WO1994006799A1

WO1994006799A1 - Remede contre la thrombopenie

Info

Publication number: WO1994006799A1
Application number: PCT/JP1993/001346
Authority: WO
Inventors: Tatsuya Tamaoki; Yukimasa Shiotsu; Chikara Murakata; Shiro Akinaga; Masami Okabe; Yutaka Saitoh; Junichi Watanabe; Takako Shiraki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1992-09-21
Filing date: 1993-09-20
Publication date: 1994-03-31
Also published as: EP0630898B1; DE69331228D1; US5674867A; ES2171416T3; DE69331228T2; EP0630898A4; DE69331228T4; EP0630898A1; CA2123895A1

Description

明細書

血小板減少症治療剤

技術分野

本発明は血小板減少症治療剤及び新規なィンドロ力ルバゾール誘導体に関する。血小板減少症治療剤は癌化学療法や骨髄移植時の副作用である血小板減少の軽減あるいは血小板減少症を伴う各種疾患の治療薬として期待される。

背景技術

種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招くなどの重篤な症状をひきおこす。その対応として、現状では血小板輸血が有力な手段である。しかし必ずしも十分量の血小板が供給されている状況ではない。血小板の産生を促進する造血因子としてはィンタ一ロイキン（ I L ) 6や I L 1 1が知られている。

ィンドロ力ルバゾール誘導体はプロティンキナーゼ Cをはじめとする各種プロティンキナーゼに対する阻害活性、抗菌活性あるいは抗腫瘍活性を有することが知られている〔特開昭 62 - 155284、特開昭 62 - 220196 (EP-A- 238011)、特開昭 63- 295588、特開昭 63-295589、特開平 1-168689 (EP-A- 323171)、 W088- 07045(USP4923986)、 W089-07105(EP- A- 383919)〕。発明の開示

本発明によれば、一般式（ I )

( I )

〔式中、 R¹は水素、低級アルキル、低級アルカノィル、ベンジルまたはァミノを表し、 R²は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィル、ハロゲンまたは式（i )

/ ^ \

-SO,N NCH₃ (i)

\__/ を表し、 R³は水素、低級アルカノィル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、 W¹および W²は一方が水素で他方が水素、ヒドロキシ、低級アルキルチオであるかもしくは両者が一体となって酸素を表し、 A¹および A²は同一で水素であるかもしくは両者が一体となつて式 (ii)

(式中、 R⁶ は水素、ベンジルォキシカルボニル、低級アルキルまたは低級アルカノィルである。）

または式 (iii)

(式中、 R⁴は水素、低級アルキル、メトキシメチルまたは低級アル力ノィルであり、 R⁵は水素または低級アルコキシカルボニルである。）を表す。〕で表されるインドロ力ルバゾール誘導体（以下、化合物 Iと略記する。）またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する血小板減少症治療剤を提供することができる。本願発明の治療剤は-减少した血小板を増加させるのに有効である。化合物 Iの各基の定義において低級アルキルとは、炭素数 1〜 6の直鎖または分岐状の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシルなどがあげられる。

低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルチオのアルキル部分は前記低級アルキルの定義と同じである。

低級アルカノィルとは、炭素数 1〜 7のホルミル、ァセチル、プロピォニル、イソプロピオニル、ブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィルなどがあげられる。

化合物 Iの薬理的に許容される塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩があげられる。

化合物 Iの具体例を第 1表に示す。

表中、 n-Prは- (CH₂)₂CH₃を表し、 i-Prは- CH(CH₃)₂を表し、 η-Βιιは- (CH₂)₃CH₃ を表し、 n- Hexは -（CH₂)₅CH₃を表し、 Bnはベンジルを表す。 *化合物 I— 4は W¹-!^ W² = 0Hおよび W^1:=0H、 W²=Hの立体異性体混合物であり、化合物 I—14は W¹⁼=H、 W² = - SCH₂CH₃および

-SCH₂CH₃、 W² = Hの立体異性体混合物である。

第 1 表

化合物番号 R¹ R³ W W² A¹ A²

第 1 表（つづき 1)

化合物番号 R¹ R² R"³ W W² A A² 塩

:-16 H H H H H H H

(つづき 2)

3

化合物番号 R R' R W W A¹ A'

2_LV _{2 Ε}Η _zu _La ^ ^f^eiO/£6df/J d 6690 6 OM 2

化合物番号 R R' R' W¹ W A¹ A'

：-34 CH, H H H H

3

8

新たな用紙第 1 表（つづき 5)

化合物番号 R¹ R² R³ W W² A¹ A² 塩

第 1 表（つづき 6)

化合物番号 R R' W W A¹ A² 塩

本願発明によれば、さらに下記式（II) 及び（ΠΙ) で表されるインドロ力ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供することができる。

〔式中、

(a) R^1Aがへキシルであり、 R^2A、 R^3Aおよび R^6Aが水素であるか、

(b) R^1Aがべンジルであり、 R^2A、 R^3Aおよび R^6Aが水素であるか、

(c) R¹ Aがメチルであり、 R^2Aおよび R^3Aが水素であり、 R^6Aが低級ァルキルであるか

(d) R^1Aが水素または低級アルキルであり、 R^3Aおよび R^6Aが水素であり、 R ^2Aがハロゲンまたは低級アル力ノィルであるか、

(e) R^{1 A}が水素または低級アルキルであり、 R^6Aが水素であり、 R^2Aおよび R ^3Aが低級アル力ノィルであるか、

(f) R^1A、R^3Aおよび R^6Aが水素であり、 R^2Aが低級アルコキシであるかまたは

(g) R^1Aが低級アルキルであり、 R^6Aが水素であり、 R^2Aがヒドロキシであり、 R^3Aがヒドロキシまたは水素である。〕 (ェ Iェ）

一般式（Π) で表わされる化合物の具体例としては、化合物 I一 2 0、 I一 2 1、 1— 2 4、 I一 2 9， 1— 3 0、 1— 3 1、 I一 3 2、 I - 3 3、 I一 3 9、 I一 4 7、 1— 4 8、 1— 4 9、 I— 5 0および I - 5 1があげられる。

以下に上記新規化合物の製造法について説明する。

(1) R¹がへキシルまたはべンジルである化合物（I a)

(A) (EG) R la

(la)

(式中、 R^laはへキシルまたはベンジルを表し、 Yはべンジルまたは tert- ブチルを表し、 Xは I， B rまたは C 1を表し、、ず、 R² および R ³は前記と同義である）

化合物（A) をジメチルホルムアミド（DMF) 等の適当な溶媒中水素化ナトリウム等の塩基の存在下 R^laXで反応させ化合物（EG) を得る < 水素化ナトリウム、 R^laXは化合物（A) に対し 1〜5当量用いられ、反応は一 23〜30°Cで 1〜 8時間で終了する。

ついで化合物（EG) において、 Yがべンジルである化合物は DMF 等の適当な溶媒中、 10% Pd/C または 10%Pd(0H)₂/C等の触媒存在下、水素気流中で脱保護を行なうことにより化合物（ l a) を得ることができる。触媒は化合物（EG) に対し重量比で 0. 1〜 2倍用いられ、反応は 0〜80°Cで 1〜 8時間で終了する。

また、 Yが tert- ブチルである化合物は、クロ口ホルム等の適当な溶媒中、臭化水素酸 Z酢酸等の適当な酸存在下で脱保護を行なうことにより、化合物（l a) を得ることができる。反応は 0〜50°Cで 1時間で終了する。

(2) R ⁶が低級アルキルである化合物（ l b)

(N) (lb)

(式中、 R^6aは水素または C 1〜C 5の低級アルキルを表し、 R R². R³、ずおよび W²は前記と同義である。 )

化合物（N) をテトラヒドロフラン（THF) 等の適当な溶媒中シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤の存在下 R^6aCHOと反応させることにより化合物（I b) を得ることができる。化合物（N) に対し還元剤は 1〜2当量、 R^6aCHOは 1〜5当量用いられ、反応は 0〜30°Cで 1〜5時間で終了する。

(3) R²がハロゲンである化合物（ I c)

(Ic)

(O) (式中、 R^2aは C 1または B rを表し、 R R⁶、 W¹および W² は前記と同義である）

化合物（◦) をクロ口ホルム等の適当な溶媒中、ハロゲンまたは化合物（P) 等で反応させることにより化合物（ I c) を得ることができる ₍ ハロゲンまたは化合物（P) は、化合物（0) に対し 0. 8〜1. 5当量用いられ、反応は 1〜 8時間で終了する。

(4) R ²が炭素数 2〜 7のアルカノィルで R ³が水素または炭素数 2〜 7 のアルカノィルである化合物（I d)

