UA81121C2 - Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril, use thereof for the preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing microcapsules - Google Patents
Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril, use thereof for the preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing microcapsules Download PDFInfo
- Publication number
- UA81121C2 UA81121C2 UAA200500568A UA2005000568A UA81121C2 UA 81121 C2 UA81121 C2 UA 81121C2 UA A200500568 A UAA200500568 A UA A200500568A UA 2005000568 A UA2005000568 A UA 2005000568A UA 81121 C2 UA81121 C2 UA 81121C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- microcapsules
- perindopril
- release
- differ
- microcapsules according
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 79
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 31
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102100026678 Carboxypeptidase N catalytic chain Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085169 Lysine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO DOUBAFNWVFAWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 HOMC Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується мікрокапсул, що роблять можливим відстрочене і контрольоване вивільнення 2 периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі для застосування пероральним шляхом.
Точніше, винахід стосується відстроченого і контрольованого вивільнення мікрочастинкової форми периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, для якої фази відстроченого і контрольованого вивільнення контролюють особливим способом за допомогою подвійного механізму: "залежного від часу" вивільнення, яке ініціюється у кінці конкретного часу перебування у шлунку, і "залежного від рН" вивільнення, 70 яке ініціюється зміною рН, коли частинки проникають у тонку кишку. Мікрочастинки за даним винаходом є мікрокапсулами, що мають гранулометрію від 100 до 1200 мікронів, які містять периндоприл і окремо вкриті принаймні однією покривною плівкою, що робить можливим відстрочене і контрольоване вивільнення периндоприлу.
Периндоприл у формі трет-бутиламінної солі представлений на ринку для лікування артеріальної гіпертензії 72 | застійної серцевої недостатності. Зокрема, він має інгібіторну активність у відношенні певних ферментів, таких як карбоксиполіпептидази, енкефалінази або кініназа І. Наприклад, шляхом дії на перетворюючий фермент він інгібує перетворення декапептиду ангіотензину | на октапептид ангіотензин Ії, який у деяких випадках є відповідальним за артеріальну гіпертензію.
Терапевтичне використання периндоприлу та його фармацевтично прийнятних солей дозволяє зменшувати або навіть пригнічувати активність ферментів, відповідальних за гіпертонічну хворобу або серцеву недостатність. Дія на кініназу І спричиняє збільшення циркулюючого брадикініну, а також зниження за допомогою цього шляху артеріального тиску.
У даний час трет-бутиламінну сіль периндоприлу застосовують пероральним шляхом у формі таблеток з негайним вивільненням. с
Її застосовують вранці як одну добову дозу. Для кращого лікування артеріальної гіпертензії необхідно не Ге) лише контролювати артеріальний тиск протягом усієї доби, але також гарантувати, що лікування уможливлює запобігання підвищенню тиску, яке спостерігається головним чином вранці, коли пацієнти піднімаються. Ці підвищення тиску, називані "піками раннього ранку", надзвичайно важко контролювати, і вони є відповідальними за численні інфаркти міокарда у пацієнтів із гіпертензією. --
Таблетки периндоприлу, представлені у даний час на ринку, дозволяють захищати тиск протягом усієї доби, Га але таблетки не дозволяють повністю захищати від підвищення тиску, яке спостерігається раннього ранку у пацієнтів із гіпертензією. Клінічне дослідження пацієнтів із гіпертензією показало, що при використанні даної -- таблетки концентрації активного інгредієнта у плазмі, досягнуті між 4 і 8 годиною ранку, є недостатніми для «-- того, щоб підвищення тиску, яке спостерігається вранці, повністю зникло.
Зо Щоб вирішити цю проблему, було необхідно розробити нову галенову форму, яку можна застосовувати один со раз на добу, що забезпечує вивільнення і поглинання активного інгредієнта у бажаний момент, і дає змогу ефективно контролювати артеріальну гіпертензію протягом усього дня, і, зокрема, вранці.
Спостереження показує, що більшість форм із відстроченим вивільненням є нездатними із впевненістю « гарантувати вивільнення активного інгредієнта в межах встановленого періоду. З 70 Фактично, форми з відстроченим вивільненням одержують шляхом покриття активного інгредієнта шаром с кишковорозчинного полімеру, наприклад, співполімеру метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової :з» кислоти: ЕОШОБАСІТУЇ, Відомо, що цей тип кишковорозчинного покриття має зменшену проникність за умов кислотного рН у шлунку, і відомо, що він розчиняється, коли рН підвищується до значення, близького до того, яке превалює у тонкій кишці, таким чином вивільняючи активний інгредієнт. Однак, міжособистісні коливання со 15 умов рН у шлунку і тривалості спорожнення шлунка не дозволяють із впевненістю гарантувати вивільнення активного інгредієнта після визначеного періоду часу. -ї Системи виключно "залежного від часу" відстроченого вивільнення, тобто де вивільнення активного - інгредієнта ініціюється у кінці визначеного часу перебування у шлунково-кишковому тракті, також є незадовільними. Фактично, через внутрішньо-особистісні і міжособистісні коливання часу перебування у шлунку, ко 50 вивільнення периндоприлу може статися після того, як він пройшов своє вікно поглинання, яке у випадку щ периндоприлу розташоване у верхній частині шлунково-кишкового тракту. Таким чином, біопоглинання може бути дуже слабким або нульовим.
