WO1995014003A1 - Derive de propenone - Google Patents

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WO1995014003A1
WO1995014003A1 PCT/JP1994/001934 JP9401934W WO9514003A1 WO 1995014003 A1 WO1995014003 A1 WO 1995014003A1 JP 9401934 W JP9401934 W JP 9401934W WO 9514003 A1 WO9514003 A1 WO 9514003A1
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compound
mhz
trimethoxyphenyl
substituted
reaction
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PCT/JP1994/001934
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Inventor
Shun-Ichi Ikeda
Uichiro Kimura
Tadashi Ashizawa
Katsushige Gomi
Hiromitsu Saito
Masaji Kasai
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Priority to AT95900905T priority patent/ATE201398T1/de
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Priority to US08/757,080 priority patent/US5952355A/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a probenone derivative having antitumor activity.
  • Representative examples of compounds having antitumor activity include mitomycin C, adriamycin, and vincristine, all of which are clinically used as useful anticancer agents. However, since each of them has side effects such as bone marrow toxicity, cardiotoxicity, and neuropathy, new regulated cancer drugs with reduced side effects are desired.
  • the present invention is a.
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryloyl, substituted ⁇ or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heterocarbonyl, substituted or unsubstituted heterosulfonyl, diglycolyl or
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R : ' represents hydrogen, lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl
  • IT, R r ′, R f: and R 7 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkyne, aralkyloxy, hydroxy, nitro, halogen, trifluoromethyl or one NR a R 9 (wherein, R s and R 9 is the same or different and represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl or substituted or unsubstituted aroyl), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compounds (Ia), (1-1), (la-1) and the like mean that they are included in compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
  • the lower alkyl is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, isobutyl, tert-butyl. , 11-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isoamyl, hexyl and the like.
  • the lower alkyl portion of lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl and lower alkoxy has the same meaning as the above lower alkyl.
  • Lower alkanols include straight-chain or branched C 1-7, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, and the like.
  • Aralkyl, carbon number For example, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, etc. can be mentioned, and the aralkyl portion of aralkyloxy has the same meaning as the above aralkyl.
  • aryl examples include phenyl, naphthyl, and the like, and the aryl moiety of aryloyl and arylsulfonyl has the same meaning as the aryl.
  • Heteroaryl includes pyridyl, virazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, chenyl, quinolyl, benzoimidazolyl, indolyl and the like.
  • the heteroaryl portion of the arylsulfonyl has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Substituents for the substituted aryloyl, substituted arylsulfonyl, substituted heteroarylcarbonyl, substituted heteroarylsulfonyl, substituted aryl and substituted heteroaryl are the same or different and have 1 to 3 lower alkyl, lower alkyl. Alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, hydroxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, nitro, trifluoromethyl, halogen and the like.
  • the lower alkyl portion of lower alkylamino and di-lower alkylamino has the same meaning as the lower alkyl
  • the lower alkanoyl portion of the lower alkanoylamino has the same meaning as the lower alkanoyl.
  • Lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxyl propyl and halogen are as defined above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and the like, acetate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate Organic salts such as salts, oxalates, and methanesulfonates are exemplified. Next, the present invention will be described in detail.
  • Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • R '° is hydrogen, lower alkyl or
  • R 11 represents lower alkyl
  • R 1 , R 1 , R r ′, and R 7 are as defined above.
  • R 1 The lower alkyl in the definition of R 1 (1 and R 11 is each as defined above.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (II) with compound (III) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base include inorganic salts such as 0.01 to 10 equivalents of lithium carbonate, sodium carbonate, and cesium fluoride.
  • the solvent examples include aprotic solvents (eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), etc. Are used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at a temperature of 178 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, for 0.1 hour to 7 days.
  • the starting compound (II) is a commercially available product or can be produced according to the following reaction steps.
  • Is a lower alkyl (IIa) can be produced according to the following reaction steps.
  • R represents 1 lower alkyl
  • M represents an alkali metal, an alkaline earth metal halide or cerium dichloride
  • Lower alkyl in the definition of R : ' a is as defined above.
  • Alkali metals in the definition of M represent lithium, sodium, potassium, cesium and the like, and alkaline earth metal halides represent magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium oxide and the like.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (IV) with 1-2 equivalents of compound (V) in an inert solvent.
  • aprotic solvents eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, etc.
  • the reaction is performed at —100 to 30 ° C. and is completed in 0.1 to 5 hours.
  • Compound (IIa) can be obtained by treating compound (VI) in an inert solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent 1 to 50 equivalents of chromium trioxide, a pyridine complex or a hydrochloric acid complex thereof, potassium dichromate, manganese dioxide, 2,3-dichloro-1,5-dicyanobenzoquinone, and the like are used. You.
  • an aprotic solvent eg, acetone, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a halogenated hydrocarbon eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • acetic acid sulfuric acid, water, etc.
  • the reaction is carried out at 110 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, and is completed in 0.1 to 48 hours.
  • Halogen in the definition of X is as defined above.
  • Compound (VII) can be obtained by treating compound (Ilb) in compound (II) in which is hydrogen in the presence of a halogenating reagent in an inert solvent.
  • a halogenating reagent 1 to 5 equivalents of pyrrolidone hydrotribromide, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine and the like are used.
  • an aprotic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • acetic acid water and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is performed at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, and is completed in 0.5 to 12 hours.
  • Compound (IIc) can be obtained by reacting compound (VII) with compound (VIII) in an inert solvent or without solvent.
  • solvent include non-protonic solvents (eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (For example, black mouth form) and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is 50-250. It takes 0.1 hours to 7 days.
  • the starting compound (III) is commercially available or described in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole's, Volume 3, Chapter 9, (1972, John Willy and Sons Inc.) or It can be produced according to the cited method or according to the following reaction step.
  • R ′, R 2 , R ′, R ′, R fi and R 7 are as defined above.
  • Compound (III) can be obtained by reacting compound (IX) in an inert solvent in the presence of a formylating reagent and, if necessary, treating with a base.
  • a formylating reagent 1 to 10 equivalents of Vilsmeier reagent prepared from N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride is used.
  • the solvent non-protonic solvents (eg, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, etc.), etc. are used alone. Alternatively, they are used in combination.
  • the base 5 to 100 equivalents of an aqueous sodium hydroxide solution or the like is used. The reaction is the boiling point of the solvent used in the 0 D Celsius to reaction is carried out 0.0 1-6 hours.
  • the starting compound (IX) in step 6 is commercially available or is available from The Chemistry Heterocyclic Compounds, Indoles, Volumes 2 and 3 (1972, John Willy and Sands Incorporated) can be manufactured according to the method described or cited. 6-Trifluoromethylindole and 6-isopropylindole are It is manufactured according to the method described in Israel J. Chem. 4, 4, 155, 1966, and Organic Synthesis (Org. Syn.) 63, 2 14, 1985. Can be. Further, the starting compound R 1 R 2 R "in R n and R 7 are hydrogen and R 6 is R 6a CH 2 (wherein in (IX), R 6 a represents a lower alkyl of 2 6 carbon atoms.
  • R 6 lower alkyl having a carbon number of 2 6 in the definition of a is lower alkyl and the definition of C 2 6 in the definition of the lower alkyl
  • compound (I Xa) is prepared by the following reaction steps Can also c (Wherein, M 'represents an alkali metal, alkaline earth metal halides or Seriumujiku chloride de, R 6 a have the same meanings as above)
  • the alkali metal and the halogenated earth metal in the definition of M are as defined above.
  • Compound (XI) can be obtained by oxidizing 6-hydroxymethyl-11-toluenesulfonylindole [compound (X)] obtained according to the method described in US Pat. No. 4,893,386 in the same manner as in Step 3. Can be.
  • Compound (XIII) can be obtained by reacting compound (XI) with compound (XII) in an inert solvent and then treating with acetic anhydride.
  • an aprotic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • an aromatic hydrocarbon eg, toluene, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 100 to 30 ° C. and is completed in 0.1 to 5 hours.
  • Compound (XIV) can be obtained by treating compound (XIV) in an inert solvent under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst 1 to 500% by weight based on the compound (XIII) of palladium, platinum or the like is used alone or supported on activated carbon, barium sulfate, aluminum oxide or the like.
  • an aprotic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.
  • an aromatic hydrocarbon eg, toluene, etc.
  • a protic solvent eg, methanol, ethanol, acetic acid, etc.
  • Compound (XV) can be obtained by treating compound (XIV) in an inert solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • Oxidizing agents include manganese dioxide, 2,
  • 3-Dichloro-1,5-dicyanobenzoquinone is used in an amount of 1 to 500 equivalents.
  • Solvents include non-protonic solvents (eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, etc.), Aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, etc.), protic solvents (eg, methanol, ethanol, acetic acid, etc.) are used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at 50 to 150 ° C. and is completed in 2 to 250 hours.
  • Compound (IXa) can be obtained by treating compound (XV) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base 1 to 30 equivalents of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used.
  • non-protonic solvents eg, ether, tetrahydrofuran, etc.
  • protic solvents eg, methanol, ethanol, etc.
  • water and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at 10 to 120 ° C and is completed in 5 to 100 hours.
  • the compound (II lb) in which at least one substituent among R 4 , IT ′, R 6 and R 7 is dimethylamino is a compound (III) in which IT, R ′, R fi And a compound in which at least one of R 7 is nitro (I lia) can be obtained by treating under an atmosphere of hydrogen in an inert solvent in the presence of 2-1000 equivalents of formalin and a catalyst. it can.
  • a catalyst 0.1 to 100% by weight of palladium, platinum or the like with respect to the compound (IIIa) is used alone or supported on activated carbon or barium sulfate.
  • non-protonic solvents eg, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction, for 0.1 hour to 0.7 days.
  • the reducing agent It can be obtained by treating in an inert solvent in the presence.
  • a zeolite compound for example, sodium hydrosulfide, sodium hydrogen sulfite, etc.
  • a combination of hydrogen and a catalyst, and the like are used.
  • the catalyst 0.1 to 100% by weight based on the compound (Ilia) of palladium, platinum or the like is used alone or supported on activated carbon, barium sulfate or the like.
  • Solvents include aprotic solvents (eg, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.), protonic solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), acetic acid, water Are used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, for 0.1 hour to 7 days.
  • compound (III) at least one substituent among R 4 , R n , R fi and R 7 is one NHCOR 12a (where R ′ 2a represents lower alkoxy. Lower alkoxy in the definition of R ′ 2a) Is the same as defined above).
  • the compound (III d) is a compound (III c) and a compound of the formula R 12a COY (wherein Y represents halogen, and R 12a has the same meaning as described above.
  • Halogen in the definition of Y Can be obtained by reacting the compound (XVI) represented by the formula (I) with an inert solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include 1 to 100 equivalents of a tertiary amine (for example, pyridin, triethylamine, disopropylethylamine, etc.), an inorganic base (for example, sodium hydrogen carbonate, lium carbonate, etc.), a metal hydride (for example, hydrogen) , Etc.) are used.
  • Solvents include aprotic solvents (eg, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.), protic solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), halogenated hydrocarbons (For example, black form and the like), water and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is carried out at 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, for 0.1 hour to 3 days.
  • R in compound (III) R r '"in at least one of the substituents is one NHCOR 121 out of and R 7 R' (wherein, R '2" is hydrogen, lower alkyl or substituted if Ku is unsubstituted Represents lower alkyl and also substituted in the definition of R 12 " Properly is unsubstituted Ariru each have the same meanings as defined above),
  • Compound (I lie) is a compound (III c) and wherein R, 2b COZ [wherein, Z is halogen or R,! I C0 2 (formula Wherein R 12b is as defined above, and R 12b is as defined above.
  • the compound (IIg) in which R 'is a group other than hydrogen and diglycolyl in the raw material compound (III) can also be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (IIIg) can be obtained by reacting compound (IIIF) in which R 'is hydrogen and compound (XVIII) in compound (IIII) in the same manner as in step 14.
  • the compound (Ib) can be obtained by reacting the compound (Ia) in which R 'is hydrogen in the compound (I) with the compound (XVIII) in the same manner as in Step 14.
  • Intermediates and target compounds in the above-mentioned production method are purified by commonly used synthetic organic chemistry. Isolation and purification can be performed by a production method such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without isolation.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and when obtained in free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. or is suspended, acid addition or c compound if caused to form a salt by a conventional method (I) is geometrical isomers are present, the present invention all include these geometric different material elements Also includes isomers and mixtures thereof. When it is obtained as a mixture of j ⁇ / and 1 / is desired to be separated, it may be isolated and purified by a fractionation method such as fractional crystallization, fractional precipitation, fractional dissolution, and the like.
  • a fractionation method such as fractional crystallization, fractional precipitation, fractional dissolution, and the like.
  • the compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the above production method.
  • a test compound appropriately diluted with the culture solution was added, and the cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C for 72 hours. After removing the culture supernatant, 0.1 ml of a culture solution containing 0.02% neutral red was added to each well, and the cells were cultured at 37 ° C for 1 hour in a carbon dioxide incubator to stain the cells. After removing the culture supernatant, the cells were washed once with physiological saline. Next, the dye was extracted with 0.001 N hydrochloric acid Z30% ethanol, and the absorption at 550 nm was measured using a microplate reader. By comparing the absorbance of the cells treated with test compounds of untreated cells and a known concentration, to calculate the concentration of the test compound to inhibit the growth of cells 50%, it IC 5. And
  • mice of 6 weeks old, 5 mice per group 10 ⁇ P388 mouse leukemia cells were implanted intraperitoneally into mice.
  • the test compound was prepared by adding Tween 80 to a sample weight of 1 mg, adding 10 1 to moisten well, and adding a 0.3% CMC (sodium carboxymethylcellulose) solution to make a suspension.
  • Each dose was intraperitoneally administered once at the hour or repeated for 5 days after 24 hours. From the number of surviving days of each individual in the test compound administration group at each dose, the average number of surviving days (T) in the group was calculated. On the other hand, the average survival time (C) of the non-administration group was calculated, and [(TC) / C] X 100 (%) was calculated to obtain the survival rate [I LS (%)].
  • Table 3 shows the results. Table 3
  • the compound obtained according to the present invention is useful as an antitumor agent and can be used as it is or in various administration forms.
  • diluents which are commonly used in this field, such as physiological saline, It may be dissolved in glucose injection, lactose injection, mannitol injection, or the like, or may be a freeze-dried injection based on the Japanese Pharmacopoeia or a powder injection mixed with sodium chloride.
  • These injections can also be used for intravenous, intraperitoneal and intrathoracic administration, which are usually used for intravenous administration.
  • compound (I) and appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. are mixed and molded into tablets, granules, powders, syrups, etc. by oral methods, and used as oral preparations. You can also.
  • compound (I) and a commonly used carrier can be mixed and formed into suppositories by a conventional method and administered rectally.
  • the dose varies depending on the administration method, the type of compound (I), age, symptoms and the like, and the administration method can also be changed depending on the symptoms and dose.
  • 0.01 to 100 mg / 60 kg can be administered intravenously once a week or once every three weeks.
  • Example 7 13- (1-ethoxycarbonylindole-3-yl) -11- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-2-propen-1-one (Compound 7)
  • a mixture of the obtained compound 1 (1.69 g), ethoxycarbonyl chloride (2.5 mL) and pyridine (5 mL) was reacted at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was separated with a 10% aqueous solution of formaldehyde in 10% citrate, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from 2-propanol to obtain Compound 7 (1.83 g).
  • Example 9 (E) —3- (1-Methanesulfonylindole-1-yl) 1-11 (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-2-propene-1 1-one (Compound 9)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 3, and then purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain Compound 9 (1.67 g).
  • Example 3 using Compound 1 (2.37 g) obtained in Example 1 and 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-12-one (1.63 g) And purified. The obtained crude crystals were further purified by preparative high-performance liquid chromatography (HPLC) to obtain Compound 11 (188 mg).
  • the compound IIc-11 (692.6 mg) obtained in the above step 2 was dissolved in tetrahydrofuran (136 mL), and potassium tert-butoxide (224.4 mg) was obtained.
  • the obtained 2-chloro-1-methylindole-3-carboxaldehyde (287.2 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 72 hours.
  • the reaction solution was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel gel chromatography, and the obtained crude crystals were recrystallized from 2-propanol to obtain Compound 13 (713.8 mg).
  • Example 13 Using Compound IIc-1 (83 mg) obtained in Step 2 of Example 13 and 1,4-dimethylindole-3-carboxaldehyde (28 mg) obtained in Step 1 above, Example 13 The reaction was carried out in the same manner as in step 4 of the above, and after the treatment, purification was carried out by silica gel column chromatography to obtain compound 16 (13 mg).
  • Example 12 was repeated using 3,2,4,5,5-trimethoxyacetophenone (1.2 g) and 4-methoxyindole-13-carboxaldehyde (lg) obtained in Step 1 above. The reaction was carried out in the same manner and purification was carried out to obtain compound 18 (1.65 g).
  • step 1 To the reaction solution obtained in step 1 were added a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and then ethyl ethyl carbonate (125 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 24 hours. The reaction solution was separated with water and form water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography. Nilamino_1-methylindole-1-carboxaldehyde (38 mg) was obtained.
  • Example 2 Example using compound I I 1-2 (20 mg) obtained in step 1 of 2
  • step 2 of 23 After reacting in the same manner as in step 1 of 23, pyridine (5 mL) and acetic anhydride (5 mL) were added thereto, and the mixture was reacted at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was separated with a 10% aqueous solution of citric acid in form 10%, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was suspended in toluene and again concentrated under reduced pressure to obtain 5-acetoamide 1-methylindole-13-carboxaldehyde (53 mg).