AICI,

R^2bCI

接触還元

(Id) (式中、 R^2bは炭素数 2〜7のアルカノィルを表し、 R^3aは水素または R^2bを表し、 R W¹および W² は前記と同義である）

化合物（Q) をジクロロメタン等の適当な溶媒中、塩化アルミニウム等の適当なルイス酸存在下塩化アル力ノィルを反応させることにより化合物（R) および化合物（ I d) を得ることができる。塩化アルカノィル、ルイス酸は化合物（Q) に対し 1〜8当量用いられ、反応は— 10 〜30°Cで 1〜 8時間で終了する。

また化合物（R) を化合物（I a) の場合と同様に接触還元することによっても化合物（ I d) を得ることができる。

(5) R²がホルミルで R³が水素またはホルミルである化合物（ I e)

(式中、 R^3eは水素またはホルミルであり、 R W¹および W²は前記と同義である）

化合物（Q) をジクロロメタン等の適当な溶媒中、四塩化チタン等のルイス酸存在下ジクロロメチルメチルェ一テルと反応させることにより化合物（ I e) を得ることができる。四塩化チタン、ルイス酸は化合物 (Q) に対し 1. 5〜3当量用いられる。反応は一 10〜30°Cで 1〜 5時間で終了する。

(6) R²が低級アルコキシである化合物（ I f )

(式中、 R^2eは低級アルキルを表し、 Xは前記と同義である）

化合物（R— 1) を THF等の適当な溶媒中、 4—ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下無水酢酸等と反応させることにより化合物（R— 2 ) を得ることができる。化合物（R— 1 ) に対し 4—ジメチルァミノピリジンは、 1〜8当量、無水酢酸は 5〜 2 0当量用いられ、反応は 20 〜90°Cで 5〜15時間で終了する。

化合物（R— 2) をクロ口ホルム等の適当な溶媒中炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下メタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用いることにより化合物（S) を得ることができる。炭酸水素ナトリウム、メタクロ口過安息香酸は化合物（R— 2) に対し 3〜8当量用いられ、反応は 0〜50 °Cで 5時間〜 1日で終了する。

化合物（S) をジクロロメタン等の適当な溶媒中、ナトリウムメチラ一ト等で処理することにより化合物（T) を得る。メトリゥムメチラ一トは 1〜 5当量用いられ反応は 5〜30分で終了する。

化合物（T) を DMF等の適当な溶媒中水素化ナトリウム等の塩存在下 R^2eXと反応させ化合物（U) を得る。化合物（T) に対し水素化ナトリゥムは 0. 8〜1. 2当量、 R^2tXは 1〜 5当量用いられる。反応は一 10〜20°Cで 1〜 5時間で終了する。

化合物（U) を化合物（ I a) の場合と同様に接触還元することにより化合物（ I f ) を得る。

(7) R がメトキシメチルである化合物（ I g)

(式中、 R² 、 R³ および R⁵ は前記と同義である）

化合物（V) を THF等の適当な溶媒中水素化ナトリウム等の塩基存在下メトキシメチルクロライドと反応させることにより化合物（ I g) を得ることができる。水素化ナトリウム、メトキシメチルクロライドは化合物（V) に対し 1〜1.5当量用いられ、反応は 0〜30°Cで 1〜2日で終了する。

(8) R¹ が低級アルキル、 R² がヒドロキシ、 R³ がヒドロキシまたは水素である化合物（ I h)

(R-3) (X)

(Z) (Ih)

(R^lbは低級アルキルを表し、 R^3bはヒドロキシまたは水素を表し、 R⁷ は OR^3aまたは水素を表し、ヽず、 R^2bおよび R^3aは前記と同義である）

化合物（R— 3) を化合物（S) の場合と同様の操作を行うことにより化合物（X) を得ることができる。化合物（X) を化合物（T) の場合と同様に行うことにより化合物（Z) を得ることができる。また化合物（Z) を化合物（ l a) と同様に行うことにより化合物（ I h) を得ることができる。

上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ行うことができる。

つぎに、公知化合物 I一 1〜18、 28、 35〜37、 42〜46の各々の物性値を示す。

•化合物 1— 1 m p 245-250°C (分解）

[a] D ²³ +132.0° (c=0.3，メタノール） •化合物 I― 2 MS(m/z); 480 (M+)

2 1 新たな用紙 •化合物 [一 3 MS(m/z); 496 (M⁺+l)

•化合物 ] [一 4 MS(m/z); 484 (M++1)

•化合物 ] [一 5 mp 145-147.5°C

•化合物 ] [一 6 MS(m/z); 526 (M⁺+l)

•化合物 ] [一 7 MS(m/z); 495 or)

•化合物 ] [ 一 8 MS(m/z); 551 (M+)

•化合物】一 9 MS(m/z); 494 (M+)

•化合物】 -10 MS(m/z); 581 (M+)

•化合物】一 11 MS(m/z); 630 (M++1)

•化合物 I 一 13 S(m/z); 571 (M⁺)

•化合物 I 一 14 MS(m/z); 528 (M⁺+l)

•化合物 I -15 S(m/z); 509 or)

•化合物 I -16 MS(m/z); 311 (M⁺)

•化合物 I -17 S(m/z); 466 (M)+

•化合物 I -18 MS(m/z); 615 (M+l)⁺

•化合物 I -28 MS(m/z); 509 (M+l)⁺

•化合物 I -35 MS(m/z); 468 (M+l)+

•化合物 I -36 MS(m/z); 481 (M)⁺

•化合物 I -37 MS(m/z); 594 (M+l)+

•化合物 I —42 MS(m/z); 495 (M) +

•化合物 I一 43 MS(m/z); 523 (M)+

•化合物 I一 44 S(m/z); 523 (M)+

•化合物 I -45 MS(m/z); 495 (M)+

•化合物 I -46 MS(m/z); 409 (M)+

なお、上記化合物は特開昭 62- 220196(EP- A- 238011 、 USP4935415) (化

22 新たな用紙合物 1-1)、 W089-07105 (EP-A-383919) (化合物 1-2, 3， 9, 18， 28) 、特開平 1-168689 (EP - A- 323171，USP4877776) (化合物 I- 4, 14)、特開昭 62- 155284 (化合物 1-5， 15, 36， 42， 45)、特開昭 63- 295588 化合物 I- 6， 7， 10, 11， 37)、ジャーナル .ォブ .アンチバイオテイクス（J.Antibiotics), 38, 1437 (1985) (化合物 1-8 ) 、特開昭63-295589(化合物1-13，43，44) およびジヤーナル .ォブ .アンチバイオテイクス， ^， 1066(1986) (化合物 1-16) 特開昭 56- 73501 (化合物 1-17)、特開昭 60- 41489(EP-A- 137632 USP455 5402) (化合物卜 35) 及び W088- 07045 (化合物 1-46) にそれぞれ記載されている。

化合物 Iの薬理効果について試験例により説明する。

試験例 1. 巨核球コロニー形成促進作用

8週令 Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出し両端を切断した。 IMDM (ギブコ社製 430-2200EA)溶液を入れた注射器を用いて大腿骨、頸骨の切断片から骨髄細胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。 5分間静置後、ピぺットを用いて上清を得た。骨髄細胞（50000cells) 、牛血清アルブミン（2% ：シグマ社製 A4508) 、トランスフリン（600 ^g/ml ：ベ一リンガ一マンハイム社製 652202) 、 IL-3 (lOOU/ml) 、コレステロール（16 /g/ml：ヮコ一社製 036-0641) 、寒天（0.6% ：ディフコ社製 0142-02) からなる反応組成物中に各濃度の試験化合物を添加し、ラックス社製 3 5隱ディッシュに 1 m 1ずつ入れ、 3 7°C、 5 %C0₂、 9 5 %以上の湿度の条件下、 7日間培養した。なお、骨髄細胞に IL- 3を単独添加したものをコントロールとし、上記反応組成物中に IL- 6を 200UZmlになるように添加したものをポジティブコント口 —ルとした。培養終了後、濾紙（ヮットマン社製 1001-055) を用いて寒天を乾燥させ、 2. 5 %グルタルアルデヒドにより固定した後、ァセチルコリンエステラーゼ染色（ACHE染色）を行った。

2 3 新たな用紙なお、 ACHE染色は以下の方法により行った。

ACHE染色法：ヨウ化ァセチルチオコリン 0. 67mg/ml, クェン酸ナ卜リゥム 2. 94mg/nil, 硫酸銅（II) 7. 5mg/ml, フヱリシアン化カリウム 1. 65 mg/ml の溶液をサンプルに加え室温、喑所で 4〜 6時間放置した。

赤褐色に染まった巨核球細胞 4個以上を 1コロニーとして、 1ディッシュあたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコントロールに対する相対値として第 2表に示す。

(表中、相対値はコントロールを 1 0 0とした場合の値を示す）

仆物 "^ , \

Ίし口 1yJ ― ソ相値イ 1し^口"物 Ί ¾a号濃度（nM) 相対値っソ Π— 丄 w T丄 — 1丄 o Q Λ. 1丄丄丄丄丄

T 一 1

丄丄 1 11Δ7 I 1 Λ

丄 U 丄 ZD

Τ —

丄 0 \j， \J丄 OR T丄一 1丄 44 U.丄上 Ιδ

1 丄 ϋθ 丄上 10 丄 U 丄 11丄 0 丄 v. U丄 n yo o. Q o

1 1 7 Τ丄一 1丄 f 5j Λ U.11

丄 1 1Z 011

Τ 一 A

丄 1U 161

丄丄丄 3

丄丄 ϋ ϋ.1 118

Λ

丄 ¾ U. Λ U1l 丄 1 1 88.3

1 丄 10 100

1UU - lj八Uゥ

丄一 1 I 1. (ΚρΜ)

Τ 119 丄一 6 Λ ϋ， 0 Λ11 HZ 10 (ρΜ) 107

1 l Z

Λ

1UU 丄丄 ( 丄丄 8 0. - 11 118

1.0 88

T 7 QQ

丄 1 ΌΟ 10 8 O4 丄丄 Ul

1 ΛΛ 丄丄 y 0.1 118

1. υ 94

T 8 Q Λ

丄 υ. Λ υ 1

丄 yo.0 10 156 丄丄丄 β

T

丄一 ΟΛ

U.1 1U i

1. υ lol 1

丄一 y Λ

U. 丄丄 OO 10 144 丄丄丄 (

10 92.2 I一 21 U.1 bo 丄. U lUO

T丄一 1丄 Λリ υ. 丄 1丄 99 10 97

丄 ο

10 133 I -22 0.1 116

1.0 120

I一 11 0.1 88.4 10 100

1 95

10 116 I -23a 0.1 114

I—12 0.1 133 I -23b 0.1 114

1 113

10 122 2 ¾ (つづき）

Ίし口 Ύ 世 ^ fee '又、111Wノ相 1 R Aj値 lie. 化 "^物番号濃 UPC Λ度-（、nM)ノ相対値

I -24 0.1 88 I -37 0.1 82

1.0 87 1.0 124

1 n 1

丄 U HQ 1 Π 11 Λ

I -25 0.1 119 I -38 0.1 112

1.0 124 1.0 111 上 U 1 10 U0 1丄 0リ I 1 QC u

I -26 0.1 108 I -39 0.1 123

1.0 121 1.0 109

1 l n V 1 11111 丄 10リ 92

I -27 0.1 76 I -40 0.1 109

1.0 109 1.0 125

1U 1 1 1 A

1 Π U 丄丄 4

I一 28 0.1 89 I一 42 0.1 91

1.0 101 1 107

1 o yo 丄 U 1 ΔΔ

I -29 0.1 90 I一 43 0.1 81

1.0 113 1 118 丄 u 11 1 Q7 丄 0 υ O 1

I -30 0.1 111 I一 44 0.1 126

1.0 119 1 70

1 n

丄 u 1 1 1 π 1 1 Q 丄 17 i X U 110

I一 31 0.1 76 I一 45 0, 1 103

1.0 94 1 143

1 Π 1 HQ 1 u 1 no 了一 ¾9 Π 1 Q7

1 Ό 丄 Ό i

1 1 O 1

1. U 1 1 Ol

1 HQ 1 Ω 1丄 1丄 9乙

T — QQ

丄 00 n 1 丄 10 U11 1 ~ AQ a 0 1 1 199乙

1丄， Π u 11 A 1 19Q

X 丄 ΔΟ

1 Π

I -50 1 118

I -35 1.0(pM) 130 10 128

10 (pM) 140

I L- 6 200U/ml 117

I -36 0.1 130

1.0 172

10 173

2 6

新たな用紙試験例 2. マウスにおける血小板産生促進作用

Balb/cマウス（雄、 7週令）を 2群に分け、内一群は対照群として溶媒（1 %乳酸、 4%グルコース水溶液）のみを投与した。一方、試験群 (化合物 I一 1投与群）は化合物 I一 1を上記溶媒に溶解し、 7. 5m g/k gの用量で一日一回 5日間マウスの尾静脈より 0. 2m lを投与した（Day 1 - ay 5) 。薬剤投与前（Day 0) 、 7日目（Day 7) 、 9日目（Day 9) 、 1 4日目（Day 14) および 2 1日目（Day 21) に、各群のマウスの眼底静脈より 2 0 1の血液を採取し、ミクロセルカウンタ一（東亜医用電子社製， CC- 180 A型）により血小板数を計測した。結果を第 3表に示す。

コントロール群

マウス血小板数 (xiOVmm³)

¾· Day 0 Day 7 Day 9 Day 14 Day 21

# 1 141.0 141.0 135.1 94.1 102.9

# 2 113.0 139.6 107.6 104.5 106.7

# 3 109.6 125.5 116.9 117.7 131.5

# 4 104.8 133.8 109.9 112.3 123.2 せ 5 85.9 127.1 102.8 117 o 107 n

(平均） 110.9 133.4 114.5- 109.1 114.3

(標準偏差） 19.8 7.0 12.6 9.9 12.4

%相対値 100 120.3 103.2 98.4 103.1

化合物 1 - 1 (7.5mg/kg/ aay X5)投与群

マウス血小板 (xiOVmm³)

¾■ Day 0 Day 7 Day 9 Day 14 Day 21

# 8 92.6 103.1 125.3 125.3 133.9

# 9 90.5 91.8 160.0 106.4 202.7

#10 94.2 119.4 160.0 121.1 153.0 .

#11 117.6 155.7 144.5 145.4 139.6

#13 111.7 136.3 136.1 112.3 135.5

#14 95.5 111.2 146.8 115.0 163.9

(平均） 100.4 119.6 145.5 120.9 154.8

(標準偏差） 11.4 23.2 13.6 13.6 26.2

%相対値 100 119.1 144.9 120.4 154.2 試験例 3 . 急性毒性試験

6週令、雄の D D Yマウス（ 1群 3匹）に、試験化合物の燐酸緩衝生理食塩水 0 . 2 mlを腹腔内に投与した。 2 4時間後の生存率から 5 0 % 生存投与量（LD_{5 Q}) を算出した結果、化合物 I 一 1、 1 7、 2 5、 2 6 3 0〜3 3、 3 5、 4 0および 5 2における L D _{5 0}は〉 1 mg/kgでありそれ以外の化合物における L D s oはいずれも〉 3 0 mg/kg であった。化合物 Iまたはその薬理的に許容される塩はその薬理作用に応じて、投与目的に対し、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物 Iまたはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または軟膏、注射などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の賦形剤、例えばデンプン、アルギン酸ナ卜リウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の結合剤、例えばショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤などを常法に従つて用いばよい。錠剤 1個あたり 5 0〜2 0 O m gの活性成分を含有する錠剤が好適である。

顆粒剤の調製にあたっては例えば乳糖、ショ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合剤などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に従つて用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、ゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル 1 個あたり 5 0〜2 0 O m gの活性成分を含有するカプセルが好適であるシロップ剤の調製にあたっては、例えばショ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用ればよい。

軟膏の調製にあたっては例えばヮセリン、液体パラフィン、ラノリンマクロゴール等の軟膏基剤、例えばラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセル口一スナトリゥム、ァラビアゴム等の乳化剤などを常法により用いればよい。

注射剤の調製にあたっては例えば水、生理食塩水、植物油（例えばォリーブ油、落花生油など）、ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、例えば安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、例えば食塩、グルコースなどの等張化剤、例えばフエノール、クレゾ一ル、 p —ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノ

—ル等の保存剤、例えばァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤などを常法により用いればよい。

化合物 I もしくはその薬理的に許容される塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり.