У цьому контексті було б особливо вигідним для галенової форми бути доступною для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу, що дозволяє із впевненістю гарантувати вивільнення периндоприлу 59 за допомогою подвійного механізму ініціювання: "залежного від часу" вивільнення, яке ініціюється у кінці
ГФ) контрольованого часу у шлунку, і "залежного від рН" вивільнення, яке ініціюється підвищенням рН, коли 7 галенова форма проникає у кишечник. Ці два фактори ініціювання вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, надавали б галеновій системі значної надійності використання. Таким чином, вивільнення периндоприлу було б гарантованим після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якби зміна рН 60 не відбулася, як механізм ініціювання.
Також було б вигідним для форми з відстроченим і контрольованим вивільненням складатися з великої кількості мікрокапсул, що мають діаметр менший ніж 1200 мікронів. Для такої форми доза активного інгредієнта, що застосовується, є фактично розділеною між великою кількістю мікрокапсул, і в результаті має такі природні переваги: бо - Час перебування мікрокапсул у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту може бути уповільнений, що забезпечує збільшення часу, витраченого для периндоприлу, щоб пройти крізь вікна поглинання і, отже, максимізує біодоступність периндоприлу. - Використання суміші мікрокапсул, що мають різні профілі відстроченого і контрольованого вивільнення, робить можливим досягнення профілів вивільнення, які мають декілька хвиль вивільнення, або які забезпечують, за допомогою відповідного контролю різних фракцій, постійний рівень концентрації активного інгредієнта у плазмі. - Коливання спорожнення шлунка є нижчим, тому що у цьому випадку спорожнення відбувається через більшу кількість частинок, і статистично є більш відтворюваним. 70 - Уникають поміщення тканини у контакт з підвищеною дозою периндоприлу, "скидання дози". Кожна мікрокапсула фактично містить лише дуже зменшену дозу периндоприлу. Відповідно, немає жодного ризику пошкодження тканини, спричинюваного місцевою надвисокою концентрацією периндоприлу. - Можливо поєднувати велику кількість галенових форм, які мають різну кінетику вивільнення (негайне вивільнення і/або відстрочене вивільнення і/або уповільнене вивільнення), що містять велику кількість /5 активних інгредієнтів, які застосовують разом із периндоприлом у таких "мульти-мікрокапсульних" системах. - Можливо, щоб мікрокапсули були представлені у формі саше, желатинової капсули або таблетки.
Нарешті, так само було б бажаним для покривного шару навколо мікро капсул мати невелику товщину.
Дійсно, покривний шар значної товщини мав би ряд негативних наслідків: (а) масова частка наповнювача у галеновій формі була б занадто високою, призводячи до маси ліків, занадто 2о великої для того, щоб їх можна було легко проковтнути, і, отже, у кінцевому підсумку, до проблем дотримання, піддаючи успіх лікування ризику; (Б) час, витрачений на виготовлення капсул, був би дуже довгим, типово декілька годин.
Ця проблема є тим більше гострою у випадку периндоприлу через його дуже високий ступінь розчинності у водному середовищі. с
Відповідно, таким чином, особливу цікавість для галенової форми становило б бути доступною для о відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу, що одночасно має такі властивості: - вивільнення периндоприлу здатне ініціюватися двома способами: шляхом "залежного від часу" вивільнення, коли час перебування частинок у шлунку перевищує бажаний латентний період до вивільнення периндоприлу; або шляхом "залежного від рН" вивільнення, коли система проходить у кишечник. Коли ці два фактори для «-
Зо ініціювання вивільнення периндоприлу розміщують послідовно, вони забезпечують вивільнення периндоприлу після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм с ініціювання; «- - вона складається з великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул периндоприлу невеликого розміру; - масова частка наповнювачів покриття є обмеженою. --
Відстрочене або контрольоване вивільнення активних інгредієнтів було предметом численних робіт. со
Заявка ЕК-А-00 14876) описує ліки для лікування діабету тину ІЇ, які містять декілька тисяч мікрокапсул гіпоглікемічної речовини (метформіну), кожна мікрокапсула складається з основної частини, що містить принаймні одну гіпоглікемічну речовину, і з покривної плівки (наприклад, стеаринової кислоти та етилцелюлози), нанесеної на основну частину, яка робить можливим пролонговане вивільнення гіпоглікемічної « речовини іп мімо. Ці мікрокапсул и мають гранулометрію від 50 до 1000мкм. з с ІЗаявка ЕК-А-00 14876) не вказує, як досягти відстроченого і контрольованого вивільнення діючої речовини із "залежним від часу" та "залежним від рН" ініціюванням активного інгредієнта. ;» ІЄвропейська патентна заявка ЕР-А-0 609 961| розкриває пероральні гранули морфіну, що роблять можливим контрольоване вивільнення діючої речовини, яке прискорюється підвищенням рн.
