TW420665B - Pyridazinone derivatives - Google Patents
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Description
經濟部中央摞準局員工消资合作社印製 1 4 2 Ο β b b Α7 __Β7_五、發明説明(1 ) 本發明係有關抗血小板作用所含之新成份3(2氫) 一吡琍阱酮衍生物及其鹽類,以及以此爲有效成份的醫藥 化合物。 有關血小板凝聚之病態及其影響面主要因素在於血栓 之形成。而起因於血栓形成之血栓性各病症有腦血栓症, 肺血栓症,心肌梗塞,狹心症·末梢動脈閉塞症等等,這 些疾病領域均有待開發可用藥劑的需要。此血栓症之予防 及治療劑最引人注目的即具有血小板凝聚作用對抗劑之抗 血小板劑。目前阿斯匹林最爲廣範檢討其效果的優劣。最 近又有氧氮二環壬院,syrostazole亦被開發用於臨床, 但是,其活性及其作用選擇性尙嫌不足。因此,尙被期待 更好的藥劑出現。 另外,除上述血栓症各症以外,尙有與血小板有關所 引起的各種病症亦被提出討論。這些疾病有腎炎,癌細胞 轉移等等,而最近針對有關抑制血小板機能之抗血小板劑 爲主的疾病之予防與治療亦被廣範的研究。〔參考:( Journal of Royal College of Physicians) ’ 7 卷 ’ 1 號,5〜18頁,1972年;日本臨床,4卷,6號, 130 〜136 頁,1988年;(Anticancer Research) , 6 卷’ 543 〜548 頁’ 1986 年〕。 以下說明本發明之一般式(I )的3 ( 2氫)—吡喇 肼酮衍生物及其鹽類與載於公知文獻之化合物的關係。 (a )於德國專利公開公報1 6 70 1 6 9號(以下 簡稱文獻a)戴有3(2氫)一吡喇胼酮衍生物的2位爲 本紙張尺度遄用中國S家標準(CNS > A4規格(210X297公釐") ~' -4 - -^—^1 1_ - - - - -I- I I- -- I In (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 '42066 5 A7 _B7_五、發明説明(2 ) 氩原子,脂肪族,環狀脂肪族,alaryfatic或芳香族* 4 位爲氯原子,溴原子,5位爲含有芳烷胺基的胺基及6位 爲氯原子,溴原子,羥基或Ci〜C4的烷氧基所被取代 的3 ( 2氫)一吡琍阱酮衍生物。 但是,此僅以3 ( 2氫)一吡琍阱酮衍生物之合成法 ,農藥用途,醫藥,染料及其他中間體的用途記載之,並 無實施例1化合物的示例及其有關醫藥活性的記載》 (b)於日本公開專利公報,特開昭 5 8 _ 1 8 3 6 7 5號(以下簡稱文獻b )記載有2位爲 低級烷基,4位爲氫原子,5位爲取代或無取代的苯胺基 ,_6位爲氫氧基或低級烷氧基所取代的3 ( 2氫)一吡琍 阱酮衍生物《本3 (2氫)一吡喇阱酮衍生物被證實有鎮 痛作用,抗炎作用•抗過敏作用及抗類風濕性關節炎作用 ,但是,卻無具體的藥理作用的記載。 (c )於日本公開專利公報,特開昭 63-301870號*歐洲專利公開公報275997 號,美國專利4 9 7 8 6 6 5號(以下簡稱文獻C)記載 有較類似本發明化合物的6 -取代烷氧基- 5取代苯胺基 -3 (2氫)-吡猁阱酮衍生物及其抗遲發反應物質劑的 用途。 C d)於國際申請WO — 9 1/1 6 3 1 4號,歐洲 專利公開公報482208號,美國專利5202323 號(以下簡稱文獻d )記載有類似本發明化合物的6 -取 代烷氧基-5-取代芳胺基_3 (2氫)-吡哨阱酮衍生 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4说格(210X 297公釐> " -5 - ---r-------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 420 Ό Ο Α7 Β7 五、發明説明(3 ) 物及其抗血小板凝聚劑,強心劑,血管擴張劑,抗遲發反 應物質劑的用途。 本發明係有關作爲抗血小板劑的予防及治療劑因血小 板所引發的血栓症等等的作用成份之新的3 (2氫)- H比 喇阱酮衍生物及其衍生物。 本發明者,全力研討結果,意外發現異於上記文獻的 各化合物之本發明3 (2氫)一吡喇阱酮衍生物及其鹽類 ,不但強效且具有廣範圍的抗血小板凝聚譜,對血管,心 臟作用小,且頭痛,頭重|降壓,心悸亢進等的副作用亦 小,具高度的作用選擇性之優異的抗血小板劑,且有予防 及治療上述各種血拴性疾病的成份,因此,本發明成立。 本發明一般式(I )係 〇
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 〔式中,R代表氫原子,或之烷基β X代表氫原子,氯原子,或溴原子* A r代表吡啶基或苯基。該苯基可被〇Ri (R1代 表氫原子或(::〜(:4之烷基。)及A丨A代表氫原子、鹵 素原子、(^〜(^之烷基或OR2 (R2代表氫原子或Ci 〜C4之烷基。)取代之。γ代表直鏈上的—個碳原子被 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 420665 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(4 ) —個OR1基(R1同上)取代之Ci—Ce的伸烷基。 Z1及Z2分別爲獨立的氫原子、鹵素原子、Ci〜 (:4的烷基或OR1基(R1同上)。〕。 有關3 (2氫)一吡晰阱酮衍生物及其鹽類以及以此爲有 效成份的醫藥化合物。 以下說明關於上記一般式(I )之本發明化合物之 R 1 ' R 2 ' X ' y · Z 1 、Z2 及芳基。 R、R1及R2均爲氫原子或直鏈或分枝鏈的C1〜 c4的烷基,具體例有氫原子 '甲基、乙基、正一丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、次丁基、特丁基β X的具體例有氫原子、氯原子、溴原子》 Υ代表直鏈上的一個碳原子被一個OR1基(R1同 上)取代的Ci〜(:8的伸烷基,具體例有羥亞甲基、甲 氧亞甲基、乙氧亞甲基、丙氧亞甲基、丁氧亞甲基、1一 羥基金乙烯、2 —羥基乙烯、1_甲氧基乙烯、2-甲氧 基乙烯、1—乙氧基乙烯、2 —乙氧基乙烯、1—丙氧基 乙烯、2_丙氧基乙烯、1- 丁氧基乙烯、2- 丁氧基乙 烯、1 一羥基丙烯、2 -羥基丙烯' 3 -羥基丙烯、1一 甲氧基丙烯、2 —甲氧基丙烯、3 —甲氧基丙烯、1_乙 氧基丙烯、2_乙氧基丙烯、3_乙氧基丙烯、1_丙氧 基丙烯、2 -丙氧基丙烯、3 —丙氧基丙烯、1— 丁氧基 丙烯、2_ 丁氧基丙烯、3 — 丁氧基丙烯、1—羥基丁烯 、2 —羥基丁烯、3 -羥基丁烯、4 —羥基丁烯、1—甲 氧基丁烯、2_甲氧基丁烯、3-甲氧基丁烯、4 一甲氧 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 4ZU ο ο ^ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明(5 ) 1 1 基丁烯 、 1 _乙氧基丁烯 1 2 —乙.