WO1982002889A1 - Ammonium salts of a substituted carbonic acid,preparation method thereof,utilization and medicinal preparations containing them - Google Patents

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WO1982002889A1
WO1982002889A1 PCT/CH1982/000015 CH8200015W WO8202889A1 WO 1982002889 A1 WO1982002889 A1 WO 1982002889A1 CH 8200015 W CH8200015 W CH 8200015W WO 8202889 A1 WO8202889 A1 WO 8202889A1
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Geigy Ag Ciba
Theodor Eckert
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Geigy Ag Ciba
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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Definitions

  • Ammonium salts of a substituted carboxylic acid process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing them
  • R 1 is tri- (hydroxy) methyl and R 2 and R 3 are hydrogen, or both R 1 and R 2 are each ethyl, 2-hydroxyethyl or 2-hydroxypropyl and R 3 is hydrogen, or R 1 and R 2 together represent 3-oxa-1,5-pentylene and R 3 represents hydrogen, or R 1 represents 2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-hexyl, R 2 represents methyl and R 3 represents Are hydrogen, or R 1 , R 2 and R 3 are 2-hydroxyethyl, processes for their preparation, their use as active pharmaceutical ingredients, and pharmaceutical preparations which contain these salts.
  • the sodium salt of diclofenac is difficult to process in topically applicable forms of administration.
  • the salt of the formula I in which R 1 is the 2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-hexyl radical, R 2 is methyl and R 3 is hydrogen, is primarily the salt of diclofenac with 1 -Deoxy1- (methylamino) -D-glucite (N-methyl-D-glucamine or meglumine), further.
  • the salt of the formula I in which R 1 and R 2 are ethyl and R 3 are hydrogen, excellent anti-inflammatory and analgesic properties and, compared to the sodium salt of diclofenac, better gastrointestinal tolerance and, in addition, significantly better solubility, for example three times the water solubility on.
  • the anti-inflammatory efficacy can be demonstrated, for example, by the significant reduction in swelling in the test model of the Carrageneen paw edema of the rat in the dose range from about 1 to about 10 mg / kg p.o., and the analgesic effect e.g. using the phenyl-p-benzoquinone writhing test (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Vol. 125, p. 237 (1959)) in the dose range from about 2 to about 20 mg / kg p.o. to prove.
  • the ulcer index test in the following experimental set-up: rats (per dose, 5 males and females, 220-280 g) are given orally 21 and 6 hours before the autopsy, the test preparation is administered orally using a gastric tube. The gastric mucosa is examined for ulcers and evaluated in terms of number and severity in an index system from 0-14; incidence (percentage of infected animals) is also determined. The dose of the test preparation which produces an ulcer index of 3 is determined, if necessary with the aid of interpolation methods, as a measure of the presence of gastrointestinal ulceration.
  • the salts of the formula I, and in particular the preferred salt of diclofenac with 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucite, and the corresponding diethylammonium salt, are therefore antioxidants and analgesics, in particular for oral or parenteral use, and also for topical use Application, usable.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the new salts of the formula I, which are carried out by methods known per se. So you can 2- (2,6-dichloro-anilino) - ⁇ henylacetic acid or a salt other than a salt of the formula I with a base with the amine of the formula R 1 -N (R 2 ) -R 3 (II) or a Convert the acid addition salt from it.
  • Salts with bases of diclofenac that can be used as starting materials are e.g. Metal, e.g. Alkali and alkaline earth metal, such as sodium, potassium or calcium salts, preferably those whose base components form a salt which is sparingly soluble in the reaction medium with the acid component of an acid addition salt of the amine of the formula II.
  • Metal e.g. Alkali and alkaline earth metal, such as sodium, potassium or calcium salts, preferably those whose base components form a salt which is sparingly soluble in the reaction medium with the acid component of an acid addition salt of the amine of the formula II.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of an inert solvent or diluent, for example alcohols, such as lower alkanols, for example methanol or ethanol, ethers, such as di-lower alkyl ethers, for example diethyl ether, cyclic ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran, ketones, such as di-lower alkyl ketones, for example acetone , Carboxylic acid esters, such as lower alkanecarboxylic acid, lower alkyl esters, for example ethyl acetate, amides, such as N, N-di-lower alkyl amides of lower alkane carboxylic acids, for example N, N-dimethylformamide, sulfoxides, such as di-lower alkyl sulfoxides, for example dimethyl sulfoxides, or water or mixtures thereof.
  • an inert solvent or diluent for example alcohols
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing salts of the formula I and processes for their preparation. These are those for enteral, such as oral or rectal, and / or partial administration, and for topical use, which contain the active ingredient alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.