22. 5〜100mg/ni²を 1〜 4回に分けて投与するのが好ましい。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 . 注射剤

化合物 I 一 1， 2 . 0 gをエタノール 2 0 リットルに溶解した後、ミリポアフィルタ一（孔径 0 . 2 2 で加圧濾過して無菌化を行った。得られた無菌瀘液 5. Omlを褐色バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、 0. 5 mgノバィアルの凍結乾燥剤を得た。

実施例 2 錠剤

ィ匕合物 1— 1、 1 8 0mg、ラクトース 9 0mg、コーンスターチ 4 0mg、ポリビニルアルコール 4 mg、アビセル 2 8 mgおよびステアリン酸マグネシゥム lmgより常法により錠剤を作成した。

実施例 3 注射剤

化合物 I一 2 2、 2. 0 gをエタノール 2 0 リットルに溶解した後、ミリポアフィルタ一（孔径 0. 2 2 で加圧濾過して無菌化を行った。得られた無菌濾液 5. 0 mlを褐色バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、 0. 5 mgZバイアルの凍結乾燥剤を得た。

実施例 4 錠剤

ィ匕合物 I一 2 2、 1 8 0 mg、ラクトース 9 0 mg、コーンスターチ 4 0 mg、ポリビニルアルコール 4mg、アビセル 2 8 mgおよびステアリン酸マグネシゥム lmgより常法により錠剤を作成した。

実施例 5 注射剤

化合物 I 一 4 8、 2.0 gをェタノール 2 0 リツトルに溶解した後、ミリポアフィルター（孔径 0. 2 2 で加圧濾過して無菌化を行った。得られた無菌濾液 5. 0mlを褐色バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、 0. 5 mgZバイアルの凍結乾燥剤を得た。

実施例 6 錠剤

ィ匕合物 1ー 4 8、 1 8 0mg、ラクト一ス 9 0mg、コーンスターチ 4 0 mg、ポリビニルアルコール 4 mg、アビセル 2 8 mgおよびステアリン酸マグネシゥム lmgより常法により錠剤を作成した。実施例 Ί I - 20の合成

(A-1 )

H 2

エー 20

10%Pd/C 参考例 2記載の I 一 1 9の合成と同様の方法により化合物（A - 1 ) lOOmg (0.16mmol ) およびヨウ化へキシル 70 ^ 1(0.48mmol) より化合物 (E) 60.6mg (55.4%)を得た。

^-NM CDMSO-de) δ； 0.880(t, 3H, J=7.1Hz), 1.302- 1.385(m， 6H)， 1.780 (m, 2H), 2.683(s, 3H), 2.740(s, 3H), 3.696(m, 1H)， 5.059(d， 1H， J=17.9 Hz), 5.100(d，lH， J=17.9Hz)， 7.007(br. s, 1H), 7.274-8.112(m, 7H), 9.304(d， 1H, J=8.0Hz).

Fab-MS(m/z) ； 685CM+1) ⁺

参考例 2記載の I 一 1 9の合成と同様の方法により化合物（E) 50mg および 10% Pd/C 50mg より I 一 2 0、 15mg(36¾) を得た。

^-NMRCDMSO-de)^； 0.883( 3H, J=7.2Hz), 1.306- 1.406(m, 6H)， 1.751 -1.794(m, 2H), 2.102(ra, 1H)， 2.299(s, 3H), 3.693(m, 2H), 4.034(m, 1H), 4.537(s, 1H), 5.088(s，2H), 6.945(dd, 1H, J=3.3, 9.5Hz), 305-8.149 (m, 7H), 9.337(d, 1H, J=7.97Hz).

Fab- S(m/z) ； 551(M+1) ⁺

実施例 8 1 - 2 1の合成

(A-2)

HBr/CH₃COOH

-21 参考例 2記載の I 一 1 9の合成と同様の方法により化合物（A— 2 ) 113.2 mg (0.2mmol)および臭化べンジル 47.5 1 (0.4mmol) より化合物 (G) 40mg (31%)を得た。

^-N ECDMSO-de)^； 2.176(d 1H, J=6.6, 13. OHz), 2.343(s, 3H), 2.644 (s, 3H), 2.777(s, 3H), 4.271(s, 1H), 4.904(d, 1H, J=15.6Hz), 4.954(d, 1H, J=15.6Hz), 5.028(s, 2H), 7.030(dd， 1H， J=6.9， 8.3Hz)， 7.277-8.049 (m, 12H), 9.327(d, 1H, J=7.8Hz).

Fab-MS(m/z) ； 657(M+1) +

化合物 (G) 18mg(0.027mmol) をクロ口ホルム 0.5mlに溶解し 25% 臭化水素酸 Z酢酸 26.2 μ 1 を加え室温下 1時間攪拌し析出物をろ取し、 1 - 2 1 , 14.4mg (83.7%)を得た。

^-NMECDMSO-de) δ； 2.082(m, 1H), 2.271(s, 3H), 2.708(t, 3H, J=5.1Hz), 4.049(m, 1H), 4.425(d, 1H, J=l. Ofiz), 4.893(d, 1H, J=15.2Hz), 4.943(d， 1H, J=15.2Hz), 5.013(d, 1H, J=18.1Hz), 5.061(d, 1H, J=18.1Hz), 6.957 (dd, 1H, J=3.0, 9.3Hz), 7.280-8.082(m, 12H), 8.642(br. s, 1H), 8.813 (br. s， lH), 9.355(d， 1H， J=8.1Hz).

Fab-MS(m/z) ； 557(M+1) ⁺

実施例 9 1 - 2 4の合成

1 — 2， 135mg(0.28mmol) をテトラヒドロフラン（THF) 5 mlに溶解し、プロピオンアルデヒド 81.7mg(1.41mmol)，シァノ水素化ホウ素ナトリウム 28.3mg(0.45mmol) を加え、 3 N塩酸により p H 5〜 6に調整した後、 3.5 時間攪拌した。 3 N塩酸で p H 1〜2 とした後、 3 N水酸化ナトリゥムで塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、クロ口ホルムを減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノールクロ口ホルム = 1 /50) で精製し、 I 一 24， 73.8mg (収率 50%)を得た。

1H-NME(400MHz, MS0 - d₆, <5 );9.324(d, 1H, J=8.0Hz), 8.038(m, 2H), 7.576 (d, 1H， J=8.3Hz)， 7.469(m, 2H), 7.321(m, 2H), 6.835(dd, 1H, J=3.1, 11.7 Hz), 5.060(s，2H)， 4.205(s, 1H)， 3.279(s, 3H), 2.622(s, 3H), 2.399(s, 3H)， 1.973(s，3H), 1.088(m, 2H), 0.578(t, 3H, J=7.3Hz).

Fab- MS(m/z) ； 523CM+1) ⁺

実施例 1 0 I — 2 9の合成

スタウロスポリン（ 1 — 1 7 ) ， 513mg(l. Immol)をクロロホルム 30ml に溶解し臭素 66 1 を _ 2 3 °Cで加え 4時間攪拌した。反応溶液にェ一テル 20mlを加え析出物をろ取し、ついで HPLC ( 28%水酸化アンモニゥム /H₂0 Zメタノ一ル = 1/15/85 ) により精製を行い I 一 2 9， 273mg(43 ^を得た。

^-NMRCDMSO-de) δ； 1.422(s, 3H), 2.307(s, 3H), 4.066(d, 1H, J=3.5Hz), 4.959(s，2H), 6.710(dd.1H, J=2.2, 4.8Hz), 7.271-7.998(m, 6H), 8.561 (s，lH), 9.454(d, 1H, J=l.9Hz).

Fab- S(m/z) ； 546(M+1) +

実施例 1 1 I一 3 0の合成

(R-1)

塩化アルミニウム 333mg (2.5mmol) を乾燥ジクロロメタン 50mlに溶解し、 0 °Cに冷却後、塩化ァセチル 88.9 l(1.25mmol) を加え 30分間攪拌した。ジクロロメ夕ン 25mlに溶解させた化合物（A— 1 )500mg(0.83mmol) を加え 0 で 5時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。

溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2% メタノール Z クロ口ホルム）で精製し、化合物（R— 1) 333.3mg (収率 62%)を得た。 ¹H-NMR(400MHz, DMS0-d₆)5； 10.015(s, 1H), 8.630(s, 1H), 8.111-8.071 (m，2H)， 7.988(br. s，lH), 7.725(d, 1H, J=8.6Hz), 7.541-7.362(m, 7H), 7.076(s, 1H), 5.201(s, 2H), 5.028(s, 2H), 4.683(br. s, 1H), 4.295(br. s, 1H), 2.748(s, 3H), 2.693(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 643(M+1) +

化合物（R - 1) 39.6mg(0.062mmol) を、 I 一 3 1と同様な反応を行い、 1 - 3 0, 16.3mg (収率 52%)を得た。

¹H-NMR(400MHz, DMS0-d₆)5； 10.015(s, 1H), 8.531(s, 1H), 8.087(dd, 1H, J=l.8, 8.7Hz), 7.981(t, 2H, J=7. lflz), 7.700(d, 1H, J=8.8Hz), 7.451- 7.408(m, 1H), 7.294(t, 1H, J=7.4Hz), 6.774(br. s, 1H), 4.978(s, 2H), 4.648(d, 1H， J=7.1Hz), 4.090(d, 1H， J=3.4Hz), 3.384(s, 3H)， 2.757(s, 3H), 2.326(s, 3H), 1.417(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 509(M+1) +

