JP4938311B2 - １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は新規な１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体並びにそれらを有効成分とする医薬、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。
 技術背景
３位に置換基を有する１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体の合成方法については、既にいくつかの報告がなされている。例えば、１９６８年にRoseらは、３−アリールイソクマリン誘導体にアンモニアを作用させることから１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献１を参照）。また、１９８２年にPoindexter は、Ｎ，２−ジメチルベンズアミドとニトリル誘導体の反応により１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献２を参照）。
一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、Octamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体についての報告がなされている（特許文献１を参照）。Guilford 社の研究者によって３−フェニル−１−（２Ｈ）−イソキノロンがポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対しての阻害活性を有し、放射線増感剤として報告されている（特許文献３を参照）。また、抗癌作用を有するイソキノロン誘導体については、１９８９年にDu Pont社の研究者によって３−（１−ナフチル）−１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体が抗癌作用を示すことが報告されている（特許文献２を参照）。さらにその後、Won-Jea Choらは、抗癌作用を有する３−アリールイソキノロン誘導体についての報告を行っている（非特許文献３〜８を参照）。しかし、これらのイソキノロン誘導体の有する抗癌活性は必ずしも十分ではなく、より高い抗癌活性を有し、かつ好ましい物性を有する化合物が求められていた。
国際公開第９８／５１３０７号パンフレット 米国特許第４９４２１６３号明細書 国際公開第９９／１１６２４号 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、第２２０５−２２０８頁（１９６８年） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、第３７８７−３７８８頁（１９８２） Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２０巻、第２６４−２６８頁（１９９７） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第８巻、第４１−４６頁（１９９８） Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、第２４巻、第２７６−２８０頁（２００１） Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、第２９５３−２９６１頁（２００２） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４５巻、第２７６３−２７６６頁（２００４） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６９巻、第２７６８−２７７２頁（２００４）
本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者は、新規な、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防薬を提供することを目的に鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、優れた抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一つの側面によれば、
式（１）：
Figure 0004938311
［式中、
Ｙ1およびＹ4は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され、
Ｙ2およびＹ3のどちらか一方は−ＮＲ1Ｒ2であり、他方は水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ群は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ11および−ＮＲ12Ｒ13から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2-7アルケニル基（当該Ｃ2-7アルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ2-7アルキニル基（当該Ｃ2-7アルキニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基（当該アミノ基は、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）nＲ14（ここでｎは０〜２の整数である）、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ11、−ＮＲ12Ｒ13およびハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基はＤ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなり；ここで、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または、Ｒ12およびＲ13は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ1は、水素原子またはＢ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ1-8アルキル基であり；
Ｒ2は、Ｂ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されたＣ1-8アルキル基、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ4、−ＣＯＳＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ22Ｒ23または−Ｎ＝ＣＲ24Ｒ25であり；または、Ｒ1およびＲ2は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜１０員ヘテロ環（当該ヘテロ環はＣ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；ここで
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-7アルケニル基、Ｃ2-7アルキニル基（当該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ4は、水素原子、１またはそれ以上のＲ20により置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ20は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基およびヘテロアリール基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ1-8アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基、ヘテロアリール基および−ＣＯＯＲ21から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）または少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基はＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ21は、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基またはアリール基であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ22およびＲ23は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ24およびＲ25は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｂ群は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基（当該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8ハロアルキル基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基およびＣ1-6ハロアルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基、−ＯＲ31および−ＮＲ32Ｒ33からなり；ここで、
Ｒ31、Ｒ32およびＲ33は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジＣ1-6アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロアリール基および−ＣＯＯＲ34から選択され；Ｒ34はＣ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基またはアリール基であり；または
Ｒ32およびＲ33は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環（当該へテロ環基はＤ群から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｃ群は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ41Ｒ42および−ＯＲ43から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基およびヘテロアリールオキシ基からなり；ここで
Ｒ41、Ｒ42およびＲ43は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、およびジＣ1-6アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
Ｒ41およびＲ42は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｄ群は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル基およびジＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル基、アリール基、アリールＣ1-6アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジＣ1-6アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキルアミノ基およびジＣ1-6アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる］
で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくは製薬上許容されうるそれらの塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、Ｙ3が−ＮＲ1Ｒ2である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、
Ｙ1、Ｙ2およびＹ4は、水素原子であり、
Ｙ3が、−ＮＲ1Ｒ2であり、；
Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ａ群は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および−ＮＲ12Ｒ13から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ1-8アルキル基およびアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−ＳＲ14、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、−ＯＲ11およびハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ1-8アルキル基およびＣ1-6アルコキシカルボニル基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）であり；ここで、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基およびアリール基から選択され；または、Ｒ12およびＲ13は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ1は、水素原子またはＢ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ1-8アルキル基であり；
Ｒ2は、Ｂ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されたＣ1-8アルキル基、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＲ4、−ＣＯＳＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ22Ｒ23または−Ｎ＝ＣＲ24Ｒ25であり；または、Ｒ1およびＲ2は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜１０員ヘテロ環（当該ヘテロ環はＣ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；ここで
Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ2-7アルケニル基、Ｃ2-7アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ4は、水素原子、１またはそれ以上のＲ20により置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され 、Ｒ5は、Ｃ1-8アルキル基およびアリール基から選択され；
Ｒ20は、水酸基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ1-8アルキル基、アリール基および−ＣＯＯＲ21から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）または少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基はＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ21は、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基またはアリール基であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、およびアリール基から選択され；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；
Ｂ群は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリール基、−ＯＲ31および−ＮＲ32Ｒ33からなり；ここで、
Ｒ31、Ｒ32およびＲ33は、独立に、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および−ＣＯＯＲ34から選択され；Ｒ34はＣ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルキル基またはアリール基であり；または
Ｒ32およびＲ33は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｃ群は、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ1-8アルキル基、アリールＣ1-6アルコキシＣ1-8アルキル基、ヒドロキシＣ1-8アルキル基、アリールオキシ基およびヘテロアリールオキシ基からなる、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ1およびＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜１０員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環はＣ群から選択される置換基を有していてもよい、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｙ2またはＹ3が、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基であり、当該ヘテロ環基は、水酸基またはヒドロキシＣ1-6アルキル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｙ2またはＹ3が、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジニル基、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基、３−ヒドロキシメチルピロリジニル基、ピペリジニル基、３−ヒドロキシピペリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、２−ヒドロキシメチルピペリジニル基、３−ヒドロキシメチルピペリジニル基、４−ヒドロキシメチルピペリジニル基または４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジニル基である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ1が、水素原子またはＣ1-8アルキル基（当該アルキル基はＢ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）であり；Ｒ2が、Ｂ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されたＣ1-8アルキル基、−ＣＯＯＲ3または−ＣＯＣＨ2ＮＨＣＯＯＲ21である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ1が、水素原子であり；Ｒ2が、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＳＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7または−ＣＯＲ4である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ3が、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-7アルケニル基、Ｃ2-7アルキニル基、(当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ3が、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ1-8アルキル基、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ2-7アルケニル基、または１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ2-7アルキニル基である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｒ3が、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ1-6アルキル基である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｙ2またはＹ3が、ビス（ヒドロキシＣ1-6アルキル）アミノ基、メチル（ヒドロキシＣ1-6アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノ基、メチル（モルホリニルＣ1-6アルキル）アミノ基、アミノＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、または、ヒドロキシＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基である、上記の式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｙ2またはＹ3が、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、メチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ基、メチル（２−アミノエチル）アミノ基または２−ヒドロキシエチルオキシカルボニルアミノ基である、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｘが、フェニル基またはヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｘが、フェニル基であり、当該フェニル基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｘが、フェニル基またはヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；Ａ群が、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ1-8アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-7アルケニル基、Ｃ2-7アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）および水酸基からなる、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｘがフェニル基であり、当該フェニル基は、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロロ基、フェニル基、ジメチルアミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、Ｘが、少なくとも２位に、Ｃ1-8アルキル基（当該アルキル基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基、Ｃ1-6アルコキシ基（当該アルコキシ基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリール基を有するフェニル基；もしくは少なくとも４位に水酸基を有するフェニル基である上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式ＩＶ：
Figure 0004938311
（式中、Ｘは、フェニル基またはヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｌは、イソキノロン環上の６または７位に結合するハロゲン原子である）
で表される化合物もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式ＶＩの化合物のアミノ化を含む、上記式（１）の化合物の製造方法もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式ＶＩの化合物を、適当な溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、キシレン、ジメトキシエタンなど）、適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）、配位子（例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルなど）、および塩基（例えば、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4など）の存在下、適当なアミンと反応させることを含む、上記式（１）の化合物の製造方法もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（１）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予防剤もまた提供される。ここでいう悪性腫瘍には、例えば固形癌などが含まれる。
本発明により、優れた抗腫瘍作用を有する１−（２Ｈ）−イソキノロン誘導体が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
 発明の実施の形態
本発明において「アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが含まれる。
本発明において「ヘテロアリール基」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリルなどが含まれる。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。
本発明において「Ｃ1-8アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチルなどが含まれる。好ましいＣ1-8アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状のＣ1-8アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキル基が挙げられる。
本発明において「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８の環状および部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ2-7アルケニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。
本発明において「Ｃ2-7アルキニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシなどが含まれる。
本発明において「アリールオキシ基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有するアリールオキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシおよび２−ナフチルオキシなどが含まれる。
