UA44283C2 - Похідні 1,2,3,4,-тетрагідрохіноксаліндіону та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні 1,2,3,4,-тетрагідрохіноксаліндіону та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA44283C2
UA44283C2 UA97031348A UA97031348A UA44283C2 UA 44283 C2 UA44283 C2 UA 44283C2 UA 97031348 A UA97031348 A UA 97031348A UA 97031348 A UA97031348 A UA 97031348A UA 44283 C2 UA44283 C2 UA 44283C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
dioxo
imidazol
compound
acid
Prior art date
Application number
UA97031348A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Дзун-Іті Сісікура
Хіросі Інамі
Суіті Сакамото
Сін-іті Цукамото
Син-ити ЦУКАМОТО
Масао Сасамата
Масаміті Окада
Міцуо Фудзі
Мицуо Фудзи
Original Assignee
Яманоуті Фармасьютікал Ко., Лтд.
Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Яманоуті Фармасьютікал Ко., Лтд., Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Яманоуті Фармасьютікал Ко., Лтд.
Publication of UA44283C2 publication Critical patent/UA44283C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Пропонуються похідні 1,2,3,4-тетрагідрохіноксаліндіону згідно із загальною формулою І або солі цих похідних, антагоніст NMDA-гліцинового рецептора або рецептора AMPA та інгібітор нейротоксичності каїнової кислоти, що містять згадані похідні, а також фармацевтична композиція на основі згаданих похідних і фармацевтично прийнятні носії. У згаданій загальній формулі І: Χ означає N або CH; R означає імідазолілову або ди(нижчий алкіл)амінову групу; R1 означає 1) галогенову групу, нітрогрупу, ціанову групу, карбоксигрупу, аміногрупу, моногрупу або ди(нижчий алкіл)амінову групу, нижчу алканоїлову групу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкілсульфінілову групу або карбомоїлову групу, 2) нижчу алкілову групу або нижчу алкоксигрупу, яка може бути заміщена галогеновою групою, карбоксигрупою або ариловою групою, або 3) фенолоксигрупу, яка може бути заміщена нижчою алкоксикарбоніловою групою або карбоксигрупою; R2 означає гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, амінову групу, моногрупу або ди(нижчий алкіл)амінову групу; A означає додатково заміщену алкіленову групу або групу -O-B- (де B - нижча алкіленова група), за умови, що виключений варіант, коли R означає імідазолілову групу, R1 означає ціанову групу, A означає етилен, а R2 означає гідроксигрупу.

Description

Настоящее изобретение относится к хиноксалиндионовому производному или его соли, которое обладаєт антагонистическим действием по отношению к глутаматному рецептору; вьісокой степенью сродства к АМРА-рецепторам, не являющимся ММОА-рецепторами; сильньм ингибирующим действием, направленньім против нейротоксичности, вьізьіваемой кайновой кислотой; иясгибирующим аудиогенньйй приступ действием; и вьісокой степенью растворимости. Настоящее изобретение также относится к агенту, иягибирующему нейротоксичность, вьізьіваемую действием каийновой кислоть,, и содержащему в качестве зффективного ингредиента хиноксалиндионовое производное или его соль
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей хиноксалиндионовое производное или его соль и фармацевтически приемлемьй носитель.
Предпосьілки создания изобретения
Известно, что аминокислоть!, такие, как І-глутаминовая кислота и І-аспарагиновая кислота являются нейромедиаторами (нейротрансметерами) центральной нервной системь!ї. Иначе говоря, внеклеточная аккумуляция зтих возбуждающих аминокислот и их непрерьшвное и чрезмерное стимулирующее действиєе на нервнье ткани приводит к таким заболеваниям, как хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, нейродегенерация, или недостаточность психической и двигательной функций, наблюдаємая после явлений церебральной ишемии, гипоксии или гипогликемии.
В соответствии с зтим бьіл сделан вьівод, что, регулятор аномальной активности указанньх возбуждающих аминокислот может бьїть использован для терапевтического лечения дегенерации нервной ткани или психических болезней.
Действие возбуждающих аминокислот опосредуеєется глутаматньми рецепторами, которье представляют собой специфические постсинаптические или пресинаптические рецепторьІ. В настоящее время, на оснований злектрофизиологических и нейрохимических исследований, указаннье рецепторьї можно разделить на три группь!: 1) ММОА (М-метил-О-аспартат) -- рецептор; 2) не - ММОА -рецептор а) АМРА-рецептор (рецептор (2-амино-3-(3З-гидрокси-5--метил-4-изоксазолил) пропионовой кислОть), р) рецептор каината 3) глутаматньїй рецептор метаболического действия.
Соединение настоящего изобретения является антагонистом глутаматного рецептора и обладаєт ингибирующей активностью, направленной против нейротоксического действия кайновой кислоть, а позтому оно может бьіть использовано в качестве противоишемического или психотропного средства.
Ї-глутаминовая кислота или І-аспарагиновая кислота активируют вьішеописаннье глутаматнье рецепторьі, и опосредуют передачу возбуждающих зффектов. Воздействие на нейронь! избьіточньім количеством ММОА, АМРА или каиновой кислоть! приводит к их гибели. Сообщалось, что 2-амино-5- фосфоновалериановая кислота или 2-амино-7-фосфоногептановая кислота, которье являются избирательньми антагонистами ММОА-рецептора, ообладают зффективньм действием в зкспериментальной модели животньїх с невропатией, зпилепсией или церебральной ишемией (У.
РПаптасоюду апа Ехрегітепіа! Тнегарешісв, 250, 100 (1989); 9). Рпаптасоюду апа Ехрегітепіаї
ТНнегарешісв, 240, 737 (1987); или 5сіепсе, 226, 850 (1984)).
Сообщалось, что ММОА-рецепторнье функции аллостерически регулируются глициновьм рецептором (Еиг. У. Рнаптасої., 126, 303 (1986)), и в то же время сообщалось, что НА-966, которьй является антагонистом глицинового рецептора, обладаєт зффективньм действиеєм в зкспериментальной модели животньїх с церебральной ишемией (Аппиа! тееїйпд ої Босієїу ог
Мешпгозсієпсе, 1989).
Кроме того, указьвалось, что МВОХ (б-нитро-7-сульфамо-илбензо | хиноксалин), которьй является избирательньім антагонистом АМРА-рецептора, также обладает зффективньїм действием в зкспериментальной модели животньх с церебральной ишемией (5сіепсе, 247,571 (1990)).
С другой сторонь, бьіло показано, что все не -- ММОА -рецепторь, подвергнутье клонированию, обладают сродством к кайновой кислоте, и бьіло сделано предположение, что среди зтих рецепторов, рецептор, имеющий низкую аффинность к кайновой кислоте (АМРА/каинатньйй рецептор), является ответственньїм за гибель нейронов во время ишемии, например, инфаркта головного мозга (Р. С. Мау 8 Р. М. Нобігоп, 9. Мепгоспет., 60, 1171-1174 (19931). Зтот АМРА/каинатньй рецептор имеет вьісокую степень сродства к АМРА, однако, сайть! связьїявания АМРА и кайновой кислоть! пока неизвестнь!. При зтом, сообщалось, что АМРА и каийновая кислота обнаруживают различньєе злектрофизиологические ответьї на АМРА/каинатньйй рецептор. Указьівалось, что в тесте на нейротоксичность, проводимом с использованием системь! культурь! нервньїх клеток, сама кайновая кислота вьізьівает значительную гибель нервньх клеток, тогда, как действие лишь одной АМРА является довольно слабьм (Р. С. Мау а Р. М. Робізоп, У. Меигоспет., 60, 1171-1174 (1993)). В соответствии с зтим, можно предположить, что гибель нейронов, вьізьіваемая чрезмерньмм возбуждающим действием глутаминовой кислоть! при ишемическом состоянийи, будет интенсивно подавляться соединением, обладающим ингибирующим действием, направленньїм против токсичности, индуцируемой кайновой кислотой в системе культурь нервньїх клеток.
Имеется несколько работ, в которьїх описаньї! дикетохиноксалиновье производнье, обладающие антагонистическим действием по отношению к ММОА-глициновому рецептору и/или АМРА-рецептору (опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (КоКаї) Мо 63-83074; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (КокКаї) Ме 63-258466; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (КокКаї) Мо 1-153680; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (КокКаї) Мо 2-48578; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Кокаї) Мо 2- 221263; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Кокаї) -- 2-221264; публикация международного патента УУ/092/07847; и публикация международного патента М/0 93/08173).
Описание изобретения
Как будет более подробно описано ниже, соединение настоящего изобретения обладает антагонистическим действием по отношению к глутаматному рецептору на основе хиноксалина, вьсокой степенью оаффинности к АМРА-рецептору, не являющемуся ММОА-рецептором; интенсивньм ингибирующим действием, направленньм против нейротоксичности, обусловленной действием кайновой кислоть!і; супрессорной активностью, подавляющей рефлекторньій слуховой зпилептический припадок; а также вьісокой степенью растворимости.
Кроме того, авторами настоящего изобретения бьіли проведень! исследования, относящиеся к дикетохиноксалиновьим производньм. В результате зтих исследований бьло установлено, что соединение, имеющее группу: - А-СОВ:? в 1- или 4-положении дикетохиноксалиновой структурь, обладаєт вьісокозффективньм фармакологическим действием (действием, ингибирующим нейротоксичность кайновой кислотьї, противосудорожньм действием, предотвращающим рефлекторнье слуховье зпилептические припадки, или т.п.) г. а также вьсокой степенью растворимости, а позтому указанное соединениеєе обладаєт ценньми свойствами, на оснований которьїхх бьіло разработано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к 1,2, 3,4-тетрагидрохиноксалиндионовому производному или 1,2,3,4-тетрагидропиридої|2,3-б| пиразиновому производному следующей формуль! (1): сор
Х М
-о ще о
В" М о) где символь, присутствующие в зтой формуле, имеют, соответственно, следующие значения:
Х - атом азота или группа формуль СН;
А - имидазолильная группа или ди (низший алкил) аминогруппа:
В! -- (1) атом галогена, нитро-группа, циано-группа, карбоксильная группа, амино-группа, моно- или ди (низший алкил) амино-группа, низшая алканоильная группа, низшая алкилтио-группа, низшая алкилсульфонильная группа, низшая алкилсульфонильная группа или карбамоильная группа; (2) низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа, которая может бьїть замещенной атомом (или атомами) галогена, карбоксильной группой (или группами) или арильной группой (или арильньми группами); (3) фенилокси-группа, которая может бьїть замещена низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой; 82. - гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, амино-группа или моно- или ди (низший алкил) амино-группа;
А - низшая алкиленовая группа, которая может бьіть замещенной, или группа формуль!: - 0 --
В- и
В - низшая алкиленовая группа, при условии, что исключается случай, когда Х представляет собой имидазолильную группу, А представляет собой циано-группу, А представляет собой зтиленовую группу, а А являєтся гидроксильной группой; либо к таутомеру вьишеописанного производного, его соли, гидрату или сольвату. Настоящеєе изобретение также относится к антагонисту глутаматного рецептора, содержащему в качестве зффективного ингредиента /1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-дионовое опроизводное или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, настоящее изобретениеє относится к соединению, которое обладаєт антагонистическим действием по отношению к ММОА-глициновому рецептору и/или по отношению к АМРА-рецептору, или активностью, ингибирующей кайнат- индуцированную нейротоксичность, и которое может бьть использовано в качестве противоишемического или психотропного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 1,2,3,4-тетра--сидрохиноксалиндионовое производное или его соль и фармацевтически приемлемьїй носитель.
Ниже подробно описано соединение, представленное вьішеуказанной общей формулой (1).
В вьішеприведенном определениий общей формульї (1), термин "низший", если зто не оговорено особо, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода.
Иллюстративньми примерами "низшей алкильной группь" являются метил; зтил; пропил; изопропил; бутил; изобутил; втор-бутил; трет-бутил; пентил (амил); изопентил; неопентил; трет-
пентил; 1-метилбутил; 2-метилбутил; 1,2-диметилпропил; гексил; изогексил; 1-метилпентил; 2- метилпентил; З-метил-пентил; 1,1-диметилбутил; 1,2-диметилбутил; 2,2-диметилбутил; 1,3- диметилбутил; 2,3-диметилбутил; 3,3-диметилбутил; 1-зтилбутил; 2-зтилбутил; 1,1,2-триметилпропил; 1,2,2-три-метилпропил; 1-зтил-1-метилпропил; 1-зтил-2-метилпропил и тп. При зтом, предпочтительной являєтся алкильная группа, имеющая 1-3 атомов углерода.
Используемьй в настоящем описаний термин "моно- или ди (низший алкил) амино-группа" означаєт амино-группу, замещенную одной или двумя низшими алкильньми группами, проиллюстрированньми вьше. Иллюстративньми примерами моно (низший алкил) амино-группь являются метиламино-, зтиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, пентил (амил) амино-, изопентиламино-, неопентиламино- и трет-пентиламино-группь!? а примерами ди (низший алкил) амино-группьї являются диметиламино-, зтилметиламино-, дизтиламино- дипропиламино-, диизопропиламино, дибутиламино- и диизобутиламино-группьі. Из них предпочтительньмми являются амино-, метиламино-, зтиламино-, диметиламино- и дизтиламино-группь.
Иллюстративньми примерами "низшей алканоильной группь" являются формильная, ацетильная, пропионильная, изопропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная группь и т.п.
Используемьй в настоящем описаний термин "низшая алкилтио-группа означает вьішеописанную тиоловую группу, в которой атом водорода замещен низшей алкильной группой. Иллюстративньми примерами низшей алкилтио-группьї являются метилтио-, зтилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, вторбутилтио-, третбутилтио-, пентил (амил) тио-, изопентилтио-, неопентилтио-, третпентилтио-, 1-метилбутилтио-, 2-метилбутилтио-, 1,2-диметилпропилтио-, гексилтио-, изогексилтио-, 1-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, З-метилпентилтио -(1,1- диметилбутилтио- 1,2-диметилбутилтио 2,2-диметилбутилтио 1,3-диметилбутилтио- 2,3-диметилбу- тилтио 3,3-диметилбутилтио 1-зтилбутилтио 2-зтилбутил-тио-, 1,1,2--риметилпропилтио 1,2,2- триметилпропилтио- 1-зтил-1-метилпропилтио 1-зтил-2-метилпропилтио-группь!, и т. п.
Предпочтительной является алкилтио-группа, имеющая 1-3 атома углерода.
Иллюстративнь!ми примерами "низшей алкилсульфонильной группь!" являются метилсульфонильная, зтилсульфонильная, пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, трет- бутилсульфонильная, пентил (амил) сульфонильная, изопентил-сульфонильная, неопентилсульфонильная, трет-пентилсульфонильная; 1-метилбутилсульфонильная; 2- метилбутилсульфонильная; 1,2-диметилпропилсульфонильная; гексилсульфонильная; изогексилсульфонильная; 1-метилпентилсульфонильная; 2-метилпентилсульфонильная; 3- метилпентилсульфонильная; 1,1-диметилбутилсульфонильная; 1,2-диметилбутилсульфонильная; 2,2-диметилбутилсульфонильная; 1,3-диметилбутилсульфонильная; 2,3- диметилбутилсульфонильная; 3,3-диметилбутилсульфонильная; 1-зтилбутилсульфонильная; 2- зтилбутилсульфонильная; 1,1,2-триметилпропилсульфонильная; 1,2,2-триметилпропилсуль фонильная; 1-зтил-1-метилпропилсульфонильная; 1-зтил-2-метилпропилсульфонильная группь и т.п. предпочтительной является алкилсульфонильная группа, имеющая 1-3 атома углерода.
Иллюстративнь!ми примерами "низшей алкилсульфонильной группь!" являются метилсульфонильная; зтилсульфонильная; про пилсульфонильная; изопропилсульфонильная; бутилсульфонильная; изобутилсульфонильная; втор-бутилсульфонильная; трет- бутилсульфонильная; пентил (амил) сульфонильная; изопентил-сульфонильная; неопентилсульфонильная; трет-пентилсульфонильная; 1-метилбутилсульфонильная; 2- метилбутилсульфонильная 1,2-диметилпропилсульфонильная; гексилсульфонильная; изо- гексилсульфонильная; 1-метилпентилсульфонильная; 2-метил-пентилсульфонильная; 3- метилпентилсульфонильная; 1,1-диме-тилбутилсульфонильная; 1,2-диметилбутилсульфонильная; 2,2-диметилбутилсульфонильная; 1,3-диметилбутилсульфонильная; 2,3- диметилбутилсульфонильная; 3,3-диметилбутилсульфонильная; 1-зтилбутилсульфонильная; 2- зтилбутилсульфонильная; 1,1,2-триметилпропилсульфонильная; 1,2,2- триметилпропилсульфонильная; 1-зтил-1-метилпропилсульфонильная; 1-зтил-2-ме- тилпропилсульфонильная группьі и т.п. Предпочтительной является алкилсульфонильная группа, имеющая 1-3 атома углерода.