  • the new pharmaceutical preparations are, for example, those in unit dosage forms, such as oral preparations, for example dragées, tablets and capsules, rectal preparations, for example suppositories, or parenteral preparations usually in ampoule form.
  • Oral preparations contain, for example, from about 10 to about 80, preferably from about 20 to about 50 percent by weight, non-aqueous injection solutions, for example from about 0.5 to about 10, preferably from about 0.5 to about 5 percent by volume, and aqueous injection solutions, for example from about 0.3, preferably from about 0.5 percent by volume, until the active ingredient is saturated.
  • the oral pharmaceutical preparations can be used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating and
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, also binders, such as starch paste e.g. using corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the starches mentioned above, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or salts thereof such as sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid, or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • sugar e.g. Lactose, sucrose
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable base materials are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols, and mixtures thereof.
  • gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material; as basic materials come e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbon in question.
  • aqueous solutions are suitable, furthermore suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for example sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example ethyl oleate or triglycerides, or aqueous Injection suspensions, which can contain viscosity-increasing substances, for example sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and, if appropriate, also stabilizers.
  • the topical pharmaceutical preparations that can be used are primarily creams, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions which contain from about 0.5% to about 10%, such as from about 0.5 to about 5%, of the active ingredient.
  • Creams are oil-in-water emulsions that contain more than 50% water.
  • the main oils used are fatty alcohols, e.g. Lauryl, cetyl or stearyl alcohol, fatty acids e.g. Palmitic or stearic acid, liquid to solid waxes, e.g. Isopropyl myristate, wool wax or beeswax, and / or hydrocarbons, e.g. Vaseline (petrolatum) or paraffin oil.
  • Suitable emulsifiers are surface-active substances with predominantly hydrophilic properties, such as corresponding non-ionic emulsifiers, e.g.
  • Fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts thereof such as polyglycerol fatty acid esters, or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens) or polyoxyethylene fatty alcohol ethers or fatty acid esters, or corresponding ionic emulsifiers, such as alkali metal salts of fatty alcohol sulfates, e.g. Sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate or sodium stearyl sulfate, which are commonly used in the presence of fatty alcohols, e.g. Cetyl alcohol or stearyl alcohol.
  • Additions to the water phase include Agents that prevent the cream from drying out, e.g. Polyalcohols, such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols, also preservatives, fragrances, etc.
  • Ointments are water-in-oil emulsions that contain up to 70%, but preferably from about 20% to about 50%, water or aqueous phases.
  • the fatty phase primarily includes hydrocarbons, for example petroleum jelly, paraffin oil and / or hard paraffins, which preferably contain suitable hydroxy compounds, such as fatty alcohols or esters thereof, for example cetyl alcohol or wool wax alcohols, or wool wax in order to improve their water binding capacity.
  • Emulsifiers are corresponding lipophilic substances, such as sorbitan fatty acid esters (spans), for example sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate.
  • Additives to the water phase include humectants, such as polyalcohols, e.g. glycerin, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol, as well as preservatives, fragrances etc.
  • Fatty ointments are anhydrous and contain hydrocarbons, e.g. Paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins, also natural or partially synthetic fats, e.g. Coconut fatty acid triglyceride, or preferably hardened oils, e.g. hydrogenated peanut or castor oil, also fatty acid partial esters of glycerin, e.g. Glycerol mono- and distearate, as well as e.g. the fatty alcohols, emulsifiers and / or additives mentioned in connection with the ointments, which increase the water absorption capacity.
  • hydrocarbons e.g. Paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins
  • natural or partially synthetic fats e.g.
  • coconut fatty acid triglyceride or preferably hardened oils, e.g. hydrogenated peanut or castor oil, also fatty acid partial esters of glycerin, e.g. Glycerol mono- and distearate
  • Pastes are creams and ointments with secretion absorbing powder components such as metal oxides, e.g. Titanium oxide or zinc oxide, also talc and / or aluminum silicates, which have the task of binding moisture or secretions.
  • metal oxides e.g. Titanium oxide or zinc oxide, also talc and / or aluminum silicates, which have the task of binding moisture or secretions.
  • Foams are administered from pressurized containers and are liquid oil-in-water emulsions in aerosol form, with halogenated hydrocarbons such as chlorofluoro-lower alkanes e.g. Dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane can be used as blowing agents.
  • the oil phase used includes Hydrocarbons, e.g. Paraffin oil, fatty alcohol, e.g. Cetyl alcohol, fatty acid esters, e.g. Isopropyl myristate, and / or other waxes.
  • the emulsifiers used include Mixtures of those with predominantly hydrophilic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens), and those with predominantly lipophilic properties, such as sorbitan fatty acid esters (Spans). In addition, there are the usual additives such as preservatives, etc.