本発明において「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール部分として既に定義した１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を有するヘテロアリールオキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピローリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6ハロアルキル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有する、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、およびジクロロメチルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6ハロアルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有する、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキシ、ヨードメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびジクロロメトキシなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、およびｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。
本発明において「ジＣ1-6アルキルアミノ」とは、２つのアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジＣ1-6アルキルアミノ」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味する。
本発明において「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルアミノカルボニル基を意味する。
本発明において「アミノＣ1-6アルコキシカルボニル基」とは、アルコキシ部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルコキシ基を有するアミノアルコキシカルボニル基を意味する。
本発明において「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
本発明において「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。
本発明において「アリールＣ1-6アルキル基」とは、アリール部分として既に定義した炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を有し、アルキル部分として炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数３〜６の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなどを含む。
本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環」とは、１またはそれ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１またはそれ以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和ヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化されてＳ（Ｏ）n（ｎ＝１または２）を形成していてもよい。具体的には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾリン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ヘキサメチレンイミン、オクタヒドロイソキノリンなどが含まれる。
本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基」とは、１またはそれ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１またはそれ以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が３〜７の飽和または不飽和ヘテロ環基を意味する。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化されてＳ（Ｏ）n（ｎ＝１または２）を形成していてもよい。当該ヘテロ環基は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよく、芳香族ヘテロ環基であってもよい。具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、オクタヒドロイソキノリルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
本発明において「４〜７員ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ分子を１またはそれ以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数が４〜７の飽和または不飽和ヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化されてＳ（Ｏ）n（ｎ＝１または２）を形成していてもよい。具体的には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヘキサメチレンイミノ、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジオキサニルなどが含まれる。当該ヘテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。
本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む４〜１０員ヘテロ環」とは、１またはそれ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１またはそれ以上含んでいてもよく、環に含まれる原子数が３〜１０の飽和または不飽和ヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環、または縮合環骨格およびスピロ環骨格を含むビシクロヘテロ環も含まれる。ここで、当該環に含まれる硫黄原子は、酸化されてＳ（Ｏ）n（ｎ＝１または２）を形成していてもよい。具体的には、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾリン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドール、オクタヒドロインドールなどが含まれる。
スピロ環骨格を含むへテロ環基には、以下の式：
Figure 0004938311
で示されるヘテロ環を含むヘテロ環基などが含まれる。
本発明において「−Ｓ（Ｏ）nＲ14」は、−ＳＲ14、−ＳＯＲ14または−ＳＯ2Ｒ14を意味し、例えば、−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1-6アルキル基）、−Ｓ（Ｏ）n（アリール基）、−Ｓ（Ｏ）n（ヘテロアリール基）を含む。「−Ｓ（Ｏ）nＲ14」の具体例には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、トリフルオロメチルチオ、ベンジルチオ、４−メチルフェニルチオ、フェニルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、４−メチルフェニルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ベンジルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、およびフェニルスルホニルなどが含まれる。
本発明において「Ｃ1-6アルキレンジオキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を含み隣接する炭素原子に結合する２価の基「−Ｏ−（Ｃ1-6アルキレン）−Ｏ−」であり、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、メチルメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシなどが含まれる。
本明細書において、任意の基が１またはそれ以上の置換基で置換されている場合、当該置換基は同一であっても異なっていてもよく、置換基の数は１から化学構造上置換可能な最大数までである。置換基の数は、例えば１〜７であり、典型的には１〜５であり、特に１〜３である。
本発明は、式（１）で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的に式（１）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（１）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（１）の化合物に変換されて存在するものである。
本発明の式（１）で表される化合物には、Ｘが置換されていてもよいフェニル基である、以下の式：
Figure 0004938311
で表される化合物も含まれ、本発明の具体例には、例えば、以下の表１に示す化合物も含まれる。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。
下記表において、「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「ｔ−Ｂｕ」はｔ−ブチル基を示し、「＊」は結合部分を示す。
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（１）：７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２）：７−クロロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３）：７−クロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４）：７−ピロリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５）：３−フェニル−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（６）：７−ピロリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７）：７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８）：７−モルホリン−４−イル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９）：７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０）：７−ピペリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１）：３−フェニル−７−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１２）：７−ピペリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１３）：７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４）：７−（ベンジルメチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５）：７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１６）：７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１７）：７−[メチル(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１８）：７−[メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１９）：７−[メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２０）：７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２１）：７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２２）：７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２３）：７−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２４）：７−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２５）：７−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２６）：７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２７）：７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２８）：７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（２９）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３０）：７−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３１）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３２）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３３）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３４）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３５）：７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３６）：７−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３７）：７−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３８）：７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（３９）：７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４０）：７−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４１Ａ）：７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４１Ｂ）：７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４２Ａ）：７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩、
（４２Ｂ）：７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４３Ａ）：７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４３Ｂ）：７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４４Ａ）：７−(２−メトキシエチルアミノ)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４４Ｂ）：７−[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４５）：７−(２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４６）：７−[(２，３−ジヒドロキシプロピル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４７）：７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４８）：７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（４９）：７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５０）：７−[(２，３−ジヒドロキシプロピル)メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５１）：７−[メチル（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル）アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５２）：（２−｛メチル[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]アミノ｝エチル）カルバミン酸t-ブチル、
（５３）：７−[（２−アミノエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩、
（５４）：７−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩、
（５５）：７−[（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（５６）：７−[（２−アミノエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩、
（５７）：２−クロロ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（５８）：２−メトキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（５９）：Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−２−フェノキシアセトアミド、
（６０）：２−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（６１）：[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]カルバミン酸エチル、
（６２）：（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）カルバミン酸エチル、
（６３）：[（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）メチル]カルバミン酸t-ブチル、
（６４）：２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド １トリフルオロ酢酸塩、
（６５）：２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（６６）：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（６７）：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（６８）：６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
さらに、本発明の具体例には、例えば、以下の式：
Figure 0004938311
および表２で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
これらの化合物は反応工程２で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。また、下記表において「Ｍｅ」はメチル基を示し、「＊」は結合部分を示す。
Figure 0004938311
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（６９）：（４ａＳ，８ａＲ）−３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−[２，７’]ビイソキノリニル−１’−オン、
（７０）：７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７１）：７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７２）：７−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７３）：７−アゼチジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７４）：４ａ−ヒドロキシ−３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−[２，７’]ビイソキノリニル−１’−オン、
（７５）：１−[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチル、
（７６）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７７）：７−(１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカ−８−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
（７８）：７−(２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（７９）：７−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
さらに、本発明の具体例には、例えば、以下の式：
Figure 0004938311
および表３で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
これらの化合物は反応工程１で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。また、下記表において「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「＊」は結合部分を示す。
Figure 0004938311
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（８０）：３−（４−メトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８１）：３−（２−メトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８２）：３−（２−エチルフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８３）：３−（２−メチルスルファニルフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８４）：３−（２−ブロモフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８５）：７−モルホリン−４−イル−３−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８６）：７−モルホリン−４−イル−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８７）：３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８８）：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（８９）：７−モルホリン−４−イル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン。 さらに、本発明の具体例には、以下の式：
Figure 0004938311
および表４に示される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
これらの化合物は反応工程１−７で合成できる。なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。また、下記表において「Ｍｅ」はメチル基を示し、「＊」は結合部分を示す。
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
Figure 0004938311
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（９０）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９１）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９２）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９３）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９４）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９５）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（メチルフェニルアミノ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９６）：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９７）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９８）：３−ビフェニル−２−イル−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（９９）：３−（２−エチルフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１００）：７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０１）：４‐｛２−［７−（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン‐３−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、
