WO1995019969A1 - Derive de pyridazinone - Google Patents

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WO1995019969A1
WO1995019969A1 PCT/JP1995/000069 JP9500069W WO9519969A1 WO 1995019969 A1 WO1995019969 A1 WO 1995019969A1 JP 9500069 W JP9500069 W JP 9500069W WO 9519969 A1 WO9519969 A1 WO 9519969A1
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atom
hydrogen atom
alkyl group
compound
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PCT/JP1995/000069
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French (fr)
Inventor
Keizo Tanikawa
Takashi Matsumoto
Hiroo Matsumoto
Nobutomo Tsuruzoe
Hitoshi Nakabeppu
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3 (2H) -pyridazinone derivative having an antiplatelet action, a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Platelet aggregation has been shown to play an important role in blood formation in relation to disease states.
  • Thrombotic diseases caused by thrombus formation include cerebral thrombosis, pulmonary thrombosis, myocardial infarction, angina pectoris, and peripheral arterial occlusion, all of which are useful drugs. Kishi is a diseased area in need.
  • Antiplatelet agents having a platelet aggregation inhibitory action have attracted attention as preventive and therapeutic agents for these thrombosis.
  • the effects of aspirin have been widely studied so far, and ticlovidine and cilostazol have recently been clinically developed. It is the present situation that is desired.
  • German Patent Publication 167016 (hereinafter referred to as reference a) states that 3 (2 H) Lydazinone is a hydrogen atom, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic group at position 2, position 4 is a chlorine or bromine atom, position 5 is an amino group including an aralkylamino group, and position 6 is There is a description of a 3 (2H) -pyridazinone derivative substituted with a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group or a C r C 4 alkoxy group.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-183675 discloses that a 2-position is a lower alkyl group, a 4-position is a hydrogen atom, and a 5-position is a substituted or unsubstituted anilino group.
  • the use of this 3 (2H) -pyridazidinone derivative is stated to be analgesic, anti-inflammatory, anti-allergic, and anti-rheumatic, but no specific pharmacological activity is described. .
  • the present invention provides a novel 3 (2H) -pyridazinone compound and a novel 3 (2H) -pyridazinone compound useful as an active ingredient in the prevention and treatment of thrombosis and the like, which are caused by pathological activation of platelets as antiplatelets / J and platelets. And its derivatives. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that, surprisingly, a 3 (2 H) -pyridazinone derivative of Honkimei, which is different from any of the compounds disclosed in the above-mentioned documents, and a salt thereof are potent and have a wide range of inhibition of platelet aggregation. It has a spectrum, has weak effects on power vessels and the heart, etc., has low side effects such as headache, head weight, hypotension, palpitations, etc., has excellent action selectivity and is highly useful. The present inventors have found that they can be used as active ingredients for prophylactic or therapeutic agents for various thrombotic diseases, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R represents a hydrogen atom or a C r C 4 alkyl group.
  • X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Ar represents a pyridyl group or a phenyl group.
  • the phenyl group is represented by OR 1 (R 1 represents a hydrogen atom or a C r C 4 alkyl group) and AlA is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or OR 2 (R 2 is a hydrogen atom or a C indicating "C 4 alkyl group.
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a —C alkyl group, or an OR 1 group (R 1 is the same as described above). ]
  • R, R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a linear or branched C r C 4 alkyl group, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl Group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group and t-butyl group.
  • X include a hydrogen atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Y is one of one group OR 1 carbon atom on the straight chain (R 1 is the same.
  • a C r C 8 alkylene that is substituted with, as a specific example, hydroxymethylene, main Tokishimechiren , Ethoxymethylene, propoxymethylene, butoxymethylene, 1-hydroxyxylene, 2-hydroxyethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyxylene, 1-ethoxyethylene, 2-ethoxyethylene, 1-propoxyethylene, 2-propoxy Diethylene, 1-butoxyethylene, 2-butoxyethylene, 1-hydroxypropylene, 2-hydroxypropylene, 3-hydroxypropylene, 1-methoxypropylene, 2-methoxypropylene, 3-methoxypropylene, 1-1 Ethoxypropylene, 2-ethoxypropylene, 3-ethoxypropylene, 11 Loxypropylene, 2-propoxypropylene, 3-propoxypropylene, 1-butoxypropylene, 2-butoxypropylene, 3-butoxypropylene, 1-hydroxybutylene, 2-hydroxybutylene
  • Z 1 and Z 2 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl Group, sec-butyl, t-butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n -butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy Groups.
  • Ar represents a pyridyl group or a phenyl group.
  • the phenyl group is represented by OR 1 (R 1 represents a hydrogen atom or a C r C 4 alkyl group.)
  • A are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a C " A C 4 alkyl group or OR 2 (R 2 represents a hydrogen atom or a C r C 4 alkyl group);
  • Ar examples include a pyridyl group and a substituted phenyl group represented by the following Q1 to Q33.
  • n means normal, i means iso, sec means secondary, and t means tentative.
  • Preferred compounds of the present compound of the general formula (I) include:
  • More preferred compounds include
  • ⁇ is a C r C 8 alkylene in which one of the carbon atoms on the straight chain is substituted with one ⁇ group, and Z 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or an OR 1 group (R 1 is hydrogen showing the atom or C r C 4 alkyl group.), and, Z 2 is present compounds (I) are exemplified up according to the above (1) is a hydrogen atom. More preferred compounds include
  • the compounds of the present invention of the general formula (I) include optical isomers or stereoisomers based on 1 to 6 asymmetric carbon atoms.
  • ⁇ is normal, i is iso, sec is secondary, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl, Bu is butyl, and Ph is phenyl.
  • 01 to 033 in Table I are groups represented by the following formula.
  • X 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • R, X, Y, ZKZ 2 and Ar are the same as described above.
  • the production method according to the reaction formula (1) is represented by the general formula (II) 5-Halo 3 (2H) monopyridazinone compound and an aryl (aryl) methylamine derivative of the general formula (III) or a salt thereof, if necessary, in an inert solvent in the presence of a hydrogen halide removing agent
  • the solvent used in the reaction may be any inert solvent such as ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), amide solvents (formamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ methylpyrrolidone).
  • ether solvents tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • amide solvents formamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ methylpyrrolidone.
  • Etc. acetonitrile, dimethyl sulfoxide, alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.), organic amine solvents (pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminoethanol, triethanolamine, etc.), Water, hydrocarbon solvents (benzene, toluene, xylene, ⁇ -hexane, ⁇ -heptane, etc.) and the like, or a mixed solvent thereof can be used, but ether solvents and amide solvents are particularly preferable. , Acetonitrile, dimethyl sulfoxide, alcohol solvent, yes Organic solvents, polar solvents such as water, and mixed solvents thereof.
  • the preferred hydrogen halide removing agent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction and can trap hydrogen halide.
  • Examples thereof include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogencarbonate.
  • inorganic bases such as ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylaniline, trimethylamine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminoethanol, pyridine and the like.
  • the raw material, the arylmethylamine derivative represented by the general formula (II) itself, may be used in an excessive amount as a hydrogen halide removing agent.
  • reaction temperature a range from usually 10 to the boiling point of the solvent used in the reaction can be adopted.
  • the arylmethylamine derivative of the general formula (III) or a salt thereof is usually added to the 5-halo-3 (2 ⁇ ) -pyridazinone derivative of the general formula (II). It is sufficient to use 1 to 10 times mol, preferably 1.2 to 5 times mol.
  • the 5-halo-3 (2 ⁇ ) -pyridazinone derivative of the general formula ( ⁇ ) can be produced, for example, by applying the following known production method or a known organic reaction.
  • the 5-halo-3 (2 ⁇ ) -pyridazinone derivative of the general formula (II) can be produced by utilizing or applying the methods described in References c and d.
  • JP-A-61-267560, EP 186817 or U.S. Pat. Can be produced according to the method described in the above item.
  • reaction formula (2) As a method for purifying the resulting compound of the formula (I), a method known per se in organic synthesis such as fractional recrystallization or various types of chromatography using silica gel can be used. Reaction formula (2)
  • X ′ represents a leaving functional group such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • R ′ represents a protecting group
  • R, X, Y, ZZ 2 and Ar are the same as above.
  • reaction formula (2) is obtained by converting the 6-hydroxy-15-arylmethylamino derivative of the general formula (IA-a) or (IA-b).
  • the 6-hydroxy-5-arylmethylamino derivative represented by the general formula (IA-a) as a starting material for this reaction can be produced by utilizing or applying the method described in Reference c.
  • Examples of the protecting group R ′ include a tetrahydroviranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a 2-trimethylsilylethoxymethyl group, (M SiCH 2 CH 2 OCH 2 —), a bivaloyloxymethyl group, and a (Me, CC0 2 CH benzyl O carboxymethyl group, (PhCH 2 OCH 2 -) , hydroxymethyl group, main Tokishimechiru group, (MeOCH 2 -), C0 2 R "(. R” represents a lower alkyl group) or the like is used rather preferably Can be
  • Deprotection of the protecting group R ' can be readily achieved by using deprotection conditions commonly used for each protecting group.
  • This reaction is usually performed in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, or an organic base such as triethylamine, tri-n-propylamine. I can do it.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, or an organic base such as triethylamine, tri-n-propylamine. I can do it.
  • reaction solvent examples include ketone solvents (acetone, methyl ethyl ketone, getyl ketone, etc.), amide solvents (formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -getyl acetoamide, etc.), Alcohol solvents (methanol, ethanol, propanol, etc.) Water and the like and mixed solvents thereof are preferably used.
  • reaction temperature a range of usually from 0 to the boiling point of the solvent can be adopted.
  • the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, it is sufficient to use the reactive derivative represented by the general formula (IV) in a molar amount of 1 to 5 times the compound of the general formulas (IA-a) and (IA-b). It is.
  • the method for isolating and purifying the desired product can be in accordance with the method in Reaction formula (1).
  • an optically active 3 (2H) -pyridazinone derivative in the general formula (I) for example, the final racemic 3 (2H) -pyridazinone derivative obtained by the reaction formula (1) or (2)
  • the compound (I) can be efficiently produced by optical resolution using a method known per se or by using an optically active intermediate (II), (IV) or (IA-c) in each reaction.
  • the administration form of the 3 (2H) -pyridazinone derivative of the general formula (I) of the present invention and, if possible, a pharmaceutically acceptable salt thereof includes injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection). ), ointments, suppositories, parenterally or tablet with an aerosol agent, covering agent, granules, pills, syrups, solutions, emulsions, Ru may be mentioned oral administration in suspensions such as 0
  • the above pharmaceutical composition containing the compound of the present invention contains about 0.5 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95% of the compound of the present invention based on the weight of the whole composition. .
  • compositions of the present invention can be included in addition to the composition of the present invention or the composition containing the present compound.
  • compositions can include more than one of the compounds of the present invention.
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc., but the usually effective dose is 0.003 to 1.5 g / day for an adult, preferably 0.1 to 1.5 g / day. It is about 0.1 to 0.6 g.
  • the compounds of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules and pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch and mannitol; binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone; disintegrant, eg Starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; a lubricant, for example, talc, magnesium stearate or calcium, silica; a lubricant, for example, prepared using sodium laurate, glycerol, etc. Is done.
  • excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch and mannitol
  • binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone
  • disintegrant eg Starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose,
  • Injectables, syrups, solutions, emulsions, suspensions, and aerosols are useful as active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol;
  • active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol;
  • suspending agent for example, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose sodium salt and methylcellulose, natural rubber such as tragacanth and gum arabic And the like. It is prepared using a preservative, for example, an ester of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like.
  • Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil and the like. Best mode for carrying out the invention Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples (Synthesis Examples, Formulation Examples, Test Examples), but the present invention is not limited to these Examples. It is not limited.
  • the minimum concentration (ADP: 5-1 OM; collagen: 2.5-: I0 g / ml) showing the maximum aggregation was used for the aggregating agent ADP and collagen.
  • NBS HEMA TRACER 601 was used for platelet aggregation measurement.
  • Table IV shows the vasodilator effect of the test compounds as EC 5 () values ( ⁇ M). The same compound as in Test Example 1 was used as a comparative example compound. Table IV
  • Comparative compound 0.4 As a result, it was revealed that the compound of the present invention had a weaker vasodilatory effect than the compound of the comparative example, and had low side effects as an antiplatelet agent.
  • the compound of the present invention has a potent and broad spectrum of platelet aggregation inhibiting spectrum, has higher action selectivity, and can be an excellent antiplatelet agent having high efficacy and side effects in terms of usefulness. It is. Therefore, the compound of the present invention can be a useful prophylactic and therapeutic agent against diseases such as thrombotic diseases.

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Description

ピ リ ダ ジ ノ ン 誘 導 体 技 術 分 野
本発明は抗血小板作用を有する新規な 3 (2 H) 一ピリダジノン誘導体及びその塩、 並びにこれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
背 景 技 術
血小板凝集は病態との関連の面に於て、 血拴形成に重要な役割を演じていることが 明らかにされている。 血栓形成が原因として発症する血栓性諸疾患としては脳血栓症、 肺血栓症、 心筋梗塞、 狭心症、 末梢動脈閉塞症などが主要なものとして挙げられ、 こ れらはいずれも有用な薬剤開癸が必要とされている疾患領域である。 これら血栓症の 予防及び治療薬として血小板凝集阻害作用を有する抗血小板剤が注目されている。 こ れまでアスピリンの効果が広く検討されており、 さらに、 最近になってチクロビジン、 シロスタゾ一ルが臨床開発されてきているが、 活性ないし作用選択性が十分でなくさ らに有用度の高い薬剤が望まれているのが現状である。
また、 前記の血栓症諸疾患の他に、 血小板との関わりが示唆されている疾患が種々 指摘されている。 これらの疾患と して、 腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、 最近に なって血小板機能の抑制作用を有する抗血小板剤のこれらを中心とした疾患に対する 予防、 治療効果に関し、 広く研究が行われつつある。 〔ジャーナル · ォブ ' ロイヤル - カレッジ · ォブ ' フイジシャンズ （J o u r n a l o f R o y a l C o l l e g e o f P h y s i c i a n s) 、 7卷、 1号、 5〜 18頁、 1 972年 ； 日本 臨床、 4卷、 6号、 1 30〜 1 36頁、 1 988年 ； アンチキャンサー ■ リサーチ（ A n t i c a n c e r R e s e a r c h) , 6卷、 5 43〜 5 48頁、 1 9 86年参 HSJ 。
本発明の一般式 （I ) の 3 (2H) 一ピリ ダジノン誘導体及びその塩と公知文献に 記載された化合物との関係を以下に説明する。
(a) ドイツ特許公開公報 167016 （以下、 文献 aと言う） には、 3 (2 H) ーピ リダジノンの 2位が水素原子、 脂肪族、 環状脂肪族、 ァラリ ファティ ック又は芳香族 基で、 4位が塩素原子、 臭素原子で、 5位がァラルキルアミノ基を含むアミノ基で、 及び 6位が塩素原子、 臭素原子、 水酸基又は CrC4アルコキシ基で置換された 3 (2 H) -ピリダジノン誘導体の記載がある。
しかし、 3 (2 H) —ピリ ダジノン誘導体の合成法、 農薬用途、 医薬、 染料その他 の中間体としての用途の記載があるのみで、 実施例、 化合物の例示及び医薬的活性に ついての記載もない。
(b) 日本公開特許公報、 特開昭 58-183675号 （以下、 文献 bという） には、 2位が 低級アルキル基で、 4位が水素原子で、 5位が置換ないし無置換ァニリノ基で及び 6 位が水酸基又は低級アルコキシ基で置換された 3 (2 H) ーピリダジノン誘導体の記 載がある。 本 3 (2 H) 一ピリ ダジノン誘導体の用途と しては、 鎮痛作用、 抗炎症作 用、 抗アレルギー作用、 抗リ ウマチ作用が明示されているが、 具体的薬理活性につい ては記載がない。
(C) 日本公開特許公報、 特開昭 63-301870号、 欧州特許公開公報 275997号、 米国特 許 4978665号 （以下、 文献 cという） に本発明化合物に比較的類似した 6—置換アルコ キシー 5—置換ベンジルァミノ一 3 (2H) —ピリダジノン誘導体及びその抗 SR S 一 A剤としての用途が記載されている。
(d) 国際出願 WO-91/16314号、 欧州特許公開公報 482208号、 米国特許 5202323号（以 下、 文献 dという） に本癸明化合物に比較的類似した 6—置換アルコキシ一 5—置換 ァリールアミノー 3 ( 2 H ) —ピリダジノン誘導体及びその血小板凝集阻害剤、 強心 剤、 血管拡張剤、 抗 S R S— A剤としての用途が記載されている。
本発明は抗血/ J、板剤として血小板の病的活性化が関与して発症する血栓症などの予 防及び治療薬の活性成分として有用な新規な 3 (2 H) 一ピリ ダジノン化合物ならび にその誘導体に関する。 発 明 の 開 示
本発明者は鋭意検討を行なった結果、 意外にも上記文献に開示されているいずれの 化合物とも異なる本癸明の 3 ( 2 H) —ピリダジノン誘導体及びその塩が、 強力かつ 広範囲の血小板凝集阻害スぺクトラムを有し、 力つ血管や心臓などに対する作用が弱 く、 頭痛、 頭重、 降圧、 心悸亢進などの副作用が低く、 作用選択性に優れ有用度の高 ぃ抗血小板剤であり、 上述の各種血栓性諸疾患などの予防又は治療薬の活性成分にな り得ることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 （I )
Figure imgf000005_0001
〔式中 Rは、 水素原子又は CrC4アルキル基を示す。
Xは、 水素原子、 塩素原子又は臭素原子を示す。
Arは、 ピリジル基又はフエ二ル基を示す。 該フヱニル基は、 OR1 (R1は、 水素原子又 は CrC4アルキル基を示す。 ） 及び A lAは、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル 基又は OR2 (R2は水素原子又は C「C4アルキル基を示す。
) を示す。 I で置換されている。
Yは、 直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OR 1基 （R1は上記に同じ。 ） で置換されてい る -c。アルキレンを示す。
Z1及び Z2は、 それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 -C アルキル基又は OR1基 (R1は上記に同じ。 ） を示す。 〕
で表わされる 3 ( 2 H ) 一ピリダジノ ン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分と して含有する医薬組成物に関するものである。 以下、 上記一般式 （I ) の本発明化合物における R、 R1 , R2、 X、 Υ、 Ζ Ζ2及び Ar について説明する。
R、 R1及び R2はいずれも水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖の CrC4アルキル基であり、 具体例として、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-プチ ル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基が挙げられる。
Xの具体例としては、 水素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
Yは、 直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OR 1基 （R1は上記に同じ。 ） で置換されてい る C rC8アルキレンであり、 具体例として、 ヒドロキシメチレン、 メ トキシメチレン、 エトキシメチレン、 プロポキシメチレン、 ブトキシメチレン、 1—ヒ ドロキシェチレ ン、 2—ヒドロキシエチレン、 1—メ トキシエチレン、 2—メ トキシェチレン、 1 一 エトキシエチレン、 2—エトキシエチレン、 1一プロポキシエチレン、 2—プロポキ シエチレン、 1一ブトキシエチレン、 2—ブトキシエチレン、 1—ヒ ドロキシプロピ レン、 2—ヒ ドロキシプロピレン、 3 —ヒドロキシプロピレン、 1ーメ トキシプロピ レン、 2—メ トキシプロピレン、 3—メ トキシプロピレン、 1 一エトキシプロピレン、 2—エトキシプロピレン、 3—エトキシプロピレン、 1一プロポキシプロピレン、 2 一プロポキシプロピレン、 3 —プロポキシプロピレン、 1—ブトキシプロピレン、 2 一ブトキシプロピレン、 3—ブトキシプロピレン、 1 —ヒドロキシブチレン、 2—ヒ ドロキシブチレン、 3—ヒドロキシブチレン、 4—ヒドロキシブチレン、 1—メ トキ シブチレン、 2—メ トキシブチレン、 3—メ トキシブチレン、 4—メ トキシブチレン、 1一エトキシブチレン、 2—エトキシブチレン、 3—エトキシブチレン、 4—ェトキ シブチレン、 1—プロボキシブチレン、 2—プロボキシブチレン、 3 —プロボキシブ チレン、 4一プロボキシブチレン、 1 一ブトキシブチレン、 2—ブトキシブチレン、 3—ブトキシブチレン、 4—ブトキシブチレン、 5—ヒドロキシペンチレン、 6—ヒ ドロキシへキシレン、 7—ヒ ドロキシヘプチレン、 8—ヒドロキシォクチレン、 1 一 ヒドロキシー 1ーメチルメチレン、 1 —ヒドロキシー 2—メチルエチレン、 2—ェチ ルー 1ーヒドロキシエチレン、 1ーヒ ドロキシー 2—プロビルエチレン、 2—ブチル 一 1 —ヒ ドロキシエチレン、 1 —ヒ ドロキシー 2—ペンチルエチレン、 2—へキシル 一 1 ーヒ ドロキシエチレン、 2 —ヒ ドロキシー 1 一メチルエチレン、 1ーェチルー 2 —ヒ ドロキシエチレン、 2 —ヒ ドロキシー 1 一プロピルエチレン、 1—ブチルー 2— ヒ ドロキシエチレン、 2—ヒ ドロキシー 1 一ペンチルエチレン、 1一へキシルー 2— ヒ ドロキシエチレン、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロピレン、 2—ェチルー 1ーヒ ドロキシプロピレン、 1 —ヒ ドロキシ一 2—プロピルプロピレン、 2—ブチルー 1— ヒ ドロキシプロピレン、 1ーヒ ドロキシー 3 —メチルプロピレン、 3—ェチルー 1 一 ヒドロキシプロピレン、 1ーヒドロキシー 3 —プロピルプロピレン、 3—ブチルー 1 ーヒ ドロキシプロピレン、 1 ーヒドロキシー 2—メチルブチレン、 2—ェチルー 1 一 ヒドロキシブチレン、 1ーヒ ドロキシ一 2—プロピルブチレン、 2—プチルー 1—ヒ ドロキシブチレン、 1 —ヒドロキシー 3—メチルブチレン、 3—ェチルー 1ーヒ ドロ キシブチレン、 1ーヒ ドロキシ一 3 —プロピルブチレン、 3—ブチル一 1 ーヒドロキ シブチレン、 2， 2—ジメチルー 1ーヒドロキシエチレン、 2 , 2—ジェチルー 1 一 ヒドロキシエチレン、 2 , 2—ジイソプロピル一 1ーヒドロキシエチレン、 1， 1 一 ジメチルー 2—ヒドロキシエチレン、 1 , 1 —ジェチルー 2—ヒドロキシエチレン、 1 , 1ージイソプロピル一 2—ヒドロキシエチレン、 2 , 2—ジメチル一 1ーヒドロ キシプロピレン、 2， 2—ジェチルー 1ーヒ ドロキプロピレン、 1 , 1—ジメチルー 2—ヒ ドロキシプロピレン、 1， 1 一ジェチルー 2—ヒドロキシプロピレン、 3 , 3 ージメチル一 1ーヒドロキシプロピレン、 3 , 3—ジェチル一 1 —ヒ ドロキシプロピ レン、 3 , 3 —ジメチルー 2—ヒドロキシプロピレン、 3 , 3—ジェチル一 2—ヒ ド ロキシプロピレン、 1 , 1 —ジメチルー 3—ヒドロキシプロピレン、 1 , 1 一ジェチ ルー 3 —ヒドロキシプロピレン、 2 , 2—ジメチルー 3 —ヒドロキシプロピレン、 2 , 2 —ジェチルー 3—ヒ ドロキシプロピレン、 2 , 2 —ジメチルー 1ーヒ ドロキシプチ レン、 2 , 2—ジェチル一 1 —ヒドロキシブチレン、 1 , 1—ジメチルー 2 —ヒドロ キシブチレン、 1 , 1 —ジェチル一 2 —ヒドロキシブチレン、 3 , 3—ジメチルー 1 —ヒ ドロキシブチレン、 3 , 3 —ジェチルー 1ーヒ ドロキシブチレン、 3 , 3—ジメ チルー 2—ヒ ドロキシブチレン、 3 , 3—ジェチルー 2—ヒドロキシブチレン、 1， 1一ジメチルー 3—ヒ ドロキシブチレン、 1 , 1一ジェチルー 3—ヒ ドロキシブチレ ン、 2 , 2—ジメチルー 3—ヒ ドロキシブチレン、 2， 2—ジェチル一 3—ヒ ドロキ シブチレンなどが挙げられる。
Z1及び Z2の具体例としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 ヒドロキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基が挙げら れる。
Arは、 ピリジル基又はフエ二ル基を示す。 該フエニル基は、 OR1 (R1は、 水素原子又 は CrC4アルキル基を示す。 ） 及び A |Aは、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子、 C「C4アルキル基又は OR2 (R2は水素原子又は CrC4アルキル基を示す。 ) を示す。 I で置換されている。
Arの具体例としては、 下記 Q 1〜Q 3 3で示したピリジル基及び置換フエ二ル基等 が挙げられる。
以上、 各置換基の具体例を挙げたが、 本発明はこれら具体例によって何ら限定され るものではない。
尚、 上記説明において、 nはノルマル、 iはイソ、 secはセカンダリー、 tはタ一シャリ —を意味する。
—般式 ( I ) の本癸明化合物における好ましい化合物としては、
( 1 ) Xが塩素原子又は臭素原子である本究明ィ匕合物 （I ) 力 ί挙げられる。
より好ましい化合物としては、
( 2 ) Υが直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の ΟΗ基で置換されている CrC8アルキレンで あり、 Z1が水素原子、 ハロゲン原子又は OR1基 （R1は、 水素原子又は CrC4アルキル基 を示す。 ） であり、 Z2が水素原子である上記 （1 ) に記載の本発明化合物 （I ) が挙 げられる。 さらに好ましい化合物としては、
(3) ^直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OH基で置換されている CrC4アルキレンで ある上記 （2) に記載の本発明化合物 （I) 。
(4) Aが水素原子又は OR2 (R2は水素原子又は CrC4アルキル基を示す。 ） である上 記 （3) に記載の本発明化合物 （I) 。
(5) Z1がフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である上記 （4) に記載の本発明化合 物 （I) が挙げられる。
一般式 （ I ) の本発明化合物には、 1〜 6個の不斉炭素原子に基づく光学異性体な いし立体異性体が包含される。
以下、 本発明化合物である一般式 （I) で表わされる 3 (2 H) —ピリダジノン誘 導体及びその塩に包含される代表的化合物を表 Iに例示するが、 本発明はこれらによ つて" ί ら限定されるものではない。
尚、 表 I中の ηはノルマル、 iはイソ、 secはセカンダリー、 Meはメチル基、 Etはェチ ル基、 Prはプロピル基、 Buはブチル基、 Phはフエ二ル基を意味する。
又、 表 I中の 01〜033は次の式で表わされる基である。
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以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物の一般式 （I ) の 3 ( 2 H ) 一ピリダジノン誘導体及びその塩は、 た とえば以下の反応式 （1 ) 〜 ( 2 ) で示される方法によって製造することができる。 反応式 （1 )
Figure imgf000014_0001
( Π ) ( I )
(式中、 X1は塩素原子又は臭素原子を示し、 R、 X、 Y、 ZK Z2、 Arは前記に同じ。 ） 反応式 （1 ) による製造法は、 一般式 (II)で表わされる 5—ハロー 3 ( 2 H ) 一ピリ ダジノン化合物と、 一般式 (III)のァリール （aryl)メチルァミン誘導体又はその塩とを必 要に応じ、 ハロゲン化水素除去剤の存在下、 不活性な溶媒中で反応させることによつ て一般式 ( I ) の化合物を製造する方法である。
反応に用いられる溶媒としては、 不活性なものなら何でもよく、 例えばエーテル系 溶媒 （テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン等） 、 アミ ド系溶媒 （ホルムアミド、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン等） 、 ァセトニ トリル、 ジメチルスル ホキシド、 アルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 有機ァ ミン系溶媒 （ピリ ジン、 ト リェチルァミン、 Ν，Ν-ジメチルァミノエタノール、 トリエ タノ一ルァミン等） 、 水、 炭化水素系溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 η-へキサ ン、 η-ヘプタン等） 等、 あるいはこれらの混合溶媒を用いることができるが、 特に好ま しく はエーテル系溶媒、 アミ ド系溶媒、 ァセ トニトリル、 ジメチルスルホキシ ド、 ァ ルコール系溶媒、 有機アミン系溶媒、 水等の極性溶媒、 あるいはこれらの混合溶媒を 挙げることができる。 好ましいハロゲン化水素除去剤としては、 反応に関与せず、 ハロゲン化水素をトラ ッブしうるものであれば何でもよく、 例えば炭酸カリ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素カリウム、 炭 S ^素ナ トリウム等の無機塩基、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν，Ν-ジェチ ルァニリ ン、 トリ メチルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 Ν,Ν-ジメチルァミノエタノール、 ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
又、 原料である一般式 (ΙΠ)のァリールメチルアミン誘導体それ自体をハロゲン化水素 除去剤として過剰量用いても差し支えない。
反応温度としては、 通常 1 0でから反応に用いる溶媒の沸点までの範囲を採用する ことができる。
原料のモル比は任意に設定することができるが、 一般式 (III)のァリールメチルアミン 誘導体又はその塩を一般式 (II)の 5—ハロー 3 ( 2 Η ) —ピリダジノン誘導体に対して 通常 1〜 1 0倍モル、 好ましくは 1 . 2〜 5倍モル使用すれば十分である。
一般式 (Π)の 5—ハロー 3 ( 2 Η ) —ピリダジノン誘導体は、 例えば下記の公知の製 造方法又は公知の有機反応を応用することにより製造することができる。
即ち、 一般式 (II)の 5—ハロー 3 ( 2 Η ) 一ピリダジノン誘導体は文献 c及び dに記 載の方法を利用ないし応用することにより製造することができる。