Гранули містять:
Го! - цукрову серцевину (2- від 100 до 170Омкм), - вкриту активним шаром, який містить зв'язувальну речовину (полівінілпіролідон або - гідроксипропілметилцелюлозу, ГПМЦ), - - і зовнішню оболонку, що містить: полімер, нерозчинний незалежно від рН (етилцелюлоза або співполімер метакрилового ефіру та амонію о метакрилату: ЕООРАСІТУ вк або РІ), - М кишковорозчинний полімер, нерозчинний при кислому рН (співполімер метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти: ЕПОБАСІТЗ |), компонент, частково розчинний при кислому рН (поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, ГОМЦ, полівініловий спирт), о необов'язково пластифікатор (діетилфталат), і необов'язково наповнювач (тальк). іме) Масові частки активного інгредієнта становлять, наприклад, 41,095, З8,095, 29,090; і масові частки зовнішньої оболонки становлять, наприклад, 14,195, 21,595 і 12,395 (маса в сухому стані). бо Вивільнення активного інгредієнта відбувається при всіх значеннях рН і збільшується, коли рН змінюється від рНІ1,2 до рН7,5. Таким чином, це форма з уповільненим, а не відстроченим, вивільненням.
Патентний опис О5-А-6 033 687) описує лікарську форму на основі дилтіазему, що складається із суміші двох типів гранул на основі дилтіазему (4-1,4мм): гранул з коротким латентним періодом і гранул з довгим латентним періодом. Профілі вивільнення визначають при рН. Ці гранули містять: б5 - нейтральну цукрову серцевину (25-0,5-1,5мм), - шар дилтіазему у поєднанні із зв'язувальною речовиною (гідроксипропілделюлозою,
карбоксиметилцелюлозою, етилцелюлозою, полівінілпіролідоном, альгінатом, ЕПООРАСІТУ), - одинарний зовнішній шар на основі мастильної речовини (тальку), 2 співполімерів метакрилового ефіру та амонію метакрилату (ЕСОВБАСІТ? 85 і ЄООРВАСІТ? ВІ); поверхнево-активної речовини (натрію лаурилсульфату) і пластифікатора (триетилцитрату).
У гранул з коротким латентним періодом масова частка покриття становить 12,390 у порівнянні з 30,3905 у гранул із довгим латентним періодом. Однак ця методика не дозволяє одержувати довгі латентні періоди для плівкових покриттів з часткою, нижчою за З095. Крім того, беручи до уваги внутрішньо-особистісні і міжособистісні коливання часу перебування у шлунку, ця "залежна від часу" система відстроченого вивільнення 70 може вивільняти активний інгредієнт після того, як він пройшов своє вікно поглинання, результатом якого є суттєва втрата біодоступності.
Патентний опис ЕР-В-0 263 083) описує склад покриття для мікрокапсул, який робить можливим одержання профілю вивільнення активного інгредієнта, що має нульовий порядок і є відтворюваним. Структура покриття складається із суміші: - полімерного отверджувача, який забезпечує механічні характеристики цієї мембрани і який може бути, наприклад, етилцелюлозою або співполімером (співполімерами) метакрилової кислоти (ЕООРАСІТО Е, 15 або
КЗ), - ліпофільної сполуки, наприклад, стеаринової кислоти або парафіну, і тальку.
Цей склад покриття представлений у мікрокапсулах у кількості, наприклад, від 15 до 3595 за масою (в сухому стані). Співвідношення полімерного отверджувача/ліпофільної сполуки становлять, наприклад, 4495 і 4295 у прикладах 4 і 5, відповідно.
Одержані профілі є профілями без латентних періодів змінної тривалості. Немає ніякої інформації або згадування про те, як одержати профіль відстроченого і контрольованого вивільнення, ініційованого у кінці латентного періоду і/або шляхом зміни рН. с
ЇЗаявка УМУО 01/58424 АТ) розкриває "плаваючі" мікрокапсули, вкриті кишковорозчинним покриттям, о наприклад, на основі ЕООРАСІТЗ |, стеарату магнію, тальку і пластифікатора, такого як дибутилсебацинат. Це покриття може бути вкрите "бідсадгезивною" плівкою, наприклад, на основі хітозану. Подібно до будь-якого кишковорозчинного покриття, призначенням цього кишковорозчинного покриття, відповідно до (МО 01/584241, є "залежне від рН" вивільнення, а не поєднання "залежного від часу" і "залежного від рН" вивільнення. Крім - того, Фіг.1-3 цієї заявки показують, що проста мета "залежного від рН" вивільнення досягається дуже неповно, с оскільки до 2095 активного інгредієнта вивільняється за дві години лише при незмінному кислому рН. Оскільки частинки, описані у цій заявці, утримуються на поверхні у шлунку, їхній час перебування у шлунку описують як -- збільшений, так що можна навіть побоюватися, що будь-яке "залежне від рН" вивільнення буде відсутнє. «-
Нарешті, вивільнення відбувається у неконтрольований спосіб в результаті паразитичних втрат активного 3о інгредієнта у шлунку. со
У всіх цих запропонованих попередніх способах вивільнення активного інгредієнта досягається або під впливом часу перебування у шлунково-кишковому тракті, або під впливом підвищення рнН, яке має місце під час проходження із шлунка у тонку кишку. У першому випадку неможливо мати латентний період без вивільнення « активного інгредієнта (вивільнення не є відстроченої форми), і слід побоюватися, що деякі з активних інгредієнтів будуть вивільнятися іп мімо поза своїм вікном поглинання (верхніми відділами шлунково-кишкового З с тракту), і отже, не будуть поглинатися, коли спорожнення шлунка є занадто швидким. У другому випадку, якщо "» галенова форма знаходиться у шлунку, вона не піддається зміні рнН, і, отже, вивільнення активного інгредієнта " є незначним або відсутнім. Без сумніву, така ситуація є несприятливою, оскільки вона означає, що поглинання активного інгредієнта є надто слабким або навіть нульовим, і, отже, призводить до терапевтичної неефективності, яка може виявитися серйозною. со Таким чином, прототип не включає галенову систему, яка робить можливою затримку вивільнення, і яка із - впевненістю гарантує вивільнення активного інгредієнта за допомогою подвійного механізму "залежного від часу" вивільнення і "залежного від рН" вивільнення. - З іншого боку, у даний час не існує ніякої форми з відстроченим і контрольованим вивільненням ко 20 тіпотензивного засобу тину, який інгібує ангіотензин-перетворюючий фермент.
Враховуючи такий прототип, однією з найважливіших цілей даного винаходу є забезпечення нової "З мульти-мікрочастинкової галенової системи для перорального застосування периндоприлу, системи з відстроченим і контрольованим типом вивільнення, яка із впевненістю гарантує вивільнення периндоприлу, внаслідок свого подвійного механізму "залежного від часу" і "залежного від рН" вивільнення. Ці два фактори, 29 що ініціюють вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, забезпечують вивільнення периндоприлу
ГФ) після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання. де Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, що робить можливим вивільнення периндоприлу при рНІ1,4 відповідно до профілю відстроченого 60 вивільнення, що має латентний період, тривалість якого є регульованою від 1 до 8 годин, переважно від 1 до 5 годин, супроводжуваний фазою вивільнення, час напіввивільнення якої 4/7» становить від 0,5 до 25 годин.
Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, що робить можливим вивільнення периндоприлу відповідно до контрольованого профілю, коли рн змінився з 1,4 до 6,8. бо Ще однією метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, наприклад, порядку декількох тисяч мікрокапсул, тієї чисельності, яка статистично забезпечує хорошу відтворюваність кінетики транзиту периндоприлу по всьому шлунково-кишковому тракту, так що результатом є кращий контроль біодоступності, і, таким чином, краща ефективність.
Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму периндоприлу, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що уникає використання великих кількостей покриття.
Важливою метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що дає змогу периндоприду бути представленим у формі, яку легко ковтати: саше, таблетка, що дезинтегрується, желатинова капсула і т.п. 70 Важливою метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що дає змогу периндоприду бути змішаним із великою кількістю інших активних інгредієнтів.
Ще однією метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, кожна з яких містить нейтральну серцевину (основну частину).
Вищезазначені цілі, сформульовані вище, серед інших, винахідники для забезпечення визначеного вивільнення і хорошого біопоглинання периндоприду розробили переважно мульти-мікрокапсульну галенову систему, що має основною характерною особливістю подвійне ініціювання вивільнення периндоприду. Це являє собою головне досягнення у порівнянні з системами контрольованого вивільнення активного інгредієнта, відомими до цього часу, в яких вивільнення активного інгредієнта ініціюється єдиним фактором: часом 2о перебування у шлунково-кишковому тракті для деяких систем, зміною рН для інших систем.
Більш конкретно, даний винахід стосується "резервуарних" мікрокапсул для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприду або його фармацевтично прийнятної солі для перорального застосування, які відрізняються тим, що ці мікрокапсули: - складаються з мікрочастинок периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, кожна з яких вкрита с принаймні однією покривною плівкою, і ця покривна плівка утворена з композиційного матеріалу, що включає: принаймні один гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН. і) принаймні одну гідрофобну сполуку В, що відображає масову частку (96 за масою по відношенню до загальної маси мікрокапсул), меншу ніж або рівну 4090, - ї мають діаметр менший ніж 1200 мікронів. «- зо Гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН, буде переважно вибраний зі сполук целюлози: фталату ацетатцелюлози, фталату гідроксипропілметил-целюлози, сукцинату с гідроксипропіл-ацетатцелюлози; співполімерів метакрилової кислоти та ефіру метакрилової кислоти, "пе співполімерів метакрилової кислоти та ефіру акрилової кислоти (Ечагадії 5 або І) та їхніх сумішей.
Переважно, гідрофільний полімер А є співполімером метакрилової кислоти і метилметакрилату (Епагадії? -- з5 ПОО/Ецагадії? 81 00), або співполімером метакрилової кислоти та етилакрилату (Ецагадії | 100-55). (ее)
Гідрофобна сполука В буде переважно сполукою, вибраною із рослинних восків (Оупазап? РбО, Оупазап?У
Р116), гідрогенізованих рослинних олій, гідрогенізованих тригліцеридів та їхніх сумішей.