（１０２）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０３）：７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０４）：７−チオモルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０５）：７−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０６）：７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０７）：７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０８）：７−モルホリン−４−イル−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１０９）：７−モルホリン−４−イル−３−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１０）：３−（２−ジメチルアミノフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１１）：７−モルホリン−４−イル−３−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１２）：７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１３）：７−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１４）：７−イミダゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１５）：７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１６）：７−テトラゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１７）：７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１８）：７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチルー３−メチルイミダゾリジンー１ーイル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１１９）：７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１２０）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸プロピル、
（１２１）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸イソプロピル、
（１２２）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸イソブチル、
（１２３）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ペンチル、
（１２４）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ベンジル、
（１２５）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸アリル、
（１２６）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ブタ−２−イニル、
（１２７）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−（２−メトキシエトキシ）エチル、
（１２８）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、
（１２９）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−メトキシエチル、
（１３０）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ベンジルオキシエチル、
（１３１）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル、
（１３２）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ビスベンジルオキシプロピル、
（１３３）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−カルバミン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチルエチル、
（１３４）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸シクロヘキシルメチル、
（１３５）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸シクロヘキシル、
（１３６）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸フラン−３−イルメチル、
（１３７）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］チオカルバミン酸Ｓ−エチル、
（１３８）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル、
（１３９）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、
（１４０）：［３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドリイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル、
（１４１）：［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドリイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル、
（１４２）：［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル、
（１４３）：メチル［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル、
（１４４）：メチル［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル、
（１４５）：３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４６）：３−（２−クロロフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４７）：２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（１４８）：３−フェニル−７−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１４９）：７−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５０）：３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（１，２，２−トリメチルヒドラジノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５１）：７−（Ｎ−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１５２）：１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素、
（１５３）：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ホルムアミド、
（１５４）：Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ベンズアミド、
（１５５）：Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド、
（１５６）：Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド、
（１６２）：３−フランー２−イルー７−モルホリンー４−イル−２H-イソキノリン−１−オン、
（１６３）：７−モルホリンー４−イルー３−ピリジン−４−イルイソキノリンー１−オン ２トリフルオロ酢酸塩、
（１６４）：２−ヒドロキシ−３−[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ]プロピオン酸メチル。
さらに、本発明の化合物の具体例には、以下の式：
Figure 0004938311
および表５に示される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
Figure 0004938311
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
（１５７）：６−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２H−イソキノリン−１−オン、
（１５８）：８−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２H−イソキノリン−１−オン、
（１５９）：６，８−ジクロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２H−イソキノリン−１−オン、
（１６０）：６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２H−イソキノリン−１−オン、
（１６１）：８−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２H−イソキノリン−１−オン。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（１）で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。
代表的製造方法
製造方法１
本発明に関わる式（１）であらわされる化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明の化合物はいずれも文献未載の新規化合物であるが、周知の化学的手法により製造することができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の反応工程１〜４およびその説明においてＸ，Ｙは、Ｙ2、Ｙ3 を示し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は前記式（１）に記載のものと同意義である。また以下の反応式において使用する略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。またＬは塩素原子または臭素原子であり、Ｇは水素または、メチル基などのＣ1-4アルキル基であり、Ｔは、Ｃ1-6アルキル基である。
１．式（１）化合物（１ａ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程１
Figure 0004938311
２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩは、既存の２−メチル安息香酸誘導体Ｉを通常のアミド化の方法を用いることにより容易に得ることができる。式ＩＩＩで表される化合物は、得られた２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩを単離精製後、公知の方法（芳香族アミノ化反応：Wolfe，J. P.，J. Org. Chem.，65，1158-1174 (2000)、Harris，M. C.，Org. Lett.，4，2885-2888 (2002)、Huang，X.，Org. Lett.，3，3417-3419 (2001)）を用いて製造することができる。すなわち、式ＩＩＩで表される化合物は、２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩを適当な溶媒（トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、キシレン、ジメトキシエタンなど）、適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2ｄｂａ3、ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3］2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）2など）、配位子（例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’，６’−ジメトキシー２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩など）、および塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4など）存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製した適当なアミンと適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより製造することができる。得られた式ＩＩＩで表される化合物から公知の方法（米国特許第４９４２１６３号明細書；Won-Jea Cho，et al.，Arch. Pharm. Res.，20，264-268 (1997)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 8，41-46 (1998)；Arch. Pharm. Res.，24，276- 280 (2001)；Bioorg. Med. Chem. 10，2953-2961 (2002)）を用いることより式（１ａ）で表される化合物を製造することができる。すなわち、式（１ａ）で表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物を適当な溶媒中（例えばＴＨＦ及びＥｔ2Ｏ）、適当な塩基（例えば、ＬＤＡ、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉおよびＢｕＬｉ）にて適当な温度（たとえば、−７８℃から溶媒沸点まで）でリチオ化し、適当な温度（たとえば、−７８℃から溶媒沸点）において市販試薬あるいは公知の方法で調製した芳香族あるいはヘテロ芳香族ニトリル誘導体と反応させることによって得ることができる。
２．式（１）の化合物（１ｂ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程２
Figure 0004938311
反応工程１で得られた２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩを、反応工程１と同様に公知の方法（米国特許第４９４２１６３号明細書；Won-Jea Cho，et al.，Arch. Pharm. Res.，20，264-268 (1997)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 8，41-46 (1998)；Arch. Pharm. Res.，24，276- 280 (2001)；Bioorg. Med. Chem. 10，2953-2961 (2002)）を用いることより、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。また式（１ｂ）で表される化合物は反応工程１と同様に公知の方法（芳香族アミノ化反応：Wolfe，J. P.，J. Org. Chem.，65，1158-1174 (2000)；Harris，M. C.，Org. Lett.，4，2885-2888 (2002)；Huang，X.，Org. Lett.，3，3417-3419 (2001)）を用いて式（ＩＶ）で表される化合物から製造することができる。
３．式（１）の化合物（１ｄ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程３
Figure 0004938311
式（１ｃ）で表される化合物は、反応工程２において用いる式（ＩＶ）で表される化合物から反応工程２と同様に公知の方法（芳香族アミノ化反応：Wolfe，J. P.，J. Org. Chem.，65，1158-1174 (2000)；Harris，M. C.，Org. Lett.，4，2885-2888 (2002)；Huang，X.，Org. Lett.，3，3417-3419 (2001)）を用いて製造することができる。得られた式（１ｃ）で表される化合物を公知の方法（たとえば、還元的アミノ化反応）を用いて式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。
４．式（１）の化合物（１ｅ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程４
Figure 0004938311
式（１ｅ）で表される化合物は、反応工程３において用いる（１ｃ）で表される化合物から通常のアシル化反応を用いて製造することができる。すなわち、式（１ｃ）で表される化合物を適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、キシレンジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）、適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど）と、酸無水物または酸ハロゲン化物存在下、適当な温度（−７８℃から溶媒沸点）で反応させることにより製造することができる。
５．式（１）の化合物（１ｆ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程５
Figure 0004938311
式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物に対し公知の方法（芳香族アミノ化：Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１５、４９８７−４９９０（２００３））により合成することができる。すなわち式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物を適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）、適当な銅触媒（金属銅（粉末）、塩化銅（I）、酸化銅（I）、酸化銅（II）,塩化銅（II）、硫酸銅（II）、酢酸銅（II）アセト酢酸銅（II）、ヨウ化銅（I）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）など）、および塩基（酢酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、フォスファゼンなど）存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製した適当なアミノ化合物と、適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより製造することができる。 式（１ｆ）で表される化合物は、得られた式（Ｖ）で表される化合物から反応工程３−４と同様の方法により製造できる。
６．式（１）の化合物（１ｇ）の一般的合成法（Ｙ1及びＹ4が水素原子）
反応工程６
Figure 0004938311
式（ＶＩ）で表される化合物は、反応工程３において用いる式（１ｃ）で表される化合物からサンドマイヤー反応などのハロゲン化反応を用いることにより容易に得ることができる。式（１ｇ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物から公知の方法（銅触媒ヘテロアリール化反応およびアミド化反応：Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３，７７２７−７７２９（２００１）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，７４２１−７４２８（２００２））を用いて製造することができる。すなわち式（１ｇ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物を適当な溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど）、適当な銅触媒（金属銅（粉末）、塩化銅（I）、酸化銅（I）、酸化銅（II）,塩化銅（II）、硫酸銅（II）、酢酸銅（II）アセト酢酸銅（II）、ヨウ化銅（I）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）など）、配位子（１，２−シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルー１，２−シクロヘキサンジアミン、１，１０−フェナンスロリンなど）、および塩基（リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、フォスファゼンなど）存在下、市販試薬あるいは公知の方法で調製した適当なヘテロ芳香族化合物またはアミド化合物と、適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させることにより製造することができる。
７．式（１）化合物（１ｊ）の一般的合成法（Ｙ1およびＹ4は、独立に、水素原子またはハロゲン原子）
反応工程７
Figure 0004938311
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、反応工程１で得られる２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩＩを公知の方法（ハロゲン化：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３（１０）、３３７９−３３８５（１９９８）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２９（４），６４９−６５１（１９８９））を用いることにより製造できる。すなわち、式（ＶＩＩ）で表される化合物は、２−メチルベンズアミド誘導体ＩＩＩを適当な溶媒（アセトニトリル、塩化メチレンなど）にハロゲン化試薬（Ｎ，Ｎ’−ジフルオロー２，２’−ビピリジニウム ビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）を適当な温度（−７８℃から溶媒沸点）で反応させることにより製造することができる。式（１ｊ）で表される化合物は、得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応工程１での公知の方法（米国特許第４９４２１６３号明細書；Won-Jea Cho, et al., Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998)；Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001)；Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002)）を用いることより製造することができる。また、反応工程１から４で合成された式（１h）または、式（１i）で表される化合物を公知の方法（ハロゲン化：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３（１０）、３３７９−３３８５（１９９８）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２９（４），６４９−６５１（１９８９））によっても製造できると考えられる。
原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。
以上、本発明に係る式（１）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（１）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた抗腫瘍作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、および胃癌のような種々の癌などの増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。
これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。
本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（１）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１〜５０００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜５０００ｍｇである。これを症状に応じて投与することが望ましい。
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なおＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、ＪＮＭＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）あるいはＪＮＭ−Ａ５００（５００ＭＨｚ）を用いて行いＮＭＲデータはｐｐｍ（parts per million）で表わし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータはＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいはＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）あるいはＷａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。
高速液体クロマトグラフィーの条件 1
カラム：Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
高速液体クロマトグラフィーの条件２
カラム：Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製））
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：３０％Ｂから３５％Ｂ（０．２分）、３５％Ｂから９８％Ｂ（３．３分）、９８％Ｂから３０％Ｂ（１分）、３０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
高速液体クロマトグラフィーの条件３
カラム：Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（２分）、９５％Ｂで保持（１．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：４．０ｍＬ／分