  • Tinctures and solutions usually have an aqueous-ethanol base, which, among other things, contains polyalcohols, eg glycerol, glycols, and / or polyethylene glycol, as humectants to reduce the Evaporation and refatting substances, such as fatty acid esters with low polyethylene glycols, ie lipophilic substances soluble in the aqueous mixture as a replacement for the fatty substances extracted from the skin with the ethanol, and, if necessary, other auxiliaries and additives can be added.
  • polyalcohols eg glycerol, glycols, and / or polyethylene glycol
  • humectants to reduce the Evaporation and refatting substances
  • fatty acid esters with low polyethylene glycols such as fatty acid esters with low polyethylene glycols, ie lipophilic substances soluble in the aqueous mixture as a replacement for the fatty substances extracted from the skin with the ethanol, and, if necessary, other aux
  • the topical pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary.
  • the active ingredient is processed as a solution, it is usually dissolved by the emulsification in one of the two phases; when processed as a suspension, it is mixed with part of the base after emulsification and then added to the rest of the formulation.
  • Example 1 A suspension of 6.64 g of 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucite in 100 ml of ethanol together with 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate at room temperature under nitrogen for 16 Hours stirred. After 2 hours, white, fine crystals fall out. The solvent is then removed under reduced pressure and the white, sticky residue is dissolved in a little hot water. Then the clear solution is slowly left at 0 °. cool and stand at this temperature for 16 hours. An oily, semi-crystalline mass precipitates, which is filtered off over a diatomaceous earth and material filter for 2 days.
  • the filter residue is dried for one week at 60 ° / 100 mm Hg and then pulverized.
  • the salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid with 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucite melts at 127-130 °.
  • Example 2 10.0 g of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid are dissolved in 230 ml of ethyl acetate with stirring. Then 6.64 g of 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucite are added and stirring is continued for 16 hours.
  • the precipitate is filtered off, washed with a little ethyl acetate and dried at 60 ° under reduced pressure.
  • the crude product is treated with 600 ml of hot isopropanol and the insoluble matter is filtered off.
  • the mixture is concentrated to about 500 ml at the boiling point, the mixture is brought to crystallization, the mixture being allowed to stir after 3 hours at room temperature with ice cooling. It is filtered off again, washed with cold isopropanol and dried at 60 ° under reduced pressure to constant weight.
  • the salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) -phenylacetic acid is thus obtained, with 1-doxy-1- (methylamino) -D-glucite, mp. 142.5145 °.
  • Example 3 2 ml of diethylamine are added to a solution of 2 g of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid in 40 ml of diethyl ether. The solution is heated under reflux for 10 minutes, cooled and concentrated under reduced pressure, during which the diethylammonium 2- (2,6-dichloro-anilino) phenyl acetate crystallizes out. The colorless crystals are filtered off and dried in a high vacuum at room temperature, mp. 110 ° -115 ° (with decomp.).
  • Example 4 To a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate, 4.53 g of tri- (hydroxymethyl) methylamine is dissolved at room temperature and with vigorous stirring within 10 minutes in 10 ml of water, added dropwise. A salt precipitates immediately; the mixture is then stirred for a further half an hour at room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. The white, crystalline residue is dissolved in 1000 ml of a 1: 1 mixture of acetone and water at about 50 °. The warm solution is concentrated under reduced pressure until the first crystals precipitate; then allowed to crystallize at 0 °.
  • the precipitated white, flaky crystals are filtered off and dried under high vacuum.
  • the tri (hydroxymethyl) methylammonium 2- (2,6-dichloro-anilino) phenyl acetate thus obtained melts at 202 ° -204 °.
  • Example 5 To a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloro-anilino) -phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate, 5.52 g of tri- (2-hydroxyethyl) amine, dissolved in, at room temperature and with vigorous stirring within 10 minutes 30 ml of ethyl acetate, added dropwise; a salt precipitates immediately. The mixture is then stirred at room temperature for about half an hour and the solvent is removed under reduced pressure. The white, crystalline residue is dissolved in a little hot ethanol and crystallized at 0 °. The white crystals are filtered off and dried under high vacuum. The tri- (2-hydroxyethyl) ammonium 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetate melts at 137 ° -138 °.
  • Example 6 To a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate, 3.89 g of di- (2-hydroxyethyl) amine are suspended in at room temperature and with vigorous stirring within 10 minutes 30 ml of ethyl acetate, added dropwise; the salt formed thereby precipitates out immediately. The mixture is subsequently stirred at room temperature for half an hour and the solvent is removed under reduced pressure. The yellowish, crystalline residue is dissolved in a little boiling ethanol.
  • Example 7 3.22 g of morpholine in 30 ml of ethyl acetate are added dropwise to a solution of 10 g of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid in 230 ml of ethyl acetate at room temperature and with vigorous stirring within 10 minutes. A salt precipitates out about 10 minutes after the addition of the morpholine. Then 1 hour at room temperature stirred and the solvent removed under reduced pressure. The white, crystalline residue is then dissolved in boiling ethanol. At 0 ° the morpholinium-2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetate crystallizes, which melts at 162-165 °.
  • the white crystalline precipitate is dissolved in a small amount of hot ethanol and the solution is left to stand at 0 °, the di- (2-hydroxypropyl) ammonium 2- (2,6-dichloroanilino) phenyl acetate crystallizing out, 165- 170 °.
  • Example 9 tablets containing 75 mg of the salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid with 1-deoxy-1- (methylamino) -D-glucite can be prepared as follows:
  • Composition for 10,000 tablets: Salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) -phenylacetic acid with
  • Colloidal silicon dioxide (Aerosil ® 200) 30.0 g
  • Microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 102) 400.0 g
  • Example 10 Capsules containing 25 mg of the salt of 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetic acid and 1-deoxy-1- (methylamino) glucite can be prepared, for example, as follows:
  • Composition for 10,000 capsules:
  • the ingredients are mixed in a suitable mixer, passed through a sieve (No. 40), mixed again, and 75 mg each of the mixture are filled into gelatin capsules of suitable capacity.
  • Example 11 Injection solutions containing 2% by weight of the salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetic acid and 1-deoxy-1- (methylamino) glucite can be prepared, for example, by one of the following two methods:
  • the mannitol and the active ingredient are dissolved in about 90% of the prescribed amount of water while stirring and gassing with nitrogen. After complete dissolution, the solution is made up to the final volume with water.
  • the injection solution is sterile filtered through a membrane filter (pore size: ⁇ 0.22 ⁇ m) and filled into sterilized glass ampoules under nitrogen gas and these are sealed under nitrogen gas. The sealed ampoules are heated in an autoclave at 120 ° for 20 minutes.
  • the mannitol, the benzyl alcohol and the 1,2-propylene glycol are dissolved in about 70% of the prescribed amount of water with stirring and gassing with nitrogen.
  • the active ingredient is added to the solution and the mixture is stirred until completely dissolved and then diluted to the final volume with water.
  • the injection solution is sterile filtered through a membrane filter (pore size: ⁇ 0.22 ⁇ m) and filled into sterilized glass ampoules under nitrogen gas, and these are sealed under nitrogen gas. The sealed ampoules are heated in an autoclave at 120 ° for 20 minutes.
  • Example 12 A cream containing 5% diethylammonium 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate can be prepared as follows:
  • the active ingredient is dissolved in propylene glycol and water.
  • the self-emulsifying glycerol monostearate is melted together with the oleic acid decyl ester. Then the water phase turns into fat phase given and emulsified; if desired, fragrances (0.1%) are added.
  • Example 13 An ointment containing 5% diethylammonium 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetate can be prepared as follows:
  • the active ingredient is dissolved in propylene glycol and water.
  • the fat components petroleum jelly, wax and sorbitan fatty acid ester are melted together.
  • the active ingredient solution is then emulsified into the fat phase and, if desired, fragrances (0.1%) are added.
  • Example 14 A transparent hydrogel containing 5% diethylammonium 2- (2,6-dichloro-anilino) phenylacetate can be prepared as follows:
  • the acrylic acid polymer and water are dispersed and neutralized with the tri- (2-hydroxyethyl) amine.
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of isopropanol and propylene glycol.
  • the active ingredient solution is then mixed with the gel, it being possible, if desired, to add a fragrance (0.1%).
  • Example 15 A cream containing 5% of the salt of 2- (2,6-dichloro-anilino) -phenylacetic acid with 1-deoxy-1- (methyl-anino) -D-glucite can be prepared as follows:
  • the cream is produced by the method described in Example 12.

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Description

Ammoniumsalze einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
Die Erfindung betrifft Ammoniumsalze der Formel
.
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worin R1 für Tri-(hydroxy)-methyl und R2 und R3 für Wasserstoff stehen, oder beide R1 und R2 jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1 und R2 zusammen 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten und R3 für Wasserstoff steht, oder R1 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexyl, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1, R2 und R32-Hydroxyäthyl bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe, sowie pharmazeutische Präparate, die diese Salze enthalten.
Die den Salzen der Formel I zugrundeliegende 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (Diclofenac), sowie ihre Salze, insbesondere ihre Salze mit Basen sind,bekannt.
Das entsprechende Natriumsalz wird als nicht-steroidales Antiinflammatorikum bei der Behandlung entzündlicher Prozesse verwendet. Dabei werden die entsprechenden pharmazeutischen Präparate üblicherweise enteral, wie oral oder rektal, ferner parenteral verabreicht.
Die bekannten Präparate mit dem Natriumsalz von Diclofenac vermögen jedoch aus verschiedenen Gründen nicht voll zu befriedigen. So sind besonders bei oraler Applikationsweise Nebenwirkungen, vor allem im gastrointestinalen Bereich, beispielsweise Ülcus-Bildung an den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, zu beobachten.
Bei parenteraler Applikation stört die verhältnismässig geringe Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes von Diclofenac. Dieser Nachteil tritt insbesondere bei den für die intramuskuläre Applikation bestimmten Injektionslösungen auf; die Verwendung von verhältnismässig grossen Flüssigkeitsmengen wird notwendig, was vielfach unangenehme lokale Reizungen nach sich zieht.
Zudem lässt sich das Natriumsalz von Diclofenac nur schwer in topisch anwendbare Verabreichungsformen verarbeiten.
Diese Nachteile der pharmazeutischen Präparate des 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-natriumsalzes können mit der Verwendung der neuen Salze der Formel I vermieden oder zumindest erheblich gemildert werden. So sind die erfindungsgemässen Salze gastrointestinal besser verträglich und zudem wesentlich besser wasserlöslich als das Natriumsalz von Diclofenac. Die neuen Salze der Formel I weisen sämtliche erwünschten pharmakologischen Eigenschaften des letzteren in zumindest gleicher Wirkungsstärke auf, eignen sich jedoch auf Grund ihrer spezifischen Vorteile sowohl für die enterale, besonders orale als auch für partenterale und topische Applikation wesentlich besser. So weist insbesondere das Salz der Formel I, worin R1 für den 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexylrest, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen, in erster Linie das Salz von Diclofenac mit 1-Deoxy1-(methylamino)-D-glucit (N-Methyl-D-glucamin oder Meglumin), ferner. das Salz der Formel I, worin R1 und R2 für Aethyl und R3 für Wasserstoff stehen, ausgezeichnete antünflammatorische und analgetische Eigenschaften und im Vergleich zum Natriumsalz von Diclofenac eine bessere gastro-intestinale Verträglichkeit, und zudem eine wesentliche bessere, z.B. die dreifache Wasserlöslichkeit auf.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise anhand der deutlichen Reduktion der Schwellung im Testmodell des CarrageneenPfotenödems der Ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg p.o., und die analgetische Wirkung z.B. anhand des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 125, S. 237 (1959)) im Dosisbereich von etwa 2 bis etwa 20 mg/kg p.o. nachweisen.
Zum Nachweis der besseren gastrointestinalen Verträglichkeit eignet sich u.a. der Ulcus-Index-Test in folgender Versuchsanordnung: Ratten (pro Dosis je 5 Männchen und Weibchen, 220-280 g) werden jeweils 21 und 6 Stunden vor der Autopsie das Prüfpräparat mittels Magensonde peroral verabfolgt. Die Magenschleimhaut wird auf Ulcera untersucht und bezüglich Anzahl und Schwere in einem Indexsystem von 0-14 bewertet; ferner wird Inzididenz (Anteil der befallenen Versuchstiere) ermittelt. Man bestimmt diejenige Dosis des Testpräparates, die einen Ulcus-Index von 3 erzeugt, erforderlichenfalls mit Hilfe von Interpolationsverfahren, als Mass für das Vorhandensein von gastrointestinaler Ulceration.
Die Salze der Formel I, und insbesondere das bevorzugte Salz von Diclofenac mit 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit, sowie das entsprechende Diäthylammoniumsalz, sind daher als Antünflammatorika und Analgetika, insbesondere zur oralen oder parenteralen, ferner auch zur topischen Applikation, verwendbar.
Gegenstand der Erfindung sind ebenso Verfahren zur Herstellung der neuen Salze der Formel I, das nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann man 2-(2,6-Dichlor-anilino)-ρhenylessigsäure oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Salz mit einer Base mit dem Amin der Formel R1-N(R2)-R3 (II) oder einem Säureadditionssalz davon umsetzen.
Salze mit Basen von Diclofenac, die man als Ausgangsstoffe verwenden kann, sind z.B. Metall-, z.H. Alkali- und Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium-, oder Calciumsalze, vorzugsweise diejenigen, deren Basenkomponente die mit der Säurekσmponente eines Säureadditionssalzes des Amins der Formel II ein im Reaktionsmedium schwerlösliches Salz bilden.
Salze von Aminen der Formel II sind z.B. diejenigen mit Säuren, die leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernbar sind oder mit der Basenkomponente eines als Ausgangsmaterial verwendeten Salzes von Diclofenac ein schwer lösliches Salz bilden. Es sind dies Salze mit flüchtigen Säuren oder Säuren, die schwächer sauer sind als Diclofenac, wie Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder mit flüchtigen Carbon-, ferner Mono- oder Dithiocarbcnsäuren, z.B. Niederalkansäuren, Kohlensäure oder Dithiokohlensäure, sowie Halbestern und Halbamiden davon, wie entsprechende Acetate, Carbo- * nate, Hydrogencarbonace, Carbamate, dithiocarbamate oder Niederalkoxyformiate.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei man z.B. Alkohole, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, Aether, wie Diniederalkyläther, z.B. Diethyläther, cyclische Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Diniederalkylketone, z.B. Aceton, Carbonsäureester, wie Niederalkancarbonsäure-niederalkylester, z.B. Essigsäureethylester, Amide, wie N,N-Diniederalkylamide von Niederalkancarbonsäuren, z.B. N,N-Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxide, oder Wasser oder Gemische davon verwendet. Erforderlichenfalls arbeitet man unter Kühlen und Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C, bis etwa 100°C in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere, zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in situ hergestellt oder ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen aus einem Derivat gebildet wird. Zudem verwendet man im obigen Verfahren in erster Linie diejenigen Ausgangsstoffe, die zur Bildung der bevorzugten Salze der Formel I führen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Salze der Formel I als Arzneimittel, besonders als Antiinflammatorika und Analgetika. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall verwendet man für einen etwa 70 kg schweren Warmblüter bei enteraler oder parenteraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 75 bis etwa 250 mg, wenn notwendig auf mehrere Teildosen verteilt.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, enthaltend Salze der Formel I, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Es handelt sich dabei um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und/oder partenteralen Verabreichung, sowie zur topischen Anwendung, welche den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial enthalten.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie orale Präparate, z.B. Dragees, Tabletten und Kapseln, rektale Präparate, z.B. Suppositorien, oder parenterale Präparate üblicherweise in Ampullenform. Orale Präparate enthalten beispielsweise von etwa 10 bis etwa 80, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozente, nicht-wässrige Injektionslösungen beispielsweise von etwa 0,5 bis etwa 10, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Volumenprozente, und wässrige Injektionslösungen z.B. von etwa 0,3, vorzugsweise von etwa 0,5 Volumenprozente bis zur angenährten Sättigung des Wirkstoffes.
Die oral verwendbaren pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- und
Dragierverfahren hergestellt werden.
So kann man z.B. den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombinieren, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granulieren, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/ oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z.B. unter Verwendung von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, AIginsäure oder Salze davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellu losephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit FüllStoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Grundmassenstoffe eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole, sowie Gemische davon. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoff in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wassrige Lösungen, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwenden kann, oder wässrige InjektionsSuspensionen, welche viskositäterhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten können. Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,5% bis etwa 10%, wie von etwa 0,5 bis etwa 5% des Wirkstoffs enthalten.
Cremen sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nicht-ionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Aethylenoxidaddukten davon, wie Polyglycerinfettsäureester , oder Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester (Tweens) oder Polyoxyäthylenfettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme verhindern, z.B. Polyalkohöle, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohöle, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partialsynthetische Fette, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierendan Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohle, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und sochen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohöle, z.B. Glycerin, Glykole, und/ oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben werden können.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben¬
Beispiel 1; Eine Suspension von 6,64 g 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit in 100 ml Aethanol werden zusammen mit 10 g 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 16 Stunden gerührt. Nach 2 Stunden fallen weisse, feine Kristalle aus. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der weisse, klebrige Rückstand wird in wenig heissem Wasser gelöst. Danach lässt man die klare Lösung langsam auf 0°. abkühlen und während 16 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Es fällt eine ölige, halb-kristalline Masse aus, die während 2 Tagen über einem Diatomeenerde- und Stoffilter abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird eine Woche bei 60°/100 mm Hg getrocknet und anschliessend pulverisiert. Das Salz der 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit schmilzt bei 127-130°.. Beispiel 2: 10,0 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure werden unter Rühren in 230 ml Essigsäureäthylester gelöst. Dann gibt man 6,64 g 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit zu und lässt während 16 Stunden nachrühren. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Essigsäureäthylester gewaschen und bei 60° unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird mit 600 ml heissem Isopropanol behandelt und von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Man engt in der Siedehitze auf etwa 500 ml ein, stellt zur Kristallisation, wobei man nach 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Eiskühlung ausrühren lässt. Man filtriert erneut ab, wäscht mit kaltem Isopropanol nach und trocknet bei 60° unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so das Salz der 2-(2,6-Dichlor-anilino)- phenylessigsäure, mit 1-Doxy-1-(methylamino)-D-glucit, Smp. 142,5145°.
Beispiel 3: Zu einer Lösung von 2 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 40 ml Diäthyläther werden 2 ml Diäthylamin zugesetzt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Diäthylammonium-2-(2,6dichlor-anilino)-phenylacetat auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, Smp. 110º-115° (mit Zers.).
Beispiel 4: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 4,53 g Tri-(hydroxymethyl)-methylamin, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus; anschliessend wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in 1000 ml eines 1: 1-Gemisches von Aceton und Wasser bei etwa 50° gelöst. Die warme Lösung wird unter vermindertem Druck so weit eingeengt, bis erste Kristalle ausfallen; danach lässt man bei 0° kristallisieren. Die ausgefallenen weissen, flockigen Kristalle werden abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat schmilzt bei 202º-204º.
Beispiel 5; Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 5,52 g Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, gelöst in 30 ml Essigsäureäthylester, zugetropft; dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in wenig heissem Aethanol gelöst und bei 0° auskristallisiert. Die weissen Kristalle werden abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet. Das Tri-(2-hydroxyäthyl)-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat schmilzt bei 137°-138°.
Beispiel 6: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 3,89 g Di-(2hydroxyäthyl)-amin suspendiert in 30 ml Essigsäureäthylester, zugetropft; das dabei gebildete Salz fällt sofort aus. Anschliessend wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der gelbliche, kristalline Rückstand wird in wenig siedendem Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° stehengelassen; dabei kristallisiert das Di-(2-hydroxyäthyl)-ammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat aus, das bei 130°-132° schmilzt.
Beispiel 7: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 Minuten 3,22 g Morpholin in 30 ml Essigsäureäthylester zugetropft. Etwa 10 Minuten nach Zugabe des Morpholins fällt ein Salz aus. Danach wird 1 Stunde bei Raum temperatur nachgerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird der weisse, kristalline Rückstand in siedendem Aethanol gelöst. Bei 0° kristallisiert das Morpholinium-2-(2,6- dichlor-anilino)-phenylacetat aus, das bei 162-165° schmilzt.
Beispiel 8: Zu einer Lösung von 10 g 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 5 Minuten 4,93 g Di-(2-hydroxyρropyl)-amin in 30 ml Essigsäureäthylester zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Salz aus. Man rührt 1 Stunde nach, entfernt das Lösungsmitel unter vermindertem Druck. Der weise kristalline Niederschlag wird in einer kleinen Menge heissen Aethanol gelöst, und die Lösung bei 0° stehengelassen, wobei das Di-(2-hydroxy-propy1)-ammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert, 165-170°.
Beispiel 9-, Tabletten, enthaltend 75 mg des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10'000 Tabletten): Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit 750,0 g
Lactose (gemahlen) 350,0 g
Polyvinylpyrrolidon (PVP K 30 PH) 50,0 g
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil®200) 30,0 g
Mikrokristalline Cellulose (Avicel®PH 102) 400,0 g
Maisstärke 690,0 g
Magnesiumstearat 30,0 g
Wasser q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert. Die feuchte Granulatmasse wird getrocknet, gemahlen und mit den weiteren Hilfsstoffen während 10 Minuten gemischt und das Gemisch zu Tabletten (Durchmesser 9 mm; Gewicht 230 mg) verpresst. Beispiel 10: Kapseln enthaltend 25 mg des Salzes von 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und 1-Deoxy-1-(methylamino)-glucit, können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10'000 Kapseln):
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
1-Deoxy-1-(methylaπino)-D-glucit 250,0 g
Milchzucker 450,0 g
Magnesiumstearat 50,0 g
Die Ingredienzen werden in einem geeigneten Mischer gemischt, durch ein Sieb (Nr. 40) getrieben, nochmals gemischt, und je 75 mg der Mischung in Gelatine-Kapseln geeigneter Kapazität abgefüllt.
Beispiel 11: Injektionslösungen, enthaltend 2 Gew.-% des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure und 1-Deoxy-1-(methylamino)-glucit können beispielsweise nach einem der beiden folgenden Verfahren hergestellt werden:
Beispiel 11a:
Zusammensetzung (für 1 ml Lösung)
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-ρhenylessigsäure mit
1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit 20 mg
Mannit (pyrogenfrei) 6 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Mannit und der Wirkstoff werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in etwa 90% der vorgeschriebenen Menge Wasser gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen ergänzt. Die Injektionslösung wird durch einen Membranfilter (Porengrδsse: ≤0.22 μ m) sterilfiltriert und unter Stickstoffbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt, und diese unter Stickstoffbegasung verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden bei 120° während 20 Minuten im Autoklaven erhitzt. Beispiel 11b
Zusammensetzung (für 1 ml Lösung) :
Salz von 2-(2 ,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit
1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit 20 mg
Benzylalkohol 40 mg
1,2-Propylenglykol 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Mannit, der Benzylalkohol und das 1,2-Propylenglykol werden unter Rühren und Stickstoffbegasung in etwa 70% der vorgeschriebenen Menge Wasser gelöst. Der Wirkstoff wird zur Lösung zugefügt, und das Gemisch bis zur vollständigen Lösung gerührt, und dann mit Wasser auf das Endvolumen verdünnt. Die Injektionslδsung wird durch einen Membranfilter (Porengrösse: ≤0,22 μm) sterilfiltriert und unter Stickstoffbegasung in sterilisierte Glasampullen abgefüllt, und diese unter Stickstoffbegasung verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden bei 120° während 20 Minuten im Autoklaven erhitzt.
Beispiel 12: Eine Creme, enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-Dichloranilino)-phenylacetat, kann foigendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung
Diäthylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat 5% Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat (selbst emulgierendes Glycerinmonostearat) 17%
Oelsäuredecylester 5%
Propylenglykol 20%
Wasser, entminerausiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Das selbstemulgierende Glycerinmonostearat wird mit dem Oelsäuredecylester zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fett phase gegeben und emulgiert; wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
Beispiel 13: Eine Salbe enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylacetat, kann folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat 5%
Propylenglykol 12%
Vaseline, weiss 28%
Wachs, mikrokristallin 2%
Sorbitan-fettsäureester 25%
Wasser, entmineralisiert ad 100%
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Fettbestandteile Vaseline,Wachs und Sorbitan-fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0,1%) zugesetzt.
Beispiel 14: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat, kann wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Diäthylammonium-2-(2,6-dichlor-anilino)-phenylacetat 5%
Propylenglykol 20%
Isopropanol 20%
Acrylsäurepolymerisat 2%
Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin 3% Wasser ad 100% Das Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit dem Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösuung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, ein Riechstoff (0,1%) zugegeben werden kann.
Beispiel 15: Eine Creme, enthaltend 5% des Salzes von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit 1-Deoxy-1-(methyl-anino)-D- glucit kann folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Salz von 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure mit 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucit 5%
Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat (selbstemulgierendes Glycerinmonostearat) 17% Oelsäuredecylester 5% Propylenglykol 20% Wasser, entmineralisiert ad 100%
Die Creme wird nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Neue Ammoniumsalze der Formel
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worin R1 für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R2 und R3 für Wasserstoff stehen, oder beide R1 und R2 jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1 und R2 zusammen 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten lind R3 für Wasserstoff steht, oder R2 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexyl, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1, R2 und R3 2-Hydroxyäthyl bedeuten,
2. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
3. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 für Aethyl stehen und R3 Wasserstoff ist.
4. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils für 2-Hydroxyäthyl stehen und R3 Wasserstoff ist.
5. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils für 2-Hydroxypropyl stehen und R3 Wasserstoff ist.
6. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam 3-Oxa-1,5-pentylen darstellen und R3 Wasserstoff ist.
7. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 für D-(2,3,4,5,6-Pentahydroxy)-n-hexyl der Formel
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steht, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff steht.
8. Die Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1, R2 und R3 jeweils für 2-Hydroxyäthyl stehen.
9. Ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-9, wenn notwendig, mit pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.
10. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 9 zur enteralen Applikation, enthaltend von etwa 10 bis 80 Gew.-% des Wirkstoffs.
11. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 9 zur parenteralen Applikation, enthaltend von Stwa 0,5 Vol.-% bis zur ungefähren Sättigungskonzentration des Wirkstoffes.
12. Ein pharmazeutisches' Präparat gemäss Anspruch 9 zur topischen Applikation, enthaltend von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffes.
13. Verfahren zur Herstellung neuer Ammoniumsalze der Formel
Figure imgf000021_0001
worin R1 für Tri-(hydroxymethyl)-methyl und R2 und R3 für Wasserstoff stehen, oder beide R1 und R2 jeweils für Aethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxy-propyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1 und R2 zusammen 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten und R3 für Wasserstoff steht, oder R1 für 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexyl, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen, oder R1, R2 und R3 2-Hydroxyäthyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure oder ein von einem Salz der Formel I verschiedenes Salz mit einer Base mit dem Amin der Formel R1-N(R2)-R3 (II) oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2,6-Dichlor—anilino)-phenylessigsäure mit dem Amin der Förmel (II) umsetzt.
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