Примерами "низшей алкоксильной группьі" являются метокси-, зтокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси (амилокси) --, изопентилокси-, трет- пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1,2-диметилпропокси-, 1-зтилпропокси-, гексилокси- группь и т.п. Из них предпочтительньми являются метокси-, зтокси-, пропокси- и изопропокси-группь!.
Проиллюстрированньюе вьіше низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа могут бьіть замещенньїми в любом положениий, по крайней мере, одним заместителем, вьібранньїм из атома галогена, карбоксильной группь и арильной группь!.
Иллюстративньми примерами таких замещенньх низших алкильньїх групп или низших алкоксильньх групп являются три-галоген (низший алкил), карбокси (низший алкил), карбокси (низший алкоксил), оарил (низший алкоксил), и т.п. При зтом, предпочтительньми являются тригалогенметильная, карбоксиметокси -- и бензилокси-группьі. Арильная группа, которая является заместителем, может бьть сама замещенной атомом галогена или карбоксильной группой. В качестве примера может служить карбоксибензилокси-группа.
Используемьїй в настоящем описаний термин "атом галогена" означаєет атом фтора, хлора, брома или йода.
Используемьй в настоящем описаний термин "арильная группа" означает, например, карбоциклическую арильную группу. В качестве примеров арильной группьі могут служить фенильная, нафтильная, антрильная или фенантрильная группь и т.п.
Примерами "низшей алкиленовой группь" в А или В являются линейнье или разветвленнье алкиленовьсе группьї, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративньми примерами таких групп являются метиленовая, зтиленовая, триметиленовая, метилметиленовая, диметилметиленовая, 1- метилозтиленовая, 2-метилотиленовая, тетраметиленовая, 1-метилтриметиленовая, 2- метилтриметиленовая, З-метилтриметиленовая, 1-зтилотиленовая, 2-зтилотиленовая, 2,2- диметилотиленовая, 1,1-диметил-зтиленовая, зтилметилметиленовая, пентаметиленовая, 1-метил- тетраметиленовая, 2-метилтетраметиленовая, З-метилтетраметиленовая, 4-метилтетраметиленовая, 1,1-диметилтриметиленовая, 2,2-диметилтриметиленовая, 3,3-диметилтриметиленовая, 1,3- диметилтриметиленовая, 2,3-диметилтриметиленовая, 1,2-диметилтриметиленовая, 1,1,2- триметилотиленовая, дизтилметиленовая, гексаметиленовая, 1-метилпентаметиленовая, 1,1- диметилтетраметиленовая, 2,2-диметилтетраметиленовая, 1,3-диметилтетраметиленовая, 1,4- диметилтетраметиленовая группь и т.п.
Примером заместителя для "низшей алкиленовой группьі, которая может бьіть замещенной" является фенильная группа, которая может бьть замещена нитро-группой. В качестве иллюстративньїх примеров могут служить фенильная, 4-нитрофенильная, З-нитрофенильная, 2- нитрофенильная группь; и т.п., при зтом, предпочтительной является 4-нитрофенильная группа.
Из групп, представленньх ЕК, предпочтительной является имидазолильная группа.
Предпочтительная группа, представленная В", может бьіть определена следующим образом: (1) атом галогена, нитро-группа, циано-группа, моно- или ди (низший алкил) амино-группа, низший алкилсульфонильная группа, низший алкилсульфонильная группа или карбамоильная группа; (2) низшая алкильная или низшая алкоксильная группа, которая может бьть замещена карбоксильной группой или арильной группой; и (3) фенилокси-группа, которая может бьіть замещена низшей алкоксикарбонильной группой.
Более предпочтительнььмм является соединение, где А представляєт собой 1-имидазолильную группу; Х представляєт собой группу формуль!: СН, а В' представляєт собой атом галогена, нитро- группу, трифторметильную группу, циано-группу, или бензилокси-группу. Особенно предпочтительньіми соединениями являются: 2-2 |2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусная кислота или ее соль; 2 - |2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)у - б-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусная кислота или его соль; и 2 0 - |б-бензилокси-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-і-илу -- 1,2,3,4 тетрагидрохиноксалин-1-ил уксусная кислота или ее соль.
Соединение (1) настоящего изобретения имеет таутомер на основе дикетохиноксалиновой структурьі. Кроме того, зто соединениеє может существовать в виде оптического изомера (оптически активного соединения, диастереомера, или т.п.) в зависимости от вида группьі. Зти изомерь в чистой форме или смеси изомеров также входят в обьем настоящего изобретения.
Соединение (1) настоящего изобретения образует соль с кислотой или основанием. Примерами соли, образованной кислотой, являются соли присоединения кислотьі, образованнье неорганическими кислотами, например, минеральньми кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; и органическими кислотами, такими, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота или глутаминовая кислота.
Примерами соли, образованной основанием, являются соли, образованньюе неорганическими основаниями, такими, как натрий, калий, магний, кальций или алюминий; органическими основаниями, такими, как метиламин, зтиламин или зтаноламин; и основньми аминокислотами, такими, как лизин, аргинин, или орнитин; или аммониевье соли. Кроме того, соединение (1) настоящего изобретения может образовьвать гидрат, сольват со спиртом, и обладает способностью к полиморфизму. (Методь получения)
Соединение настоящего изобретения может бьіть получено способом, проиллюстрированньм нижеследующей реакционной схемой:
Метол 2
В Ан сов Метод З
Х ЖЕ в ; - сове "дсосоови
Метол 1 в" що у д-сови (У в" то ее т (ФО Восстановление | (1) "7-х 2 в но в фесов Восстановленне
Ш у а 2
А - СБ в! 2 В Ї З дн (1) Ї нСоСооК (тп) ва НИ, (У) а КЕ 2 (ХІІ)
В А-СОВ 1 в Ф
ТИ С) /ревкция я я семнканят в ь -сов2 (МІ) кольца
Мч 0 ревкция 2 чес нив
КОолЬЦІ и в но о А -соВе й Т (ІМ) В ї 9. од «0 об її Т ді ! 4
Реакция деблоки- ' илзо (0 рования яли уда- ді Е (І1х) леншя ВО, если ото (воля РІ - ВЕ) необходимо евакция деолоки- овання или : Реакция деблокирования и йли удаления БУ, если сов зто необходимо
Ша 1 но
В
(1) где Х, А, В! и В? являются такими, как они бьіли определень! вьіше.
У представляеєет собой атом галогена; "7 представляет собой атом галогена, кроме атома фтора;
В! представляєт собой атом водорода и группу, определенную вьіше для К;
ВАЗ представляєт собой низшую алкильную группу; 2, 2 представляют собой атом водорода и группу формуль!: ВЗ СОСО-, при условии, что оба 7! и 27 не являются атомами водорода одновременно.
В вьішеуказанной формуле, примерами атома галогена являются атомь! фтора, хлора, брома и йода.
Если в соєдинениий присутствуєт гидроксильная группа, представленная В?, то может бьть использовано соединениеє, в котором карбоксильная группа защищена защитной группой.
Примерами соединения с защищенной карбоксильной группой и его зквивалента являются сложньсе зфирь, амидь и ортозфирь; а также производньсе, описанньє в "Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс зЗупіпезвзів, 2па єд., еайеа бу Т. МУ. Стеепе 85 Р. Сх. М. М/шів, доп УМіПеу 5 бопв, ІМСО., Спаріег 5 (1990)".
Метод 1
Соединения (І) или (ІМ) настоящего изобретения могут бьіть полученьії посредством реакции галогенного соединения (П) и имидазола (І), взятьїх в соответствующих данной реакции количествах; при зтом указанная реакция может бьіть проведена в растворителе или в отсутствие растворителя при размешивании, и при температуре от -10 С до 150 С, а предпочтительно от 20 С до 12070.
Зту реакцию обьчно осуществляют при нагреваний в растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, ацетон или тетрагидрофуран (ТГФ). Для ускорения реакции может бьїть добавлено основание, такое, как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо соль меди.
Соединение (1) настоящего изобретения может бьть также получено посредством реакции деблокирования соєдинения (ІМ) или реакции удаления Р: в соответствий со стандартной методикой.
Реакция деблокирования или удаления В? может бьть осуществлена методом, описанньм в вьішеуказанной книге, изданной Т. МУ. Сгеепе и др., либо другим известньім методом.
Так, например, может бьіть проведен гидролиз. В качестве примера может служить кислотньй гидролиз, проводимьй в присутствий соляной кислоть или т.п., и щелочное омьіление, проводимое в присутствий основания, такого, как гидроксид натрия.
Метод 2
Соединения (1), (ІХ) или (Х) настоящего изобретения могут бьіть полученьії следующим способом: (1) Нитроанилиновое или нитроаминопиридиновое соединение (М) восстанавливают, в результате чего получают диаминовое соединение (МІ). (2) Диаминовое соединение (МІ) подвергают реакции с оксалатгалогенидом (МІ), в результате чего получают амидное соединение (МІЇЇ) и его смесь. (3) Амидное соединение (МІ) и его смесь подвергают реакции замькания кольца, в результате чего получают Хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (ІХ) или (Х). (4) Хиноксалиндионовоеє соединениє или пиридопиразиндионовое соединение (ІХ) подвергают известной реакции замещения в ароматическом ядре, в результате чего получают замещенное
Хиноксалиндионовое соеєдинение или пиридопиразиндионовое соединение (Х). (5) Реакцию деблокирования или удаления В: осуществляют, как описано в Методе 1.
Ниже описань характернье примерь! осуществления вьішеуказанньх стадий (1) -- (4).
Примером реакции восстановления в стадии (1) может служить каталитическое восстановление, осуществляеємое стандартньм способом с использованием, например, скелетного никелевого катализатора Ренея или катализатора "палладий-на-угле" и восстановление металлом с использованием измельченного в порошок железа или цинковой пьли.
Примером реакции амидирования в стадии (2) является реакция между диаминовьм соединением (МІ) и оксалатгалогенидом (МІЇ) в количестве, соответствующем данной реакции, которую проводят в растворителе, таком, как хлороформ или ТГФ, при температуре от -10С до 60 С, а предпочтительно от О С до комнатной температурь!.
Для ускорения реакции предпочтительно добавить щелочь такую, как тризтиламин.
Реакцию замькания кольца в стадии (3) осуществляют, например, путем нагревания амидного соединение (МІЇЇ) и его смеси в вьішеуказанном растворителе, либо путем нагревания в присутствий кислотного катализатора, такого, как соляная кислота. Примерами реакциий замещения в ароматическом ядре, в стадии (4), где В! в соєдинениий (ІХ) является водородом, могут служить метод воздействия азотной о кКислотой или ее солью на хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (ІХ) в серной кислоте, в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислотьі или в смеси серной кислоть, уксусного ангидрида и уксусной кислоть; и метод осуществления реакции между хиноксалиндионовьм соединением или пиридопиразиндионовьм соединением и тетрафторборатом нитрония в органическом растворителе, таком, как сульфолан или ацетонитрил при температуре 02С или при нагреваниий.
Метод З
Соединения (1), (ІХ) или (Х) настоящего изобретения могут бьіть полученьії следующим способом: (а) Нитроанилидное соединение восстанавливают как описано в (2) Метода 2, в результате чего получают аминоанилидное соединение (ХІЇ). (р) Аминоанилидное соединение (ХІЇ) подвергают реакции замькания кольца, как описано в (3)
Метода 2, в результате чего получают хиноксалиндионовое соединение (ІХ) или (Х).
Последующий процесс получения соединения (1) настоящего изобретения осуществляют в соответствий со вторьім способом получения.
Соединениє, имеющее в качестве В' нитро-группу, может бьіть получено, например, посредством реакции нитрования, которой подвергают хиноксалиндионовоє соединение (ІХ), где В' являєтся атомом водорода, и которую осуществляют, как описано в (4) Метода 2.
Метод 4
Соединение, в котором В' являєтся амино-группой, может бьіть получено посредством реакции восстановления соєдинения, в котором В! являєтся нитро-группой, как описано в (2) Метода 2.
Альтернативно, зто соединение может бьть получено посредством реакции деблокирования с использованием защищенной амино-группь!, представленной В!, как описано в Методе 2 или З в соответствий с известньіми способами.
Соєдинениє, где В' является моно- или ди (низший алкил) - амино-группой, может бьть получено посредством реакции соединения, в котором В' являєтся амино-группой, с галоген (низший алкил) -- содержащим соединением, как описано в Методе 1. Альтернативно, зто соединение может бьіть получено посредством реакции альдегидного соединения (такого, как формалин) с аминовьм соединением в растворителе или в отсутствие растворителя, предпочтительно в присутствий кислоть, в условиях аналогичньїх условиям осуществления стадии (1) Метода 2.
Метод 5
Соєдинениє, в котором В? являєтся амино-группой или моно- или ди (низший алкил) амино- группой, может бьть получено путем реакций амидирования карбокси-соединения (1), осуществляємой известньім способом.
Альтернативно, зто соединение может бьть получено посредством реакции зфир-амидного обмена между зфирньїм соединением (ІМ), (ІХ) или (Х) и соответствующим амином или аммиаком.
Реакцию амидирования карбокси-соединения (1) осуществляют, например, путем превращения зтого соединения в хлор-ангидрид с использованием, например, тионилхлорида, с последующим добавлением соответствующего количества амина или аммиака.
Реакцию зфир-амидного обмена оосуществляют, например, посредством реакции сложнозфирного соединения с концентрированньмм водньм аммиаком при температуре от -1020 до комнатной температурь!.
Метод 6
Соединение (ІІ), в котором А является алкиленокси-группой, может бьіть получено посредством реакции соответствующего гидроксихоноксалин-2,3-диона с соответствующим алкилирующим агентом в присутствий основания. Зта реакция может бьть осуществлена, в основном, в растворителе, таком, как ДМФ, ДМСО, ТГФ, ацетонитрил или ацетон. В качестве основания предпочтительно использовать органическое основание (например, карбонат калия или гидрид натрия).
Метод 7
Соединение (1), в котором В! является карбамоильной группой, может бьіть получено известньім способом путем обработки соотвествующего производного (1), имеющего в качестве А циано-группу, в кислотньЬІх или основньх условиях. Так, например, зто соединение может бьть получено посредством реакции циано-производного с кислотой, такой, как соляная кислота, серная кислота или муравьиная кислота, либо посредством реакции в основньїх условиях, например, в водном растворе перекиси водорода или гидроксида натрия.
Полученнье таким образом соединения настоящего изобретения вьіделяют и очищают в виде свободного соединения или его соли.
Вьіделениє и очистку соединений настоящего изобретения осуществляют традиционньми химическими методами, такими, как зкстракция, концентрирование, вьіпаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация, различнье способьї хроматографий и т.п.
Соединениє настоящего изобретения обладаєт вьсокой степенью аффинности к АМРА- рецептору; сильной активностью, подавляющей нейротоксичность, индуцированную каиновой кислотой; и противосудорожньім действием, направленньім на подавление рефлекторньїх слуховьх зпилептических припадков у мьіши ОВА /2.
Позтому соединение настоящего изобретения, обладающее ценньми фармацевтическими свойствами, может бьіть использовано, в частности, как психотропное средство для предупреждения и лечения хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, зпилепсии, болезни Альцгеймера или сенильной деменции; а также как противоишемическое средство для предупреждения и лечения состояний, связанньїх с гибелью клеток, вьізьіваемой церебральной ишемией; гипоксией; временной остановкой сердца; дегенерацией нервной ткани, наблюдаеємой после гипогликемий или зпилептического припадка; и недостаточностью психической и двигательной функции.