有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは２０〜２５℃程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮は或いは溶媒留去は特に言及しない限りロータリーエバポレータを用いて行ったものである。
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「Greene and Wuts，"Protective Group in Organic Synthesis" 第２版、John Wiley & Sons 1991」」に記載の方法により実施した。
［実施例１］
７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
Figure 0004938311
５−クロロ−２−メチル安息香酸２５．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル４２．８ｍＬ（５８６ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下１．５時間攪拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下留去した。残った残渣を塩化メチレン１４０ｍＬに溶解し、氷冷下にて４０％メチルアミン水溶液３４．２ｍＬ（４４０ｍｍｏｌ）を滴下後０℃にて１昼夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３−３：２）で精製し、５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド ２４．２ｇ（９０％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
１．８ＭリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液４５．３ｍＬ（８１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６８ｍＬで希釈し、これに工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド５．０ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２８ｍＬを−７８℃にて滴下した。これにさらに２−トリフルオロメチルベンゾニトリル４．６５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２８ｍＬを加え、−７８℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた固体をろ取することにより７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ６．８７ｇ（７８％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），８．３２−８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物(実施例２，実施例３)は実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
［実施例２］
７−クロロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．７４（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３］
７−クロロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．７２（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４］
７−ピロリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル４５．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１７．０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド７１３ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン１５ｍＬに懸濁し、これにピロリジン０．５３３ｍＬ（６．３９ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下２時間攪拌した。反応液を放冷後水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することにより、７−ピロリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２７７．９ｍｇ（５０％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．０９（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．４２−７．６７（５．５Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（０．５Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（Ｍ+）。
以下に示す化合物（実施例５から実施例１６）は実施例１、実施例２または実施例３で得られた化合物を出発原料とし、実施例４と類似の方法により合成した。
［実施例５］
３−フェニル−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６］
７−ピロリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．１１（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４７（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７］
７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ+）。
［実施例８］
７−モルホリン−４−イル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４１−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９］
７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０］
７−ピペリジンー１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．７４（６Ｈ，ｍ），３．３１−３．３５（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７２（Ｍ+）。
［実施例１１］
３−フェニル−７−ピペリジン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２］
７−ピペリジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７７（４Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３］
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４］
７−（ベンジルメチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．５５（１０Ｈ，ｍ），７．５７−７．７０（３Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５］
７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），７．３８−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６］
７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．３７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１７］
７−[メチル(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１５で得られた７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １４．７ｍｇ（０．０２４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液０．５ｍＬに酢酸０．０５ｍＬ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム１３．２ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−［メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １２．８ｍｇ（８４％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ），７．３８−７．６６（７Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１８］
７−[メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１６で得られた７−[メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例１７と類似の反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．３７−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１９］
７−[メチル（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例４と類似の反応に続き、実施例１７と類似の反応を行うことにより合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５１−２．６１（６Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．５２−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２０］
７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ４００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール ４２７．２ｍｇ（３．７０８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２‘−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル ２９．２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム ２８．３ｍｇ（０．０３０９ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液８．６５ｍＬ（８．６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１−２０：１）で精製することにより，７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３５５．６ｍｇ（７１％）を茶色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ），１．４９−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．２Ｈｚ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例２１−３７）は実施例１、実施例２または実施例３で得られた化合物を出発原料とし、実施例２０と類似の方法により合成した。
［実施例２１］
７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．２Ｈｚ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．２Ｈｚ），３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４２−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２２］
７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．２Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２３］
７−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６０−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．７Ｈｚ），３．５５−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），７．４３−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２４］
７−(３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．６４−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．２Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．２Ｈｚ），３．５３−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２５］
７−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２６］
７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．９１Ｈｚ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ+）。
［実施例２７］
７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），４．０６−４．１８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例２８］
７−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９４−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ+）。
［実施例２９］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，９．９，１２．９Ｈｚ），３．６７−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４３−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３０］
７−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４３−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３１］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３２］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．７Ｈｚ），３．１８−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．２Ｈｚ），３．９２−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．４２−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３３］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ），３．１８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．０Ｈｚ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４１−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３４］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３５］
７−（３−ヒドロキシピロリジンー１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（３Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．６４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７４（Ｍ+）。
［実施例３６］
７−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８８−２．００（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），１１．２４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３７］
７−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．６５（５Ｈ，ｍ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例３８］
７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２．５０ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル ６４．９ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム ７０．７ｍｇ（０．０７７２ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液２１ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸６３ｍＬを加え５分間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬで中和し塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１−６：１）で精製することにより７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２．１４ｇ（９１％）を茶色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物(実施例３９，実施例４０)は実施例２または実施例３で得られた化合物を出発原料とし、実施例３８と類似の方法により合成した。
［実施例３９］
７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ），７．２８−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ+）。
［実施例４０］
７−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），７．３５−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４１］
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３５０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をメタノール１１．５ｍＬに溶解し、酢酸１．１５ｍＬとグリコールアルデヒドダイマー５５２．５ｍｇ（４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。これに氷冷下にてシアノトリヒドロほう酸ナトリウム ７２２ｍｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して８時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１−１２：１）で精製することにより、７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ６１．８ｍｇ（１５％）を黄色アモルファスとして得るとともに、７−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３６９．３ｍｇ（８２％）を黄色泡状物質として得た。
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４９−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例４２から実施例４５）は実施例３８、実施例３９または実施例４０で得られた化合物を出発原料とし、実施例４１と類似の方法により合成した。
［実施例４２］
７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩および７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩は、実施例４１と同様の精製を行った後、さらに分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−８０ＴＳ ５５ｘ３００ｍｍ、溶出液としてアセトニトリル：水系溶媒を使用）で精製することにより得た。
７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），１１．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）。
７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４５−３．６３（８Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．７０−７．７９（２Ｈ，ｍ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４３］
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
７−[ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．６５（８Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４３−７．６４（５Ｈ，ｍ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４４］
７−(２−メトキシエチルアミノ)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび７−[ビス−(２−メトキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
７−(２−メトキシエチルアミノ)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４０−３．５０（５．５Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ），４．３９（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５１（５．５Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．８６（０．５Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ+）。
７−[ビス−(２−メトキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３７（６Ｈ，ｓ），３．４３−３．７３（８Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．９１Ｈｚ），７．３８−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４５］
７−(２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ)−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．１７−３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９３，１３．２Ｈｚ），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１３．２Ｈｚ），３．５６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．５８Ｈｚ），７．３８−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４６］
７−[(２，３−ジヒドロキシプロピル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例４２で得た７−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩を原料として用い、実施例４１と類似の方法を用いることにより、７−[(２，３−ジヒドロキシプロピル)(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．３９−３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１５．２Ｈｚ），３．５６−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４７］
７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ４７３ｍｇ（１．５５ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬに、グリコールアルデヒドダイマー１２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と酢酸２ｍＬを加え、さらにシアノトリヒドロほう酸ナトリウム７５４ｍｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した。３７％ホルマリン水溶液０．８２ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１５：３０：１）で精製することにより、７−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ３４４ｍｇ（６１％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例４８から実施例５２）は実施例３８、実施例３９または実施例４０で得られた化合物を出発原料とし、実施例４７と類似の方法により合成した。
