呆症等 の予防又は治療の為の向精神薬として， 又は脳虚血， 酸素欠乏， 一 時的な心停止時の細胞死， 低血糖および痙攀後の神経変性あるいは 精神及び運動機能不全症等の予防又は治療の為の抗虚血薬として特 に有用な薬剤である。 実験方法
本発明化合物の [3 H] - AMP A結合阻害活性， カイニン酸神経 細胞毒性阻害作用， および聴原性けいれん抑制作用はつぎの様にし て確認されたものである。
1 ) [3 H] — AMP A結合阻害活性の測定 ：
約 45 nMの [3 H] -AMP A [2—アミ ノ ー 3— (3—ヒ ドロ キシー 5—メチルー 4ーィソキサゾール） プロピオニッ クァシッ ド] と約 3 00m gのラ ッ ト大脳膜標本および試験化合物を含有した全 量 0. 5 m 1の反応液を氷水中で 4 5分間反応させた。 AMPA受 容体へ結合した [3 H] 一 AMP A量の測定は滤過法で行った。 特異 的結合量は全結合量のうち 1 0 キスカル酸によって置換された 部分とした。 試験化合物の評価は， 特異的結合に及ぼす結合阻害率 を求めて行った。 その結果， 例えば実施例 1の化合物は K i値 0. 07 3 M、 実施例 9の化合物は 0. 0 9 3 M、 実施例 1 9の化 合物は 0. 07 0 /Mという優れた結果を示した。 2) カイニン酸神経細胞毒性阻害活性の測定 ：
本発明化合物の力ィニン酸神経細胞毒性に対する阻害作用をラ ッ ト胎児海馬神経細胞初代培養系を用いて検討した。
①培養条件
胎生 1 8— 20日目のラ ッ ト脳より海馬を切り出し， パパインと DN a s e Iで酵素処理し， 細胞を分散した。 10%血清を含む MEM にて細胞を浮遊し， 予め poly-1-lysine で処理した 48 we 1 1の プレー ト上に 4 X 1 05 cell/cm2 の濃度で播種し， 24時間後無血 清培地に交換した。 培地交換は， 2回/週の割合で行った。 6日以 上培養した細胞を以下の実験に供した。
②カイ二ン酸神経細胞毒性阻害
神経細胞毒性は， 細胞死により培養液中に遊雜される乳酸脱水素 酵素の活性値で表した。 300 /Mのカイニン酸を含む無血清培地 に 24時間曝霧したものを対照と して， 各化合物をそれぞれ 300 / Mのカイニン酸と同時に 24時間神経細胞に作用させ， カイニン 酸による神経細胞死に対する各化合物の阻害作用を評価した。
その結果， 例えば実施例 1の化合物は， I Cr ^値が 0. 、 実 施例 9の化合物は 0. 96 M、 実施例 1 9の化合物は 0. 48 Mという優れた効果を示した。
3) DBA 2マウスにおける聴原性けいれん抑制作用の測定 生後 21 -28日齢の雄性マウス 10匹を防音箱に入れ， 12 kHz,
1 20 d Bの音刺激を 1分間或はマウスが硬直性けいれんを起こす まで負担した。 被験化合物は 0· 5 %メチルセルロース液に懸濁又 は生理食塩水に溶解させ音刺激の 1 5分前に腹腔内投与した。 薬効 はけいれん発現の有無で評価し， 最小有効用量 （MED) を求めた。 その結果， 実施例 1の化合物は， 3 m gZk g、 実施例 9の化合 物は 1 0 m gZk g、 実施例 1 9の化合物は 1 m gZk gで聴原性 けいれんを抑制した。
4) 溶解度の測定 B u f f e r 調製
0. 1 Mのリ ン酸二水素カ リ ウム水溶液に 0. 1 Mのリ ン酸水素 ニナ ト リ ウム水溶液を加え， p Hを 5， 6， 7及び 8に調製した。 溶解度測定
本発明化合物約 5 m gを 4本のスピッツ管に精密に量り， それぞ れに p H 5, 6， 7， 8の リ ン酸 B u f f e rを 0. 1 m 1ずつ加 えて良く振り混ぜ， 次式によって得られた値を溶解度とした。 本発明化合物の溶解度 (mgZml) = 本 B月ィヒ合物の秤量値 (πικ)
本発明化合物の溶解に呈したリン酸 Bufferの体積 (ml) その結果を表 1に示す。 また、 実施例 9の化合物は p H 6で 4 1 00 gZm £の溶解度を示した。 このように本発明化合物は， 中性及 びその付近においても高い溶解度を示した。 従って本発明化合物は， 錠剤， カプセル剤等の経口剤又は注射剤等の非経口剤と して容易に 処方することができるため極めて有用性の高い化合物である。
また本発明化合物は臨床投与においても、 血中での高い溶解性に 優れ、 或いは、 臓器等に析出しにく い等有用性の高いものである。
Figure imgf000021_0001
本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分と して含 有する製剤は， 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤， その他の添 加剤を用いて調製される。
製剤用の担体ゃ賦形剤としては， 固体又は液体いずれでも良く， たとえば乳糖， ステアリ ン酸マグネシウム， スターチ， タルク， ゼ ラチン， 寒天， ぺクチン， アラ ビアゴム， ォ リ ーブ油， ゴマ油， 力 カオバター， エチレングリ コール等やその他常用のものが挙げられ る。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このよ うな固体組成物においては、 一つ又 はそれ以上の活性物質が、 少なく とも一つの不活性な希釈剤、 例え ば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 メ タケイ酸 アルミ ン酸マグネシウムと混合させる。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリ ン酸マグネシゥムの ような潤滑剤や繊維素グリ コール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラ ク トースのような安定化剤、 グルタ ミ ン酸又はァスパラギン酸のよ うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要により シ ョ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタ レー トなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶 液剤、 懸濁剤、 シ口ップ剤、 ェリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタ ノ ールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤と しては、 無菌の水性又は非水性の溶 液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤 としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコ一 ル、 ポリエチレングリコール、 オリーブ油のような植物油、 エタノー ルのようなアルコール類、 ポリ ソルベー ト 8 0 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さ らに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解補助剤 のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリァ保留フ ィルターを通す滤過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌の 注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
投与は錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤,. 液剤等による経 口投与， あるいは静注， 筋注等の注射剤， 坐剤， 経皮等による非経 口投与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状， 投与対象の 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが， 通 常成人 1人当り， 1 日につき 1〜： I 0 00 m g, 好ま しくは 5 0〜 2 0 0 m gの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるか又は 成人 1人当たり， 1 日につき 1 m g〜 5 0 0 m gの範囲で， 1 日 1 回から数回に分け静脈内投与されるか， 又は， 1 日 1時間〜 24時 間の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記したように， 投与 量は種々の条件で変動するので， 上記投与量範囲より少ない量で十 分な場合もある。 実施例
つぎに， 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが， 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。 なお， 実施例で使用 する主な原料化合物の製造例もあわせて説明する。 実施例 1
1 ) グリ シンェチルエステル塩酸塩 1 3. 9 6 g, THF 30m l , ト リェチルァミ ン 1 0. l l g， DM F 3 0 m 1の混合物に 2 , 4 -ジフルォロニトロベンゼン 1 5. 9 1 gを加え， アルゴン気流下， 3時間加熱還流した。 冷却後酢酸ェチルで希釈し， 析出した不溶物 を濾去し， 濾液を減圧下港縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶 解させ， 水， 飽和塩化ナ ト リウム水で順次洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させ減圧下濃縮した。 得られた残渣を， エタノールで再 結晶し， N— ( 2—二 トロ一 5—フルオロフェニル） グリ シンェチ ルエステル 1 7. 3 2 g ( 7 1. 5 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 4 2 (M+) 核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.33(3H, t, J=6.5Hz), 4.04(2H, d, J=4.9Hz),
4.3K2H, q, J=6.5Hz), 6.34(1H, dd， J=2.4, 11.0Hz),
6.44(lH,m), 8.25(1H, dd， J=6.1, 9.7Hz), 8.55(1H, s)
2) N— （ 2—二 ト ロー 5 —フルオロフ ェニル） グリ シンェチルェ ステル 6. 5 2 g , T H F 1 0 0 m 1 , メ タ ノ ール 5 0 m l , 1 0 %パラジウム炭素 5 0 O m gの混合物を， 水素雰囲気下撹拌し二 ト 口基を還元させた。 反応混合物を濂過し， 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣にクロ口ホルム 200m 1 , ト リェチルァミ ン 7. 54m l を加え溶解させた。 この混合物にアルゴン気流下， 氷冷下， 搜拌し ながら， ク ロログリオキシル酸ェチル 7. 3 5 gのク ロ口ホルム溶 液 3 0 m 1 を滴下した。 滴下後， 室温で 1時間撹拌した後， クロ口 ホルムで希釈し， 水， 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水， 飽和塩化アンモ ニゥム水， 飽和塩化ナ ト リ ウム水で順次洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥させ， 減圧下濃縮した。 得られた残渣にエタノール 1 50m l , 濃塩酸 1 m 1 を加え 1時間加熱下還流した。 冷却後， 生じた結晶を 濾取し減圧下乾燥させ， 2— ( 7—フルオロー 2, 3 —ジォキソ— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル） 酢酸ェチ ル 5. 8 0 g ( 8 0 %) を得た。
質 i分析値 （ m/z ) : 266 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TM S内部標準）
δ ： 1.22C3H, t. J=7.3Hz), 4.17C2H, q, J=7.3Hz), 4.95(2H, s),
7.70(1H, m), 7.22(1H， dd, J =5.4， 8.8Hz),
7.36(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 12.20C1H, s)
3) 0 以下の温度の濃硫酸 1 5 m 1 に， 2— (7—フルオロー 2， 3— ジォキソー 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 — ィル） 酢酸ェチル 1. 2 0 gを加え溶解させた。 この混合物に搜拌 しながら発煙硝酸 （d = l . 5 2 ) 0. 2 1 m l を滴下し， 同温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を氷水に開け析出する結晶を濂取し， 水で洗浄し減圧下乾燥させ， 2— （ 7—フルオロー 6—ニ トロ一 2， 3— ジォキソ一 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一 ィル） 醉酸ェチル 1. 3 5 g ( 9 6 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 1 2 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準）
δ ： 1.24C3H, t, J=7.3Hz), 4.18(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 7.74(1H, d, J = 13.5Hz), 7.95C1H, d, J=7.3Hz), 12.4(1H, s) 4) 2— （2， 3—ジォキソー 7—フルオロー 6—二 トロー 1 , 2， 3, 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1一ィル） 酢酸ェチル 928mg, イ ミ ダゾール 4 5 0 m g, DMF l O m l の混合物を 1 2 0てで 6 時間撹拌した。 反応混合物を冷却後， 氷水に開け析出した結晶を濂 取し， 水で洗浄し， 減圧下乾燥させた。
得られた化合物を， 室温下 1規定水酸化ナ ト リゥム水 5 m 1 に加 え 1 5分間撹捽し， エステルを加水分解させた。 反応混合物を 1親 定塩酸で p H約 3. 5に調整し， 析出する結晶を滤取し， 水で洗浄 し減圧下乾燥させ， 2— [ 2 , 3 —ジォキソ一 7— ( 1 H—イ ミ ダ ゾールー 1 一ィル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロ キノキサリ ン— 1 —ィル] 酢酸 · 1塩酸塩 ' 1. 2水和物 4 7 3 m g (4 0 %) を得た。
融点 ： 2 2 5 （分解）
元素分析 （Ci3H9N506 * H C 1 · 1 2 HoO として）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 40.11 3.21 17.99 9.11 実験値 40.01 3.11 17.86 9.02 質量分析値 （ m/z ) : 3 3 2 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TM S内部標準） δ ： 4.89(2H, s), 7.88(1H, s), 8.0K1H, s)， 8.08(1H, s), 8.28(1H, s), 9.43(1H, s), 12.89(1H, s),
13.1-14.2(1H, bs) 実施例 2
1 ) 実施例卜 1) と同様な方法で， ^一ァラニンメチルエステル塩酸 塩 1 0. 5 g， T H F 2 0 m 1 , ト リ ェチルァ ミ ン 7. 5 8 g , DM F 2 0 m 1 , 2， 4ージフルォロニ ト ロベンゼン 1 2. 0 gを 用いて， 3 — （ 5— フルオロー 2—ニ ト ロフヱニルァ ミ ノ） プロ ピ オン酸メチル 1 4. 5 8 g ( 8 0 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 4 2 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 2.73(2H, t, J=6.6Hz), 3.6K2H, t, J=6.6Hz), 3.74(3Η, s),
6.36-6.42C1H, m), 6.52(1Η, dd, J=2.9， 11.7Hz)，
8.22(1H, dd, J=5.9, 9.3Hz)， 8.34(1H， s)
2) 実施例 1-2) と同様な方法で， 3— (5—フルオロー 2—ニ トロ フエニルァミ ノ） プロピオン酸メチル 6. 1 9 gを用いて， 3— （2, 3—ジォキソ一 7—フルオロー 1 , 2, 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル） プロ ピオン酸ェチル 5. 8 4 g ( 5 5 %) を 得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 8 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6， TM S内部標準） δ 1.27(3H, t, J=6, 8Hz), 2.79(2H, t, J=7.6Hz),
4.18(2H, q, J=6.8Hz), 4.45(2H, t, J=7.6Hz),
6.94-6.99(1H, m), 7.07(1H, dd, J=2.4, 9.7Hz),
7.30(1H, dd, J=4.5, 9.7Hz), 11.23(1H, s)
3 ) 実施例卜 3) と同様な方法で， 3— (2, 3—ジォキソ— 7—フ ルオロー 1 , 2 , 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル） プロ ピオン酸ェチル 1. 5 0 gを用いて， 3— （ 2 , 3—ジォキソ 一 7—フルオロー 6 —二 ト ロー 1 , 2, 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル） プロ ピオン酸ェチル 1. 5 8 g ( 9 1 %) を 得た。 質量分析値 （ m/z ) : 3 2 6 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6, TMS内部標準） δ 1.2Κ3Η, t, J=7.1Hz), 2.67C2H, t, J=7.3Hz),
4.08(2H, q, J=7.1Hz), 4.32(2H， t, J = 13.3Hz),
7.78(1H, d, J = 13.8Hz), 7.89(lH,d, J=7.3Hz), 12.3(1H, s)
4 ) 実施例い 4) と同様な方法で， 3— （ 7—フルオロー 6—ニ トロ 一 2 , 3— ジォキソー 1 , 2， 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1一ィル） プロピオン酸ェチル 1. 20 g, イ ミダゾール 502mg, DMF l O m l を用いて， 3 — [ 2， 3 ジォキソ— 7— ( 1 H—ィ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] プロピオン酸 . 1塩酸塩 · 1水和物 7 0 4 m g (4 8 %) を得た。
融点 ： 2 8 1 2 8 2 （分解）
元素分析 （C14HuN506 · H C 1 · H20 と して）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 42.07 3.53 17.52 8.87 実験値 41.98 3.78 17.63 8.65 質量分析値 （ πι/ζ ) : 3 4 6 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6， TM S内部標準）
<5 ： 2.65(2H, t, J=7.8Hz), 4.29(2H, t. J=7.8Hz), 7.9K1H, s),
8.05(lH,s), 8.07C1H, s), 8.25(1H, s), 9.57(1H, s), 12.72(1H, s), 12.1-13.2(1H, bs) 実施例 3
1 ) 実施例 1-1) と同様な方法で， 7—ァ ミ ノ酪酸ェチルエステル塩 酸塩 9. 5 5 g , T H F 2 0 m 1 , ト リェチルァミ ン 6. 7 3 g ,
DMF l O m l , 2 , 4— ジフルォロニ ト ロベンゼン 9. 4 5 gを 用いて， 4一 （ 5—フルオロー 2—二 ト ロフ ヱニルァ ミ ノ） 酪酸ェ チル 9. 7 2 g ( 6 1 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 7 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （ C D C 13， T M S内部標準）
δ ： 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.02-2.08(2H, m),
2.47(2H, q, J=7.1Hz), 3.35(2H, t, J=7.0Hz), 4.17(2H, 6.0Hz), 6.35-6.41 (1H, m),
6.52(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.21(lH,dd, J=5.1, 9.2Hz) 2 ) 実施例 1-2) と同様な方法で， 4 一 （ 5 —フルオロー 2 —二 トロ フエニルァ ミ ノ） 酪酸ェチル 6. 4 3 gを用いて， 4 — ( 2 , 3 — ジォキソー 7 —フルオロー 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 一ィル） 酪酸ェチル 5. 9 3 g ( 8 5 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 9 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TM S内部標準）
6 ： 1.28(3H， t, J=7.4Hz), 2.04-2.10(2H,m),
2.52(2H, t, J=6.7Hz), 4.18-4.26(2H, m),
6.93-6.98(lH,m), 7.26-7.35(2H, m), 11.59 1H, s)
3 ) 実施例い 3) と同様な方法で， 4 — ( 2 , 3—ジォキソ— 7 —フ ルオロー 1 , 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル） 酪酸ェチル 2. 6 4 gを用いて， 4 ー （ 2 , 3 —ジォキソ— 7 —フ ルオロー 6 —二 ト ロー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1 —ィル） 酪酸ェチル 2. 8 1 g ( 9 2 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 4 0 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TM S内部標準） δ ： 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.98- 2.05(2H, m),
2.52(2H, t, J=6.7Hz), 4.15-4.24C4H, m),
7.56(1H, d, J=12.9Hz), 8.03(1H, d, J=6.7Hz)
4 ) 実施例い 4) と同様な方法で， 4 一 （ 7 —フルオロー 6—二 トロ 一 2， 3 —ジォキソー 1， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1 一ィル） 酪酸ェチル 1 . 5 0 g , イ ミ ダゾ—ル 6 3 2 m g , /1 3
27
DMF l O m l を用いて， 4一 [ 2, 3ジォキソ一 7— （ 1 H—ィ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 6—二 ト ロ— 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン— 1 一ィル] 酪酸 · 1塩酸塩 · 0. 1水和物 1. 4 2 g ( 8 0 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0
元素分析 （C15H13N5Ofi · H C 1 · 0 · 1 H20 として）
C(¾) H (¾) N(¾) C I (¾) 計算値 45.32 3.60 17.62 8.92 実験値 45.20 3.68 17.57 8.96 質量分析値 （ m/z ) : 3 6 0 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TMS内部標準） δ ： 1.86(dt, J=6.8, 7.4Hz), 2.38(2H, t, J=6.8Hz),
4.12(2H, t, J=7.4Hz), 7.92(lH，s), 8.02(1H, s),
8.07(1H, s), 8.25(1H, s), 9.56(1H, s), 12.70(1H, s), 11.8—12.6(1H, bs) 実施例 4
実施例 1 と同様な方法で実施例 4の化合物を得た。
1 ) グリ シンェチルエステル塩酸塩 9. 2 5 g, 2， 5— ジフルォ ロニトロベンゼン 1 0. 55 g (66. 3mmo 1 ) , THF 35m 1 , ト リェチルァ ミ ン 9. 2 9 m l , DMF 5 m lを用いて N— （4一 フルオロー 2—二 トロフヱニル） グリ シンェチルエステル 7. 59 g
(4 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 3， TMS内部標準）
δ 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 4.08(2H, d, J=5.5Hz),
4.29(2H, q, J=7.4Hz), 6.68(1H, dd, J=4.3， 9.1Hz),
7.24-7.29(1H, m), 7.92(1H, dd, J=3.0, 9.1Hz),
8.27(1H, bs)
2) N— （ 4—フルオロー 2—二 卜 ロフヱニル） グリ シンェチルェ ステル 7. 4 1 g ( 3 0. 6 mm o 1 ) , T H F 1 2 0 m 1 , 1 0 %パラ ジウム炭素 0. 5 gの混合物を， 室温下， 常圧水素雰囲気下 撹拌した。 反応後， 触媒を濂去し， 滤液に TH F 1 5 0 m l , ト リ ェチルァ ミ ン 1 9. 5 m l を加え， 氷冷化， ク ロログリ オキシル酸 ェチル 1 9 g， T H F 2 0 m 1 の混合物を滴下， 撹拌した。 室温ま で昇温させ， 1晚撹拌した。 生じる結晶を濾去し， 濂液を減圧下濃 縮し， 残渣にエタノ ール 1 5 0 m 1， 濃塩酸 1. 5 m 1 を加え， 4 時間加熱還流した。 冷却後， 抽出する結晶を濾取し， エタ ノ ールで 洗浄し， 減圧下乾燥させ， 6. 7 7 g ( 8 3 %) の 2— （ 2， 3 - ジォキソー 6—フルオロー 1 , 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 —ィル） 酢酸ェチルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6, TMS内部標準） δ 1.22(3H, t, J=7.3Hz), 4.17(2H, q, J=7.3Hz), 4.97C2H, s), 7.00(1H, dd, J=3.0, 9.2Hz), 7.02-7.06(1H, m), 7.35(1H, dd, J=4.9, 9.2Hz), 12.25(1H, s)
3) 2— （ 2, 3— ジォキソー 6—フルオロー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル） 酢酸ェチル 2. 4 5 g (9. 2 1 mm o 1 ) , 濃硫酸 1 5 m l , 発煙硝酸 0. 5 m 1 を用いて，
2. 7 4 g (9 6 %) の 2 - ( 2, 3—ジォキソー 6—フルオロー 7—二 トロー 1， 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 ーィ ル） 酢酸ェチルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6， TMS内部標準） δ ： 1.23(3H, t, J=6.7Hz), 4.19(2H, q, J=6.7Hz), 5.05(1H, s), 7.19(1H, d, J = ll.6Hz), 8.10(1H, d, J=6.7Hz), 12.68C1H, s)
4) 2— （2, 3—ジォキソー 6—フルオロー 7—二 トロー 1 , 2，
3, 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1一ィル） 酢酸ェチル 2. 02 g, イ ミダゾ一ル 1. 33 g, DMF 1 5m lを用いて， 2. 24 g (96 %) の 2— [2, 3— ジォキソー 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一 ィル） 一 7—ニ ト ロ一 1， 2， 3， 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸ェチルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 1.25C3H, t, J-7.3Hz), 4.21(2H,q, J=7.3Hz), 5.09C1H, s), 7.1K1H, s), 7.26(1H, s), 7.45(1H, s), 7.93(1H, s), 8.2K1H, s), 12.3-13.0(1H, bs)
5) 2— [ 2， 3—ジォキソ一 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 7—二 ト ロー 1， 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサ リ ン一 1一ィル] 酢酸ェチル 2. 0 9 g ( 5. 8 0 mm o 1 ) , 1 Ν水酸 化ナ ト リ ウム水 1 0m 1を用いて， 1. 88 g (84 %) の 2— [2, 3— ジォキソー 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 7—ニ ト 口一 1， 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン— 1—ィル] 酢酸 . 1塩酸塩 · 1水和物を得た。
融点 ： 2 1 7〜 2 1 8て
元素分析 （C13H9N506 · H C 1 H20 と して）
C (%) H (%) N (%) C 1 (%) 計算値 40.48 3.14 18.16 9.19 実験値 40.17 3.04 18.08 9.20 実施例 5
1 ) 2 - [2, 3—ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 6—二トロ一 1 , 2， 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサ リ ン一 1一ィル] ft酸ェチル 1. 30 g， THF 8 Om 1 , メタノール 20m l , 1 0 %パラ ジウム炭素 6 0 O m gの混合物を， 水素雰囲気下 3 6時 間撹拌した。 反応混合物を濾過し， 濾液を減圧下濃縮して， 2— [6 一ア ミ ノ ー 2， 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1ーィ ル） 一 1 , 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル] 酢 酸ェチル 1. 0 2 g ( 8 6 %) を得た。 核磁気共鳴スペク トル （DMS O— d6, TMS内部標準） δ ： 1.14- 1.22(3H, m), 4.09-4.18(2H, m), 4.88(2H, s),
5.05(2H, s), 6.7K1H, s), 7. ll(lH,s), 7.16(lH,s), 7.30(1H, s), 7.74(1H, s), 12. ll(lH.s)
2) 2— [6—ア ミ ノ ー 2， 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾ一 ルー 1 —ィル） ー 1 , 2, 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] 酢酸ェチル 1 5 0 m gを， 室温下 1規定水酸化ナ ト リ ウム 水 1. 5 m l に加え， 2時間撹拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で p H約 6に調整し， 析出する結晶を滤取し， 水で洗浄し減圧下乾燥 させ， 2— [6—ア ミ ノ ー 2, 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダ ゾ一ルー 1 —ィル） 一 1， 2, 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸 · 1. 7水和物 1 1 2 m g (74 %) を得た。
融点 ： > 3 0 0
質量分析値 （ m/z ) : 3 0 2 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6, TMS内部標準） δ ： 4.78(2H, s), 5.04C2H, br), 6.7K1H, s), 7.1K2H, s)， 7.29(lH，s)， 7.73(1H, s), 12.09(1H, s) 実施例 6
2— [2， 3—ジォキソ— 7— （ 1 H—イ ミ ダゾール— 1一ィル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一 ィル] 齚酸ェチル 1 0 O m gを， 一 5 でアンモニア水 6 m I に加 え， 0 で 3時間撹拌した後， 減圧下濃縮し， 水で洗浄し減圧下乾 燥させ， 2— [ 2, 3—ジォキソ— 7— ( 1 H—イ ミダゾールー 1 —ィル） 一 6—二 ト ロー 1， 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ンー 1一ィル] ァセトアミ ド · 0. 5アンモニア · 1. 3水和物 9 Omg ( 8 9 %) を得た。
融点 ： 24 5て （分解）
質量分析値 （ m/z ) : 3 3 1 (M + + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TMS内部標準） δ ： 4.77C2H, s), 6.3-6.9(1H, br), 7.07(1H, s),
7.22-7.33(2H, m), 7.36C1H, s), 7.64(1H, s), 7.80-7.87(2H,m) 実施例 7
2 - [ 6—ア ミ ノ ー 2, 3— ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾー ルー 1 一ィル） 一 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 一ィル] 酢酸ェチル 465 m g, ホルマリ ン 1 60mg, 水 30m l，
1規定塩酸 3 mし 1 0 %パラ ジゥム炭素 1 0 0 m gの混合物を， 水素雰囲気下 8時間撹拌した後， 濾過し， 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を， 室温下 1規定水酸化ナ 卜 リゥム水 4 m 1 に加え，
1時間撹拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で p H約 6に調整し， 析 出する結晶を濾取し， 水で洗浄し減圧下乾燥させた後， H P 2 0力 ラムを用いて精製して， 2— [2， 3—ジォキソー 7— （ 1 H—ィ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 6—メ チルア ミ ノ ー 1 , 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ンー 1 一ィル] 酢酸 · 1塩酸塩 · 1. 4 5水 和物 3 3 m g ( 6 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0
質量分析値 （ m/z ) : 3 1 6 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TMS内部標準） δ ： 2.65C3H, s), 4.74(2H, s), 5.58C1H, br), 6.57(1H, s),
7.5K1H, s), 7.78 1H, s), 7.84(1H, s), 9.24(lH，s),
12.18(1H, s)， 13.0-13. KlH.br) 実施例 8
実施例 7と同様な方法で， 2— [6—アミ ノ ー 2, 3—ジォキソ 一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1 , 2, 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ンー 1 一ィル] 酢酸ェチル 0. 9 3 g , ホルマ リ ン 0. 9 2 g, 水 5 0 m l， 1規定塩酸 5 m し 1 0 %パラジゥ ム炭素 6 0 0 m gを用いて， 2— [6— ジメ チルア ミ ノ ー 2， 3 - ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノキサリ ン一 1一ィル] 酢酸 · 0. 7水和物 395 m g (4 4 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0て
質量分析値 （ m/z ) : 3 2 9 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0 - d 6， TM S内部標準） 6 ： 2.40C6H, s), 4.87(2H, s), 6.97C1H, s), 7.10(1H, s),
7.3K1H, s), 7.42(1H, s), 7.88(1H, s), 12.14(1H. s) 実施例 9
グリシン t e r t—ブチルエステル塩酸塩 4. 84 g (29mmo 1 ) ， T H F 2 0 m 1 , ト リェチルァ ミ ン 4. l m l , DMF 3 m lの混 合物に， 撹拌下 2， 4— ジフルォロ— 5— ト リ フルォロメチルニ ト 口ベンゼン 6. 5 7 g , T H F 5 m 1の混合物を滴下した。 3時間 撹拌した後， 酢酸ェチル 5 0 m 1 を加え濾過した。 滤液を減圧下澳 縮し， 酡酸ェチル， 水を加え抽出した。 有機層を水， 1 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水， 飽和塩化ナ ト リ ゥム水で順次洗浄し， 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥させ， 減圧下濃縮した。 残渣を， シ リ カゲルカラムク 口マ トグラフ ィ ー （溶出溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1. 5 ) で精製し， 9. 5 4 g ( 9 8 %) の N— ( 5—フルォロ— 2— ニ ト ロ一 4— ト リ フルォロメ チルフヱニル） グリ シン t e r tブチ ルエステルを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13， TM S内部標準）
6 1.54(9H, s), 3.98(2H,d( J=4.9Hz), 6.46(1H, d, J=12.7Hz)，
8.54(1H. d, J=7.8Hz), 8.76(1H, bs)
2) N - (5—フルオロー 2—二 ト ロー 4一 ト リ フルォロメチルフ ェニル） グリ シ ン t e r t —ブチルエステル 9. 3 6 g ( 2 7. 7 mm o 1 ) , イ ミ ダゾール 7. 5 4 g , DMF 3 0 m l の混合物 を 6 0 の油浴上， 2時間撹拌した。 冷却後， 減圧下濃縮し， 残渣 を水に投じ， 析出する化合物を濾取し， 水， エーテルで順次洗浄し， 減圧下乾燥させ， 8. 9 5 g (8 4 %) の N— [5 - （ 1 H -イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—ニ ト ロ一 4一 ト リ フルォロメチルフ エ ニル] グリ シン t e r t —ブチルエステルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.52(9H, s), 4.02(2H, d, J=4.9Hz), 6.67(1H, s),
7.14C1H, s), 7.21(lH，s)， 7.64(1H, s), 8.66(1H, s),
8.76(1H, bs)
3 ) N— [ 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 トロー 4一 ト リ フルォロメ チルフ ヱニル] グリ シン t e r t 一ブチルエス テル 3. 08 g ( 7. 98mm o 1 ) , TH F l O Om l , メ タノー ノレ 5 0 m l， 1 0 %パラジウム炭素 3 5 0 m gの混合物を， 常圧室 温下， 水素雰囲気下， 撹拌した。 反応後， パラジウム炭素を濾去し， 濾液を減圧下濃縮し， 得られた残渣に， クロ口ホルム 1 5 0 mし ト リェチルァ ミ ン 2. 4 6 m l を加え， 氷冷化撹拌しつつ， ク ロ口 グリ オキシル酸ェチル 2. 2 9 g ( 1 6. 7 mm o 1 ) , ク ロロホ ルム 2 0 m 1の混合物を滴下した。 滴下後， 室温まで昇温し， 1晚 撹拌した後， 2 0 0 m 1 のクロ口ホルムを加え， 水， 飽和塩化ナ ト リウム水で順次洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥させ， 減圧下瀵 縮した。 得られた残渣に， エタ ノ ール 1 0 0 m し 1 N塩酸 2 m l を加え， 1 0時間加熱下還流させた。 冷却後， 減圧下濃縮し， 残澄 に ト リ フルォロ酢酸 1 5 m 1を加え， 室温下 6時間撹拌した。 反応 混合物を， 減圧下濃縮し， 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液と飽和炭酸 水素ナ ト リゥム水を用いて液性を pH 7とした。 得られた溶液を HP 一 20 (三菱化成：溶出溶媒： 水一メタノール） を用いて精製した。 得られた粗精製物を， 1 N塩酸水より再結晶し， 1. 3 1 g (4 0 %) の 2— [2, 3— ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1一 ィル） 一 6— ト リ フルォロメ チルー 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロ キノキサ リ ン - 1 一ィル] 酢酸 · 1塩酸塩 · 1水和物を得た。
融点 ： 2 2 6 — 2 2 7
質量分析値 （ m/z ) : 3 5 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TMS内部標準） δ 4.86(1H, s), 7.89(1H, s), 7.9K1H, d, J = l.5Hz),
8.04(1H, s), 8.13(1H, s), 9.54(1H, s), 12.89(1H, s), 12.5-14.0(1H, bs)
実施例 9 と同様な方法で， 実施例 1 0〜 1 2化合物を得た。 実施例 1 0
1 ) グ リ シ ン t e r t - ブチルエステル塩酸塩 2. 5 0 g , T H F 2 0 m 1 , D M F 5 m 1 , ト リェチルァ ミ ン 2. 0 8 m l , 2， 4—ジフルオロー 5—二 トロアセ ト フエ ノ ン 3. 0 gを用い， 4. 0 1 g ( 8 6 %) の N— （ 4一ァセチルー 5—フルオロー 2— ニ トロフ ェニル） グリ シン t e r t —ブチルエステルを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13, TM S内部標準）
<5 ： 1.53(9H, s), 2.58(3H,d, J=4.3Hz), 3.98C2H, d, J=4.9Hz), 6.34(1H, d, J=12.9Hz), 8.90(lH,d, J=8.2Hz), 10.7(1H, bs)
2) N - (4一ァセチルー 5—フルオロー 2—二 ト ロフエニル） グ リ シン t e r t —ブチルエステル 3. 7 7 g ( 1 2. 1 mm o 1 ) , イ ミダゾール 3. 2 8 g, DM F 1 5 m 1 を用いて 3. 8 0 g (8 7 %) の N— [4—ァセチルー 5— （ 1 H—イ ミダゾール— 1一ィル） 一 2—ニ トロフエニル] グリ シン t e r t —ブチルエステルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.53C9H, s), 2.14C3H, s), 4.02C2H, d, J=5.1Hz),
6.57C1H, s), 7.09(1H, s), 7.25(1H, s), 7.63(lH,s), 8.74(1H, s), 8.76(1H, bs)
3 ) N - [4 一ァセチルー 5— （ 1 H—イ ミダゾールー 1 一ィル） 6/1002
35
一 2—二トロフヱニル] グリ シン t e r t—ブチルエステル 3. 63 g, T H F 1 2 0 m l , 1 0 %パラジゥム炭素 3 6 0 m gを用いて還元 し， ト リェチルァ ミ ン 7. l m l , クロログリオキシル酸ェチル 6. 8 9 gを用いて， 1. 3 2 g ( 3 7 %) の 2— [6—ァセチルー 2， 3—ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル] 酢酸 · 1水和物を 得た。
融点 ： 2 2 5— 2 2 6て （分解）
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 2.40(3H, s), 4.90(2H, s), 7.73(1H, s)， 7.8K1H, s), 7.84C1H, s), 7.99(1H, s), 9.16(1H, s), 12.70C1H, s), 12.9-14.3(1H， bs) 実施例 1 1
2 - ( 2， 4ー ジフルオロー 5—ニ ト ロフヱ ノキシ） 酢酸ェチル 5. 6 0 g ( 2 1. 4 mm o 1 ) , グリ シン t e r t —ブチルエス テル塩酸塩 3. 5 9 g , T H F 4 0 m 1 , DM F 1 0 m 1 , ト リ ェ チルァミ ン 3 m 1を用い， 2. 2 7 g (28%) の 2— （4一 t e r t 一ブ トキシカノレボニノレメチルア ミ ノ ー 2—フルオロー 5—ニ トロフ エノキシ） 酢酸ェチルを得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TMS内部標準）
δ ： 1.3Κ3Η, t, J=6.8Hz), 1.52(9H. s), 3.94C2H, d, J=5.4Hz), 4.28(2H, q, J=6.8Hz), 4.64 (2H, s), 6.45(1H, d, J=12.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.8Hz), 8.42(1H, s)
2— (4 — t e r t 一ブ トキシカルボニルメ チルア ミ ノ ー 2—フ ルオロ ー 5 —二 ト ロ フ エ ノ キシ） 酢酸ェチル 2. 1 3 g ( 5. 7 3 mm o 1 ) , イ ミ ダゾール 1. 5 6 g， DMF 1 5m lを用い， 1. 8 8 g ( 7 8 %) の 2 — [4 — t e r t —ブ トキシカルボニル メ チルア ミ ノ ー 2— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 5—二 ト 口フ ヱ ノ キシ] 酢酸ェチルを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.3Κ3Η, t, J=8.7Hz), 1.52(9H, s), 3.98(2H, d， J=5.4Hz)， 4.27(2H, q, J=8.7Hz), 4.66(2H, s), 6.65(1H, s),
7.20(1H, s), 7.39 1H, s), 7.83(1H, s), 8. OKlH.s),
8.37(1H. bs)
2— [4— t e r t —ブ トキシカルボニルメ チル） ア ミ ノ ー 2— ( 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 —ィル） - 5—二 ト ロフ エ ノ キシ] 酢酸 ェチル 1. 7 5 g (4. 7 1 mm o 1 ) , T H F l O O m l , 1 0 %パラジウム炭素 0. 3 gを用い還元し， トリェチルァミ ン 3. 3m l , クロログリオキシル酸ェチル 3. 22 gを用いて， 1. 0 3 g (5 3 %) の 2— [6—カルボキシメ トキシー 2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 1 , 2, 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン - 1 一ィル] 酢酸を得た。
融点 ： 〉 3 0 0て （分解）
質量分析値 （ m/z ) : 3 6 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ 4.8Κ2Η, s), 4.88(2H,s), 7.09(1H, s), 7.81(lH,s), 7.89(1H, s), 8.02(1H, s), 9.45C1H, s), 12.40(1H, s), 12.5-14.2(1H, bs) 実施例 1 2
1 ) グ リ シ ン t e r t — ブチ ルエステル塩酸塩 3. 6 3 g， T H F 25 m 1 , ト リェチルァ ミ ン 3. 0 3 g, D M F 5 m 1 , 2, 4ージフルオロー 5—二 トロ安息香酸ェチルエステル 5. 0 g (2 1. 6 mm o l ) を用いて， N— （4一エ トキンカルボニル— 5—フル オロー 2—ニ トロフヱニル） グリ シン t e r t一ブチルエステル 6. 4 1 g (8 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TMS内部標準） δ ： 1.39(3H, t, J=8.3Hz), 1.53(9H, s), 3.98(2H, d, J=4.9Hz), 4.37(2H,q, J=8.3Hz), 6.36(1H. d, J=12.7Hz), 8.74(1H, bs), 8.88(1H, d, J=8.7Hz)
2 ) N - (4一エ トキシカルボ二ルー 5 —フルオロー 2—二 ト ロフ ェニル） グリ シ ン t e r t —ブチルエステル 6. 3 5 g ( 1 8. 5 mm o 1 ) , イ ミ ダゾール 5. 0 5 g, DMF 2 0m l を用いて， N - [4 —エ トキシカルボニル— 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 — ィル） — 2—二 トロフエニル] グリ シン t e r t—ブチル 7. 0 1
( 9 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
<5 ： 1.18C3H, t, J=7.3Hz), 1.52(9H, s), 4.0K2H, d, J=5.4Hz), 4.19(2H, q, J=7.3Hz), 6.58(1H, s), 7.07(1H, s),
7.19(1H, s), 7.60(1H, s), 8.75(1H, bs), 8.96(1H, s)
3 ) N - [4一エ トキシカルボ二ルー 5 — ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 ト ロフヱニル] グリ シン t e r t —ブチルエス テル 6. 8 4 g ( 1 7. 5 mm o 1 ) , T H F 1 5 0 m 1 , 1 0 % パラジウム炭素 0. 5 gの混合物を， 室温下， 常圧水素雰囲気下撹 拌した。 反応後， 触媒を濾去し， 據液にトリェチルァミ ン 1 2. 3m l を加え， 氷冷化， ク ロログリ オキシル酸ェチル 1 1 . 9 6 g， TH F 2 0 m 1 の混合物を扰拌しながら滴下した。 室温まで昇温さ せ， 2時間撹拌した後， 析出する結晶を滤去し， 滤液を減圧下濃縮 した。 残渣にエタノール 1 0 0 m 1 を加え 3時間， 加熱還流させた。 冷却後析出する結晶を濂取し， エタノ ール， ジェチルエーテルで順 次洗浄し， 減圧下乾燥させた。 得られた化合物に， ト リ フルォロ酢 酸 3 O m 1 を加え室温下， 1晚撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し， 得られた残渣に 1 0 N水酸化ナ ト リ ウム水， 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水で， p H 9〜 1 0とし， 1晚拢拌した。 反応混合物に， 濃塩 酸， 1 N塩酸水を加え p H 2〜 3 とし析出する結晶を濂取した。 得 られた化合物を， 1 N塩酸水で再結晶し， 3. 6 5 g ( 6 3 %) の 2— [6—カルボキシー 2， 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミダゾ一 ルー 1 —ィル） 一 1 , 2, 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル] 酢酸 · 0. 1 5塩酸塩 ' 1. 5水和物を得た。
融点 ： 〉 3 0 0て
質量分析値 （ m/z ) : 3 3 0 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 4.92(2H, s), 7.18C1H, s), 7.43C1H, s), 7.56(1H, s),
7.83(1H, s), 8.08(lH， s)， 12.48(1H, s) 実施例 1 3
1 ) 2， 4 ージフルオロー 5—二 ト ロべンゾニ ト リ ル 6. 8 6 g , ト リヱチルァ ミ ン 2 2. 6 7 g , DM F 4 0 m 1 , T T F 4 0 m 1 の混合物に， 氷冷下グリ シンェチルエステル塩酸塩 5. 2 0 gを加 え， 同温で 4時間搜拌した。 水を加え， 反応生成物をク ロ口ホルム で抽出し， 抽出液を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し， 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラム クロマ トグラフィ ー （溶出液； へキサン ：酢酸ェチル = 8 0 : 2 0 ) で精製して， N— ( 4 —シァノ ー 5—フルォロ一 2—ニ ト ロフエ二 ル） グリ シンェチルエステル 4. 8 5 g (4 9 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.22-1.48C3H, m), 4.08(2H,d, J=5.3Hz),
4.19-4.50(2H, m), 6.46(1H, d, J = ll.3Hz),
8.57(1H, d， J=6.7Hz), 8.80-9.05(1H, br)
2) N— （4ーシァノ ー 5—フルオロー 2—二 トロフエニル） グリ シンェチルエステル 2. 5 0 g , イ ミ ダゾール 0. 6 7 g , ピリ ジ ン 7. 4 0 g , DM S 04 0 m 1 の混合物を 8 0てで 4時間撹拌し た。 水を加え， 反応生成物をクロ口ホルムで抽出し， 抽出液を水， 飽和食塩水で順次洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し， 減圧下澳 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶 出液； クロ口ホルム ： メ タノール = 9 5 ： 5 ) で精製して， N— [4 -シァノ ー 5— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 2—二 トロフ ェニル] グリ シンェチルエステル 2. 8 2 g ( 9 2 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 1.15-1.26(3H,m), 4.10-4.21 (2H, m), 4.45C2H, d, J=5.5Hz), 7.15-7.22C2H, in), 7.68-7.73(lH,m), 8.17(1H, s), 8.75(1H, s), 8.85-8.94(1H, m)
3 ) N - [4 ーシァノ ー 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2 — ニ ト ロ フ ヱ ニノレ] グ リ シ ンェチノレエス テル 2 . 0 0 g , TH F 4 0 m 1 , メタノール 8 m l， 1 0 %パラジウム炭素 200 m g の混合物を， 水素雰囲気下撹拌しニ トロ基を還元させた。 反応混合 物を濾過し， 濾液を減圧下濂縮した。 得られた残渣にクロ口ホルム 5 0 m l , ト リェチルァミ ン 4. 4 3 m l を加え， 氷冷下クロログ リオキシル酸ェチル 1. 6 9 m l を滴下した。 室温で 2 0時間撹拌 した後， クロ口ホルムで希釈し， 飽和食塩水で洗浄し. 無水硫酸ナ ドリ ゥムで乾燥させ， 減圧下濃縮した。 得られた残渣にエタノール 6 0m し 濃塩酸 0. 5 m l を加え， 3時間加熱下還流した冷却後， 生じた結晶を濾取し減圧下乾燥させ， 2— [ 6—シァノ — 2 , 3— ジォキソ— 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 1， 2， 3，
4ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 齚酸ェチル 1. 0 7 g ( 5 0 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 1.15-1.25(3H, m), 4.10- 4.20(2H, m)， 4.99(2H, s),
7.84(1H, s), 7.90(1H, s), 8.04(1H, s), 8.16(lH,s), 9.47(1H, s), 12.83(1H, s)
4) 2 - [6—シァノ ー 2, 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾー ルー 1 —ィル） 一 1 , 2 , 3， 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 酢酸ェチル 6 7 2 m gを， 室温下 1規定水酸化ナ ト リ ウム 水 6 m 1 に加え 1時間撹拌し， エステルを加水分解させた。 反応混 合物を 1規定塩酸で P H約 1 に調整し， 析出する結晶を濾取し， 水 で洗浄し減圧下乾燥させ， 2— [6—シァノ ー 2, 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） — 1 , 2, 3， 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1一ィル] 酢酸 · 1. 7水和物 4 1 7 m g (62 ) を得た。
融点 ： 2 8 3 - 2 8 5て （分解）
核磁気共鳴スペク トル （DM S O - d6， TMS内部標準） δ ： 4.95(2H, s), 7.17(1H, s), 7.62(2H, s), 7.74 1H, s)，
8.06(1H, s), 12.54(lH，s)， 13.2-13.4dH.br) 以下， 実施例 1 3 と同様な方法により， 実施例 1 4 ~ 2 0の化合物 を得た。 実施例 1 4
1 ) 2， 4ージフルオロー 5—二 ト ロ トルエン 3. 00 g , ト リ ェ チルァ ミ ン 8. 7 7 g , DM F 4 0 m 1 , T H F 4 0 m 1 , グリ シ ンェチルエステル塩酸塩 2. 4 2 gを用いて， N— （ 5— フルォロ 一 4ーメ チルー 2—二 トロフ ヱニル） グリ シンェチルエステル 2. 7 0 g ( 6 1 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TMS内部標準）
<5 ： 1.29-1.36(3H.m), 2.20(3H. s), 4.03(2H,d, J=5.5Hz), 4.24-4.34C2H, m), 6.32(1H, d, J = ll.6Hz),
8.10(1H, d, J=7.9Hz), 8.39(1H, br)
2 ) - ( 5—フルオロー 4一メチル一 2—ニ トロフエニル） グリ シンェチルエステル 1. 0 0 g， イ ミ ダゾール 2 6 6 m g , ピリ ジ ン 1 0m lを用いて， N— [ 5 - ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1一ィル） 一 4—メチルー 2—ニトロフヱニル] グリ シンェチルエステル 470 m g
( 3 9 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TMS内部標準）
δ ： 1.26-1.36(3H,m), 2.15(3H, s), 4.05C2H, d, J=5.5Hz), 4.23-4.33(2H,m), 6.55(1H, s), 7.09(1H, s), 7.24C1H, s), 7.63(1H, s), 8.20(1H, s), 8.32(1H, br)
3 ) N— [ 5 - ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 4ーメ チルー 2—二 トロフヱニル] グリ シンェチルエステル 4 6 7mgを用いて， 2— [ 2, 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—メ チルー 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサ リ ン一 1 一 ィル] 酢酸ェチル 2 2 1 m g (4 4 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ 1.2Κ3Η, t, J=7.3Hz), 2.17(3H, s), 4.10-4.19(2H， m), 7.25(1H, s), 7.70(1H, s), 7.89(1H. s), 7.98(1H, s), 12.45C1H, s)
4 ) 2 - [2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾール一 1 ーィ ル） 一 6—メ チルー 1， 2， 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] 酢酸ェチル 2 1 8 m gを用いて， 2— [ 2 , 3—ジォキ ソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1一ィル） 一 6—メチルー 1， 2, 3， 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] 酢酸 · 1塩酸塩 · 0. 4水和物 1 8 0 m g (7 9 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0て
質 S分析値 （ m/z ) : 3 0 1 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TM S内部標準） δ ： 2.17(3H, s), 4.83(2H, s), 7.25(1H, s), 7.72C1H, s),
7.90(1H, s), 7.99(1H, s), 9.34 1H, s), 12.46C1H, s),
13.1-13.3(1H, br) 実施例 1 5
1 ) 2, 4， 5— ト リ フルォロニ ト ロベンゼン 2. 0 0 g , ト リ ェ チルァ ミ ン 3. 4 3 g, DM F 2 5 m 1 , T H F 2 5 m 1 , グリ シ ンェチルエステル塩酸塩 1. 5 8 gを用いて， N- (4, 5—ジフ ルオロー 2—二ト ロフエニル） グリ シンェチルエステル 0. 5 9 g ( 2 0 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.20-1.45(3H,m), 4.03(2H,d, J=5.3Hz),
4.15-4.47(2H, m), 6.48C1H, dd, 12.2， 6.6Hz),
8.10C1H, dd, J = 10.6, 8.4Hz), 8.3-8.6(1H, br)
2 ) N - ( 4， 5—ジフルオロー 2 —ニ ト ロフ エニル） グリ シンェ チルエステル 0. 5 9 g , イ ミ ダゾール 1 5 5 m g， ピリ ジン 1.
80 g, DMS 01 0m 1を用いて， N— [4—フルオロー 5— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 ト ロフ ヱニル] グリ シンェチ ルエステル 0. 4 1 g ( 5 9 % ) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.20-1.46(3H,m), 4.03-4.48(4H, m), 6.66C1H, d, J=6.1Hz), 7.20-7.40(2H,m), 7.90(1H, br), 8.10-8.60(2H,m)
3 ) N— [4一フルオロー 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 2—二 トロフエニル] グリ シンェチルエステル 4 0 6 m gを用い て， 2— [ 2, 3 —ジォキソ一 6 —フルオロー 7— ( 1 H—イ ミ ダ ゾ一ルー 1 一ィル） 一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸ェチル 1 5 4 m g ( 3 5 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 1.16-1.29(3H,m), 4.12-4.22(2H, m)， 4.98C2H, s),
7.33(lH,d, J=10.8Hz), 7.81-7.96(2H,m), 8.06C1H, s), 9.36(1H, s), 12.58(1H, s)
4) 2— [ 2, 3— ジォキソー 6 —フルオロー 7— （ 1 H—イ ミ ダ ゾール一 1 —ィル） 一 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸ェチル 1 5 2 m gを用いて， 2— [ 2, 3—ジォ キソ一 6—フルオロー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） ー 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 酢酸 · 1水和 物 9 0 m g ( 6 1 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0 質量分析値 （ m/z ) : 3 0 5 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TM S内部標準） δ ： 4.93(2H, s), 7· 13(1Η, s), 7.2K1H, d, J = 10.4Hz),
7.55C1H, s), 7.65(1H, d, J=6.7Hz), 8.0K1H, s), 12.36(1H, s), 13.0-13.2(1H, br)
実施例 1 6
1 ) 5—ク ロロー 2， 4ージフルォロニ ト ロベンゼン 6. 3 2 g , ト リェチルァ ミ ン 9. 9 1 g, DM F 6 0 m 1 , T H F 6 0 m 1 , グリ シンェチルエステル塩酸塩 4. 5 6 gを用いて， N— （4—ク ロロ一 5—フルオロー 2—二 ト ロフ エニル） グリ シ ンェチルエステ ル 0. 6 6 g ( 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.16- 1.47(3H, m), 4.04C2H, d, J=5.3Hz),
4.16-4.45(2H, m), 6.47(1H, d, J = ll.1Hz),
8.25-8.67(2H, ID)
2 ) N - ( 4一ク ロ口一 5—フルオロー 2—二 トロフエニル） グリ シンェチルエステル 0. 6 6 g , イ ミ ダゾール 1 6 2 m g， ピリ ジ ン 4 m l を用いて， N— [4 一ク ロ口— 5— （ 1 H—イ ミ ダゾール — 1 ーィノレ） 一 2—二 トロフ ヱニル] グリ シンェチルエステル 0.
4 4 g ( 5 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.16-1.44(3H, m), 4.07(2H, d, J=5.2Hz),
4.16-4.48(2H(m), 6.65(1H, s), 7.15- 7.37(2H, m), 7.76(1H, s), 8.35-8.63(2H,m)
3 ) N - [4一ク ロロー 5— ( 1 H—イ ミ ダゾール— 1 一ィル） 一 2—二 トロフヱニル] グリ シンェチルエステル 4 4 2mgを用いて， 2— [ 6—ク ロ口一 2， 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾール — 1 —ィル） 一 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一 ィル〕 酢酸ェチル 2 3 5 m g ( 5 0 %) を得た。 核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TM S内部標準） δ 1.17-1.24(3H, in), 4.12- 4.20(2H, m), 4.93(2H, s),
7.48(lH,s), 7.8K1H, s), 7.91-7.98(2H,m), 9.23(1H, s), 12.54(1H, s)
4 ) 2 — [ 6—クロロー 2, 3—ジォキソ一 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾ一 ルー 1 一ィル） 一 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] 酢酸ェチル 2 2 5 m gを用いて， 2 — [ 6 —ク ロロー 2 , 3—ジォキソー 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 1， 2 , 3， 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン— 1 一ィ ル] 酢酸 · 0. 7水和 物 1 6 3 m g ( 7 9 %) を得た。
融点 ： 2 9 5 - 2 9 8
質量分析値 （ ID/Z ) : 3 2 1 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ 4.90(2H, s), 7.15C1H, s), 7.37-7.47(2H, m), 7.67(1H, s),
7.92(1H, s), 12.40(1H, s) 実施例 1 7
1 ) グリ シンェチルエステル塩酸塩 7. 6 1 ( 5 4. 5 mm o 1 ) ， T H F 1 5 m 1 , ト リェチルァ ミ ン 7. 6 4 m l , DM F 1 0 m 1 , 5—ブロモ一 2， 4 ージフルォロニ トロベンゼン 1 1. 8 g (4 9. 6 mm o l ) を用い， N— （ 4—プロモー 5—フルオロー 2—二 ト ロフヱニル） グリ シンェチルエステル 1 0. 5 g ( 6 0 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （ C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 4.04(2H, d, J=4.9Hz),
4.30(2H, q, 5=1.4Hz), 6.46C1H, d, J=10.9Hz)，
8.44C1H, d, J=7.3Hz), 8.49(1H, bs)
2) N— （4—ブロモー 5—フルオロー 2—二 トロフ ニル） ダリ シンェチルエステル 3. 3 6 g ( 1 0. 5 mm o 1 ) , イ ミ ダゾ一 ル 2. 86 g, DMF 20m lを用い， N - [4—ブロモ一 5— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 ト ロフ エニル] グリ シ ンェチ ルエステル 3. 5 0 g ( 9 0 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 4.05(2H, q， J=5.2, 14.9Hz)，
4.29(2H,q, J=7.4Hz), 6.64(lH,d, J=9.1Hz), 7.19(1H, s)，
7.23(1H, s), 7.72(1H, s), 7.72(lH，s), 8.45(1H, bs),
8.57(1H, s)
3 ) N— [4一プロモー 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 ト ロ フ ヱニル] グリ シ ンェチルエステル 3. 2 4 g ( 8. 7 8 mm o 1 ) , T H F 7 0 m 1 , メ タ ノ ーノレ 5 0 m l , ラネ一二 ッケル約 0. 5 gの混合物を， 室温下， 常圧水素雰囲気下撹拌した。 反応後， 触媒を濾去し， 濂液を減圧下濃縮した。 残渣にクロ口ホル ム 1 0 0m 1， ト リェチルァミ ン 3. 1 m lを加え， これに氷冷下， ク ロログリオキシル酸ェチル 3. 0 2 g , ク ロ口ホルム 2 0 m l の 混合物を撹拌下， 滴下した。 室温まで昇温し， 1晚撹拌した。 反応 混合物をクロ口ホルム 1 5 0 m 1で希釈し， 水， 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水， 飽和塩化ナ ト リ ウム水で順次洗浄し， 無水硫酸ナ ト リウ ムで乾燥し， 減圧下澳縮した。 得られた残渣にェタノール 1 00 m 1， 濃塩酸 1. 5 m lを加え， 6時間加熱混流した。
冷却後， 減圧下濃縮し， 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 1 5 m 1 を加え， 2時間撹拌した。 反応混合物に， 1 N塩酸水を加え p H 2〜 3とし， 折出する化合物を滤取した。 この化合物を， 1 N塩酸水より再結晶 し， 2— [6—ブロモ一 2， 3ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾー ルー 1一ィル） 一 1 , 2, 3 , 4—テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] 酢酸 ' 1塩酸塩 · 0. 8水和物 2. 0 2 g ( 5 5 %) を得 た。
融点 ： 2 8 3て （分解）
質量分析値 （ m/z ) : 3 6 5 , 3 6 7 (M+) 1
46
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, T M S内部標準） δ ： 4.84(2H, s), 7.75(1H, s), 7.93(1H, s), 8.02(lH, s), 8.03(1H, s), 9.48(1H, s), 12.75(1H, s),
12.6-14.0C1H, b) 実施例 1 8
1 ) 2, 4—ジフォロー 5—ニトロフエ二ルメチルェ一テル 2. 7 8 g, ト リ メ チルァ ミ ン 4. 4 5 g , D M F 3 0 m 1 , T H E 3 0 m 1 , グリ シンェチルエステル 2. 0 5 gを用いて， N— （ 5 —フルォロ 一 4 ーメ トキシー 2—ニ トロフヱニル） グリ シンェチルエステル 0. 5 2 g ( 1 3 % ) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （ C D C 13, TM S内部標準）
6 ： 1.19-1.45(3H,m), 3.80- 4.46(7H, m), 6.45C1H, d, J=13.1Hz), 7.81(1H， d, J=8.8Hz), 8.3-8.6(1H, br)
2 ) N - ( 5 —フルオロー 4 ーメ トキシー 2 —ニ ト ロフ ヱニル） グ リシンェチルエステル 4 2 Omg, イ ミダゾール 4 2 0mg, DMF 2. 5 m l を用いて， N— [ 5 - ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 4ーメ トキシー 2—ニトロフヱニル] グリ シンェチルエステル 2 0 Omg ( 4 1 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （ C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.27-1.37(3H(m), 3.88(3H, s)， 4.09(2H,d, J=5.5Hz), 4.25- 4.34(2H,ra), 6.64C1H, s), 7.20(1H, s), 7.27(1H, s), 7.85-7.94(2H, m), 8.32-8.40(1H, m)
3 ) N— [ 5 - ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 4 ーメ トキシ 一 2 —二 トロフ ヱニル] グリ シンェチルエステル 1 9 6 m gを用い て， 2 — [ 2， 3 — ジォキソー 7 — ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 6 —メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1 —ィル] 酢酸ェチル 4 6 m g ( 2 2 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 1.17-1.25(3H, m), 3.85(3H, s), 4.11-4.20(2H, m), 4.94(2H，s), 7.09(1H, s), 7.75C1H, s), 7.79(lH，s), 7.92(lH，s), 9.24(1H, s), 12.37(1H, s)
4 ) 2— [ 2, 3—ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 6—メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン — 1 一ィル] 酢酸ェチル 4 4 m gを用いて， 2— [ 2 , 3—ジォキ ソー 7 — ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—メ トキシー 1， 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 一ィル] 酢酸 · 0. 1 塩酸塩 · 1. 5水和物 3 3 m g ( 7. 5 %) を得た。
融点 ： > 3 0 0て
質量分析値 （ m/z ) : 3 1 7 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 3.8Κ3Η, s), 4.9K2H, s), 7.02(1H, s), 7.12(1H, s),
7.43-7.51(2H,m), 7.99(1H, s), 12.23(1H, s),
13.0-13.3(1H， br) 実施例 1 9
1 ) ベンジル 2, 4—ジフルオロー 5—ニ トロフ： Lニルエーテル 4. 4 1 , トリェチルァミ ン 5. 05 g, DMF 30m l , THF 30m 1 , グリ シンェチルエステル塩酸塩 2. 3 2 gを用いて， N— (4 —ベ ンジルォキシ一 5—フルオロー 2—二 ト ロフヱニル） ダリ シンェチ ルエステル 4 5 4 m g (8 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13, TMS内部標準）
<5 ： 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 4.03(2H, d, J=5.5Hz),
4.25-4.33(2H,m), 5.09(2H, s), 6.44C1H, d, J = 12.2Hz), 7.30-7.48(5H,m), 7.99(1H, d, J=8.5Hz), 8.40(1H, br)
2) N - (4一ベンジルォキシー 5—フルオロー 2—二 ト ロフエ二 ル） グリ シンェチルエステル 4 4 8 mg, イ ミ ダゾール 3 5 0 mg， DMF 2 m l を用いて， N— [4 一ベンジルォキシー 5— ( 1 H - イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2 —二 卜ロフ ヱニル] グリ シンェチル エステル 3 3 1 m g ( 6 5 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （ C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.32C3H, t, J=7.3Hz), 4.08(2H, d, J=5.5Hz),
4.25-4.34(2H, I ), 5.09C2H, s), 6.63(1H, s), 7.20(1H, s),
7.25-7.40(6H,m), 7.92C1H, s), 8.00(1H, s),
8.31-8.37(1H, m)
3 ) N— [ 4 一べンジルォキシ一 5 — （ 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 一 ィル） 一 2 —二 ト ロフ エニル] グリ シンェチルエステル 1 0 O m g を用いて， 2— [6—ベンジルォキシー 2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H 一イ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） 一 1， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ンー 1 —ィル] 酢酸ェチル 7 0 m g ( 6 6 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6, T M S内部標準） δ ： 1.08-1.33(3H,m), 4.16(2H, q, J=7.3Hz), 4.95(2H, s), 5.19(2H, s), 7.15-7.52(6H,m), 7.75-7.92(2H, m), 7.94-8.08(lH,m), 9.36-9.48(1H, m), 12.47(1H, s)
4 ) 2 — [ 6 —ベンジルォキシ一 2， 3 — ジォキソー 7 — （ 1 H— イ ミ ダゾール一 1 ーィル）' 一 1， 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キ サリ ンー 1 一ィル] 酢酸ェチル 1 3 4 m gを用いて， 2 — [ 6 -ベ ンジルォキシ一 2 , 3 —ジォキソー 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 1 , 2, 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 齚酸 · 0. 5塩酸塩 · 1. 4水和物 8 6 m g ( 6 2 %) を得た。
融点 ： 2 7 5 （分解）
質量分析値 （ m/z ) : 3 9 3 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6， TM S内部標準） <5 ： 4.88C2H, s), 5.17(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30- 7.48(6H， m), 7.64(1H, s), 7.74(1H, s), 8.66(lH, s), 12.32(1H, s) 実施例 2 0 1 ) 2 , 4 —ジフルオロー 5—二 ト ロフヱニルメ チルスルホン 1. 82 g, ト リェチルァミ ン 0. 78 g， D M F 4 m 1 , T H F 8 m 1 , グリ シンェチルエステル塩酸塩 1. 0 7 gを用いて， N— （ 5—フ ルオロー 4 ーメ チルスルホニルー 2—二 ト ロフヱニル） グリ シンェ チルエステル 2. 4 4 g ( 9 9 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.15-1.55(3H,m), 3.19(3H, s), 3.93- 4.50(4H， m),
6.49(1H, d, J = 12.0Hz), 8.76-9.07(2H, m)
2 ) N - ( 5—フルオロー 4 ーメ チルスルホニルー 2—二 ト ロフエ ニル） グリ シンェチルエステル 1. 00 g, イ ミ ダゾール 0. 85 g, DMF 5 m l を用いて， N— [ 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 4ーメチルスルホニルー 2—二 ト ロフ ヱニル] グリ シ ンェチ ルエステル 0. 3 5 g ( 6 7 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TM S内部標準） δ ： 1.08-1.32(3H,m), 2.86(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.3Hz), 4.4K2H, d, J=6.0Hz), 7.09-7.23(2H, m),
7.43-7.51(lH,m), 7.83-7.90(1H, m), 8.72(1H, s), 8.80-9.03(lH,m)
3 ) N— [ 5— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） — 4 ーメ チルス ルホニルー 2—二 トロフエニル] グリ シンェチルエステル 34 5 m g を用いて， 2— [ 2， 3—ジォキソー 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾール— 1一ィル） 一 6—メチルスルホニルー 1 , 2， 3, 4—テ トラ ヒ ド 口キノキサリ ン一 1 一ィル] 酢酸ェチル 2 6 5 m g ( 7 2 %) を得 た。
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 1.16-1.25(3H,m), 3.18(3H, s), 4.12—4.20(2Η， πι)，
4.95(2H, s), 7.83(lH,s), 7.94-8.06(3H, m), 9.37(1H, s), 12.75(1H, s)
4 ) 2— [ 2, 3 -ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 ーィ ル） 一 6 —メ チルスルホニルー 1， 2 , 3， 4ーテ 卜 ラ ヒ ドロキノ キサリ ン— 1 —ィル] 酢酸ェチル 1 5 0 m gを用いて， 2 - [ 2， 3— ジォキソ— 7— （ 1 H—イ ミ ダゾール一 1 —ィル） 一 6—メ チ ルスルホニルー 1， 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノ キサ リ ン一 1 一 ィル] 酢酸 · 0. 6塩酸塩 . 1. 2水和物 1 0 6 m g ( 6 8 %) を 得た。
融点 ： 〉 3 0 0て
質量分析値 （ m/z ) : 3 6 5 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TMS内部標準） <5 ： 3.06C3H, s), 4.88(2H， s)， 7.59C1H, s), 7.82C1H, s),
7.88-7.98(2H,m), 8.84(1H, s), 12.68(1H, s),
13.1-13.5(1H, br) 実施例 2 1
2— [ 2 , 3—ジォキソー 7—フルオロー 6—二 ト ロー 1 , 2， 3, 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1一ィル] 酡酸ェチル 1. 63 g, ジメ チルアミ ン 5 0 %水溶液で 4 m 1， D M F 1 0 m 1 の混合物を アルゴン雰囲気下， 5時間 1 0 の油浴上で加熱， 撹拌した。 冷却 後， 反応混合物を減圧下濃縮し残渣に 1 N水酸化ナト リ ウム水 1 5m 1 を加え， 3 0 で 3時間撹拌した。 反応混合物を半分の容積になる まで減圧下濃縮し， これに 3 N塩酸を加え液性を p H 5〜 6 とし， 折出する結晶を濾取し， 1 N塩酸で洗浄し減圧下乾燥させた。 この 粗結晶を， 1 N塩酸より再結晶し， 2— [ 7— ジメ チルアミ ノ ー 6 —ニ トロ一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 酌酸 · 0. 5水和物 * 7 4 2 m g (4 5 %) を得た。
融点 ： > 3 0 0
質量分析値 （ m/z ) : 3 0 9 (M++ 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6， TMS内部標準） (5 ： 2.82(6H, s), 4.97(2H, s), 6.83(lH，s)， 7.45(lH,s)， O 6/ 02
51
12.17(1H, bs) 実施例 2 2
2— [7—フルオロー 2， 3—ジォキソー 6—二 ト ロー 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリ ン一 1—ィル] 酢酸ェチル 2. 94 g, イ ミ ダゾール 1. 3 6 g， DM F 2 0 m 1 の混合物を 1 2 0 で 3 時間加熱撹拌した。 冷却後， 反応混合物を氷水に開け折出した結晶 を濂取し， 水で洗浄し， 減圧下乾燥させた。 2— [ 2 , 3 —ジォキ ソ— 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—二 トロー 1 , 2, 3， 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 酢酸ェチル . 0. 6 5水和物 3. 4 5 g ( 9 9 %) を得た。
融点 ： 1 5 9 - 1 6 0て 分解
質量分析値 （ m/z ) : 3 5 9 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S O - d6， TMS内部標準） δ ： 1.2K3H, t, J=7.1Hz), 4.16(2H,q, J=7.1Hz), 5.03(2H,s),
7.09(lH，s), 7.39(1H, s), 7.75(lH,s), 7.87(1H, s),
8.00(1H, s), 12.60(1H, bs) 実施例 2 3
1 ) 2 - [ 5— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2 -ニ ト ロフ ェニル] 酢酸ェチル 5. 85 g (2 Ommo 1 ) , T H F 2 50 m 1 , 1 0 %パラジウム炭素 1. 5 gの混合物を， 室温下水素雰囲気下， 拢拌した。 ニ トロ基の還元後， 触媒を濾去し， 濾液に ト リェチルァ ミ ン 1 1. 3 m 1 を加え， 氷冷しながら， クロログリオキシル酸ェ チル 1 1 g, T H F 3 O m 1 の混合物を滴下し撹拌した。 滴下後， 室温まで昇温し， 1晚拢拌した後， 生じた不溶物を濾去し， 滤液を 減圧下濃縮した。 残渣に， エタ ノ ール 1 5 0 m l を加えアルゴン雰 囲気下 5時間加熱還流した。 冷却後， 生じた沈殿を滤取し， エタノー ルで洗浄し， 減圧下乾燥させ， 2— [2, 3—ジォキソ— 7— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 1， 2， 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノ キサリ ン - 1 —ィル] 酢酸ェチル 3. 9 4 g ( 6 0 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 1 4 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TMS内部標準） δ ： 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 4.18(2H,q, J=7.0Hz), 5.06C2H, s), 7.4K1H, d, J=8.6Hz)， 7.60(1H, d-d, J=2.5, 8.6Hz), 7.65C1H, s), 7.77(1H, d, J=25Hz), 8.13(1H, s),
9.24(1H, s), 12.47(1H, s)
2 ) 2— [ 2, 3— ジォキソー 7 — ( 1 H—イ ミ ダゾ一ルー 1 ーィ ル） 一 1， 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 酢 酸ェチル 3. 6 3 gを 0て以下で撹拌下， 発煙碓酸 1 5 m l に溶解 させた。 室温まで昇温させ 1時間撹拌した後， 氷水にあけ， 水酸化 ナ ト リ ウム水溶液で p Hを約 2. 0に調節し， 生じる不溶物を濾去 した。 濾液に更に水酸化ナ ト リ ウム水を加え， 液性を p H約 6. 5 とし， 生じた不溶物を濾取し， 水洗して減圧下乾燥させ， 2— [2， 3— ジォキソ— 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—二 ト 口一 1 , 2, 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン- 1 -ィル] 酢酸 ェチル 1. 0 7 g ( 2 6 %, 純度約 9 5 % (H P L C) ) を得た。
3 ) 2 - [2 , 3— ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾ一ル— 1 一 ィル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸ェチル 2. 1 2 g, 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 1 3 m l の混合物を室温下， アルゴン雰囲気下搜拌した。 反応後， この混合物に， 濃塩酸 0. 5 m 1 と 1 N塩酸適量を加えて， p H約 3. 0とし， 折出する結晶を濾取し， 1 N塩酸で洗浄し減圧下乾燥 させた。 得られた粗結晶を 1 N塩酸より再結晶し， 2— [ 2， 3— ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—二 トロー 1 , 2, 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 —ィル] 酢酸 · 1 塩酸塩 · 1水和物 1. 9 0 g ( 8 4 ) を得た。
融点 ： 2 4 8 - 2 5 0 （分解）
質量分析値 （ mZ z ) : 3 3 1 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0 - d 6, TM S内部標準） δ ： 4.90(2H,s), 7.89(1H, s), 8.03(1H, s), 8.09(lH,s), 8.33(1H, s), 9.48C1H, s), 12.96(1H, s) 実施例 2 4
実施例 2 3の化合物 8. 5 gを 1 N水酸化ナトリ ウム水溶液 66m l 中に氷冷下、 徐々に加え、 溶解させた。 これに 1 N塩酸水 4 4 m 1 を氷冷下徐々に加えた。
折出した結晶をろ取し、 乾燥させると 6. 8 gの 2— [ 2 , 3—ジ ォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1一ィル） 一 6—二 トロー 1 , 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 齚酸を 6. 8 g
^P HH C し ½ />■ o
元素分析 （C 13H9N506 · 0. 2 H20と して）
C (%) H (%) N (%)
計算値 46.63 2.83 20.92
実験値 46.51 2.91 21.00
核磁気共鳴スぺク トル （DM S O— d6, TMS内部標準）
δ ： 4.95(2H, s), 7.10 1H, s)， 7.40(1H, s)， 7.73(1H, s), 7.88(1H, s), 8.00(1H, s), 12.58(1H, s), 13.4(1H, brs) 実施例 2 5
1 ) 5. 0 6 g ( 3 2. 9 mm o l ) の 2、 4ージフルォロニ ト ロ ベンゼンと 5. 2 4 gの 5—ア ミ ノ吉草酸塩酸、 T H F 2 0 m 1 の 混合物に、 ト リェチルァミ ン 9. 2 4 m 1 を加え 1 8時間、 加熱還 流した。 冷却後、 酢酸ェチルで反応混合物を希釈し不溶物を濾去し た。 濂液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルーエーテルよ り再結晶して、 4. 7 3 g ( 5 6 %) の 6— （ 3—フルオロー 6— ニ ト ロフヱニル） ア ミ ノ吉草酸を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 5 6 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （DM S O— d6、 TMS内部標準） δ ： 1.78-1.83(4H,m), 2.44-2.48(2H,m), 3.29(2H, q, J=7.0Hz), 6.34-3.39(lH,m), 6.45-6.49(1H, m), 8.16- 8.23(1H, m)
2 ) 5 - ( 3—フルォロ一 6 -ニ ト ロフ エニル） アミ ノ吉草酸 2.
1 9 g ( 8. 5 5 mm o l ) 、 2 —プロパノ ール 1 0 0 m l 、 4規 定塩酸一ジォキサン 5m 1 の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラ フィ ー （展開溶媒 ： へキサン ： 酢酸ェチル = 9 : ；！ 〜 6 ： 1 ) にて 精製し、 5— （ 3—フルォロ— 6—二トロフ ヱニル） アミ ノ吉草酸 イ ソプロピル 2. 5 5 g (定量的） を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 9 8 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.24(6H，d, J=6.4Hz), 1.76- 2.82(4H, m)，
2.36(2Η, t, J=6.8Hz), 3.28(2H， d, J=5.4Hz),
5.03(1H, q, J-6.4Hz), 6.33-6.39(lH,m),
6.47(1H, dd, J=2.5, 11.7Hz), 8.17-8.23(1H, m)
3) 5 - ( 3 -フルォロ一 6 —ニ トロフェニル） ァ ミ ノ吉草酸ィソ プロ ピル 2. 5 3 g (8. 4 8 mm o Γ) , Τ Η F 1 0 0 m 1 , 1 0 %パラジウム炭素 3 8 Om gの混合物を、 室温下常圧水素雰囲気下、 5時間撹拌した。 反応後、 触媒を滤去し、 濾液に ト リェチルァミ ン 5. 9 4 m 1 を加えアルゴン雰囲気下氷冷した。 この溶液にクロ口 グリ オキシル酸ェチル 5. 4 9 g , T H F 1 5 m 1 の混合物を扰拌 下、 滴下した。 1時間撹拌後、 不溶物を濾去し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣にエタ ノール 1 5 0 m 1 を加え、 1 8時間加熱還流し た。 冷却後、 反応混合物を 3分の 1の体積まで減圧下濃縮し得られ た残渣にエーテル 1 0 0 m l を加え析出する不溶物を濾取し、 減圧 下乾燥させ、 5 — [2 , 3 —ジォキソー 7—フルォロ— 1 , 2 , 3 , 4 ーテ トラヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 吉草酸ィソプロピル 2. 1 7 g ( 7 9 %) を得た。
質量分析値 （mZ z ) : 3 2 2 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （D M S 0— d¾, TM S内部標準） δ ： 1.16(6H, d. J=6.1Hz), 1.60-1.62(4H,m),
2.32(2H, t， J=6.7Hz)， 4.01-4.08(2H, m),
4.87(1H, q, J=6.1Hz), 7.01-7.05(lH,m),
7.18(1H, dd, J=5.5, 8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=2.7, 11Hz), 12. O(lH. s)
4 ) 5 — [ 2， 3 —ジォキソ一 7 —フルオロー 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 吉草酸ィソプロ ピル 1. 9 6 g ( 6. 0 7 mm o 1 ) を氷ーメタノール浴で冷却した港硫酸 1 0 m l に撹拌下溶解させた。 この混合物に発煙硝酸 3 0 0 μ 1 を一 5 以 下で滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ析出する 不溶物を濂取し、 水洗した後減圧下乾燥させ、 5 — [ 2， 3 -ジォ キソー 7 —フルオロー 6 —ニ ト ロ一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ キノキサリ ン一 1 一ィル] 吉草酸ィソプロピル 2. 0 6 g ( 9 3 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 6 7 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TM S内部標準） δ ： 1.16(6H, d, J=6.3Hz), 1.61-1.63(4H,m),
2.30-2.32(2H,m), 4.02-4.14(2H,m), 4.88C1H, q, J=6.3Hz), 7.66C1H, d, J=13.7Hz), 7.90(1H, d, J=7.3Hz), 12.2(1H, s)
5 ) 5 — [2 , 3—ジォキソ一 7—フルオロー 6 —ニ トロ一 1， 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 吉草酸ィソプロ ピ ル 1 . 8 8 g ( 5. l l mm o l ) 、 イ ミ ダゾール 7 6 5 m g、 DMF 1 5 m 1 の混合物をアルゴン気流下、 1 0時間、 7 0ての油 浴上で加熱撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 半分の体積ま で減圧下濃縮し得られた残渣を氷水に開け、 析出した不溶物を滤取、 水洗し減圧下乾燥させた。 得られた化合物約 2. 0 1 gに、 ァルゴ ン気流下、 T H F 8 m 1、 1規定水酸化ナ ト リ ウム水 2 0 m 1 を加 え、 5時間撹拌した。 得られた混合物を塩酸水で p H 5〜 6に調整 した。 不溶物が析出した後、 これを加温し再び均一の溶液とし、 濾 過した。 濂液を、 減圧下濃縮し得られた残渣に水 1 0 m 1 を加え再 結晶し、 1. 1 5 gの 5— [ 2 , 3 —ジォキソー 7— （ 1 H -イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—二 ト ロ - 1， 2 , 3, 4 —テ 卜ラ ヒ ド 口キノキサリ ン一 1 一ィル] 吉草酸 · 1塩酸塩 0. 27K和物 ( 54 %) を得た。
融点 ： 2 3 6— 2 3 7
元素分析 （C 16H15N506. H C 1 0 2 H20 して。 ）
C (¾) H (X) N(¾) C 1 (¾) 計算値 46.49 4.00 16.94 8.56 実験値 6.34 3.95 16.88 8.69 実施例 2 6
1 ) 実施例 1 一 1 ) と同様な方法で、 6—ァ ミ ノへキサン酸ェチ ルエステル塩酸塩 7. 3 8 g、 T H F 1 0 0 m l、 卜 リエチルアミ ン 2 6. 3 m l、 DM F 3 5 m 2 , 4 ー ジフルォロニ トロベン ゼン 6. 0 0 gを用いて、 6— （ 5—フルオロー 2—二 ト ロフエ二 ルァ ミ ノ） へキサン酸ェチル 9. 6 4 g ( 8 6 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 9 8 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TM S内部標準）
δ ： 1.10-1.97(9H, m), 2.34C2H, t, J=6.5Hz),
3.10-3.42(2H, m), 4, 14(2H, q, J=7.1Hz),
6.22-6.62(2H,m), 8.00-8.35(2H， m) 2 ) 実施例 1 一 2 ) と同様な方法で、 6 — （ 5 —フルォロ— 2—二 ト ロフエニルァ ミ ノ） へキサン酸ェチル 5. 0 0 gを用いて、 6 — ( 2 , 3 —ジォキソ一 7 —フルオロー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド 口キノキサリ ンー 1 一ィル） へキサン酸ェチル 1. 7 5 g ( 3 2 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 2 3 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 0.95-1.83(9H, ID), 2.10-2.45C2H, m), 3.86- 4.28(4H， m),
6.90-7.46(3H, m), 11.95-12, 15(1H, br)
3 ) 実施例 1 一 3 ) と同様な方法で、 6 - ( 2 , 3 — ジォキソー 7 一フルオロー 1， 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 ーィ ル） へキサン酸ェチル 1. 0 0 gを用いて、 6 — （ 2 , 3 —ジォキ ソー 7 —フルオロー 6 —二 ト ロ一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキ ノキサリ ン一 1 一ィル） へキサン酸ェチル 1. 0 4 g ( 9 1 %) を 得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 6 8 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6, TM S內部標準） δ ： 0.90-1.82(9H,m), 2.02- 2.50(2H， m), 3.76-4.33(4H, m),
7.66(1H, d, J=13.7Hz), 7.90(1H, d, J=7.4Hz), 12.13-12.40(lfl,br)
4 ) 実施例 1 — 4 ) と同様な方法で、 6 — （ 2， 3 —ジォキソー 7 一フルオロー 6 —二 ト ロー 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサ リン一 1—ィル） へキサン酸ェチル 3 9 2mg、 イ ミダゾール 1 6 Omg、 DM F 2. 5 m l を用いて、 6 — [ 2 , 3 —ジォキソ一 7 — ( 1 H 一イ ミ ダゾール— 1 —ィル） — 6 —二 ト ロ - 1， 2 , 3 , 4 —テ ト ラヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] へキサン酸 · 0. 9水和物 3 1 8 m g
( 7 4 %) を得た。
融点 ： 1 2 0 — 1 2 3 ^ 元素分析 （C 17H17N506 · 0. 9 H20と して）
C (%) H (%) N (%)
計算値 50.60 4.70 17.35
実験値 50.63 4.38 17.32
質量分析値 （ m/z ) : 3 8 8 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TMS内部標準） δ 1.20-1.32C2H, m), 1.48-1.59(2H, m), 1.77-1.89(2H, in), 2.19C2H, t, J=7.3Hz), 4.34(2H, t, J=7.3Hz), 7.09(1H, s), 7.43(1H, s), 7.90(1H, s), 8 - ll(lH.s), 8.5K1H, s), 8.66(1H, s), 11.97 1H, s) 実施例 27
2— [ 6 —シァノ ー 2， 3 — ジォキソー 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾー ルー 1 ーィルー 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサ リ ン一 1 一 ィル] 酢酸 1 5 0 m gを、 3 0 %過酸化水素水 0. 1 9 m 1 と 1規 定水酸化ナ ト リ ウム水 1. 2 m l の混合物に加え、 室温で 3 0分間 撹はんした。 反応混合物を 1規定塩酸で p H約 1に調整し、 析出す る結晶を濾取し、 水で洗浄し減圧下乾燥させ、 2 - [ 6 —力ルバモ ィルー 2 , 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィルー 1 , 2， 3, 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 醉酸 · 1. 4水和物 1 3 8 m g ( 8 1 %) を得た。
融点 ： 〉 3 0 0
元素分析 （C^HuNsOs 1. 4 H20と して）
C (%) H (%) N (%)
計算値 47.44 3.92 19.76
実験値 47.36 3.82 19.88
質童分析値 （ m/z ) : 3 3 0 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0 - d6, TMS内部標準） δ ： 4.94 (2Η, s), 7.04(1H, s), 7.26-7.34(2H,m), 7.45(1H, s), 7.5K1H, s), 7.72-7.80(2H, m), 12.39(1H, s) 実施例 2 8
1 ) 4— (2, 4—ジフルオロフヱノキシ） 安息香酸ェチル 3. 29 g ( 1 1. 8 mm o l ) を 5て以下の温度で濃硫酸 1 6 m 1 に溶解さ せた。 この混合物に、 発煙硝酸 5 2 0 u 1を- 5 以下で撹拌下加 えさらに同温で 3 0分間撹拌した。 この混合物を氷水に開け、 析出 する不溶物を濾取した。 この化合物をクロ口ホルムに溶解させ、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させ減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （展開 溶媒 ： へキサン ： 酢酸ェチル = 8 ： 1 ) で精製し、 4一 （ 2 , 4— ジフルォロ一 5—二 トロフエノキシ） 安息香酸ェチル 2. 42 g (63 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13， TMS内部標準）
δ ： 1.40C3H, t, J=7.3Hz), 4.38(2H, q, J=7.3Hz),
7.02(2H, d. J=9.2Hz), 7.2K1H, t(dd), J=9.8Hz),
7.9K1H, t(dd), J=7.6Hz), 8.08(2H, d, J=9.2Hz)
質量分析値 （ m/z ) : 3 2 3 (M+)
2) 4— ( 2 , 4ージフルオロー 5—二 ト ロフヱノキシ） 安息香酸 ェチル 2. 3 8 g ( 7. 3 6 mmm o l ) 、 グリ シンェチルエステ ル塩酸塩 1. 0 3 g、 TH F 3 0 m l、 DM F 1 0 m ト リェチ ルァ ミ ン 2. 0 6 m lの混合物を 1 0時間加熱還流した。 反応混合 物を冷却後、 酢酸ェチルで希釈し不溶物を濾去し濾液を減圧下澳縮 した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させ減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリ力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （展開溶媒 ： へキサ ン ： ジクロロメ タン ：鲊酸ェチル = 8 : 2 : 1 ) で精製し、 N— [ 4 ― (4一エ トキシカルボニルフヱ ノキシ） 一 5—フルオロー 2—二 トロフ エニル] グリ シ ンェチルエステル 1. 8 1 g ( 6 1 %) を得 た。
質量分析値 （ m/z ) : 4 0 6 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1.34C3H, t, J=7.3Hz), 1.38(3H, t, J=7. OHz),
4.09(2H, d， 2.9Hz), 4.32(2H, q, J=7.3Hz),
4.36(2H, q、J=7. OHz), 6.52(2H, d, J = 12.2Hz),
6.95(2H, d， J=9.1Hz), 8.03C2H, d， J=9.1Hz), 8.1K1H, d, J = ll.6Hz), 8.5K1H. bs)
3 ) N - [4 一 （ 4 一エ トキシカルボニルフ ヱ ノ キシ） 一 5—フル オロー 2—二 トロフヱニル] グリ シンェチルエステル 1. 7 8 g (4.
3 9 mm o 1 ) 、 イ ミ ダゾ—ル 8 9 6 m g、 DMF 2 0 m l の混合 物を 7 0ての油浴上 1 2時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応混合物を 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄させ、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させ、 減圧下濃 縮した。 得れた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフ ィ ー （展開 溶媒： クロロホルム + 0〜 1 %メタノール） で精製し 1. 4 9 g (75 %) の N— [4— （4一エトキシカルボニルフエノキシ） 一 5— ( 1 H 一イ ミダゾール一 1 一ィル） 一 2—ニ ト ロフ ヱニル] グリ シ ンェチ ルエステルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 4 5 4 (M + )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TM S内部標準） δ ： 1.34C3H, t, J=7.3Hz), 1.37(3H, t, J=7.2Hz),
4.14(2H, d， J=4.9Hz), 4.31(2H， q, J=7.3Hz), 4.33C2H, q, J=7.2Hz), 6.74(1H, s), 6.88(2H, d, J=9.2Hz), 7.10(1H, s), 7.22(1H, s), 7.83(1H, s),
7.95(2H, d, J=9.2Hz), 8.1K1H, s), 8.46-9.48(lh, m)
4) N— [4— (4一エ トキンカルボニルフエノキシ） 一 5— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 2—二 ト ロフ エニル] グリ シンェチ ルエステル 1. 4 6 g ( 3. 1 9 mmmo l ) 、 THF 1 0 0 m l、 1 0 %パラ ジウム炭素 4 1 O m gの混合物を、 室温下、 常圧水素 雰囲気下 6時間撹拌した。 反応後、 触媒を濾去し、 濂液に ト リェチ ルァ ミ ン 2. 0 2 m l を加え、 アルゴン気流下氷冷した。 この混合 物に、 ク ロログリ オキシル酸ェチル 1. 3 7 m l、 T H F 1 5 m l の混合物を撹拌下、 滴下した。 反応混合物をさ らに 2時間撹拌した 後、 不溶物を濂去し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣に、 エタノー ル 1 0 O m 1 を加え 1 8時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー
(展開溶媒 ： ク ロ口ホルム + 5〜 1 0 %メ タ ノ ール） で精製し、 2 一 [2, 3—ジォキソー 6— （4一エ トキシカルボニルフヱノキシ） 一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 —ィル] 酢酸ェチル 1. 1 9 g (7 8 %) を得た。
質量分析値 （ m/z ) : 4 7 8 (M+)
核磁気共鳴スペク トル （C D C 13, TM S内部標準）
δ ： 1, 22(3H, t， J=7. OHz), 1.30(3Η, t, J=7. ΟΗζ),
4.18(2Η. q, J=7. OHz), 4, 28(2H， q, J=7. OHz), 5.04(2H, s), 6.98(1H, s), 7.04-7.08(3H, m), 7.4K1H, s), 7.7K1H, s), 7.88(1H, s), 7.90-7.93(3H, m), 12.24C1H, s)
実施例 2 9
1 ) 7—フルオロー 1 ー ヒ ドロキシー 6—ニ ト ロ一 2 , 3 ( 1 H, 4 H) 一キノキサ リ ンジオン 5 0 O m gを DMF 2 0 m 1 に溶かし そこへ水素化ナ ト リ ウム 8 3 m g加え 1 0分間撹拌した。 そこへブ ロモ酢酸ェチル 2 1 8 m l を加え 2 日間反応させた。 反応液を飽和 塩化ァンモウニゥム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで 3回抽出を行つ た。 有機層を濃縮した後 2—プロパノールを用いて再結晶を行い 2 一 [ ( 2, 3—ジォキソー 7—フルオロー 6—ニ トロ一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロキノキサリニル） ォキシ] 酢酸ェチルを 4 8 1 m g 得た。
質量分析値 （ ra/z ) : 3 2 8 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d6， TMS内部標準） δ ： 1.23C3H, t, J=7.2Hz), 4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.96C2H, s), 7.73(1H, d, J=12.4Hz)， 7.9K1H, d, J=6.8Hz) 2 ) 2— [ ( 2, 3—ジォキソー 7 —フルオロー 6—二 ト ロー 1、 2、 3、 4ーテ ト ラ ヒ ドロキノキサリニル） ォキシ] 酢酸ェチルを 用い実施例 4— 4 ) と同様にして 2— [ ( 2 , 3—ジォキソ— 7— ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 1 一ィル） — 6—二 トロー 1、 2、 3、 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノ キサリニル） ォキシ] 酢酸ェチルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 7 6 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d6, TMS内部標準） 6 ： 1.16(3H, t, J=5.2Hz), 4.16(2H,q, J=5.2Hz), 4.97(2H, s), 7.05(1H, s), 7.1K1H, s), 7.45C1H, s), 7.78C1H, s), 7.95(1H， s)
3 ) 2— [ ( 2， 3—ジォキソー 7 —フルオロー 6—二 トロー 1、 2、 3、 4ーテ 卜ラ ヒ ドロキノキサリニル） ォキシ] 酢酸ェチルを 用い実施例 4一 5 ) と同様にして 2 — [ ( 2 , 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミダゾールー 1 一ィル） 一 6—二 トロ— 1、 2、 3、 4 —テ トラヒ ドロキノキサリニル） ォキシ] 酢酸 · 2水和物を得た。 融点 ： 〉 3 0 0
核磁気共鳴スペク トル （DM S O— d 6， TM S内部標準） δ ： 4.4Κ2Η, s), 7.08C1H, s), 7.40(1H, s), 7.88(1H, s),
7.92(1H, s), 8.30(1H, s) 実施例 3 0
1 ) 2 , 6— ジク ロロー 3—二 ト ロ ピリ ジン、 グリ シ ンェチルェ ステル塩酸塩を用い実施例 1 一 1 ) と同様にして N— （ 6 —クロ口 一 3—二 トロ ピリ ジン一 2—ィル） グリ シンェチルエステルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 6 0 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （ C D C 1。， TM S内部標準）
δ ： 1.32(3H, d, J=7.2Hz), 4.28(2H, q, J=7.2Hz),
4.36(2H, d, J=5.2Hz), 6.70(1H, d, J=8.0Hz),
8.38(1H, d， J=8.0Hz)
2) N— （ 6—ク ロロー 3—ニ ト ロ ピリ ジン一 2—ィル） グリ シ ン ェチルエステを用い実施例 2 8— 3 ) と同様にして N— (6— ( 1 H 一イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 3—二 トロ ピリ ジン一 2—ィル） グ リ シンェチルエステルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 2 9 2 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TMS内部標準） δ ： 1.18(3H, d, J=7.2Hz), 4.14(2H,q, J=7.2Hz),
4.32(2H, d, J=5.2Hz), 7.17(1H, s), 7.23(1H, d, J=9.2Hz), 7.94(1H, s), 8.58(1H, s), 8.64(1H, d, J=9.2Hz)
3) N - ( 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） — 3—ニ トロピ リ ジン一 2—ィル） グリ シンェチルエステルを用い実施例 1 一 2 ) と同様に して 2— （ 2， 3— ジォキソー 6— ( 1 H—イ ミ ダゾール 一 1 —ィル） 一 1 , 2 , 3 , 4ーテ トラヒ ドロピリ ド [ 2， 3— b ] ピラジン— 4 -ィル） 酢酸ェチルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 3 1 6 (M + + 1 ) 核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, TM S内部標準） δ 1.19C3H, d, J=6.0Hz), 4.16(2H, q, J=6. OHz), 5.06(2H, s), 7.14(1H, s), 7.64(1H, d, J=6.8Hz), 7.70C1H, d, J=6. OHz), 7.92(1H, s), 8.53(1H, s)
4 ) 2 — ( 2， 3 — ジォキツー 6 — （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィ ル） 一 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロ ピリ ド [ 2， 3 — b ] ピラ ジ ン一 4 —ィル） 酢酸ェチル 7 3 O m gをァセ トニ 卜 リ ノレ 3 O m l に 溶かし、 氷浴中で冷やしながら二 ト ロ二ゥムテ トラフルォロボラー ト 6 1 5 m g加えた。 2時間氷浴中で撹拌した後、 反応液を澳縮し た。 濃縮液に 1 N水酸化力 リ ゥム水溶液を加え 2時間撹拌した。 こ れを 1 N塩酸を用い中和した後、 C 1 8 カラムクロマ ト グラフ ィ ー によ り精製する こ とでアンモニゥム 2 — ( 2， 3 — ジォキソ一 6 — ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） — 7 —ニ トロ一 1， 2， 3 , 4 ーテ トラ ヒ ドロ ピリ ド [ 2， 3 — b ] ピラ ジン一 4 —ィル） 酢酸 · 1水和物 3 6 4 m g得た。
融点 ： 2 4 1 ~ 2 4 5て
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TM S内部標準） δ ： 4.58C2H, s), 7.05(1H, s), 7.45(1H, s), 7.99(lH，s)，
8.12(1H， s) 実施例 3 1
2， 4 —ジフルォロニ ト ロベンゼン、 ァラニンェチルエステル塩 酸塩を用い実施例 1と同様にして 2— (2, 3—ジォキソ— 7— ( 1 H 一イ ミ ダゾール— 1 一ィル） 一 6 —二 ト ロー 1、 2、 3、 4 ーテ ト ラ ヒ ドロキノキサリニル） プロ ピオン酸 . 1塩酸塩 · 1水和物を得 た。
融点 ： 1 2 9〜 ： 1 3 3て
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6, T M S内部標準） 6 ： 2.50(2H,d, J=5.6Hz), 4.24(lH,q, J=5.6Hz), 6.89(1H, s), 7.79(1H, s), 7.88(lH，s)， 7.99(1H, s), 8.36(lH,s) 実施例 3 2
2 , 4ー ジフルォロニ ト ロベンゼン、 フ エ二ルァラニンェチルェ ステル塩酸塩を用い実施例 1 と同様にして 2— （ 2， 3—ジォキソ 一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） 一 6—ニ ト ロ一 1、 2、 3、 4ーテ トラ ヒ ドロキノ キサ リ ニル） 一 3— （4一二 ト ロフエ二 ル） プロピオン酸ェチルを得た。
質量分析値 （ m/z ) : 4 9 5 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DM S 0— d 6， TMS內部標準） δ ： 0.90-1.30(3H,br), 3.15-3.12(2H, br), 4· 10-4.40(1H, br), 4.58C1H, br), 6.52(1H, d, J=10.8Hz), 7.36(1H, d, J=6.0Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.7K1H, s), 7.83 1H, s)，
7.96(1H, s), 8.13(2H, d, J=6.8Hz) 実施例 3 3
実施例 2 4 - 2) の最終副生成物を 1規定塩酸水で再結晶すること により、 2— [2、 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 5—二 ト ロー 1 , 2, 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン— ； I —ィル] 酢酸 · 0. 5 H C 1 · 0. 5水和物を得た。
融点 ： 26 8 分解 （ 1 NH C 1 )
元素分析 （C13HnN5Ofi · 0. 5 HC 1 · 0. 5 H20と して）
C (¾) H(¾) N (¾) C I (¾) 計算値 43.56 2.95 19.54 4.94 実験値 43.81 2.88 19.57 5.17 質量分析値 （ m/z ) : 3 3 2 (M + + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS 0— d6, TMS内部標準） <5 ： 5.06C2H, s), 7.58(1H, s), 8.06(1H, S), 8.20(lH,s),
8.35(1H, s), 9.19(1H, s) 以下， 実施例で得られた化合物の化学構造式を下表に示す, 表 2
Figure imgf000068_0001
表 3
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
W /
69
Figure imgf000071_0001
表 6
Figure imgf000072_0001
表 7
Figure imgf000073_0001
以下に示す化合物は、 前記製造法及び実施例に記載の方法とほぼ同 様にして、 又は、 当業者に自明の若干の変法を適用して、 容易に製 造することができる。
1 ) 2 [ 2 , 3 —ジォキソー 7— （ 4 一カルボキシフエ ノ キシ） 一 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一ィル） — 1 , 2 , 3， 4—テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン一 1 一ィル] 酢酸
2) 2 [2, 3—ジォキソ一 7— （4一カルボキシベンジルォキシ） 一 6— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィル） 一 1 , 2， 3 , 4— テ トラ ヒ ドロキノキサリ ン— 1 —ィル] 酢酸
3 ) 5 - [ 2， 3—ジォキソ一 7 — （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィ ル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ンー 1 一ィル] — 2， 2— ジメチルペンタ ン酸
4 ) ェチル 5— [ 2， 3—ジォキソ一 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー
1 一ィル） 一 6—二 ト ロー 1， 2 , 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 —ィル] 吉草酸
5 ) 5— [ 2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 6—ニ ト ロ一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ンー 1 一ィル] ペンタ ンア ミ ド
6) 5 - [ 2， 3—ジォキソー 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィ ル） 一 6—二 ト ロー 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロキノキサリ ンー 1 一ィル] — 2， 4 一 ジメチルペンタ ン酸
7) 5— [ 2, 3 — ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 ーィ ル） 一 6—二 ト ロ一 1 , 2 , 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノ キサリ ン一 1 一ィル] — 4—フ エ二ルペンタ ン酸
8) 4— [ ( 2 , 3—ジォキソ一 7— （ 1 H—イ ミ ダゾールー 1 一 ィル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2， 3， 4 ーテ トラ ヒ ドロキノキサ リニル） ォキシ] プチリ ッ クァシ ッ ド 処方例
つぎに， 本発明化合物の医薬 しての処方例を挙げる
凍結乾燥製剤
1ノくィアル中 表 8 実施例 1の化合物 50mg (0.5%) クェン酸 210mg (2.1 %)
D—マンニトール lOOmg (1.0%)
10m £
水 80 0 m l をとり， 実施例 1の化合物 5 g, クェン酸 2 1 g及 び D—マンニトール 10 gを順次加えて溶かし， 水を加えて 1 00 Om I し /こ。
この液を無菌的に減過した後， 褐色のバイアルに 1 0 m lずつ充 填し， 凍結乾燥し， 用時溶解型の注射液とした。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
A一 COR2
Figure imgf000076_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
X ： 窒素原子又は式 C Hで示される基
R ： ィ ミ ダゾリ ル基又はジ低級アルキルア ミ ノ基
R 1 : ①ハロゲン原子， ニ トロ基， シァノ基， カルボキシ基， ァ ミ ノ基， モノ若しくはジ低級アルキルア ミ ノ基， 低級ァ ルカノ ィル基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスル フィニル基又は低級アルキルスルホニル基， 力ルバモイ ル基
②低級アルキル基又は低級アルコキシ基であって、 これら の基はハロゲン原子， カルボキシ基若しくはァリール基 で置換されていてもよい
③低鈒アルコキシカルボ二ル基又はカルボキシ基で置換さ れていてもよいフ エニルォキシ基
R2 : 水酸基， 低級アルコキシ基， ア ミ ノ基又はモノ若しくはジ 低級アルキルァ ミ ノ基
A ： 置換されていてもよい低級アルキレン基又は式一 0— B— で示される基
B ：低級アルキレン基
但し， Rがイ ミ ダゾリル基， R 1がシァノ基， Aがエチレン基且 つ R2か水酸基である場合を除く。 ）
で示される 1， 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロキノキサリ ンジオン誘 導体、 その互変異性体、 その塩若しく はその水和物、 又はその溶 媒和物
2. Rがイ ミダゾリル基であり、
R1が①ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 モノ
若しくはジ低級アルキルァ ミ ノ基、 低級アルキルスルフィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基又は力ルバモイル基
②低級アルキル基又は低級アルコキシ基であって、 これらの 基はカルボキシ基若しく はァリール基で置換されていても よい
③低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいフエ ニルォキシ基
である請求の範囲 1項記載の化合物又はその塩
3. Rが 1一イ ミダゾリル基であり、 Xが式 CHで示される基であり、 R1がハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基 又はベンジルォキシ基である請求の範囲 2項記載の化合物又はその
4. 2— [2, 3—ジォキソー 7— ( 1 H—イ ミ ダゾールー 1 —ィ ル） 一 6—二 ト ロー 1 , 2， 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロキノキサリ ン 一 1 一ィル] 酢酸又はその塩
5. 2 - [2, 3—ジォキソー 7— （ l'H—イ ミ ダゾールー 1ーィ ル） 一 6— ト リ フルォロメ チルー 1 , 2, 3, 4—テ ト ラ ヒ ドロ キノ キサリ ン— 1 一ィル] 酡酸又はその塩
6. 2— [6—ベンジルォキシー 2， 3—ジォキソー 7— （1H—ィ ミ ダゾ一ルー 1一ィル） 一 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロキノキサ リ ン一 1一ィル] 酢酸又はその塩
7. 請求の範囲 1項記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩 及び製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物
8. グルタメ一ト受容体拮抗剤である請求の範囲 7項記載の医薬組成 物
9. NMDA—グリ シン受容体拮抗剤および/又は AMP A受容体 拮抗剤である請求の範囲 7又は 8項記載の医薬組成物
10. カイニン酸神経細胞毒性阻害剤である請求の範囲 7又は 8項記載 の医薬組成物
1 1. 抗虚血薬である請求の範囲 7又は 8項記載の医薬組成物
12. 向精神薬である請求の範囲 7又は 8項記載の医薬組成物
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