PL136406B1 - Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts - Google Patents
Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts Download PDFInfo
- Publication number
- PL136406B1 PL136406B1 PL1982235083A PL23508382A PL136406B1 PL 136406 B1 PL136406 B1 PL 136406B1 PL 1982235083 A PL1982235083 A PL 1982235083A PL 23508382 A PL23508382 A PL 23508382A PL 136406 B1 PL136406 B1 PL 136406B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- formula
- salts
- dichloroanilino
- phenylacetic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 2-hydroxypropyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 11
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli amoniowych kwasu 2n/l2,6^dwu- chloroanilino/-fenylooctowego, wykazujacych cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne.Te nowe substancje czynne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe trój-/hy- droksymetylo/-metyiowa, a R2 i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru, albo kazdy z obu symboli Ri i R2 oznacza grupe etylowa, 2-hydroksyetylowa lub 2- -hydroksypropylowa, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri i Rj wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe morfolinowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, albo Ri oznacza grupe 2&4£,6- ^pieciohydroksy-n-heksylowa, R2 oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri, R2 i R3 oznaczaja grupy 2^hydroksyetylowe.Kwas 2^/12,6-dwuchloroanilino/-fenyaooctowy (o nazwie handlowej Diclofenac), bedacy osnowa no¬ wych soli o wzorze 1, oraz niektóre inne jego sole, zwlaszcza jego sole z zasadami, sa znane.Odpowiednia sól sodowa stosuje sie jako nie- steroidowy srodek przeciwzapalny w przypadku leczenia procesów zapalnych. Przy tym odpowied¬ nie preparaty farmaceutyczne zwykle podaje sie dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, albo pozajelitowe Znane preparaty, zawierajace sól sodowa Diclo- phenac^u, nie moga w pelni zadowolic z róznych powodów. I tak, zwlaszcza w przypadku podawa¬ nia doustnego, obserwuje sie dzialanie uboczne, 10 15 25 30 przede wszystkim w obszarze zoladkowo-jelitowym, np. przez tworzenie wrzodu na blonach sluzowych przewodu pokarmowego.W aplikowaniu pozajelitowym przeszkadza sto¬ sunkowo slaba rozpuszczalnosc w wodzie soli so¬ dowej Ciolofenac'u. Niedogodnosc ta pojawia sie zwlaszcza w przypadku roztworów do wstrzyki- wan, przeznaczonych do aplikowania domiesnio¬ wego, gdyz wtedy staje sie konieczne stosowanie stosunkowo duzych ilosci cieczy, co wielokrotnie pociaga za soba wystapienie nieprzyjemnych miej¬ scowych podraznien. Dodatkowo sól sodowa Diclo- fenac'u tylko z trudem mozna przeprowadzic w nadajace sie do miejscowego stosowania postacie preparatów.Te wady preparatów farmaceutycznych soli so¬ dowej kwasu 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenyloocto- wego mozna wyeliminowac lub przynajmniej po¬ waznie zlagodzic za pomoca stosowania nowych soli o wzorze 1. I tak nowe sole wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku sa w obszarze zoladko¬ wo-jelitowym lepiej tolerowane, a przy tym sa znacznie latwiej rozpuszczalne w wodzie niz sól Diclofenac^. Nowe sole o wzorze 1 wykazuja wszystkie zadane wlasciwosci farmakologiczne soli sodowej w co najmniej równej sile dzialania, jed¬ nak z powodu swych specyficznych zalet znacznie lepiej nadaja sie zarówno do dojelitowego, zwlasz¬ cza doustnego, jak i do pozajelitowego oraz miej¬ scowego aplikowania. I tak zwlaszcza sól o wzorze 136 4063 136 406 4 1, w którym Ri oznacza grupe 2$,4y5,6-pieciohy- droksy-n-heksylowa, R* oznacza grupe metylowa a R3 oznacza atom wodoru, zas przede wszystkim sól Diclofenac^i z l^dezoksy-l-/metyloamino/-D- -sorbitem (czyli N-metylo-D-glukamina), a nadto sól o wzorze 1, w którym Ri i R* oznaczaja grupy etylowe, a R3 oznacza atom wodoru, wykazuja znakomite wlasciwosci przeciwzapalne i przeciw¬ bólowe, a w