氧基丁稀 - 3 一 乙氧基 1 I 丁烯 、 4 -乙氧基丁烯 、 1 —丙氧基丁烯 2 — 丙氧基丁 1 I 烯' 3 — 丙氧基丁烯 4 -丙氧基丁烯 1 一 丁氧基丁烯 1 |; 請 1 1 、2 — 丁氧基丁烯 、 3 — 丁氧基丁烯、 4 — 丁氧基丁烯 、 先 閲 1 I 1 5 - 羥基戊烯、6 — 羥基己烯、7 —羥基庚烯 8 — 羥基 背 1¾ 1 I 之 1 辛烯 1 —羥基、 1 一 甲基亞甲基、1 — 羥基 — 2 — 甲 基 注 意 1 I 事 1 亞甲 基 、 2 —乙基 — 1 — 羥基乙烯、1 — 羥基 — 2 — 丙基 項 再 1 \ 乙烯 、 2 _ 丁基_ 1 — 羥基乙烯、1 _ 羥基 — 2 — 戊基乙 寫 本 裝 頁 1 嫌、 2 — 己基—1 — 羥基乙烯、2_羥基 — 1 — 甲基乙烯 1 、1 — 乙基-2 — 羥基乙烯、2_羥基 — 1 — 丙基乙烯 1 1 1 - 丁基 _ 2 _羥基乙烯 、2 -輕基一 1 — 戊基乙烯 1 1 1 一己基 — 2 -羥基乙烯 1 _羥基_ 2 — 甲基丙烯 2 — 訂 1 乙基 — 1 -羥基丙烯 1 一經基—2 — 丙基丙烯 2 — 丁 1 | 基— 1 — 羥基丙烯 1 — 羥基—3 _甲基丙烯 3 — 乙基 1 I _ 1 — 羥基丙烯、 1 — 羥基一 3 -丙基芮烯 3 — 丁基 — 1 1 1 - 羥基丙烯、1 — 羥基 —2 —甲基丁烯 3 — 乙基 — 1 Γ —羥基丁烯、1 - 羥基 — 2 -丙基丁烯 、 2 — 丁烯 — 1 — 1 1 羥基丁烯 、1 _羥基 — 3 一甲基丁烯、 3 — 乙基 — 1 — 羥 1 1 基丁烯 1 一羥基 — 3 — 丙基丁烯、3 一 丁基 — 1 一 羥基 i ] 丁烯 、 2 ,2 -二 甲 基 — 1 —羥基乙烯 、 2 2 — 二 乙 基 I I —1 — 羥基乙烯、 2 t 2 一二異两基一 1 — 羥基乙烯 1 1 i 1 ,1 — 二 甲基一2 — 羥基乙烯、1 ,1 一 二 乙 基 一 2 — 羥 1 1 基乙烯 、 1,1- 二異丙基一 2 —羥基乙烯 2 t 2 — 一 1 1 甲基 — 1 -羥基丙烯 2 ,2 _二乙基 — 1 — 羥基丙烯 、 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) ~ 8 - 420665 A7 _____B7 五、發明説明.(6 ) 1 ’ 1—二甲基一2_羥基丙烯、1 ,1—二乙基—2 — 羥基丙烯、3,3_二甲基一1—羥基丙烯、3,3 —二 乙基一1—羥基丙烯、3 ’ 3 —二甲基—2-羥基丙烯、 3 ,3 —二乙基-2—羥基丙烯、1 * 1_二甲基一 3- 羥基丙烯、1 ,1—二乙基—3 -羥基丙烯、2,2 -二 甲基一3 —羥基丙烯、2,2 —二乙基一 3_羥基丙烯' 2 ’ 2 —二甲基-1-羥基丁烯、2,2 -二乙基一1- 羥基丁烯、1 ,1—二甲基一2 —羥基丁烯' 1 ,1—二 乙基一 2 —羥基丁烯、3,3_二甲基一 1_羥基丁烯、 3 1 3 —二乙基_1 一羥基丁嫌、3,3 —二甲基一2 — 羥基丁烯、3,3 —二乙基—2_羥基丁烯、1,1—二 甲基一3 —羥基丁烯' 1 ’ 1—二乙基一3_羥基丁烯、 2,2—二甲基一3 —羥基丁烯、2 ,2-二乙基—3-羥基丁烯,等等。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 —^1 -- - - - — In I a^i. ^^1 1 -- _i ^^1 ^^1 In --5 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) Z1及Z2的具體例有氫原子、氟原子、氯原子、溴 原子、碘原子、甲基、乙基 '正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、次~丁基、特一丁基、羥基、甲氧基'乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、次-丁氧基 、特一丁氧基等等。 芳基代表吡啶基、或苯基。該苯基可被OR1 (R1 代表氫原子或Cl〜C4的烷基》)及A {A代表氫原子 、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C:〜C4的烷基 或OR2 (R2代表氫原子或Ci〜C4的烷基。)· } 取代之。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) -9 - .jil ^ ^ 6 5 A7 B7 I I_______ 丨,__ _ ____ 五、發明説明(7 ) 芳基的具體例有如下之Q 1〜Q 3 3所示之吡啶基及 取代苯基等等。 以上例舉各取代基的具體例*但,本發明對此具體例 無任何限定。 另外,上記說明之η爲正(normal )、i爲異(iso )、s e c 爲次(s e c ο n d a r y ) 、t 爲特(t e r t i a r y )之 意。 本發明一般式(I )之化合物之較佳化合物如下: (1 )有X爲氯原子或溴原子之例。 更好的化合物有 (2 )有Y代表直鏈上的一個碳原子被一個羥基所取 代之C:〜C8的伸烷基、Z1爲氫原子、鹵素原子、或 OR1基(R1代表氫原子或Ci ~C4之烷基。), Z2爲氫原子之上述(1 )記載之本發明化合物(I )之 例。 更好的化合物有 經濟部中央搮隼局貝工消費合作社印製 ^^1· In I ^^1 m I ^^1 1^1 ^^^1 ^^1 -5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3) 於(2)記載之本發明化合物(I )之Y代表 直鏈上的一個碳原子被一個羥基所取代之Ci〜C8的伸 焼基β (4) 於上記(3)記載之本發明化合物(I )之A 代表氫原子或OR2 (R2代表氫原子或之烷 基。) (5) 上記(4)記載之本發明化合物(I )有Z1 代表氟素原子、氯原子、或溴原子。