  • the 5-benzyloxy-6-methoxyindole-13-force obtained in step 1 above was suspended in a mixed solvent of methanol (6 OmL) and ethyl acetate (20 mL). The mixture became cloudy, and 10% palladium on activated carbon (85 mg) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 5-hydroxy-16-methoxyindole-13-carboxaldehyde (0.51 g).
  • Example 2 8 (E) —3- (5-benzyloxyindole-3-yl) 1-1— (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-2-propene-1-one (compound 2 8)
  • the obtained crude crystals were recrystallized twice from acetone to give Compound 28 (107 mg).
  • 6-Trifluoromethylindole (1.85 g) was reacted and treated in the same manner as in Step 1 of Example 15 to give 6-trifluoromethylindole-1_3-carboxaldehyde (1. 90 g) were obtained.
  • 6-Nitroind-1-ru 3-carboxaldehyde (2 g) was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 22 to purify 1-methyl-6-nitroindole-13-carboxaldehyde (compound II 1-3, 1.9 g) were obtained.
  • the compound III-13 (35 Omg) obtained in the above step 1 was reacted and purified in the same manner as in step 2 of Example 22 to purify 6-dimethylamino-1-methylindole-3-carboxaldehyde. (203 mg) was obtained.
  • Example 3 The compound III-3 (20 Omg) obtained in Step 1 of 5 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 24 to purify 6-acetoamide-1-methylindole. — 3-Carboxaldehyde (68 mg) was obtained.
  • 6-Benzyloxy 7-methoxyindole (3.2 g) was reacted and treated in the same manner as in Step 1 of Example 15 to give 6-benzyloxy-17-methoxyindole-1-carboxyaldehyde. (3.42 g) was obtained.
  • Example 44 Using the compound 44 (435 mg) obtained in Example 44, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 5 mL. Water was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain Compound 45 (4 17 mg).
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 3 to carry out the treatment.
  • the obtained crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and then ethyl acetate-hexane to obtain Compound 47 (2.1.1 g).
  • 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde (3.92 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 OmL), and ethyl ethyl magnesium bromide (1 M solution in tetrahydrofuran, 22 mL) was added under ice cooling. Was added. A 10% aqueous solution of citrate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in acetone (10 OmL) Under ice-cooling, Dijon's reagent (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 1 was carried out using 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -111 pentanone (1.26 g) and indole-13-carboxaldehyde (0.73 g) obtained in the above step 1.
  • the reaction was carried out in the same manner as in 1. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and water to obtain Compound 49 (0.51 g).
  • Example 60 (E) -3- (1-nicotinylindole-3-yl) 1-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-2-propene-1one (compound 60 )
  • the compound 1 (1.43 g) obtained in Example 1 and nicotinic acid chloride hydrochloride (1.51 g) were reacted in the same manner as in Example 59, purified, and 0 (0.37 g) was obtained.
  • Example 1 Using Compound 1 (1.43 g) obtained in Example 1 and isonicotinic acid chloride hydrochloride (1.51), the reaction was carried out in the same manner as in Example 59, and the compound was purified. 1 (0.48 g) was obtained.
  • Example 4 3,4,5-Trimethoxypropiophenone (0.67 g) obtained in Step 1 of Example 8 and 6-methylindole-3-carboxy obtained in Step 1 of Example 32 After reacting in the same manner as in Example 1 using aldehyde (0.48 g), the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography. The obtained crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of hexane monoethyl acetate and then ethanol to obtain Compound 62 (0.17 g).
  • 6-Hydroxymethyl-11-toluenesulfonylindole (2.50 g) was dissolved in ethyl acetate (24 OmL), manganese dioxide (24 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After filtering off manganese dioxide, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrohydrofuran (10 OmL), cooled to 178 ° C, and thereto was added a pentane solution of methyllithium (1 M solution, 1 OmL). One hour later, at the same temperature, acetic anhydride (l mL) was added.
  • Example 4 3,4,5-Trimethoxypropiophenone (0.42 g) obtained in Step 1 of 8 and 6-ethylindole-3-carboxaldehyde obtained in Step 2 above ( Using 0.37 g), the reaction was carried out in the same manner as in Example 20 and purified to obtain compound 66 (0.19 g).
  • Example 6 7 (E) — 3 _ (1 -diglycolylindole-3 -yl) _ 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 1-2-propene 1 -one (compound 67) )
  • the compound 1 (0.17 g) obtained in Example 1 and diglycolic anhydride (0.12 g) were reacted in the same manner as in Example 3 to obtain a crude crystal. After washing with ethyl acetate, compound 67 (0.48 g) was obtained.
  • the reaction was carried out using 6-isopropylindole (3.18 g) in the same manner as in step 1 of Example 15, and the crystals precipitated in the reaction solution were separated by filtration.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-isopropylindole-3-carboxaldehyde (0.39 g).
  • Example 6 was repeated using 3,4,5-trimethoxyacetophenone (0.42 g) and 6-isopropylindole-13-carboxaldehyde (0.37 g) obtained in the above step 1. The reaction was carried out and purified in the same manner as in Step 2 of 2, to obtain Compound 68 (0.19 g).
  • a propenone derivative having excellent antitumor activity can be provided.

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Description

明 細 書
技 プ ロ ぺ ノ ン 誘 導 体 分
本発明は、纾抗腫瘍活性を有するプロべノン誘導体に関する。
背 景 技 術
抗腫瘍活性を有する化合物の代表例としては、 マイ トマイシン C、 アドリアマ イシン、 ビンクリスチン等があり、 いずれも有用な制癌剤として臨床で用いられ ている。 しかしながら、 各々骨髄毒性、 心毒性、 神経障害等の副作用をあわせも つことから、 これら副作用の軽減された、 新規制癌剤が望まれている。
カルコン誘導体がチューブリンの重合阻害活性を有することおよび制癌活性を 有することが知られている [ジャーナル ォブ ザ メデイシナル ケミストリ -(J. Med. Chem. )、 3 3巻、 1 9 4 8頁、 1 9 9 0年および米国特許 4904697 ] c また、 3— (インドール一 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） — 2—プロペン— 1—オン誘導体としては、 後述する式（I) において R1 がフヱニル、 R2 がメチル、 R:' が水素、 R4 が水素、 Rs がメ トキシ、 R" が 水素、 R7 が水素に相当する化合物が知られている （フランス特許 2230349 ) 。 さらに、 3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル基が他の置換基を有するベンゼン環 もしくは無置換のベンゼン環に変換された 3— （インドール— 3—ィル） 一 1— フエ二ルー 2—プロペン— 1一オン誘導体が、 前述のフランス特許、 Kim.
Geterotsikl. Soedin、 1 0 6 6頁、 1 9 7 0年および Kim. Geterotsikl. Soedin、 2 6 8頁、 1 9 6 9年等に記載されている。
発 明 の 開 示
本発明は、
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1 は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ ニル、 低級アルキルスルホニル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置^^もしくは非置換のァリ一ルスルホニル、 置換もしくは非置換のへテロァリ一 ルカルボニル、 置換もしくは非置換のへテロァリ一ルスルホニル、 ジグリコーリ ルまたは
Figure imgf000004_0001
を表し、 R2 は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R:' は水素、 低級アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表し、 IT 、 Rr' 、 Rf: および R7 は同 一または異なって水素、 低級アルキル、 低級アルコキン、 ァラルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチルまたは一NRa R9 (式中、 Rs および R9 は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表す）を表す] で表されるプロぺノン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。
以下、 式 （I)で表される化合物を化合物（I) という。 また、 化合物（I a)、 (1— 1) 、 （l a— 1)等は化合物 （I) に包含されることを意味する。 他の 式番号の化合物についても同様である。
化合物 （I) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または分枝 状の炭素数 1〜 6の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 2—ブチル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 1一ペンチル、 2—ペンチル、 3 —ペンチル、 イソァミル、 へキシル等があげられ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルスルホ二ルぉよび低級アルコキシの低級アルキル部分は、 前記低級 アルキルと同義である。 低級アルカノィルとしては、 直鎖または分枝状の炭素数 1~7の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル等があげら れる。 ァラルキルとしては、 炭素数？〜 1 3の、 例えばベンジル、 フヱネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等があげられ、 ァラルキルォキシのァラルキル 部分は、 前記ァラルキルと同義である。 ァリールとしては、 フヱニル、 ナフチル 等があげられ、 ァロイルおよびァリ一ルスルホニルのァリール部分は、 前記ァリ ールと同義である。 ヘテロァリールとしては、 ピリジル、 ビラジル、 ピリ ミジニ ル、 ピリダジニル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 チア ゾリル、 フリル、 チェニル、 キノリル、 ベンゾィミダゾリル、 インドリル等があ げられ、 ヘテロァリ一ルカルボニルおよびへテロァリ一ルスルホニルのへテロァ リール部分は、 前記へテロアリールと同義である。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換ァロイル、 置換ァリールスルホニル、 置換へテロアリールカルボニル、 置換へテロァリ一ルスルホニル、 置換ァリ一ルおよび置換へテロァリールの置換 基としては、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 低級アル キルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィルァミノ、 ニトロ、 トリフ ルォロメチル、 ハロゲン等があげられる。 置換基の定義において、 低級アルキル ァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと 同義であり、 低級アルカノィルァミノの低級アルカノィル部分は、 前記低級アル カノィルと同義であり、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニルぉよびハロゲンは、 それぞれ前記と同義である。
化合物 （I ) の薬理上許容される塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩等の無機酸塩および酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられる。 次に、 本発明について詳細に説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件下変化する 力、、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護等の手段、 酸化、 還元、 加水分解等の方法に付すこ とにより容易に実施することができる。
化合物 （I) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000006_0001
(II) (III)
Figure imgf000006_0002
(I)
[式中、 R'°は水素、 低級アルキルまたは
0
II
zPヽ (0R")2
(式中、 R 11は低級アルキルを表す） を表し、 R1 、 、 R:1 、 、 Rr' 、 および R7 は前記と同義である]
R 1 (1および R 11の定義における低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。 工程 1
化合物 （I) は、 化合物 （I I) と化合物 （I I I) とを、 塩基の存在下、 不活性な溶媒中で反応させることにより得ること力 きる。 塩基としては、 0.0 1〜 1 0当量の炭酸力リウ厶、 炭酸ナ トリウム、 フッ化セシウム等の無機塩 基、 フッ化テトラ— n—ブチルァンモニゥム等の四級フツイヒアンモニゥム塩、 ピぺリジン、 ピ口リジン、 モルホリン等の二級ァミン、 t e r t—ブトキシカリ ゥム等の金属アルコキシド、 リチウム ジイソプロピルアミ ド等の金属アミ ド、 水素化ナトリウム等の金属水素化物等が使用される。 溶媒としては、 非プロトン 性溶媒 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等） 、 芳香族炭化水素 （例えば トルエン等） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えばクロ口ホルム等） 、 アルコール （例 えばメタノール、 エタノール等） 等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 一 7 8 °C〜反応に用いた溶媒の沸点で、 0. 1時間〜 7日間行われる。
原料化合物 （I I ) は、 市販品であるか、 もしくは次の反応工程に従い製造す ることができる。
原料化合物 （ I I ) の中で R '。が低級アルキルである化合物 （ I I a ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000007_0001
(VI)
Figure imgf000007_0002
(11a) (式中、 R :1 低級アルキルを表し、 Mはアルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ土 類金属またはセリウムジクロリ ドを表す）
R :'aの定義における低級アルキルは前記と同義である。 Mの定義におけるアル カリ金属はリチウム、 ナトリウム、 カリウム、 セシウム等を表し、 ハロゲン化ァ ルカリ土類金属は、 マグネシゥムクロリ ド、 マグネシゥムブロミ ド、 マグネシゥ ムョーダイ ド等を表す。
工程 2
化合物 （V I ) は、 3， 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド （ I V) と 1〜2当量の化合物 （V) とを、 不活性な溶媒中で反応させることにより得るこ とができる。 溶媒としては、 非プロトン性溶媒 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ド 口フラン等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 等が単独もしくは混合して 使用される。 反応は、 — 1 0 0〜3 0 °Cで行い、 0. 1〜5時間で終了する。
工程 3
化合物 （I I a ) は、 化合物 （V I ) を、 酸化剤の存在下、 不活性な溶媒中で 処理することにより得ることができる。 酸化剤としては、 1〜5 0当量の三酸化 クロム、 そのピリジン錯体または塩酸錯体、 重クロム酸カリウム、 二酸化マンガ ン、 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジシァノベンゾキノン等が使用される。 溶媒と しては、 非プロトン性溶媒 (例えばァセトン、 N， N—ジメチルホルムァミ ド等）、 ハロゲン化炭化水素 （例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 酢酸、 硫酸、 水等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 一 1 0 °C〜反応に用いた溶媒 の沸点で行い、 0. 1〜4 8時間で終了する。
原料化合物 （I I ) の中で が
0
II
\ 11
z 、(OR11)2
(式中、 R 1 1は前記と同義である） である化合物 （ I I c ) は、 次の反応工程に 従い製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(lib) (VII)
Figure imgf000009_0002
(lie)
(式中、 Xはハロゲンを表し、 R11は前記と同義である）
Xの定義におけるハロゲンは前記と同義である。
工程 4
化合物 （VI I) は、 化合物 （I I) の中で が水素である化合物（I l b) を、 ハロゲン化試薬の存在下、 不活性な溶媒中で処理することにより得ることが できる。 ハロゲン化試薬としては、 1〜5当量のピロリ ドンヒドロトリブロミ ド、 テトラ— n—プチルアンモニゥムトリブロミ ド、 臭素等が使用される。 溶媒とし ては、 非プロトン性溶媒 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン等） 、 酢酸、 水等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 0°C〜反応に用いた溶媒の沸 点で行い、 0.5〜12時間で終了する。
工程 5
化合物 （ I I c) は、 化合物 （V I I) と化合物 （V I I I ) とを、 不活性な 溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。 溶媒としては、 非プロ トン性溶媒 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 、 ハロゲン化炭化水素 (例えばクロ口ホルム等） 等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 5 0 〜 2 5 0。 で、 0 . 1時間から 7日間行われる。
原料化合物 （I I I ) は、 市販品であるか、 ザ ケミストリー ォブ ヘテロ サイクリック コンパウンズ、 インドールズ、 第 3巻、 第 9章、 （1 9 7 2年、 ジョン ウィリー アンド サンズ インコーポレイテッ ド社） 記載または引用 の方法に従うか、 もしくは次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(IX) (III)