実施例 1 2 1 - 3 1の合成

(A-1)

(H)

塩化アルミニウム l.llg(8.33mmol) を乾燥ジクロロメ夕ン 30mlに溶解し、 0°Cに冷却後、塩化ァセチル 0.59ml(8.33mmol)を加えて 30分間攪拌した。さらにジクロロメタン 15mlに溶解させた化合物（A— 1 ) 1.00 g (1.67mmol) を加えて、 0°Cで 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクェンチし、クロ口ホルムで抽出後、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナ卜リゥムで乾燥させた。溶媒を留去後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール/クロ口ホルム = 1/50) で精製し、化合物 (H) 546.8mg (収率 48%) を得た。

¹H-NMR(400MHz, DMS0-d₆)<5； 10.016(s， 1H), 8.715(s, 1H), 8.603(s, 1H) ， 8.291(s， lH), 8.125-8.099(m, 3H), 7.742(d, 1H, J=8.8Hz), 7.408(br. s，5H)， 7.094(t, 1H, J=7.5Hz), 5.206(s, 2H), 5.130(s, 2H), 4.666(br. s, 1H)， 4.332(br. s, 1H), 2.693(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 685(M+1) +

化合物（H) 50mg (0.073mmol)を DMF 3mlに溶解し 10% Pd/C 25 mgを加え、 H₂雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（メタノールノクロ口ホルム = 1Z9)で精製し、 I — 3 1， 13.6mg (収率 34%) を得た。

¹H-NMR(400MHz, DMS0-d₆, δ )； 10.024(s, 1H), 8.626(s, 1H)， 8.520(s， 1H), 8.289(s, 1H), 8. lll-8.015(m, 3H), 7.729(d, 1H, J=8.7Hz), 6.803(d, 1H, J=4.4Hz)， 5.084(s，2H)， 4.116(d, 1H， J=3.4Hz)， 3.420(s, 3H), 2.733(s, 3H)， 2.699(s, 3H), 2.341(s, 3H), 1.350(br. s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 55KM+1) +

実施例 1 3 1 - 3 2の合成

乾燥ジクロロメタン 4mlに、化合物（A— 1 ) 50mg(0.081mmol) を溶解させ、 0 °Cに冷却下、四塩化チタン 149 /1 (0.16mmol)、 a, α—ジクロロメチルメチルエーテル 38 1 (0.16minol)を加え、 0。Cで 2.5時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルム 50mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト. リゥム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（メタノ一ル Zク口口ホルム = 1 /20) で精製し、 1 — 3 2， 22.2mg (収率 51%) を得た。

^-N RCSOOMHz, DMS0-d₆)5； 10.099(s, 1H), 9.821(s， lH)， 9.227(s, 1H), 8.698(s, IH), 8.592(s, IH), 7.994(m, 3H), 7.800(d, IH, J=8.6Hz), 6.811 (br. s, IH), 4.986(s, 2H), 4.100(br. s, 1H)， 3.382(s, 3H), 2.328(s, 3H), 1.417(br. s， 3H).

Fab-MS(m/z) ； 523( +1) ⁺

実施例 1 4 1 - 3 3の合成

(R-2)

-33

10% Pd/C 化合物（R— 1 ) 219. 3mg(0. 34mmol ) を、テトラヒドロフラン 10mlに溶解した後、無水酢酸 0. 32ml(3. 42mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン 208. 7 mg(l. 71mmol)を加え、 60°Cで 9時間反応させた。メタノール 10ml を加え、反応液を 1/2量まで濃縮した後、食塩水を加えクロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ一ル Zクロロホルム = 1 /100 ) で精製し、化合物（R— 2 ) 226. 8mg (収率 97% ) を得た。

1H-N R(400MHz, DMSO- d₆ ) δ； 9. 808(s, 1H), 8. 088(dd, 1H， J=l. 7， 8. 8Hz), 8. 060(d, 1H, J=7. 6Hz), 7. 716(d, 1H， J=8. 5Hz)， 7. 562- 7. 395(m, 8H)， 7. 049(s, 1H), 5. 351(s, 2H), 5. 198(s， 1H)， 4. 666(br. s, 1H), 4. 280(br. s， lH), 3. 264(s, 3H), 2. 733(s, 3H), 2. 650(s, 3H).

Fab- MS(m/z) ； 685(M+1) +

化合物（R— 2 ) 170mg(0. 25mmol) を、クロ口ホルム 10mlに溶解した後、炭酸水素ナトリウム 105fflg(1. 25mmol)及びメタク口口過安息香酸 21 4m g (1. 25随 ol)を加え、室温で 8時間反応させた。反応終了液を飽和亜硫酸ナ卜リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をジクロロメタン 10mlに溶解した後、 0 °Cに冷却し、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液

246 z l(1. 25mmol) を加え、 1 0分間攪拌した。反応終了液に 2 N希塩酸を加え中和した後、クロ口ホルムで抽出し、水洗後、硫酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 ( 5 %メタノールノクロ口ホルム）で精製し、化合物（T ) 90. 9mg (収率 59% ) を得た。

NMR(500MHz, MS0-d₆ ) 5； 9. 032(br. s, 1H), 8. 712(s, 1H), 8. 495(s, 1H)， 8. 032(d, 1H， J=7. 4Hz), 7. 579-7. 304(m, 8H),. 6. 959(dd, 1H, J=2. 5, 8. 6Hz), 6. 893(br. s, 1H), 5. 190(s, 2H), 4. 957(s, 2H), 4. 675(br. s, 1H), 4.260(br. s, 1H), 2.746(s, 3H). 2.686(br. s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 616( +1) ⁺

乾燥 DMF 2 mlに化合物（T) 50mg(0.081mmol) を溶解させ、 0 °Cに冷却下、 60%水素化ナトリゥム in oil 3.2mg(0.081mmol)を加えて 30分間攪拌した。さらに、 1 一ョードプロパン 41 /1( 5当量）を加え、 0でで 3時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルム 50mlで希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（メタノ —ル Zクロ口ホルム = 1 /200 ) で精製し、化合物（M) 20.5mg (収率 38%) を得た。

¹H-NMB(400MHz, DMS0-d₆)5； 8.909(s， 1H)， 8.510(s, 1H), 8.050(d, 1H, J =8.1Hz), 7.527-7.331(m, 8H), 7.132(dd, 1H, J=2.7, 8.8Hz), 6.942(br. s, 1H), 5.193(s, 2H), 4.977(s, 2H), 4.678(br. s, 1H), 4.262(br. s, 1H), 4.042(t, 2H, J=6.6Hz), 2.741(s, 3H), 2.675(s, 3H), 1.850-1.798(m, 2H), 1.055(t， 3H, J=7.4Hz).

Fab-MS(m/z) ； 658(M+1) +

化合物 (M) 19.6mg(0.030mmol)を DMF 2mlに溶解し、 10% Pd/C lOmgを加え、 H₂雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応終了後、セライ卜ろ過し、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。分取 TL C (10 %メタノールクロ口ホルム）で精製し、 1 - 3 3， 11.3mg (収率 72%) を得た。

】H- NMR(500MHz，MSO- d₆)5； 8.902(s, 1H)， 8.426(br. s, 1H), 7.986 - 7.944

(m, 2H), 7.490(d, 2H, J=8.8Hz), 7.409(t, 1H, J=7.9Hz), 7.279(t, 1H, J= 7.4Hz), 7. HKdd, 1H, J=2.6, 8.8Hz), 6.672(br. s, 1H), 4.932(s， 2H)， 4.087(br. s, 1H), 4.042(t, 2H, J=6.8Hz), 2.317(s, 3H), 1.849-1.807(m, 2H), 1.063(t.3H, J=7.4Hz). Fab-MS(m/z) ； 525(M+1) ^÷

実施例 1 5 1 - 3 9の合成

K-252a ( 1 - 3 5 ) , 103mg(0.224mmol)を T H F 11mlに溶解し、室温下 60% 水素化ナトリウム 14mgを加え 10分間攪拌後メトキシメチルク口ライド 20 1 を加え 1晚攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈後水，食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム）で精製し 1 — 3 9， 34.8mg (30.9% ) を得た。

^-NMECCDCla) δ ； 2.258(s，3H), 2.467(dd, 1H, J=5.4, 13.9Hz), 2.625 (s, 3H)， 3.378(dd, 1H, J=7.3, 13.9Hz), 4.025(s, 3H)， 4.480(d, 1H, J=7.4 Hz), 4.560(d, 1H, J=7.4Hz), 5.075(s, 2H)， 6.537(br. s, 1H), 7.001(dd， 1H， J=5.3， 7.2Hz)， 7.346-7.953(m, 7H), 9.334(d, 1H, J=7.9Hz).

SIMS(m/z) ； 512C +1) +

実施例 1 6 1 - 5 1の合成

塩化アルミニウム 1.05g (7.89mmol) を乾燥ジクロロメタン 100ml に溶解し 0 °Cに冷却後、塩化ァセチル 0.56ml(7.89mmol)を加えて、 30分間攪拌した。さらに、ジクロロメタン 25mlに溶解させた化合物 1 — 1 8 0.97g (1.58mmol) を加えて、 0 °Cで 3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロ口ホルムで抽出後、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール Zクロ口ホルム = 1 50) にて精製し、化合物（R— 4 ) 0.21g (収率 21%) 、化合物（R - 5 ) 0.40 g (収率 35%) 及び 1— 5 1， 0.15g (収率 17%) を得た。

化合物（R - 4)

^-NM CSOOMHz, DMS0-d₆)5； 10.041(s, 1H), 8· 085(t, 2H， J=8.8Hz)，

7.721(d, 2H, J=9.3Hz), 7.543~7.312(m, 8H), 5.197(s, 2H), 5.116(s， 2H)，

4.693(br. s, 1H)， 4.288(br. s, 1H), 2.744(s, 3H), 2.698(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 657( +1) +

化合物（R— 5)

^-NMECSOOMHz, DMS0-d₆)<5； 10.032(s， 1H)， 8.587(s, 1H), 8.106-8.086 (m, 3H)， 7.724(d, 1H, J=8.6Hz), 7.402(br. s, 5H), 7.077(t, 1H, J=7.6Hz),

5.234(s，4H), 2.755(s, 3H), 2.738(s, 3H)， 2.690(s, 6H).

Fab-MS(m/z) ； 699(M+1) ⁺

化合物 1 — 5 1

^-NMRCSOO Hz, D S0-d₆)5； 10.044(s, 1H), 8.514(s, 1H), 8.103-8.030 (m，3H), 7.729(d, 1H, J=8.8Hz), 6.795(d, 1H, J=5Hz), 5.161(s, 2H), 4.113(s， lH)， 3.412(s, 3H), 2.732(s, 3H), 2.701(s, 3H)， 2.340(s, 3H). Fab-MS(m/z) ； 565(M+1)⁺ 実施例 1 7 1 - 4 8の合成

(R-5) (Z-1) 化合物（R— 5 ) 222.9 mg(0.32mmol)をクロ口ホルム 20mlに溶解した後、炭酸水素ナトリウム 108.9mg(l.30匪 ol) 及びメタクロ口過安息香酸 419.3mg(2.43mfflol) を加え、室温にて 8時間反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナ卜リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。

溶媒留去後、残渣をジクロロメタン 20mlに溶解した後、 0°Cに冷却し、 28%ナ卜リゥムメチラ一トメタノ一ル溶液 237 l(0.97mmol) を加え 10 分間攪拌した。反応終了後に 2N 塩酸を加え中和した後、クロ口ホルムで抽出し、水洗の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（5%メ夕ノ一ル/クロロホルム）にて精製し、化合物（Z— 1 ) 112.6fflg (収率 54%) を得た。

NMR(500MHz， S0-d₆)5； 9.208(s, 1H), 9.007(s, 1H)， 8.716(s, 1H)， 7.718-7.646(m, 2H), 7.571-7.300(m, 6H), 6.973-6.937(m, 2H), 6.855 (br. s, 1H), 5.181(s，2H), 4.977(s, 2H), 4.635(br. s, 1H), 4.137(br. s, 1H)， 2.733(s, 3H), 2.635(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 646(M)⁺

(Z-1) (1-48) 化合物（Z— 1 ) 199.3 mg(0.31mmol)を DMF 10mlに溶解し、 10% Pd-C lOOmgを加え、水素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。反応混合物をセライ卜ろ過し、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。これを少量のメ夕ノールに溶解し、 0.61N塩酸酢酸ェチル 10mlを加えろ過し, 乾燥することにより I 一 4 8 , 165mg (収率 97%) を得た。

1H-NME(400MHz, DMS0-d₆)<5； 8.750(s, 1H), 7.857(d, 1H, J=9Hz), 7.369- 7.323(m, 2H), 7.023-6.969(m, 2H), 6.828(dd, 1H, J=3, 9.3Hz), 4.991(s, 2H), 4.388(s, 1H), 3.978(br. s, 1H), 2.666(s, 3H), 2.426(s, 3H), 2.291(s， 3H).

Fab-MS(m/z) ； 513(M+1)⁺

実施例 1 8 1 - 4 7の合成

(R-4) ²)

化合物（R— 4 ) 437mg (0.08mmol) を化合物（Z - 1) と同様の反応を行い、化合物（Z— 2 ) 292mg (収率 69%) を得た。

NMK(500MHz，DMSO-d₆)(5； 9.039(s, IH), 8.738(s, IH), 8.034(d, IH, J =7.2Hz), 7.588-7.306(m, 8H), 6.981(dd, 1H， J=2.5, 8.7Hz), 6.889(br. s, IH), 5.189(s, 2H), 5.044(s.2H), 4.497(br. s, IH), 4.256(br. s， 1H)， 2.742(s, 3H), 2.665(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 630(M)⁺

(Z-2) (1-47) 化合物（Z - 2 ) 200mg (0.32mmol)を、化合物（ I _ 4 8 ) と同様の反応を行い、化合物（ I — 4 7 ) 162 mg (収率 95%) を得た。

1H-NMR(400MHz, DMS0-d₆)i； 8.773(s, 1H), 8.076-8.046(m, 2H), 7.529 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.414-7.344(m, 2H), 7.018(dd, 1H, J=2.5, 8.8Hz), 6.856(dd, 1H, J=3.2, 9.3Hz), 5.057(s, 2H), 4.476(s, 1H), 4.006(br. s, 1H), 2.680(s, 3H), 2.292(s, 3H).

Fab- S(ra/z) ； 497(M+1)⁺

実施例 1 9 1 - 5 0の合成

(エ- 18) (エ- 50) 乾燥ジクロロメタン 30mlに、化合物（ I 一 1 8 ) 300mg (0.49mmol) を溶解させ、 0 °Cに冷却下、四塩化チタン 107 1(0.98匪 ol) 、 a, a —ジクロロメチルメチルェ一テル 133 n 1(1.47mmol) を加え、 0 °Cで 2.5 時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルム 100ml で希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール /クロ口ホルム = 3 /100)にて精製し、 1 — 5 0, 102.3mg (収率 33%) を得た。

^!H-NMR(500MHz, DMS0-d₆)<?； 10.102(s, 1H), 9.848(s, 1H), 8.014-7.980 (m, 3H)， 7.793(d, 1H, J=8.5Hz), 7.454(t, 1H, J=7.5Hz), 7.317(t, 1H, 1= 7.4Hz), 6.816(br, s， 1H), 5.075(s, 2H), 4. llKbr. s, 1H), 2.362(s, 3H). Fab-MS(m/z) ； 509(M+1)+

実施例 2 0 1 - 4 9の合成

(エー 49)

(1-34) 化合物（ I 一 3 4 ) 200mg (0.42mmol) を THF 10mlに溶解し 35% ホルムアルデヒド溶液 179/U (2.08匪01)、シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 26.2mg(0.42匪 ol)を加え、 2 N塩酸により pH5-6 に精製した後、 2.5 時間攪拌した。反応終了後、クロ口ホルム 100mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノ —ル /クロ口ホルム =1/20) にて精製した。遊離の I ― 4 9を少量のクロロホルムに溶解後、 0.61N 塩酸/酢酸ェチル 10mlを加え、ろ過し乾燥することにより、 1 ー 4 9 , 157.2mg(71%) を得た。

1H-NMR(400 Hz, CDC1₃)<5； 9.505(d， 1H， J=7.3Hz)， 7.943(d, 1H, J=7Hz), 7.847(d, 1H， J=9Hz)， 7.516— 7.240(m, 6H)， 6.649— 6.621(m， 1H)， 4.984 (s, 2H), 3,973(br. s， 1H), 3.004(br. s, 1H), 2.734(s， 3H)， 2.657—2.616 (m, 2H)， 2.415(s, 3H), 1.967(s, 6H).