Метод испьітаний
Определениє активности, ингибирующей связьвание с ГН| АМРА и подавляющей нейротоксическое действиеє кайновой кислотьї и рефлекторнье слуховье зпилептические припадки, осуществляли следующим образом: 1) Измерение активности, ингибирующей связьвваниє НІ-АМРА:
При охлаждений ледяной водой, 0,5 мл (всего) реакционной жидкой смеси, содержащей около 45 им ІЗНІ-АМРА (2-амино-3-(З-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил) пропионовая кислота), около 300 мг образца мозговой оболочки крьісьї, и испьитуемое соединение, подвергали реакции в течение 45 минут. Количество (НІ-АМРА, связанноє с АМРА-рецептором, измеряли методом фильтрации. За количество специфического связьшания принимали часть (от общего связанного количества), замещенную 10 мкМ хискваловой кислотой. Оценку испьтуемого соединения проводили путем определения степени ингибирования специфического связьівания. В результате такого определения бьіло, например, установлено, что величина Кі для соединения Примера 1 составляєт 0,73 мкМ, для соединения Примера 9 она составляет 0,093 мкМ, а для соединения Примера 19 зта величина составляет 0,070 мкМ, что свидетельствуєт о том, что зти соединения являются сильньми ингибиторами. 2) Измерение активности, ингибирующей нейротоксичность кайновой кислоть!:
Ингибирующее действие соединения настоящего изобретения, направленное на подавление нейротоксичности кайновой кислотьї, исследовали с использованием системь! первичной культурь! нейронов гиппокампа плода крьсь. (1) Условия инкубирования:
Из головного мозга 18-20-дневного плода крьсь вьірезали гиппокамп и обрабатьівали папаийном и
ДнНКазой 1 для диспергирования клеток. Полученнье таким образом клетки помещали на среду МЕМ, содержащую 1095-ную сьіворотку, а затем инокулировали на 48-луночньій планшет, предварительно обработанньй поли-1-лизином в концентрации 4 х 10 кл./см". Через 24 часа сьіворотку заменяли бессьівороточной средой. Замену средьі проводили два раза в неделю. Клетки культивировали в течение, по крайней мере, 6 дней, после чего проводили следующий тест. (2) Ингибирование нейротоксичности, индуцируемой кайновой кислотой:
Нейротоксичность вьражали в виде активности лактатде-гидрогеназь), вьісвобождаемой в культуральную среду вследствиє гибели клеток. В качестве контроля использовали нейронь,, обработанньсе в течение 24 часов бессьівороточной средой, содержащей 30 мкМ каийновой кислоть!.
Нейроньі! подвергали воздействию каждого из испьтуемьїх соединений вместе с 300 мкМ кайновой кислотой в течение 24 часов, после чего оценивали ингибирующее действие каждого из соединений, направленное на предотвращение гибели нейронов, вьізьіваемой кайновой кислотой.
В результате зтих испьітаний бьіло установлено, например, что 1С5о для соединения Примера 1 составляет 0,8 мкМ; 1С5о для соединения Примера 9 составляет 0,96 мкМ; а 1С5о для соединения
Примера 19 составляєт 0,48 мкМ, что свидетельствует о том, что зти соединения обладают сильньм ингибирующим действием. (3) Измерение ингибирующего действия, направленного на подавление рефлекторньїх слуховьмх зпилептических припадков у мьішей ОВА /2:
Десять 21-28-дневньїх мьішей-самцов подвергали слуховой стимуляции звуком в 12 кГц и 120 дБ в звуковой испьітательной камере в течение 1 минуть! или до тех пор, пока у мишей не возникнет тонической зпилептический припадок. Испьттуемое соединение суспендировали в 0,595-ном растворе метил-целлюлозьі или растворяли в физиологическим растворе, и полученную суспензию или раствор вводили мьішам внутрибрюшинно за 15 минут до начала стимуляции звуком. Зффективность лекарственного средства оценивали при появлениий и в отсутствие припадков, и определяли минимальную зффективную дозу (МЕБ).
Результатьь зтих оценок показали, что соединение Примера 1, соединение Примера 9 и соединение Примера 19 подавляли слуховой зпилептический припадок у мьішей при концентрациях З мг/кг, 10 мг/кг и 1 мг/кг, соответственно. (4) Измерение растворимости:
Получение буфера:
К 0,1 М водному раствору первичного кислого фосфата калия добавляли 0,1 М водньй раствор первичного кислого фосфата натрия; при зтом получали буферьі, которне имели рН 5,6, 7 и 8, соответственно.
Измерение растворимости:
Примерно 5-миллиграммовье порции соединения настоящего изобретения точно взвешивали в четьірех стеклянньїх лабораторньїх пробирках и добавляли 0,1 мл фосфатньїх буферов, имеющих рн 5, 6, 7 и 8, соответственно, после чего пробирки интенсивно встряхивали. Растворимость определяли как величину, полученную из нижеследующего уравнения:
Растворимость (мг/мл) соединения настоящего изобретения -
Масса соединения настоящего изобретения (мг), определенная путем взвешивания
Обьем (мл) фосфатного буфера, использованного для растворения соединения настоящего изобретения
Результать! зтих измерений представлень! в Таблице 1.
Соединение Примера 9 имело растворимость 4 100 мкг/мл при рН 6. Таким образом, соединение настоящего изобретения имеет вьсокую растворимость даже при нейтральньх или близких к нейтральнь/м значениях рн. В соответствии с зтим, соединение настоящего изобретения может бьть с успехом включено в качестве активного ингредиента в препаратьї для перорального введения, такие, как таблетки и капсульі, или в препаратьї для парентерального введения, например, для иньекций.
Кроме того, соединение настоящего изобретения обладаєт вьісокой, а позтому прекрасной растворимостью в крови даже при клиническом введений, и не подвергается легсому осаждению в органах, что придаєт зтому соединению особую ценность. рнь рнб рн рнв
Пример 1 2489 2621 3641 5130
(мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (мкг/мл)
Фармацевтический препарат, содержащий одно или несколько соединений настоящего изобретения или его соли в качестве зффективного ингредиента, получали с использованием носителя или наполнителя и других добавок, которье обьчно используются для изготовления лекарственного средства.
Носители или наполнители, используемье для изготовления фармацевтических препаратов, могут бьіть твердьми или жидкими, например, такими, как лактоза, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, оливковоеє масло, кунжутное масло, какао-масло, зтиленгликоль и другие стандартнье носители или наполнители.
В соответствии с настоящим изобретением, в качестве твердой композиции для перорального введения могут бьіть использовань! таблетки, порошки, грануль! и т.п. В такой твердой композиции может присутствовать одно или несколько активньїх веществ, смешанньмх, по крайней мере, с одним инертньмм разбавителем, таким, как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон или метасиликат алюминия- магния. Помимо инертного разбавителя, зта композиция может содержать добавки, например, замасливатель, такой, как стеарат магния; дезинтегратор, такой, как кальций-содержащий гликолят целлюлозь!; стабилизатор, такой, как лактоза; или солюбилизирующий агент или солюбилизирующая добавка, такая, как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Таблетки или драже могут бьїіть покрьїтьї оболочкой, изготовленной из гастро- или знтеросолюбильного вещества, такого, как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, или фталат гидроксипропилметилцеллюлозь.
В качестве примеров жидкой композиции для перорального введения могут служить фармацевтически приемлемье змульсий, растворь, суспензии, сиропьі или злексирьї, которье содержат обьічно используемьй в зтих целях инертньйй разбавитель, такой, как очищенная вода или зтанол. Помимо инертного разбавителя, жидкая композиция может также содержать адьювант, такой, как солюбилизирующий агент или солюбилизирующая добавка смачивающий агент или суспендирующий агент, подслащивающий агент, отдушка, ароматизирующее средство, или антисептическое средство.
Примерами композиции для парентерального введения путем иньекции могут служить стерильнье воднье и безводнье растворь, суспензиий и змульсии. В качестве разбавителя для водного раствора или водной суспензии могут бьіть использовань! дистиллированная вода, пригодная для иньекций, и физиологический раствор. Примерами разбавителя для безводного раствора или безводной суспензии могут служить пропиленгликоль, полизтиленгликоль, растительное масло, такое, как оливковое масло, спирт, такой, как зтанол и "Полисорбат 80" (торговая марка). Кроме того, указанная композиция может также содержать такие добавки, как агент для придания раствору изотоничностТи, антисептическое средство, смачивающий агент, змульгирующий агент, диспергирующее средство, стабилизатор (например, лактоза) и солюбилизирующии агент или солюбилизирующая добавка. Зти композиции могут бьть стерилизовань, например, путем фильтрации через бактериальньйй фильтр, путем введения инсектицида, или путем облучения.
Препарат для иньекций может бьть таюже изготовлен в виде стерильной твердой композиции, которая может бьіть затем, непосредственно перед ее использованием, растворена в стерильной воде или в стерильном растворе, пригодном для иньекций.
Вьішеописаннье композиции могут бьіть введеньї любьім способом, например, перорально, в форме таблеток, драже, капсул, гранул, порошков или растворов; парентерально, в виде иньекций, таких, как внутривеннье или внутримьшечньюе иньекции; в виде суппозиториев; или чрезкожно.
Вводимая доза должна бьїть определена отдельно в каждом конкретном случає в зависимости от симптомов заболевания, возраста или пола пациента. Однако, в основном, для взрослого индивидуума, зта доза, в случає перопального введения, составляет в пределах от 1 до 1000 мг/день, а предпочтительно от 50 до 200 мг/день и может бьїть введена один раз в день или порциями несколько раз в день; или, в случає внутривенного введения, зта доза составляєт в пределах от 1 мг до 500 мг в день, и может бьіть введена один раз в день или порциями несколько раз в день; либо, в случае непрерьівного внутривенного введения, зта доза может вводиться непрерьвно в течение 1-24 часов в день. Как уже указьівалось вьіше, вводимая доза может варьироваться в зависимости от ряда факторов, а позтому, необходимо отметить, что в некоторьїх случаях может оказаться достаточной более низкая доза, чем дозьії, определеннье вьішеуказанньіми интервалами доз.
Примерь!
Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих Примерах, при зтом следует иметь в виду, что зти Примерьї не должньі! рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения. Кроме того, в зтих Примерах также описано получение главньх исходньїх соединений.
Пример 1 17 К смеси, содержащей 13,96 г. гидрохлорида зтилового зфира оглицина, 30 мл тетрагидрофурана, 10,11 г. тризтиламина и 30 мл диметилформамида, добавляли 15,91 г. 2,4- дифтор-нитробензола, и зту смесь нагревали с обратньм холодильником в течение трех часов в потоке газа аргона. Реакционную смесь охлаждали и разводили зтилацетатом, после чего, осажденное нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлений. Полученньй остаток растворяли в зтилацетате, последовательно промьшвали водой и солевьм раствором, а затем осушали безводньм сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлений. Полученньй остаток перекристаллизовьшвали из зтанола, в результате чего получали 17,32 г. (71,595) зтилового зфира М-(2-нитро-5-фторфенил) глицина. МС (т/2): 242 (МУ.
Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектр) (СОСТ1з, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,33 (ЗН, т, 9-6,5 Гу), 4,04 (2Н, д, 9-49 Гу), 4,31 (2Н, кв., 9У-6,5 Гц), 6,34 (1Н, дд, У-2,4, 11,0 Гу), 6,44 (1Н, м), 8,25 (1Н, дд, У-6,1 и 9,7 ГЦ), 8,55 (1Н, с). 2) Смесь, содержащую 6,52 г. зтилового зфира М-(2-нитро--5-фторфенил) глицина, 100 мл тетрагидрофурана, 50 мл метанола и 500 мг 1095 палладия-на-угле, перемешивали в атмосфере водорода, в результате чего восстанавливали нитрогруппу. Полученную реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлениий. К полученному остатку добавляли 200 мл хлороформа и 7,54 мл тризтиламина, и зту смесь растворяли. К полученной смеси, в атмосфере аргона, при охлаждений льдом и при перемешиваний, по капле добавляли раствор, содержащий 30 мл хлороформа в 7,35 г. зтилхлорглиоксилата. После завершения добавления, перемешивание продолжали в течение одного часа при комнатной температуре, а затем смесь разводили хлороформом. Разбавленньій раствор последовательно промьіївали водой, насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия, насьщенньм водньм раствором хлорида аммония и солевьмм раствором, после чего осушали безводньм сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 150 мл зтанола и 1 мл концентрированной соляной кислоть, а затем смесь нагревали с обратньім холодильником в течение одного часа. После охлаждения полученнье кристалльь собирали путем фильтрации и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 5,80 г. (8095) зтил-2-(7-фтор-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохинаксолин-1-ил) ацетата.
МС (т/г): 266 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт - ТМС): 6: 1,22 (ЗН, т, У-7,3 Гц), 4,17 (2Н, кв., у - 7,3 Гу), 4,95 (2Н, с), 7,70 (1Н, м), 7,22 (1Н, дд, У-5,4, 8,8 Гц), 7,36 (1Н, дд, 9-24 и 11,2 Гу), 12,20 (ІН, с). 3) В 15 мл концентрированной серной кислоть! при температуре ниже 0"С растворяли 1,20 г. зтил- 2-(7-фтор-2,3-ди-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинаксолин-1-ил)у ацетата. К полученному раствору, при перемешиваний, по капле добавляли 0,21 мл дьммящей азотной кислоть! (а-і,52), и зту смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Реакционную смесь вьіливали в воду со льдом. Осажденньюе таким образом кристалльї собирали путем фильтрации, промьівали водой, и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,35 г. (9695) зтил-2-(7-фтор-б-нитро- 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил)ацетата. МС (т/г): 312 (МУ ж 1). ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт -- ТМ): б: 1,24 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 4,18 (2Н, кв, 9У-7,3 Гу), 5,02 (2Н, с). 7,74 (1Н, д, 9-13,5 Гц), 7,95 (1Н, д, уеТ,З Гц), 12,4 (1Н, с). 4) Смесь, содержащую 928 мг зтил-2-(2, З-диоксо-7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин- 1- ил)ацетата, 450 мг имидазола и 10 мл диметилформамида, перемешивали в течениеє шести часов при температуре 120"Сб. После охлаждения реакционную смеет вьливали в ледяную воду.
Полученнье кристалль! собирали путем фильтрации, промьівали водой, и осушали при пониженном давлении.
Полученное соединение добавляли к 5 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, а затем, смесь перемешивали в течение 15 минут для гидролиза сложного зфира.
Реакционную смесь доводили до рН 3,5 путем добавления 1 н соляной кислотьі. Осажденнье таким образом кристалльй собирали путем фильтрации, промьявали водой, и осушали при пониженном давлений, в результате чего получали 473 мг (4095) 2-(2, З-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) - б-нитро- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі уксусной кислоть 1 НСТ1: 1,2 НгО.
Т.пл.: 22570 (с разлож.).
Злементньй аналил для СізНеМ»5Ов, -- НС1 1,2 НгО:
Вьічислено: С 40,11; Н 3,21; М17,99; СІ 9,11 (90): Найдено: С 40,01; Н 3,11; М17,86; СІ 9,02 (95).
МС (т/г): 332 (М" я 1). ЯМР-спектр (ДМСО-4дв, внутренний стандарт -- ТМ): б: 4,89 (2Н, с), 7,88 (ІН, с), 8,01 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 9,43 (1Н, с), 12,89 (1Н, с), 13,1-14,2 (1Н, шир.с.).
Пример2 1) 14,58 г. (8095) метил-3-(5-фтор-2-нитрофениламино) -- пропионата получали способом, описанньім в Примере 1-1, за исключением того, что использовали 10,5 г. гидрохлорида метилового зфира р-аланина, 20 мл диметилформамида, 12,0 г. 2,4-дифторнитробензола, 7,58 г. тризтиламина и мл тетра-гидрофурана.
МС (т/г): 242 (МУ.
ЯМР-спектр (СОС1з, внутренний стандарт -- ТМС): б: 2,73 (2Н, т, т -6,6 Гу), 3,61 (2Н, т, 9У-6,6 Гц), 3,74 (ЗН, с), 6,36-6,42 (1Н, м), 6,52 (1Н, дд, т -291и 11,7 Гу), 8,22 (1Н, дд, У-5,9, 9,3 Гц), 8,34 (1Н, с). 2) 5,4 г (55965) зтил-3-(2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) пропионата получали способом, описанньїм в Примере 1-2, за исключением того, что использовали 6,19 г. метил-
3-(5-фтор-2-нитрофениламино) пропионата. МС (т/2): 280 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,27 (ЗН, т, У-6,8 Гц), 2,79 (2Н, т, 9-7,6 Гц), 4,18 (2Н, кв., У-6,8 Гу), 4,45 (2Н т, 9-76 Гц), 6,94- 6,99 (1Н, м), 7,07 (1Н, дд, 9У-2,4, 9,7 Гц), 7,30 (1Н, дд, 9-45, 9,7 Гц), 11,23 (1Н, с). 3) 1,58 г. (9195) зтил-3-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2, - 2 3,4-тетриагидрохиноксалин-1-ил) пропионата получали способом, описанньім в Примере 1-3, за исключением того, что использовали 1,50 г. зтил-3-(2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалин-1-ил) пропионата.
МС (т/г): 326 (М " 1). ЯМР-спектр (ДМСО-йдв, внутренний стандарт -- ТМС): б:1,21 (ЗН, т, 9-71 Гу), 2,67 (2Н, т, 9-7,3 Гц), 4,08 (2Н, кв, 9У-7,1 Гц), 4,32 (2Н, т, У9-13,3 Гц), 7,78 (1Н, д, 9-13, Гц), 7,89 (1Н, д, 9-7,3 Гц), 12,3 (1Н, с). 4) 704 мг (4895) 32,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) - б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) пропионовой кислоть! х 1НС1 х 1Н20 получали способом, описанньім в Примере 1-4, за исключением того, что использовали 1,20 г. зтил-3-(7-фтор-б-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) пропионата, 502 мг имидазола и 10 мл диметилформамида
Т.пл.: 281-2827С (с разлож.).
Злементньй анализ для С14НіиїМеОв НС1 - НегО (95):
Вьічислено: С 42, 07; Н 3,53; М 17,52; С1 8,87
Найдено: С 41,98; Н 3,78; М 17,63; С1 8,65.
МС (т/г): 346 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 2,65 (2Н, т, 9-7,8 Гц), 4,29 (2Н, т, 9-7,8 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 12,72 (1Н, с), 12,1-13,2 (1Н, шир.с.).
Пример З 1) 9,72 г. (6195) зтил-4-(5-фтор-2-нитрофениламино) бутирата получали способом, описанньім в Примере 1-1, за исключением того, что использовали 9,55 г. гидрохлорида зтил-у-аминобутирата, мл тетрагидрофурана, 6,73 г. тризтиламина, 10 мл диметилформамида, и 9,45 г. 2,4- дифторнитробензола.
МС (т/лг): 270 (МУ). ЯМР-спектр (СОСТ13з), внутренний стандарт -- ТМ): б: 1,28 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 2,02-2,08 (2Н, м), 2,47 (2Н, кв, 9-71 Гу), 3,95 (2Н, т, 9-7,0 Гц), 4,17 (2Н, т, у-6,0 Гц), 6,35-6,41 (1Н, м), 6,52 (1Н, дд, Г-2,4, 11,6 Гц), 8,21 (1Н, дд, 9-51, 9,2 Гу). 2) 5,93 г. (8595) зтил-4-(2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тет-рагидрохиноксалин-1-ил)бутирата получали способом, описанньїм в Примере 1-2, за исключением того, что использовали 6,43 г. зтил-4-(5-фтор-2- нитрофениламино)бутирата. МС (т/г2): 294 (МУ). ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт -- ТМС): б:1,28 (ЗН, т, 9-7, 4 Гу), 2,04-2,10 (2Н, м), 2,52 (2Н; т, 9У-6,7 Гц), 4,18-4,26 (2Н, м), 6,93-6,98 (1Н, м), 7,26-7,35 (2Н, м), 11,59 (1Н, с). 3) 2,81 г. (9295) зтил-4- (2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1, 2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) бутирата получали способом, описанньїм в Примере 1-3, за исключением того, что использовали 2,64 г. зтил-4- (2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-1-ил) бутирата. МС (т/г2): 340 (М" -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,29 (ЗН, т, 9 -7,3 Гу), 1,98-2,05 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, 9У-6,7 Гц), 4,15-4,24 (АН, м), 7,56 (ІН, д, у12,9 Гц), 8,03 (1Н, д, У-6,7 Гц). 4) 1,42 г. (8095) 4-(2,3-диоксо-7- (1Н-имидазол-1-ил) -б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) масляной кислоть! : 1НС1 0,1 Н20 получали способом, описанньм в Примере 1-4, за исключением того, что использовали 1,50 г. зтил-4-(7-фтор-б-нитро-2, З-диоксо-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) бутирата, 632 мг имидазола, и 10 мл диметилформамида. Т.пл.: 30070.
Злементньй анализ для Сі5НізМ5Ов " НС 0,1 НгО (95):
Вьічислено: С 45,32; Н 3,60; М 17, 62; СІ 8,92
Найдено: С 45,20; Н 3,68; М17,57; СІ 8,96.
МС (т/г): 360 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,86 (дт, 9У-6,8, 7,4 Гц), 2,38 (2Н, т, 9У-6,8 Гц), 4,12 (2Н, т, 9-74 Гу), 7,92 (ІН, с), 8,02 (1Н, с), 8,07 (ІН, с), 8,25 (1Н, с), 9,56 (1Н, с), 12,70 (1Н, с), 11,8-12,6 (1Н, шир.с.).
Пример 4
Целевое соединение Примера 4 получали способом, описанньїм в Примере 1. 1) 7,59 г. (4795) зтилового зфира М-(4-фтор-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 9,25 г. гидрохлорида зтилового зфира глицина, 10,55 г. (66,3 ммоль) 2,5-дифтор-нитробензола, 35 мл тетрагидрофурана, 9,29 мл тризтиламина, и 5 мл ДМФ. ЯМР-спектр (ДМСО-йдв, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,32 (ЗН, т, 9-74 Гц), 4,08 (2Н, д, 9-5,5 Гц), 4,29 (2Н, кв., 9У-7,4 Гу), 6,68 (1Н, дд, Т-4,3, 911 Гу), 7,24-7,29 (1Н, м), 7,92 (1Н, дд, У-3,0, 9,1 Гу), 8,27 (1Н, шир., с.). 2) Смесь, содержащую 7,41 г. (30,6 ммоль) зтилового зфира М - (4-фтор-2-нитрофенил) глицина, 120 мл тетрагидрофурана, и 0,5 г. 1090 палладия-на-угле, перемешивали при комнатной температуре при нормальном давлений в атмосфере водорода После завершения реакции, катализатор удаляли путем фильтрации. К фильтрату добавляли 150 мл тетрагидрофурана и 19,5 мл тризтиламина. К полученной смеси при охлаждений льдом по капле добавляли смесь, содержащую 19 г. зтилхлоргли-
оксилата и 20 мл тетра гидрофурана, а затем перемешивали. Реакционную смесь нагревали до комнатной температурьї и перемешивали в течение ночи. Осажденньюе таким образом кристалль удаляли путем фильтрации, и зтот фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 150 мл зтанола и 1,5 мл концентрированной соляной кислоть!, и зту смесь нагревали с обратньмм холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, осажденнье кристалль! собирали путем фильтрации, промьтвали зтанолом, и осушали при пониженном давлений, в результате чего получали 6,77 г. (8395) зтил-2-(2,3-диоксо-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)ацетата.. ЯМР- спектр (ДМСО-йє, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,22 (ЗН, т, 3 т. 7,3 Гц), 4,17 (2Н, КБ, уУ- 7,3 Гу), 4,97 (2Н, с), 7,00 (ІН, дд, 9У- 3,0, 9,2 Гц), 7,02- 7,06 (1Н, м), 7,935 (1Н, дд, 9У- 4,9, 9,2 Гц), 12,25 (1Н, с). 3) 2,74 г. (9695) зтил-2-(2,3-диоксо-6-фтор-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)ацетата получали с использованием 2,45 г. (9,21 миллимоль) зтил-2-(2,3-диоксо-б-фтор-1,2, 3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил)ацетата, 15 мл концентрированной серной кислоть!ї, и 0,5 мл дьммящей азотной кислотьі. ЯМР-спектр (ДМСО-4ав, внутренний стандарт - ТМ): 6б:1,23(ЗН, т, 96,7 Гц), 4,19 (2Н, КО, 9-6,7 Гц), 5,05 (ІН, с), 7,19 (1Н, д,у-116 Гу), 8ДО (ІН, д, - 6,7 Гц), 12,68 (1Н, с). 4) 2,24 г. (9695) зтил-2-(2,3-диоксо-6-(1 Н-имидазол-1-ил) -7-нитро-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1- ил| ацетата получали с использованием 2, 02 г. зтил-2-(2,3-диоксо-6б-фтор-7-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил) ацетата, 1,33 г. имидазола, и 15 мл ДМФ. ЯМР-спектр (ДМСО-айв, внутренний стандарт -- ТМ): 6б:1,25(3Н,т,9-7,3 Гі), 421 (2Н, КО, У - 7,3 Гу), 5,09 (1Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 12,3-13,0 (1Н, шир.с). 5) 1,88 г. (84965) 22,3-диоксо-6-(1Н-имидазол-1-ил) -- 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- ил"уксусной кислоть! -НС1 - Н2О получали с использованием 2,09 г. (5,80 миллимоль) зтил-2-12,3- диоксо-6-(1Н-имидазол-1-ил) -- 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата и 10 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия. Т.пл.: 217-21870.
Злементньй анализ для СізНеМ5Ов : НС1 - НгО (965):
Вьічислено: С 40,48; Н 3,14; М 18,16; С1 9,19.
Найдено: С 40,17; Н 3,04; М 18,08; С1 9,20.
Пример 5 1) Смесь, содержащую 1,30 г. зтил-2- |2, З-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил|-ацетата, 80 мл тетрагидрофурана, 20 мл метанола, и 600 мг 10905 палладия-на-угле, перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 часов; после фильтрования реакционной смеси, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,02 г. (8695) зтил-2-Іб-амино-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) - 2 11, 12, 83, 4- тетрагидрохиноксалин-1-ил)-ацетата.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 1,14-1,22 (ЗН, м), 4,09-4,18 (2Н, м), 4,88 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,71 (1Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,16 (1Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 12,11 (1Н, с). 2) К 1,5 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия добавляли 150 мг зтил-2-|Іб-амино-2,3-диоксо- 7-(ІН-имидазол-1-ил) -1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата при комнатной температуре, и зту смесь перемешивали в течениє двух часов. Реакционную смесь доводили до рН 6 путем добавления 1 н соляной кислоть. Осажденнье таким образом кристалльй собирали путем фильтрации, промьівали водой, и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 112 мг (7495) 2г
Іб-амино-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- 1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть! - 1,7 Н2«3. Т.пл.: » 300". МС (т/лг): 302 (МУ -- 1).
Спектр ядерного магнитного резонанса (ДМСО-йдв, внутренний стандарт -- ТМС): б: 4,78 (2Н, с), 5,04 (2Н, шир.с.), 6,71 (1Н, с), 7,11 (2Н, с), 7,29 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 12,09 (1Н, с).
Пример 6
К 6 мл водного раствора аммиака добавляли 100 мг зтил-2- |(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- б-нитро-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-1-ил| ацетата при температуре -5 С, и полученную смесь перемешивали в течение З часов при температуре 0"С, а затем концентрировали при пониженном давлений. Концентрат промьували водой и осушали при пониженном давлений, в результате чего получали 90 мг (8995) 2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- б-нитро-1,2,3, 4-т-етрагидрохиноксалин--1- илі ацетамида : 0,5 МНз : 1,3 Негб. Т.пл.: 24520 (с разлож.).
МС (т/г): 331 (МУ 4-1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 4,77 (2Н, с), 6,3-6,9 (1Н, шир.с.), 7,07 (1Н, с), 7,22-7,33 (2Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 7,80-7,87 (2Н, м).
Пример 7
Смесь, содержащую 465 мг зтил-2-(б-амино-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) --ж.п 1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил|-ацетата, 160 мг формалина, 30 мл водь, З мл Тн соляной кислоть! и 100 мг 2095 палладия-на-углле, перемешивали в атмосфере водорода в течение 8 часов, а затем фильтровали. фФильтрат концентрировали при пониженном давлений. Полученньй остаток добавляли к 4 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, и зту смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь доводили до рН 6 путем добавления 1 н соляной кислотьі. Осажденнье таким образом кристалль! собирали путем фильтрации, промьівали водой, и осушали при пониженном давлении, а затем очищали на колонке с НР20, в результате чего получали 33 мг (6905) 22,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил) -- б-метиламино-1,2,3, 4-тетрагид- рохиноксалин-1-илі| уксусной кислоть! 1НС1 - 1,45Н20. Т.пл.: 230070.
МС (т/г): 316 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 2,65 (ЗН, с), 4,74 (2Н, с), 5,58 (1Н, шир.с.), 6,57 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 9,24 (ТН, с), 12,18 (1Н, с), 13,0-13,1 (1Н, шир.с.).
Пример 8 395 МГ (44965) 2-(б-диметиламино-2, З-диоксо-7- (ІН-имидазол-1-ил) -1,2,3, 4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть! : 0,7Н2О получали способом, описанньім в Примере 1, за исключением того, что использовали 0,93 г. зтил-2- |(б-амино-2, З-диоксо-7- (1Н-имидазол-1-ил) - 1,2,3, 4-тетрагидрохинокса-лин-1-ил |ацетата, 0,92 г. формалина, 50 мл водьі, 5 мл 1 н соляной кислоть, и 600 мг 1090 палладия-на-угле.
Т.пл.: 2300276.
МС (т/г): 329 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт - ТМ): б: 2,40 (ВН, с), 4,87 (2Н, с), 6,97 (1Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 9 1) К смеси, содержащей 4,84 г (29 миллимоль) гидрохлорида трет-бутилового зфира глицина, 20 мл тетрагидрофурана, 4,1 мл тризтиламина, и З мл ДМФ, при "перемешиваний, по капле добавляли смесь 6,57 г 2, 4-дифтор-5-трифторметилнитробензо-ла и 5 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение трех часов к реакционной смеси добавляли 50 мл зтилацетата, и зту смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат зкстрагировали путем добавления зтилацетата и водьі. Органический слой последовательно промьівали водой, 195 водньм раствором бикарбоната натрия, и солевьм раствором, а затем осушали безводньм сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлениий. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (злюирующей растворитель: гексан/зтилацетат - 10:1,5), в результате чего получали 9,54 г (9895) трет-бутилового зфира /М-(5-фтор-2-нитро-4- трифторметилфенил) глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,54 (9Н, с), 3,98 (2Н, д, 9У-4,9 Гц), 6,46 (1Н, д, 9У- 12,7 Гу), 8,54 (1Н, д, уУ-7,8 Гц), 8,76 (1Н, шир.б.). 2) Смесь, содержащую 9,36 г (27,7 миллимоль) трет-бутилового зфира М-(5-фтор-2-нитро-4- трифторметилфенил) глицина, 7,54 г имидазола и 30 мл ДМФ, перемешивали в течение 2 часов в масляной бане при температуре 60 С. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлений. Остаток вьиіливали в воду и осажденное таким образом соединение собирали путем фильтрации. Полученное соединение последовательно промьівали водой и зтиловьім зфиром, а затем осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 8,95 г (8495) трет-бутилового зфира М-(5-(1 Н-ими-дазол-1-ил)-2-нитро-4--рифторметилфенилі глицина.
ЯМР-спектр (СОСІ»з, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,52 (9Н, с), 4,02 (2Н, д, У -4,9 Гц), 6,67 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,76 (1Н, шир.с.). 3) Смесь, содержащую 3,08 г (7,98 ммоль) трет-бутилового зфира М-І5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитро-4-трифторметил-фенилі| глицина, 100 мл тетрагидрофурана, 50 мл метанола и 350 мг 1095 палладия-на-угле, перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлений и при комнатной температуре. После завершения реакции, палладий-на-углле удаляли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 150 мл хлороформа и 2,46 мл тризтиламина. К полученной смеси при перемешиваний и при охлаждений льдом по капле добавляли смесь 2,29 г (16,7 ммоль) зтилхлорглиоксилата и 20 мл хлороформа.
После завершения добавления реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температурьі, а затем перемешивали в течение ночи. После зтого добавляли 200 мл хлороформа.
Полученную смесь последовательно промьівали водой и солевьмм раствором, осушали безводньім сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлений. К полученному остатку добавляли 100 мл зтанола и 2 мл 1 н соляной кислотьї, и зту смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 10 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 15 мл трифтор-уксусной кислотьї, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлениий, а затем доводили до рН-7 путем добавления 71 н водного раствора гидроксида натрия и насьищенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученньій раствор очищали с использованием "НР-20" (продукт, поставляемьй Міїзирізпі Спетіса! Согрогайоп; злюирующий растворитель: водМметанол). Полученньй таким образом очищенньй продукт перекристаллизовьвали из 1 н водного раствора соляной кислоть, в результате чего получали 1,31 г (40965) 2 - |2, З-диоксо-7-«1Н-гимидазол-1-ил)-б--трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил уксусной кислоть 1НСЇ 1 Но.
Т.пл.: 226-22776.
МС (т/г): 354 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,86 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 9У- 1,5 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 12,89 (1Н, с), 12,5-14,0 (ІН, шир.с.).
Целевьсе соединения Примеров 10-12 получали способом, описанньїм в Примере 9.
Пример 10 1) 4,01 г (8695) трет-бутилового зфира М-(4-ацетил-5-фтор-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 2,50 г гидрохлорида трет-бутилового зфира глицина, 20 мл тетрагидрофурана, 5 мл диметилформамида, 2,08 мл тризтиламина и 3,0 г 2,4-дифтор-5-нитроацетофенона. ЯМР-спектр (СОСІз., внутренний стандарт-ТМС): б: 1,53 (9Н, с), 2,58 (ЗН, д, уУ- 4,3 Гц), 3,98 (2Н, д, У-4,9 Гц), 6,34 (1Н, д, 9У-12,9 Гу), 8,90 (1Н, д, 9-8,2 Гц), 10,7 (1Н, шир.с.). 2) 3,80 г (8795) трет-бутилового зфира М - |4-ацетил-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина получали с использованием 3,77 г (12,1 ммоль) трет-бутилового зфира М-(4-ацетил-5-фтор-2- нитрофенил) глицина, 3,28 г имидазола и 15 мл диметилформамида. ЯМР-спектр (СОСІз., внутренний стандарт-ТМО): б: 1,53 (9Н, с), 2,14 (ЗН, с), 4,02 (2Н, д, 9-51 Гц), 6,57 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 8,74 (1Н, с), 8,76 (1Н, шир.с.). 3) В данной стадиий использовали трет-бутиловьій зфир М-І4-ацетил-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитрофенилі глицина (3,63 г), 120 мл тетрагидрофурака и 360 мг 1095 палладия-на-углет и проводили реакцию восстановления. После зтого получали 1,32 г (37905) 2-(б-ацетил-2, З-диоксо-7-(1Н-имидазол- 1-тл)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислотьІ--ІН2О с о использованием 7, мл тризтиламина и 6,89 г зтилхлорглиоксилата.
Т.пл.: 225-2267С (с разлож.). ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМО): б: 2,40 (ЗН, с), 4,90 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,16 (1Н, с), 12,70 (1Н, с), 12,9-14,3 (1Н, шир. с.).
Пример 11 1) 2,27 г (2895) 2-(4-трет-бутоксикарбонилметиламино-2-фтор-5-нитрофенокси) ацетата получали с использованием 5,60 г (21, 4 миллимоль) зтил-2-(2,4-дифтор-5-нитрофенокси) ацетата, 3,59 г гидрохлорида трет-бутилового зфира глицина, 40 мл тетрагидрофурана, 10 мл диметилформамида, и
З мл тризтиламина. ЯМР-спектр (БОСІіз, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,31 (ЗН, т, У-6,8 Гц), 1,52 (9Н, с), 3,94 (2Н, д, 9-45 Гц), 4,28 (2Н, кв, 9У-6,8 Гу), 4,64 (2Н, с), 6,45 (ІН, д, 9-12,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 9-8, ГЦ), 8,42 (1Н, с).-2). 1,88 г (7895 озтил-|4-трет- бутоксикарбонилметиламино-2-(1Н-имидазол-1-ил)-5-нитрофенокси| ацетата получали с использованием 2,13 г (5,73 ммоль) 2-(4-трет-бутоксикарбонилметиламино-2-фтор-5-нитрофенокси) ацетата, 1,56 г имидазола, и 15 мл ДМФ.
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,31 (ЗН, т, - 8,7 Гц), 1,52 (9Н, с), 3,98 (2Н, д, -5,4 Гу), 4,27 (2Н, кв, -8,7 Гц), 4,66 (2Н, с), 6,65 (ІН, с), 7,20 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,37 (1Н, шир. с.). 3). В данной стадии использовали зтил-2-(4-трет-бутоксикарбонилметил) амино-2-(1Н-имидазод- 1-ил)-5-нитрофенокси| ацетат (1,75 г 4,71 ммоль), 100 мл тетрегидрофурана и 0,3 г 1095 палладия-на- угле, и проводили реакцию восстановления. 1,03 г (5395) 2-Іб-карбоксиметокси-2, З-диоксо-7-(1Н- имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть! получали с использованием 3,3 мл тризтиламина и 3,22 г зтилхлорглиоксилата.
Т.пл.: х300"С (с разлож.).
МС (т/г): 360 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,81 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 9,45 (1Н, с), 1240 (1Н, с), 12,5-14,2 (1Н, шир. с.).
Пример 12 1) 6,41 г (8795) трет-бутилового зфира М-(4-зтокси-карбонил-5-фтор-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 3,3 г гидрохлорида трет-бутилового зфира глицина, 25 мл тетрагидрофурана, 3,03 г тризтиламина, 5 мл диметил-формамида и 5,0 г (21,6 ммоль) зтил-2, 4- дифтор-5-нитробекзоата.
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,39 (ЗН, т, Г-8,3 Гу), 1,53 (9Н, с), 3,98 (2Н, д, 9У-4,9 Гу), 4,37 (2Н, кв, 9 -8,3 Гц), 6,36 (1Н, д, у-12,7 Гу), 8,74 (1Н, шир.с.), 8,88 (1Н, д, 9-8,7 Гц). 2) 7,01 г (9795) трет-бутилового зфира М-(4-зтоксикар-бонил-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина получали с использованием 6,35 г (18,5 ммоль) трет-бутилового зфира М-(4-зтоксикарбонил- 5-фтор-2-нитрофенил) глицина, 5,05 г имидазола, и 20 мл ДМФ.
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,18 (ЗН, т, т -7,3 Гу), 1,52 (9Н, с), 4,01 (2Н, д, У - 5,4 Гц), 4,19 (2Н, кв, 9У-7,3 Гц), 6,58 (1Н, с), 7,07 (ІН, с) 7,19 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 8,75 (1Н, шир. с.), 8,96 (1Н, с). 3) Смесь, содержащую 6,84 г (17,5 миллимоль) трет-бутилового зфира М-(4-зтоксикарбонил-5- (1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина, 150 мл тетрагидрофурана и 0,5 г 1095 палладия-на-угле,
перемешивали при нормальном давлений и при комнатной температуре в атмосфере водорода.
После завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации. К зтому фильтрату добавляли 12,3 мл тризтиламина. К полученной смеси при перемешиваний и при охлаждениий льдом по капле добавляли смесь 11,96 г зтилхлорглиоксилата и 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температурьі, а затем перемешивали в течение двух часов. Осажденнье таким образом кристалльь удаляли путем фильтрации, и зтот фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл зтанола, и полученную смесь нагревали с обратньім холодильником в течение трех часов. После охлаждения осажденнье кристалль! собирали путем фильтрации, последовательно промьівали зтанолом и дизтиловьм зфиром, а затем осушали при пониженном давлении. К полученному соединению добавляли 30 мл трифторуксусной кислоть, и зту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10 н водньїйй раствор гидроксида натрия и 1 н водньій раствор гидроксида натрия для доведения рН до значения 9-10, а затем перемешивали в течение ночи. Для доведения рН до 2-3, к реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту и 1 н водньїйй раствор соляной кислотьї. Осажденнье кристалль! собирали путем фильтрации. Полученное соединение перекристаллизовьвали из 1 н водного раствора соляной кислотьї, в результате чего получали 3,65 г (6395) 2-|Іб-карбокси-2,3-диоксо-7-(1 Н- имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)| уксусной кислоть! : 0,15 НС - 1,5 НгО.
Т.пл.: »300"С. МС (т/л2): 330 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): 6: 4,92 (2Н, с), 7,18 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,56 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 12,48 (1Н, с).
Пример 13 1) К смеси, содержащей 6,86 г 2,4-дифтор-5-нитро-бензонитрила, 22,67 г тризтиламина, 40 мл
ДМФ, и 40 мл тетрагидрофурана, при охлаждениий льдом добавляли 5,20 г гидрохлорида зтилового зфира глицина, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и полученньій продукт зкстрагировали хлороформом. Зкстракт последовательно промьівали водой и солевьм раствором, осушали безводньім сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлениий. Полученньй остаток очищали с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (злюент: гексан/зтилацетат - 80:20), в результате чего получали 4,85 г (4995) зтилового зфира М-(4-циано-5тфтор-2-нитрофенил)глицина.. ЯМР-спектр (СОС1з, внутренний стандарт-ТМОС): б: 1,22-1,48 (ЗН, м), 4,08 (2Н, д, у -5,3 Гу), 4,19-4,50 (2Н, м), 6,46 (1Н, д, 9-11,3 Гу), 8,57 (1Н, д, 3-6,7 Гц), 8,80-9,05 (1Н, шир.). 2) Смесь, содержащую 2,50 г зтилового зфира М-(4-циано-5-фтор-2-нитрофенил) глицина, 0,67 г имидазола, 7,40 г пиридина и 40 мл ДМСО перемешивали в течение четьірех часов при температуре 80"С. После добавления водь реакционньй продукт зкстрагировали хлороформом. Зкстракт последовательно промьівали водой и солевьм раствором, а затем осушали безводньмм сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлениий. Полученньй остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (злюент: хлороформ: метанол- 95:5), в результате чего получали 2,82 г (9295) зтилового зфира М-(4-циано-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі| глицина.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,15-1,26 (ЗН, м), 4,10-4,21 (2Н, м), 4,45 (2Н, д, 9У-5,5 Гц), 7,15-7,22 (2Н, м), 7,68-7,73 (1Н, м), 8,17 (ІН, с), 8,75 (1Н, с), 8,85-8,94 (1Н, м). 3) Смесь, содержащую 2,00 г зтилового зфира М-(4-циано-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина, 40 мл тетрагидрофурана, 8 мл метанола и 200 мг 1095 палладия-на-угле, перемешивали в атмосфере водорода для восстановления нитро-группьі. После фильтрации реакционной смеси фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли 50 мл хлороформа и 4,43 мл тризтиламина, в полученную смесь, при охлаждении льдом, по капле вводили 1,69 мл зтилхлорглиоксилата. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов реакционную смесь разводили хлороформом. Разведенную смесь промьівали солевьм раствором, осушали безводньім сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 60 мл зтанола и 0,5 мл концентрированной соляной кислоть!, и зту смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 3 часов. После охлаждения образовавшиеся кристалльі собирали путем фильтрации и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,07 Г (5096) зтил-2-иб-циано-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1 -ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі| ацетата. ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,15-1,25 (ЗН, м), 4,10-4,20 (2Н, м), 4,99 (2Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,16 (1Н, с), 9,47 (1Н, с), 12,83 (1Н, с). 4) К 6 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия добавляли 672 мг зтил 2-(б-циано-2, З-диоксо-7- (1ІН-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата при комнатной температуре, и зту смесь перемешивали один час для гидролиза сложного зфира. Реакционную смесь доводили до рн 1 путем добавления 1 н соляной кислотьі. Осажденнье таким образом кристалль! собирали путем фильтрации, промьтвали водой, и осушали при пониженном давлений, в результате чего получали 417 мг (6295) 2-(б-циано-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі| уксусной кислоть!: 1,7 НгО.
Т.шт.: 283-2857С (с разлож.).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,95 (2Н, с), 7,17 (1Н, с), 7,62 (2Н, с), 7,74 (ІН, с), 8,06 (1Н, с), 12,54 (1Н, с), 13,2-13,4 (1Н, шир.).
Соединения Примеров 14-20 получали способом, описанньїм в Примере 13.
Пример 14 1) 2,70 г (6195) зтилового зфира М-(5-фтор-4-метил-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 3,00 г 2, 4-дифтор-5-нитротолуола, 8,77 г тризтиламина, 40 мл диметил-формамида, 40 мл тетрагидрофурана, и 2,42 г гидрохлорида зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт- ТМО): б: 1,29-1,36 (ЗН, м), 2,20 (ЗН, с), 4,03 (2Н, д, у - 5,5 Гу), 4,24-4,34 (2Н, м), 6,32 (1Н, д, 9-11,6 Гу), 8,10 (1Н, д, 9-7,9 Гц), 8,39 (1Н, шир.). 2) 470 мг (39905) зтилового зфира М-І5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метил-2-нитрофенил| глицина получали с использованием 1,00 г зтилового зфира М-(5-фтор-4-метил-2-нитрофенил)-глицина, 266 мг имидазола и 10 мл пиридина.
ЯМР-спектр (СОС1з, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,26-1,36 (ЗН, м), 2,15 (ЗН, с), 4,05 (2Н, д, 9-5,5 Гц), 4,23-4,33 (2Н, м), 6,55 (1Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,32 (ІН, шир.). 3) 221 мг (4495) зтил-2-І(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метил-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1- илі ацетата получали с использованием 467 мг зтилового зфира М-|5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метил-2- нитрофенил)і глицина. ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,21 (ЗН, т, 9-7,3 Гу), 2,17 (ЗН, с), 4,10-4,19 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 12,45 (1Н, с). 4) 180 мг (79965) 22,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусной кислоть! 1 НС. 0,4 Н2О получали с использованием 218 мг зтил-22,3-диоксо-7-(1Н-имидазол- 1-ил)-6-метил-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1-илі| ацетата.
Т.пл.:23006.
МС (т/г): 301 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 2,11 (ЗН, с), 4,83 (2Н, с), 7,25 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,34 (1Н, с), 12,46 (1Н, с), 13,1-13,3 (ІН, шир.).
Пример 15 1) 0,59 г (2095) зтилового зфира М-(4,5-дифтор-2-нитрофенил) глицина ополучали с использованием 2,00 г 2,4,5-трифторнитробензола, 3,43 г тризтиламина, 25 мл ДМФ, 25 мл ТГФ, и 1,58 г гидрохлорида зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,20-1,45 (ЗН, м), 4,03 (2Н, д, 9-5,3 Гу), 4,15-4,47 (2Н, м), 6,48 (1Н, дд, У-122и6,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, Т-10,6 и 8,4 Гц), 8,3-8,6 (1Н, шир.). 2) 0,41 г (5995) зтилового зфира М-(4-фтор-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенил)| глицина получали с использованием 0,59 г зтилового зфира М-(4,5-дифтор-2-нитрофенил) глицина, 155 мг имидазола, 1,80 г пиридина и 10 мл ДМСО. ЯМР-спектр (СОСІіз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,20-1,46 (ЗН, м), 4,03-4,48 (АН, м), 6,66 (1Н, д, 9-61 Гц), 7,20-7,40 (2Н, м), 7,90 (1Н, шир.), 8,10- 8,60 (2Н, м). 3) 154 мг (3595) зтил-2-(2,3-диоксо-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- илі| ацетата получали с использованием 406 мг зтилового зфира М-І(І4-фтор-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитрофенил)і глицина. ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,16-1,29 (ЗН, м), 4,12-4,22 (2Н, м), 4,98 (2Н, с), 7,33 (1Н, д, 9У-10,8 Гу), 7,81-7,96 (2Н, м), 8,06 (ІН, с), 9,96 (1Н, с), 12,58 (1Н, с). 4) 90 мг (6195) 22,3-диоксо-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусной кислотьиї1 Н2О получали с использованием 152 мг зтил-2-(2,3-диоксо-6б-фтор-7-(1 Н- имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата.
Т.пл.:23006.
МС (т/лг): 305 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,93 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,21 (1Н, д, У9-10,4 Гу), 7,55 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, 7-6,7 Гц), 8,01 (1Н, с), 12,36 (1Н, с), 13,0-13,2 (1Н, шир.).