(式中、 R ' 、 R 2 、 R ' 、 R ' 、 R fi および R 7 は前記と同義である） 工程 6
化合物 （I I I ) は、 化合物 （I X) を、 ホルミル化試薬の存在下、 不活性な 溶媒中で反応後、 必要に応じて塩基で処理することにより得ることができる。 ホ ルミル化試薬としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ドとォキシ塩化リンから調 製した 1〜1 0当量のビルスマイヤー試薬等が用いられる。 溶媒としては、 非プ 口トン性溶媒 （例えばテトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 、 ハロゲン化炭化水素 （例えばクロ口ホル ム等） 等が単独もしくは混合して使用される。 塩基としては、 5〜1 0 0当量の 水酸化ナトリウム水溶液等が使用される。 反応は、 0 DC〜反応に用いた溶媒の 沸点で、 0 . 0 1〜 6時間行われる。
工程 6における原料化合物 （ I X) は、 市販品であるか、 もしくはザ ケミス トリ一 ォブ ヘテロサイクリック コンパウンズ、 インドールズ、 第 2巻およ び第 3巻 （ 1 9 7 2年、 ジョン ウィリー アンド サンズ インコーポレイテ ッ ド社） 記載または引用の方法に従い製造することができる。 また、 6—トリフ ルォロメチルインドールおよび 6—イソプロピルインドールは、 それぞれイスラ エル ジャーナル ォブ ケミストリー（Israel J. Chem. ) 4巻、 1 55頁、 1 966年およびオルガニック シンセシス（Org. Syn. ) 63巻、 2 1 4頁、 1 985年記載の方法に従い製造することができる。 また、 原料化合物 （I X) の中で R1 R2 R" Rn および R7 が水素かつ R 6 が R6aCH2 (式中、 R 6 aは炭素数 2 6の低級アルキルを表す。 R 6 aの定義における炭素数 2 6の 低級アルキルは前記低級アルキルの定義の中の炭素数 2 6の低級アルキルと同 義である） である化合物（I Xa)は、 次の反応工程に従い製造することもできる c
Figure imgf000011_0001
(式中、 M' はアルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ土類金属またはセリウムジク ロリ ドを表し、 R 6 aは前記と同義である）
M， の定義におけるアル力リ金属およびハロゲン化アル力リ土類金属は前記と 同義である。
工程 7
化合物 （X I ) は、 米国特許 4 8 9 4 3 8 6記載の方法に従い得られる 6—ヒ ドロキシメチル— 1一 トルエンスルホニルインドール [化合物 （X) ] を工程 3 と同様にして酸化することにより得ることができる。
工程 8
化合物 （X I I I ) は、 化合物 （X I ) と化合物 （X I I ) とを、 不活性な溶 媒中で反応後、 無水酢酸で処理することにより得ることができる。 溶媒としては、 非プロトン性溶媒 (例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等)、 芳香族炭化水素 (例えばトルエン等） 等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 一 1 0 0 〜3 0 °Cで行い、 0. 1〜5時間で終了する。
工程 9
化合物 （X I V) は、 化合物 （X I I I ) を、 触媒の存在下、 不活性な溶媒中 水素雰囲気下で処理することにより得ることができる。 触媒としては、 化合物 (X I I I ) に対して 1〜5 0 0重量パーセントのパラジウム、 白金等が単独も しくは活性炭、 硫酸バリウム、 酸化アルミニウム等に担持されて使用される。 溶媒としては、 非プロトン性溶媒 （例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 、 プロ トン性溶媒 （例えばメタノール、 エタノール、 酢酸等） 等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 1 0〜 1 2 0 °Cで行い、 1〜5 0時間で終了する。
工程 1 0
化合物 （X V) は、 化合物 （X I V) を、 酸化剤の存在下、 不活性な溶媒中で 処理することにより得ることができる。 酸化剤としては、 二酸化マンガン、 2，
3—ジクロ口一 5， 6ージシァノベンゾキノン等が 1〜5 0 0当量使用される。 溶媒としては、 非プロ トン性溶媒 (例えば酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン、 クロ口ベンゼン等） 、 プロ トン性溶媒 （例え ばメタノール、 エタノール、 酢酸等） 等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 50〜150°Cで行い、 2〜250時間で終了する。
工程 1 1
化合物 （IXa) は、 化合物 （XV) を、 塩基の存在下、 不活性な溶媒中で処 理することにより得ることができる。 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム等が 1〜30当量使用される。 溶媒としては、 非プロ トン性溶媒 （例えばエーテル、 テトラヒドロフラン等） 、 プロトン性溶媒 （例え ばメタノール、 エタノール等） 、 水等が単独もしくは混合して使用される。 反応 は、 10〜120°Cで行い、 5〜 100時間で終了する。
原料化合物 （I I I) の中で R4 、 R5 、 RB および R7 のうち少なくとも 1 つの置換基が一 NR" R9 である化合物は、 次の反応工程に従い製造することも できる。
工程 12
化合物 （I I I) の中で R4 、 IT' 、 R6 および R7 のうち少なくとも 1つの 置換基がジメチルァミノである化合物 （I I l b) は、 化合物 （I I I) の中で IT 、 R' 、 Rfi および R7 のうち少なくとも 1つの置換基がニトロである化合 物 （I l i a) を、 2〜1000当量のホルマリンおよび触媒の存在下、 不活性 な溶媒中水素雰囲気下で処理することにより得ることができる。 触媒としては、 化合物 （ I I I a) に対して 0. 1〜 100重量パーセン卜のパラジゥム、 白金 等が単独もしくは活性炭、 硫酸バリウム等に担持されて使用される。 溶媒として は、 非プロ トン性溶媒 （例えばテトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 等が単独もしくは混合して使用 される。 反応は、 0°C〜反応に用いた溶媒の沸点で、 0. 1時間〜.7日間行われ る。
工程 13
化合物 （I I I) の中で IT 、 R「' 、 Rf' および R7 のうち少なくとも 1つの 置換基がアミノである化合物 （I I I c) は、 化合物 （I I I a) を、 還元剤の 存在下、 不活性な溶媒中で処理することにより得ることができる。 還元剤として は、 ィォゥ化合物 （例えば水硫化ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム等） 、 水素 と触媒との組合せ等が使用される。 触媒としては、 化合物 （I l i a) に対して 0. 1〜100重量パーセントのパラジウム、 白金等が単独もしくは活性炭、 硫 酸バリウム等に担持されて使用される。 溶媒としては、 非プロトン性溶媒 （例え ばテトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等） 、 プロ トン性溶媒 (例えばメタノール、 エタノール等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 、 酢酸、 水等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 0°C〜反応に用いた溶 媒の沸点で、 0. 1時間〜 7日間行われる。
工程 14
化合物 （I I I) の中で R4 、 Rn 、 Rfi および R7 のうち少なくとも 1つの 置換基が一 NHCOR12a (式中、 R'2a は低級アルコキシを表す。 R'2a の 定義における低級アルコキシは前記と同義である） である化合物 （I I I d) は、 化合物 （I I I c) と式 R12a COY (式中、 Yはハロゲンを表し、 Rl2a は 前記と同義である。 Yの定義におけるハロゲンは前記と同義である） で表される 化合物 （XVI) とを、 塩基の存在下、 不活性な溶媒中で反応させることにより 得ることができる。 塩基としては、 1〜100当量の三級アミン （例えばピリジ ン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等） 、 無機塩基 （例えば炭 酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム等） 、 金属水素化物 （例えば水素化ナトリウム 等） 等が使用される。 溶媒としては、 非プロトン性溶媒 （例えばテトラヒドロフ ラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等） 、 プロトン性溶媒 （例えばメタノール、 エタノール等） 、 芳香族炭化水素 （例えばトルエン等） 、 ハロゲン化炭化水素 (例えばクロ口ホルム等） 、 水等が単独もしくは混合して使用される。 反応は、 0°C〜反応に用いた溶媒の沸点で、 0.1時間〜 3日間行われる。
工程 1 5
化合物 （I I I) の中で R 、 Rr' 、 R" および R7 のうち少なくとも 1つの 置換基が一 NHCOR121' (式中、 R'2" は水素、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァリールを表す。 R12" の定義における低級アルキルおよび置換も しくは非置換のァリールはそれぞれ前記と同義である） である化合物（I l i e) は、 化合物（I I I c)と式 R,2bCOZ [式中、 Zはハロゲンまたは R,!i C02 (式中、 Rl2b は前記と同義である） を表し、 Rl2b は前記と同義である。
Zの定義におけるハロゲンは前記と同義である] で表される化合物 （XVI I) とを、 工程 14と同様にして反応させることにより得ることができる。
原料化合物 （I I I) の中で R' が水素、 ジグリコ一リル以外の基である化合 物 （I I I g) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000015_0001
[式中、 R' iR' の定義の中の水素、 ジグリコ一リル以外の基を表し、 Z， は ハロゲン、 パラニトロフヱノキシまたは Rlaa C02(式中、 R'aa は R の定義 の中の低級アルキルまたはァラルキルを表す） を表し、 R2、 R4 、 R「'、 Rfi および R7 は前記と同義である。 Z' の定義におけるハロゲンは前記と同義であ る]
工程 16
化合物 （I I I g) は、 化合物 （I I I) の中で R' が水素である化合物 (I I I f ) と化合物 （XV I I I) とを、 工程 14と同様にして反応させるこ とにより得ることができる。
工程 17
化合物 （I I I) の中で R' がジグリコ一リルである化合物 （I I I h) は、 化合物 （XVI I I) の代わりに無水ジグリコール酸を用い、 工程 16と同様に して反応させることにより得ることができる。
化合物（I) の中で R' が水素、 ジグリコ一リル以外の基である化合物（ I b) は次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000016_0001
da)
Figure imgf000016_0002
(lb)
(式中、 R'a、 R2 、 R;! 、 R4 、 Rn 、 R(i 、 R7 および Z， は前記と同義で ある）
工程 18
化合物 （l b) は、 化合物 （I) の中で R' が水素である化合物 （l a) と化 合物 （XV I I I) とを、 工程 14と同様にして反応させることにより得ること ができる。
工程 1 9
化合物 （I) の中で R' がジグリコーリルである化合物 （I c) は、 化合物 (XV I I I) の代わりに無水ジグリコール酸を用い、 工程 1 8と同様にして 反応させることにより得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー 等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に単離する ことなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な有機溶 媒に溶解もしくは懸濁させ、 酸を加えて通常の方法により塩を形成させればよい c 化合物 （I ) には、 の幾何異性体が存在するが、 本発明はこれら幾何異 性体を含めて全ての異性体およびこれらの混合物も包含する。 なお、 j ^/ の混 合物として得られ、 1/ の分離を所望の場合は、 例えば分別結晶、 分別沈澱、 分別溶解等の分別法により単離精製すればよい。
また、 化合物 （I ) およびその薬理上許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもある力 \ これら付加物も本発明に包含される。 上記製造法によって得られる化合物 （I ) の具体例を第 1表に示す。
Figure imgf000018_0001
：合物番号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
1 H H H H H H H
2 CH3 H H H H H H
3 CH3CH2 H H H H H H
4 CH3(CH2)3 H H H H H H
5 (CHs CHCHs H H H H H H
6 CH3C0 H H H H H H
7 CH3CH2CO2 H H H H H H
8 C6H5CO H H H H H H
9 CH3SO2 H H H H H H
10 C6HsS02 H H H H H H
11 DMDO 8 H H H H H H
12 H CH3 H H H H H
13 CH3 CI H H H H H
14 H 4-CIC6H4 H H H H H
15 H H H CH3 H H H
16 CH3 H H CH3 H H H
17 H H H N02 H H H
18 H H H CH3O H H H
19 H H H CH3O H H CH3O
20 H H H H CH3 H H
21 H H H H N02 H H
22 CH3 H H H (CH3)2N H H
23 CH3 H H H CH3CH2C02NH H H
24 CH3 H H H CH3CONH H H
25 H H H H CH3O H H
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
台物番号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
26 H H H H CH3O CH3O H
27 H H H H OH CH3O H
28 H H H H C6H5CH20 H H
29 H H H H F H H
30 H H H H CI H H
31 H H H H Br H H
32 H H H H H CH3 H
33 H H H H H CF3 H
34 H H H H H N02 H
35 CH3 H H H H (CH3)2N H
36 CH3 H H H H CH3CH2C02NH H
37 H H H H H CH3CONH H
38 CH3 H H H H CH3CONH H
39 H H H H H CH3O H
40 H H H H H CH30 CH3O
41 H H H H H OH CH3O
42 H H H H H CI H
43 H H H H H H CH3
44 H H H H H H N02
45 CH3 H H H H H N02
46 H H H H H H CH3O
47 C6H5CH2 H H H H H H
48 H H CH3 H H H H
49 H H CH3(CH2)2 H H H H
Figure imgf000020_0001
化合物番号 R1 R4 R5 R6 R7
50 4-CH3C6H4CO H H H H H H
51 4-CH3OC6H4CO H H H H H H
52 3-CH3C6H4CO H H H H H H
53 3-CH3OC6H4CO H H H H H H
54 2-CH3C6H4CO H H H H H H
55 2-CH3OC6H4CO H H H H H H
56 4-CH3CONHC6H4CO H H H H H H
57 4-(CH3)2NC6H4CO H H H H H H
58 3，4-(CH30)2C6H3CO H H H H H H
59 3,4，5-(CH30)3C6H2CO H H H H H H
60 nicotinoyl H H H H H H
61 isonicotinoyl H H H H H H
62 H H H H H H
63 H H CH3 H H CI H
64* H H C6H5 H H H H
65 H H CH3(CH2)3 H H H H
66 H H CH3 H H CI ： H2 H
67 H02CCH2OCH2CO H H H H H H
68 H H H H HH ( (CCH3)2CH H
： E体 · Ζ体混合物
次に、 化合物 （I) の抗腫瘍活性について実験例により具体的に示す。
実験例 1.
H e L a S 細胞生育阻害試験：
96穴マイクロタイタープレー卜の各ゥエルに 10%牛胎児血清および 2 mMグル 夕ミンを含む MEM培地で 3X104 個 Zmlに調製した HeLaS:, 細胞を 0. lml ずつ分注した。
炭酸ガスインキュベーター内で一晩、 37°Cで培養後、 培養液により適宜希釈し た試験化合物を 0.05mlずつ加え、 炭酸ガスインキュベータ一内で 37°C、 72時間培 養した。 培養上清を除去後、 0.02%ニュートラルレツドを含む培養液を 0. lmlず っ各ゥエルに加え、 37°Cで 1時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、 細胞を 染色した。 培養上清を除去後、 生理食塩水で 1回洗浄した。 次いで、 0.001 N塩 酸 Z30%エタノールで色素を抽出し、 マイクロプレートリーダ一により 550nmの 吸収を測定した。 無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理した細胞の吸光度を 比較することにより、 細胞の増殖を 50%阻害する試験化合物の濃度を算出し、 それを I C 5。とした。
結果を第 2表に示す。
第 2 表
化合物番号 I Cso ( M) 化合物番号 I Cso (liM)
1 0. 0 1 0 5 0 0. 0 2 5 2 0. 0 2 0 5 1 0. 0 2 3 3 0. 0 5 8 5 2 0. 0 5 8 6 0. 0 1 7 5 3 0. 0 3 4 8 0. 0 2 6 5 6 0. 0 2 3
1 2 0. 2 6 5 7 0. 0 3 1 1 3 0. 0 7 8 5 8 0. 0 6 4 1 5 0. 0 8 6 5 9 0. 0 2 8 2 0 0. 1 1 6 0 0. 0 0 7 7
2 9 0. 0 6 0 6 1 0. 0 0 9 7
3 2 0. 0 0 6 3 6 2 0. 0 0 4 7
3 8 0. 0 5 5 6 3 0. 0 0 0 7 3
4 0 0. 0 1 2 6 4 0. 0 0 2 3 4 6 0. 2 0 6 5 0. 0 0 6 3 4 8 0. 0 0 0 2 9 6 6 0. 0 0 2 5 4 9 0. 0 0 6 0 6 7 0. 0 1 1
実験例 2.
P 388腹水型腫瘍に対する効果：
6週令の雄性 CD F,マウスを 1群 5匹用いて実験を行った。 1 0Κ個の P388 マウス白血病細胞をマウスの腹腔内に移植した。 試験化合物は、 サンプル重量 1 mgに対して Twe e n80を 1 0 1添加してよく湿らせた後、 0. 3 % CMC (カルボキシメチルセルロースナトリウム） 溶液を加えて懸濁液とし、 腫瘍移植 後 24時間目に 1回、 または 24時間後より 5日間反復して、 それぞれ腹空内に 投与した。 各用量の試験化合物投与群の各個体の生存日数より、 その群における 平均生存日数 （T) を計算した。 一方、 非投与群の平均生存日数 （C) をもとめ、 [ (T-C) /C] X 1 00 (%) を計算し、 延命率 [I LS (%) ] とした。 結果を第 3表に示す。 第 3 表
ILS(%) [投与量 （mg/kg)】 化合物番号 単回投与 5連:
94 (200) 113(100)
3 35 (50) 56 (100) 8 33 (100) 75 (100) 32 44 (100) 53 (50) 40 25 (50) 51 (100) 48 61 (25) 26 (2.0) 49 39 (50) 67 (4.0) 51 24 (200) 53 (100) 56 13 (200) 51 (100) 63 48 (6.25) 54(1.25)
本発明により得られる化合物は、 抗腫瘍剤として有用であり、 そのままあるい は各種の投与形態で用いることができる。 例えば化合物 （I) を注射剤として用 いる場合には、 希釈剤としてこの分野で常用されているもの、 例えば生理食塩水、 ブドウ糖注射液、 乳糖注射液、 マンニット注射液等に溶解するか、 日本薬局方に 基いて凍結乾燥した注射剤や塩化ナトリゥムと混合した粉末注射剤としてもよい また、 ポリエチレングリコール、 HCO— 60 (界面活性剤； 日光ケミカル社製） 等の補助剤、 エタノールおよび またはリボソーム、 サイクロデキストリン等の 担体を含んでいてもよい。 これらの注射剤は通常静脈内投与に供せられる力 動 脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与も可能である。
また、 化合物 （I) と適当な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤等を常法により 混合成形して錠剤、 粒剤、 粉剤、 シロップ剤等とすることにより経口剤として用 いることもできる。 さらには、 化合物 （I) と常用される担体とを常法により混 合成形して坐剤とし直腸投与も可能である。
投与量は投与方法、 化合物 （I ) の種類、 年齢、 症状等によって異なり、 また 投与方法も症状や投与量によって変えることができる。例えば、 0.01〜100mg/60kg を週 1回あるいは 3週間に 1回の間隔で静脈内投与することも可能である。
以下に、 実施例を示す。
発明を実施するための最良の状態
各化合物の物理化学的データは次の機器類によって測定した。
Ή-NMR ： 日本電子 JNM— GX270 (270MHz)
日立 R— 9 0 H (90MHz)
MS ： 日本電子 J SM-D300
実施例 1 (E) — 3— (インドール— 3—ィル） — 1一 （3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 1)
3'， 4'， 5， 一卜リメ トキシァセトフヱノン （4 2. 0 g) およびインドール - 3—カルボキシアルデヒド （2 9. 0 g) をエタノール （2 0 0 mL) に溶解 し、 これにピぺリ ジン （ 17. 0 g) を加え、 4 8時間加熱還流した。 反応液を 氷冷し、 析出した結晶を濾取し、 化合物 1 (4 4. 4 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMS0 - d(; ) 5 3.78 ( s, 3H ), 3, 92 ( s， 6H ), 7.19-7.28 ( m, 2H ), 7.36 ( s， 2H ), 7.49 ( m, 1H ), 7.61 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ),
8.04 ( m, 1H )， 8.06 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 8.13 ( d, J = 3.0 Hz, 1H )， 11.88 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 337 ( 1 ).
実施例 2 (E) — 3— ( 1—メチルインドール— 3—ィル） _ 1 _ (3， 4， 5 -トリメ トキシフヱニル） ― 2—プロペン一 1—オン （化合物 2)
実施例 1で得られた化合物 1 (1. O g) をアセトン （5 0mL) に溶解し、 こ れにヨウ化メチル （1. 4 2 g) および炭酸カリウム （1. 0 g) を加え、 7 2時間 加熱還流した。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （2 0 mL) に加熱還流下懸濁し、 不溶物を濾別した。 濾液にへキサン （2 5mL) を 加え、 析出した結晶を濾取し、 化合物 2 (0. 8 5 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) δ 3.77 ( s, 3H ), 3,87 ( s， 3H ), 3.92 ( s， 6H ), 7.21-7.34 ( m, 2H ), 7.36 ( s， 2H ), 7.48 ( d， J = 7.8 Hz, 1H )， 7.60 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 8.00 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 8.03 ( d, J = 7.8 Hz, 1H ), 8.12 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 351 ( M ).