Fab - MS(m/z) ； 495(M+1)⁺ 参考例 1 I 一 1 2の合成

化合物（W) (特開昭 63- 295588) 99mg (0. 2mmol) をジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、氷冷下、 60%水素化ナトリウム 16nig(0. 4niniol)を加えた。 10分攪拌後、ヨウ化 11-プロピル 0. 04ml(0. 4nmiol)を加え、さらに氷冷下で 1時間攪拌した。得られた反応溶液に飽和塩化ァンモニァ水を加え、クロ口ホルム抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン—クロ口ホルムで結晶化し、 I 一 12を 98mg (収率 84% ) 得た。

^-NMRCCDCl s/DMSO-de 10/1) 5 ； 2. 09(t, 6H, J=8Hz), 2. 12(s, 3H, CH₃ ), 4. 96(s, 2H), 6. 17(s, 1H, OH), 8. 24(s, 1H), 8. 82(s, 1H)

MS(m/z) ； 583(M+)

参考例 2 1 — 1 9の合成

(A-1) (B)

H₂

-19

10%Pd/C 化合物（A— 1 ) 90mg(0.15mmol)を DMF 4.5ml に溶解し、 — 23°C で 60% 水素化ナトリウム 9 mg(0.22mmol)を加え、ついで 10分後にヨウ化 n -プロピル 45 zl を加え 2時間攪拌した。 5%クェン酸水溶液でクェンチし、クロ口ホルムで希釈後、水、食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ァセトン Zトルエン = 1 Z 9 ) で精製し、化合物（B) 78.8mg(82¾) を得た ₍ !H-NMI MSO- d₆)<5； 0.975(t， 3H, J=7.3Hz), 1.801(m, 2H)， 2.732(s， 3H)， 2.736(s, 3H), 3.669(m, 2H)， 4.275(br. s, 1H), 4.678(br. s, 1H), 5.086 (s, 2H), 5.197(s, 2H)， 7.005(br. s, 1H), 7.271- 8.110(m， 7H)， 9.311(d， 1H, J=7.8Hz).

Fab- S(m/z) ； 643CM+1) +

化合物（B) 25mgを DMF 1ml に溶解し、 10% Pd/C 25mgを加え H₂ 雰囲気下 50°Cで 1. 5 時間攪拌した。反応溶液をセライ卜ろ過後溶媒を留去し残渣を分取 T L C (メタノ一ル Zクロ口ホルム = 3 / 9 7 ) で精製した。ついでクロ口ホルム 1ml に溶解し 0. 6N 塩酸 Z酢酸ェチル 1 mlを加え析出物をろ取し、 I 一 1 9， 10. 7mg(51¾) を得た。

^-NMECDMSO-d e ) δ ； 0. 986(t, 3H, J=7. 28Hz), 1. 807(m, 2H), 2. 102(m, 1H), 2. 296(s, 3H), 2. 686(s, 3H)， 3. 668(t, 2H, J=7. 2Hz), 4. 033(m, 1H), 4. 516(s, 1H), 5. 097(s, 2H), 6. 950(dd, 1H, J=3. 1, 9. 5Hz), 7. 305-8. 147 (m, 7H), 8. 978(br. s, 1H), 9. 185(br. s, 1H), 9. 339(d， 1H, J=8. 1Hz).

Fab-MS(m/z) ； 509CM+1) +

参考例 3 1 - 2 2の合成

I - 2 , 1. 6 を丁^[？ 450ml およびエタノール 200ml に溶解しァスパラギン酸 444mg の水溶液 70mlを加えた。有機溶媒を留去後凍結乾燥を行い I— 2 2 , 1. 91g を得た。

^-NMRCD SO-d s ) δ； 1. 476(s, 3Η), 2. 316(s, 3H), 2. 422(dd, 1H, J=3. 2, 15. 8Hz), 2. 726(dd, 1H, J=ll. 3, 15. 8Hz), 3. 752(dd, 1H, J=3. 2, 11. 3Hz), 4. 081(d, 1H, J=3. 4Hz), 5. 031(s, 2H), 6. 723(m, 1H), 7. 246-7. 999(m, 7H), 9. 291 (d， lH， J=7. 3Hz).

参考例 4 I一 2 3 aおよび 2 3 bの合成

接触還元

H

(エ- 23a,エ- 23b) 化合物（ 1— 1 8) 61. 4mgを酢酸 1. Omlに溶解し、四酢酸鉛（純度 95. 6 %) 46. 3mgを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル約 3 Omlを加え、水、飽和炭酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、酢酸ェチル層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系：トルエン—酢酸ェチル

S 2 ( 8 : 1 ) ] で精製し、先に溶出する酸化生成物（F a) 24. 0 mg、後に溶出する酸化生成物（F b) 25. 4mgを得た。

酸化生成物（F a) ； ¹H-NMR(400MHz)(DMSO-d₆. 90°C) δ： 9.28(1H, ddd, J=0.7, 1.2, 7.8Hz)， 8.46(1H, ddd, J=0.7， 1.2, 7.8Hz), 7.87(1H, d, J=8.5Hz)，

7.58(1H, d, J=8.3Hz), 7.2 〜7.5(9H, m), 6.95(1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 6.44 (1H, d, J=9.8Hz), 6.27(1H, d, J=9.5Hz)， 5.21(2H), 4.68(1H, ddd, J=2.5, 4.8, 12.4Hz), 4.23C1H, br. s), 3.15(3H， s)， 2.75(3H, s), 2.7 ~2.8(1H, m),

2.65(3H, s), 2.30(3H, s), 2.2 〜2.4(1H, m)

FAB- MS(m/z) ： 630 〔M+〕

酸化生成物（F b) ； ¹H-NMR(400MHz)(DMSO-d₆. 90°C) δ： 9.27(1H, ddd, J=0.7, 1.2, 8.0Hz), 8.5K1H, d J=7.3, 0.7Hz), 7.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.60 (lH，d, J=8.3Hz)， 7.2 〜7.5(9H，m), 6.95(1H， dd, J=6.4, 8.5Hz)， 6.44(1H, d, J=9.8Hz)， 6.26(lH，d, J=9.5Hz)， 5.21(2H), 4.67(1H, ddd, J=2.9, 4.0, 13.5 Hz), 4.24(1H, br. s), 3.15(3H, s), 2.75(3H, s), 2.7 〜2.8(1H, m), 2.73 (3H, s)， 2.29(3H, s), 2.2 〜2.4(1H, m)

FAB- MS(m/z) ： 630 〔M+〕

酸化生成物（F a) 15. 7mgをジメチルホルムァミド 1. 0 mlに溶解し 2 0 %水酸化パラジウム付活性炭（パールマン触媒） 3 mgを加えて水素中で 3 時間攪拌した。セライ卜を用いて触媒を濾別後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー〔溶媒系： 0. 0 5 %トリェチルァミン添加クロ口ホルム一メタノール（50： 1 )〕にて精製し、 I — 23a

8. 9mgを得た。

¹H-NMR(400MHz)(DMSO-d₆) δ： 9.25(1H, d, J=7.6Hz), 8.37(1H, d, J=7.4Hz), 7.98(1H, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47(1H, ddd, J=l.2, 7.1, 8.3 Hz), 7.4K1H, ddd, J=1.2, 7.1, 8.3Hz), 7.27(2H, q, J=7.2Hz), 6.71(1H, t, J =7.2Hz), 6.60(1H, d, J=10.0Hz), 6.23(1H, d, J=9.8Hz), 4.08(1H, d, J=3.5 Hz), 3.34(3H, s), 3.14(3H, s), 2.30(3H, s), 1.46(3H, s)

FAB- MS(m/z) ： 497 [M+H] ⁺

同様にして酸化生成物（F b) 12. 7 mgから I — 2 3 b 8. 9 ragを得た。 ¹H-NMR(400 Hz)(DMSO-d₆) δ 9.26(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(1H, dd, J=l.0, 7.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47(1H, ddd, 1=1.2, 7.1, 8.3Hz), 7.4K1H, ddd, J=l.2, 7.1, 8.3Hz), 7.27(2H, m), 6.69(1H, J= 3.7Hz), 6.65(1H, d, J=9.5Hz), 6.25(1H, d, J=9.5Hz), 4.08(1H, d, J=3.5Hz),

3.36(3H, s), 3.13C3H, s), 2.30(3H, s), 1.52(3H, s)

FAB - MS(m/z) ： 497 [M+H] ⁺

参考例 5 1 - 2 5の合成

スタウロスポリン（ 1 — 1 7 ) ， 400mg (0.86mmol) を T H F 15ml に溶解し、ホルムアルデヒド 0.12ml 、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 27.0mg(0.43mmol)を加え、 3 N塩酸により p H 5〜 6に調整した後、 5 時間攪拌した。 3 N塩酸で p H 1〜2 とした後、 3 N水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノ —ル/クロ口ホルム = 1 Z 2 0 ) で精製し、 1 — 2 5， 142.9mg (収率 35%) を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃)<5 '· 9.445(d, 1H, J=8.0Hz), 7.934(d, 1H, J=7.1Hz), 7.860(d, 1H, J=8.3Hz), 7.516-7.280(m, 5H), 6.674(m, 1H), 6.228(br. s, 1H), 5.020(s, 1H), 3.992(br. s.1H)， 2.761(s, 3H), 2.423(s, 3H), 1.971 (br. S, 6H).

Fab-MS(m/z) ； 481(M+1)+

参考例 6 1 - 2 6の合成

スタウロスポリン（ 1 — 1 7 ) ， 50mg(0. llmmol)を丁 H F 2 mlに溶解し、プロピオアルデヒド 0.04ml、シァノ水酸化ホウ素ナトリウム 10.9

δ 4 mg(0.17mmol)を加え、 3 N塩酸により p H 5〜 6に調整した後、 3.5 時間攪拌した。

3 N塩酸でクェンチ後、 3 N水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（メタノールクロロホルム- 1 /2 0) で精製し、 I一 2 6， 43.3mg (収率 43%)を得た。

^-NMECSOOMHz, MSO- d₆) δ； 9.458(d, 1H, J=7.9Hz)， 7.953(d， 1H， J=7.1Hz), 7.823(d, IH, J=8.5Hz), 7.515-7.274(m, 5H), 6.705(m, 1H), 6.165(s， 1H)， 5.038(s, 2H), 3.963(s. IH), 3.221(t IH, J=7.5Hz), 2.657(m, 2H), 2.562 (s, 3H), 2.429(s, 3H), 2.102(s, 3H), 1.256(m, 2H), 0.7074(t, 3H, J=7.3 Hz).

Fab-MS(m/z) ； 509(M+1) +

参考例 7 1 - 2 7の合成

スタウロスポリン（ 1 - 1 7) ， 50mg(0.11匪 ol)を THF 2 mlに溶解し、カブロンアルデヒド 0.06ml、シァノ水酸化ホウ素ナトリウム 10.9 mg(0.17匪 ol)を加え、 3 N塩酸により p H 5〜 6に調整した後、 3.5 時間攪拌した。 3 N塩酸で p H 1〜2とした後、 3 N水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロ口ホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノールノクロロホルム = 1 2 0) で精製し、 1— 2 7， 19.8mg (収率 34%)を守ん o

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ； 9.461(d, IH, J=7.6Hz), 7.886(d, 1H， J=7.0Hz), 7.808(d, IH, J=8.6Hz), 7.485- 7.211(m， 5H), 6.691(br. s, IH), 6.611(t, IH, J=5.9Hz), 4.964(s, 2H), 3.934(br. s， 1H)， 3.185(m， 1H)， 2.602(m, 2H), 2.545(s，3H), 2.399(s, 3H), 2.032(s, 3H), 1· 561— 0.871(m， 8H), 0.827 ( 3H, J=7.2Hz). Fab-MS(m/z) ； 55K +1) ⁺

参考例 8 1 - 3 4の合成

1 - 2, 840mg をクロ口ホルム 10mlに溶解し 0.6N塩酸/齚酸ェチル 5 mlを加え析出物をろ取し、ついでメタノールより再結晶を行い I一

3 4、 613mg を得た。

^-NMRCDMSO-de) δ； 2.112(m, 1H), 2.285(s, 3H), 2.678(s, 3H), 4.033 (br. s，lH)， 4.508(s, 1H), 5.087(s, 2H), 6.941(dd, 1H, J=3.2, 9.5Hz), 7.310-8.099(m, 7H), 9.335(d, 1H, J=7.9flz).

参考例 9 1 - 3 8の合成

(1-6)

化合物（ 1— 6) ， 52.5mg(0. lmmol) を DMF 2 mlに溶解し氷冷下 m水素化ナトリゥム 12mg(0.3匪 ol) を加え 15分間攪拌後ヨウ化メチル 19 1(0.3mmol)を加え 1.5 時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈後食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣を分取 T L C (メタノール Zクロ口ホルム = 2ノ 98) に精製し 1— 3 8, 23mgを得た。

^-NMECCDCls) δ ； 1.109(t, 3H, J=7.4Hz), 1.896(m, 2H), 2.219(s, 3H), 3.130(s，3H)， 3.409(s，3H)， 4.033(s, 3H), 4.200(t, 2H, J=6.5Hz), 4.960 (d， 1H， J=17.1Hz), 4.967(d, 1H， J=17.1Hz), 6.924(dd, 1H, J=5.3, 7.1Hz), 7.136-7.938(m, 6H), 8.996(d, 1H, :2.4Hz).

Fab- S(m/z) ； 554(M+1) +

参考例 1 0 1 — 4 0の合成

一 40

(1-36) 化合物（ 1 — 3 6) ， 50mg (0. lmmol ) を THF 1.5ml に溶解し室温下 N-プロモコハク酸ィミド 53.4mg (0.3mmol ) を加え 2時間攪拌した。クロ口ホルムで希釈し 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣を分取 T L C (メ夕ノール/クロ口ホルム = 2 / 9 8 ) で精製し、 1 — 4 0， 28mgを得た。

'H-NMRCCDC ) δ； 2.182(s, 3H), 2.213(dd, 1H, J=5.2, 13.5Hz), 3.152 (s，3H), 3.400(dd, 1H, J=7.4, 13.4Hz), 4.041(s, 3H)， 5.030(d, 1H, J=16.7 Hz), 5.072(d, 1H， J=16.8Hz)， 6.471(br. s, 1H), 6.940(d, 1H, J= 5.3, 7.3 Hz), 7.394-8.015(m, 4H), 8.017(d, 1H， J=l.9Hz)， 9.478(d, 1H, J=l.8Hz). Fab- MS(m/z) ； 640(M+1) + 参考例 1 1 I 一 5 2の合成

(エ- 52)

(T) 化合物（T) 20mg (0.032mmol ) を DMF 2mlに溶解し、 10%Pd - C 20mgを加えて、水素雰囲気下、室温で 2日間攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。シリカゲルカラムク口マトグラフィー（メタノ一ル Zクロロホルム- 1 / 9 ) にて精製し、 1 — 5 2， 4.7mg ( 収率 30%) を得た。

1H-NME(400MHz, DMS0-d₆)^； 8.962(s, 1H), 8.704(s， 1H)， 8.428(s, 1H), 7.986-7.938(m, 2H), 7.513-7.258(m, 3H), 6.963(dd, 1H, J=2.4, 8.6Ez), 6.635(br. s, 1H), 4.917(s, 2H), 4.647(d, 1H, J=6.8Hz), 4.092(br. s, 1H), 2.319(s, 3H).

Fab-MS(m/z) ； 483(M+1) +

産業上の利用可能性

本発明により、医薬品として有用な血小板減少症治療剤が提供される o

Claims

(1) -般式（ I )

〔式中、 R¹は水素、低級アルキル、低級アルカノィル、ベンジルまたはァミノを表し、 R²は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノィル、ハロゲンまたは式（ i ) の

-SO,N NCH_a (i)

\ ^ f を表し、 R³は水素、低級アルカノィル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、 W¹および W²は一方が水素で他方が水素、ヒドロキシ、低級アルキルチオであるかもしくは両者が一体となって酸素を表し、 A¹および A²は同一で水素であるかもしくは両者が一体となつて式（ii)

または式 (iii)

(式中、 R⁴は水素、泜級アルキル、メ卜キシメチルまたは低級アル力ノィルであり、 R⁵は水素または低級アルコキシカルボニルである。）を表す。〕で表されるインドロ力ルバゾ一ル誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する血小板減少症治療剤。

(2) 一般式（Π) で表わされるインドロ力ルバゾ一ル誘導体またはその薬理的に許容される塩

〔式中、

(b) R^1Aがベンジルであり、 R^2A、 R^3Aおよび R^6Aが水素であるか、

(c) R¹ Aがメチルであり、 R^2Aおよび R^3Aが水素であり、 R^6Aが低級ァルキルであるか、

(d) R^1Aが水素または低級アルキルであり、 R^3Aおよび R^6Aが水素であり、 R^2Aがハロゲンまたは低級アル力ノィルであるか、

(e) R^1Aが水素または低級アルキルであり、 R^6Aが水素であり、 R^2Aおよび R^3Aが低級アル力ノィルであるか、

(f) R^1A、R^3Aおよび R^6Aが水素であり、 R^2Aが低級アルコキシであるか. または

(g) R^1Aが低級アルキルであり、 R^6Aが水素であり、 R^2Aがヒドロキシであり、 R^3Aがヒドロキシまたは水素である。〕 (3) 下記式（正）で表わされるインドロ力ルバゾール誘導体

(ェェェ）