Пример 16 1) 0,66 г (795) зтилового зфира М-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 6,32 г 5-хлор-2,4-дифторнитробензола, 9,91 г тризтиламина, 60 мл ДМФ, и 60 мл тетрагидрофурана, и 4,56 г гидрохлорида зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОС1з, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,16-1,47 (ЗН, м), 4,04 (2Н, д, 9-5,3 Гу), 4,16-4,45 (2Н, м), 6,47 (1Н, д, 9-11,1 Гц), 8,25-8,67 (2Н,
М). 2) 0,44 г (5795) зтилового зфира М-І(І4-хлор-5-(1Н-ими-дазол-1-ил)-2-нитрофенил| глицина получали с использованием 0,66 г зтилового зфира М-(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил) глицина, 162 мг имидазола и 4 мл пиридина. ЯМР-спектр (СОСІіз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,16-1,44 (ЗН, м), 4,07 (2Н, д, Т-5,2 Гу), 4,16-4,48 (2Н, м), 6,65 (1Н, с), 7,15-7,37 (2Н, м), 7,76 (ІН,
с), 8,35-8,63 (2Н, м). 3) 235 мг (50905) зтил-2-|б-хлор-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- илі| ацетата получали с использованием 442 мг зтилового зфира М-І4-хлор-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитрофенил.| глицина. ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,17-1,24 (ЗН, м), 4,12-4,20 (2Н, м), 4,93 (2Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,91-7,98 (2Н, м), 9,23 (ТН, с), 12,54 (1Н, с). 4) 163 мг (7995) 2-Іб-хлор-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусной кислотьс: 0,7 Н2О получали с использованием 225 мг зтил-2-|б-хлор-2,3-диоксо-7-(1Н- имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата.
Т.пл.: 295-29876.
МС (т/г): 321 (МУ 4-1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,90 (2Н, с), 7,15(1Н, с), 7,37-7,47 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 17 1) 10,5 г (6095) озтилового зфира М-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)глицина получали с использованием 7,61 г (54,5 ммоль) гидрохлорида зтилового зфира глицина, 15 мл тетрагид- рофурана, 7,4 мл тризтиламина, 10 мл ДМФ и 11,8 г (49,6 миллимоль) 5-бром-2,4- дифторнитробензола. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,33 (ЗН, т, 9-74 Гу), 4,04 (2Н, д, 9У- 4,9 Гц), 4,30 (2Н, кв, 9У- 7,4 Гц), 6,46 (1Н, д, Т- 10,9 Гу), 8,44 (ІН, д, 9- 7,3 Гц), 8,49 (1Н, шир. с.). 2) 3,50 г (9095) зтилового зфира М-(І4-бром-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина получали с использованием 3,36 г (10,5 миллимоль) зтилового зфира М-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил) глицина, 2,86 г имидазола и 20 мл диметил-формамида. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-
ТМ): б: 1,32 (ЗН, т, 9-74 Гу), 4,05 (2Н, дд, 9-52, 14,9 Гу), 4,29 (2Н, кв, 9-74 Гу), 6,64 (1Н, д, 9-91 Гу), 7,19 (1Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 8,45 (ІН. шир.с.), 8,57 (1Н, с). 3) Смесь, содержащую 3,24 г (8,78 ммоль) зтилового зфира М-(4-бром-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитрофенилі глицина, 70 мл тетрагидрофурана, 50 мл метанола, и приблизительно 0,5 г никелевого катализатора Ренея, перемешивали при комнатной температуре и нормальном давлениий в атмосфере водорода. После завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл хлороформа и 3,1 мл тризтиламина. К полученной смеси при охлаждении льдом и при перемешиваний по капле добавляли смесь 3,02 г зтилхлоргли-оксилата и 20 мл хлороформа. Реакционную смесь нагревали до комнатной температурь, а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разводили 150 миллилитрами хлороформа, последовательно промьівали водой, 595 водньім раствором бикарбоната натрия и солевьм раствором, а затем осушали безводньім сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлениий. После добавления 100 мл зтанола и 1,5 мл концентрированной соляной кислоть! смесь нагревали с обратньім холодильником в течение б часов.
После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К зтой смеси добавляли 15 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь доводили до рН - 2-3 путем добавления 1 н водного раствора соляной кислотьЬІ, и осажденное таким образом соединение собирали путем фильтрации. Полученное соединение перекристаллизовьшвали из 1 н водного раствора соляной кислотьі, в результате чего получали 2,02 г (5595) 2-(6-бром-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1, 2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусной кислоть! 1 НС1: 0,8 НО.
Т.пл.: 28370 (с разлож.).
МС (ту/лг): 365, 367 (МУ).
ЯМР-спектр ДМСО-дв, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,84 (2Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 9,48 (1Н, с), 12,75 (1Н, с). 12,6- 14,0 (ІН, шир.).
Пример 18 1) 0,52 г (1395) зтилового зфира М-(5-фтор-4-метокси-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 2,78 г 2,4-дифтор-5-нитрофенилметилового зфира, 4,45 г тризтиламина, 30 мл ДМФ, мл ТГФ, и 2,05 г зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,19-1,45 (ЗН, м), 3,80-4,46 (7Н, м), 6,45 (1Н, д, 9У- 13,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 9У- 8,8 Гц), 8,3-8,6 (1Н, шир.). 2) 200 мг (4195) зтилового зфира М-І|5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метокси-2-нитрофенил| глицина получали с использованием 420 мг зтилового зфира М-(5-фтор-4-метокси-2-нитро-фенил) глицина, 420 мг имидазола, и 2,5 мл диметилформамида ЯМР -спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,27-1,37 (ЗН, м), 3,88 (ЗН, с), 4,09 (2Н, д, 9- 5,5 Гц), 4,25-4,34 (2Н, м), 6,64 (1Н, с), 7,20 ПН, с), 7,27 (1Н, с), 7,85-7,94 (2Н, м), 8,32-8,40 (1Н, м). 3) 46 мг (2295) зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- илі ацетата получали с использованием 196 мг зтилового зфира М-І|5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метокси- 2г-нитрофенилі глицина. ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМС): б:1,17-1,25 (ЗН, м), 3,85 (ЗН, с), 4,11-4,20 (2Н, м), 4,94 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,79 (1Н, с),
7,92 (1Н, с), 9,24 (1Н, с), 12,37 (1Н, с). 4) 33 мг (7,595) 2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил уксусной кислотьі 0,1 НСІ 1,5 Н2О получали с использованием 44 мг зтил-2-І(2,3-диоксо-7-(1 Н- имидазол-1-ил)-б6-метокси-1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалин-1-ил| ацетата.
Т.пл.: 2300276.
МС (т/г): 317 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 3,81 (ЗН, с), 4,91 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,12 (1Н, с), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,99 (1Н, с), 12,23 (1Н, с), 13,0-13,3 (ІН, шир.).
Пример 19 1) 454 мг (895) зтилового зфира М-(4-бензилокси-5-фтор-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 4,41 г бензил-2,4-дифтор-5-нитрофенилового зфира, 5,05 г тризтиламина, 30 мл
ДМФ, 30 мл ТГФ, и 2,32 г гидрохлорида зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,32 (ЗН, т, 9- 7,3 Гу), 4,03 (2Н, д, 9У-5,5 Гц), 4,25-4,33 (2Н, м) 5,09 (2Н, с), 6,44 (1Н, д, 9-12,2 Гу), 7,30-7,48 (5Н, м), 7,99 (1Н, д, 9-8,5 Гц), 8,40 (1Н, шир.). 2) 331 мг (6595) зтилового зфира М-(4-бензилокси-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенил| глицина получали с использованием 448 мг зтилового зфира М-(4-бензилокси-5-фтор-2-нитрофенил) глицина, 350 мг имидазола и 2 мл ДМФ. ЯМР-сепктр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,32 (ЗН, т, 7-7,3 Гц), 4,08 (2Н, Д, 95,5 Гц), 4,25-4,34 (2Н, м), 5,09 (2Н, с), 6,63 (1Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,25-7,40 (6Нг м), 7,92 (ІН, с), 8,00 (1Н, с), 8,31-8,37 (1Н, м).
З) 70 МГ (6690) зтил-2-(б-бензилокси-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| ацетата получали с использованием 100 мг зтилового зфира ІМ-І|4- бензилокси-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенил| глицина. ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,08-1,33 (ЗН, м), 4,16 (2Н, кв, 9-7,3 Гц), 4,95 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,15-7,52 (6Н, м), 7,75-7,92 (2Н, м), 7,94-8,08 (1Н, м), 9,36-9,48 (1Н, м), 12,47 (1Н, с). 4) 86 мг (6295) 2-(б-бензилокси-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1- илі уксусной кислоть!-0,5 НС. 1,4 Н2О получали с использованием 134 мг зтил-2-Іб-бензилокси-2,3- диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил| ацетата.
Т.пл.: 27570 (с разлож.).
МС (т/лг): 393 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-а6 --, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,88 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,30-7,48 (6Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 12,32 (1Н, с).
Пример 20 1) 2,44 г (9995) зтилового зфира М-(5-фтор-4-метилсу-льфонил-2-нитрофенил) глицина получали с использованием 1,82 г 2,4-дифтор-5-нитрофенил метилсульфона, 0,78 г тризтиламина, 4 мл ДМФ, 8 мл ТГФф и 1,07 г гидрохлорида зтилового зфира глицина. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-
ТМ): б: 1,15-1,55 (ЗН, м), 3,19 (ЗН, с), 3,93-4,50 (АН, м), 6,49 (1Н, д, У -12,0 Гц), 8,76-9,07 (2Н, м). 2) 0,35 г (6795) зтилового зфира М-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-4-метилсульфонил-2-нитрофенилі глицина получали с использованием 1,00 г зтилового зфира М-(5-фтор-4-метилсульфонил-2- нитрофенил) глицина, 0,85 г имидазола и 5 мл диметил-формамида. ЯМР-спектр (ДМСО-айв, внутренний стандарт- ТМО): б: 1,08-1,32 (ЗН, м), 2,86 (ЗН, с), 4,16 (2Н, КБ, 9уУ- 7,3 Гц), 4,41 (2Н, д, 9-6,0 Гц), 7,09-7,23 (2Н, м), 7,43-7,51 (1Н, м), 7,83-7,90 (1Н, м), 8,72 (1Н, с), 8,80-9,03 (1Н, м).
З) 265 МГ (7296) зтил-212,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилсульфонил-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил|-ацетата получали с использованием 345 мг зтилового зфира М-І(5-(1 Н- имидазол-1-ил)-4-метилсульфонил-2-нитрофенилі глицина.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,16-1,25 (ЗН, м), 3,18 (ЗН, с), 4,12-4,20 (2Н, м), 4,95 (2Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,94-8,06 (ЗН, м), 9,37 (ТН, с), 12,75 (1Н, с). 4) 106 МГ (6895) 2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-метилсульфонил-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть! 0,6 НС 1,2 Н2О получали с использованием 150 мг зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-метилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин- 1-ил) ацетата.
Т.пл.: 2300276.
МС (ту/г): 365 (М" х 1). ЯМР-спектр (ДМСО-дв, внутренний стандарт-ТМС): б: 3,06 (ЗН, с), 4,88 (2Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,88-7,98 (2Н, м), 8,84 (ІН, с), 12,68 (1Н, с), 13,1-13,5 (ІН, шир.).
Пример 21
Смесь, содержащую 1,63 г зтил-2-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил ацетата, 4 мл 5095 водного раствора диметиламина, и 10 мл диметилформамида, нагревали и перемешивали в масляной бане (100 С), в атмосфере аргона в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлений. К полученному остатку добавляли мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали в течение З часов при температуре 302С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлениий до половинь первоначального обьема, а затем добавляли 3 н соляную кислоту для доведения рН отой реакционной смеси до значения 5-6. Осажденньюе таким образом кристалльь собирали путем фильтрации, промьтвали 1 н соляной кислотой и осушали при пониженном давлений. Полученнье неочищенньюе кристалльй перекристаллизовьвали из 1 н соляной кислотьі, в результате чего получали 742 мг (4595) 2-І(/-диметиламино-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть 0,5 НгО.
Т.пл.: 2300276.
МС (т/лг): 309 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 2,82 (ВН, с), 4,97 (2Н, с), 6,83 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 12,17 (1Н, шир. с.).
Пример 22
Смесь, содержащую 2,94 г зтил-2-(7-фтор-2,3-диоксо-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалик-1-ил ацетата, 1,36 г имидазола и 20 мл диметилформамида, перемешивали при нагревании при температуре 1202С в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь вьіливали в ледяную воду. Осажденнье таким образом кристалльь собирали путем фильтрации, промьшвали водой и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 3,45 г (9995) зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н- имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил)-ацетата. 0,65 НгО.
Т. пл. 159-1607С2 (с разлож.).
МС (т/г): 359 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): 6б:1,21(ЗН, т, 7,1 Гц),.4,16 (2Н, КБ, 92 7,1 Гу), 5,03 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,87 (ІН, с), 8,00 (1Н, с), 12,60 (1Н, шир. с.).
Пример 23 1) Смесь, содержащую 5,85 г (20 миллимоль) зтил-2-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенил) ацетата, 250 мл тетрагидрофурана и 1,5 г 1095 палладия-на-угле, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После восстановления нитро-группь! катализатор удаляли путем фильтрации. К зтому фильтрату добавляли 11,3 мл тризтиламина. К полученной смеси при охлаждений льдом и при перемешиваний по капле добавляли смесь 11 г зтилхлорглиоксилата и 30 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температурь и перемешивали в течение ночи. Нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 150 мл зтанола, и зту смесь нагревали с обратньім холодильником в течениеє пяти часов в атмосфере аргона. После охлаждения образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, промьівали зтанолом, и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 3,94 г (6095) зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -илі ацетата.
МС (т/г): 314 (МУ.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,22 (ЗН, т, 9) -7,0 Гу), 4,18 (2Н, кв, У-7,0 Гц), 5,06 (2Н, с), 7,41 (ІН, д, 7-86 Гц), 7,60 (1Н, дд, 92,5, 8,6 Гц), 7,65(1Н, с), 7,77 (1Н, д, У 525 Гц), 8,13 (1Н, с), 9,24 (1Н, с), 12,47 (1Н, с). 2) При температуре, равной 0"С или ниже 02С, 3,63 г зтил-2-І(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)- 1,2,3,4-тетрагид-рохиноксалин-1-ил| ацетата при перемешиваниий растворяли в 15 мл дьмящей азотной кислотьі. Полученньй раствор нагревали до комнатной температурь, перемешивали в течение одного часа, и вьіливали в ледяную воду, после чего доводили до рН 2,0 путем добавления водного раствора гидроксида натрия. Полученное нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрования. К зтому фильтрату добавляли водньйй раствор гидроксида натрия для доведения рн полученной жидкости до значения, равного около 6,5. Полученное нерастворившееся вещество собирали путем фильтрации, промьівали водой и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 1,07 г (2695; чистота: около 95956 (ВРЖХ-анализ)) зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1- ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі ацетата. 3) Смесь, содержащую 2,12 г зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)--6б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі ацетата и 13 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционную смесь доводили до рн 3, путем добавления 0,5 мл концентрированной соляной кислоть! и соответствующего количества 1 н соляной кислотьі. Осажденнье таким образом кристалль! собирали путем фильтрации, промьшвали 1н соляной кислотой и осушали при пониженном давлениий.
Полученное неочищенное соединениеє в виде кристаллов перекристаллизовьшвали из 1 н соляной кислоть, в результате чего получали 1,90 г (8495) 2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть 1НСЇ1 -1 НО.
Т.пл.: 248-2507С (с разлож.).
МС (т/г): 3931 (МУ.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС):
б: 4,90 (2Н, с), 7,89 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 8,09 (1Н, с) 8,33 (1Н, с), 9,48 (1Н, с), 12,96 (1Н, с).
Пример 24
К 66 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия при охлаждениий льдом постепенно добавляли 8,5 г соединения Примера 23 для его растворения. К полученному раствору при охлаждениий льдом постепенно добавляли 44 мл 1 н водного раствора соляной кислоть.
Осажденньсе кристалль! собирали путем фильтрации и осушали, в результате чего получали 6,8 г 2-І(І2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислоть! в виде кристаллов.
Злементньй анализ для СізНеМ5Ов 0,2 Ноб (9):
Вьічислено: С 46,63; Н 2,83; М 20,92;
Найдено: С 46,51; Н 2,91; М 21,00.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): 6: 4,95 (2Н, с), 710 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 12,58 (1Н, с), 13,4 (ІН, шир.б.).