Переважно, гідрофобна сполука В є гідрогенізованою рослинною олією. «
Конкретніше, покривна плівка для мікрокапсул периндоприлу утворена сумішшю гідрофільного полімеру А і гідрофобної сполуки В, в якій співвідношення за масою В/А становить від 0,2 до 4, переважно від 0,5 до 2. - с Це співвідношення буде регулюватися як функція природи цих компонентів, така, що: ч - при постійному рН1,4 профіль розчинення включає латентну фазу тривалістю більше ніж або рівною -» півгодини, переважно від 1 до 8 годин, і більш особливо, від 1 до 5 годин; - перехід у будь-який момент протягом латентної фази від рН 1,4 до 6,8 призводить до фази вивільнення периндоприлу. (ее) Однією із визначальних переваг мульти-мікрокапсульної галенової системи для відстроченого і - контрольованого вивільнення периндоприлу за даним винаходом є спричинення входження в силу іп мімо двох факторів, що ініціюють вивільнення периндоприлу у шлунково-кишковому тракті (ШКТ), цими факторами є: - - час перебування у шлунку: "ініційоване часом" вивільнення, з 20 - зміна рН: "Ініційоване рН" вивільнення.
Ці два фактори, що ініціюють вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, так що вони надають "6 галеновій системі значної надійності використання. Таким чином гарантується вивільнення периндоприлу після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання.
Таким чином долають проблеми міжособистісних коливань. Ефективність ліків, що містять таку галенову систему, забезпечується шляхом дотримання хронобіології що є визначеною та адаптованою до шуканої
Ге! терапевтичної дії.
Крім того, у випадку периндоприлу, для якого вікно поглинання є обмеженим, особливо вигідним є те, що де форма з відстроченим і потім контрольованим вивільненням являє собою велику кількість "резервуарних" мікрокапсул і, отже, має такі природні переваги: бо - час перебування мікрокапсул у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту може бути пролонгований, що забезпечує збільшення часу, витраченого для периндоприлу для проходження крізь своє вікно поглинання, і, таким чином, максимізує його біодоступність, - використання суміші мікрокапсул, що мають різні профілі відстроченого і контрольованого вивільнення, робить можливим досягнення профілів вивільнення, які мають декілька хвиль вивільнення, або які забезпечують, 65 за допомогою відповідного контролю різних фракцій, постійний рівень концентрації периндоприлу у плазмі, - менша чутливість системи до коливань спорожнення шлунка, оскільки спорожнення, яке відбувається тут через більшу кількість частинок, є більш відтворюваним статистично, - можливість представлення мікрокапсул у формі, наприклад, саше, желатинової капсули або таблетки.
Будучи одночасно економічно життєздатною і легкою для ковтання (оптимізоване дотримання), Мульти-мікрокапсульна галенова система за даним винаходом дозволяє із впевненістю гарантувати відстрочене і контрольоване вивільнення периндоприлу у шлунково-кишковому тракті завдяки двом механізмам ініціювання, і в результаті дозволяє ігнорувати міжособистісні і внутрішньо-особистісні коливання умов рН іп мімо під час спорожнення шлунка. Відповідно до особливо вигідної риси переважного втілення: при постійному рН1,4 фаза контрольованого вивільнення після латентної фази є такою, що час вивільнення 5095 (за масою) периндоприлу 7/0. «г) визначають наступним чином (У годинах): 0,25хЦ/2х35, переважно 0,520.
На практиці, фаза вивільнення профілю вивільнення периндоприлу іп мйго при постійному рН1,4 має час напіввивільнення, який є регульованим. Відповідно до ще однієї цікавої риси переважного втілення: - фаза вивільнення після переходу від рНІ1,4 до рНб, 8 є такою, що час вивільнення 5095 (за масою) периндоприлу (і//о) визначають наступним чином (у годинах): 0,25:/ю:20, переважно О,5«Н/а«15.
Мікрокапсули за даним винаходом переважно містять одинарну покривну плівку з композиційного матеріалу
АВ. Це спрощує їхнє виготовлення та обмежує кількість покриття.
У мікрокапсулах за даним винаходом периндоприл буде переважно у формі трет-бутиламінної солі або аргінінової солі.
Периндоприл осаджують переважно на нейтральній серцевині, що має діаметр від 50 до 600 мікронів.
Без будь-якого обмеження виглядало бажаним для нейтральної серцевини, щоб вона була зроблена з сахарози, декстрози, лактози або целюлози.
Периндоприл осаджують переважно методами, відомими фахівцеві у даній галузі, наприклад, нанесенням покриття методом розпилення у псевдо зрідженому повітряному шарі на нейтральні серцевини декстрози або сахарози, що мають діаметр від 200 до 600 мікронів. Га
Що стосується кількостей, моношар покриття представляє максимум 40956 за масою, переважно максимум 3095 за масою, мікрокапсул. Така обмежена кількість плівкового покриття дозволяє одержати галенові одиниці, о кожна з яких містить високу дозу розчинного активного інгредієнта, без перевищення розміру, який міг би перешкоджати їхньому ковтанню. Дотримання і успіх лікування виявляються в результаті як поліпшені.
Мікрокапсули, описані вище, можуть бути використані для виробництва нових фармацевтичних композицій на //- че основі периндоприлу, що мають оптимізовану терапевтичну дію, які переважно представлені у формі таблеток (що переважно є здатними до дезінтегрування, і, більш особливо, навіть диспергованими у ротовій порожнині), У с формі порошків або у формі желатинових капсул, переважно у формі желатинових капсул. --
Ці мікрокапсули є тим більше цікавими, оскільки вони, крім усього іншого, прекрасно переносяться організмом, особливо шлунком, і, крім того, їх можна одержати у легкий та економічний спосіб. --
Крім того, даний винахід стосується цих нових фармацевтичних композицій, настільки, наскільки вони є ее новими за своєю структурою, своїм представленням і своїм складом. Фармацевтичні композиції будуть переважно застосовуватися пероральним шляхом увечері, перед відходом до сну.
Слід зазначити, що може становити цікавість змішування в одній і тій же желатиновій капсулі, одній і тій « же таблетці або одному й тому ж порошку принаймні двох типів мікрокапсул, що мають різні кінетики 470 вивільнення, але включені в межі характерної структури винаходу. - с Подібним чином можливо змішати мікрокапсули за даним винаходом із певною кількістю периндоприлу, який ц є негайно доступним в організмі. "» Також можливим є поєднання мікрокапсул, що містять периндоприл, і мікрокапсул, що містять активні інгредієнти, відмінні від периндоприлу. Задля переваги, для мікрокапсул індапаміду буде можливим поєднуватися з мікрокапсулами периндоприлу. (оо) Ці фармацевтичні композиції, одержані починаючи з мікрокапсул за даним винаходом, є корисними для -3з лікування артеріальної гіпертензії і серцевої недостатності.
Клінічне дослідження, проведене з пацієнтами, що використовували желатинові капсули, які містять - мікрокапсули за даним винаходом, застосовувані протягом приблизно 2200 годин, показало, що концентрації активного інгредієнта у плазмі були такими, що вони робили можливим значне зниження підвищеного тиску, який о спостерігається вранці, і дозволяли поліпшувати контроль тиску протягом усього цього періоду. - й З іншого боку, у клінічному дослідженні було продемонстровано, що, при використанні мікрокапсул за даним винаходом, захист тиску був повним протягом усієї доби, що кількість пацієнтів, які мають нормалізований артеріальний тиск, була вищою, ніж та, що одержана при використанні таблеток із негайним вивільненням, і, нарешті, що спостерігалося загальне поліпшення міжособистісних коливань.
Нарешті, у клінічному дослідженні спостерігали, що, на відміну від таблеток із негайним вивільненням,
Ф, представлених у даний час на ринку, які необхідно приймати до їжі, оскільки споживання їжі змінює ко біодоступність активного інгредієнта, фармацевтичні композиції за даним виноходом можна застосовувати до їжі або після їжі без зміни біодоступності. во Приклади композицій мікрокапсул периндоприлу, наведені нижче, ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його. 1. Приготування мікрокапсул периндоприлу
Етап А: Приготування мікрочастинок периндоприлу 157г трет-бутиламінної солі периндоприлу і 17г гідроксипропілцелюлози диспергують або розчиняють у 1300г 65 ацетону. Суспензію розпилюють у пристрої для нанесення покриттів розпиленням Сіай СРСОЗ на 1500г цукрових мікросфер, що мають середній діаметр від 355 до 500мкм. Умови покриття плівкою: температура продукту 37-392С, швидкість подачі рідини для розпилення: 42г/хвилину, тиск розпилення: 1, 8бар.
Етап В: Приготування мікрокапсул периндоприлу
Гідрофільний полімер А і гідрофобну сполуку В розчиняють в ізопропанолі, нагрітому до температури від 65 до 7590. Розчин розпилюють у пристрої для нанесення покриттів розпиленням Сіай РСОЗ на мікрочастинки периндоприлу, приготовані на етапі А. Умови покриття плівкою: температура продукту 36-41 2С, швидкість подачі рідини для розпилення: 8-12г/хвилину, тиск розпилення: 1,5бар. 2. Приклади композицій
Приклади композицій наведені у таблиці нижче:
Я
»
Мікрокапсули композицій 1-5 випробовували у ОіззоїЇціевзі, відповідно до фармакопеї, підтримували при 372С і перемішували при 100 обертів/хвилину при постійному рН або рН, що розвивається.
Результати цих випробувань представлені у супровідних Фіг.1-5. с
Фіг.1: композиції 1 і 2 о
Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НСІ при рН1,4. Профілі вивільнення, одержані з цими двома композиціями, є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення. Для обох композицій фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після відповідних латентних періодів 1 і З години. Слід зазначити, що, незважаючи на різні латентні періоди, доцільний вибір співвідношень Ечагаді? | /00/пальмова олія дозволив - одержати подібні кінетики вивільнення у фазі вивільнення. Га
Фіг.2: композиція 2
Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НОСІ при рН1,4 протягом З годин і потім - при рнНб,8. -
Профілі вивільнення є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення «-- ініціюється зміною рН при (2-3 години. Порівняльне дослідження профілів вивільнення при рНІ1,4 та з розвитком рН демонструє, таким чином, що це вивільнення може бути ініційоване зміною рН або без зміни рН. со
Фіг.3: композиція З
Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НСІ при рНІ1,4. Профіль вивільнення є характерним для відстроченого і уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після латентного періоду « 6 годин.
Фіг.4: композиція 4 не) с Ці мікрокапсули випробовували або при постійному рН (1,4), або при рН, що розвивається (1,4 протягом З з» годин, потім 6,8). Профілі вивільнення є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення.
Підтверджено, що з розвитком рН фаза вивільнення ініціюється двічі, при Ї-1 без зміни рнН, потім підвищення рн при (23 години ініціює механізм другого вивільнення після того, як змінився рН.
Фіг.5: композиція 5 бо Ці мікрокапсули випробовували при рНІ,4. Профіль вивільнення є характерним для відстроченого і - уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після латентного періоду 2,5 години. - з 50
Claims (1)
- Формула винаходу "-ь 1. Мікрокапсули для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі для перорального застосування, які відрізняються тим, що ці мікрокапсули: - складаються з мікрочастинок периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, кожна з яких вкрита 22 принаймні однією покривною плівкою, і ця покривна плівка утворена з композиційного матеріалу, що включає: Ф! - принаймні один гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН, - принаймні одну гідрофобну сполуку В, що відображає масову частку (96 за масою по відношенню до о загальної маси мікрокапсул), меншу ніж або рівну 40 95, - ї мають діаметр, менший ніж 1200 мікронів. 60 2. Мікрокапсули периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі за п. 1, які відрізняються тим, що гідрофільний полімер А вибирають із сполук целюлози, співполімерів метакрилової кислоти та ефіру метакрилової кислоти, співполімерів метакрилової кислоти та ефіру акрилової кислоти, та їхніх сумішей.З. Мікрокапсули за п. 2, які відрізняються тим, що гідрофільний полімер А є співполімером метакрилової кислоти і метилметакрилату або співполімером метакрилової кислоти та етилакрилату. бо 4. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1, 2 і З, які відрізняються тим, що гідрофобну сполуку В вибирають із рослинних восків, гідрогенізованих рослинних олій, гідрогенізованих тригліцеридів та їхніх сумішей.5. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-4, які відрізняються тим, що гідрофобна сполука В є гідрогенізованою рослинною олією.6. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-5, які відрізняються тим, що покривна плівка утворена сумішшю гідрофільного полімеру А і гідрофобної сполуки В, в якій співвідношення за масою В/А становить від 0,2 до 4.7. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-6, де покривна плівка робить можливим: - при рН 1,4, одержання профілю розчинення, що включає латентну фазу тривалістю більше ніж або рівною півгодини, переважно від 1 до 8 годин, і більш особливо, від 1 до 5 годин, - одержання фази вивільнення периндоприлу у будь-який момент протягом латентної фази після переходу 70 відрН 14 до рН 6,8.8. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-7, які відрізняються тим, що периндоприл знаходиться у формі трет-бутиламінної солі.9. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-7, які відрізняються тим, що периндоприл знаходиться у формі аргінінової солі.10. Мікрокапсули за пп. 8 або 9, які відрізняються тим, що периндоприл або його фармацевтично прийнятну сіль осаджують на нейтральній серцевині, що має діаметр від 50 до 600 мікронів.11. Мікрокапсули за п. 10, які відрізняються тим, що нейтральна гідрофільна серцевина виготовлена з сахарози, декстрози, лактози або целюлози.12. Мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-11, які відрізняються тим, що вони поєднані з мікрокапсулами індапаміду.13. Застосування мікрокапсул за будь-яким одним із пп. 1-12 для приготування фармацевтичних композицій, переважно у формі таблеток, порошків або желатинових капсул.14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-12. Га15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що вона представлена у формі таблеток, порошків або желатинових капсул, переважно желатинових капсул. і)16. Фармацевтична композиція за п. 14 або 15 для використання у лікуванні артеріальної гіпертензії і серцевої недостатності. «- с «- «- г)- . и? (ее) - - іме) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0207778A FR2841140B1 (fr) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
| PCT/FR2003/001931 WO2004000286A1 (fr) | 2002-06-24 | 2003-06-24 | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81121C2 true UA81121C2 (en) | 2007-12-10 |
Family
ID=29719985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500568A UA81121C2 (en) | 2002-06-24 | 2003-06-24 | Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril, use thereof for the preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing microcapsules |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060165808A1 (uk) |
| EP (1) | EP1515704B1 (uk) |
| JP (1) | JP4723243B2 (uk) |
| KR (1) | KR100722082B1 (uk) |
| CN (1) | CN100345541C (uk) |
| AP (1) | AP2029A (uk) |
| AR (1) | AR040461A1 (uk) |
| AT (1) | ATE429214T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003260620B2 (uk) |
| BR (1) | BR0312026A (uk) |
| CA (1) | CA2491172C (uk) |
| CR (1) | CR7648A (uk) |
| CY (1) | CY1109154T1 (uk) |
| DE (1) | DE60327318D1 (uk) |
| DK (1) | DK1515704T3 (uk) |
| EA (1) | EA007571B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP055570A (uk) |
| ES (1) | ES2326218T3 (uk) |
| FR (1) | FR2841140B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074212B (uk) |
| HR (1) | HRP20050055B1 (uk) |
| IL (1) | IL165896A0 (uk) |
| IS (1) | IS2679B (uk) |
| MA (1) | MA27262A1 (uk) |
| ME (1) | ME00452B (uk) |
| MX (1) | MXPA05000086A (uk) |
| NO (1) | NO20050163L (uk) |
| NZ (1) | NZ537408A (uk) |
| OA (1) | OA12875A (uk) |
| PL (1) | PL374377A1 (uk) |
| PT (1) | PT1515704E (uk) |
| RS (1) | RS50914B (uk) |
| SI (1) | SI1515704T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN04259A1 (uk) |
| UA (1) | UA81121C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004000286A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200410333B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| BRPI0615607A2 (pt) * | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