porównaniu z sola sodowa Diclofe- nac'u sa lepiej tolerowane w obszarze zoladkowo- -jelitowym i maja przy tym znacznie lepsza, np. trzykrotnie wieksza rozpuszczalnosc w wodzie.Czynnosc przeciwzapalna mozna wykazac np. za pomoca wyraznego zmniejszenia obrzmienia w mo¬ delu testowym karage^iinowego obrzeku lap szczu¬ ra w .zakresie doustnego dawkowania od okolo 1 do okolo 10 mg/fcg,* zas dzialanie przeciwbólowe mozna wykazac np. za pomoca feriylo-p-benzochi- nonowego testu Writhing^ [J. Phamiacoi. Exptl.Therap., tom 1125, strona 237 (1959)] w zakresie doustnego dawkowania od okolo 2 do okolo 20 mgi/kg.Dla wykazania lepszej tolerancji w obszarze zo- ladkowo-jelitowym nadaje sie m.in. test wskaznika wrzodowego w nastepujacym ukladzie doswiad¬ czalnym: szczurom (grupy po 5 osobników meskich i zenskich, o ciezarze 220-^200 g kazdy, na jedna dawke) na 20. godzin i na 6 godzin przed autopsja podaje sie preparat badany doustnie za pomoca zglebnika zoladkowego. Blone sluzowa zoladka ba¬ da sie na owrzodzenie i ocenia pod wzgledem ilosci i stopnia ciezkosci w ukladzie wskazników od 0 do 14, ponadto okresla sie wystapienie owrzo¬ dzenia (ilosc porazonych zwierzat doswiadczal¬ nych). Okresla sie te dawke preparatu testowane¬ go, która wywoluje wskaznik wrzodowy równy 3, jako miare obecnosci owrzodzenia zoladkowo-jeli- towego, przy czym w razie potrzeby stosuje sie metode interpolacji.Sole o wzorze 1, a zwlaszcza korzystna sól Di- clofenac*u z i-dezoksy-il-/metyloamino/-D-sorbitem, oraz odpowiednia sól dwumetyloamoniowa, nadaja sie zatem jako srodki przeciwzapalne i przeciw¬ bólowe do stosowania w doustnym lub pozajelito¬ wym, a nadto w miejscowym aplikowaniu.Nowe sole o wzorze 1», w którym Ri, Ra i R* maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ana¬ logicznie do znanych sposobów. I tak sposób wy¬ twarzania nowych soli o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze kwas 2-/2r6-dwuchioroani- lino/-fenylooctowy lub sól zasady róznia od soli o wzorze 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym Ri, Rj i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem, ko¬ rzystnie kwas 2-/S,6-dwuchloroanilino/-fenyloocto- wy poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe D-/2A4y^6-pieciohydro- ksy/-n-heksylowa o wzorze 3, R« oznacza grupe metylowa, a Rj oznacza atom wodoru.Sole zasad i Diclofenac'u, które mozna stosowac jako sufbstraty, sa np. solami metalu, metalu alka¬ licznego i metalu ziem alkalicznych, takimi jak sole sodowe, potasowe lub wapniowe, korzystnie takimi solami, których skladnik zasadowy tworzy ze skladnikiem kwasowym soli addycyjnej aminy o wzorze 2 i kwasu sól trudnorozpuszczalna w. srodowisku reakcyjnym.Solami amin o wzorze 2 sa np. te sole z kwa¬ sami, które daja sie latwo usunac z mieszaniny 5 reakcyjnej lub tworza trudnorozpuszczalna sól z zasadowym skladnikiem soli Diclofenac'u stosowa¬ nej jako substrat. Sa to sole z lotnymi kwasami lub z kwasami, które sa slabsze kwasowo niz Di- clofenac, np. sole z kwasami nieorganicznymi, ta- 10 kimi jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, albo z lotnymi kwasami karboksylowymi, nadto mono- lub dwutiokarboksylowymi, takimi jak nizsze kwa¬ sy alkanokarboksylowe, kwas weglowy lub kwas dwutioweglowy, oraz ich monoestry i monoamidy, 15 np. odpowiednie octany, weglany, wodoroweglany, karbaminiany, dwutiokarbaminiany lub nizsze al- koksymrówczany.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, 20 przy czym stosuje sie np. alkohole, takie jak niz¬ sze alkanole, np. metanol lub etanol, etery, takie jak nizsze etery dwualkilowe, np. eter etylowy, cykliczne etery, np. dioksan lub czterowodorofu- ran, ketony, takie jak nizsze dwualkiloketony, np. 25 aceton, estry kwasów karboksylowych, takie jak nizsze alkilowe estry nizszych kwasów alkanokar- boksylowych, np. octan etylowy, amidy, takie jak nizsze N,N^dwualkiloamidy nizszych kwasów alka- nokarboksylowych, np. nizsze N^N-dwualkiloamidy 30 nizszych kwasów alkanokarboksylowych, np. N,N- -dwumetyloformamid, sulfotlenki, takie jak nizsze sulfotlenki dwualkilowe, np. sulfotienek dwume- tylowy, lub wode albo ich mieszaniny. W razie potrzeby postepowania prowadzi sie w warunkach 38 chlodzenia i ogrzewania, np, w temperaturze od okolo G°C do okolo 100°C, w naczyniu zamknie¬ tym iAub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez otrzymywac w postaci ich wodzianów lub moga 40 one tez zawierac w krystalizacie inne rozpusz¬ czalniki stosowane w celu krystalizacji.Dalszymi postaciami wykonania sposobu wedlug wynalazku sa takie postepowania, w których sub¬ strat wytwarza sie in situ albo substrat tworzy 45 sie z pochodnej w warunkach reakcji. Przy tym w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie przede wszystkim te substraty, które prowadza do two¬ rzenia korzystnych soli o wzorze 1.Sole o wzorze 1 stosuje sie jako substancje 50 czynne leków, zwlaszcza jako substancje przeciw¬ zapalne i przeciwbólowe. Dawkowanie substancji czynnej zalezy od gatunku, wieku i indywidual¬ nego stanu pacjenta, oraz od sposobu podawania.W zwyklym przypadku dla stalocieplnych o cieza- 55 rze 70 kg w podawaniu dojelitowym lub pozajeli¬ towym stosuje sie w przyblizeniu dawke dzienna ód okolo 76 do okolo 2G0 mg, w razie potrzeby rozdzielona na kilka dawek czesciowych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna- 60 lazek, nie ograniczajac jego zakresu. W przykla¬ dach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 6fil g 1-dezoksy-l- -/metyloamino/-D-sorbitu w 1010 ml etanolu razem z 10 g kwasami 2-^2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- 65 octowego w 230 ml octanu etylowego miesza sie5 136 406 6 w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin. Po uplywie 2 godzin wytra¬ caja sie biale drobne krysztaly. Nastepnie odpe¬ dza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a biala kleista pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci goracej wody. Klarowny roztwór powoli chlodzi sie do temperatury 0° i pozosta¬ wia w tej temperaturze w ciagu 16 godzin. Wy¬ traca sie oleista, pólkrystaliczna masa, która w ciagu 2 dni odsacza sie przez warstwe ziemi okrzemkowej i filtr tkaninowy. Placek filtracyjny suszy sie w ciagu 1 tygodnia w temperaturze 00° pod cisnieniem 13,3 kPa, po czym sproszkowuje.Sól kwasu 2-/B*6-dwucMoroanilino/-fenylooctowego z l-dezoksy-l-/metyloamino/-D-sorbitem wykazuje temperature topnienia Itofr-AIBP.Przyklad II. 10,0 g kwasu 2-/2,6-dwuchloro- anilinoZ-fenylooctowego mieszajac rozpuszcza sie w 230 ml octanu etylowego. Nastepnie' dodaje sie 6,64 g l-dezoksy-a-/metyloamino/-D-sorbitu i nadal miesza w ciagu 16 godzin. Wytracony osad odsa¬ cza sie, przemywa mala iloscia octcmu etylowego i suszy w temperaturze 0^° pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt zadaje sie 000 ml go¬ racego izoparopanolu, a czastki nierozpuszczalne od¬ sacza sie. Przesacz w temperaturze wrzenia zateza sie do objetosci 5O0 ml, poddaje krystalizacji, przy czym po uplywie 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej calosc poddaje sie wymieszaniu wobec chlo¬ dzenia w lodzie. Ponownie odsacza sie osad, prze¬ mywa go zimnym izopropanolem i suszy do stalej wagi w temperaturze 60° pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Tak otrzymuje sie sól kwasu 2-^2,6-dwu- chloroanilino/nfenylooctowego i l^dezoksy-H-/mety- loaminoZ-D-sorbitu o temperaturze topnienia 142,6— 14ft°.Przyklad III. Do roztworu 2 g kwasu 2-/2,0- -dwuchloroanilino/-fenylooctowego w 40 ml eteru etylowego dodaje sie 2 ml dwuetyloaminy. Roz¬ twór ten ogrzewa sie w ciagu 10 minut w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- octan dwuetyloamoniowy. Bezbarwne krysztaly od¬ sacza sie i suszy w wysokiej prózni w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac substancje o tempera¬ turze