Пример 25 1) К смеси, содержащей 5,06 г (32,9 миллимоль) 2,4-дифторнитробензола, 5,24 г гидрохлорида 5- аминовалериановой кислотьії и 20 мл тетрагидрофурана добавляли 9,24 мл три-зтиламина, и зту смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили зтилацетатом, и нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлений. Полученньй остаток перекристаллизовьншвали из зтилацетата/зтилового зфира, в результате чего получали 4,73 г (5695) 5-(3-фтор-б-нитрофенил) аминовалериановой кислоть.
МС (т/г): 256 (МУ).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,78-1,83 (4Н, м), 2,44-2,48 (2Н, м), 3,29 (2Н, кв, 9-7,0 Гц), 3,34-3,39 (1Н, м), 6,45-6,49 (1Н, м), 8,16-8,23 (1Н, м). 2) Смесь, содержащую 2,19 г (8,55 ммоль) 5-(3-фтор-б-нитрофенил)аминовалериановой кислоть, 100 мл 2-пропанола, и 5 мл 4 н соляной кислоть в диоксане, нагревали с обратньім холодильником в течение двух часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлениий. Остаток очищали с помощью колоночной хроматоографии на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/зтилацетат - 9:1-6:1), в результате чего получали 2,55 г (стехиометрич., кол-во) изопропил-5-(3-фтор-б6-нитрофенил) аминовалериата.
МС (т/г): 298 (МУ). ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,24 (6Н, д, У-6,4 Гу), 1,76-2,82 (4Н, м), 2,36 (2Н, т, У-6,8 Гу), 3,28 (2Н, д, 9-5,4 Гц), 5,03 (1Н, кв, 9-64 Гц), 6,33-6,39 (1Н, м), 6,47 (1Н, дд, У-2,5, 11,7 Гц 8,17-8,23 (1Н, м). 3) Смесь, содержащую 2,53 г (8,48 ммоль) изопропил-5-(3-фтор-б6-нитрофенил) аминовалерата, 100 мл тетрагидрофурана, и 380 мг 10950 палладия-на-улле перемешивали при комнатной температуре и при нормальном давлений в атмосфере водорода в течение 5 часов. После завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации. К фильтрату добавляли 5,94 мл тризтиламина, и зту смесь перемешивали при охлаждении льдом в атмосфере аргона. К полученному раствору, при перемешивании, по капле добавляли смесь, состоящую из 5,49 г зтилхлорглиоксилата и 15 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение одного часа, нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации, и зтот фильтрат концентрировали при пониженном давлениий. К полученному остатку добавляли 150 мл зтанола, и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлений до 1/3 первоначального обьема. К полученному остатку добавляли 100 мл зтилового зфира. Осажденное таким образом нерастворившееся вещество собирали путем фильтрации и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 2,17 г (19905) изопропил-52,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил|-валерата.
МС (т/г): 322 (МУ). ЯМР-спектр (ДМСО-дв, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,16 (6Н, д, 9-6, І Гц), 1,60-1,62 (АН, м), 2,32 (2Н, т, 9-6,7 Гу), 4,01-4,08 (2Н, м), 4,87 (ІН, кв, 9-61 Гц), 7,01-7,05 (1Н, м), 7,18 (1Н, дд, 9-5,5, 8,6 Гц), 7,32 (1Н, дд, 9-2,7,11 Гц), 12,0 (1Н, с). 4) В 10 мл концентрированной серной кислотьї, охлажденной в бане из льда/метанола, при перемешиваниий растворяли 1,96 г (6,07 миллимоль) изопропил-5-|2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі валерата. К полученной смеси при температуре, равной-5 С или ниже, по капле добавляли 300 мкл дьмящей азотной кислотьї, а затем смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь вьіливали в ледяную воду. Осажденное таким образом нерастворившееся вещество собирали путем фильтрации, промьівали водой, и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали 2,06 г (9395) изопропил-5-І(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| валерата. МС (т/2): 367 (М). ЯМР-спектр (ДМСО-йдв, внутренний стандарт-ТМО): б: 1,16 (6Н, д, У9-6,3 Гц), 1,61-1,63 (4Н, м), 2,30-2,32 (2Н, м), 4,02-4,14 (2Н, м), 4,88 (1Н, КБ, У-6,3
Гу), 7,66 (1Н, д, 9У- 13,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 9У- 7,3 Гц), 12,2 (1Н, с). 5) Смесь, содержащую 1,88 г (5,11 ммоль) изопропил-5-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| валерата, 765 мг имидазола, и 15 мл ДМФ, перемешивали при нагреваний в масляной бане (70"С) в течениеє десяти часов в потоке аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь! и концентрировали при пониженном давлениий до половинь! от первоначального обьема. Полученньй остаток вьіливали в ледяную воду. Осажденное нерастворившееся вещество собирали путем фильтрации, промьшвали водой и осушали при пониженном давлениий. Приблизительно к 2,01 г полученного соединения в потоке газа аргона добавляли 8 мл тетрагидрофурана и 20 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия, и зту смесь перемешивали в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь доводили до рН - 5-6 путем добавления водного раствора соляной кислотьі. После осаждения нерастворившегося вещества реакционную смесь нагревали до получения гомогенного раствора, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давленийи. Полученньїй остаток перекристаллизовьівали из 10 мл водь, в результате чего получали 1,15 г 5-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі| валериановой кислоть.1НСї. 0,2 НгО (54965). Т. пл.: 236-23770.
Злементньй анализ для Сі6Ні5М5Ов НС1 0,2НгО (95):
Вьічислено: С 46,49; Н 4,00; М 16,94; СІ 8,56
Найдено: С 46,34; Н 3,95; М 16,88; СІ 8,69
Пример 26 9,64 г (8695) зтил-6-(5-фтор-2-нитрофениламино) гексаноата получали способом, описанньм в
Примере 1-1, за исключением того, что использовали 7,38 г гидрохлорида зтил-б-аминогексаноата, 100 мл тетрагидрофурана, 26,3 мл тризтиламина, 35 мл диметилформамида и 6,00 г 2,4- дифторнитробензола.
МС (т/г): 298 (МУ).
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,10-1,97 (9Н, м), 2,34 (2Н, т, 9У-6,5 Гц), 3,10-3,42 (2Н, м), 4,14 (2Н, кв, У -7,1 Гц), 6,22-6,62 (2Н, м), 8,00-8,35 (2Н, м). 2) 1,75 г (3295) зтил-6-(2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) гексаноата получали способом, описанньім в Примере 1-2, за исключением того, что использовали 5,00 г зтил-6-(5-фтор-2- нитрофениламино) гексаноата. МС (т/2): 323 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 0,95-1,83 (9Н, м), 2,10-2,45 (2Н, м), 3,86-4,28 (АН, м), 6,90-7,46 (ЗН, м), 11,95-12,15 (1Н, шир.): 3) 1,04 г (9195) зтил-6-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) гексаноата получали способом, описанньім в Примере 1-(3), за исключением того, что использовали 1,00 г зтил- 6-(2,3-диоксо-7-фтор-1,2,3,4-те-трагидрохиноксалин-1-ил) гексаноата.
МС(ті/л): 368 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 0,90-1,82 (9Н, м), 2,02-2,50 (2Н, м), 3,76-4,33 (4Н, м), 7,66 (1Н, д, 9У- 13,7 Гц), 7,90 (1Н, д, у- 74
Гу), 12,13-12,40 (1Н, шир.). 4) 318 мг (7495) 6-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) гексановой кислоть. 0,9Н20 получали способом, описанньїм в Примере 1-(4), за исключением того, что использовали 392 МГ зтил-6-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) гексаноата, 160 мг имидазола и 2,5 мл ДМФ.
Т. пл.: 120-123".
Злементньй анализ для С17Ні7М5Ов 0,9 Н2О (965):
Вьічислено: С 50,60 Н 4,70; М 17,35.
Найдено: С 50,63; Н 4,38; М 17,32.
МС (т/г): 388 (М" -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): 6:1,20-1,32 (2Н, м); 1,48-1,59 (2Н, м), 1,77-1,89 (2Н, м), 2,19 (2Н, Т, 9У- 7,3 Гц), 4,34 (2Н, т, 9у- 7,3
Гц), 7,09 (1Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 8,11 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 27
К смеси, содержащей 0,19 мл 3095-ного водного раствора перекиси водорода и 1,2 мл 1 н водного раствора гидроксида натрия добавляли 150 мг 2-Іб-циано-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусной кислотьі, и зту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь доводили до рН 1 путем добавления 1 н соляной кислотьі. Осажденнье таким образом кристалль! собирали путем фильтрации, промьівали водой и осушали при пониженном давлений, в результате чего получали 138 мг (8190) 2-І(6- карбамойил-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі| уксусной кислоть!. 1,4
Нго.
Т.пл.: 2300276.
Злементньй анализ для С14Ні1М5О5 1,4 НгО (90):
Вьічислено: С 47,44; Н 3,92; М 19,76
Найдено: С 47,36; Н 3,82; М 19,88.
МС (т/лг): 330 (М" я 1). ЯМР-спектр (ДМСО-йв, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,94 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,26-7,34 (2Н, м), 7,45 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,72-7,80 (2Н, м), 12,39 (1Н, с).
Пример 28 1) В 16 мл концентрированной серной кислоть! растворяли 3,29 г (11,8 ммоль) зтил-4-(2,4- дифторфенокси) бензоата при температуре, не превишающей 5 С. К полученной смеси при перемешиваниий добавляли 520 микролитров дьммящей азотной кислотьі при температуре-5 С или ниже, а затем зту смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Полученную реакционную смесь вьіливали в ледяную воду, а нерастворившееся осажденное вещество собирали путем фильтрации. Полученное соединение растворяли в хлороформе. Затем раствор последовательно промьівали водой и солевьм раствором, осушали безводньім сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлений. Полученньій остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: гексанготилацетат - 8:1), в результате чего получали 2,42 г (6395) зтил-4-(2,4-дифтор-б5-нитрофенокси)-бензоата. ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт- ТМО): б: 1,40 (ЗН, т, 9-7,3 Гц), 4,38 (2Н, кв, Г-7,3 Гц), 7,02 (2Н, д, 9У-9,2 Гц), 7,21 (1Н, т (дд), 5-98 Гу), 7,91 (1Н, т (дд), 9-7,6 Гу), 8,08 (2Н, д, 929,2 Гц). МС (п/хХ): 323 (МУ). 2) Смесь, содержащую 2,38 г (7,36 ммоль) зтил-4-(2,4-дифтор-5-нитрофенокси) бензоата, 1,03 г гидрохлорида зтилового зфира глицина, 30 мл тетрагидрофурана, 10 мл диметилформамида, и 2,06 мл тризтиламина, нагревали с обратньм холодильником в течение 10 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили зтилацетатом. Нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученньій остаток растворяли в зтилацетате. Полученньй раствор последовательно промьшвали водой и солевьм раствором, а затем осушали безводньм сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученньй остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: гексан/дихлорметан/зтилацетат - 8:21), в результате чего получали 1,81 г зтилового зфира М-4-((4-зтоксикарбонилфенокси)-5-фтор-2-нитрофенилі глицина. (61905).
МС (ту/г): 406 (МУ). ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,34 (ЗН, т, У. -7,3 Гц), 1,38 (ЗН, т, 9У-7,0 Гц), 4,09 (2Н, д, У-2,9 Гц), 4,32 (2Н, кв, 957,3 Гц), 4,36 (2Н, КВ, уУ-7,0 Гц), 6,52 (2Н, д, 9У-12,2 Гц), 6,95 (2Н, д, У 59,1 Гц), 8,03 (2Н, д, 9-9, І Гц), 8,11 (1Н, д, у11,6 Гу), 8,51 (1Н, шир.с.). 3) Смесь, содержащую 1,78 г (4,39 ммоль) зтилового зфира М-(4-(4-зтоксикарбонилфенокси)-5- фтор-2-нитрофенил|-глицина, 896 мг имидазола и 20 мл ДМФ, перемешивали при нагревании в масляной бане (702С) в течение 12 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлениий. Полученньй остаток растворяли в озтилацетате. Затем раствор последовательно промьівали водой и солевьм раствором, осушали безводньім сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлениий. Полученньй остаток очищали с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (проявляющий растворитель: хлороформ ж 0-195 метанол) и получали 1,49 г (7595) зтилового зфира М-І4-(4-зтоксикарбонилфенокси)-5-(1Н-имидазол-1-ил)-2- нитрофенилі глицина.
МС (т/г): 454 (МУ:
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,34 (ЗН, т, Т-7,3 Гу), 1,37 (ЗН, т 9У-7,2 Гу), 4,14 (2Н, д, 9У-4,9 Гу), 4,31 (2Н, кв, 9У-7,3 Гу), 4,33 (2Н, Ко, 0-72 Гу), 6,74 (1Н, с), 6,88 (2Н, д, --9,2 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, 7-92 Гц) 8,11 (1Н, с), 8,46-9,48 (1Н, м). 4) Смесь, содержащую 1,46 г (3,19 ммоль) зтилового зфира М-І4-(4-зтоксикарбонилфенокси)-5- (1Н-имидазол-1-ил)-2-нитрофенилі глицина, 100 мл тетрагидрофурана, и 410 мг 1095 палладия-на- угле, перемешивали при комнатной температуре и при нормальном давлений в атмосфере водорода в течение 6 часов. После завершения реакции катализатор удаляли путем фильтрации. К фильтрату добавляли 2,02 мл тризтиламина, и зту смесь охлаждали льдом в потоке газа аргона. К реакционной смеси при перемешиваниий по капле добавляли смесь 1,37 мл зтилхлорглиоксилата и 15 мл тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали еще два часа. После удаления нерастворившегося вещества путем фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлениий. К полученному остатку добавляли 100 мл зтанола, и смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученньй остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (проявляющий растворитель: хлороформ -- 5-1095 метанол), в результате чего получали 1,19 г (7895) зтил-2-(2,3-диоксо-6-(4-зтоксикарбонилфенокси)-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі ацетата.
МС (т/г): 478 (МУ).
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,22 (ЗН, т, У-7,0 Гц), 1,30 (ЗН, т, 9-7,0 Гц), 4,18 (2Н, КЬ, уУ-7,0 Гц), 4,28 (2Н, КО, 9-7,0 Гц), 5,04 (2Н, с), 6,98 (1Н, с). 7,04-7,08 (ЗН, м), 7,41 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,90-7,93 (ЗН, м), 12,24 (1Н, с).
Пример 29 17 В 20 мл диметилформамида растворяли 500 мг 7-фтор-1-гидрокси-б-нитро-2,3 (1Н,4Н)- хиноксалиндиона. К полученному раствору добавляли 83 мг гидрида натрия, и смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 218 мл зтилбромацетата, а затем проводили реакцию в течение двух дней. Полученную реакционную смесь вьіливали в нась!щенньй водньй раствор хлорида аммония, а затем три раза зкстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали, после чего концентрат перекристаллизовьвали из 2-пропанола, в результате чего получали 481 мг зтил-2-(2,3-диоксо-7-фтор-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил) окси| ацетата.
МС (т/г): 328 (М" 4-1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,23 (ЗН, т, 9-7,2 Гц), 4,19 (2Н, кв, 9У-7,2 Гу), 4,96 (2Н, с), 7,73 (1Н, д, 9-12,4 Гу), 7,91 (ІН, д, 9-68 Гц). 2) Зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил) окси) ацетат получали способом, описанньім в Примере 4-(4), за исключением того, что использовали зтил- 2-(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил) окси)| ацетат.
МС (т/г): 376 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,16 (ЗН, т, 9У-5,2 Гц), 4,16 (2Н, кв, 9-52 Гц), 4,97 (2Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,78 (ІН, с), 7,95 (1Н, с). 3) 2-((2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил) окси| уксусной кислоть. 2 Н2О получали способом, описанньм в Примере 4-(5), за исключением того, что использовали зтил-2-|(2,3-диоксо-7-фтор-б-нитро-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксанолинил) окси| ацетат.
Т.пл.:230076.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,А1 «2Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 8,30 (1Н, с).
Пример 30 1) Зтиловьій зфир М-(б-хлор-З-нитропиридин-2-ил) глицина получали способом, описанньм в
Примере 1-(1), за исключением того, что использовали 2,6-дихлор-З-нитропири-дин и гидрохлорид зтилового зфира глицина.
МС (т/г): 260 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (СОСІз, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,32 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 4,28 (2Н, кв, 7-7,2 Гц), 4,36 (2Н, д, 9-5,2 Гц), 6,70 (1Н, д, 3 -8,0 Гц), 8,38 (1Н, д, У-8,0 Гц). 2) Зтиловьій зфир М-(6-1Н-имидазол-1-ил)-З3-нитропиридин-2-ил) глицина получали способом, описанньм в Примере 28-(3), за исключением того, что использовали зтиловьій зфир М-(б-хлор-3- нитропиридин-2-ил) глицина.
МС (т/г): 292 (МУ 4-1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,18 (ЗН, д, 9-7,2 Гц), 4,14 (2Н, кв, У 7,2 Гу), 4,32 (2Н, д, 9-52 Гц), 7,17 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 9-9,2, 81 Гу), 7,94 (1Н, с), 8,58 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, у -9,2 Гц). 3) Зтил-2-(2,3-диоксо-6-(1 Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиридої|2,3-В| пиразин-4-ил) ацетат получали способом, описанньім в Примере 1-(2), за исключением того, что использовали зтиловьй зфир М-(6-(1Н-имидазол-1-ил)-З-нитропиридин-2-ил) глицина.
МС (т/г): 316 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 1,19 (ЗН, д, 9У-6,0 Гц), 4,16 (2Н, кв, 7-6,0 Гу), 5,06 (2Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, 9-68 Гц), 7,70 (ІН, д, У-6,0 Гу), 7,92 (1Н, с), 8,53 (1Н, с). 4) В 30 мл ацетонитрила растворяли 730 мг зтил-2-(2,3-диоксо-6-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиридо-І2,3-В| пиразин-4-ил) ацетата. При охлаждений в ледяной бане к смеси добавляли 615 мг тетрафторбората нитрония. После перемешивания в ледяной бане в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. К зтому концентрату добавляли 1 н водньй раствор гидроксида калия, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь нейтрализовали 1 н соляной кислотой, а затем очищали с помощью хроматографии на колонке с С18, в результате чего получали 364 мг аммоний 2-(2,3-диоксо-6-(1Н-имидазол-1-ил)-7-нитро-1,2,3, 4- тетрагидропиридо (|2,3-8ВІ| пиразин-4-ил)-ацетата. 1 НгО
Т.пл.: 241-24576.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 4,58 (2Н, с), 7,05(1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,99 (Т1Н, с), 8,12 (1Н, с).
Пример 31 2-(2,3-Диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил) пропионовой кислотьії 1 НОСІЇ 1 Н»2О получали способом, описанньм в Примере 71, за исключением того, что использовали 2,4-дифторнитробензол и гидрохлорид зтилового зфира аланина.
Т.пл.: 129-13376.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): 6: 2,50 (2Н, д, 9У-5,6 Гц), 4,24 (1Н, кв, У-5.,6 Гц), 6,89 (1Н, с), 7,79 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 8,36 (1Н, с).
Пример 32
Зтил-2-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил)-3-(4- нитрофенил) пропионат получали способом, описанньм в Примере 1, за исключением того, что использовали 2,4-дифторнитробензол и гидрохлорид зтилового зфира фенилаланина.
МС (ті/г): 495 (МУ -- 1).
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт-ТМС): б: 0,90-1,30 (ЗН, шир.), 3,15-3,12 (2Н, шир.), 4,10-4,40 (ІН, шир.), 4,58 (1Н, шир.), 6,52 (1Н, д, 9У-10,8 Гу), 7,36 (1Н, д, У-6,0 Гц), 7,48 (2Н, д, У-8,0 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 8,13 (2Н, д, 9-6,8 Гц).
Пример 33
Конечньій побочньій продукт Примера 23-2 перекристаллизовьшали из 1 н водного раствора соляной кислотьІ, в результате чего получали 2-|(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-5-нитро-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-илі| уксусную кислоту-0,5 НСІ-0,5 НгО.
Температура плавления: 2682С (с разлож.) (1 н НС)
Злементньй анализ для СізНеМ5Ов. 0,5 НОСІ - 0,5 НгО (Об):
Вьічислено: С 43,56; Н 2,95; М 19,54; СІ 4,94
Найдено: С 43,81; Н 2,88; М 19,57; СІ 5,17.
МС (т/г): 332 (МУ -- 1)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6, внутренний стандарт ТМ): б: 5,06 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,95(1Н, с), 9,19 (1Н, с).
Химические структурнье формульй каждого из осоединений, полученньх в Примерах, представленьї в нижеследующих таблицах.
Химическая структурная Формула 4 у Сон ил
М й Я, М. -о : с й ог о 24 дк (сон
М М М о коту ? ве 05М тя о вх ут боон ла пише
М
ОзМ Н о у боон 05 о ' во
ММ йо х-/ сон ач і пове
НзМ Н о
Пример| Химическая структурная Формула
СОМ дове
Оз зо соон
ММ Щі о щеве 7 сизим шо сон
М й прова (Сн3)2М У о рон й
ЕзсС М о соон са че " дова снасо Мо тео! длитнсная ствдтрни дея соон рульч ех й о " С о З нооссНоО їх у боон м
ММ М в) й пове ноОс мо сон
М о пише ооа
Мо зи соон р й
ММ
14 х- ва
СН, ОО соон с й пове
Е Мо соон - й
ММ зт М. сао 16 с о соон йив) То
Шов
Ве Н о у боон са шк Мо пиши оо: я
М снзо "Ше у боон мм
М 8) пев оох
Оле» сооН мм й пишно
СН4505 з
Химическая отруктурная формула у сон (СНнз)зМ о. пищого: 0зМ н о соо ра Я
Мк о
Оз | н о ах (7 рон
М М ло 7 шева 02 Й щ чий
ММ й пев
Оз Й о соон сх й
М" м м- о 27 Мені Х
Нам мо 3 Н приме Химическая структурная формула.
СООС: Не
ММ Я
28 Ме С, мото
Нас сос-й 36 н ре 67 "сон а й
ОО ба М н
СОН
ММ Ф що !
М (а; о сон их 31 М М т о дрова
Не С О0С х в 32 з, ди МО; а ! і ом | В Го: Щ ! соон й
МУ М щ я М вио 33 Х
Іза о
Мо,
Каждоє из нижеприведенньхх соединений может бьть получено способом, в ОСНОВНОМ, аналогичньім способам получения, проиллюстрированньмм в настоящем описаний или в Примерах, либо зти соединения могут бьть полученьй способами, имеющими небольшие модификации, очевиднье для каждого специалиста
1) 2-(2,3-диоксо-7-(4-карбоксифенокси)-6-(1 Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил) уксусная кислота; 2) 2-(2,3-диоксо-7-(4-карбоксибензилокси)-6-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1- илі| уксусная кислота; 3) 5-І(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил|-2,2-диметил- пентановая кислота; 4) Зтил-5-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі валерат; 5) 5-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі| пентанамид; 6) 5-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил|-2,4-диметил- пентановая кислота; 7) 5-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1 -ил|-4- фенилпентановая кислота. 8) 4-(2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил)окси| масляная кислота.
Примерь! композиций
Ниже приводится пример получения композиции настоящего изобретения в качестве фармацевтического препарата.
Лиофилизованньй препарат в одном сосуде:
Таблица 8
Соединение Примера 1 50 мг (0,5 9б)
Лимонная кислота 210 мг (2,1 90)
О-маннитол 100 мг (1,0 95) мл
В 800 мл водьі последовательно добавляли для растворения 5 г соединения Примера 1, 21 г лимонной кислоть и 10 г О-маннитола. Затем добавляли воду до получения полного количества 1000 мл.
После стерильной фильтрации, 10-миллилитровую порцию раствора вьливали в сосуд из темного стекла и лиофилизовали, в результате чего получали концентрированньій препарат для иньекций, которьій необходимо растворить непосредственно перед использованием.

Claims (10)

1. Производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндиона следующей формуль! (1): а А-БбБОВ Хо -о й п Ї (І) і то п Н 2 где символь в вьішеуказанной формуле имеют, соответственно, следующие значения: Х - атом азота или группа формуль! СН; А - имидазолильная группа или ди-(низший алкил)аминогруппа ; В! - (1) атом галогена, нитро-группа, циано-группа, карбоксильная группа, амино-группа, моно-. или ди-(низший алкил)амино-группа, низшая алканоильная группа, низшая алкилтио-группа, низшая алкилсульфинильная группа, низшая алкилсульфонильная группа или карбамоильная группа; (2) низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа, которая может бить замещенной атомом (или атомами) галогена, карбоксильной группой (или группами), или арильной группой (или группами); (3) фенилокси-группа, которая может бьіть замещена низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой; В2 - гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, амино-группа, или моно- или ди-(низший алкил)амино- группа; А - низшая алкиленовая группа, которая может бьіть замещенной, или группа формуль!: -О-В- и В - низшая алкиленовая группа; при условии, что исключаєтся случай, когда В представляєт собой имидазолильную группу, В' представляєт собой циано-группу, А представляет собой зтиленовую группу, а В? является гидроксильной группой; или таутомер вьішеописанного производного, его соль, гидрат или сольват.
2. Соединение или соль по п. 1, где А представляєт собой имидазолильную группу, а В! представляєт собой: (1) атом галогена, нитро-группу, циано-группу, карбоксильную группу, моно- или ди(низший алкил)амино-группу, низшую алкилсульфинильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, или карбамоильную группу; (2) низшую алкильную группу или низшую алкоксильную группу, которая может бьіть замещена карбоксильной группой или арильной группой; (3) фенилокси-группу, которая может бьіть замещена низшей алкоксикарбонильной группой.
3. Соединение или его соль по п. 2, где А представляет собой 1-имидазолильную группу, Х представляет собой группу формуль! СН; В! представляєт собой атом галогена, нитро-группу, трифторметильную группу, циано- группу, или бензилокси-группу.
4. Соединение по п. 1, виібранное из группьї, включающей: 2-(2,3-Диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6б-нитро-1,2,3,4-тетраги.дрохиноксалин-1-илі| уксусной кислоть или ее соль, 2-(2,3-Диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-илі| уксусную кислоту или ее соль, и 2-І(6-Бензилокси-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил| уксусную кислоту или ее соль.
5. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента зффективное количество соединения по п. 17 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемьій носитель.
б. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что является антагонистом глутаматного рецептора.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, отличающаяся тем, что является антагонистом ММОА- глицинового рецептора и/или антагонистом АМРА-рецептора.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, отличающаяся тем, что является ингибитором нейротоксичности, индуцируемой кайновой кислотой.
9. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, которая является противоишемическим средством.
10. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, которая является психотропньім средством.
UA97031348A 1994-09-27 1995-09-25 Похідні 1,2,3,4,-тетрагідрохіноксаліндіону та фармацевтична композиція на їх основі UA44283C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23190894 1994-09-27
JP5948295 1995-03-17
PCT/JP1995/001922 WO1996010023A1 (fr) 1994-09-27 1995-09-25 Derive de 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalindione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44283C2 true UA44283C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=26400527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97031348A UA44283C2 (uk) 1994-09-27 1995-09-25 Похідні 1,2,3,4,-тетрагідрохіноксаліндіону та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6096743A (uk)
EP (1) EP0784054B1 (uk)
KR (1) KR100392151B1 (uk)
CN (1) CN1067387C (uk)
AT (1) ATE209644T1 (uk)
CA (1) CA2199468C (uk)
DE (1) DE69524246T2 (uk)
DK (1) DK0784054T3 (uk)
ES (1) ES2168383T3 (uk)
HU (1) HU223945B1 (uk)
MX (1) MX9702244A (uk)
PL (1) PL181532B1 (uk)
PT (1) PT784054E (uk)
RU (1) RU2149873C1 (uk)
UA (1) UA44283C2 (uk)
WO (1) WO1996010023A1 (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
ATE255089T1 (de) 1997-03-14 2003-12-15 Meiji Seika Kaisha Physiologisch aktive substanz pf1191 und verfahren zu ihrer herstellung
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
IL139783A0 (en) 1998-06-01 2002-02-10 Shionogi & Co Cyanoiminoquinoxaline derivates
EP1153922B1 (en) 1999-02-15 2006-04-26 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinone derivatives
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6709667B1 (en) 1999-08-23 2004-03-23 Conceptus, Inc. Deployment actuation system for intrafallopian contraception
US7282511B2 (en) * 2000-01-24 2007-10-16 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
DE60137426D1 (de) 2000-06-12 2009-03-05 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7029872B2 (en) * 2000-06-28 2006-04-18 Glycofi, Inc Methods for producing modified glycoproteins
EP1436258A4 (en) * 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
KR20040097236A (ko) 2002-03-29 2004-11-17 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신경 교아종 치료제
WO2003087091A1 (fr) * 2002-04-17 2003-10-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau cristal d'anhydride de derive de quinoxalinedione
US20050234063A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-20 Kazuhiro Terai Therapeutic agent for brain hemorrhage
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
GB0405034D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Novartis Ag Organic compounds
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
EP1871369A4 (en) * 2005-04-04 2009-11-11 Eisai R&D Man Co Ltd DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR HEADACHES
WO2007020521A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
CA2687948A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-04 Mamoru Matsuda Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein andhas glucocorticoid receptor-binding activity
EP2170334B1 (en) * 2007-06-29 2021-03-17 Emory University Nmda receptor antagonists for neuroprotection
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
EP2338492A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
WO2020124090A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
WO2023042888A1 (ja) 2021-09-15 2023-03-23 国立大学法人 琉球大学 認知機能低下、または過体重もしくは肥満症を処置することに用いるための医薬組成物
WO2023042887A1 (ja) 2021-09-15 2023-03-23 国立大学法人 琉球大学 認知機能低下、または過体重もしくは肥満症を処置することに用いるための医薬組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE194985T1 (de) * 1990-11-06 2000-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Kondensiertes pyrazinderivat
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07165756A (ja) * 1993-12-14 1995-06-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体
US5654303A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Warner-Lambert Company Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0784054A1 (en) 1997-07-16
CN1168670A (zh) 1997-12-24
HU223945B1 (hu) 2005-03-29
CA2199468A1 (en) 1996-04-04
MX9702244A (es) 1997-06-28
KR100392151B1 (ko) 2003-11-20
PT784054E (pt) 2002-05-31
DK0784054T3 (da) 2002-03-25
PL181532B1 (pl) 2001-08-31
ATE209644T1 (de) 2001-12-15
KR970706274A (ko) 1997-11-03
AU3533795A (en) 1996-04-19
ES2168383T3 (es) 2002-06-16
EP0784054A4 (en) 1998-01-07
CN1067387C (zh) 2001-06-20
CA2199468C (en) 2006-06-06
RU2149873C1 (ru) 2000-05-27
HUT77442A (hu) 1998-04-28
US6096743A (en) 2000-08-01
PL320059A1 (en) 1997-09-01
WO1996010023A1 (fr) 1996-04-04
AU684392B2 (en) 1997-12-11
DE69524246T2 (de) 2002-06-27
EP0784054B1 (en) 2001-11-28
DE69524246D1 (de) 2002-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44283C2 (uk) Похідні 1,2,3,4,-тетрагідрохіноксаліндіону та фармацевтична композиція на їх основі
BG65513B1 (bg) Циклоалкил-заместени бензимидазоли, лекарства, които ги съдържат, и използването им
JP2007008816A (ja) 新規イソキノリン誘導体
KR20160124925A (ko) 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
SK282851B6 (sk) Deriváty chinoxalíndiónu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
IE911251A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
CA2494323C (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
EP2861225A1 (en) Saturated acyl guanid1ne for inhibition of f1f0-atpase
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
HUT62274A (en) Process for producing quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
Wright Jr et al. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. 4. N-[(1H-imidazol-1-yl) alkyl] derivatives of quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-diones, quinazolin-4 (3H)-ones, and 1, 2, 3-benzotriazin-4 (3H)-ones
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
EP0676397B1 (en) Oxopyridinylquinoxaline derivatives
HUT72501A (en) Derivatives of 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, preparation thereof and medicaments containing them
RU2125990C1 (ru) Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли
US5741785A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and use
Wasfy Studies on quinazolines: Part II-Synthesis and antimicrobial evaluation of some 2, 2-disubstituted-3, 3-biquinazolin-4 (3H)-ones
US5066654A (en) 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
US6121264A (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
DE68910593T2 (de) Chinolinoncarbonsäuren.
EP0511152A2 (en) Quinoxaline compounds, their preparation and use
WO1995013064A1 (en) 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists
JP2865878B2 (ja) １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンジオン誘導体
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
JPH07165756A (ja) ヒドロキシキノキサリンジオン誘導体