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) -10 - 420665 A7 B7 、 發明説明丨 :8 ) 一 般 式 ( I ) 之 本 發 明 t - SL 體 異 性 體 之 1 6 個 的 不 以 下 爲 本 發 明 化 合 物 ( 衍 生 物 及 其 鹽 JITt- 類 之 代 表 化 合 限 定 於 此 Q 另 外 > 表 I 中 的 η 爲 正 、 S e C 爲 次 ( s e cond ar y V P r 爲 丙 基 B U 爲 丁 又 » 表 I 之 Q 1 Q 3 3 化合物,包含了光學異性體及 齊碳素原子。 I )之3 ( 2氫)—吡晰阱酮 物的示例,但,本發明並不僅 (normal) 、 i 爲異(iso) )、Me爲甲基、Et爲乙基 基、Ph爲苯基之意》 之基爲如下所列。 ί- ---I- —Γ —II -- -I n - I I- - 1 1--- t^i I- - - — I. . T. (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁> 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 Q1 Q2 "Cccl γχΒΓ Q5 Q6 YTnpr 、^OMe ^^OMe Q9 Q10 ΊΟ Q3 Q4 ^^OMe xsEt Q7 Q8 ^^OMe "〇rpr Qll Q12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 11 ο A7 B7 五、發明説明(9 ) \^^OnBu χ^^Ο'ΒιιU〇Me On.. Oc_ Ό ,OnBu OMe O'Bu OMe ,OsecBu OMe Q13 Q14 Q15 Q16 Q17 Q18 Q19 Q20 OMe OMe η Q21 OH v OMe Q23 Q24 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe Q22 OMe
Q26
:ecBu OMe Q25 OMe Q27 Q28
Bu OMe 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Q29
XXL Q33 ^Bu OMe 、^、OMe \^、〇nBu Q30 Q31 Q32
Pr
Oc(
OnBu 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(2[0乂297公釐) 12 4 20 6 6 5 A7
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 1 Br Qi H CH2CH(OH) 4-C1 2 B r Q4 H CH2CH(OH) 4-C1 3 Br Q2 H CH2CH(OH) 4-C1 4 Br Q3 H ch2ch(oh) 4-C1 5 Br Q5 H CH2CH(OH) 4-Br 6 Br Q6 H CH2CH(OH) H 7 Br Q7 H CH2CH(OH) H 8 Br Q8 H CH2CH(OH) H 9 Br Q9 H CH2CH(OH) H 10 Br Q10 H CH2CH(OH) H 11 Br Qll H CH2CH(OH) H 12 Br Q12 H CH2CH(OH) H 13 Br Q13 H CH2CH(OH) H 14 Br Q14 H CH2CH(OH) H 15 Br Q15 H CH2CH(OH) H 16 Br Q16 H CH2CH(OH) H 17 Br Q17 H CH2CH(OH) H 18 Br Q18 H CH2CH(OH) H 19 Br Q19 H CH2CH(OH) H 20 Br Q20 H CH2CH(OH) H 21 H Ql H CH2CH(OH) H 22 Cl Ql H CH2CH(OH) H 23 Cl Qi H CH2CH(OH) 3-Me 24 Cl Ql H CH2CH(OH) 4-Et 25 Cl Ql H CH2CH(OH) 4-nPr 26 Cl Qi H CH2CH(OH) 4-ipr 27 Cl . Ql H CH2CH(OH) 4-nBu 28 Cl Ql H CH2CH(OH) 4-*Bu 29 Cl Ql H CH2CH(〇H) 4-secBt 30 Cl Ql H CH2CH(〇H) 4-lBu ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ Η.Η Η Η Η Η Η Η Η 4 - Me Η Η Η Η Η Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) -13 - η Α7 Β7 五、發明説明(11 ) No. X Ar
R
Y ζ1 ζ2 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 BBrBBBBBBBBrBBBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrHBrBrBrBrBrBrBrBrBrBrBr 5152345678901234567890123456789 0123456789012 33333333344444444445555555555666666666677^
Q 1111111111 1 444444444444411444444441123456 7: QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ-EQ2Q2Q2Q2Q2Q2Q2
—1 C Η CH2CH(OH) 3-OMe 4-OMe Η CH2CH(OH) 4-OEt H Η CH2CH(OH) 4-OnPr H Η ch2ch(oh) ‘Oipr H Η CH2CH(OH) 4-0nBu H Η CH2CH(OH) 4-O'Bu H Η CH2CH(OH) 4-OsecBu H Η CH2CH(OH) 4-OlBu H Η CH2CH(OH) 2-Oipr 4-OMe Η CH2CH(OH) 3-C1 4-CI Me (CH2)2CH(〇H) H H Η (CH2)3CH(OH) H H Η . (CH2)4CH(OH) .H H Η (CH2)5CH(OH) H H Η CH(OH)CH2 H H Η CH(OH)(CH2)2 H H Η ch(oh)(ch2)3 H H Η CH(OH)(CH2)4 H H Η CH(OH)(CH2)5 H H Η CH2CH(OH)CH2 4-C1 H Η (CH2)2CH(OH)CH2 4-C1 H Η (CH2)2CH(OH)(CH2)2 4-C1 H Η CH(Me)CH(OH) 4-C1 H Η CH(OH)C(Me)2 4-C1 H Η CH2CH(OMe) 4-C1 H Η CH2CH(OMe)CH2 4-C1 H Η CH(OMe)CH2 4-C1 H Η CH2CH(OEt) 4-C1 H Η CH2CH(OnPr) 4-C1 H Η CH2CH(OnBu) 4-C1 H Η CH2CH(OH) 4-C1 H Et CH2CH(OH) 4-CI H nPr CH2CH(OH) 4-C1 H Η CH2CMe(OH)CH2 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H Η CH2CH(OH) 4-CI H - i Hr ^^1 - I - i - - - J ^^1 ^^1 ^^1 1— — - _ l—» 、T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX 297公釐) -14 - 420665 A7 B7 五、發明説明(12 )
No. X Ar R Y Z1 Z2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
7 3 Br Q2 8 H CH2CH(OH) 4-C1 74 Br Q29 H ch2ch(oh) 4-C1 75 Br Q3 0 H CH2CH(OH) 4-C1 76 Η Q31 H CH2CH(OH) 4-C1 77 Br Ql H C(Et)2CH(OH) 4-C1 78 Br Ql H CCipr^CHCOH) 4-C1 79 Br Q32 H CH2CH(OH) 4-C1 80 Br Ql nBu CH2CH(OH) 4-C1 81 Br Ql H CH(OH) 4-C1 82 Br Ql H CH2CH(OH) OH 83 Cl Ql H CH2CH(OH) 4-Ci 84 Cl Q4 H *R CH2CH(OH) 4-C1 85 Br Ql H CH2CH(OH) 4-CI 86 Br Q4 H CH2CH(OH) 4-CI 87 Cl Ql H ♦R CH2CH(OH) 4-CI 88 Br Q4 H *R CH2CH(OH) 4-CI 89 Cl Ql H CH2CH(OH) 4-CI 90 Br Q4 H CH2CH(OH) 4-CI 9 1 Br Ql H CH2CH(OH) 4-CI 92 Br Ql.HCI H CH2CH(OH) 4-CI 93 Br Q1_HC1 H +R CH2CH(OH) 4-CI 94 Br Ql H CH(OH)CH2 4-CI 95 Br Ql H CH(OH)CH2 4-CI 96 Br Ql H CH(OH)CH2 4-CI (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X2W公釐) —15 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(13 ) 以下說明有關本發明化合物的製造法。 本發明化合物之一般式(I )的3 ( 2氫)一吡刚阱 酮衍生物及其鹽類可依如下所示之反應式(1)〜(2) 之方法製造。 反應式(I ) H2N’ Ar (III) z1 z2 (式中,X1代表氯原子、或溴原子、R、x、γ、 z 1 ' z 2 ' A r如上所述相同。) 反應式(I )之製造法係一般式(n)之5 —鹵素一 3 (2氫)-吡蜊阱酮衍生物視其需要以去除劑鹵化氫及 不活性溶媒中與一般式(瓜)的芳基(aryl)甲胺衍生物 或其鹽類反應製成一般式(I)的化合物。 反應裡適用溶媒只要是不活性溶媒均可,例如:*** 系溶媒(四氫呋喃、1 ,4_二氧陸圜等等),醯胺系溶 媒(甲醯胺、N,N—二甲基甲醯胺' N —甲基吡咯烷酮 等等)、乙睛、二甲基亞碼、酒精系溶媒(甲醇、乙醇、 丙醇,等)、有機胺系溶媒(吡啶、三甲基胺、N,N — 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1^1 mu I. Μ - - HI I - I I -- ——I ------- I. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(I) z1 z2
16 - 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(14 ) 甲基胺乙醇、三乙醇胺等)、水、碳氫化合物溶媒(苯、 甲苯、二甲基、正一己烷、正—庚烷,等)等等,或這些 混合溶媒,特別以***系溶媒、醯胺系溶媒、乙睛、二甲 基亞碼、酒精系溶媒、有機胺系溶媒、水等的極性溶媒或 此些混合溶媒尤佳。 鹵化氫去除劑與反應無關,因此,只要可截留鹵化氫 者即可,例如:碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、 等之無機鹽基、N,N —二甲基苯胺、N,N_二乙苯胺 、三甲基胺、三乙基胺、N,N —二甲胺基乙醇、肶啶等 的有機鹽基均可。 另外,一般式(m)的芳基甲基胺衍生物之原料用以 過量其自體做爲鹵化氫去除劑亦無不可。 反應溫度通常從1 o°c至溶媒的沸點範圍均可口 原料的克分子比可任意設定,一般式(E)的芳基甲 基胺衍生物或其鹽類與一般式(E)的5 -鹵化—3 (2 氫)-吡琍阱酮衍生物相比通常1〜1 〇倍克分子,若用 以2〜5倍克分子尤佳。 一般式(Π)的5 -鹵化一 3 (2氫)-吡哨阱酮衍 生物的製造如下記的公知製造法或公知的有機反應可得β 艮Ρ,一般式(Π)的5-鹵化一3 (2氫)一吡琍阱 酮衍生物可利用文獻c及d所記載之方法製造。 反應式(1 )的一般式(ΠΙ)之芳基甲基胺衍生物或 其鹽類當中無法到手的市販品可依特開昭 6 1 — 267560、歐洲專利1868 17號或美國專 本紙張尺度適用中國國家樣车(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) L---r------^-- (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 17 - 420665 A7 B7 五、發明説明(15 ) 利5 0 9 8 9 0 0號所記載之方法爲基準製造之。 合成一般式(I )的化合物之精製法採用分別再結晶 或以硅膠之各種色譜法等有機合成之自體公知的手法。 -I. -: I - - 1 1 - - ^^1 In _ I - - I ^^1 \~« -" {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2IOX 297公釐} -18 - 42066 5 A7 B7 五、發明説明(16 ) 反應式(2 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