［実施例４８］
７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９８，８．９１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例４９］
７−[（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．３３−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５０］
７−[(２，３−ジヒドロキシプロピル)メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．１４（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１５．１Ｈｚ），３．５５−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５１］
７−[メチル（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル）アミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９６（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．６８−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５２］
（２−｛メチル[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]アミノ｝エチル）カルバミン酸t-ブチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．４１（４Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７，２５（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５３］
７−[（２−アミノエチル）メチルアミノ]−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004938311
実施例５２で得られた（２−｛メチル−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル ４５５．４ｍｇ（０．９５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液４ｍＬにトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−８０ＴＳ ５５ｘ３００ｍｍ、溶出液としてアセトニトリル：水系溶媒を使用）で精製することにより、７−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩２９９．４ｍｇ（５２％）を濃緑色粘調性油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（６Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．４０−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．８４（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ−２ＴＦＡ）。
［実施例５４］
７−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004938311
実施例３９で得られた７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １００ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍＬに酢酸０．５ｍＬとＮ―（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル ３３７ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム １４０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム １４０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）をさらに加え一昼夜攪拌した後、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒留去することにより、約５００ｍｇの残渣を得た。この残渣を塩化メチレン１ｍＬ−メタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸７ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−８０ＴＳ ５５ｘ３００ｍｍ、溶出液として水：アセトニトリル＝４５：２５−０．０５％ トリフルオロ酢酸溶液を使用）で精製することにより、７−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩 ７３ｍｇ（３４％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２２−３．４３（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．８５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２８０（Ｍ＋Ｈ−２ＴＦＡ）。
［実施例５５］
７−[（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例５４で得られた７−（２−アミノエチルアミノ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩 ３０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍＬにジイソプロピルエチルアミン ０．０２１ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸０．５ｍＬ、３７％ホルマリン水溶液１ｍ、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム ２０ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を加え室温にて１昼夜攪拌した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することによって得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−８０ＴＳ ５５ｘ３００ｍｍ、溶出液として水：アセトニトリル＝４５：２５−０．０５％トリフルオロ酢酸溶液を使用）で精製した。得られた化合物はいったん酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより、７−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １１ｍｇ（５８％）を固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２４（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．２９−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例５６］
７−[（２−アミノエチル）メチルアミノ]−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004938311
実施例３９で得られた７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例５２、続く実施例５３と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９７−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），７．３５−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）。
［実施例５７］
２−クロロ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
実施例３９で得られた７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン ０．２３６ｍＬ（１．６９ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド ０．１０１ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ）をこの順に加え室温下２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸３０ｍＬを加え塩化メチレン（３０ｍＬｘ２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、適量のエーテルで洗浄することにより、２−クロロ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド２２９ｍｇ（８６％）を薄褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．３１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例５８から実施例６３）は原料として実施例３８または実施例３９で得られた化合物を原料とし、実施例５７と類似の方法により合成した。
［実施例５８］
２−メトキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４１（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ+）。
［実施例５９］
Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−２−フェノキシアセトアミド
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７６（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ+）。
［実施例６０］
２−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．１５（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４２（５．５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．５８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９８（０．５Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ+）。
［実施例６１］
[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８７（６Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６２］
（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ+）。
［実施例６３］
[（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）メチル]カルバミン酸t-ブチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４１（９Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ+）。
［実施例６４］
２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド １トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004938311
実施例６３で得られた［（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルカルボニル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル １６ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬ−メタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、氷冷下にて１時間攪拌した。ジエチルエーテル−ヘキサンを加え生じた固体をろ取することにより、２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド １トリフルオロ酢酸塩１２ｍｇを無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．８０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ−ＴＦＡ）。
［実施例６５］
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
実施例５７で得られた２−クロロ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にモルホリン０．０４２ｍＬ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、抽出液を水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。析出した固体をろ取し、エーテル、ヘキサン適量で洗浄することにより、２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド ４４ｍｇ（７６％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．５１−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例６６及び実施例６７）は実施例６５と類似の方法により合成した。
［実施例６６］
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３０（６Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６７］
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６０（８Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例６８］
６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
４−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド
Figure 0004938311
４−クロロ−２−メチル安息香酸を原料として用い，実施例１工程Ａと同様の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
６−クロロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた４−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを原料として用い、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．６９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．４４−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ｂで得られた６−クロロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例４と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例６９−７３）は、実施例１工程Ｂで得られた７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例４と類似の方法により合成した。
［実施例６９］
（４ａＳ，８ａＲ）−３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−[２，７’]ビイソキノリニル−１’−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０２−１．０５（３Ｈ，ｍ），１．２６−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７９−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７０］
７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．８１−３．８８（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７１］
７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７２］
７−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７３］
７−アゼチジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７４］
４ａ−ヒドロキシ−３’−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−[２，７’]ビイソキノリニル−１’−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例２０と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８５（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７５］
１−[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチル
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １５０ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２２ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２１．１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム６０３ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え、減圧下２時間乾燥した。これにイソニペコチン酸メチル１８８μｌ（１．３９ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン２．３２ｍｌを加え、加熱還流下１７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、１−[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチル１７．５ｍｇ（８．８％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７６］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−クロロ−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発原料とし、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．７０（７Ｈ，ｍ）、７．９１−８．０５（３Ｈ，ｍ）８．４０−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ｂで調製した７−クロロ−３−ナフタレン−１−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例２０と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７７］
７−(１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカ−８−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例４と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．４３−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７８］
７−(２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例２０と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．９Ｈｚ），３．４７−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４６−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例７９］
７−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例７７で得られた７−(１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカ−８−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン７０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）を１規定塩酸３ｍＬに懸濁し、加熱還流下一晩撹拌した。これに１規定水酸化ナトリウム水溶液２．９ｍＬと飽和重曹水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３−１：４）にて精製し、７−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５５．９ｍｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．４７−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．１２−９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
７−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル)−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた７−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３０ｍｇ（０．０７７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム５１．３ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド２６．１ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１．１６ｍｌに溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、淡黄色固体１６．６ｍｇを得た。
これを１ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、１ｍｌの１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱下２時間撹拌した。１規定塩酸１ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１２：１−１０：１）で精製することにより、７−(４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１２．２ｍｇ（３７％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．９０（７Ｈ，ｍ），１１．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８０］
３−（４−メトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド
Figure 0004938311
５−クロロ−２−メチル安息香酸を出発原料とし、実施例１工程Ａと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミド
Figure 0004938311
工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを出発原料として、実施例４と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１３（７Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
３−（４−メトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ｂで調製した２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを出発原料として、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例８１−８９）は実施例８０工程Ｂで調製した２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを出発原料として、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
［実施例８１］
３−（２−メトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８２］
３−（２−エチルフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８３］
３−（２−メチルスルファニルフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８４］
３−（２−ブロモフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）、３８７（Ｍ＋Ｈ＋２）。
［実施例８５］
７−モルホリン−４−イル−３−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８６］