topnienia Iil0-^lil5° (z rozkladem).Przyklad IV. Do roztworu 10 g kwasu 2-/12,6- -dwuchloroanilinoZ-fenylooctowego w 2130 ml octa¬ nu etylowego energicznie mieszajac-' w tempera¬ turze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 4,53 g trój-/hydroksymetylo/-metyloaminy.Natychmiast przy tym wytraca sie sól, calosc na¬ dal miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu pól godziny, a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Biala, krystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 1000 ml mieszaniny 1:1 acetonu i wody w temperaturze okolo 90°. Cieply roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do takiej objetosci, az zaczna sie wytracac pierw¬ sze krysztaly, po czym prowadzi sie krystalizacje w temperaturze 0°. Wytracone, biale krysztaly od¬ sacza sie i suszy pod wysoka próznia, otrzymujac 2n/2,6-dwuchloroanilino/-fenylooctan trój-/hydroksy- metylo/-metyloamoniowy o temperaturze topnienia 202—2KD40.Przyklad V. Do roztworu 10 g kwasu 2/2,6- -dwuchloroanilinoZ-fenylooctowego w 230 ml octa- 5 nu etylowego energicznie mieszajac wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 5,512 g trój-/2-hydroksy- ety!o/-aminy w 30 ml octanu etylowego, przy tym natychmiast wytraca sie sól. W temperaturze po¬ kojowej nadal miesza sie w ciagu pól godziny, 10 a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Biala, krystaliczna pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej ilosci goracego etanolu i krysta¬ lizuje w temperaturze 0°. Biale krysztaly odsacza sie i suszy w wysokiej prózni, otrzymujac 2-/2,6- M -dwuchloroanilino/-fenylooctan trój-/2-hydroksyety- lo/-amoniowy o temperaturze topnienia 137—138Q.Przyklad VI. Do roztworu 10 g kwasu 2-7l2,6- -dwuchloroanilino/-fenylooctowego w 230 ml octa¬ nu etylowego energicznie mieszajac w temperatu- 20 rze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut za¬ wiesine 3,89 g dwu-/l2-hydroksyetylo/-aminy w 30 ml octanu etylowego, utworzona przy tym sól wy¬ traca sie natychmiast. Calosc miesza sie nadal w ciagu pól godziny w temperaturze pokojowej, a 25 rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem". Zóltawa, krystaliczna pozostalosc rozpusz¬ cza sie w niewielkiej ilosci wrzacego etanolu. Roz¬ twór ten pozostawia sie w temperaturze 0°, przy czym wykrystalizowuje 2-/2^6-dwuchloroanili»no/- 30 -fenylooctan dwu-/2Hhydroksyetylo/-amoniowy o temperaturze topnienia 130—132°.Przyklad VII. Do roztworu 10 g kwasu 2- -/2,6-dwucMoroanilino/-fenylooctowego w 230 ml octanu etylowego energicznie mieszajac w tempe- 36 raturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 10 minut 3,28 g morfoliny w 30 ml octanu etylowego. Po uplywie okolo 10 minut od dodania morfoliny wy¬ traca sie sól. Calosc miesza sie nadal w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 1 godziny, a rozpusz- 40 czalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie rozpuszcza sie biala, krystaliczna pozo¬ stalosc we wrzacym etanolu. W temperaturze 0^ wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloroanilino/-fenylo- octan morfolinowy o temperaturze topnienia 1I6B— 45 165°.Przyklad VIII. Do roztworu 10 g kwasu 2- -2,6-dwuchkroanilino/-fenylooctowego w 290 ml octanu etylowego energicznie mieszajac w tempe¬ raturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 5 minut 50 4,93 g dwu-/2-hydroksypropylo/-aminy w 30 ml octanu etylowego. Po chwili wytraca sie sóL Na¬ dal miesza sie w ciagu 1 godziny, a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Bialy, krystaliczny osad rozpuszcza sie w niewielkiej ilo- 55 sci goracego etanolu i pozostawia w temperaturze 0°, przy czym wykrystalizowuje 2-/2,6-dwuchloro- anilino/-fenydooctan dwu^/2-hydroksypropyio/-amo- niowy o temperaturze topnienia lfl5—ATO?. 60 iZa/stTzeaenie patentowe Sposób wytwarzania nowych soli amoniowych kwasu 2-^,6-dwuchloroanilino/-fenylooctowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe trój-/hydro- « ksymetyloZ-metylowa, a Rj i Rj oznaczaja atomy136 406 wodoru, albo kazdy z obu symboli Ri i Rg ozna¬ cza grupe etylowa, 2-hydroksyetylowa lub 2-hy- droksypropylowa, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri i Rj wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza grupe morfolinowa, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, albo Ri oznacza grupe 2,3,4,5,6- -pieciohydroksy^n-heksylowa, Rg oznacza rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo Ri, Ri i R3 oznaczaja grupy 2-hydroksyetyilowe, znamien¬ ny tym, ze kwas 2-/2}6^dwuchloroanilino/-fenylo- octowy lub sól zasady rózna od soli o wzorze 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którymi Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem. 0 CHa-C-0 0 H-N-Ra Wzór 1 Re R1-N-R3 Wzór Z 0HH0H0H CH2-C-C-C-C-CHoOH H OHH H Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 129/86 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU83138A LU83138A1 (de) | 1981-02-16 | 1981-02-16 | Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL235083A1 PL235083A1 (pl) | 1982-10-11 |
PL136406B1 true PL136406B1 (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=19729585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982235083A PL136406B1 (en) | 1981-02-16 | 1982-02-15 | Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR830008989A (pl) |
AU (1) | AU8049982A (pl) |
BE (1) | BE892146R (pl) |
BG (1) | BG37225A3 (pl) |
CS (1) | CS227038B2 (pl) |
DE (1) | DE3205077A1 (pl) |
FI (1) | FI820465L (pl) |
FR (1) | FR2499980A1 (pl) |
GB (1) | GB2093449A (pl) |
GR (1) | GR81389B (pl) |
IT (1) | IT8247797A0 (pl) |
LU (1) | LU83138A1 (pl) |
MA (1) | MA19380A1 (pl) |
MC (1) | MC1492A1 (pl) |
MT (1) | MTP906B (pl) |
PL (1) | PL136406B1 (pl) |
PT (1) | PT74427A (pl) |
WO (1) | WO1982002889A1 (pl) |
ZM (1) | ZM882A1 (pl) |
ZW (1) | ZW2782A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU83138A1 (de) * | 1981-02-16 | 1981-09-11 | T Eckert | Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung |
AT370721B (de) * | 1981-02-24 | 1983-04-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der |
ZA828453B (en) * | 1981-12-08 | 1983-12-28 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
IT1228242B (it) * | 1986-11-13 | 1991-06-05 | Ricerfarma Srl Milano | Sale del diclofenac con idrossietilpirrolidina e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
US4960799A (en) * | 1988-09-13 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use |
HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
IT1250636B (it) * | 1991-07-04 | 1995-04-21 | Ricerche Di Schiena Del Dr Mic | Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT290523B (de) * | 1962-01-05 | 1971-06-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren |
US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
CH470349A (de) * | 1966-10-07 | 1969-03-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren |
US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
NL6817965A (pl) * | 1967-12-20 | 1969-06-24 | ||
US4031243A (en) * | 1975-07-03 | 1977-06-21 | Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica | 2-(4-Isobutyl phenyl)butyric acid, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS549240A (en) * | 1977-06-23 | 1979-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component |
BE871335A (fr) * | 1978-10-18 | 1979-04-18 | Bago Sa Labor | Derives solubles des acides 2-anilino-aryl-carboxyliques substitues utiles par la voie buccale comme agents anti-inflammatoires. |
DE2935776A1 (de) * | 1979-09-05 | 1981-04-16 | Theodor Prof. Dr. 4400 Münster Eckert | Organische salze des indometacin, des naproxen und des diclofenac, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
LU83138A1 (de) * | 1981-02-16 | 1981-09-11 | T Eckert | Topische pharmazeutische praeparate,enthaltend salze von alkancarbonsaeuren sowie neue carbonsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung |
AT370721B (de) * | 1981-02-24 | 1983-04-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen salzen der 2- (2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure, der |
-
1981
- 1981-02-16 LU LU83138A patent/LU83138A1/de unknown
-
1982
- 1982-02-03 WO PCT/CH1982/000015 patent/WO1982002889A1/en unknown
- 1982-02-03 MC MC82CH8200015D patent/MC1492A1/xx unknown
- 1982-02-06 MA MA19585A patent/MA19380A1/fr unknown
- 1982-02-08 MT MT906A patent/MTP906B/xx unknown
- 1982-02-12 FI FI820465A patent/FI820465L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 DE DE19823205077 patent/DE3205077A1/de not_active Ceased
- 1982-02-12 FR FR8202330A patent/FR2499980A1/fr active Granted
- 1982-02-15 BG BG8255389A patent/BG37225A3/xx unknown
- 1982-02-15 KR KR1019820000650A patent/KR830008989A/ko unknown
- 1982-02-15 PL PL1982235083A patent/PL136406B1/pl unknown
- 1982-02-15 ZW ZW27/82A patent/ZW2782A1/xx unknown
- 1982-02-15 ZM ZM8/82A patent/ZM882A1/xx unknown
- 1982-02-15 GB GB8204370A patent/GB2093449A/en not_active Withdrawn
- 1982-02-15 PT PT74427A patent/PT74427A/pt unknown
- 1982-02-15 BE BE0/207319A patent/BE892146R/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 GR GR67322A patent/GR81389B/el unknown
- 1982-02-15 AU AU80499/82A patent/AU8049982A/en not_active Abandoned
- 1982-02-15 IT IT8247797A patent/IT8247797A0/it unknown
- 1982-02-16 CS CS105582A patent/CS227038B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS227038B2 (en) | 1984-04-16 |
WO1982002889A1 (en) | 1982-09-02 |
ZM882A1 (en) | 1983-04-21 |
MC1492A1 (fr) | 1983-09-12 |
AU8049982A (en) | 1982-09-09 |
ZW2782A1 (en) | 1982-09-01 |
MA19380A1 (fr) | 1982-10-01 |
PT74427A (en) | 1982-03-01 |
FI820465L (fi) | 1982-08-17 |
FR2499980A1 (fr) | 1982-08-20 |
GR81389B (pl) | 1984-12-11 |
FR2499980B1 (pl) | 1985-03-22 |
GB2093449A (en) | 1982-09-02 |
IT8247797A0 (it) | 1982-02-15 |
DE3205077A1 (de) | 1982-10-21 |
MTP906B (en) | 1983-02-28 |
PL235083A1 (pl) | 1982-10-11 |
BE892146R (fr) | 1982-08-16 |
LU83138A1 (de) | 1981-09-11 |
BG37225A3 (en) | 1985-04-15 |
KR830008989A (ko) | 1983-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5719168A (en) | Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers | |
JP3259915B2 (ja) | 新規な置換されたサリチル酸 | |
UA45303C2 (uk) | N-піперидино-5-/4-хлорфеніл/-1-/2,4-дихлорфеніл/-4-метилпіразол-3-карбоксамід або його солі, або їх сольвати, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
US11459297B2 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylmethanamine salt | |
PT2448945E (pt) | Formas cristalinas de sais de prasugrel | |
PL136406B1 (en) | Method of obtaining novel 2-/2,6-dichloraniline/-phenylacetic ammonium salts | |
JPS63135351A (ja) | グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
JPS60174792A (ja) | メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物 | |
DE2546996A1 (de) | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben | |
US3332942A (en) | Substituted thiadiazoles | |
JP4156795B2 (ja) | アミノアルカンスルホン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の新たな誘導体、それらの製造、並びに薬物としてのそれらの使用 | |
US3954767A (en) | Piperazine salts of 2,5-dihydroxy benzene sulfonic acid mono- and diesters | |
DE69520345T2 (de) | Diphenyl-disulfid Verbindungen | |
EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
US2430094A (en) | Isoxazole derivatives of | |
US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
PL125314B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyridine and pyrimidine | |
US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
JPS61183259A (ja) | 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤 | |
US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
PL81176B1 (pl) | ||
JPS6324498B2 (pl) | ||
US2721200A (en) | Sulfisoxazole compounds | |
EP0124925B1 (en) | Derivatives of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons |