KR100392151B1 - 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온유도체및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

다음 화학식 I의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체 또는 이의 염 및 이를 함유하는 NMDA-글리신 수용체 및/또는 AMPA 수용체 길항제, 카이닌 신경세포 독성 작용 억제제, 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
화학식 I
Figure pct00121
상기 화학식 I에서.
X는 N 또는 CH이고.
R은 이미다졸릴 그룹 또는 디-저급 알킬아미노 그룹이며,
R1은 (1) 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬술피닐 그룹 또는 저급 알킬술포닐 그룹, 카바모일 그룹
(2) 할로겐원자, 카복실 그룹 또는 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹 또는
(3) 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복실 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐옥시 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹, 저급 알콕실 그룹, 아미노 그룹 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹이며,
A는 치환될 수 있는 저급 알킬렌 그룹 또는 화학식 -O-B-의 그룹이고,
B는 저급 알킬렌 그룹이며,
단, R이 이미다졸릴 그룹이고 R1이 시아노 그룹이며 A가 에틸렌 그룹이고 R2가 하이드록실 그룹인 경우는 제외한다.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
L-글루탐산, L-아스파라긴산 등의 아미노산은 중추신경계의 전달물질인 것으로 알려져 있다. 이들 흥분성 아미노산이 세포 외에 축적되어 지나치게 신경을 계속 자극하면 헌팅톤 무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알쯔하이머병, 노인성 치매증 및 뇌허혈, 산소 결핍, 저혈당의 상태 후에 관찰되는 신경 변성 혹은 정신 및 운동 기능의 부전증 등에 이르는 것으로 밝혀졌다.
그리하여, 이 흥분성 아미노산의 이상 작용을 조절할 수 있는 약물은 신경 변성 및 정신성 질환의 치료에 유용하다고 생각되고 있다.
흥분성 아미노산의 작용은, 시냅스 후부 또는 시냅스 전부에 위치하는 특이적 수용체인 글루타메이트 수용체를 통해 발휘된다. 이와 같은 수용체는 현재 전기 생리학적 및 신경 화학적 증거에 의거하여, 다음 세 가지 그룹으로 분류되어 있다.
1) NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체
2) 비-NMDA 수용체
a) AMPA[2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸릴)프로피온산] 수용체
b) 카이네이트 수용체
3) 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체
본 발명의 화합물은 글루타메이트 수용체 길항 작용 및 카이닌산 신경세포 독성 억제 작용을 지니고, 항허혈약, 향정신약으로서 유용하다,
L-글루탐산 및 L-아스파라긴산은 상기의 글루타메이트 수용체를 활성화하여 흥분을 전달한다. NMDA, AMPA 또는 카이닌산의 과잉량을 신경에 작용시킬 경우, 신경장해가 일어난다. NMDA 수용체의 선택적 길항제인 2-아미노-5-포스포노발레르산 또는 2-아미노-7-포스포노헵탄산은 NMDA 작용에 의한 신경장해, 간질 및 뇌허혈의 실험 동물 모델에 유효하다고 보고되어 있다(J. Pharmacology and Experimental Therapeutics250, 100(1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics,240, 737 (1987); Science, 226, 850(1984)).
NMDA 수용체는 글리신 수용체에 의해서 알로스테릭적으로 작용하고 있다고 보고되어 있고(Eur. J. Pharmacol.126, 303(1986)), 글리신 수용체의 길항제인 HA-966이 역시 뇌허혈의 실험 동물 모델에서 유효하다고 보고되어 있다(미국 신경과학회 1989).
또한, AMPA 수용체의 선택적 길항제인 NBQX(6-니트로-7-설파모일벤조[f]퀴녹살린)은 역시 뇌허혈의 실험 동물 모델에서 유효한 것으로 보고되어 있다(Science,247, 571(1990)).
한편, 클로닝된 비-NMDA 수용체는 모두 카이닌산에 대하여 친화성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 이 중, 카이닌산에 저친화성의 수용체(AMPA/카이네이트 수용체)가 뇌경색 등의 허혈시 신경 세포사와 관련되는 것으로 제안되어 있다(P. C. May 및 P. M. Robison. J. Neurochem., 60, 1171 -1174(1993)). 이 AMPA/카이네이트 수용체는, AMPA에는 고친화성이지만, AMPA와 카이닌산이 결합하는 부위에 대해서는 분명하지 않다. 그러나, AMPA와 카이닌산은 AMPA/카이네이트 수용체에 대하여, 상이한 전기생리학적 반응을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 또한, 신경 세포 배양계를 사용한 신경독성 시험에 있어서, AMPA 단독으로는 약한 작용이지만, 카이닌산은 단독으로 신경 세포사를 야기하는 것으로 보고되어 있다(P.C. May 및 P.M. Robison, J, Neurochem 60, 1171- 1174(1993)). 따라서, 허혈시 글루탐산에 의한 과잉 흥분이 야기하는 신경 세포사를, 신경 세포 배양계에서 카이닌산 독성 억제 작용을 가지는 화합물이 보다 강력하게 억제할 가능성이 있다.
NMDA-글리신 수용체 길항 작용 및/또는 AMPA 수용체 길항 작용을 지니는 디케토퀴녹살린 유도체에 대해 몇몇 보고 자료가 있다(심사되지 않은 일본 공개특허 공보 제(소)63-83074호, 심사되지 않은 일본 공개특허 공보 제(소)63-258466호, 심사되지 않은 일본 공개특허 공보 제(평)1-153680호, 심사되지 않은 일본 공개특허공보 제(평)2-48578호, 심사되지 않은 일본 공개특허 공보 제(평)2-221263호, 심사되지 않은 일본 공개특허 공보 제(평)2-221264호, 국제공개 공보 제WO92/07847호 및 국제공개 공보 제93/08173호).
본 발명은, 글루타메이트 수용체 길항 작용을 지니며, 비-NMDA 수용체의 AMPA 수용체에 대해 높은 친화성을 지니며, 강력한 카이닌산 신경세포 독성 억제 작용 및 청원성 경련 억제 작용을 지니고 용해도가 높은 퀴녹살린디온 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴녹살린디온 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 카이닌산 신경세포 독성 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 퀴녹살린디온 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 이하에 상술하는 바와 같이 퀴녹살린계 글루타메이트 수용체 길항 작용, 비-NMDA 수용체의 AMPA 수용체에 높은 친화성을 지니며, 강한 카이닌산 신경 세포 독성 억제 작용 및 청원성 경련 억제 작용을 지니고 용해도가 높은 화합물이다.
본 발명자들은 디케토퀴녹살린 유도체에 관하여 추가로 연구한 결과, 디케토퀴녹살린 골격의 1 또는 4위치에 -A-COR2그룹을 갖는 화합물이 우수한 약리 작용(카이닌산 신경 세포 독성 억제 작용 및 청원성 경련 억제 작용 등)을 지니는 동시에, 당해 화합물이 높은 용해성을 지니며 유용성이 높은 화합물인 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체 또는 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진 유도체, 이의 토토머, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X은 질소원자 또는 화학식 CH의 그룹이고,
R은 이미다졸 그룹 또는 디저급 알킬아미노 그룹이며,
R1은 (1) 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알킬설피닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹, 카바모일 그룹,
(2) 할로겐 원자, 카복실 그룹 또는 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹 또는
(3) 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 카복실 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐옥시 그룹이고,
R2는 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹이며,
A는 치환될 수 있는 저급 알킬렌 그룹 또는 화학식 -O-B-의 그룹이고,
B는 저급 알킬렌 그룹이고,
단, R이 이미다졸 그룹이고, R1이 시아노 그룹이며, A가 에틸렌 그룹이고, R2가 하이드록실 그룹인 경우는 제외한다.
또한, 본 발명은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 글루타메이트 수용체 길항제를 제공한다. 보다 구체적으로는, NMDA-글리신 수용체 길항 작용 및/또는 AMPA 수용체 길항 작용, 또는 카이닌산-유도 신경 세포 독성 억제 작용을 지니는 화합물이고, 항허혈 또는 향정신약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하, 상기 화학식 I의 화합물에 대하여 상술한다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서, 달리 특정화하지 않는 한 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 의미한다.
"저급 알킬 그룹"으로서는, 구체적으로는 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸(아밀) 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급-펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸프로필 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1,1-디메틸부틸 그룹, 1,2-디메틸부틸 그룹, 2,2-디메틸부틸 그룹, 1,3-디메틸부틸 그룹, 2,3-디메틸부틸 그룹, 3,3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필 그룹을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이다.
"모노-또는 디-저급 알킬아미노 그룹"은 상기 저급 알킬 그룹의 1 또는 2개가 치환된 아미노 그룹을 의미하고, 구체적으로 예를 들면, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, 2급-부틸아미노 그룹, 3급-부틸아미노 그룹, 펜틸(아밀)아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹, 네오펜틸아미노 그룹, 3급-펜틸아미노 그룹 등의 모노 저급 알킬아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 에틸메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 디부틸아미노 그룹, 디이소부틸아미노 그룹 등의 디저급 알킬아미노 그룹을 들 수 있고, 이 그룹 중, 바람직하게는, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹이다.
"저급 알카노일 그룹"으로서는, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 이소프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹 또는 헥사노일 그룹 등을 들 수 있다.
"저급 알킬티오 그룹"으로서는, 상기 티을 그룹의 수소 원자가 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, 부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, 2급-부틸티오 그룹, 3급-부틸티오 그룹, 펜틸(아밀)티오 그룹, 이소펜틸티오 그룹, 네오펜틸티오 그룹, 3급-펜틸티오 그룹, 1-메틸부틸티오 그룹, 2-메틸부틸티오 그룹, 1,2-디메틸프로필티오 그룹, 헥실티오 그룹, 이소헥실티오 그룹, 1-메틸펜틸티오 그룹, 2-메틸펜틸티오 그룹, 3-메틸펜틸티오 그룹, 1,1-디메틸부틸티오 그룹, 1,2-디메틸부틸티오 그룹, 2,2-디메틸부틸티오 그룹, 1,3-디메틸부틸티오 그룹, 2,3-디메틸부틸티오 그룹, 3,3-디메틸부틸티오 그룹, 1-에틸부틸티오 그룹, 2-에틸부틸티오 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필티오 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필티오 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필티오 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필티오 그룹을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬티오 그룹이다.
"저급 알킬설피닐 그룹"으로서는, 구체적으로는 예를 들면, 메틸설피닐 그룹, 에틸설피닐 그룹, 프로필설피닐 그룹, 이소프로필설피닐 그룹, 부틸설피닐 그룹, 이소부틸설피닐 그룹, 2급-부틸설피닐 그룹, 3급-부틸설피닐 그룹, 펜틸(아밀)설피닐 그룹, 이소펜틸설피닐 그룹, 네오펜틸설피닐 그룹, 3급-펜틸설피닐 그룹, 1-메틸부틸설피닐 그룹, 2-메틸부틸설피닐 그룹, 1,2-디메틸프로필설피닐 그룹, 헥실설피닐 그룹, 이소헥실설피닐 그룹, 1-메틸펜틸설피닐 그룹, 2-메틸펜틸설피닐 그룹, 3-메틸펜틸설피닐 그룹, 1,1-디메틸부틸설피닐 그룹, 1,2-디메틸부틸설피닐 그룹, 2,2-디메틸부틸설피닐 그룹, 1,3-디메틸부틸설피닐 그룹, 2,3-디메틸부틸설피닐 그룹, 3,3-디메틸부틸설피닐 그룹, 1-에틸부틸설피닐 그룹, 2-에틸부틸설피닐 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필설피닐 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필설피닐 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필설피닐 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필설피닐 그룹을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬설피닐 그룹이다.
"저급 알킬설포닐 그룹"으로서는, 구체적으로는 예를 들면, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 이소프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹, 이소부틸설포닐 그룹, 2급-부틸설포닐 그룹, 3급-부틸설포닐 그룹, 펜틸(아밀)설포닐 그룹, 이소펜틸설포닐 그룹, 네오펜틸설포닐 그룹, 3급-펜틸설포닐 그룹, 1-메틸부틸설포닐 그룹, 2-메틸부틸설포닐 그룹, 1,2-디메틸프로필설포닐 그룹, 헥실설포닐 그룹, 이소헥실설포닐 그룹, 1-메틸펜틸설포닐 그룹, 2-메틸펜틸설포닐 그룹, 3-메틸펜틸설포닐 그룹, 1,1-디메틸부틸설포닐 그룹, 1,2-디메틸부틸설포닐 그룹, 2,2-디메틸부틸설포닐 그룹, 1,3-디메틸부틸설포닐 그룹, 2,3-디메틸부틸설포닐 그룹, 3,3-디메틸부틸설포닐 그룹, 1-에틸부틸설포닐 그룹, 2-에틸부틸설포닐 그룹, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐 그룹, 1,2,2-트리메틸프로필설포닐 그룹, 1-에 틸-1-메틸프로필설포닐 그룹, 1-에틸-2-메틸프로필설포닐 그룹을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹이다.
"저급 알콕시 그룹"으로서는, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시(아밀옥시) 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 3급-펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, 2-메틸부톡시 그룹, 1,2-디메틸프로폭시 그룹, 1-에틸프로폭시 그룹, 헥실옥시 그룹 등을 들 수 있고, 이 그룹 중, 바람직하게는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹이다.
상기 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹은 할로겐 원자, 카복실 그룹 또는 아릴 그룹으로부터 선택된 1개 이상 치환체로 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
구체적으로는, 트리할로게노 저급 알킬 그룹, 카복시 저급 알킬 그룹, 카복시 저급 알콕시 그룹 또는 아릴 저급 알콕시 그룹 등을 들 수 있으며, 트리할로게노메틸 그룹, 카복시메톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 등이 바람직하다. 또한, 치환체인 아릴 그룹이 할로겐 원자 또는 카복실 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 예로서는, 카복시벤질옥시 그룹 등을 들 수 있다.
여기에서, "할로겐 원자"로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자이다.
"아릴 그룹"으로서는, 구체적으로는 카보사이클릭 아릴 그룹을 의미하고, 예를 들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 안트릴 그룹, 페난트릴 그룹 등을 들 수 있다.
A 또는 B에서의 "저급 알킬렌 그룹"으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 그룹이고, 구체적으로는 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 메틸메틸렌 그룹, 디메틸메틸렌 그룹, 1-메틸에틸렌 그룹, 2-메틸에틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 1-메틸트리메틸렌 그룹, 2-메틸트리메틸렌 그룹, 3-메틸트리메틸렌 그룹, 1-에틸에틸렌 그룹, 2-에틸에틸렌 그룹, 2,2-디메틸에틸렌 그룹, 1,1-디메틸에틸렌 그룹, 에틸메틸메틸렌 그룹, 펜타메틸렌 그룹, 1-메틸테트라메틸렌 그룹, 2-메틸테트라메틸렌 그룹, 3-메틸테트라메틸렌 그룹, 4-메틸테트라메틸렌 그룹, 1,1-디메틸트리메틸렌 그룹, 2,2-디메틸트리메틸렌 그룹, 3,3-디메틸트리메틸렌 그룹, 1,3-디메틸트리메틸렌 그룹, 2,3-디메틸트리메틸렌 그룹, 1,2-디메틸트리메틸렌 그룹, 1,1,2-트리메틸에틸렌 그룹, 디에틸메틸렌 그룹, 헥사메틸렌 그룹, 1-메틸펜타메틸렌 그룹, 1,1-디메틸테트라메틸렌 그룹, 2,2-디메틸테트라메틸렌 그룹, 1,3-디메틸테트라메틸렌 그룹, 1,4-디메틸테트라메틸렌 그룹 등을 들 수 있다.
A의 "치환될 수 있는 저급 알킬렌 그룹"의 치환체로서는, 니트로 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹을 들 수 있고, 구체적으로는, 페닐 그룹, 4-니트로페닐 그룹, 3-니트로페닐 그룹, 2-니트로페닐 그룹 등을 들 수 있으며, 4-니트로페닐 그룹이 바람직하다.
R의 그룹 중, 이미다졸 그룹이 바람직하고, R1의 그룹으로서는 (1) 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 저급 알킬설피닐 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 또는 카바모일 그룹, (2) 카복실 그룹 또는 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹 또는 (3) 저급 알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있는 페닐옥시 그룹이 바람직하다.
또한, 바람직하게는 R이 1-이미다졸 그룹이고, X가 화학식 CH의 그룹이고, R1이 할로겐 원자, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹 또는 벤질옥시 그룹인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물로서는,
2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로,1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 또는 이의 염,
2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 또는 이의 염,
2-[6-벤질옥시-2,3-디옥소-7-(1-이미다졸-1일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 또는 이의 염이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 디케토퀴녹살린 골격을 기본으로 하는 토토머를 갖는다. 또한, 그룹의 종류에 따라서는, 광학이성체(임의로 광학활성체, 디아스테레오머 등)이 존재한다. 본 발명에는 이들 이성체의 분리된 형태 또는 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성한다. 산과의 염으로서는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산 부가염 및 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 피크린산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 글루탐산과의 산 부가염을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염, 및 암모늄염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 수화물, 에탄올 등과의 용매화물이라든지 결정 다형(polymorphism)을 형성할 수 있다.
(제조법)
본 발명의 화합물은 다음의 반응식으로 나타낸 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00002
상기 반응식에서,
X, A, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 동일하고,
Y는 할로겐 원자이며,
Y'는 불소원자 이외의 할로겐 원자이고,
R1'는 수소원자 및 위의 R1그룹이며,
R3은 저급 알킬 그룹이고,
Z1및 Z2는 수소원자 또는 화학식 R3COCO-의 그룹(단, Z1및 Z2은 동시에 수소원자가 아니다)이다.
상기 화학식에서 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.
R2가 OH인 화합물은 카복실 그룹의 보호 그룹으로 보호된 화합물을 사용할 수 있다.
보호된 카복실 그룹 및 그 등가물로서는, 예를 들면, 에스테르, 아미드 또는 오르토에스테르 등을 들 수 있고, 또한 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesls, 2nd ed., T. W Greene 및 P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Chapter 5(1990)]에 예시된 유도체를 들 수 있다.
제1제조법
본 발명의 화합물(I) 또는 (IV)는 할로겐 화합물(II)과 이 반응에 상응하는 양의 이미다졸(III)을 -10 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃의 온도에서 용매중 또는 용매없이 교반하에 반응시켜 수득할 수 있다.
반응은 통상 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세트니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란(THF) 등의 용매 속에서 가열하에 수행한다. 반응을 촉진하기 위해서, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 염기 또는 구리 염을 첨가할 수 있다.
또한, 화합물(IV)을 당해분야에 공지되어 있는 방법으로 탈보호 또는 R2제거반응시켜 본 발명의 화합물( I )을 수득할 수 있다.
탈보호 또는 R2제거반응은 상기 문헌(T. W. Greene, et al.)에 제시된 반응외에 당해 분야에 공지되어 있는 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들면, 가수분해를 사용할 수 있다. 가수분해의 예는 염산 등의 존재하에 수행하는 산가수분해와 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 수행하는 비누화 등을 들 수 있다.
제2제조법
본 발명의 화합물( I ), (IX) 또는 (X)는 이하의 방법에 의해 수득한다.
(1) 니트로아닐린 또는 니트로아미노피리딘 화합물(V)을 환원시켜 디아민 화합물(VI)을 수득한다.
(2) 디아민 화합물(VI)을 옥살산 할라이드(VII)와 반응시켜 아미드 화합물(VIII) 및 이의 혼합물을 수득한다.
(3) 아미드 화합물(VIII) 및 이의 혼합물을 폐환 반응시켜 퀴녹살린디온 화합물 또는 피리도피라진디온 화합물(IX) 또는(X)를 수득한다.
(4) 퀴녹살린디온 화합물 또는 피리도피라진디온 화합물(IX)을 공지의 방향족 치환 반응에 의해서 치환된 퀴녹살린디온 화합물 또는 피리도피라진디온 화합물(X)을 수득한다.
(5) 탈보호 또는 R2제거반응은 제1제조법에 준한다.
상기 (1) 내지 (4)의 대표적인 방법을 설명한다.
(1)의 환원 반응으로서 예를 들면 라니 니켈, 팔라듐-탄소 등을 사용하여 당해 분야에 공지되어 있는 방법의 촉매적 환원법, 또는 철분 또는 아연 분진 등에 의한 금속환원법에 의해 수행할 수 있다.
(2)의 아미드화 반응으로서는 예를 들면, 디아민 화합물(V)과 이의 반응에 상응하는 양의 옥살산 할라이드(VII)를 클로로포름, THF 등의 용매 중에서 -10 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 실온에서 반응시키는 것을 들 수 있다.
반응을 촉진시키기 위해서 트리에틸아민과 같은 알칼리를 첨가하는 것이 바람직하다.
(3)의 폐환 반응은 예를 들면, 아미드 화합물(VIII) 및 이의 혼합물을 상기 용매 중에서 가열하거나 염산 등의 산촉매 존재하에서 가열함으로써 수행한다.
(4)에서, 화합물(IX)의 R1'가 수소원자일 때의 방향족 치환 반응으로서 예를들면, 퀴녹살린디온 화합물 또는 피리도피라진디온 화합물(IX)을 황산 또는 무수 아세트산-아세트산 중 또는 황산-무수 아세트산-아세트산 중에서 질산 또는 이의 염을 작용시키는 방법, 또는 설포란 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서퀴녹살린디온 화합물 또는 피리도피라진디온 화합물을 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 0℃에서 가열하에 반응시키는 방법을 포함한다.
제3제조법
본 발명의 화합물( I ), (IX) 또는 (X)는 이하의 방법에 의해 수득한다.
a) 니트로아닐리드 화합물을 상기 제2제조법의 (2)에 기재된 바와 같이 환원시켜 아미노아닐리드 화합물(XII)을 수득한다.
b) 아미노아닐리드 화합물(XII)을 상기 제2제조법의 (3)에 기재한 바와 같이 폐환 반응시켜 퀴녹살린디온 화합물(IX) 또는 (X)를 수득한다.
이후의 본 발명의 화합물 I을 수득하기 위한 제조법은 제2제조법에 준한다.
R1이 니트로 그룹인 화합물은, 예를 들면, R1'가 수소원자인 퀴녹살린디온 화합물(IX)을 제2제조법의 (4)에 따르는 니트로화 반응을 수행함으로써 수득한다.
제4제조법
R1이 아미노 그룹인 화합물은 R1이 니트로 그룹인 화합물을 제2제조법의 (2)와 같이 환원 반응시킴으로써 수득한다. 또한, 제2제조법 또는 제3제조법에서 R1로서 보호된 아미노 그룹을 사용하는 당해 분야에 공지되어 있는 방법으로 탈보호 반응시킴으로써 수득한다.
R1이 모노-또는 디-저급 알킬아미노 그룹인 화합물은 R1이 아미노 그룹인 화합물과 할로게노 저급 알킬화합물을 제1제조법과 같이 반응시킴으로써 수득한다.또한, 알데히드 화합물(포르말린 등)과 아민 화합물을 용매 중 또는 용매없이, 바람직하게는 산의 존재하에 제2제조법의 (1)에 속한 조건하에 반응시킴으로써 수득한다.
제5제조법
R2가 아미노 그룹, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹인 화합물은 카복실 화합물( I )을 당해 분야에 공지되어 있는 방법으로 아미드화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 이는 에스테르 화합물(IV), (IX) 또는 (X)와 상응하는 아민 또는 암모니아와의 에스테르-아미드 교환 반응에 의해 수득한다.
예를 들면, 카복실 화합물( I )과의 아미드화 반응으로서, 예를 들면, 염화티오닐을 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 후, 상응하는 양의 아민 또는 암모니아를 첨가한다.
에스테르-아미드 교환 반응은 예를 들면, 에스테르 화합물과 진한 암모니아수를 -10℃ 내지 실온에서 수행한다.
제6제조법
A가 알킬렌옥시 그룹인 화합물(II)은 상응하는 하이드록시퀴녹살린-2,3-디온과 상응하는 알킬화제를 염기 존재하에 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 반응은 통상 DMF, DMSO, THF, 아세토니트릴, 아세톤 등의 용매 중에서 수행할 수 있다. 또한, 염기로서는, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 사용하는 법이 바람직하다.
제7제조법
R1이 카바모일 그룹인 화합물( I )은 상응하는 R1이 시아노 그룹인 유도체( I )을 산성 조건 또는 염기성 조건하에 처리하는 등의 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 시아노 유도체를 염산, 황산 또는 포름산 등의 산을 사용하여 반응시키거나 과산화수소와 수산화나트륨의 수용액 등의 염기성 조건하에 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 본 발명의 화합물은 유리 화합물로 또는 이의 염으로서 분리· 정제된다.
분리· 정제는 추출, 농축, 증발, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 수행한다.
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체에 대하여 높은 친화성을 지니고, 강한 카이닌산 신경 세포 독성 억제 작용 및 DBA/2 마우스에 있어서의 청원성 경련 억제 작용에 있어서 강한 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이 작용에 근거하는 헌팅톤 무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알쯔하이머병, 노인성 치매증 등의 예방 또는 치료를 위한 향정신약으로서, 또는 뇌허혈, 산소결핍, 일시적인 심정지시의 세포사, 저혈당 및 경련후의 신경 변성 또는 정신 및 운동 기능 부전증 등의 예방 또는 치료를 위한 항허혈약으로서 특히 유용한 약제이다.
[시험방법]
본 발명의 화합물의 [3H]-AMPA 결합 억제 활성, 카이닌산 신경 세포 독성 억제 작용 및 청원성 경련 억제 작용은 다음과 같이 확인된다.
1) [3H]-AMPA 결합 억제 활성의 측정:
약 45nM의 [3H]-AMPA[2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸)프로피온산], 약 300mg의 래트 대뇌막 표본 및 시험 화합물을 함유한 전량 0.5ml의 반응액을 빙수 중에서 45분간 반응시켰다. AMPA 수용체에 결합된 [3H]-AMPA 량의 측정은 여과법으로 수행했다. 특이적 결합량은 전체 결합량중 10μ M 퀴스칼산에 의해서 치환된 부분으로 했다. 시험 화합물의 평가는 특정 결합에 대한 결합 억제율을 구하여 수행했다. 그 결과, 예를 들면 실시예 1의 화합물의 Ki값은 0.73μM이고, 실시예 9의 화합물은 0.093μM이며, 실시예 19의 화합물은 0.070μM로 우수한 결과를 나타내었다.
2) 카이닌산 신경 세포 독성 억제 활성의 측정:
본 발명의 화합물의 카이닌산 신경 세포 독성에 대한 억제 작용을 래트 태아해마 뉴런 초기 배양계를 사용하여 검토했다.
(1) 배양 조건
태생 18 내지 20일째의 래트의 뇌로부터 해마를 잘라내고, 파파인과 DNase I으로 효소처리하여 세포를 분산시켰다. 이렇게 수득한 세포를 10% 혈청을 포함하는MEM에서 세포를 부유시키고, 미리 폴리-I-리신으로 처리한 48개의 웰의 플레이트상에 4×105개 cell/㎠의 정도로 접종하여 24시간 후 무혈청 배지로 교환했다. 배지교환은 1주일에 2회 수행했다. 6일 이상 배양한 세포를 이하의 실험에 제공했다.
(2) 카이닌산 신경 세포 독성 억제
신경 세포 독성은 세포사에 의해 배양액 중에 유리되는 락트산 탈수소 효소의 활성치로 나타내었다. 대조군으로서 300μ M의 카이닌산을 포함하는 무혈청 배지에 24시간 노출시킨 신경 세포를 사용했다. 각각의 화합물을 각각 300μ M의 카이닌산과 함께 24시간 신경 세포에 작용시켜 카이닌산에 의한 신경 세포사에 대한 각 화합물의 억제 작용을 평가했다.
그 결과, 예를 들면 실시예 1의 화합물은 IC50치가 0.8μM, 실시예 9의 화합물은 0 96μM, 실시예 19의 화합물은 0.48μM라는 우수한 효과를 나타내었다.
3) DBA/2 마우스에 대한 청원성 경련 억제 작용의 측정
생후 21 내지 28일째의 웅성 마우스 10마리를 방음 상자에 넣고 12kHz 및 120dB의 소리 자극을 1분간 또는 쥐가 경직성 경련을 일으킬 때까지 부담했다. 시험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스액에 현탁시키거나 생리 식염수에 용해시켜 음자극의 15분 전에 복강내 투여했다. 약효는 경련 발현의 유무로 평가하고, 최소 유효 용량(MED)을 구했다.
그 결과, 실시예 1의 화합물은 3mg/kg, 실시예 9의 화합물은 10mg/kg, 실시예 19의 화합물은 1mg/kg에서 청원성 경련을 억제하였다.
4) 용해도의 측정
완충액의 조제
0.1M 인산이수소칼륨 수용액에 0.1M 인산이수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 5, 6, 7 및 8로 조제했다.
용해도 측정
본 발명의 화합물 약 5mg을 4개의 유리 시험관에서 정밀하게 재고, 각각 pH 5, 6, 7 및 8의 인산 완충액을 0.1ml씩 첨가한 다음, 잘 혼합하여, 다음 식에 의해서 수득된 값을 용해도로 했다.
Figure pct00003
그 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 실시예 9의 화합물은 pH 6에서 4100㎍/㎖의 용해도를 나타내었다. 이와 같이 본 발명의 화합물은 중성 및 그 부근에 있어서도 높은 용해도를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 등의 경구제 또는 주사제 등의 비경구제로서 용이하게 처방할 수 있기 때문에 극히 유용성이 높은 화합물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 임상 투여에 있어서 혈액 중에서 높은 용해성을 나타내고 장기 등에서 침전되지 않으므로 유용성이 높다.
Figure pct00004
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로서 함유하는 제제는, 통상 제제화에 사용되는 담체라든지 부형제, 그 밖의 부가제를 사용하여 조제된다.
제제용의 담체 또는 부형제로서는 고체 또는 액체 어느 것이라도 좋으며, 예를 들면, 락토즈, 스테아르산마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참깨유, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜 등 또는 기타 상용의 것을 들 수 있다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성 물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 락토즈, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트와 혼합시킨다. 조성물은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 또는 칼슘 셀룰로스 글리콜레이트와 같은 붕괴제, 락토스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화 내지는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 공제는 필요에 따라서 수크로즈, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀로스프탈레이트 등의 위용성 또는 위용성 물질의 막으로 피막시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를들면 정제된 물 또는 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화 내지 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 및 유탁제를 포함한다. 수성 용액제 또는 현탁제의 희석제로서는 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성 용액제 또는 현탁제의 희석제로서는 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, "폴리솔베이트 80"(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토스), 가용화 내지 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥내 주사 또는 근육내 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 투여 등에 의한 비경구 투여의 어느 쪽의 형태로도 수행할 수 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령 또는 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정되지만, 통상 성인 1인당, 1일 1 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 200mg의 범위에서 1일 1회부터 수회로 나누어 경구 투여하거나 성인 1인당 1일 내지 500mg의 범위에서, 1일 1회부터 수회로 나누어 정맥내 투여하거나 1일 1 내지 24시간의 범위에서 정맥내 지속 투여한다.물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러가지의 조건으로 변동하기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 또한 상세히 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 실시예에서 사용하는 주된 원료 화합물의 제조예도 함께 설명한다.
실시예 1
1) 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 13.96g, THF 30ml, 트리에틸아민 10.11g 및 DMF 30ml의 혼합물에 2,4-디플루오로니트로벤젠 15.91g을 첨가하고, 아르곤 기류하에 3시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 에틸 아세테이트로 희석하여 석출한 불용물을 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸아세트테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜서 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에탄올로 재결정시켜, N-(2-니트로-5-플루오로페닐)글리신 에틸 에스테르 17.32g(71.5%)을 수득했다.
Figure pct00005
2) N-(2-니트로-5-플루오로페닐)글리신 에틸 에스테르 6.52g, THF 100ml, 메탄올 50ml 및 10% 팔라듐-탄소 500mg의 혼합물을 수소 대기하에 교반하여 니트로 그룹을 환원시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 클로로포름 200ml과 트리에틸아민 7.54ml를 첨가하여 용해시켰다. 이 혼합물에 아르곤 기류하에 빙수에서 교반하면서, 에틸 클로로글리옥실레이트 7.35g의 클로로포름 용액 30ml를 적하했다. 적하 후, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 에탄올 150ml와 진한 염산 1ml를 첨가한 다음, 1시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 생성된 결정을 여과하여 감압하에 건조시켜, 에틸-2-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-일) 아세테이트 5.80g(80%)을 수득했다.
Figure pct00006
3) 0℃ 이하의 온도의 진한 황산 15ml에 에틸 2-(7-플루오로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-일)아세테이트 1.20g을 첨가하여 용해시켰다. 이 혼합물에 교반하면서 발연 질산(d=1.52) 0.21ml를 적하하여 동일 온도에서 30분간교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부어, 석출된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하여 감압하에 건조시켜 에틸 2-(7-플루오로-6-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 1.35g(96%)을 수득했다.
Figure pct00007
4) 에틸 2-(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 928mg, 이미다졸 450mg 및 DMF 10ml의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각 후, 빙수에 부어, 석출된 결정을 여과로 수집하고 물로 세정하여, 감압하에 건조시켰다.
수득된 화합물을 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 5m에 첨가하고 15분간 교반하여 에스테르를 가수분해시켰다. 반응 혼합물 pH를 1N 염산을 사용하여 약 3.5로 조정하고, 석출된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 1.2하이드레이트 473mg(40%)을 수득했다.
Figure pct00008
실시예 2
1) 실시예 1-1)과 같은 방법으로, β-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 10.5g, THF 20ml, 트리에틸아민 7.58g, DMF 20ml, 2,4-디플루오로니트로벤젠 12.0g을 사용하여 메틸 3-(5-플루오로-2-니트로페닉아미노)프로피오네이트14.58g(80%)을 수득했다.
Figure pct00009
2) 실시예 1-2)와 같은 방법으로, 메틸 3-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)프로피오네이트 6.19g을 사용하여 에틸 3-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)프로피오네이트 5.84g(55%)을 수득했다.
Figure pct00010
3) 실시예 1-3)와 같은 방법으로, 에틸 3-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)프로피오네이트 1.50g을 사용하여 에틸 3-(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)프로피오네이트1.58g(91%)을 수득했다.
Figure pct00011
4) 실시예 1-4)와 같은 방법으로, 에틸 3-(7-플루오로-6-니트로-2,3-디옥소 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)프로피오네이트 1.20g, 이미다졸 502mg 및 DMF 10ml를 사용하여 3-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)프로피온산· 1하이드로클로라이드· 1하이드레이트 704mg(48%)을 수득했다.
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 3
1) 실시예 1-1)와 같은 방법으로, 에틸 γ-아미노부티레이트 하이드로클로라이드 9.55g, THF 20ml, 트리에틸아민 6.73g, DMF 10ml 및 2,4-디플루오로니트로벤젠 9.45g을 사용하여 에틸 4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)부티레이트 9.72g(61%)을 수득했다.
Figure pct00014
2) 실시예 1-2)와 같은 방법으로, 에틸 4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)부티레이트 6.43g을 사용하여 에틸 4-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-일)부티레이트 5.93g(85%)을 수득했다.
Figure pct00015
3) 실시예 1- 3)과 같은 방법으로, 에틸 4-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)부티레이트 2.64g을 사용하여 에틸 4-(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)부티레이트 2.81g(92%)을 수득했다.
Figure pct00016
4) 실시예 1-4)와 같은 방법으로, 에틸 4-(7-플루오로-6-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)부티레이트 1.50g, 이미다졸 632mg 및 DMF 10ml를 사용하여 4-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)부티르산· 1하이드로클로라이드· 0.1하이드레이트1.42g(80%)을 수득했다.
Figure pct00017
실시예 4
실시예 1과 같은 방법으로 실시예 4의 화합물을 수득했다.
1) 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 9.25g, 2,5-디플루오로니트로벤젠 10.55g(66.3mmol), THF 35ml, 트리에틸아민 9.29ml 및 DMF 5ml를 사용하여 N-(4-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 7.59g(47%)을 수득했다.
Figure pct00018
2) N-(4-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 7.41g(30,6mmol), THF 120ml 및 10% 팔라듐-탄소 0.5g의 혼합물을 실온 및 상압에서 수소 대기하에서 교반했다. 반응 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여액에 THF 150ml, 트리에틸아민 19.5ml를 첨가한 다음, 빙냉하에 에틸 클로로글리옥실레이트 19g 및 THF 20ml의 혼합물을 적하하고 교반했다. 실온까지 승온시켜, 하룻밤 동안 교반했다. 생성된 결정을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사에 에탄올 150ml, 진한 염산 1.5ml을 첨가하고, 4시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 추출하여 결정을 여과로 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 감압하에 건조시켜 에틸 2-(2,3-디옥소-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 6.77g(83%)을 수득했다.
Figure pct00019
3) 에틸 2-(2,3-디옥소-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 2.45g(9.21mmol), 진한 황산 15ml, 발연 질산 0.5ml를 사용하여 에틸 2-(2,3-디옥소-6-플루오로-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 2.74g(96%)을 수득했다.
Figure pct00020
4) 에틸 2-(2,3-디옥소-6-플루오로-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)아세테이트 2.02g, 이미다졸 1.33g 및 DMF 15ml를 사용하여 에틸 2-[2,3 디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 2.24g(96%)을 수득했다.
Figure pct00021
5) 에틸 2-[2,3-디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 2.09g(5.80mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 10ml를 사용하여 2-[2,3-디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 1하이드레이트 1.88g(84%)을 수득했다.
Figure pct00022
실시예 5
1) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.30g, THF 80ml, 메탄올 20ml 및 10% 팔라듐-탄소 600mg의 혼합물을 수소 대기하에서 36시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 에틸 2-[6-아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.02g(86%)을 수득했다.
Figure pct00023
2) 에틸 2-[6-아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 150mg을 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 1.5ml에첨가한 다음, 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 약 6으로 조정하고, 석출된 결정을 여과한 후, 물로 세정하고 감압하에 건조시켜 2-[6-아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이도로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1.7하이드레이트 112mg(74%)을 수득했다.
Figure pct00024
실시예 6
에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 100mg을 -5℃에서 암모니아수 6ml에 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨 후, 물로 세정하고 감압하에 건조시켜 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트아미드· 0.5암모니아· 1.3하이드레이트 90mg(89%)을 수득했다.
Figure pct00025
실시예 7
에틸 2-[6-아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 465mg, 포르말린 160mg, 물 30ml, 1N 염산 3ml 및 10% 팔라듐-탄소 100mg의 혼합물을 수소 대기하에 8시간 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 4ml에 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 약 6으로 조정하고, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정하고 감압하에 건조시킨 후, HP20 칼럼을 사용하여 정제하여 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 1.45하이드레이트33mg(6%)을 수득했다.
Figure pct00026
실시예 8
실시예 7와 같은 방법으로, 에틸 2-[6-아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 0.93g, 포르말린 0.92g, 물 50ml, 1N 염산 5ml 및 10% 팔라듐-탄소 600mg을 사용하여 2-[6-디메틸아미노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.7 하이드레이트 395mg(44%)을 수득했다.
Figure pct00027
실시예 9
글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 4.84g(29mmol), THF 20ml, 트리에틸아민 4.1ml 및 DMF 3ml의 혼합물에 교반하에 2,4-디플루오로-5-트리플루오로메틸니틀로벤젠 6.57g 및 THF 5ml의 혼합물을 적하했다. 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고 여과했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 추출했다. 유기 층을 물, 1% 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매; 헥산:에틸 아세테이트=10:1.5)로 정제하여, N-(5-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 9.54g(98%)을 수득했다.
Figure pct00028
2) N-(5-플루오로-2-니트로-트리플루오로메틸페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 9.36g(27.7mmol), 이미다졸 7.54g 및 DMF 30ml의 혼합물을 60℃의 오일욕 상에서 2시간 동안 교반했다. 냉각 후, 감압하에 농축시켜 잔사를 물에 붓고, 석출된 화합물을 여과하여 물과 에스테르로 순차 세정한 후, 감압하에 건조시켜 N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐]글리신 3급-부틸 에스테르8.95g(84%)을 수득했다.
Figure pct00029
3) N-[5-(1H이미다졸-1-일)-2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐]글리신 3급-부틸 에스테르 3.08g(7.98mmol), THF 100ml, 메탄올 50ml 및 10% 팔라듐-탄소 350mg의 혼합물을 상압 및 실온에서 수소 대기하에 교반했다. 반응 후, 팔라듐-탄소를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 수득된 잔사에 클로로포름 150ml, 트리에틸아민 2.46ml를 첨가하고, 빙냉화 교반하면서, 에틸 클로로글리옥실레이트 2.29g(16.7mmol) 및 클로로포름 20ml의 혼합물을 적하했다. 적하 후, 실온까지 승온시켜 하룻밤 동안 교반한 후, 200ml의 클로로포름을 첨가하고, 물과 염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 에탄올 100ml와 1N 염산 2ml를 첨가하고, 10시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사에 트리플루오로아세트산 15ml를 첨가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1N 수산화나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 액성을 pH 7로 했다. 수득된 용액을 HP-20(미쓰비시 케미칼 코포레이션: 용출 용매: 물-메탄올)을 사용하여 정제했다. 수득된 조 정제물을 1N 염산 수용액으로 재결정시켜, 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 1하이드레이트 1.31g(40%)을 수득했다.
Figure pct00030
실시예 9와 같은 방법으로, 실시예 10 내지 12의 화합물을 수득got다.
실시예 10
1) 글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.50g, THF 20ml, DMF 5ml, 트리에틸아민 2.08ml 및 2,4-디플루오로-5-니트로아세토페논 3.0g을 사용하여 N-(4-아세틸-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 4.01g(86%)을 수득got다.
Figure pct00031
2) N-(4-아세틸-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 3.77g(12.1mmol), 이미다졸 3.28g 및 DMF 15ml를 사용하여 N-[4-아세틸-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 3급-부틸 에스테르 3.80g(87%)을 수득했다.
Figure pct00032
3) N-[4-아세틸-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 3급-부틸 에스테르 3.63g, THF 120ml 및 10% 팔라듐-탄소 360mg을 사용하여 환원시키고, 트리에틸아민 7.1ml, 에틸 클로로글리옥실레이트 6.89g을 사용하여 2-[6-아세틸-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드레이트 1.32g(37%)을 수득했다.
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 11
에틸 2-(2,4-디플루오로-5-니트로페녹시)아세테이트 5.60g(21.4mmol), 글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 3.59g, THF 40ml, DMF 10ml 및 트리에틸아민 3ml를 사용하여 에틸 2-(4-3급-부톡시카보닐메틸아미노-2-플루오로-5-니트로페녹시)아세테이트 2.27g(28%)을 수득했다.
Figure pct00035
에틸 2-(4-3급-부톡시카보닐메틸아미노-2-플루오로-5-니트로페녹시)아세테이트 2.13g(5.73mmol), 이미다졸 1.56g 및 DMF 15ml를 사용하여 에틸 2-[4-3급-부톡시카보닐메틸아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시]아세테이트 1.88g(78%)을 수득했다.
Figure pct00036
Figure pct00037
에틸 2-[4-3급-부톡시카보닐메틸아미노-2-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로페녹시]아세테이트 1.75g(4.71mmol), THF 100ml 및 10% 팔라듐-탄소 0.3g을 사용하여 환원하고, 트리에틸아민 3.3ml 및 에틸 클로로글리옥실레이트 3.22g을 사용하여 2-[6-카복시 메톡시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 1.03g(53%)을 수득했다.
Figure pct00038
실시예 12
1) 글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 3.63g, THF 25ml, 트리에틸아민 3.03g, DMF 5ml 및 에틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 5.0g(21.6mmol)을 사용하여 N-(4-에톡시카보닐-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 6.41g(87%)을 수득했다.
Figure pct00039
2) N-(4-에톡시카보닐-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 3급-부틸 에스테르 6.35g(18.5mmol), 이미다졸 5.05g 및 DMF 20ml를 사용하여 N-[4-에톡시카보닐-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 3급-부틸 에스테르 7.01g(97%)을 수득했다.
Figure pct00040
3) N-[4-에톡시카보닐-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 3급-부틸 에스테르 6.84g(17.5mmol), THF 150ml 및 10% 팔라듐-탄소 0.5g의 혼합물을 실온 및 상압에서 수소 대기하에 교반했다. 반응 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여액에 트리에틸아민 12.3ml를 첨가하고, 빙냉하에 에틸 클로로글리옥실레이트 11.96g 및 THF 20ml의 혼합물을 교반하면서 적하했다. 실온까지 승온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올 100ml를 첨가하여 3시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 석출된 결정을 여과하여 에탄올, 디에틸 에테르로 순차 세정하여 감압하에 건조시켰다. 수득된 화합물에, 트리플루오로아세트산 30ml를 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 수득된 잔사에 10N 수산화나트륨 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 9∼10으로 조정하여 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 진한 염산, 1N 염산수를 첨가하여 pH를 2∼3으로 조정하여 석출된 결정을 여과했다. 수득된 화합물을 1N 염산수로 재결정시켜, 2-[6-카복시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.15하이드로클로라이드· 1.5하이드레이트 3.65g(63%)을 수득했다.
Figure pct00041
실시예 13
1) 2,4-디플루오로-5-니트로벤조니트릴 6.86g, 트리에틸아민 22.67g, DMF 40ml 및 THF 40ml의 혼합물에, 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 5.20g을 빙냉하에 첨가하여 동일 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 반응 생성물을 클로로포름으로 추출하여 추출액을 물, 염수로 순차 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출액; 헥산:에틸 아세테이트=80:20)로 정제하여, N-(4-시아노-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 4.85g(49%)을 수득했다.
Figure pct00042
2) N-(4-시아노-5-플루오로-2-니트페닐)글리신 에틸 에스테르 2.50g, 이미다졸 0.67g, 피리딘 7.40g 및 DMSO 40ml의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여, 반응 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 물, 염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, N-[4-시아노-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 2.82g(92%)을 수득했다.
Figure pct00043
3) N-[4-시아노-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 2.00g, THF 40ml, 메탄올 8ml 및 10% 팔라듐-탄소 200mg의 혼합물을, 수소 대기하에 교반하여 니트로 그룹을 환원시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 클로로포름 50ml 및 트리에틸아민 4.43ml를 첨가하고, 빙냉 하에 에틸 클로로글리옥실레이트 1.69ml를 적하했다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 클로로포름으로 희석하고 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 에탄올 60ml, 진한 염산 0.5ml를 첨가하여 3시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 생성된 결정을 여과하여 감압하에 건조시키고, 에틸 2-[6-시아노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.07g(50%)을 수득했다.
Figure pct00044
4) 에틸 2-[6-시아노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 672mg을 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 6ml에 첨가하여, 1시간 동안 교반하고, 에스테르를 가수분해시켰다. 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 약 1로 조정하여, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압하에 건조시켜, 2-[6-시아노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 1.7하이드레이트 417mg(62%)을 수득했다.
Figure pct00045
이하, 실시예 13과 동일한 방법에 의해, 실시예 14∼20의 화합물을 수득했다.
실시예 14
1) 2,4-디플루오로-5-니트로톨루엔 3.00g, 트리에틸아민 8.77g, DMF 40ml, THF 40ml 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.42g을 사용하여 N-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 2.70g(61%)을 수득했다.
Figure pct00046
Figure pct00047
2) N-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 1.00g, 이미다졸 266mg 및 피리딘 10ml를 사용하여 N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 470mg(39%)을 수득했다.
Figure pct00048
3) N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 467mg을 사용하여 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 221mg(44%)을 수득했다.
Figure pct00049
4) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 218mg을 사용하여 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 0.4하이드레이트 180mg(79%)을 수득했다.
Figure pct00050
실시예 15
1) 2,4,5-트리플루오로니트로벤젠 2.00g, 트리에틸아민 3.43g, DMF 25ml, THF 25ml 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.58g을 사용하여 N-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 0.59g(20%)을 수득했다.
Figure pct00051
2) N-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 0.59g, 이미다졸 155mg, 피리딘 1.80g 및 DMSO 10ml를 사용하여 N-[4-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 0.41g(59%)을 수득했다.
Figure pct00052
3) N-[4-플루오로-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 406mg을 사용하여 에틸 2-[2,3-디옥소-6-플루오로-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 154mg(35%)을 수득했다.
Figure pct00053
4) 에틸 2-[2,3-디옥소-6-플루오로-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 152mg을 사용하여 2-[2,3-디옥소-6-플루오로-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드레이트 90mg(61%)을 수득했다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 16
1) 5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠 6.32g, 트리에틸아민 9.91g, DMF 60ml, THF 60ml 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 4.56g을 사용하여 N-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 0.66g(7%)을 수득했다.
Figure pct00056
2) N-(4-클로로-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 0.66g, 이미다졸 162mg, 피리딘 4ml를 사용하여 N-[4-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 0.44g(57%)을 수득했다.
Figure pct00057
3) N-[4-클로로-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 442mg을 사용하여 에틸 2-[6-클로로-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 235mg(50%)을 수득했다.
Figure pct00058
4) 에틸 2-[6-클로로-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 225mg을 사용하여 2-[6-클로로-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.7하이드레이트 163mg(79%)을 수득했다.
Figure pct00059
실시예 17
1) 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 7.61g(54.5mmol), THF 15ml, 트리에틸아민 7.64ml, DMF 10ml 및 5-브로모-2,4-디플루오로니트로벤젠 11.8g(49.6mmol)을 사용하여 N-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 10.5g(60%)을 수득했다.
Figure pct00060
2) N-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 3.36g(10.5mmol), 이미다졸 2.86g 및 DMF 20ml를 사용하여 N-[4-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 3.50g(90%)을 수득했다.
Figure pct00061
3) N-[4-브로모-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 3.24g(8.78mmol), THF 70ml, 메탄올 50ml 및 라니 니켈 약 0.5g의 혼합물을 실온 및 상압에서 수소 대기하에 교반했다. 반응 후, 촉매를 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사에 클로로포름 100ml 및 트리에틸아민 3.1ml를 첨가하고, 이에 빙냉하에 에틸 클로로글리옥실레이트 3.02g 및 클로로포름 20ml의 혼합물을 교반하에 적하했다. 반응 혼합물을실온까지 승온시켜 하룻밤 동안 교반했다. 반응혼합물을 클로로포름 150ml로 희석하고, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 순차 세정한다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 에탄올 100ml 및 진한 염산 1.5ml를 첨가하여, 6시간 동안 가열 환류했다. 냉각후, 감압하에 농축시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액 15ml를 첨가하여, 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 1N 염산수를 첨가하여 pH를 2∼3으로 조정시키고, 석출된 화합물을 여과했다. 이 화합물을 1N 염산수로서 재결정시켜, 2-[6-브로모-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 0.8하이드레이트 2.02g(55%)을 수득했다.
Figure pct00062
실시예 18
1) 2,4-디플로오로-5-니트로페닐메틸 에테르 2.78g, 트리메틸아민 4.45g, DMF 30ml, THF 30ml 및 글리신 에틸 에스테르 2.05g을 사용하여 N-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 0.52g(13%)을 수득했다.
Figure pct00063
2) N-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 420mg, 이미다졸 420mg 및 DMF 2.5ml를 사용하여 N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 200mg(41%)을 수득했다.
Figure pct00064
3) N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 196mg을 사용하여 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 46mg(22%)을 수득했다.
Figure pct00065
Figure pct00066
4) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 44mg을 사용하여 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.1하이드로클로라이드· 1.5하이드레이트 33mg(7.5%)을 수득했다.
Figure pct00067
실시예 19
1) 벤질 2,4-디플루오로-5-니트로페닐 에테르 4.41g, 트리에틸아민 5.05g, DMF 3ml, THF 30ml 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.32g을 사용하여 N-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 454mg(8%)을 수득했다.
Figure pct00068
Figure pct00069
2) N-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 448mg, 이미다졸 350mg 및 DMF 2ml를 사용하여 N-[4-벤질옥시-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 331mg(65%)을 수득했다.
Figure pct00070
3) N-[4-벤질옥시-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글린신 에틸 에스테르 100mg을 사용하여 에틸 2-[6-벤질옥시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 70mg(66%)을 수득했다.
Figure pct00071
4) 에틸 2-[6-벤질옥시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 134mg을 사용하여 2-[6-벤질옥시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.5하이드로클로라이드· 1.4하이드레이트 86mg(62%)을 수득했다.
Figure pct00072
실시예 20
1) 2,4-디플루오로-5-니트로페닐메틸설폰 1.82g, 트리에틸아민 0.78g, DMF 4ml, THF 8ml 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.07g을 사용하여 N-(5-플루오로-4-메틸설포닐-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 2.44g(99%)을 수득했다.
Figure pct00073
Figure pct00074
2) N-(5-플루오로-4-메틸설포닐-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르 1.00g, 이미다졸 0.85g 및 DMF 5ml를 사용하여 N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸설포닐-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 0.35g(67%)을 수득했다.
Figure pct00075
3) N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸설포닐-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 345mg을 사용하여 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 265mg(72%)을 수득했다.
Figure pct00076
4) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 150mg을 사용하여 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.6하이드로클로라이드· 1.2하이드레이트 106mg(68%)을 수득했다.
Figure pct00077
실시예 21
에틸 2-[2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.63g, 디메틸아민 50% 수용액 4ml 및 DMF 10ml의 혼합물을 아르곤 대기하에 5시간 동안 100℃의 오일욕 상에서 가열 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액 15ml를 첨가한 다음, 30℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 반의 용적이 될 때까지 감압하에 농축시키고, 이에 3N 염산을 첨가하여 액성을 pH 5-6으로 조정하고, 석출된 결정을 여과한 다음, 1N 염산으로 세정하여 감압하에 건조시켰다. 이 조 결정을 1N 염산으로 재결정시켜, 2-[7-디메틸아미노-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.5하이드레이트 742mg(45%)을 수득했다.
Figure pct00078
실시예 22
에틸 2-[7-플루오로-2,3-디옥소-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 2.94g, 이미다졸 1.36g 및 DMF 20ml의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 부어, 석출된 결정을 여과하여 물로 세정하여 감압하에 건조시켰다. 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트· 0.65하이드레이트 3.45g(99%)을 수득했다.
Figure pct00079
실시예 23
1) 에틸 2-([5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]아미노)아세테이트 5.85g(20mmol), THF 250ml 및 10% 팔라듐-탄소 1.5g의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 교반했다. 니트로 그룹의 환원 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여액에 트리에틸아민 11.3ml를 첨가하여 빙냉시키면서, 에틸 클로로글리옥실레이트 11g 및 THF 30ml의 혼합물을 적하하여 교반했다. 적하 후, 실온까지 승온시켜 하룻밤 동안 교반한 후, 생성된 불용물을 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사에 에탄올 150ml를 첨가하여, 아르곤 대기하에 5시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 생성된 침전물을 여과하여 에탄올로 세정하고, 감압하에 건조시켜, 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 3.94g(60%)을 수득했다.
Figure pct00080
2) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 3.63g을 0℃ 이하에서 교반하면서 발연 아세트산 15m에 용해시켰다. 실온까지 승온시켜, 1시간 동안 교반한 후, 빙수에 부어, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 약 2.0으로 조절하여, 생성된 불용물을 여과했다. 여액에 또한 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 액성을 pH 약 6.5로 하여, 생성된 불용물을 여과한 다음, 물로 세정하고 감압하에 건조시켜, 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.07g(26%, 순도 약 95%(HPLC))을 수득했다.
3) 에틸 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 2.12g 및 1N 수산화나트륨 수용액 13ml의 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 교반했다. 반응 후, 이 혼합물에, 진한 염산 0.5ml와 1N 염산 적당량을 첨가하여 pH를 약 3.0으로 하고, 석출된 결정을 여과하여 1N 염산으로 세정한 다음, 감압하에 건조시켰다. 생성된 조 결정을 1N 염산으로 재결정시켜, 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1하이드로클로라이드· 1하이드레이트 1.90g(84%)을 수득했다.
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 24
실시예 23의 화합물 8.5g을 1N 수산화나트륨 수용액 66ml에 빙냉하에 서서히 첨가하여 용해시켰다. 이에 1N 염산수 44ml을 빙냉하에 서서히 첨가했다.
석출된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 6.8g을 결정 형태로 수득했다.
Figure pct00083
실시예 25
1) 2,4-디플루오로니트로벤젠 5.06g(32.9mmol) 및 5-아미노발레르산 하이드로클로라이드 5.24g 및 THF 20ml의 혼합물에, 트리에틸아민 9.24ml를 첨가하여 18시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 에틸 아세테이트로서 반응 혼합물을 희석하여 불용물을 여과했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트-에틸 에테르로 재결정시켜, 5-(3-플루오로-6-니트로페닐)아미노발레르산4.73g(56%)을 수득했다.
Figure pct00084
2) 5-(3-플루오로-6-니트로페닐)아미노발레르산 2.19g(8.55mmol), 2-프로판올 100ml 및 4N 염산-디옥산 5ml의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매:헥산:에틸 아세테이트=9:1∼6.1)로 정제하여, 이소프로필 5-(3-플루오로-6-니트로페닐)아미노발레레이트 2.55g(정량적)을 수득했다.
Figure pct00085
Figure pct00086
3) 이소프로필 5-(3-플루오로-6-니트로페닐)아미노발레레이트 2.53g(8.48mmol), THF 100ml 및 10% 팔라듐-탄소 380mg의 혼합물을 실온 및 상압에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반했다. 반응 후, 촉매를 여과하고, 여액에 트리에틸아민 5.94ml를 첨가하여 아르곤 대기하에 빙냉시켰다. 이 용액에 에틸 클로로글리옥실레이트 5.49g 및 THF 15ml의 혼합물을 교반하에 적하했다. 1시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과하여 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 에탄올 150ml를 첨가하여 18시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 1/3의 용적까지 감압하에 농축시켜, 수득된 잔사에 에탄올 100ml를 첨가하여, 석출된 불용물을 여과한 다음, 감압하에 건조시켜, 이소프로필 5-[2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]발레레이트 2.17g(79%)을 수득했다.
Figure pct00087
Figure pct00088
4) 이소프로필 5-[2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]발레레이트 1.96g(6.07mmol)을 빙-메탄올욕으로 냉각시킨 진한 황산 10ml에 교반하면서 용해시켰다. 이 혼합물에 발연 질산 300μl를 -5℃ 이하에서 적하하여 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부어, 석출된 불용물을 여과하여 수세한 후, 감압하에 건조시켜, 이소프로필 5-[2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]발레레이트 2.06g(93%)을 수득했다.
Figure pct00089
5) 이소프로필 5-[2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]발레레이트 1.88g(5.11mmol), 이미다졸 765mg 및 DMF 15ml의 혼합물을 아르곤 기류하에 10시간 동안 70℃의 오일욕 상에서 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 1/2 용적까지 감압하에 농축시켜, 수득된 잔사를 빙수에 부어, 석출된 불용물을 여과, 수세하여 감압하에 건조시켰다. 수득된 화합물 약 2.01g에, 아르곤 기류하에 THF 8ml 및 11N수산화나트륨 수용액 20ml를 첨가하여 5시간 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 염산 수용액으로 pH를 5∼6으로 조정했다. 불용물이 석출된 후, 이를 가온하여 다시 균질 용액으로 하여 여과했다. 여액을, 감압하에 농축시켜 수득된 잔사에 물 10ml를 첨가하여 재결정시켜, 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1일]발레르산· 1하이드로클로라이드· 0.2하이드레이트 1.15g(54%)을 수득했다.
Figure pct00090
실시예 26
1) 실시예 1-1)과 같은 방법으로, 에틸 6-아미노헥사노에이트 하이드로클로라이드 7.38g, THF 100ml, 트리에틸아민 26.3ml, DMF 35ml 및 2,4-디플루오로니트로벤젠 6.00g을 사용하여 에틸 6-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)헥사노에이트 9.64g(86%)을 수득했다.
Figure pct00091
2) 실시예 1-2)와 같은 방법으로, 에틸 6-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)헥사노에이트 5.00g을 사용하여 에틸 6-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)헥사노에이트 1.75g(32%)을 수득했다.
Figure pct00092
3) 실시예 1-3)과 같은 방법으로, 에틸 6-(2,3-디옥소-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)헥사노에이트 1.00g을 사용하여 에틸 6-(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)헥사노에이트 1.04g(91%)을 수득했다.
Figure pct00093
Figure pct00094
4) 실시예 1-4)와 같은 방법으로, 에틸 6-(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일)헥사노에이트 392mg, 이미다졸 160mg 및 DMF 2.5ml를 사용하여 6-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]헥사노에이트· 0.9하이드레이트 318mg(74%)을 수득했다.
Figure pct00095
실시예 27
2-[6-시아노-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 150mg을 30% 과산화수소수 0.19ml와 1N 수산화나트륨 수용액 1.2ml의 혼합물에 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물의 pH를 1N 염산으로 약 1로 조정하여, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 다음, 감압하에 건조시켜, 2-[6-카바모일-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 1.4하이드레이트 138mg(81%)을 수득했다.
Figure pct00096
실시예 28
1) 에틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조에이트 3.29g(11.8mmol)을 5℃ 이하의 온도에서 진한 황산 16ml에 용해시켰다. 이 혼합물에, 발연 질산 520μl를 5℃ 이하에서 교반하에 첨가하여, 또한 동일 온도에서 30분간 교반했다. 이 혼합물을 빙수에 부어, 석출된 불용물을 여과했다. 이 화합물을 클로로포름에 용해시키고, 물, 염수로 순차 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산:에틸 아세테이트=8:1)로 정제하여, 4-(2,4-디플루오로-5-니트로페녹시)벤조에틸2.42g(63%)을 수득했다.
Figure pct00097
2) 에틸 4-(2,4-디플루오로-5-니트로페녹시)벤조에이트 2.38g(7.36mmmol), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.03g, THF 30ml, DMF 10ml 및 트리에틸아민 2.06ml의 혼합물을 10시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 불용물을 여과하여 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:2:1)로 정제하여, N-[4-(4-에톡시카보닐페녹시)-5-플루오로-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 1.81g(61%)을수득했다.
Figure pct00098
3) N-[4-(4-에톡시카보닐페녹시)-5-플루오로-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 1.78g(4.39mmol), 이미다졸 896mg 및 DMF 20ml의 혼합물을 70℃의 오일욕 상에서 12시간 동안 가열 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 순차 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름+0∼1% 메탄올)로 정제하여 N-[4-(4-에톡시카보닐페녹시)-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르1.49g(75%)을 수득했다.
Figure pct00099
4) N-[4-(4-에톡시카보닐페녹시)-5-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로페닐]글리신 에틸 에스테르 1.46g(3.19mmmol), THF 100ml 및 10% 팔라듐-탄소 410mg의 혼합물을 실온 및 상압에서 수소 대기하에 6시간 동안 교반했다. 반응 후, 촉매를 여과하여 여액에 트리에틸아민 2.02ml를 첨가하여 아르곤 기류하에 빙냉시켰다. 이 혼합물에, 에틸 클로로글리옥실레이트 1.37ml 및 THF 15ml의 혼합물을 교반하에 적하했다. 반응 혼합물을 또한 2시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과하여 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에, 에탄올 100ml를 첨가하여 18시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름+5∼10% 메탄올)로서 정제하여, 에틸 2-[2,3-디옥소-6-(4-에톡시카보닐페녹시)-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세테이트 1.19g(78%)을 수득했다.
Figure pct00100
실시예 29
1) 7-플루오로-1-하이드록시-6-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 500mg을 DMF 20m에 용해시켜, 이에 수소화나트륨 83mg을 첨가하여 10분간 교반했다. 이에 에틸브로모아세테이트 218ml를 첨가하여 2일 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 암모늄 수용액에 부어, 클로로포름으로 3회 추출을 수행했다. 유기층을 농축시킨 후, 2-프로판올을 사용하여 재결정을 수행하여 에틸 2-[(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]아세테이트 481mg을 수득했다.
Figure pct00101
Figure pct00102
2) 에틸 2-[(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]아세테이트를 사용하여 실시예 4-4)와 동일하게 하여 에틸 2-[(2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]아세테이트를 수득했다.
Figure pct00103
3) 에틸 2-[(2,3-디옥소-7-플루오로-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]아세테이트를 사용하여 실시예 4-5)와 동일하게 하여 2-[(2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]아세트산· 2하이드레이트를 수득했다.
Figure pct00104
실시예 30
1) 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 및 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1-1)과 같이 하여 N-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)글리신에틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00105
2) N-(6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)글리신 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 28-3)과 같이 하여 N-(6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘-2-일)글리신 에틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00106
3) N-(6-(1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘-2-일)글리신 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1-2)와 동일하게 하여 에틸 2-(2,3-디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-4-일)아세테이트를 수득했다.
Figure pct00107
4) 에틸 2-(2,3-디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-4-일)아세테이트 730mg을 아세트니트릴 30ml에 용해시켜, 빙욕중에서 냉각시키면서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 615mg을 첨가했다. 2시간 동안 빙욕중에서 교반한 후, 반응액을 농축시켰다. 농축액에 1N 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 2시간 동안 교반했다. 이를 1N 염산을 사용하여 중화한 후, C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 암모늄 2-(2,3-디옥소-6-(1H-이미다졸-1-일)-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-4-일)아세테이트· 1하이드레이트 364mg 수득했다.
Figure pct00108
실시예 31
2,4-디플루오로니트로벤젠 및 알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를사용하여 실시예 1과 같이 하여 2-(2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)프로피온산· 1하이드로클로라이드· 1하이드레이트를 수득했다.
Figure pct00109
실시예 32
2,4-디플루오로니트로벤젠 및 페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1과 같이 하여 에틸 2-(2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트를 수득했다.
Figure pct00110
실시예 33
실시예 23-2)의 최종 부생성물을 1N 염산수로 재결정시킴으로써, 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산· 0.5HCl· 0.5하이드레이트를 수득했다.
Figure pct00112
이하, 실시예에서 수득된 각각의 화합물의 화학 구조식을 아래 표에 제시한다.
[표 2]
Figure pct00113
[표 3]
Figure pct00114
[표 4]
Figure pct00115
[표 5]
Figure pct00116
[표 6]
Figure pct00117
[표 7]
Figure pct00118
이하에 제시된 화합물은 상기 제조법 및 실시예에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나 당업자에 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.
1) 2-[2,3-디옥소-7-(4-카복시페녹시)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산
2) 2-[2,3-디옥소-7-(4-카복시벤질옥시)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산
3) 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]-2,2-디메틸펜탄산
4) 에틸 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]발레레이트
5) 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]펜탄아미드
6) 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]-2,4-디메틸펜탄산
7) 5-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]-4-페닐펜탄산
8) 4-[(2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐)옥시]부티르산
제형예
다음에, 본 발명의 화합물의 약제학적 제제로서서의 제형예를 든다.
동결 건조된 제제
1개의 바이얼 중
[표 8]
Figure pct00119
물 800ml에 실시예 1의 화합물 5g, 시트르산 21g 및 D-만니톨 10g을 순차 첨가하여 용해시키고, 물을 첨가하여 1000ml로 했다.
이 용액을 무균적으로 여과한 후, 갈색의 바이얼에 10ml씩 충전하여 동결 건조시켜, 사용시 용해형(dissolution-upon-use type)의 주사액을 수득했다.

Claims (6)

  1. 화학식 1의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온 유도체, 이의 상호이성체, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물,
    화학식 I
    Figure pct00120
    상기 화학식 I에서,
    X는 화학식 CH의 그룹이고,
    R은 이미다졸릴 그룹이며,
    R1은 니트로 그룹 또는 벤질옥시 그룹이고,
    R2는 하이드록실 그룹 또는 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹이며,
    A는 메틸렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 니트로 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 2-[2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 또는 이의 염.
  4. 2-[6-벤질옥시-2,3-디옥소-7-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-1-일]아세트산 또는 이의 염.
  5. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 항허혈약인 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 향정신약인 약제학적 조성물.
KR1019970701879A 1994-09-27 1995-09-25 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린디온유도체및이를포함하는약제학적조성물 KR100392151B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

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