反応式 （1 ) における一般式 (III)のァリールメチルァミ ン誘導体又はその塩のうち市 販品として入手できないものについては、 特開昭 61-267560号、 欧州特許 186817号又は 米国特許 5098900号に記載の方法に準じて製造することができる。
生成する一 式 （I ) の化合物の精製方法としては、 分別再結晶又はシリカゲルを 用いた各種のクロマトグラフィ一等の有機合成上それ自体公知の手法を採用すること ができる。 反応式 （2)
Figure imgf000016_0001
( IA-a ) (I)
(2)-(ii)
Figure imgf000016_0002
( IA-b ) ( IA-c ) 脱保護
Figure imgf000016_0003
(I)
(式中、 X'は p— トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子などの脱離性官能基を示し、 R'は保護基を示し、 R、 X、 Y、 Z Z2、 Arは前記に同じ。 ）
反応式 （2) は、 一般式 (IA-a)又は一般式 (IA-b)の 6—ヒドロキシ一 5—ァリ一ルメ チルァミノ誘導体を ( I V )
Figure imgf000017_0001
で表わされる反応性誘導体 (IV)と反応させて、 一般式（ I )の本発明化合物を製造する方 法である。 本反応の原料となる一般式 (IA-a)で表わされる 6—ヒドロキシー 5—ァリー ルメチルアミ ノ誘導体は、 文献 cに記載の方法を利用ないし応用して製造することが できる。
本反応による （I ) の合成は、 （2 ) — ( i ) に示す 2位が水素の直接法の他、 反 応式 （ 2 ) ― (ii) のように 2位力 ¾ '基によって保護された一般式 (IA-b)の 6—ヒドロ キシ— 5—ァリールメチルァミノ誘導体を用いて、 まず一般式 (IA-c)の化合物に誘導後、 R'基の脱保護を行なう製造法を採用することもできる。
保護基 R'としては、 テトラヒドロビラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 2— トリ メチルシリルェトキシメチル基、 （M SiCH2CH2OCH2-)、 ビバロイルォキシメチル基、 (Me,CC02CH ベンジルォキシメチル基、 （PhCH2OCH 2-)、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 （MeOCH2-)、 C02R" (R"は低級アルキル基を意味する。 ） 等が好まし く用いられる。
保護基 R'の脱保護は、 それぞれの保護基で通常用いられる脱保護条件を使用するこ とによつて容易に達成することができる。
本反応は、 通常炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸ィ匕リチウム等の無機塩基あるいはト リェチルァミン、 トリ 一 n—プロピルアミン等の有機塩基の存在下行うこと力できる。
反応溶媒と しては、 ケトン系溶媒 （アセトン、 メチルェチルケトン、 ジェチルケト ン等） 、 アミ ド系溶媒 （ホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν，Ν—ジェチル ァセトアミ ド等） 、 アルコール系溶媒 （メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 水等及びこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
反応温度としては、 通常 0 から溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。 原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 (IV)で表わされる反応性誘導体を一般式 (IA-a)及び (IA-b)の化合物に対して 1〜 5倍モル使用すれば十分である。
目的物の単離精製方法としては、 反応式 （1) における方法に準ずることができる。 なお、 一般式 （I) において光学活性な 3 (2H) —ピリダジノン誘導体を製造す る場合は、 例えば反応式 （1 ) ないし （2) で得られる最終のラセミ 3 (2H) ーピ リダジノン誘導体 （I ) を、 自体公知の方法により光学分割するか、 それぞれの反応 において光学活性中間体 (II) 、 (IV) 又は （IA-c) を用いることによって効率よく製 造できる。
本発明の一般式 （I ) の 3 (2H) 一ピリダジノン誘導体及び可能な場合は薬学的 に許容し得るその塩の投与形態としては、 注射剤 （皮下、 静脈内、 筋肉内、 腹腔内注 射） 、 軟膏剤、 坐剤、 エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、 カブセル剤、 顆粒 剤、 丸剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口投与を挙げることができ る 0
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、 全組成物の重量に対して、 本発明 化合物を約 0. ：!〜 99. 5%、 好ましくは約 0. 5〜 95%を含有する。
本発明ィヒ合物又は本癸明化合物を含有する組成物に加えて、 他の薬学的に活性な化 合物を含ませることができる。
又は、 これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物の臨床的投与量は、 年齢、 体重、 患者の感受性、 症状の程度等により 異なるが、 通常効果的な投与量は、 成人一日 0. 00 3〜1. 5 g好ましくは 0. 0 1〜 0. 6 g程度である。
しかし、 必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は賦形剤、 例えば白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 澱粉、 マンニット ；結合剤、 例えばシロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビット、 トラガント、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン ；崩壊剤、 例え ば澱粉、 カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、 微結晶セルロース、 ポ リエチレングリコール ；滑沢剤、 例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム又はカル シゥム、 シリ カ ；潤滑剤、 例えばラウリル酸ナトリウム、 グリセロール等を使用して 調製される。
注射剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤及びエアゾール剤は、 活性成分の溶剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール、 ポリェチレングリ コール；界面活性化剤、 例えばソルビタ ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油のポリオ キシエチレンエーテル、 レシチン ；懸濁剤、 例えばカルボキシメチルセルロースナト リウム塩、 メチルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガン ト、 アラビアゴム等の 天然ゴム類； 保存剤、 例えばパラォキシ安息香酸のエステル、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸塩等を使用して調製される。
坐剤は、 例えばポリエチレングリコール、 ラノリン、 ココナッ ト油等を使用して調 製される。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態 以下、 本発明について、 実施例 （合成例、 製剤例、 試験例） を挙げて詳述するが、 本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
尚、 合成例中の 「M S」 の記号は、 「質量スぺク トル」 を表す。
合成例
参考例 1
1一 （4—クロ口フエニル） 一 1， 3—プロパンジオール
一 3 0でに冷却したェチル一 4—クロ口ベンゾィルアセテー ト 5 . O gの塩化メ チレン 1 0 O m 1溶液に、 ジイソプロピルアルミニウムハイ ドライ ド （1 . O m o 1 / 1 トルエン溶液） 7 7 . 3 m l を加え、 3 0分間攪拌する。 3時間かけて室 温まで昇温させた後、 メタノール 4 . 1 4 g , 水 2 4 . '3 gを注意深く加え、 さ らに 1. 5時間攪拌する。 沈殿物を濾別後、 濾液を濃縮し、 得られる残留物をシリ カ ゲルカラムク口マトグラフィー （溶出液； n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1 ) によ り精製し、 微黄色油状物として標題化合物 2. 4 5 gを得た。
参考例 2
3 - (4一クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル一 1—トシレート
— 2 0でに冷却した、 1— (4一クロ口フエニル） 一 1， 3 —プロパンジオール 2. 3 0 g, ピリジン 2 0 m 1の混合液に p—トルエンスルホニルクロライ ド 2.
5 8 g, ピリジン 5 m lの混合液を加え、 0でで 4時間攪拌した後、 室温まで戻し 更に 1時間撹拌する。 再び一 2 0でに冷却し、 希塩酸を白沈が生じるまで加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を飽和食塩水で洗诤、 硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を 留去し、 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液； n—へキ サン Z酢酸ェチル = 3ノ 1 ) により精製し、 微黄色油状物として標題化合物 3. 3 1 gを得た。
参考例 3
4 , 5—ジブ口モー 6— 〔3— （4一クロ口フエニル） 一 3 —ヒドロキシブ口ピル ォキシ〕 一 3 (2 H) ピリダジノン
4 , 5—ジブ口モー 3 , 6—ジヒドロキシピリダジン 3. 8 6 g, 3— （4— クロ口フエニル） ー 3—ヒドロキシプロピル一 1一トシレート 3. 2 5 g, トリェ チルァミン 1. 2 5 g, 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 0 m l の混合液を
6 0でにして 1 2時間攪拌する。 減圧下溶媒を留去し、 得られる残留物に水を注ぎ、
1 0 ot:に加熱して溶解させた後、 放冷して析出した結晶を濾取し、 減圧下乾燥する c 得られる結晶をメタノール一水より再結晶し、 更にメタノールで洗浄し、 融点 2 3 2 〜 2 3 9 の白色結晶として標題化合物 1. 5 5 gを得た。
M S (m/ e) : 4 3 6 ( +) , 4 2 0 , 3 5 9 , 2 7 1 , 1 4 1 ( 1 0 0 %) , 1 3 3 , 7 7. 参考例 4
(2 S, 3 R) —3— (4—クロ口フエニル） 一 2， 3—エポキシ一 1一プロパノー ル
- 70でに冷却したチタニウムテトライソプロポキシド 10. 98 gの塩化メチレ ン溶液 520 m 1 に D— (—） 一ジェチルタータレイト 1 2. 07 gの塩ィ匕メチレン 溶液 1 2 m 1 を滴下し、 20分攪拌後 p—クロ口シンナミルアルコール 12. 9 gの 塩ィ匕メチレン溶液 25 m 1を滴下し 2 0分攪拌する。 その後 t—プチルハイドロパ一 ォキシド 42. 0m l (3. 67mo 1/1 塩化メチレン溶液） を滴下し、 一 70 でで 1. 5時間、 一 4 0*C2時間、 一 20で 1. 5時間、 更に— 10でまで 1時間で 昇温し、 同温で 2時間攪拌する。 再び一 20 に冷却し硫酸鉄 7水和物 38. 5 g、 クェン酸 1水和物 1 5. 4 gの水溶液 1 50m lを 5"C以下で 0. 5時間かけて滴下 する。 0でで 0. 5時間激しく攪拌後セライ ト濾過する。 濾液を分液し、 塩ィヒメチレ ンで再抽出した後、 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水で洗诤する。 溶媒留去後、 残留物をジェチルエーテルに溶解し硫酸ナトリウム、 活 性炭を入れて 0. 5時間放置する。 それらをセライト濾過し、 そのエーテル溶液を氷 冷後、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 172m lを加え 1時間激しく攪拌する。 分液 後、 有機層を水 （2回） 、 飽和食 ^Τ で洗诤し活性炭処理後セライト濾過する。 溶媒 留去した残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 （溶出液；メタノ一ル/ /クロ口ホル ム = 1 99) で精製した後、 シクロへキサンより結晶化し、 [。] D 25 + 39. 4 2° (クロ口ホルム、 c 1. 042 ) の白色結晶として標題化合物 6. 35 gを得 た。
参考例 5
( 1 S) 一 1— (4—クロ口フエニル） 一 1， 3—プロパンジオール
( 2 S, 3 R) —3— （4—クロ口フエニル） 一 2, 3—エポキシ一 1—プロパノ —ル 1 5. 0 gのジメ トキシェタン溶液 500m 1を一 25でに冷却し、 レツ ドア一 ル溶液 （3. 4 mo 1 /1 トルエン溶液） 25. 11^ 1を0. 5時間かけて滴下す る。 一 20 で 2時間攪拌後、 0でまで 1時間かけて昇温し、 ジェチルエーテル 30 0m 1を加える。 5で以下を保ちながら 2N—塩酸 1 0 0m l を滴下し 1 5分攪拌後、 セライト濾過する。 更に、 酢酸ェチル 100m lを加え、 分液し酢酸ェチルで再抽出 した後、 有機層を合わせて硫酸ナトリウム乾燥しセライト濾過する。 濾液を溶媒留ま し、 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； メタノール/ クロ口ホルム =5ノ9 5) により精製する。 本品を結晶化させ、 白色結晶として標題 化合物 14. 56 gを得た。
参考例 6
(3 S) 一 3— （4一クロ口フエニル） 一3—ヒドロキシプロピル一 1—トシレート 一 3 Otに冷却した （I S) — 1— (4—クロ口フエニル） 一1, 3—プロパンジ オール 14 g、 ピリジン 1 2 6 m 1の混合液に p—トルエンスルホニルクロライ ド 1 8. 5 g、 ピリジン 3 7 m 1の混合液を滴下し、 室温で 3時間攪拌する。 再び— 30 でに冷却し、 6N—塩酸 33 6 m 1を加え、 室温に戻し齚酸ェチルで抽出する。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、 得られる残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー （溶出液； n—へキサン/酢酸ェチル = 2 1) により 精製し、 微黄色油状物として標題化合物 22. 8 gを得た。
参考例 7
4, 5—ジブ口モー 6— 〔 (3 S) 一 3— （4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシ プロピルォキシ〕 一3 (2 H) ピリダジノン
4, 5—ジブ口モー 3, 6—ジヒドロキシピリダジン 27. 1 g、 (3 S) - 3 - (4一クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル一 1一トシレー ト 22. 8 g、 ト リエチルァミ ン 8. 8 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 28 6 m 1の混合液を 70 でで 5時間攪拌する。 減圧下溶媒を留去し、 得られる残留物に酢酸ェチル 100 mし 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100 mし 水 100 m lを加え室温 1時間、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析出した結晶を濾取、 減圧乾燥し、 白色結晶として標題化合物 1 4. 65 gを得た。 実施例 1
4ーブロモー 6— 〔3— （4 —クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピルォキシ〕 一 5— （3—ピリジリルメチルァミノ） 一3 (2 H) ピリダジノン （化合物 1 )
4 , 5—ジブロモ一 6— 〔 3— (4—クロ口フエニル） 一3 —ヒ ドロキシプロピル ォキシ〕 一 3 (2 H) ピリダジノン 1. 5 0 g， 3—ピコリルアミン 1. 4 8 g, メタノール 4 5 mし 及び水 5 m 1の混合物を攪拌下終夜加熱還流する。 この混 合液を氷冷し、 析出した結晶を濾取、 減圧下乾燥する。 得られる粗結晶をメタノール から再結晶し、 融点 2 1 2〜2 1 4での白色結晶として標題化合物 1. 0 5 gを得 た。
S (m/ e) ： 4 6 4 ( +) , 4 4 6 , 3 8 5, 2 9 7, 2 1 7, 1 3 9, 1 1 1 , 9 2 ( 1 0 0%) , 7 7.
実施例 2
4ーブロモー 6— 〔3— （4 —クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピルォキシ〕 一 5— （3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 Η) ピリダジノン 塩酸塩 （化合物 6 5)
4一プロモー 6— 〔3— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロビルォキシ〕 - 5 - (3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 Η) ピリダジノン 1. 0 g , I N 塩酸 3 m l , 水 1 2 m l , 及びエタノール 5 m 1の混合物を 5 0でで 3 0分間 攪拌する。 この混合液を氷冷し、 析出した結晶を濾取し、 減圧下乾燥することにより、 融点 2 0 6〜2 1 2での白色結晶として標題化合物 8 5 6 mgを得た。
MS (m/ e) : 4 6 4 ( +-HC 1 ) , 4 4 6 , 3 8 5, 3 6 7, 2 9 7, 2 1 7, 1 4 1 ( 1 0 0 %) , 1 1 1 , 9 1 , 7 7.
実施例 3
4一ブロモ一6— 〔3— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピルォキシ〕 — 5— （3 , 4—ジメ トキシベンジルァミノ） 一3 (2 H) ピリダジノン （化合物 2) 実施例 1と同様にして、 4 , 5—ジブロモ一 6— 〔 3— ('4 —クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピルォキシ〕 一 3 (2 H) ピリダジノン 300 m g， 3 , 4 - ジメ トキシベンジルァミン 2 2 8 m g， ト リェチルァミン 6 9 m gより、 融点 1 90〜 1 9 6 白色結晶として標題化合物 24 6 mgを得た。
M S (m/ e) : 523 ( +) , 44 6, 2 77, 1 6 9, 1 5 1 (1 00 %) 実施例 4
4—ブロモー 6— 〔 ( 3 S) 一 3— （4ークロロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピ ルォキシ〕 一 5— (3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 Η) ピリダジノン （化 合物 9 1 )
4 , 5—ジブ口モー 6— 〔 (3 S) 一 3— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキ シブロピルォキシ〕 一 3 (2 Η) ピリ ダジノン 1 0. 0 g、 3—ピコリルアミ ン 9. 9 g メタノール 40 mし 水 4 m 1 の混合物を攪拌下終夜加熱還流する。 この混合 液を氷冷し、 析出した結晶を滤取し、 減圧下乾燥する。 得られる粗結晶を N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 酢酸ェチルの混液から再結晶し、 融点 2 00. 5〜20 1. 3 での白色結晶として標題化合物 6. 2 8 gを得た。
MS (FAB ； m/e) : 46 5 (M+ 1 )
実施例 5
4ーブロモー 6— 〔 ( 3 S) 一 3— （4ークロロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピ ルォキシ〕 一 5— (3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 H) ピリダジノン 塩酸 塩 （化合物 92 )
4—ブロモ一6— 〔 (3 S ) 一 3— （4一クロ口フエニル） ー3—ヒドロキシプロ ビルォキシ〕 一5— ( 3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 H) ピリダジノン 50 Om gを 1 0 %HC 1エタノール溶液 5 m 1 に溶解した後、 溶媒留去し残留物をメタ ノール、 ジェチルェ一テルから結晶化する。 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥するこ とにより融点 1 7 6〜 1 8 1での白色結晶として標題化合物 4 3 3 mgを得た。
実施例 6
4一プロモー 6— 〔 ( 3 R) 一 3— （4一クロ口フエニル） '一 3—ヒ ドロキシプロピ ルォキシ〕 一 5— (3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 H) ピリ ダジノン 塩酸 塩 （化合物 93 )
( 1 R) — 1— (4—クロ口フエニル） 一 1, 3—プロパンジオールを原料として 4ーブロモー 6— 〔 ( 3 S) 一 3— (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピ ルォキシ〕 一 5— (3—ピリジリルメチルァミノ） 一 3 (2 H) ピリダジノンと同様 の方法で合成した。
製剤例
製剤例 1
錠剤
化合物 N 0 1 10 g
乳糖 20 g
4 g
澱粉 （のり用） 1
ステアリン酸マグネシウム 0. 1 g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 7 g
全量 42. 1 g
上記成分を常法により混合した後、 1錠中に 5 Omgの活性成分を含有する糖衣錠
：した。
製剤例 2
カプセル剤
化合物 No. 3 10 g
乳糖 20 g
微結晶セルロース 10 g
ステアリン酸マグネシウム 1 g
41 g 上記成分を常法によ り混合した後、 ゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル中に 5 Omgの活性成分を含有するカプセル剤とした。 試験例
血小板凝集阻害作用
試験方法
ウィスター系雄性ラット （体重 2 0 0〜 3 0 0 g) 又は日本白色雄性ゥサギ （体重 1. 8 k g〜 2. 5 k g) の腹部大動脈より 3. 8 %クェン酸ナトリウム 1容量を入 れた注射筒で 9容量の血液を採取した。 これを 2 0 0 X g 7分間室温で遠心し、 多 血小板血漿 （PR P) を得た。 さらに残渣を 2 , 0 0 0 X g, 1 0分間遠心して乏血 小板血漿 （P P P) を調製した。 測定には P R Pと P P Pで 3 0万/ mm3に希釈した ものを用いた。 凝集用セルに P R Pと P P Pを入れ透過度測定範囲を P R Pは 0 %、 P P Pは 1 0 0 %に調製した後、 PR Pに 1 0 0%ジメチルスルホキシド （DMS O) に溶解した被験薬を添加した （DMS 0の最終濃度は 0. 2 5 %) 。 3 7 、 9 0 0 rpm、 2分間インキュベーションした後、 凝集剤を添加して凝集曲線を記録した。 被験 薬の凝集抑制作用をコント口一ルに対する 5 09凝集阻害濃度 I C 50値 (μ Μ) で表し た。 凝集剤 A DP及びコラーゲンは最大凝集を示す最少濃度（A DP ： 5〜 1 O M ; コラーゲン ： 2. 5〜 ： I 0 g/m l ) を用いた。 尚、 血小板凝集測定には NBS HEMA TRACER 601を使用した。
試験結果
表 II及び IIIに供試化合物の血小板凝集阻害作用を I C5C)値 (μ Μ) で示した。 比較例 化合物としては、 文献 d記載の下記の化合物を用いた。
Figure imgf000026_0001
表 II 供試化合物 ラッ ト P R P ； I C50 (μ Μ) 化合物 No. ADP コラーゲン
1 0.099
2 0.072 0.19
65 0.21 表 III
o
供試化合物 ゥサギ PR P ； I C50 (μ Μ) 化合物 No. ADP コラーゲン
1 0.050 0.010
2 0.041
65 0.053
93 0.047 o o o 0.0097
O o
比較例化合物 0.081 0.017 シロスタゾール 15 2.4 上記の結果、 本発明化合物は比較例化合物と同程度以上の血小板凝集作用を示すこ とが明らかになった。
試験例 2
血管拡張作用
試験方法
ゥサギ胸部大動脈リング標本を用い、 フエ二レフリン （ 10·5Μ) 収縮に対する薬物 の弛緩作用を検討した。 薬物は、 収縮が安定後、 3X 1 0·9Μより累積的に投与した。 結果は、 塩酸パパべリン （Ι Ο^Μ) による弛緩反応を 100%として表した。
試験結果
表 IVに供試化合物の血管拡張作用を E C 5()値 (^M) で示した。 比較例化合物は試験 例 1と同じものを用いた。 表 IV
供試化合物
E C50 ( ^ )
化合物 N 0 .
1 1 . 3
比較例化合物 0 . 4 上記の結果、 本発明化合物は比較例化合物よりさらに血管拡張作用が弱く、 抗血小 板剤としては、 副作用が低いものであることが明らかとなつた。
産 業上 の 利用 の 可 能性
以上の結果、 本発明化合物は強力かつ広範囲の血小板凝集阻害スぺクトルを有し、 さらに高い作用選択性を持ち、 効力及び副作用面で有用度の高い優れた抗血小板剤に なり得ることが明らかである。 従って、 本発明化合物は血栓性諸疾患等の疾病に対し て、 有用な予防及び治療薬になり得る。

Claims

請求の範囲
1 . —般式 （ I )
Figure imgf000029_0001
〔式中 Rは、 水素原子又は アルキル基を示す。
Xは、 水素原子、 塩素原子又は臭素原子を示す。
Arは、 ピリジル基又はフエ二ル基を示す。 該フヱニル基は、 OR1 (R1は、 水素原子又 は CRC4アルキル基を示す。 ） 及び A は、 水素原子、 ハロゲン原子、 -c^アルキル 基又は OR2 (R2は水素原子又は CRC4アルキル基を示す。 ） を示す。 にで置換されてい 0
Yは、 直鎮上の炭素原子の 1つが 1個の OR 1基 （R1は上記に同じ。 .） で置換されてい る crc8アルキレンを示す。
z1及び z2は、 それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 -c4アルキル基又は OR1基
(R1は上記に同じ。 ） を示す。 〕
で表わされる 3 ( 2 H ) 一ピリダジノン誘導体及びその塩。
2 . Xが塩素原子又は臭素原子である請求項 1記載の 3 ( 2 H ) —ピリダジノン誘導体 及びその塩。
3 . Yが直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OH基で置換されている C「CSアルキレンであ り、
Z1が水素原子、 ハロゲン原子又は OR1基 （R1は、 水素原子又は C^-C アルキル基を示 す。 ） であり、
Z2が水素原子である請求項 2記載の 3 ( 2 H ) —ピリダジノン誘導体及びその塩。
4. Yが直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の ΟΗ基で置換されている C C4アルキレンであ る請求項 3記載の 3 (2 H) 一ピリダジノン誘導体及びその塩。
5. Aが水素原子又は OR2 (R2は水素原子又は CrC4アルキル基を示す。 ） である請求 項 4記載の 3 (2H) —ピリダジノン誘導体及びその塩。
6. Z1がフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である請求項 5記載の 3 (2H) —ピリ ダジノン誘導体及びその塩。
7. —般式 (II)
Figure imgf000030_0001
〔式中、 Rは、 水素原子又は C!- アルキル基を示す。
Xは、 水素原子、 塩素原子又は臭素原子を示す。
X1は、 塩素原子又は臭素原子を示す。
Yは、 直鎖上の炭素原子の 1つが 1個の OR1基 （R1は、 水素原子又は - アルキル 基を示す。 ） で置換されている CrC。アルキレンを示す。
Z1及び Z2は、 それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 -C^アルキル基又は OR1基 (R1は上記に同じ。 ） を示す。 〕
で表される 5—ハロー 3 (2H) —ピリダジノン誘導体と一般式 （III)
H NCH2-Ar (ill)
〔式中、 は、 ピリジル基又はフヱニル基を示す。 該フヱニル基は、 OR1 (R1は上記に 同じ。 ） 及び A |Αは、 水素原子、 ハロゲン原子、 Cr C4アルキル基又は OR2 (R2は水素 原子又は C C4アルキル基を示す。 ） を示す。 ！ で置換されている。 〕
で表されるァリールメチルァミン誘導体又はその塩を必要に^じ、 脱酸剤の存在下反 応させることを特徴とする請求項 1記載の 3 (2H) 一ピリダジノン誘導体及びその 塩の製造法。
8. 請求項 1記載の 3 (2 H) —ピリダジノン誘導体又はその塩を有効成分とする抗 血小板剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033845A1 (fr) * 1998-12-07 2000-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agent therapeutique pour le traitement de la dyserection
KR100509170B1 (ko) * 1997-01-31 2005-11-11 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 피리다지논화합물을함유한경구투여용조성물
KR100854584B1 (ko) 2006-03-20 2008-08-27 주식회사 엘지생명과학 피리다지논, 피리미돈 또는 피리돈 구조를 포함하는선택적인 트롬빈 억제제

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL110040A (en) * 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CN1137686C (zh) * 1998-09-01 2004-02-11 日产化学工业株式会社 椎管狭窄的治疗药
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1714654A4 (en) * 2004-02-09 2011-02-16 Nissan Chemical Ind Ltd MEDICAMENT FOR INHIBITING INTIMATE VASCULAR HYPERPLASIA

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (fr) * 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Derive de pyridazinone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0186817B1 (en) * 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JPH0641454B2 (ja) * 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
HU198696B (en) * 1987-01-20 1989-11-28 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing 3/2h/-pyridazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH02256668A (ja) * 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
JPH0517357A (ja) * 1991-07-05 1993-01-26 Nissan Chem Ind Ltd 血小板減少療法剤
IL110040A (en) * 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ATE173471T1 (de) * 1993-09-06 1998-12-15 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridazinonderivate oder deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antischockmittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (fr) * 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Derive de pyridazinone

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100509170B1 (ko) * 1997-01-31 2005-11-11 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 피리다지논화합물을함유한경구투여용조성물
WO2000033845A1 (fr) * 1998-12-07 2000-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Agent therapeutique pour le traitement de la dyserection
KR100854584B1 (ko) 2006-03-20 2008-08-27 주식회사 엘지생명과학 피리다지논, 피리미돈 또는 피리돈 구조를 포함하는선택적인 트롬빈 억제제

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