--I - - —ll· I— - I - 1^1 -^1 ^1.^1^1 n — .^n s - 1 一?J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 五、發明説明.(17 (式中’ χι代表P —甲苯磺醯羥基、甲磺醯羥基、 氯原子、溴原子、碘原子等的脫離性官能基、R1代表保 、Z 2 、A r與前記相同。)
護基、R、X、γ、Z 反應式(2)係—*般式(IA — a)或一般式( 1 A — b)之6 一羥基一 5 —芳基甲基胺衍生物與反應性 衍生物(IV)與之反應,製成一般式(1)之本發明化合 物的方法。
— 15- X ~ CHY
(IV) 做爲本反應的原料之一般式(I A — a )之6 —羧基 5 -芳基甲基胺衍生物可利用文獻c所記載之方法製造 I . lm Jn ^^1 - - ^^1 l 1^1 —ϋ w--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本反應(I)之合成法,除(2) —(i)所示2位 爲氫的直接法外可採用如反應式(2 ) -(ii)之2位被 保護之R1基之一般式(I A — b)之6 —羥基—5 -芳 基甲胺基衍生物首先一般式(I A - c )的化合物衍生後 ,進行R1基的去保護之製造法。 做爲保護基R1的有四氫化吡喃基、四氫化呋喃基、 2 -三甲基硅烷乙氧基甲基、( Me3S i CH2CH20CH2-)、三甲基乙醯羥基甲基 、(M e a C C 0 2 C Η 2 —)、苯羥基甲基' ( PhCH20CH2—)、羥基甲基、甲氧基甲基、( ^紙張尺度逋用中國囷家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ297公嫠) -9Π 經濟部中央標丰局貞工消费合作社印製 42ϋ6ο ο A7 ______B7__五、發明説明(18 ) MeOCH2-) 'COR" (R'爲低級烷基之意。) 保護基R ""的去保護,通常各種保護基於各條件下可 容易的達成去保護。 本反應通常在碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀、 碳酸氫鈉、氫氧化鋰,等的無機鹽類或三乙胺、三-正-丙胺等有機鹽基的存在下進行之》 反應溶媒通常以酮系溶媒,(丙酮、甲基乙酮、二乙 酮等)' 醯胺系溶媒(甲醯胺、N,N —二甲基甲醯胺、 N,N-二乙基乙醯胺,等)、酒精系溶媒(甲醇、乙醇 、丙醇、等),水等等以及這些混合的溶媒爲佳a 反應溫度通常由0°C至溶媒的沸點之範圍均可。 原料的克分子比可任意設定、一般式(IV)的反應性 衍生體與一般式(I A— a )及(I A-b)的化合物之 比以1〜5倍克分子即可。 目的物的單離精製法可以反應式(I )之方法爲準。 而,一般式(I )之光學活性3 ( 2氫)-吡琍眺酮衍生 物製造時則可依所得反應式(I )及(Π )之最終的消旋 3 ( 2氫)—吡哦阱酮衍生物(I )之自體公知之方法用 以光學分割或利用各自反應的光學活性中間體(Π)、( IV)或(IA—c)有效的製造之。 本發明的一般式(I)之3 (2氫)一吡剛哄酮衍生 物及其藥學的可容許鹽之投與劑形有注射劑(皮下、靜脈 、肌肉,腹腔內注射)軟膏劑、栓劑、煙霧劑等之非經口 投與或錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑 '糖漿劑、液劑,乳 本^張尺度適用中國國家搮準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —,,-->--------------訂------·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -21 - 420665 A7 ___B7 五、發明説明(19 ) 劑、懸浮液劑等之經口投與。 本發明化合物所含之上記藥學的成份之總成份一的重 量約爲本發明化合物的0.1〜99. 5%,又以0, 5 〜9 5 %爲佳。 另外,本發明化合物可含有複數的這些成份。 本發明化合物之臨床投與量依年齡、體重、病患的感受 程度、症狀的輕重之不同有別,通常有效量爲成人一日以 0 · 003〜1. 5克爲宜,而以0· 01〜0· 6克爲 最佳。 但是,視其所需,上記的範圍外的量亦可。 本發明化合物依其製藥程序配合各劑形所需被製劑化 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I I I -I - H» —^1 —^1 -;1 I I , 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦即,製劑爲經口投與的錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九 劑的賦形劑有例如:白糖、乳糖、萄葡糖、澱粉、甘霧糖 醇、結合劑有例如:糖漿、***膠、明膠、山黎糖醇、 西黃蓍膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮;分解劑,例如 :澱粉、羧甲基纖維素、或其鈣鹽、微結晶纖維素、聚乙 二醇、光滑劑,例如:滑石、硬脂酸鎂或鈣,二氧化硅、 潤滑劑如月桂酸鈉、甘油等被使用調製之。 注射劑 '糖漿劑、液劑、乳劑、懸浮液劑及煙霧劑之 活性成份溶劑有乙醇、異丙醇、丙二醇、1,3_ 丁二醇 、聚乙二醇、界面活性劑則有山黎糖醇酐脂肪酸酯、聚氧 化乙烯脂肪酸脂、氫添加箆麻油的聚乙二醇醚、卵磷脂等 ;懸浮劑剖份如羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素等等的纖 本ϋ尺度適用中國固家標準(CNS ) A4現格(2iOX297公釐) -22 - 420665 A7 ____B7 五、發明説明(20 ) 維素衍生物及西黃蓍膠、***膠等的天然橡膠;保存劑 有對羥基安息香酸的酯類、烷基二甲基笮基氯化銨、山黎 酸鹽等等被使用調製之° 栓劑則有聚乙二醇、含水羊毛脂、椰子油等使用調製 之。 以下,針對本發明做詳細的實施例(合成例、製劑例 、試驗例)做說明列舉’但,本發明並非僅限於此實施例 範圍內《 另外,合成例中的「MS」記號代表「質譜」。 合成例 參考例1 1- (4~氯苯基)—1,3 —丙二醇 於一 3 0°C冷卻過的5 . 0克的乙基一 4 —氯苯基甲 醯醋酸鹽溶於1 0 0毫升的二氯甲烷溶液裡,加入 7 7 . 3毫升的異丙基氯化鋁(1. 0克分子/升溶液) 攪拌3 0分。經3個小時使回昇至室溫後,小心的加入 4. 14克的甲醇及24. 3克的水,再攪拌1個小時β 沈澱物濾過後,將濾液濃縮,所得殘留物以硅膠色譜法( 溶出液:正己烷/乙酸乙酯=1/1)精製得到呈微色油 狀的標定化合物2. 45克。 參考例2 3— (4 —氯苯基)一 3 —羥基丙基-1-甲苯磺醯 酸 本&張尺度適用t國國家標準(0NS ) Α4規格(2丨0X297公釐) " -23 - I I - . I HI I^i f < I - «^^1 1-- '-口 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 420666 A7 _B7_五、發明説明(21 ) 於-20 °C冷卻過2. 30克1— (4 一氯苯基)一 1 ,3—丙二醇與20毫升的吡啶混合液裡加入2. 85 克的P -氯化甲苯磺醯及5毫升的吡啶混合液裡在0°C做 4個小時攪拌後待回昇至室溫後再攪拌1個小時。再次於 一 2 0°C下冷卻之*加入稀鹽酸至白色沈澱出現爲止,以 酢酸乙基抽出。抽取液以飽和的食鹽水洗淨•以硫酸鈉乾 燥後除去溶媒,所得殘留物用以硅膠色譜法(溶出液;正 己烷/酢酸乙基=3/1 )精製可得呈微黃色油狀之 3. 31克的標定化合物。 參考例3 4 * 5 —二溴—6 —〔3— (4—氯苯基)—3~羥 基丙氧基〕-3 (2氫)吡琍阱酮 3. 86克的4,5~二溴-3,6-二羥基吡啶及 3. 25克的3_(4 —氯苯基)—3_羥基丙基_1_ 甲苯磺醯酸及1. 25克的三乙基胺以及50毫升的N, N —二甲基甲醯胺一的混合液混合於6 0°C下攪拌1 2個 小時β減壓下除去溶媒,所得殘留物注入水*於1 0 0°C 加熱溶解後,置於使析出結晶濾過後減壓下乾燥之。所得 結晶再以甲醇—水再結晶,再以甲醇洗淨,融點2 3 2〜 2391的白色結晶1. 55克的標定化合物取得。 MS(m/e) :436 (M+) ,420,359, 271-141 (100%) ,133,77。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中困國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -24 - 420665 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明(22 ) 參考例4 (2S,3R)—3~(4 —氯苯)—2,3 —環氧 _ 1 一丙醇 於—70 °C冷卻後的10. 98克之四異丙氧基鈦, 溶於520毫升的氯化亞甲基溶液,加入12. 07克的 D—(-)—二乙基酒石酸鹽再滴入1 2毫升的氯化亞甲 基溶液,攪拌20分後,再加入12. 9克的P-氯肉桂 醇,再滴入2 5毫升的氯化亞甲基後再結晶2 0分。之後 再滴入42毫升(3. 67克分子/升氯化亞甲基溶液之 t —氫過氧化丁基,於_70°C置放5小時,—40Ϊ2 小時,再於—2 0 置5小時•至_ 1 0 °C 1小時後同時 於此溫度再攪拌2小時。再使冷卻至-2 0°C後同時在保 持5 °C內及3 0分內滴入3 8. 5克的硫酸鐵7水和物及 15. 4克的檸檬酸1和物的150毫升水溶液•在〇°C 下3 0分鐘激烈攪拌後,以氟美石過濾之。濾液分液後, 再以氯化亞甲基抽出,夾有機餍以飽和碳酸氫鈉水溶液, 水,飽和食鹽水洗淨之。除去溶媒,殘留物溶於二乙基醚 ,加入硫酸鈉,活性碳放置3 0分。以氟美石過濾,待乙 醚溶液冰冷後,加入1 N —氫氧化鈉水溶液1 7 2毫升, 激烈攪拌一個小時。分液後,有機層以水(二次),飽和 食鹽水洗淨之,活性炭處理後以氟美石過濾之。留去溶媒 後,用以硅膠色譜法(溶出液:甲醇/氯仿=1/9 9 ) 精製後以環己烷使結晶化,可得:〔α ] ¥ +39. 42° (氯仿 cl. 042)的白色結晶, 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420665 A7 ___B7 五、發明説明(23 ) 6 35克的標定化合物。 參考例5 (1S) — 1— (4 —氯苯基)一1 ,3_ 丙二醇 15. 0 克的(2S,3R)— 3 一(4_ 氯苯基) —2,3 —環氧一 1—丙醇之5 〇〇毫升的二甲氧基乙烷 溶液於一2 5°C冷卻之,3 0分內滴下Redare溶液(
3. 4克分子/升甲苯溶液)25. 1毫升《在一20°C 下攪拌二個小時,經一個小時回溫至〇°C,加入3 〇毫升 的二乙基醚。保持於5°C以下滴下1 〇 〇毫升的2N -鹽 酸’攪拌15分之後,以氟美石過濾之。再加入100毫 升的醋酸乙基,分液後再以醋酸乙基抽出,夾有機層以硫 酸鈉乾燥之以氟美石過濾之。濾液留去溶媒,所得殘留物 以硅膠色譜法(溶出液:甲醇/氯仿=5/9 5 )精製。 本品使結晶化,得14. 56克的白色結晶之標定化合物 參考例6 (3S) — 3 — (4 —氯苯基)一3 —羥基丙基-1 一甲苯磺醯酸 於-30 °C冷卻後的14克的(I S) — 1- (4- 氯苯基)一1 ,3 —丙二醇,及126毫升的吡啶混合液 裡滴入18. 5克的P—甲苯磺醯氯及37毫升的吡啶混 合液,室溫下攪拌三個小時*再次於-3 0°C下冷卻之’ 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----------------訂------Λ 1 (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 -26 - 420665 A7 __B7 五、發明説明(24 ) 加入3 3 6毫升的6 N-鹽酸後回溫至室溫以醋酸乙基抽 出。抽出液以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鈉乾燥後留去溶媒 ,所得殘留物以硅膠色譜法(溶出液;正己烷/醋酸乙基 =2/1)精製後,得到微黃色油狀之22. 8克的標定 化合物。 參考例7 4,5—二溴—6 —〔3S) — 3_ (4 —氯苯基) —3-羥丙氧基〕-3 (2 —氫)吡哨阱酮 27. 1克的4 ’5 -二溴一 3,6 -二羥基吡啶及 22. 8克的(3S) -3— (4-氯苯基)一3-羥丙 基一1 一甲苯磺醯酸,88克的三乙基胺以及286毫升 的N,N —二甲基甲醯胺之混合液在7 0 °C下攪拌5個小 時。減壓下除去溶媒,所得殘留物加入1 〇 0毫升的醋酸 乙基,1 0 0毫升的飽和礙酸氫鈉水溶液,及1 0 0毫升 的水於室溫置於1個小時,冰冷下攪拌1個小時後,結晶 析出後濾過,減壓乾燥,得4. 