実施例 3 (E) — 3— ( 1—ェチルインドール— 3—ィル） — 1一 （3， 4， 5— トリメ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 3)
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (12. 5 mL) —テトラヒドロフラン （12. 5 mL) の混合溶媒に溶解し、 これ に臭化工チル （8 17. 3 mg) および水素化ナトリウム （3 0 0mg、 6 0 % ミネラルオイル分散） を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に氷を加え、 酢酸 ェチルー水で分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣 を 2 _プロパノールから再結晶化し、 化合物 3 (1. 5 4 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) <5 1.54 ( t, J = 7.3 Hz, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3， 97 ( s, 6H )， 4.23 ( q, J = 7.3 Hz, 2H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.34 ( m, 2H), 7.41 ( m, 1H ), 7.48 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.56 ( s， 1H ), 7.99 ( m, 1H ), 8.09 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 365 ( M 1 ). 実施例 4 (E) — 3— （1 —ブチルインドールー 3—ィル） — 1 — (3， 4， 5— トリメ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1 —オン （化合物 4 )
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) および臭化ブチル （0. 8 1 mL) を 用い、 実施例 3と同様にして、 化合物 4 (1. 4 8 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, CDC1:, ) δ 0.97 ( t, J = 7.4 Hz, 3H ), 1.38 ( m, 2H ), 1.87 ( m, 2H ), 3.94 ( s， 3H ), 3, 97 ( s， 6H ), 4.17 ( t, J = 7.4 Hz, 2H)， 7.31 ( s， 2H ), 7.32 ( m， 2H ), 7.41 ( m, 1H ), 7.50 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 7.52 ( s， 1H ), 7.99 ( m, 1H ), 8.09 ( d, J 二 15.6 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 393 ( M ).
実施例 5 (E) — 3— （ 1—イソブチルインド一ルー 3—ィル） — 1 — ( 3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1 一オン （化合物 5)
実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 6 9 g) および臭化イソブチル （0. 8 2 mL) を用い、 実施例 3と同様にして、 化合物 5 ( 1. 3 2 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) <5 0.97 ( d, J = 6.9 Hz, 6H ), 2.24 ( m, 1H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.95 ( d， J 二 6.9 Hz, 2H ), 3， 97 ( s， 6H ), 7.30( m， 2H), 7.31 ( s， 2H ), 7.35 ( m, 1H ), 7.48 ( d, J = 15.3 Hz, 1H )， 7.50 ( s， 1H ), 7.99 ( m， 1H ), 8.09 ( d, J = 15.3 Hz, 1H )·
EI -MS m/z = 393 ( M ).
実施例 6 (E) _ 3— （ 1 ーァセチルインドールー 3—ィル） — 1 一 （3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1 一オン （化合物 6)
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) 、 無水酢酸 (5. 0 4 g) およびピリ ジン（5. 6 mL)の混合物を 1 0 0°Cで 1 2時間加熱した。 反応液をクロ口ホルム 一 1 0 %クェン酸水溶液で分液し、 有機層を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルから 再結晶化し、 化合物 6 ( 1. 3 2 g) を得た。
1 H-N R ( 270 MHz, CDC1, ) δ 2.72 ( s， 3H ), 3.96 ( s, 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.45 ( m, 2H ), 7.63 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 7.81 ( s， 1H )， 7.93 ( dd, J = 5.9， 1.9 Hz, 1H ), 7.97 ( d, J 二 15.6 Hz, 1H ), 8.51 ( dd, J = 7.4， 1.9 Hz, 1H ). EI -MS m/z = 379 ( M 1 ).
実施例 7 (E) 一 3— （ 1一エトキシカルボニルインドール一 3—ィル） ー 1 一 （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1 _オン （化合物 7) 実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) 、 ェトキシカルボニルクロリ ド (2. 5mL) およびピリジン （5mL) の混合物を室温で 1 6時間反応させた。 反応液をクロ口ホルム一 1 0%クェン酸水溶液で分液し、 有機層を減圧濃縮後、 残渣を 2—プロパノールから再結晶化し、 化合物 7 (1. 8 3 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) 5 1.51 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 3.95 ( s， 3H ),
3.97 ( s， 6H ), 4.55 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ), 7.30 ( s， 2H ), 7.42 ( m， 2H),
7.60 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.92 ( m, 1H ), 7.99 ( d， J - 15.8 Hz, 1H ),
8.04 ( s， 1H )， 8.26 ( m, 1H ).
EI -MS m/z ： 409 ( ' ).
実施例 8 (E) - 3 - ( 1—ベンゾィルインドール— 3—ィル） 一 1一 （3，
4, 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 8)
実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 6 9 g) およびべンゾイルク口リ ド（1.16 mL) を用い、 実施例 7と同様にして、 化合物 8 (0. 9 1 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) 5 3.95 ( s, 3H ), 3.96 ( s, 6H ), 7.28 ( s， 2H )， 7.45-8.00 ( m， 11H ), 8.44 ( m, 1H ).
EI -MS m/z 41 ( M
実施例 9 (E) — 3— ( 1—メタンスルホニルインドール一 3—ィル） 一 1一 (3， 4, 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 9) 実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) およびメタンスルホニルク口リ ド (0. 8 6 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させた後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶化し、 化合物 9 (1. 6 7 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 3.22 ( s, 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.30 ( s， 2H )， 7.47 ( m, 2H ), 7.60 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.88 ( s, 1H )' 7.97 ( m， 2H ), 7.98 ( d， J = 15.8 Hz, 1H ). EI -MS m/z = 415 ( M 1 ).
実施例 1 0 (E) — 3— ( 1—ベンゼンスルホニルインドール— 3—ィル） 一 1— (3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 1 0)
実施例 1で得られた化合物 1 ( 3 3 7. 4 mg) およびベンゼンスルホニルク ロリ ド （1 76. 6m g) を用い、 実施例 9と同様にして、 化合物 1 0 ( 4 09. 9 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) 5 3.95 ( s, 3H ), 3.97 ( s， 6H )， 7.329 ( s， 2H ), 7.30-7.64 ( m, 6H )， 7.85-8.07 ( m, 6H ).
EI -MS m/z = 477 ( M ■· ).
実施例 1 1 (E) — 3— [ 1 — (4—メチルー 1， 3—ジォキソ一ル— 2— オン一 5—ィル） メチルインド一ルー 3—ィル] — 1— (3， 4, 5—トリメ ト キシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 1 1)
実施例 1で得られた化合物 1 (2. 3 7 g) および 4一クロロメチル— 5— メチルー 1， 3—ジォキソール一 2—オン （1. 6 3 g) を用い、 実施例 3と同 様にして反応させて、 精製した。 得られた粗結晶を分取用高速液体クロマトグラ フィー （HPLC) でさらに精製し、 化合物 1 1 (1 8 8mg) を得た。
EI-MS m/z = 449 ( M ' ).
実施例 1 2 (E) — 3— (2—メチルインドール _ 3 _ィル） 一 1— (3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 1 2)
3，， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフエノン （2. 1 0 g) および 2—メチルイ ンドール一 3—カルボキシアルデヒド （1. 5 9 g) を用い、 実施例 1と同様にし て反応させて、 処理した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶化し、 化合物 1 2 (2. 1 3 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC1:, ) 5 2.63 ( s, 3H ), 3.93 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.22 ( m, 2H ), 7.32 ( s， 2H ), 7.38 ( m, 1H ), 7.47 ( d， J = 15.3 Hz, 1H )， 7.91 ( dd， J = 6.4， 2.5 Hz, 1H ), 8.17 ( d， J = 15.3 Hz, 1H )， 10.66 ( br s， 1H ). EI -MS m/z = 351 ( M 1 ).
実施例 1 3 (E) — 3— （2—クロ口一 1—メチルインドール一 3 _ィル） 一 1 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 1 3)
工程 1
3，， 4 '， 5， ートリメ トキシァセトフエノン （1 5. O g) およびピロリ ドン ヒドロトリブロミ ド （3 5. 3 9 g) をテトラヒドロフラン （2 2 5 mL) に溶 解し、 4 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物を濾別後、 濾 液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、 得ら れた粗結晶をへキサン （1 0 OmL) で洗浄し、 2—ブロモ— 3，， 4，， 5， —ト リメ トキシァセトフエノン （化合物 V I I— 1、 1 2. 2 g) を得た。
Ή-N R ( 90 MHz, CDC ) <5 3.92 ( s, 6H ), 3.94 ( s, 3H ), 4.41 ( s， 2H )， 7.24 ( s， 2H ).
EI -MS m/z ： 288， 290 ( Μ' ).
工程 2
上記工程 1で得られた化合物 V I I— 1 (12. 1 2 g) および亜リン酸トリエ チル （6. 9 7 g) をトルエン （8 3mL) に溶解し、 2 4時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2—ジェ チルホスホノ一 3 '， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフエノン （化合物 I I c— 1、 8. 3 6 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC13 ) δ 1.30 ( t, J = 7.0 Hz, 6H ), 3.60 ( d, J = 22.6 Hz, 2H ), 3.92 ( s， 9H ), 4.14 ( dq, J = 8.1， 7.0 Hz, 4H ), 7.30 ( s， 2H ).
EI -MS m/z - 346 ( ' ).
工程 3
2 _クロ口インドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （2. 6 9 g) およびヨウ化 メチル （4. 2 6 g) をテトラヒドロフラン （2 5 mL) およびジメチルスルホキ シド （2 5 mL) の混合溶媒に溶解し、 これに 0°Cで水素化ナトリウム （0. 6 6 g、 6 0%ミネラルオイル分散） を加えた。 反応液に 1 0%クェン酸水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をへキサン （3 O mL) で洗浄し、 2—クロ口一 1—メチルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （2. 5 4 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDCh ) (5 3.80 ( s, 3H ), 7.29 ( m, 3H )， 8.29 ( m,
1H ), 10.11 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 193， 195 ( W ).
工程 4
上記工程 2で得られた化合物 I I c一 1 (6 92. 6 mg)をテトラヒドロフラン (1 3 6mL) に溶解し、 これに t e r t—ブトキシカリウム （2 24. 4 m g) 、 次いで上記工程 3で得られた 2—クロロー 1—メチルインドール— 3—カルボキ シアルデヒド （2 87. 2 m g) を加え、 7 2時間加熱還流した。 反応液を氷一水 中に注ぎ込んだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィ一で精製し、 得られた粗結晶を 2—プロパノールから再結晶化 し、 化合物 1 3 (7 13. 8mg) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDCh ) δ 3.83 ( s, 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.32 ( m, 1H ), 7.35 ( m, 2H )， 7.59 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.93 ( m, 1H ), 8.12 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 385 ( M
実施例 1 4 (E) - 3 - [2—(4—クロロフヱニル）インドールー 3—ィル] — 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱ二ル）一 2—プロペン一 1 _オン （化合物 1 4)
3 ', 4 ', 5' 一 卜リメ トキシァセトフエノン （0. 8 4 g) および 2— ( 4— クロ口フエニル） ィンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （2. 5 6 g) を用い、 実施例 1 2と同様にして、 化合物 1 4 (3. 0 4 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDCL, )δ 3.94 ( s, 9H ), 7.29 ( s， 2H ), 7.34 ( m， 2H ), 7.45 ( m, 1H ), 7.46 ( d, J = 9.9 Hz, 2H ), 7.51 ( d, J = 9.9 Hz, 2H )， 7.63 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 8.03 ( m, 1H ), 8.11 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ),
8.80 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 447 ( M ト ）.
実施例 1 5 (E) — 3— (4—メチルインドール— 3—ィル） — 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 1 5)
工程 1
N, N—ジメチルホルムアミ ド （6mL) およびォキシ塩化リン （1. 7 8 g) の混合物を室温で 3 0分反応させた。 反応液中に 4一メチルインドール （1. 0 g) を加えて同温度で 1時間反応させ、 これに 5N水酸化ナトリウム水溶液（1 5mL) を加え、 さらに 1 0 0°Cで 3 0分反応させた。 反応液を冷却後、 析出した結晶を 濾取し、 4 _メチルインドール— 3—カルボキシアルデヒド （化合物 I 1 1— 1、 1. 1 4 g) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDC ) (5 2.83 ( s, 3H ), 6.98-7.29 ( m， 3H ), 7.89 ( d， J = 3.0 Hz, 1H ), 9.11 ( br s， 1H ), 10.10 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 159 ( M + ).
工程 2
3，， 4'， 5， 一トリメ トキシァセトフヱノン （2. 1 0 g) および上記工程 1で 得られた化合物 I I I一 1 (2. 5 6 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させ て、 処理した。 得られた粗結晶をエタノール一アセトンの混合溶媒から再結晶化 し、 化合物 1 5 (0. 6 7 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) 5 2.80 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.95 ( s， 6H )， 6.99 ( d, J = 7.4 Hz, 1H ), 7.15 ( t， J 二 7· 4 Hz, 1H )， 7.295 ( s， 2H ), 7.295 ( d， J = 16.1 Hz, 1H ), 7.30 ( d, J 二 7.4 Hz, 1H ), 7.80 ( d, J - 3.0 Hz, 1H )， 8.48 ( d， J =16.1 Hz, 1H ), 8.63 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 351 ( M 1 ).
実施例 1 6 (E) — 3— （ 1， 4—ジメチルインドール一 3—ィル） — 1—
(3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン _ 1—オン （化合物 1 6 ) 工程 1
実施例 1 5の工程 1で得られた化合物 I I I一 1 (3 8mg) を用い、 実施例 2と同様にして反応させた。 不溶物を濾別後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルー水で分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 1， 4—ジメチルインドール— 3—カルボキシアルデヒド （2 8. 5mg) を得
Ή-NMR ( 90 MHz, CDCh ) δ 2.82 ( s, 3Η ), 3.81 ( s， 3H ), 6.89-7.29 ( m, 3H ), 7.73 ( s， 1H ), 10.06 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 173 ( M ).
工程 2
実施例 1 3の工程 2で得られた化合物 I I c一 1 (8 3mg)および上記工程 1 で得られた 1， 4ージメチルインドールー 3—カルボキシアルデヒド （2 8mg) を用い、 実施例 1 3の工程 4と同様にして反応させて、 処理後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 1 6 (1 3. l mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 2.80 ( s, 3H ), 3.86 ( s， 3H ), 3.94 ( s, 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.00 ( m, 1H ), 7.15-7.30 ( m, 5H ), 7.69 ( s， 1H ), 8.48 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 365 ( M + ).
実施例 1 7 (E) — 3— (4—ニトロインドール— 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一2—プロペン一 1—オン （化合物 1 7)
3，， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフヱノン （9 0 3mg) および 4一二トロ インドール— 3—カルボキシアルデヒド （8 1 6mg) を用い、 実施例 1と同様 にして反応させて、 処理し、 化合物 1 7 ( 6 9 5 mg) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, DMS0 - d6 ) δ 3.83 ( s, 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 7.37 ( dd， J = 8.4, 7.9 Hz, 1H ), 7.38 ( s， 2H ), 7.54 ( d, J 15.4 Hz, 1H ), 7.91 ( d， J - 8.4 Hz, 1H ), 7.92 ( d, J = 7.9 Hz, 1H ), 8.21 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 8.65 ( s, 1H ), 12.66( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 382 ( 1 ). 実施例 1 8 (E) — 3— （4—メ トキシィンドール一 3—ィル） — 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 1 8) 工程 1
4—メ トキシインドール（1 g)を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様にして反応 させて、 処理し、 4—メ トキシインド一ルー 3—カルボキシアルデヒド （1. 1 7 g) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDCh ) δ 3.97 ( s, 3H ), 6.52-7.35 ( m， 4H ), 8.24 ( d， J - 4.8 Hz, 1H ), 10.33 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 175 ( M ).
工程 2
3，， 4，， 5， 一 トリメ トキシァセトフヱノン （1. 2 g) および上記工程 1で 得られた 4—メ トキシインドール一 3—カルボキシアルデヒド （l g) を用い、 実施例 1 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 1 8 (1. 6 5 g) を得た。 ' H-NMR ( 270 MHz, CDCla ) δ 3.77 ( s， 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 3.95 ( s， 3H ), 6.67( dd， J = 7.2, 1.3 Hz, 1H ), 7.04-7.14( m， 2H ), 7.36( s， 2H)， 7.73 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 8.24 ( d, J = 3.0 Hz, 1H ), 8.37 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 8.68 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 367 ( M ' ).
実施例 1 9 (E) - 3 - (4, 7—ジメ トキシインドール一 3—ィル） 一 1一
(3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 1 9) 工程 1
4， 7—ジメ トキシインドール （0. 7 8 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1 と 同様にして反応させて、 処理し、 4， 7—ジメ トキシインドール一 3—カルボキ シアルデヒド （0. 9 1 g) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDCh ) δ 3.92 ( s, 6H ), 6.58 ( s, 2H ), 7.89 ( s, 1H ), 10.48 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 205 ( M 1 ).
3 l 工程 2
3，， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフヱノン （1. 0 5 g) および上記工程 1で 得られた 4， 7ージメ トキシィンド一ルー 3—カルボキシアルデヒド （0. 7 5 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させて、 処理後、 エタノール一水の混合溶媒 から再結晶化し、 化合物 1 9 (1. 0 0 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) <5 3.93 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.95 ( s， 6H ), 6.50 ( d， J = 8.4 Hz, 1H ), 6.59 ( d， J = 8.4 Hz, 2H ), 7.30 ( s， 2H ), 7.57 ( d, J - 15.8 Hz, 1H ), 7.62 ( d, J = 3.0 Hz, 1H ), 8.38 ( d, J = 15.8 Hz, 1H )， 8.78 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 397 ( M リ.
実施例 2 0 (E) - 3 - (5ーメチルインドール— 3—ィル） 一 1— (3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 2 0)
3'， 4'， 5， ートリメ トキシァセトフェノン （2. 1 g) および 5—メチルイン ドール一 3—カルボキシアルデヒド （1. 5 9 g) を用い、 実施例 1と同様にして 反応させた。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒から再結晶化し、 化合物 2 0 (1. 1 6 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, DMSO- di; ) 5 2.46 ( s, 3H ), 3.77 ( s， 3H ), 3.92 ( s， 6H )， 7.06 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.36 ( s， 2H )， 7.37 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.60 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.82 ( s， 1H ), 8.02 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 8.07 ( d， J - 3.0 Hz, 1H ), 11.77 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z - 351 ( 1 ).
実施例 2 1 (E) — 3— (5—ニトロインドール— 3—ィル） — 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 2 1 )
3，， 4，， 5， 一 トリメ トキシァセトフヱノン （1. 3 1 g) および 5—二トロイ ンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （1. 1 8 g) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （2 OmL) に溶解し、 これにピペリジン（5 28. 7 mg)を加え、 1 0 0 °C で 7 2時間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製後、 得られた粗結晶をメタノールから再結晶化し、 化合物 2 1 (1 2 5mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, D S0-dc ) (5 3.79 ( s， 3H ), 3.93 ( s， 6H )， 7.41 ( s， 2H ), 7.67 ( d， J = 8.4 Hz, 1H )， 7.79 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 8.07 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 8.11 ( dd， J = 8.4， 2.0 Hz, 1H ), 8.41 ( s， 1H ), 8.93 ( d， J = 2.0 Hz, 1H ), 12.48 ( s， 1H ).
CI -MS m/z = 382 ( M - ).
実施例 2 2 (E) - 3 - (5—ジメチルァミノ _ 1ーメチルインド一ルー 3― ィル） 一 1 _ (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1 _オン (化合物 2 2 )
工程 1
5—二トロインドール一 3—カルボキシアルデヒド （2 g) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （4 0mL) に溶解し、 これに炭酸カリウム （4. 0 g) および ヨウ化メチル （5mL) を加え、 6 0°Cで 2 4時間反応させた。 反応液をクロ口 ホルム—メタノール—水で分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 1—メチルー 5—二トロインドール— 3— カルボキシアルデヒド （化合物 I I I— 2、 1. 9 9 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC13 ) δ 3.95 ( s, 3H ), 7.42 ( d, J = 9.1 Hz, 1H ), 7.83 ( s， 1H ), 8.23 ( dd, J = 9.1， 2.2 Hz, 1H ), 9.18 ( d， J = 2.2 Hz, 1H ), 10.04 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 204 ( M .
工程 2
上記工程 1で得られた化合物 I I I— 2 (5 Omg) および 1 0 %パラジウム チヤ一コールをメタノ一ル（2 0 mL)-N, N—ジメチルホルムァミ ド（5mL) の混合溶媒に懸濁し、 これにホルマリン （0. 5 mL) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 4時間攪拌した。 触媒を瀘別後、 濾液をクロ口ホルム一水で分液した。 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5—ジメチルァミ ノ一 1—メチルインドールー 3—カルボキシアルデヒ ド （4 5mg) を得た。 Ή-NMR ( 90 MHz, DMSO- dfi ) δ 2.91 ( s， 6H ), 3.82 ( s, 3H ), 6.85 ( m, 2H ), 7.32 ( m, 1H ), 8.04 ( s， 1H ), 9.82 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 202 ( M 1 ).
工程 3
上記工程 2で得られた 5—ジメチルアミノー 1一メチルインドール— 3—カル ボキシアルデヒド（45mg)および実施例 1 3の工程 2で得られた化合物 I I d - 1 (229 mg) をテトラヒドロフラン （1 OmL) に溶解し、 これに t e r t —ブトキシカリウム （74mg) を加え、 72時間反応させた。 反応液をクロ口 ホルム—メタノール一水で分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー、 次いで中圧シリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 22 (1 7mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d« ) (5 2.97 ( s, 6H ), 3.78 ( s， 3H ), 3.81 ( s， 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 6.91 ( dd， J = 9.1， 2.2 Hz, 1H ), 7.21( d， J = 2.2 Hz, 1H )， 7.36 ( s， 2H ), 7.39 ( d, J = 9.1 Hz, 1H ), 7.54 ( d, J = 15.4 Hz, 1H )， 7.96 ( s， 1H ), 7.99 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 394 ( M + ).
実施例 23 (E) -3 - (5—エトキシカルボニルァミノ一 1—メチルインド ール一 3—ィル） 一 1— (3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン 一 1—オン （化合物 23)
工程 1
実施例 22の工程 1で得られた化合物 I I I— 2 ( 20 0 m g) をメタノール (25mL) —水 （2 5mL) の混合溶媒に懸濁し、 これにハイ ドロサルフアイ 卜ナトリウム （1.0 g) を加え、 1時間加熱還流した。
工程 2
工程 1で得られた反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 20 mL) 、 次い でクロ口炭酸ェチル （1 25mg) を加え、 室温で 24時間反応させた。 反応液 をクロ口ホルム一水で分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 5—エトキシカルボ ニルァミノ _ 1—メチルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （ 3 8 mg) を 得た。
Ή-NMRC 90 MHz, DMS0 - d6 ) 5 1.26 ( t, J - 7.0 Hz, 3H ), 3.85 ( s， 3H ), 4.14 ( q, J - 7.0 Hz, 1H )， 7.42 ( s， 2H ), 8.15( s， 1H ), 8.27( s， 1H ), 9.67 ( s， 1H ), 9.84 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 246 ( + ).
工程 3
工程 2で得られた 5—エトキンカルボニルァミノ一 1—メチルインドール一 3 —カルボキシアルデヒド（2 Omg)および実施例 1 3の工程 2で得られた化合物
1 I c- 1 (8 4mg) を用い、 実施例 2 2の工程 3と同様にして反応させて、 処理した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、 得られた粗結 晶を酢酸ェチルで洗浄し、 化合物 2 3 (1 7mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) δ 1.29 ( t, J - 7.1 Hz, 3H ), 3.78 ( s， 3H ), 3.83 ( s， 3H ), 3.95 ( s， 6H )， 4.15 ( q, J =7.1 Hz, 2H ), 7.26 ( dd， J = 8.9, 2.0 Hz, 1H ), 7.35 ( s， 2H ), 7.46 ( d， J = 8.9 Hz, 1H ), 7.56 ( d， J = 15.3 Hz, 1H ), 7.97 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 8.02 ( s， 1H ), 8.49 ( s， 1H ), 9.63 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 438 ( M ト ).
実施例 2 4 (E) - 3 - (5—ァセトアミ ド一 1—メチルインドール一 3 - ィル） 一 1ー （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2 _プロペン一 1—オン (化合物 2 4 )
工程 1
実施例 2 2の工程 1で得られた化合物 I I 1— 2 (2 0 Omg) を用い実施例
2 3の工程 1と同様にして反応させた後、 これにピリジン （5mL) および無水 酢酸（5 mL)を加え、 室温で 2 4時間反応させた。 反応液をクロ口ホルム一 1 0 %クェン酸水溶液で分液し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をトルエンに懸濁し、 再度減圧濃縮して、 5—ァセトアミ ドー 1—メチルイ ンドール一 3—カルボキシアルデヒド （5 3 mg) を得た。 Ή-NMR ( 270 MHz, DMS0-d(, ) <5 2.16 ( s, 3H ), 3.87 ( s， 3H ), 7.30 ( d， J 二 8.9 Hz, 1H ), 7.71 ( s， 1H ), 7.92 ( dd， J = 8.9， 1.9 Hz, 1H ), 8.18 ( d, J 二 1.9 Hz, 1H )， 9.18 ( br s， 1H ), 9,94 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 216 ( 1 ).
工程 2
上記工程 1で得られた 5—ァセトアミ ドー 1一メチルインドール一 3—カルボ キシアルデヒド （3 7mg) および実施例 1 3の工程 2で得られた化合物 I I c — 1 (1 1 8mg) を用い、 実施例 2 3の工程 3と同様にして反応させて、 精製 し、 化合物 2 4 ( 3 7 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) 5 2.08 ( s, 3H ), 3.77 ( s， 3H ), 3.84 ( s， 3H ), 3.94 ( s， 6H )， 7.32 ( dd， J = 8.9, 1.5 Hz, 1H ), 7.39 ( s， 2H )， 7.48 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ), 7.56 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.96 ( d， J 二 15.8 Hz, 1H ), 8.04 ( s， 1H ), 8.63( d， J = 1.5 Hz, 1H ), 9.97 ( s， 1H ). FAB-MS m/z = 409 ( M' +1 ).
実施例 2 5 (E) — 3— （5—メ トキシインドール一 3 _ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 2 5)
3，， 4'， 5' — トリメ トキシァセトフエノン （1. 2 g) および 5—メ トキシ インドールー 3—カルボキシアルデヒ ド （1 g) を用い、 実施例 1と同様にして 反応させて、 処理した。 得られた粗結晶を 2—プロパノールから再結晶化し、 化合物 2 5 (1. 0 9 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) 6 3.77 ( s, 3H ), 3.87 ( s， 3H )， 3.91 ( s， 6H ), 6.86 ( dd, J = 8.7， 2.3 Hz, 1H ), 7.38 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.39 ( s， 2H ), 7.47 ( d, J - 2.3 Hz, 1H ), 7.58 ( d, J 二 15.5 Hz, 1H ), 7.93 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 8.01 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 8.68 ( s， 1H ).
El -MS m/z = 397 ( M ' ).
実施例 2 6 (E) — 3— (5， 6—ジメ トキシインドールー 3—ィル） _ 1 _ (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 2 6) 工程 1
5， 6—ジメ トキシインドール （1 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様に して反応させて、 精製し、 5， 6—ジメ トキシインド一ルー 3—カルボキシアル デヒド （9 1 4mg) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, DMSO- d6 ) <5 3.81 ( s, 6H ), 7.02 ( s， 1H )， 7.57 ( s， 1H ), 8.02 ( d， J = 2.9 Hz, 1H ), 9.85 ( s， 1H ), 11.77 ( br s， 1H ). EI -MS m/z = 205 ( M ' ).
工程 2
3，， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフヱノン （8 3 4 mg) および上記工程 1 で得られた 5， 6—ジメ トキシインドール一 3—カルボキシアルデヒド （8 1 4 mg) を用い、 実施例 1と同様にして反応させて、 処理した。 得られた粗結晶を 2—プロパノール—アセトンの混合溶媒から再結晶化し、 化合物 2 6 ( 900m g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) δ 3.77 ( s, 3Η ), 3.82 ( s， 3H ), 3.90 ( s， 3H ), 3.91 ( s， 6H )， 7.00 ( s， 1H ), 7.39 ( s， 2H ), 7.48 ( s， 1H )， 7.58 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.93 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 8.01 ( d, J 二 15.5 Hz, 1H ), 8.68 ( s， 1H ).
EI -MS m/z 二 397 ( M リ.
実施例 2 7 (E) — 3— （ 5—ヒ ドロキシー 6—メ トキシィンドール一 3 - ィル） 一 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフェニル） 一 2 _プロペン一 1一オン (化合物 2 7 )
工程 1
5—ベンジルォキシ— 6—メ トキシィンドール （0. 8 5 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 5—ベンジルォキシ— 6—メ ト キシインドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （0. 7 9 g) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDC1:, ) δ 3.90 ( s, 3H ), 5.20 ( s， 2H ), 6.91 ( s, 1H ), 7.25-7.55 ( s， 5H ), 7.66 ( d, J = 3.3 Hz, 1H ), 7.88 ( s， 1H ), 8.59 ( br s， 1H ), 9.97 ( s， 1H ). EI -MS m/z = 281 ( M ' ).
工程 2
上記工程 1で得られた 5—ベンジルォキシ一 6—メ トキシィンドール一 3—力 ルポキシアルデヒド （0. 7 5 g) をメタノール （6 OmL) —酢酸ェチル （2 0 mL) の混合溶媒に懸濁し、 これに 1 0 %パラジウム一活性炭 （8 5mg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 触媒を濾別後、 濾液を減圧濃縮し、 5ーヒドロキシ一 6—メ トキシィンドール一 3—カルボキシアルデヒド （0. 5 1 g) を得た。
Ή-N R ( 90 MHz, CDC ) 5 3.89 ( s, 3H ), 6.95 ( s， 1H ), 7.62 ( s， 1H ), 7.74 ( d, J = 3.1 Hz, 1H )， 8.17 ( s， 1H )， 9.86 ( s， 1H ), 11.43 ( s， 1H ).
EI -MS m/z - 191 ( M ' ).
工程 3
3，， 4，， 5， 一トリメ トキシァセトフエノン （0. 5 5 g) および上記工程 2で 得られた 5—ヒドロキシ一 6—メ トキシィンドール一 3—カルボキシアルデヒド (0. 5 1 g) を用い、 実施例 1 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 2 7 (9 3mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) δ 3.94 ( s, 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 5.62 ( s， 1H ), 6.92 ( s， 1H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.43 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.49 ( d， J = 3.0 Hz, 1H ), 7.50 ( s， 1H ), 8.05 ( d, J - 15.5 Hz, 1H ), 8.53 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 383 ( M 1 ).
実施例 2 8 (E) — 3— (5—べンジルォキシインドール— 3—ィル） 一 1— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 2 8) 3', 4', 5' —トリメ 卜キシァセトフエノン （2. 1 g) および 5—ベンジルォ キシィンドール— 3—カルボキシアルデヒ ド （2. 5 1 g) を用い、 実施例 1 と 同様にして反応させて、 処理した。 得られた粗結晶をアセトンから 2回再結晶化 し、 化合物 2 8 ( 1 0 7 mg) を得た。 Ή-NMR ( 270 MHz, CDC1;1 ) δ 3.942 ( s， 3H ), 3.947 ( s， 6H ), 5.16 ( s， 2H ), 7.04 ( dd， J = 7.9， 2.2 Hz, 1H ), 7.29 ( s， 2H ), 7.31-7.55 ( m, 8H ), 7.61 ( d， J = 2.9 Hz, 1H ), 8.08 ( d, J - 15.7 Hz, 1H)， 8.53 ( s, 1H ).
EI -MS m/z = 443 ( M h ).
実施例 2 9 (E) - 3 - (5—フルォロインドール— 3—ィル） — 1— (3，
4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 2 9)
3，， 4，， 5， ートリメ トキシァセ卜フエノン （2. 1 g) および 5—フルォロイ ンドール— 3—カルボキシアルデヒド （1. 6 3 g) を用い、 実施例 1 2と同様に して反応させて、 精製し、 化合物 2 9 (2. 1 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 3.95 ( s, 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.07 ( td， J = 8.9， 2.5 Hz, 1H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.39 ( dd， J = 8.9， 4.5 Hz, 1H ), 7.44 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.62 ( dd， J = 9.4, 2.5 Hz, 1H ), 7.66 ( d， J = 3.0 Hz, 1H ), 8.05 ( d， J - 15.5 Hz, 1H ), 8.82 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 355 ( M 1 ).
実施例 3 0 (E) — 3— (5—クロ口インド一ル— 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 3 0)
3'， 4，， 5， ートリメ トキシァセトフエノン （2. 1 g) および 5—クロ口イン ドール一 3 _カルボキシアルデヒド （1. 8 g) を用い、 実施例 1 2と同様にして 反応させて、 精製し、 化合物 3 0 ( 2. 9 4 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, D S0-dc ) δ 3.77 ( s, 3H ), 3.92 ( s， 6H ), 7.23 ( dd， J - 8.5, 2.0 Hz, 1H ), 7.38 ( s， 2H ), 7.50 ( d, J 二 8.5 Hz, 1H )， 7.63 ( d， J - 15.5 Hz, 1H ), 8.00 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 8.07 ( d, J = 2.0Hz, 1H ), 8.22 ( s， 1H ), 12.05 ( br s, 1H ).
EI -MS m/z = 371, 373 ( M1 ).
実施例 3 1 (E) _ 3— (5—ブロモインドール— 3—ィル） 一 1一 （3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） ― 2—プロペン一 1—オン （化合物 3 1 )
3', 4', 5' 一卜リメ トキシァセトフヱノン （2. 1 ) および 5—ブロモイン ドール一 3—カルボキシアルデヒド （2. 2 4 g) を用い、 実施例 1 2と同様にし て反応させて、 処理後、 酢酸ェチルから再結晶化し、 化合物 3 1 (2. 7 3 g) を 得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO— d6 ) (5 3.78 ( s, 3H ), 3.92 ( s， 6H ), 7.34 ( dd， J 二 8.8， 2.0 Hz, 1H ), 7.38 ( s, 2H ), 7.46 ( d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.63 ( d， J = 15.3 Hz, 1H ), 8.00 ( d， J - 15.3 Hz, 1H ), 8.19 ( d， J = 2.0 Hz, 1H ), 8.20 ( s， 1H ), 12.04 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z ： 415， 417 ( ).
実施例 3 2 (E) — 3— (6 _メチルインドールー 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 3 2)
工程 1
6—メチルインドール （1. 1 5 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様にして 反応させて、 処理し、 6—メチルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （1.34 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) 5 2.47 ( s, 3H ), 7.10 ( d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.24 ( br s， 1H ), 7.75 ( d, J = 2.6 Hz, 1H ), 8.18 ( d， J = 8.0 Hz, 1H ), 9.99 ( s， 1H ), 10.55 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 159 ( M 1 ).
工程 2
3', 4', 5' —トリメ トキシァセトフヱノン （1. 0 5 g) および上記工程 1で 得られた 6—メチルインドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （0. 8 g) を用い、 実施例 1 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 3 2 (0. 7 7 g) を得た。 1 H-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) (5 2.49 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H )， 7.14 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.25 ( s， 1H ), 7.31 ( s， 2H )， 7.50 ( d， J 二 15.5 Hz, 1H ), 7.56 ( d, J = 3.0 Hz, 1H ), 7.87 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 8.08 ( d， J - 15.5 Hz, 1H ), 8.68 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 351 ( M 1 ). 実施例 3 3 (E) — 3— （6— トリフルォロメチルインドール— 3 _ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 3 3)
工程 1
6—トリフルォロメチルインドール （1. 8 5 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1 と同様にして反応させて、 処理し、 6 _トリフルォロメチルインドール一 3 _ カルボキシアルデヒド （1. 9 0 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC ) δ 7.44 ( br d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.73 ( br s， 1H ), 7.80 ( d, J = 3.0 Hz, 1H )， 8.33 ( d, J - 8.4 Hz, 1H )， 10.03 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 213 ( M 1 ).
工程 2
3'， 4'， 5' —トリメ トキシァセトフヱノン （2. 1 g) および上記工程 1で得 られた 6—トリフルォロメチルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （1. 6 7 g) を用い、 実施例 1 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 3 3 (1. 3 8 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, CDC ) <5 3.95 ( s， 3H )， 3.97 ( s， 6H ), 7.31 ( s, 2H ), 7.53 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.54 ( br d， J = 8.4 Hz, 1H ), 7.75 ( br s， 1H ), 7.78 ( d, J = 3.0 Hz, 1H ), 8.06 ( d, J 8.4 Hz, 1H ), 8.09 ( d, J - 15.8 Hz, 1H ), 9.02 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z - 405 ( M 1 ).
実施例 3 4 (E) _ 3— (6—二トロインドール— 3—ィル） 一 1— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 3 4)
3，， 4 '， 5， 一トリメ トキシァセトフエノン （ 1. 2 5 g) および 6—二トロ ィンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （ 1. 1 3 g) を用い、 実施例 2 1と同 様にして反応させて、 精製し、 さらに分取用 H PLCで精製した。 溶出液を冷却 後、 析出した結晶を濾取し、 化合物 3 4 ( 2 6 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMS0- ； ) 0 3.78 ( s, 3H ), 3.92 ( s, 6H ), 7.39 ( s， 2H ), 7.76 ( d, J = 15.9 Hz, 1H ), 8.055 ( dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H ), 8.056 ( d， J = 15.9 Hz, 1H ), 8.25 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ), 8.41 ( d, J = 2.0 Hz, 1H )， 8.54 ( s, 1H ), 12.51 ( br s， 1H ).
CI -MS m/z = 382 ( M ).
実施例 3 5 (E) — 3— （6—ジメチルァミノー 1—メチルインドール一 3 - ィル） 一 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） 一 2 _プロペン一 1一オン (化合物 3 5 )
工程 1
6—二トロインド一ルー 3—カルボキシアルデヒド （2 g) を用い、 実施例 22 の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 1—メチルー 6—二トロインドール 一 3—カルボキシアルデヒド （化合物 I I 1— 3、 1. 9 1 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, D S0-d6 ) 5 4.04 ( s, 3H )， 8.12( dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H )， 8.29 ( d， J = 8.2 Hz, 1H ), 8.32 ( s， 1H ), 8.43 ( d, J = 2.0 Hz, 1H )·
EI -MS m/z = 204 ( M 1 ).
工程 2
上記工程 1で得られた化合物 I I I一 3 (3 5 Omg) を用い、 実施例 2 2の 工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 6—ジメチルァミノ一 1—メチルイン ドール— 3—カルボキシアルデヒド （2 0 3 mg) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, DMSO- d6 ) <5 2.96 ( s， 6H ), 3.81 ( s， 3H ), 6.70 ( d， J = 1.8 Hz, 1H ), 6.80 ( dd, J = 8.8， 1.8 Hz, 1H ), 7.88 ( d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.97 ( s， 1H ), 9.78 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 202 ( M ' ).
工程 3
3，， 4，， 5， ートリメ トキシァセトフヱノン （1 8 4 mg) および上記工程 2 で得られた 6—ジメチルアミノ一 1—メチルインドール一' 3—カルボキシアルデ ヒド （1 7 7mg) を用い、 実施例 2 0と同様にして反応させて、 精製した。 得 られた粗結晶を分取用 H PLCで精製し、 化合物 3 5 (1 1 Omg) を得た。 1 H-NMR ( 270 MHz, DMSO - d(; ) δ 2.98 ( s, 6H ), 3.77 ( s， 3H )， 3.78 ( s， 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 6.72 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 6.84( dd， J 二 8.9， 2.3 Hz, 1H ), 7.33 ( s, 2H ), 7.53 ( d, J = 15.3 Hz, 1H )， 7.84 ( s， 1H ), 7.88 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ), 7.93 ( d, J 二 15.3 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 394 ( ' ).
実施例 3 6 (E) — 3— (6—ェトキシカルボニルァミノー 1—メチルインド ール一 3—ィル） 一 1 _ (3， 4， 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン 一 1一オン （化合物 3 6)
工程 1
実施例 3 5の工程 1で得られた化合物 I I I一 3 (2 0 Omg) を用い、 実施 例 2 3の工程 1〜 2と同様にして反応させて、 精製し、 6—エトキシカルボニル ァミノ一 1—メチルインドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （3 8 mg) を得た。 ' H-N R ( 90 MHz, DMSO- dB ) δ 1.27 ( d, J = 7.0 Hz, 3H ), 3.82 ( s， 3H ), 4.15 ( q, J = 7.0 Hz, 2H ), 7.21 ( dd， J - 8.5， 1.8 Hz, 1H ), 7.81 ( d， J = 1.8 Hz, 1H ), 7.94 ( d, J - 8.5 Hz, 1H ), 8.13 ( s， 1H ), 9.64 ( s， 1H ), 9.78 ( s, 1H ).
EI -MS m/z = 246 ( M 1 ).
工程 2
上記工程 1で得た 6—ェトキシカルボニルァミノー 1ーメチルインドール— 3 一カルボキシアルデヒド （2 Omg) および実施例 1 3の工程 2で得られた化合 物 I I c_ 1 (8 4mg) を用い、 実施例 2 3の工程 3と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 3 6 (1 7mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, D SO-dr, ) (5 1.28 ( t, J = 7.0 Hz, 3H ), 3.77 ( s， 3H ), 3.79 ( s， 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 4.16 ( q, J =7.0 Hz, 1H ), 7.23 ( dd, J ： 8.5, 1.3 Hz, 1H ), 7.35 ( s， 2H ), 7.54 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 7.81 ( s， 1H ), 7.94 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 7.96 ( d, J = 8.5 Hz, 1H ), 8.01 ( s， 1H ), 9.71 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 438 ( M 1 ). 実施例 37 (E) — 3— (6—ァセ トアミ ドイン ドール— 3—ィル） 一 1一
(3， 4， 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 3 7) 工程 1
6—ニトロインドール— 3—カルボキシアルデヒド （2. 3 g) および無水酢酸 (2. 4 7 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 精製し、 1—ァセチル — 6—二トロインド一ルー 3—カルボキシアルデヒ ド （2. 6 2 g) を得た。 Ή-NMR ( 90 MHz, DMS0 - d6 ) 5 2.81 ( s, 3H ), 8.31 ( s， 2H )， 9.20 ( s， 2H ), 10.13 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 232 ( M リ.
工程 2
上記工程 1で得られた 1—ァセチル— 6—二トロインドール— 3—カルボキシ アルデヒド （1 0 Omg) を用い、 実施例 2 4の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 6—ァセトアミ ドインドール一 3—カルボキシアルデヒド （2 8mg) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, DMS0-d6 ) δ 2.08 ( s, 3H ), 7.18 ( dd， J = 8.4， 1.7 Hz, 1H ), 7.95 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 8.10 ( d， J = 1.7 Hz, 1H ), 8.16 ( d， J = 2.8 Hz, 1H ), 9.88 ( s， 1H ), 9.93 ( br s， 1H ), 11.95 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 202 ( 1 ).
工程 3
3', 4', 5' — トリメ トキシァセトフエノン（2 5 2 mg)および上記工程 2で 得られた 6—ァセトアミ ドィンドール一 3—カルボキシアルデヒド （2 4 3 mg) を用い、 実施例 1 と同様にして反応させて、 処理した。 得られた粗結晶をェタノ 一ルーアセトン—水の混合溶媒から再結晶化し、 化合物 3 7 ( 9 8 mg) を得た。 Ή-NMR ( 270 MHz, DMS0 - d(; ) 5 2.08 ( s, 3H )， 3.77 ( s， 3H ), 3.87 ( s， 6H ), 7.23 ( dd， J 二 8.6， 1.5 Hz, 1H ), 7.35 ( s， 2H ), 7.55 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.95 ( d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.99 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ),
8.03 ( d, J = 3.0 Hz, 1H )， 8.08 ( d, J = 1.5 Hz, 1H ), 9.96 ( s， 1H )， 11.77 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 394 ( M 1 ).
実施例 3 8 (E) — 3— ( 6—ァセ トアミ ド— 1—メチルイン ドール— 3― ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン (化合物 3 8)
工程 1
実施例 3 5の工程 1で得られた化合物 I I I— 3 (2 0 Omg) を用い、 実施 例 2 4の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 6—ァセトアミ ド— 1ーメチ ルインドール— 3—カルボキシアルデヒド （6 8 mg) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, DMSO- d6 ) 5 2.18 ( s, 3H ), 3.85 ( s， 3H ), 7.12 ( dd, J = 8.7， 1.6 Hz, 1H ), 7.70 ( s， 1H )， 8.11 ( d， J = 8.7 Hz, 1H ), 8.19 ( d， J = 1.6 Hz, 1H )， 8.16 ( d， J - 2.8 Hz, 1H ), 9.30 ( br s， 1H ), 9.92 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 216 ( M ( ).
工程 2
上記工程 1で得られた 6—ァセトアミ ドー 1ーメチルインドール一 3—カルボ キシアルデヒド （5 1 mg) および実施例 1 3の工程 2で得られた化合物 I I c 一 1 (2 4 5 mg) を用い、 実施例 2 3の工程 3と同様にして反応させて、 精製 し、 化合物 3 8 ( 5 2 mg) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, DMS0-d6 ) 5 2.09 ( s, 3H ), 3.77 ( s， 3H ), 3.80 ( s， 3H ), 3.92 ( s， 6H ), 7.29 ( dd, J = 8.4， 1.5 Hz, 1H )， 7.35 ( s， 2H ), 7.55 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 7.95 ( d, J = 15.3 Hz, 1H ), 7.98 ( d, J = 8.4 Hz, 1H )， 8.01 ( d, J = 1.5 Hz, 1H ), 8.02 ( s， 1H ), 10.03 ( s， 1H ). EI -MS m/z = 408 ( M 1 ).
実施例 3 9 (E) _ 3— (6—メ トキシィンドール一 3—ィル） — 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ― 2—プロペン一 1一オン （化合物 3 9)
3'， 4，， 5' —トリメ トキシァセトフエノン （6 5 9 mg) および 6—メ トキ シインドール— 3—カルボキシアルデヒ ド （5 5 0 mg) を用い、 実施例 1 と同 様にして反応させた。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 得られた粗結晶をエタノールから再結晶化し、 化合物 3 9 (3 6 9 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) 5 3.88 ( s, 3H )， 3.94 ( s， 3H )， 3.97 ( s, 6H )， 6.96 ( m， 2H ), 7.30 ( s， 2H ), 7.48 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.53 ( s， 1H ), 7.86 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ), 8.05 ( d， J = 15.4 Hz, 1H ), 8.52 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 367 ( + ).
実施例 4 0 (E) — 3— (6， 7—ジメ トキシインドール— 3—ィル） 一 1 — (3, 4， 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1 _オン（ィヒ合物 4 0) 工程 1
6， 7—ジメ トキシインドール （5 9 O mg) を用い、 実施例 1 5の工程 1と 同様にして反応させて、 処理し、 6， 7—ジメ トキシインドール一 3—カルボキ シアルデヒ ド （5 7 7 mg) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDCh ) 6 3.94 ( s, 3H ), 4.02 ( s， 3H ), 7.00 ( d， J - 8.5 Hz, 1H ), 7.74 ( d, J = 3.1 Hz, 1H ), 7.93 ( d, J = 8.5 Hz, 1H ) ， 8.95 ( br s， 1H )， 10.00 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 205 ( ' ).
工程 2
3', 4', 5' —トリメ トキシァセトフヱノン （5 2 5 mg) および上記工程 1 で得られた 6， 7—ジメ トキシインド一ルー 3—カルボキシアルデヒ ド （5 1 3 mg) を用い、 実施例 1と同様にして反応させた。 反応液に水を加え、 析出した 結晶を濾取した。 得られた粗結晶をエタノールから再結晶化し、 化合物 4 0 (5 8 6 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC1;1 ) δ 3.94 ( s, 3H )， 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H )， 4.04 ( s， 3H ), 7.02 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.30 ( s， 2H )， 7.46 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 7.55 ( d, J = 3.0 Hz, 1H ), 7.62 ( d, J = 8.7 Hz,
1H ), 8.04 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 8.71 ( s， 1H ). EI -MS m/z = 397 ( M 1 ).
実施例 4 1 (E) — 3— (6—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシィンドール一 3 - ィル） 一 1一 （.3, 4， 5— 卜リメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン (化合物 4 1 )
工程 1
6—ベンジルォキシー 7—メ トキシィンドール （3. 2 g) を用い、 実施例 1 5 の工程 1と同様にして反応させて、 処理し、 6—ベンジルォキシ一 7—メ トキシ インドール一 3—カルボキシアルデヒド （3. 4 2 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC ) δ 4.04 ( s, 3H ), 5.17 ( s， 2H ), 7.00 ( d， J = 8.5 Hz, 1H ), 7.39 ( m， 5H ), 7.75 ( d, J = 2.8 Hz, 1H ), 7.89 ( d， J = 8.5 Hz, 1H ), 8.85 ( br s， 1H )， 10.00 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 281 ( M 1 ).
工程 2
上記工程 1で得られた 6—ベンジルォキシ一 7—メ トキシインドール一 3—力 ルポキシアルデヒド （1. 4 1 g) を用い、 実施例 2 7の工程 2と同様にして反応 させて、 処理し、 6—ヒドロキシ一 7—メ トキシインドール一 3—カルボキシァ ルデヒド （0. 4 7 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, DMSO- d6 ) 6 3.88 ( s， 3H ), 6.79( d， J = 8.4 Hz, 1H ),
7.58 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.99 ( s， 1H ), 9.06( s， 1H )， 9.84( s， 1H ),
11.94 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 191 ( M 1 ).
工程 3
3，， 4，， 5， ートリメ トキシァセトフェノン （4 2 0 mg) および上記工程 2 で得られた 6—ヒドロキシ一 7—メ トキシィンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド（3 8 2 mg)を用い、 実施例 1と同様にして反応させた。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 得られた粗結晶を酢酸 ェチル、 次いでエタノール一水の混合溶媒から再結晶化し、 化合物 4 1 (2 1 4 mg) を得た。 Ή-NMR ( 270 MHz, CDC1;, ) 6 3.92 ( s, 3H )， 3.96 ( s, 6H ), 4.01 ( s, 3H ), 6.94 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.40 ( s， 2H ), 7.41 ( d, J 二 15.5 Hz, 1H ), 7.50 ( d， J = 8.4 Hz, 1H ), 7.53 ( d, J = 3.0 Hz, 1H )， 8.03 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 8.14 ( s， 1H ), 10.72 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 383 ( M ).
実施例 4 2 (E) — 3— （6—クロ口インド一ル— 3—ィル） 一 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 2)
3', 4', 5' ートリメ トキシァセトフエノン （2. 1 g) および 6—クロ口イン ドール— 3—カルボキシアルデヒド （1. 8 g) を用い、 実施例 1 と同様にして反 応させて、 処理後、 酢酸ェチルから再結晶化し、 化合物 4 2 (2. 5 7 g) を得た c Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) <5 3.77 ( s, 3H ), 3.91 ( s， 6H ), 7.21 ( dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H ), 7.37 ( s， 2H ), 7.53 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.62 ( d， J = 15.8 Hz, 1H )， 8.01 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 8.07 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 8.17 ( s， 1H ), 11.98 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 371, 373 ( M1 ).
実施例 4 3 (E) — 3 _ (7—メチルインドールー 3—ィル） 一 1 _ (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） ― 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 3 )
工程 1
7—メチルインドール（5 0 Omg)を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様にして 反応させて、 処理し、 7—メチルインド一ルー 3 _カルボキシアルデヒ ド （595 mg) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDC1;! ) 5 2.52 ( s， 3H ), 7.15-7.30 ( m， 2H ), 7.89 ( s， 1H ), 8.15 ( dd, J = 7.5， 1.5 Hz, 1H ), 8.80 ( br s， 1H ), 10.06 ( s， 1H ).
El -MS m/z = 159 ( M リ.
工程 2
3', 4', 5' —トリメ トキシァセトフヱノン （6 3 Omg) および上記工程 1 で得られた Ίーメチルインドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （ 4 8 0 mg) を 用い、 実施例 1 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 4 3 (6 1 Omg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCl;i ) 6 2.54 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H )， 3.97 ( s， 6H ), 7.13 ( d, J = 7.4 Hz, 1H ), 7.22 ( t, J = 7.4 Hz, 1H )， 7.31 ( s， 2H ), 7.53 ( d, J 二 15.8 Hz, 1H ), 7.64 ( d, J 二 2.5 Hz, 1H ), 7.85 ( d， J = 7.4 Hz, 1H ), 8.10 ( d， J = 15.8 Hz, 1H ), 8.58 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 351 ( + ).
実施例 4 4 (E) — 3— （7—ニトロインドール— 3—ィル） — 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフェニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 4)
3，， 4，， 5' —トリメ トキシァセトフヱノン （6 3 0mg) および 7—ニトロ インドール— 3—カルボキシアルデヒド （5 5 2 mg) を用い、 実施例 1と同様 にして反応させて、 精製し、 化合物 4 4 ( 4 9 1 mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) δ 3.94 ( s, 3H ), 3.98 ( s， 6H ), 7.37 ( s， 1H ), 7.38 ( t, J - 7.9 Hz, 1H ), 7.53 ( d, J 二 15.8 Hz, 1H )， 7.90 ( d， J 二 3.0 Hz, 1H ), 8.10( d， J = 15.8 Hz, 1H ), 8.25 ( d， J = 7.9 Hz, 1H ), 8.10 ( d， J = 7.9 Hz, 1H ), 11.56 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z 二 382 ( M 1 ).
実施例 4 5 (E) — 3— (7—ニトロ一 1—メチルインドール— 3—ィル） — 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合 物 4 5)
実施例 4 4で得られた化合物 4 4 ( 4 3 5 mg) を用い、 実施例 2と同様にし て反応させた。 不溶物を濾別後、 濾液を約 5 mLまで減圧濃縮した。 これに水を 加え、 析出した結晶を濾取し、 化合物 4 5 (4 1 7mg) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCl;i ) δ 3.91， ( s， 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 7.29 ( s， 2H ), 7.33 ( t, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.46 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.59 ( s， 1H ), 7.89 ( d, J = 7.9 Hz, 1H ), 8.05 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 8.20 ( d, J = 7.9 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 396 ( M ' ). 実施例 4 6 (E) — 3— (7—メ トキシインドール— 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフェニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 6)
3，， 4，， 5， ートリメ トキシァセトフエノン （1. 7 4 g) および 7—メ トキ シィンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （1. 4 5 g) を用い、 実施例 3 9と 同様にして反応させて、 精製し、 化合物 4 6 (1. 4 7 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) δ 3.94 ( s, 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 3.99 ( s， 3H ), 6.77 ( d， J = 7.9 Hz, 1H ), 7.23 ( t, J - 7.9 Hz, 1H ), 7.31 ( s， 2H ), 7.51 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.58 ( d, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.59 ( d， J = 2.5 Hz, 1H ), 8.09 ( d, J 二 15.5 Hz, 1H ), 8.79 ( br s， 1H ).
EI -MS m/z = 367 ( M + ).
実施例 47 (E) - 3 - (1—ベンジルインドール— 3—ィル） — 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 7) 実施例 1で得られた化合物 1 (2. 3 7 g) およびベンジルブ口ミ ド （1. 8 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 処理した。 得られた粗結晶をェタノ ール、 次いで酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒から再結晶化し、 化合物 4 7 (2. 1 1 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC1;) ) (5 3.94 ( s, 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 5.35 ( s， 2H ), 7.15 ( m, 2H ), 7.22-7.39 ( m, 8H ), 7.49 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.55 ( s， 1H ), 7.99 ( m, 1H ), 8.08 ( d， J = 15.5 Hz, 1H ).
EI -MS m/z = 427 ( M
実施例 4 8 (E) — 3— (インドール一 3—ィル） ― 2—メチルー 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 8) 工程 1
3， 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド （3. 9 2 g) をテトラヒドロフ ラン （1 0 OmL) に溶解し、 これに氷冷下ェチルマグネシウムブロミ ド （1M テトラヒドロフラン溶液、 2 2mL) を加えた。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をアセトン （1 0 OmL) に溶解し、 氷冷下、 ジヨーンズ試薬 （ 5 m L ) を加え、 3 0分攪拌した。 反応液に 2—プロ パノール （1 OmL) を加え、 減圧濃縮後、 酢酸ェチルー水で分液した。 有機層 を水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3'， 4，， 5' —トリメ ト キシプロピオフエノン （2. 3 g) を得た。
■H-NMR ( 90 MHz, CDCh ) δ 1.23 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 2.97 ( q, J = 7.2 Hz, 2H )， 3.92 ( s， 9H )， 7.22 ( s， 2H ).
EI -MS m/z = 224 ( .
工程 2
上記工程 1で得られた 3'， 4'， 5' —卜リメ トキシプロピオフヱノン （1. 1 2 g) およびインドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （0. 7 3 g) を用い、 実施例 1 と同様にして反応させて、 処理後、 エタノール一アセトン一酢酸ェチル—N， N—ジメチルホルムアミ ドー水の混合溶媒から再結晶化し、 化合物 4 8 (0. 8 1 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) (5 2.23 ( s, 3H ), 3.79 ( s， 3H ), 3.82 ( s， 6H )， 6.96 ( s， 2H ), 7.11 ( m, 1H ), 7.19 ( m， 1H ), 7.47 ( m, 2H ), 7.64 ( s， 1H )， 7.89 ( s， 1H ), 11.90 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 351 ( M 1 ).
実施例 4 9 (E) — 3— (インドール— 3—ィル） ― 2—プロピル— 1一 （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 4 9) 工程 1
3, 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒド （3. 9 2 g) およびプチルリチウ ム （1. 5 6 Mへキサン溶液、 1 5mL) を用い、 実施例 4 8の工程 1と同様にし て反応させて、 精製し、 1— (3， 4, 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 1一ペン 夕ノン （2. 8 4 g ) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC ) (5 0.96 ( t, J = 6.3 Hz, 3H ), 1.20-1.90 ( m, 4H ), 2.93 ( t, J = 7.0 Hz, 2H ), 3.92 ( s， 9H ), 7.20 ( s， 2H ).
EI -MS m/z = 252 ( M ' ). 工程 2
上記工程 1で得られた 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） 一 1一ペン タノン （1. 2 6 g) およびィンドール一 3—カルボキシアルデヒド （0. 7 3 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させた。 反応液に水を加え、 析出した結晶を 濾取した。 得られた粗結晶をエタノール一水の混合溶媒から再結晶化し、 化合物 4 9 (0. 5 1 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, DMSO-d^ ) 5 1.04 ( t, J = 7.6 Hz, 3H ), 1.60( m， 2H ), 2.7K t， J 二 7.6 Hz, 2H ), 3.79 ( s， 3H )， 3.81 ( s， 6H ), 6.96( s， 2H ), 7.09 ( m, 1H ), 7.18 ( m, 1H ), 7.42 ( d, J = 6.4 Hz, 1H ), 7.48 ( d， J = 7.9 Hz, 1H ), 7.53 ( s， 1H ), 7.77 ( d， J = 2.5 Hz, 1H ), 11.81 ( s， 1H ).
EI -MS m/z 二 379 ( M ' ).
実施例 5 0 (E) — 3— [ 1 - (4—メチルベンゾィル） インドール一 3—ィ ル] 一 1一 （3， 4， 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン
(化合物 5 0 )
工程 1
4一メチル安息香酸 （2. 7 2 g) およびトリェチルァミン （2. 5 3 g) をジク ロロメタン （5 OmL) に懸濁し、 これにチォニルクロリ ド （1. 1 9 g) のジク ロロメタン溶液 （1 OmL) を加え、 1時間撹拌した。 反応液をジクロロメタン で希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 酸無水物 （2. 5 0 g) を得た。
IR (KBr 錠） 1780， 1720 cm - '.
EI -MS m/z = 254 ( M 1 ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無水 物 （2. 0 3 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 処理後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた粗結晶をエタノール一アセトン の混合溶媒から再結晶化し、 化合物 5 0 (1. 4 8 g) を得た。 ' H-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 2.50 ( s, 3H ), 3.95 ( s, 3H ), 3.96 ( s, 6H ), 7.28 ( s， 2H ), 7.38 ( d, J = 7.9 Hz, 2H ), 7.47 ( m, 2H ), 7.59 ( d， J = 15.8 Hz, 1H )， 7.68 ( d, J = 7.9 Hz, 2H ), 7.73 ( s， 1H ), 7.92 ( d， J = 15.8 Hz, 1H )， 7.92 ( m, 1H )， 8.41 ( m， 1H ).
EI - MS m/z = 455 ( M .' ).
実施例 5 1 (E) — 3— [1— （4ーメ トキシベンゾィル） ィンドール一 3— ィル] — 1 _ (3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン (化合物 5 1 )
工程 1
4—メ トキシ安息香酸 （3. 0 4 g) を用い、 実施例 5 0の工程 1と同様にして 反応させて、 処理し、 酸無水物 （2. 8 7 g) を得た。
IR (KBr 錠） 1780, 1720 cm '.
EI -MS m/z = 286 ( M ' ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無水 物 （2. 2 9 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 処理後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られた粗結晶をェタノールから再結晶 ィ匕し、 化合物 5 1 (1. 0 8 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 3.93 ( s, 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.05 ( d, J - 8.7 Hz, 2H ), 7.29 ( s， 2H ), 7.45 ( m, 2H ), 7.70 ( d， J = 15.6 Hz, 1H )， 7.76 ( s， 1H )， 7.78 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.94 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 7.97 ( m, 1H )， 8.35 ( m， 1H ).
EI -MS m/z = 471 ( M 1 ).
実施例 5 2 (E) 一 3— [1— (3—メチルベンゾィル） インドール一 3—ィ ル ] ー 1— (3， 4， 5— トリメ 卜キシフエニル） 一 2 _プロペン一 1 _オン
(化合物 5 2 )
工程 1
3—メチル安息香酸 （2. 7 2 g) を用い、 実施例 5 0の工程 1と同様にして 反応させて、 処理し、 酸無水物 （2. 5 8 g) を得た。
IR (KBr錠） 1780， 1720 cm '.
EI -MS m/z = 254 ( M ' ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無 水物 （2. 0 3 g) を用い、 実施例 5 1の工程 2と同様に反応させて、 精製し、 化合物 5 2 (1. 6 5 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, CDC13 ) 5 2.48 ( s, 3H )， 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.28 ( s， 2H )， 7.47 ( m， 4H ), 7.53 ( m, 1H ), 7.58 ( br s， 1H ), 7.59 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 7.70 ( s， 1H )， 7.91 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 7.97 ( m, 1H ), 8.43 ( m， 1H ).
EI -MS m/z 55 ( M リ.
実施例 5 3 (E) — 3— [1— (3—メ トキシベンゾィル） ィンドール一 3— ィル] 一 1 _ (3， 4， 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン (化合物 5 3 )
工程 1
3—メ トキシ安息香酸 （3. 0 4 g) を用い、 実施例 5 0の工程 1と同様にし て反応させて、 処理し、 酸無水物 （2. 9 3 g) を得た。
IR (KBr錠） 1780, 1720 cm -1.
EI-MS m/z = 286 ( ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 ( 1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無 水物 （2. 2 9 g) を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させて'、 精製 し、 化合物 5 3 (1. 4 6 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC ) 5 3.89 ( s， 3H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.19 ( m， 1H ), 7.28 ( s， 2H ), 7.29 ( m, 2H ), 7.48( m, 3H )， 7.59 ( d， J = 15.6 Hz, 1H )， 7.72 ( s， 1H ), 7.91( d， J = 15.6 Hz, 1H )， 7.97 ( m, 1H )， 8.43 ( m, 1H ). EI -MS m/z = 471 ( M ' ).
実施例 5 4 (E) — 3— [1ー （2—メチルべンゾィル） ィンドール一 3 -ィ ノレ] — 1— (3， 4， 5— ト リメ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1—オン (化合物 5 4 )
工程 1
2—メチル安息香酸 （2. 7 2 g) を用い、 実施例 5 0の工程 1と同様にして 反応させて、 処理し、 酸無水物 （2. 5 5 g) を得た。
IR (KBr錠） 1780, 1720 cm '.
EI -MS m/z = 254 ( M 1 ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無水 物 （2. 0 3 g) を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 5 4 (1. 4 5 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC" ) <5 2.37 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.95 ( s, 6H )， 7.27 ( s， 2H ), 7.33-7.51 ( m， 7H ), 7.56 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.85 ( d， J = 15.8 Hz, 1H ), 7.95 ( m， 1H ), 8.41 ( m, 1H ).
EI -MS m/z = 455 ( M リ.
実施例 5 5 (E) — 3— [ 1— （ 2—メ トキシベンゾィル） インド一ルー 3— ィル] — 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン (化合物 5 5 )
工程 1
2—メ トキシ安息香酸 （3. 0 4 g) を用い、 実施例 5 0の工程 1と同様にし て反応させて、 処理し、 酸無水物 （2. 9 0 g) を得た。
IR (KBr錠） 1780, 1720 cm '.
EI -MS m/z = 286 ( M 1 ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた酸無水 物 （2. 2 9 g) を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 5 5 (0. 9 8 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 3.80 ( s, 3H ), 3.94 ( s， 3H ), 3.95 ( s， 6H ), 7.07 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.13 ( td， J = 7.5， 1.0 Hz, 1H ), 7.27 ( s， 2H ), 7.45 ( s， 1H ), 7.48 ( m, 3H ), 7.56 ( d, J 二 15.8 Hz, 1H ), 7.57 ( m, 1H ), 7.86 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.94 ( m， 1H ), 8.50 ( m, 1H ).
EI -MS m/z = 471 ( M ).
実施例 5 6 (E) - 3 - [ 1— (4一ァセトアミ ドベンゾィル） インドールー 3—ィル] — 1一 （3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1— オン （化合物 5 6)
工程 1
4—ァセトアミ ド安息香酸 （2. 1 5 g) をジクロロメタン （1 O mL) および テトラヒドロフラン （1 OmL) の混合溶媒に溶解し、 これにチォニルクロリ ド (1. 4 3 g) およびピリジン （2 O mg) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液 を冷却後、 別途準備したパラニトロフヱノール （1. 3 9 g) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （5 mL) 中に氷冷下加えた。 さらに、 トリェチルアミン （2. 4 3 g) を 加え、 1 4時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶 液で洗浄した。 有機層に析出した結晶を濾取し、 活性エステル （2. 4 1 g) を得 た。
Ή-NM ( 90 MHz, D SO-de ) δ 2.12 ( s, 3H ), 7.57 ( d, J = 9.1 Hz, 2H)， 7.79 ( d, J = 8.9 Hz, 2H ), 8.09 ( d， J = 8.9 Hz, 2H ), 8.32 ( d, J = 9.1 Hz, 2H ), 10.33 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 300 ( M f ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 3 5 g) および上記工程 1で得られた活性 エステル （2. 4 0 g) を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 5 6 (1. 3 7 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDCl ) δ 2.26 ( s, 3H ), 3.95 ( s, 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.29 ( s， 2H ), 7.47 ( m， 2H ), 7.56 ( s， 1H )， 7.59 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.732 ( d， J = 9.2 Hz, 2H ), 7.733 ( s， 1H )， 7.78 ( d, J =9.2 Hz, 2H ), 7.93 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.97 ( m, 1H ), 8.37 ( m, 1H ). FAB-MS m/z = 499 ( M' + 1 ).
実施例 5 7 (E) — 3— [1 - (4—ジメチルァミノべンゾィル） インドール — 3—ィル ] ー 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1 一オン （化合物 5 7)
工程 1
4 _ジメチルァミノ安息香酸 （2. 1 5 g) を用い、 実施例 5 6の工程 1と同様 にして反応させて、 分液し、 活性エステルのクロ口ホルム溶液を得た。
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (3. 3 8 g) および上記工程 1で得られた活性 エステルのクロ口ホルム溶液を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させ て、 精製し、 化合物 5 7 (2. 9 5 g) を得た。
' H-NMR ( 270 MHz, CDC13 ) δ 3.12 ( s, 6H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 6H ), 6.75 ( d， J = 8.9 Hz, 2H ), 7.30 ( s， 2H ), 7.43 ( m, 2H ), 7.59 ( d， J = 15.6 Hz, 1H ), 7.74 ( d, J - 8.9 Hz, 2H )， 7.86 ( s， 1H ), 7.97 ( m， 1H ), 7.98 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 8.29 ( m， 1H ).
EI -MS m/z 二 484 ( M つ.
実施例 5 8 (E) - 3 - [ 1 - (3, 4ージメ トキシベンゾィル） インドール - 3—ィル] — 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1 一オン （化合物 5 8)
工程 1
3， 4ージメ トキシ安息香酸 （1. 3 9 g) を用い、 実施例 5 6の工程 1と同様 にして反応させて、 分液後減圧濃縮し、 活性エステル （3. 3 0 g) を得た。
1 H-NMR ( 90 MHz, CDC ) δ 3.97 ( s, 3H ), 3.98 ( s， 3H ), 6.97 ( d， J = 8.5 Hz, 1H )， 7.40 ( d, J = 9.0 Hz, 2H ), 7.65 ( d, J = 1.9 Hz, 1H ), 7.87 ( dd, J = 8.5， 1.9 Hz, 1H ), 8.32 ( d, J = 9.0 Hz, 2H ). EI -MS m/z = 303 ( 1 ).
工程 2
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) および上記工程 1で得られた活性 エステル （1. 5 2 g) を用い、 実施例 5 0の工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 5 8 (0. 5 3 g) を得た。
Ή-N R ( 270 MHz, CDC ) <5 3.95 ( s， 3H ), 3.97 ( s， 9H ), 4.01 ( s， 3H )， 7.00 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ), 7.29 ( s， 2H )， 7.38 ( m, 2H ), 7.47 ( m， 2H ), 7.6K d， J = 15.5 Hz, 1H ), 7.81( s， 1H )， 7.95 ( d， J 二 15.5 Hz, 1H ), 7.97 ( m, 1H ), 8.35 ( m， 1H ). '
EI -MS m/z = 501 ( M + ).
実施例 5 9 (E) - 3 - [1 - (3, 4, 5— 卜リメ トキシベンゾィル） イン ドール一 3—ィル] 一 1— (3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロべ ンー 1一オン （化合物 5 9)
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 6 9 g) および 3， 4, 5—トリメ トキシ 安息香酸クロリ ド （2. 3 1 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 処理後、 得られた粗結晶をエタノール—アセトンの混合溶媒から再結晶化し、 化合物 5 9 (1. 2 2 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC" ) <5 3.91 ( s, 6H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 3.97 ( s， 3H ), 7.00 ( s， 2H )， 7.29 ( s， 2H ), 7.48 ( m, 2H )， 7.61 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.78 ( s， 1H )， 7.94 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.99 ( m, 1H ), 8.37 ( m， 1H ).
EI -MS m/z = 531 ( M ' ).
実施例 6 0 (E) - 3 - ( 1—ニコチノィルインドール— 3—ィル） 一 1― (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 6 0) 実施例 1で得られた化合物 1 (1. 4 3 g) およびニコチン酸クロリ ド塩酸塩 (1. 5 1 g) を用い、 実施例 5 9と同様に反応させて、 精製し、 化合物 6 0 (0. 3 7 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) 6 3.95 ( s, 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.28 ( s， 2H ), 7.47-7.66 ( m， 5H ), 7.90 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.98 ( m, 1H ), 8.14 ( br d, J = 7.9 Hz, 1H ), 8.46 ( m, 1H ), 8.91 ( br d, J = 4.6 Hz, 1H ), 9.03 ( d, J = 2.0 Hz, 1H ).
FAB-MS m/z = 443 ( M1 + 1 ).
実施例 6 1 (E) - 3 - ( 1一イソニコチノィルインド一ル一 3—ィル） 一 1 - (3, 4, 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 6 1)
実施例 1で得られた化合物 1 (1. 4 3 g) およびイソニコチン酸クロリ ド塩酸 塩 （1. 5 1 ) を用い、 実施例 5 9と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 6 1 (0. 4 8 g) を得た。
' H-NMR ( 270 MHz, CDC1, ) <5 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.28 ( s， 2H ), 7.47-7.65 ( m， 6H ), 7.89 ( d, J = 15.5 Hz, 1H ), 7.98 ( m， 1H ), 8.46 ( m, 1H ), 8.91 ( m, 2H ).
FAB-MS m/z = 443 ( M' + 1 ).
実施例 6 2 (E) — 2—ェチルー 3 _ (インドール— 3—ィル） 一 1— (3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 6 2) 工程 1
3, 4, 5—トリメ トキシベンズアルデヒド （4 3. 1 2 g) およびプロピル マグネシウムブロミ ド （1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 3 3 0 mL) を用い、 実施例 4 8の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 1一 （3， 4， 5 _トリ メ トキシフエ二ル） 一 1ーブタノン （1 7. 4 3 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC1:, ) 5 1.01 ( t, J = 7.2 Hz, 3H ), 1.77 ( m, 2H ), 2.91 ( t， J = 7.2 Hz, 2H ), 3.92 ( s， 9H ), 7.22 ( s, 2H ).
EI -MS m/z = 238 ( M ' ).
工程 2
上記工程 1で得られた 1一 （3, 4, 5—トリメ 卜キシフエ二ル） 一 1—ブ夕 ノン （1. 9 0 g) およびィンドール一 3—カルボキシアルデヒ ド （1. 1 6 g) を 用い、 実施例 1 と同様にして反応させた後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた粗結晶をエタノールから再 結晶化し、 化合物 6 2 (0. 8 8 g) を得た。
1 H-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 1.27 ( t, J = 7.4 Hz, 3H ), 2.83 ( q， J = 7.4 Hz, 2H ), 3.90 ( s， 6H ), 3.95 ( s， 3H ), 7.03 ( s， 2H ), 7.22 ( m， 1H ), 7.28 ( m， 1H ), 7.44 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.54 ( d, J = 7.4 Hz, 1H ), 7.57 ( s， 1H ), 7.63 ( d, J - 3.0 Hz, 1H ), 8.62 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 365 ( M ·
実施例 6 3 (E) - 2—メチルー 3— (6—メチルインドール一 3—ィル） 一 1一 （3， 4, 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 6 3)
実施例 4 8の工程 1で得られた 3， 4， 5—トリメ トキシプロピオフヱノン (0. 6 7 g) および実施例 3 2の工程 1で得られた 6—メチルインドール— 3― カルボキシアルデヒ ド （0. 4 8 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られた粗結晶をへキサン一酢酸ェチルの混合溶媒、 次いでエタノールから再結 晶化し、 化合物 6 2 (0. 1 7 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) 5 2.30 ( d, J = 1.0 Hz, 3H ), 2.47 ( s， 3H ), 3.89 ( s, 6H ), 3.95 ( s， 3H ), 7.021 ( s， 2H ), 7.024 ( br d， J = 8.2， 1H ), 7.22 ( s， 1H ), 7.45 ( d, J - 8.2 Hz, 1H ), 7.56 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.66 ( s, 1H )， 8.53 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 365 ( M リ.
実施例 6 4 3— （インドール— 3—ィル） _ 2—フヱニルー 1一 （3， 4， 5 一トリメ トキシフヱニル） ― 2—プロペン一 1—オン （化合物 6 4)
工程 1
3； 4, 5—トリメ トキシべンズアルデヒ ド （3. 9 2 g) およびベンジルマ グネシゥムブロミ ド （2. 0Mジェチルエーテル溶液、 2 3 mL) を用い、 実施 例 4 8の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 3， 4， 5—トリメ トキシデ ォキシベンゾイン （3. 5 1 g) を得た。 Ή-N R ( 90 MHz, CDC1;) ) δ 3.84 ( s, 6H ), 3.89 ( s， 3H ), 4.22( s， 2H ), 7.25 ( s， 7H ).
EI -MS m/z = 286 ( M 1 ).
工程 2
上記工程 1で得られた 3， 4， 5—トリメ トキシデォキシベンゾィン （1. 4 3 g) およびインドール— 3—カルボキシアルデヒド （0. 7 3 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製した。 得られた粗生成物を分取用中圧シリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーでさらに精製し、 化合物 6 4 (0. 8 9 g) を得た。
EI-MS m/z = 413 ( M + ).
実施例 6 5 (E) — 2—ブチル— 3— (インドール— 3—ィル） 一 1 _ (3， 4, 5— トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 6 5) 工程 1
3， 4， 5—トリメ トキシベンズアルデヒド （3. 9 2 g) およびペンチルマグ ネシゥムブロミ ド （2. 0 Mジェチルェ一テル溶液、 1 2mL) を用い、 実施例 4 8の工程 1と同様にして反応させて、 精製し、 1— (3， 4， 5—トリメ トキ シフヱニル） 一 1—へキサノン （3. 2 7 g) を得た。
Ή-N R ( 90 MHz, CDC ) 5 0.92 ( t, J = 5.9 Hz, 3H ), 1.34 ( m, 4H ), 1.74 ( m, 2H ), 2.92 ( t, J = 7.2 Hz, 2H ), 3.91( s， 9H ), 7.22 ( s， 2H ). EI-MS m/z = 266 ( M f ).
工程 2
上記工程 1で得られた 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 1—へキ サノン （2. 6 6 g) およびィンドール一 3—カルボキシアルデヒド （1. 4 5 g) を用い、 実施例 1と同様にして反応させた後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルから 再結晶化し、 化合物 6 5 ( 0. 3 3 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCl, ) <5 0.97 ( m, 3H )， 1.53 ( m, 2H )， 1.63 ( m,
2H )， 2.81 ( t, J = 7.7 Hz, 2H ), 3.89 ( s, 6H ), 3.95 ( s， 3H )， 7.04
6 l ( s, 2H ), 7.18 ( m, 1H ), 7.27 ( m, 1H ), 7.43 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.54 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.56 ( s， 1H ), 7.59 ( d, J = 2.9 Hz, 1H ), 8.69 ( s， 1H ).
Figure imgf000064_0001
実施例 6 6 (E) - 3 - (6—ェチルインド一ルー 3—ィル） — 2—メチルー 1 - (3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 6 6)
工程 1
6—ヒ ドロキシメチル一 1―トルエンスルホニルインドール （2. 5 0 g) を 酢酸ェチル （2 4 OmL) に溶解し、 これに二酸化マンガン （2 4 g) を加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 二酸化マンガンを濾別後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣 をテトロヒドロフラン （1 0 OmL) に溶解し、 一 7 8°Cに冷却後、 これにメチ ルリチウムのペンタン溶液 （1 M溶液、 1 OmL) を加えた。 1時間後、 同温度 で、 無水酢酸 （l mL) を加えた。 酢酸ェチルー水で分液し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸 （1 OmL) に溶解し、 これ に 1 0%パラジウム一活性炭 （1. 6 3 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4 8時 間撹拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 化合物 （X I V) (0. 7 8 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDCh ) δ 1.24 ( t, J = 7.5 Hz, 3H ), 2.36 ( s， 3H ), 2.65 ( t， J - 7.5 Hz, 2H ), 2.82 ( dd, J = 8.7， 8.0 Hz, 2H ), 3.90 ( dd， J = 8.7, 8.0 Hz, 2H ), 6.78 ( d, J = 7.8 Hz, 1H ), 6.97 ( d, J = 7.8 Hz, 1H ), 7.20 ( d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.49 ( s， 1H ), 7.67 ( d, J = 8.4 Hz, 2H ).
EI - MS m/z = 301 ( M 1 ).
工程 2
上記工程 1で得られた化合物 （X I V) (1. 1 2 g) をクロ口ベンゼン （5 0 mL) に溶解し、 これに二酸化マンガン（7. 7 2 g)を加え、 室温で 7 2時間撹拌 した。 二酸化マンガンを濾別後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をメタノール （3 0 mL) に溶解し、 これに水酸化カリウム （1. 1 6 g) を加え、 1 5時間加熱還 流した。 クロ口ホルム一 1 0%クェン酸水溶液で分液し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣 （0. 2 7 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様にして反応させて、 処理し、 6—ェチルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （0. 2 2 g) を得た。
Ή-NMR ( 90 MHz, CDC ) δ 1.27 ( t, J = 7.6 Hz, 3H ), 2.76 ( q, J = 7.6 Hz, 2H ), 7.11-7.24 ( m, 2H ), 7.76 ( s， 1H )， 8, 20 ( d， J = 8.2 Hz, 1H ), 8.99 ( brs， 1H ), 10.01 ( s， 1H ).
EI -MS m/z - 173 ( M 1 ).
工程 3
実施例 4 8の工程 1で得られた 3， 4， 5—トリメ トキシプロピオフヱノン (0. 4 2 g) および上記工程 2で得られた 6—ェチルインドール— 3—カルボキ シアルデヒド （0. 3 7 g) を用い、 実施例 2 0と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 6 6 (0. 1 9 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDC ) δ 1.29 ( t， J = 7.5 Hz, 3H ), 2.31 ( s， 3H ), 2.77 ( q, J = 7.5 Hz, 2H ), 3.89 ( s， 6H ), 3.96 ( s， 3H ), 7.01 ( d， J= 8.0 Hz, 1H ), 7.02 ( s， 2H ), 7.25 ( s， 1H ), 7.48 ( d, J - 8.0 Hz, 1H)，
7.58 ( d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.67 ( s， 1H ), 8.69 ( brs, 1H ).
EI -MS m/z = 379 ( M ).
実施例 6 7 (E) — 3 _ ( 1—ジグリコ一リルインドール— 3—ィル） _ 1一 (3， 4, 5—トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 6 7) 実施例 1で得られた化合物 1 (0. 1 7 g) およびジグリコール酸無水物 （0.12 g) を用い、 実施例 3と同様にして反応させて、 処理後、 得られた粗結晶を酢酸 ェチルで洗浄し、 化合物 6 7 (0. 4 8 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, DMSO- d6 ) δ 3.79 ( s, 3H ), 3.92 ( s， 6H ), 4.28 ( s， 2H ), 4.96 ( s， 2H ), 7.40 ( s， 2H ), 7.45 ( m, 2H ), 7.87 ( d, J = 15.6 Hz, 1H ), 7.95 ( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 8.14 ( m, 1H ), 8.32 ( m, 1H ),
8.62 ( s, 1H ).
EI -MS m/z = 453 ( M 1 ). 実施例 6 8 (E) — 3— ( 6—ィソプロピルインドール一 3—ィル） 一 1一 (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オン （化合物 6 8) 工程 1
6 _イソプロピルインドール （3. 1 8 g) を用い、 実施例 1 5の工程 1と同様 にして反応させてく 処理し、 反応液中に析出した結晶を濾別した。 濾液を酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 6—イソプロピル ィンドール一 3—カルボキシアルデヒド （0. 3 9 g) を得た。
Ή-N R ( 90 MHz, CDC ) 5 1.31 ( d， J = 8.7 Hz, 6H ), 2.70 ( m, 1H ), 7.08 ( m， 1H ), 7.24 ( s， 1H ), 7.74 ( br s， 1H ), 8.18 ( d, J = 9.0 Hz, 1H )， 9.28 ( s， 1H ), 9.97 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 187 ( ' ).
工程 2
3, 4, 5—卜リメ トキシァセトフヱノン （0. 4 2 g) および上記工程 1で得 られた 6—イソプロピルインドール一 3—カルボキシアルデヒド （0. 3 7 g) を 用い、 実施例 6 2の工程 2と同様にして反応させて、 精製し、 化合物 6 8 (0.19 g) を得た。
Ή-NMR ( 270 MHz, CDCh ) δ 1.32 ( d, J = 6.9 Hz, 6H ), 3.05 ( m， 1H ), 3.95 ( s， 3H ), 3.96 ( s， 6H ), 7.22 ( dd， J = 8.5， 1.5 Hz, 1H ), 7.30 ( s， 3H ), 7.53 ( d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.58 ( d， J = 2.5 Hz, 1H ), 7.92 ( d， J = 8.5 Hz, 1H ), 8.08 ( d， J = 15.4 Hz, 1H ), 8.61 ( s， 1H ).
EI -MS m/z = 379 ( M 1 ).
産業上の利用可能性
本発明によれば、 優れた抗腫瘍活性を有するプロぺノン誘導体を提供すること ができる。

Claims

-般式 （ I )
一
Figure imgf000067_0001
青
[式中、 R1 は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ の
ニル、 低級アルキルスルホニル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のァリールスルホニル、 置換もしくは非置換のへテロァリ一 ルカルボニル、 置換もしくは非置換のへテロァリ ニル、 ジグリコーリ 囲一ルスルホ
ルまたは
Figure imgf000067_0002
を表し、 R2 は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R3 は水素、 低級アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表し、 、 R5 、 Re および R7 は同 一または異なって水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァラルキルォキン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 トリフルォロメチルまたは一 NR" Rs (式中、 R" および Ra は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表す） を表す] で表されるプロぺノン誘導体またはその薬理上許容される塩。
2. R1 および R2 が水素を表す請求の範囲 1記載のプロべノン誘導体または その薬理上許容される塩。
3. R;! が水素または低級アルキルを表す請求の範囲 2記載のプロべノン誘導 体またはその薬理上許容される塩。
4. IT 、 R5 、 Rfi および R7 が同一または異なって水素または低級アルキ ルを表す請求の範囲 3記載のプロぺノン誘導体またはその薬理上許容される塩。
5. (E) — 3— (インドール一 3—ィル） 一 1— (3， 4， 5— トリメ トキ シフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン、 （E) — 3— (インドール一 3—ィル） — 2—メチル一 1— (3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1 —オン、 （E) — 2—メチル一 3— (6—メチルインドールー 3—ィル） 一 1—
(3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1 _オン、 （E) — 3 一 （6—ェチルインド一ルー 3—ィル） 一 2—メチルー 1— (3， 4， 5—トリ メ トキシフエニル） 一 2—プロペン一 1一オンまたはこれらの薬理上許容される
6. R' が置換もしくは非置換のァロイルを表す請求の範囲 1記載のプロぺノ ン誘導体またはその薬理上許容される塩。
7. (Ε) - 3 - [1 - (3, 4, 5— トリメ トキシベンゾィル） インドール 一 3—ィル ] ー 1一 （3， 4, 5— トリメ トキシフヱ二ル） 一 2—プロペン一 1 一オンまたはその薬理上許容される塩。
8. 薬理学的に許容される担体および活性成分としての有効量の請求の範囲 1 〜 7記載の化合物からなる薬理学的に許容される組成物。
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