７−モルホリン−４−イル−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９７−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９２（８Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８７］
２−ヒドロキシ−３−[１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ]プロピオン酸メチル
Figure 0004938311
文献既知であるエポキシド１８５ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３．６ｍＬに実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−フトリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５５０ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１−３：１）で精製することにより、２−ヒドロキシ−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イルアミノ］プロピオン酸メチル３５６ｍｇ（４８％）を淡黄色泡状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）： ３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６３−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８８］
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８６（６Ｈ，ｓ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例８９］
７−モルホリン−４−イル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）―２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９５（６Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物（実施例９０−９６）は、実施例１工程Ａで得られた５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発原料とし、実施例１工程Ｂおよびそれに続く実施例２０と類似の方法により合成した。
［実施例９０］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５８−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９１］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９６−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．８６−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９３−４．０１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９２］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．９３−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９３］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９４］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
なお、カップリング反応に使用した２−モルホリン−４−イルメチルベンゾニトリルは、文献公知の方法（例えば、調製Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌ’Ａｃａｄｅｍｉｅ Ｐｏｌｏｎａｉｓｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｓｅｒｉｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ（１９７２），２０（５），４０５−９、またはＷＯ２００３／０４８１６４など）に従って、シアノベンジルブロミドとモルホリンから調製した。
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（５Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９５］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（メチルフェニルアミノ）フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９６］
３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９７］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
１．８ＭリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液５．３９ｍＬ（９．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬで希釈し、これに実施例８０工程Ａで調製した５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド３８３ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬを−７８℃にて滴下した。これにさらに２−（４−モルホリノ）ベンゾニトリル４３８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍＬを加え、−７８℃にて３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）より結晶化を行い、７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ５７５ｍｇ（８７％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例２０と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（５Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物は（実施例９８−１０１）、実施例８０工程Ａで調製された５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを出発原料とし実施例９７と類似の方法により合成した。
［実施例９８］
３−ビフェニル−２−イル−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．５７ （１１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例９９］
３−（２−エチルフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１６−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１００］
７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
なお、カップリング反応に使用した２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルは、文献公知の方法（例えば、ＷＯ２００３／０４８１６４など）に従って、シアノベンジルブロミドとモルホリンから調製した。
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６４ Ｈｚ） １０．１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０１］
４−｛２−［７−（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）−１−オキソ‐１，２−ジヒドロイソキノリン‐３−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
なお、カップリング反応に使用した２−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルベンゾニトリルは、文献公知の方法（例えば、ＷＯ２００３／０４８１６４など）に従って、シアノベンジルブロミドとモルホリンから調製した。
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．５５−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０２］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１０１で得られた４−｛２−［７−（３‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）−１−オキソ‐１，２−ジヒドロイソキノリン‐３−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１１．５ｍｇ（０．０２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去後得られた残渣をボンドエルートＮＨ２（登録商標、バリアン社、１ｇ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて精製し、７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８．９ｍｇ（９７％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６４−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ），３．９４−４．０１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０３］
７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１０２で得られた７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−ピペラジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３．６ｍｇ（０．００８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．４ｍＬ）にトリエチルアミン０．０１８５ｍＬ（０．１３３ｍｍｏｌ）とヨードメタン０．００６６５ｍＬ（０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ＮＨ2 Ｆ２５４ｓ、メルク社、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ値：０．８）にて展開し精製し、７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．８ｍｇ（４８％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ），２．９０−３．０３（５Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８７（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０４］
７−チオモルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで得られた７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例４と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．７０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０５］
７−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１０４で得られた７−チオモルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２０．１ｍｇ（０．０５１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．３ｍＬに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸９．８ｍｇ（０．０５６６ｍｍｏｌ）を加え０℃にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１６．６ｍｇ（７９％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．９，３．８Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，９．２，１３．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物（実施例１０６−１０７）は、実施例１工程Ｂで得られた７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例２０と類似の方法により合成した。
［実施例１０６］
７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．２Ｈｚ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），７．４３−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０７］
７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１３−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．０Ｈｚ），３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．４４−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例１０８−１１１）は、実施例８０工程Ｂで調製した２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを出発原料とし、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
［実施例１０８］
７−モルホリン−４−イル−３−ｏ−トリル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１０９］
７−モルホリン−４−イル−３−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１０］
３−（２−ジメチルアミノフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
反応に使用した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾニトリルは、文献公知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４８巻、第２９３３−２９３５（１９８３）など）に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．７１（６Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１１］
７−モルホリン−４−イル−３−（２−ピロリジン−１−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
反応に使用した２−（１−ピロリジニル）ベンゾニトリルは、文献公知の方法（例えばＵＳ２００２／０１９３３８９など）に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．８５−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１２］
７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン６０８．５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に（Ｒ）−グリシドール１３２．６μＬ（２０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下一晩撹拌した。反応液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５１４．３ｍｇ（６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１３］
７−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用い実施例１１２と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．００−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１４］
７−イミダゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．５２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍＬ）に１規定硫酸水溶液（３０ｍＬ）と亜硝酸ナトリウム８６２．５ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、３０分間撹拌したのちヨウ化ナトリウム２．６２ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）９５２．３ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて１時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することによって得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４−１：２）とチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄することにより、７−ヨードー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１．８７ｇ（９０％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３Ｈｚ），７．５９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
７−イミダゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．４８ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール２．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム１１．１ｍｇ（０．０５２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン０．２５ｍＬに懸濁させ、これにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２．６μＬを加え、１１０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１−２０：１）で精製することにより、７−イミダゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン８．３ｍｇ（９３％）を無色粘調性油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．５８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１５］
７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた７−ヨードー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例１１４工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈ，８．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１６］
７−テトラゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの酢酸溶液０．２ｍＬにオルトギ酸トリメチル１７．５μＬ（０．１６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム９．８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、７−テトラゾール−１−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２９．８ｍｇ（８３％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．６２（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１７］
７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；および
［実施例１１８］
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチルー３−メチルイミダゾリジンー１ーイル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
Ｆｍｏｃ−Ｍｅｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ １ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にＢＯＰ試薬 １．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ０．５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 ２７３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１昼夜攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した。得られた油状物８５０ｍｇの中、２３８ｍｇをＴＨＦ溶液 ２ｍＬとし、水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液８ｍＬに−７８℃にて滴下した。−７８℃にて１．５時間攪拌後、さらに水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え−７８℃にて３０分攪拌した。反応液に−７８℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで昇温しセライトろ過後、濾液をジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた油状物を精製せずにメタノール５ｍＬに溶解し、７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン １００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸 １ｍＬを加えた。これに氷冷下にてシアノトリヒドロほう酸ナトリウム １３５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−２：１）で精製することにより、黄色泡状物質を得た。この黄色泡状物質のジクロロメタン溶液５ｍＬにピペリジン １ｍＬを加えて、室温にて攪拌した。４時間後、反応液を濃縮後、１Ｎ塩酸２ｍＬ及びメタノール２ｍＬを加え４０℃にて攪拌した。６時間後、反応液を氷冷下にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣を分取用アミノＴＬＣ（富士シリシア化学（株）ＰＬＣ０５：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ４８ｍｇ（３１％）を黄色泡状物質とともに、７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチルー３−メチルイミダゾリジンー１ーイル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン ２８ｍｇ（１７％）を黄色泡状物質として得た。
７−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロピルアミノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１１７）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｔ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．２４Ｈｚ），７．３１−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ），７．５２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）。
７−（（Ｒ）−４−ベンジルオキシメチルー３−メチルイミダゾリジンー１ーイル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１１８）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４４，９．７３Ｈｚ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ），７．４７−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１１９］
７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
７−ブロモー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリンー１−オン
Figure 0004938311
ＷＯ２００２／０８３０６６またはＵＳ４２８２３６５に開示された方法により調製することができる２−ブロモー５−メチル安息香酸から、実施例１工程Ａと類似の方法により５−ブロモ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミドを調製した。これを出発原料とし実施例１工程Ｂと類似の方法により、７−ブロモー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリンー１−オンを合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ），３７０（Ｍ＋Ｈ＋２）。