65克的白色結晶標定化 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 合物。 實施例1 4 —漠一 6 -〔 3 — (4—氣苯基)—3 -經丙氧基 〕—5 - ( 3 —吡啶基甲基胺)一3 ( 2 -氫)吡喇阱酮 (化合物1 ) 1. 5克的4,5-二溴—6-〔3 -(4—氯苯基 本紙伕尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210X29?公釐> 〇〇 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(25 ) )—3 -羥丙氧基〕_3 (2氫)吡荆阱酮及1. 48克 的3 —吡啶甲基胺,4 5毫升的甲醇,5毫升的水之混合 物透夜攪拌還流之。此混合液冰冷後,結晶析出後過濾, 減壓下乾燥之。所得粗結晶以甲醇再結晶,得融點2 1 2 〜2 14°C的白色結晶之1. 〇5克的標定化合物^ MS ( m / e ) : 4 6 4 ( Μ + ) >4 4 6-3 8 5' 297,217,139,111, 92,(10 0%) ,77。 實施例2 " 4 一溴一 6 —〔3_ (4 -氯苯基)—3 —羥丙氧基 〕_5_ (3 —吡啶基甲胺)一 3 (2 —氫)吡琍阱酮鹽 酸鹽(化合物6 5 ) 1. 0克的4 —溴一6 —〔3 -(4 —氯苯基)一3 —羥丙氧基〕一 5_ (3 -吡啶基甲胺)一 3 — (2氫) 吡琍阱酮及3毫升的1N鹽酸,12毫升的水以及5毫升 的乙醇混合物在5 0°C下攪拌3 0分。待此混合液冰冷後 過減析出的結晶’減壓下乾燥之。可得8 5 6毫克的融點 2 0 6〜2 1 0Ϊ白色結晶的標定化合物。 MS(m/e) :464 (M+) ,446,385, 367,297,217,141( 10 0%) ,111,91,77。 實施例3 ---1-------致-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 本紙张尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -28 - 420665 A7 B7 五、發明説明(26 ) 溴_ 〔3 —(4 一氣苯基)一 3 —翔丙氧基 〕-5 - (3,4_二甲氧基苯胺)-3 -(2 —氫)U比 琍阱酮(化合物2 ) 與實施例1相同,由3 00毫克的4 ,5 —二溴一 6 —〔3 — (4 —氯苯基)—3 -羥丙氧基〕一 3 (2氫) 吡晰阱酮,及2 2 8毫克的3,4 -二甲氧基苯胺及6 9 毫克的三乙基胺得到融點1 9 0〜1 9 6X白色結晶的標 定化合物2 4 6毫克" MS ( m / e ) : 5 2 3 ( Μ + ) ,446,277, 169,151 (100%)。 實施例4 4 一溴 ~6-〔(3S) -3 - (4 -氯苯基)-3 一羥丙氧基〕_5-(3 —吡啶基甲胺)一3 (2氫)吡 琍阱酮(化合物9 1 ) 1 0 . 0克的4, 二溴一6-〔 (3S) - 3 (请先聞讀背面之注意事項存壤寫本頁) 、-β 經_洚部中央棟举局貝工消费合作社印製 (4-氯苯基)_3 —羥丙氧基〕_3 ( 2氫)吡哂阱酮 及3 -吡啶甲基胺9 . 9克’ 4 0毫升的甲醇及4 0毫升 的水之混合物整夜攪拌還流。待此混合液冰冷後,減過析 出之結晶,減壓下乾燥之。所得粗結晶由N,N -二甲基 甲醯胺及醋酸乙基之混合液做再結晶,可得融點 200· 5〜201. 3 °C的白色結晶6. 28克之標定 化合物。 MS(FAB;m/e) : 4 6 5 ( Μ + 1 ) 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS )八4说格< 2i〇X297公釐) 29 420665 A7 B7 五、發明説明(27 ) 實施例5 4 -溴—6 —〔 (3S) —3— (4~ 氯苯基)—3 —羥丙氧基〕一 5_ (3 —吡啶基甲胺)一3 (2氫)耻 琍阱酮鹽酸鹽(化合物9 2 ) 500毫克的4-溴一6-〔 (3S)-3—(4-氯苯基)一3 —羥丙氧基〕_5_ (3-吡啶基甲胺)— 3 (2氫)吡琍阱酮溶於5毫升之10%鹽酸乙醇溶液溶 解後,除去溶媒,殘留物由甲醇與二乙基醚使結晶化,濾 過析出之結晶,減壓下乾燥之,可得融點1 7 6〜1 8 1 °C的白色結晶4 3 3毫克的標定化合物。 實施例6 4 —溴—6 -〔 (3R) — 3 — (4-氯苯基)-3 一羥丙氧基〕一5_ (3 —吡啶基甲胺)_3 (2氫)吡 喇阱酮鹽酸鹽(化合物9 3 ) 以(1R) _1_ (4 —氯苯基)_1,3 —丙二醇 做爲原料與4 一溴_6_〔(3S) — 3— (4 —氯苯基 )-3 —羥丙氧基〕一 5 —(3—吡啶基甲胺)一 3 (2 氫)吡咧阱酮相同方法而合成之。 製劑例 製劑例1 錠劑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐} ,篆— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 -30 - A7B7 五、發明説明(28 ) 化合物 N 〇 . 1 1 0 . 0 克 乳糖 2 0 . 0 克 澱粉 4 . 0 克 澱粉(糊狀) 1 . 0 克 硬脂酸鎂 0 . 1 克 羧基甲基纖維鈣 7 . 0 克 全量4 2 . 1 克 上記成份依常法混合後 的有效成份。 製劑例2 膠囊劑 化合物N 〇 . 3 乳糖 微結晶纖維素 硬脂酸鎂 錠的糖衣錠中含5 0毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消f合作社印聚 10. 2 0. 10. 1 . 全量4 1 . 0克 0克 0克 0克 0克 上記成份依常法混合後,充填於明膠膠囊裡,1個的 膠囊中含有效成份50. 0毫克。 試驗例 血小板凝聚拮抗作用 本紙伕尺度適用中國國家搮率(CNS ) A4規格(210X297公釐) -31 420665 A7 B7 五、發明説明(29 ) 試驗方法 雄鼠(體重2 0 0〜3 0 0克)或白雄兔(體重 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 8公斤〜2. 5公斤)以內含3. 8%檸檬酸鈉1容 量的注射筒***其腹部的大動脈採出9容量的血液。此以 200xg,7分鐘室溫下離心,得到與血小板血漿( PRP)。其殘渣再以2、000xg做1〇分鐘離心, 調製成乏血小板血漿(P P P )。測定時PRP與P F P 以30萬/mm3稀釋之。凝集器置入prp與ppp調 爲PRR 0 % P P P 100%的透過度測定範圍。 PRP裡加入1 0 0%二甲基甲醯胺(DMSO)溶解後 的被驗藥(DMSO之最終濃度爲〇. 25%)。於37 °C 9 0 0 r pm保溫2分鐘之後,加入凝聚劑記錄凝聚曲 線。調節被驗藥的凝聚拮抗作用在5 0%的凝聚拮抗濃 I C5。值(mM)出現。凝聚劑之ADP及明膠可出現最 大凝聚及最少濃度(ADP : 5〜ΙΟίίΜ;明膠: 2. 5〜10jt/g/ml)"另外,測定血小板凝聚以 NBS HEMA TRACER 6 0 1 使用之" 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 試驗結果 表π及m之供試化合物的血小板凝聚拮抗作用在 I C 5。值(从Μ )下出現。比較例化合物爲文獻d所記載 之下記化合物。 本紙張尺度通用中國固家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -32 - 420665 A7 B7 五、發明説明(30 〇
HC1 供試化合物 老鼠PRP( 血小板血漿) f I CsoCiiM) 化合物No . ADP (腺ΐί二磷酸) 膠原 1 0.23 0.099 2 0.072 0.19 R5 0.21 0. 22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尊
-II 經濟部中央梯準局負工消費合作社印装 本紙乐尺度適用中國围家標準(CNS ) A4規格(2丨0X2W公釐) -33 - 420665 A7 B7 、發明説明(31 ) 表 m 免試化合物 兔子 P R P " ~~ ;I C 5〇( /z Μ ) 化合物No . A D P 膠原 1 0.050 0.010 2 0.041 0. 02 65 0. 053 0.019 93 0. 047 0.0097 比較例化合物 0.081 0. 017 (Svrostazo1p ) 1 5 2. 4 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 衣- 上記結果,明顯的顯示本發明化合物有比較例化合物 的同等以上之血小板凝聚作用β 試驗例2 血管擴張作用 試驗方法 以兔子的胸部大動脈環一爲標本,討論針對脫羥腎上 腺素(1 0_3Μ)收縮之藥物的鬆弛作用。藥物在收縮安 定後漸次的由3 X 1 0_βΜ投與之。結果鹽酸罌粟碱( 1 Ο—4)的鬆弛反應出現1 0 0%。 試驗結果 表IV之供試化合物的血管擴張作用於E C5。值(μ Μ 本紙張尺度通用中國S家標準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -34 - ΑΖ〇6^5 Α7 Β7 五、發明説明(32 ) )出現。 比較例化合物與試驗例 1相同。 表 W 供試化合物 化合物N 〇 . E Cs〇( 1 1 . 3 比鹼例化合物 0 . 4 上記結果,明顯顯示本發明化合物比比較例化合物2 血管擴張作用小,抗血小板的副作用亦較低* 綜合以上結果,證明本發明化合物具有強力廣範圍的 血小板拮抗譜,且有高作用選擇性,效果面及副作用面均 呈現優異安全的抗血小板劑。因此’本發明化合物對於血 栓性的各種病症可成爲有效的予防及治療藥。 t请先聞讀背面之注意事項鼻填寫本X〕 .1Τ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國困家揉準(CNS ) Α4規格(2! Ο X 297公釐) 一 35 -
Claims (1)
- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第84 1 0 0 7 9 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1. 一種以式(I )所示3- (2H)—吡晰阱酮衍 生物或其鹽類, Ο〔式中R代表氫原子> X代表氯原子或溴原子, Ar代表吡啶基或苯基,該苯基可被〇Ri (Ri代 表Ci〜C4之烷基)所取代, Y 代表—CH2~CH (OH) _, 及22分別爲獨立的氫原子或鹵素原子〕=> 2.—種製造如申請專利範圍第1項的3 (2H) ~ 吡琍阱酮衍生物或其鹽類之方法,其特徵爲使一般式(Π 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A.l規恪(210*297公g ) ----,--------. 於--------訂---------線— (請先閲-背面之江意事項再填冩本頁) 1 420665 卜 c:s \)bκ、申請專利範圍 ο 〔式中,R代表氫原子, X代表氯原子或溴原子, X1代表氣原子或溴原子, Y 代表—CH2~CH (〇H) — 1 Z1及Z2分別爲獨立表示氫原子或鹵素原子〕所示 5~鹵化一 3 (2氫)一吡琍阱_衍生物與一般式(m) H2NCH2— Ar ( HI ) 〔式中,A r代表吡啶基或苯基,該苯基可被ORMR1 代表C:〜C4烷基,)所取代〕 所示芳基甲胺衍生物或其鹽類,並視其需要在脫酸劑的存 在下反應。 3 . —種抗血小板用醫藥組成物,其特徵爲以如申請 專利範圍第1項的3—(2H)-吡琍阱酮衍生物或其鹽類 做爲有效成分。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A.!規格(210 * 297公t ) I ^---^---------乂--------訂·--------線 (請先閱讀背面之;'i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第84 1 0 0 7 9 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1. 一種以式(I )所示3- (2H)—吡晰阱酮衍 生物或其鹽類, Ο〔式中R代表氫原子> X代表氯原子或溴原子, Ar代表吡啶基或苯基,該苯基可被〇Ri (Ri代 表Ci〜C4之烷基)所取代, Y 代表—CH2~CH (OH) _, 及22分別爲獨立的氫原子或鹵素原子〕=> 2.—種製造如申請專利範圍第1項的3 (2H) ~ 吡琍阱酮衍生物或其鹽類之方法,其特徵爲使一般式(Π 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A.l規恪(210*297公g ) ----,--------. 於--------訂---------線— (請先閲-背面之江意事項再填冩本頁) 1
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