工程Ｂ
７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで調製した７−ブロモー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１８．６ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム３９．１ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）を乾燥したジメチルホルムアミド０．５ｍＬに懸濁し、４０％メチルアミン−メタノール溶液２００μＬを加え１００℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で精製することにより、７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１５．４ｍｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２５（１Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物（実施例１２０−１３０）は実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例５７と類似の方法により合成した。
［実施例１２０］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸プロピル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０５−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２１］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸イソプロピル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０３−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２２］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸イソブチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９３−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０９−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２３］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ペンチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．３５−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ+）。
［実施例１２４］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ベンジル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），８．１０−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ+）。
［実施例１２５］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸アリル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４．７０−４．７３（２Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２６］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸ブタ−２−イニル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．８６（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２７］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−（２−メトキシエトキシ）エチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（Ｍ+）。
［実施例１２８］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．９８（６Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１０−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１２９］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−メトキシエチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３０］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ベンジルオキシエチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０５−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３１］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル
Figure 0004938311
実施例１３０で得られた［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ベンジルオキシエチル４４．９ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ４．５ｍｇを加え、水素雰囲気下室温にて２時間２０分激しく撹拌した。不溶物を濾去しろ液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル３３ｍｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１４−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３２］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ビスベンジルオキシプロピル
Figure 0004938311
（Ｓ）−（−）−１，２−ジベンジルグリセロール０．５０ｍＬ（１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６９ｍＬ（３．９６ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリホスゲン２９４ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液５ｍＬに、氷冷下滴下した後、室温にて３０分攪拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、（Ｒ）−２，３−ビス−ベンジルオキシ−プロピルクロロホルメートのジクロロメタン溶液（１．９８ｍｍｏｌ／５ｍＬ）として得た。
実施例３８で調製した７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下、上記のクロロホルメート溶液２．５ｍＬを加えた後、室温にて２０時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製することにより、［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ビスベンジルオキシプロピル４９ｍｇ（２５％）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．６０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．１，５．３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．３Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（１１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
以下に示す化合物（実施例１３３−１３７）は実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと適当なアルコール、またはチオールを出発原料とし、実施例１３２と類似の方法により合成した。
［実施例１３３］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−カルバミン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチルエチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．７１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３１（１０Ｈ，ｍ），７．５０−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３４］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸シクロヘキシルメチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９７−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（５Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．８６（６Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３５］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸シクロヘキシル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．９９（１０Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３６］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸フラン−３−イルメチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．８７（９Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３７］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］チオカルバミン酸Ｓ−エチル
Figure 0004938311
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．８９（６Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３８］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル
Figure 0004938311
実施例１３２で合成した［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ビスベンジルオキシプロピル２６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、酢酸０．２ｍＬ（３．４９ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール３ｍＬに懸濁し、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製することにより、［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル１８ｍｇ（１００％）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，１１．０，４．２Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１３９］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル
Figure 0004938311
実施例１３３で合成した［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチルエチルを出発原料として用い、実施例１３８と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．８８（６Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４０］
［３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドリイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル
工程Ａ
７−アミノ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例９７工程Ａで合成した７−クロロ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例３８と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．９５−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
［３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドリイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
工程Ａで得られた７−アミノ−３−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｓ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４１］
［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドリイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
実施例１４０と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４２］
［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
実施例１４１と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４３］
メチル［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸エチル
Figure 0004938311
実施例１１９工程Ｂで得られた７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４４］
メチル［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］カルバミン酸２−ヒドロキシエチル
Figure 0004938311
実施例１１９工程Ｂで得られた７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料とし、実施例１３０、続く実施例１３１と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０６（Ｍ+）。
［実施例１４５］
３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例９０で得られた７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１７ｍｇ（０．０４６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に１Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液０．０７０ｍＬ（０．０７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのちジクロロメタン／メタノール（５：１）で抽出した。抽出液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１−１０：１）にて精製することにより、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン１０ｍｇ（６１％）を淡褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．５Ｈｚ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４６］
３−（２−クロロフェニル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例８０工程Ｂで調製した２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを原料として、実施例１工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９１（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４７］
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
実施例６０で調製した２−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミドの白濁したメタノール溶液５ｍＬに、溶液が透明になるまでジクロロメタンを添加し、１０％Ｐｄ−Ｃ １０ｍｇ加え、水素雰囲気下８時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド ７．８ｍｇ（４６％）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．０４（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９８，８．５８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｍ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（Ｍ−Ｈ+）。
［実施例１４８］
３−フェニル−７−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例３９で調製した７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として用い、実施例４１と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５９，１２．８７Ｈｚ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３１，８．５８Ｈｚ），７．３７−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１４９］
７−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例４と類似の反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５８（６Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５０］
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（１，２，２−トリメチルヒドラジノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１４９で得られた７−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２８ｍｇのメタノール溶液１ｍＬに０．１ｍＬの酢酸、ホルマリン３７％水溶液２６．２μＬ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム２５．３ｍｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−２：１）で精製することにより、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（１，２，２−トリメチルヒドラジノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２５．５ｍｇ（８８％）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５２（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５１］
７−（Ｎ−ベンズヒドリリデンヒドラジノ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１工程Ｂで調製した７−クロロ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料とし、実施例４と類似の反応により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４７−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．７１−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５２］
１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素
Figure 0004938311
実施例１１４工程Ａで得られた７−ヨード−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２０．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２．２ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチルー４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン４．２ｍｇ（０．００７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム２２．８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、メチル尿素４．４４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液０．５ｍＬを、１１０℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することにより得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製することにより、１−メチル−３−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］尿素１．７ｍｇ（９％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２５−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．９０（５Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５３］
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ホルムアミド
Figure 0004938311
実施例１１９工程Ｂで得られた７−メチルアミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを出発原料として用い、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４１（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．７４（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５４］
Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］ベンズアミド
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノー３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリンー１−オンを出発原料として用い、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：６．４８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．８２（８Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５５］
Ｎ−［１−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル］−２−チオフェン−２−イルアセトアミド
Figure 0004938311
実施例３８で得られた７−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリンー１−オンを出発原料として用い、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．９５（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．６２−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５６］
Ｎ−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド
Figure 0004938311
実施例３９で得られた７−アミノ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリンー１−オンを出発原料として用い、実施例５７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．１０（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ２７８（Ｍ+）。
［実施例１５７］
６−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド
Figure 0004938311
実施例１工程Ａで得られた５−クロロ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミドを出発原料とし、実施例８０工程Ｂと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
４−クロロ−２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド、および２−クロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミド
Figure 0004938311
工程Ａで調製した２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド１００ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、氷冷下にてＮ−クロロスクシンイミド６３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）で精製することにより、４−クロロ−２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド５４．５ｍｇ（４７％）を無色固体として、２−クロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミド４６ｍｇ（４０％）を無色固体として得た。
４−クロロ−２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．０３（７Ｈ，ｍ），３．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
２−クロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ），３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｃ
６−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
１．８ＭリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液１６７μＬ（０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．５ｍＬで希釈し、これに工程Ｂで調製した４−クロロ−２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍＬを−７８℃にて滴下した。これにさらに２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１ｍＬを加え、−７８℃にて１時間攪拌した。反応液を０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−１：１）で精製することにより、６−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン５．４ｍｇ（１３％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５８］
８−クロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１５７工程Ｂで得られた２−クロロ−６，Ｎ−ジメチル−３−モルホリン−４−イルベンズアミドを原料として用い、実施例１５７工程Ｃと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１５９］
６，８−ジクロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
２，４−ジクロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミド
Figure 0004938311
実施例１５７工程Ａで調製した２，Ｎ−ジメチルー５−モルホリン−４−イルベンズアミド７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、氷冷下にてＮ−クロロスクシンイミド６０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間、室温で０．５時間、５０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：５）で精製することにより、２，４−ジクロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミド１７．３ｍｇ（１９％）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１１−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
６，８−ジクロロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた２，４−ジクロロ−６，Ｎ−ジメチルー３−モルホリン−４−イルベンズアミドを原料として用い、実施例１５７工程Ｃと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（４Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６０］
６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
工程Ａ
４−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドおよび２−フルオロ−６，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−モルホリン−４−イルベンズアミド
Figure 0004938311
実施例８０工程Ｂで得られた２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミド４５８ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液７ｍＬに氷冷下にてＮ，Ｎ’−ジフルオロ−２，２’−ビピリジニウム ビス（テトラフルオロボラート）を３９３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）加え、０℃で１時間、室温で１時間、５０℃で１時間、８０℃で２．５日、加熱還流下で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジフルオロ−２，２’−ビピリジニウム ビス（テトラフルオロボラート）をさらに３５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）加え、さらに２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３−１：１）で精製することにより、４−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミド２５．８ｍｇ（５．３％）を油状物質として、２−フルオロ−６，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−モルホリン−４−イルベンズアミド３５．１ｍｇ（７．２％）を油状物質として得た。
４−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
２−フルオロ−６，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−モルホリン−４−イルベンズアミド
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ
６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
工程Ａで得られた４−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−モルホリン−４−イルベンズアミドを原料として用い、実施例１５７工程Ｃと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６１］
８−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例１６０工程Ａで得られた２−フルオロ−６，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−モルホリン−４−イルベンズアミドを原料として用い、実施例１５７工程Ｃと類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１７−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（４Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。

［実施例１６２］
３−フラン−２−イル−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Figure 0004938311
実施例８０工程Ａで調整された５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを出発原料とし、実施例９７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．６２−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
［実施例１６３］
７−モルホリン−４−イル−３−ピリジン−４−イルイソキノリン−１−オン ２トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004938311
実施例８０工程Ａで調整された５−クロロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミドを出発原料とし、実施例９７と類似の方法により合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ（ＬＣ−ＭＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ−２ＴＦＡ）。
［実施例Ｂ−1］
［試験例１］
[細胞増殖阻害活性の測定]
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。
癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。American Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株HCT116を９６穴培養プレートの１ウェルにつき、２０００個ずつまき込み、所定の濃度の化合物を添加後４日間３７℃、５％ＣＯ2環境下で培養した。培養４日目にCell Counting Kit-8の溶液を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長450nm、参照波長615nm）を測定し、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結果を表６に示す。
Figure 0004938311
［試験例２］
[抗腫瘍効果の測定]
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
抗腫瘍効果は、日本チャールズ・リバー株式会社より購入したBALB/c ヌードマウスにAmerican Type Culture Collection（米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株HCT116を鼠頚部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは１週間の検疫期間の後、およそ5X106
個のHCT116細胞を鼠頚部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ２００ｍｍ3になった時点でのマウスを当該実験に供した。
化合物は投与溶液に溶解もしくは懸濁し、０．５ｍＬを経口投与した。投与は投与開始日およびその３日後の計２回行った。抗腫瘍効果は、投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖抑制効果として算出した。
腫瘍増殖抑制効果（TGI）＝（１−薬剤処理群の腫瘍増殖量/対照群の腫瘍増殖量）Ｘ１００（％）
結果を表７に示す。
Figure 0004938311

Claims (18)

  1. 式（１）：
    Figure 0004938311
    ［式中、
    Ｙ１およびＹ４は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され、
    Ｙ２およびＹ３のどちらか一方は−ＮＲ１Ｒ２であり、他方は水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ａ群は、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルケニル基（当該Ｃ２−７アルケニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルキニル基（当該Ｃ２−７アルキニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基（当該アミノ基は、−ＯＲ１１または−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（ここでｎは０〜２の整数である）、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３およびハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該へテロ環基はＤ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなり；ここで、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
    Ｒ１が、水素原子またはＣ１−８アルキル基（当該アルキル基はＢ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ ２ が、−ＣＯＯＲ ３ であるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜１０員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環はＣ群から選択される置換基を有していてもよく；ここで
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基（当該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ２１は、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基またはアリール基であり；
    Ｂ群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基（当該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６ハロアルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基、−ＯＲ３１および−ＮＲ３２Ｒ３３からなり；ここで、
    Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジＣ１−６アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール基、ヘテロアリール基および−ＣＯＯＲ３４から選択され；Ｒ３４はＣ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基またはアリール基であり；または
    Ｒ３２およびＲ３３は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環（当該へテロ環基はＤ群から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）を形成していてもよく；
    Ｃ群は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルキル基およびアルコキシ基は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＲ４１Ｒ４２および−ＯＲ４３から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールオキシ基およびヘテロアリールオキシ基からなり；ここで
    Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、およびジＣ１−６アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され；または
    Ｒ４１およびＲ４２は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
    Ｄ群は、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基およびジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、アリール基、アリールＣ１−６アルキル基およびヘテロアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジＣ１−６アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジＣ１−６アルキルアミノ基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる］
    で表される化合物、もしくは製薬上許容されうるそれらの塩。
  2. Ｙ３が−ＮＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  3. Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、水素原子であり、
    Ｙ３が、−ＮＲ１Ｒ２であり、；
    Ｘは、アリール基またはヘテロアリール基であり、当該アリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ａ群は、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、アリール基、アミノ基（当該アミノ基は、Ｃ１−８アルキル基およびアリール基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、−ＳＲ１４、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、−ＯＲ１１およびハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、４〜７員ヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−８アルキル基およびＣ１−６アルコキシカルボニル基から選択される１または２の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）であり；ここで、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基およびアリール基から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は結合する窒素と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
    Ｒ１が、水素原子またはＣ１−８アルキル基（当該アルキル基はＢ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ ２ が−ＣＯＯＲ ３ であるか、または
    Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜１０員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環はＣ群から選択される置換基を有していてもよく；ここで
    Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ２１は、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基またはアリール基であり；
    Ｂ群は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリール基、−ＯＲ３１および−ＮＲ３２Ｒ３３からなり；ここで、
    Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立に、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および−ＣＯＯＲ３４から選択され；Ｒ３４はＣ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルキル基またはアリール基であり；または
    Ｒ３２およびＲ３３は結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜７員ヘテロ環を形成していてもよく；
    Ｃ群は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−８アルキル基、アリールＣ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アリールオキシ基およびヘテロアリールオキシ基からなる；
    請求項１または２に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  4. Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む４〜１０員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環はＣ群から選択される置換基を有していてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  5. Ｙ２またはＹ３が、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基であり、当該ヘテロ環基は、水酸基またはヒドロキシＣ１−６アルキル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  6. Ｙ２またはＹ３が、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、３−ヒドロキシピロリジニル基、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基、３−ヒドロキシメチルピロリジニル基、ピペリジニル基、３−ヒドロキシピペリジニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、２−ヒドロキシメチルピペリジニル基、３−ヒドロキシメチルピペリジニル基、４−ヒドロキシメチルピペリジニル基または４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジニル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  7. Ｒ２が−ＣＯＯＲ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基、(当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびフェニル基から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項７に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  9. Ｒ３が、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ１−８アルキル基、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ２−７アルケニル基、または１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ２−７アルキニル基である、請求項８に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  10. Ｒ３が、１またはそれ以上の水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基である、請求項９に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  11. Ｘが、フェニル基またはヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  12. Ｘが、フェニル基であり、当該フェニル基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  13. Ｘが、フェニル基またはヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はＡ群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
    Ａ群が、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−７アルケニル基、Ｃ２−７アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）および水酸基からなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  14. Ｘがフェニル基であり、当該フェニル基は、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロロ基、フェニル基、ジメチルアミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。
  15. Ｘが、少なくとも２位に、Ｃ１−８アルキル基（当該アルキル基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルチオ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む４〜７員ヘテロ環基、Ｃ１−６アルコキシ基（当該アルコキシ基は１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアリール基を有するフェニル基；もしくは少なくとも４位に水酸基を有するフェニル基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予防剤。
  18. 悪性腫瘍が固形癌である請求項１７に記載の治療剤および予防剤。
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