| FR2897865B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FI125776B2 (fi) | 2008-06-27 | 2023-07-28 | Metsaeliitto Osuuskunta | Menetelmä puulevyn käsittelemiseksi |
| CN106983731A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-07-28 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种培哚普利控释片及其制备方法 |
| DE102018123500A1 (de) | 2018-09-25 | 2020-03-26 | Man Energy Solutions Se | Vorrichtung und Verfahren zur Einstellung der Länge einer Pleuelstange eines Zylinders einer Brennkraftmaschine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2247186A1 (de) * | 1972-09-26 | 1974-03-28 | Bayer Ag | Antimykotisches mittel |
| JPS55129219A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Slow-releasing preparation |
| HU218673B (hu) * | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| DE19724696A1 (de) * | 1997-06-12 | 1998-12-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische Zubereitung mit drei Pelletarten |
| FR2771010B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| JPH11171769A (ja) * | 1997-12-05 | 1999-06-29 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤及びその製法 |
| GB9910773D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Novel single unit coated dosage forms that can be used to minimise the effect of food on the absorption of drugs from the gastrointestinal tract |
| CA2409437A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-22 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase |
| CN100553625C (zh) * | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| CN1189150C (zh) * | 2002-11-07 | 2005-02-16 | 张凤英 | 祛斑美白面膜 |
| CN100389300C (zh) * | 2004-01-17 | 2008-05-21 | 湖北清江水布垭工程建设公司 | 大坝面板挠度或坝体内部变形监测方法及装置 |
-
2002
- 2002-06-24 FR FR0207778A patent/FR2841140B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-23 AR AR20030102233A patent/AR040461A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 US US10/519,641 patent/US20060165808A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-24 BR BR0312026-0A patent/BR0312026A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 PL PL03374377A patent/PL374377A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 GE GEAP8594A patent/GEP20074212B/en unknown
- 2003-06-24 ME MEP-2008-686A patent/ME00452B/me unknown
- 2003-06-24 EP EP03760778A patent/EP1515704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 OA OA1200400340A patent/OA12875A/fr unknown
- 2003-06-24 SI SI200331594T patent/SI1515704T1/sl unknown
- 2003-06-24 PT PT03760778T patent/PT1515704E/pt unknown
- 2003-06-24 MX MXPA05000086A patent/MXPA05000086A/es active IP Right Grant
- 2003-06-24 ES ES03760778T patent/ES2326218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 DE DE60327318T patent/DE60327318D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 AP AP2004003193A patent/AP2029A/xx active
- 2003-06-24 AT AT03760778T patent/ATE429214T1/de active
- 2003-06-24 CN CNB03816048XA patent/CN100345541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 JP JP2004514980A patent/JP4723243B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 KR KR1020047021127A patent/KR100722082B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 CA CA2491172A patent/CA2491172C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 NZ NZ537408A patent/NZ537408A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 RS YUP-1129/04A patent/RS50914B/sr unknown
- 2003-06-24 EA EA200500030A patent/EA007571B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 UA UAA200500568A patent/UA81121C2/uk unknown
- 2003-06-24 DK DK03760778T patent/DK1515704T3/da active
- 2003-06-24 WO PCT/FR2003/001931 patent/WO2004000286A1/fr active Application Filing
- 2003-06-24 AU AU2003260620A patent/AU2003260620B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-21 TN TNP2004000259A patent/TNSN04259A1/fr unknown
- 2004-12-21 IL IL16589604A patent/IL165896A0/xx unknown
- 2004-12-22 ZA ZA200410333A patent/ZA200410333B/en unknown
-
2005
- 2005-01-07 IS IS7634A patent/IS2679B/is unknown
- 2005-01-11 CR CR7648A patent/CR7648A/es unknown
- 2005-01-12 NO NO20050163A patent/NO20050163L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 MA MA28056A patent/MA27262A1/fr unknown
- 2005-01-19 HR HRP20050055AA patent/HRP20050055B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-01-24 EC EC2005005570A patent/ECSP055570A/es unknown
-
2009
- 2009-06-15 CY CY20091100632T patent/CY1109154T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE47084E1 (en) | Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form | |
| JP5619342B2 (ja) | 少なくとも１つの有効成分の放出を改変するためのマルチマイクロカプセル形態の経口医薬 | |
| EP1123087B1 (en) | Oral pulsed dose drug delivery system | |
| US20120128764A1 (en) | Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor | |
| MXPA04003367A (es) | Formulacion oral microparticulada galenica para la liberacion retrasada y controlada de principios activos farmaceuticos. | |
| JP5687185B2 (ja) | 多粒子系を含む二段階の放出プロフィールを有する固形経口剤 | |
| US7108866B1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| UA81121C2 (en) | Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril, use thereof for the preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing microcapsules | |
| JPH05139964A (ja) | 塩酸メキシレチン腸溶性製剤 | |
| CA2307547C (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| AU2004200325B2 (en) | Oral Pulsed Dose Drug Delivery System | |
| US20060153914A1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| CA2292247A1 (en) | Chronotherapeutic formulations of diltiazem and the administration thereof | |
| KR20070017585A (ko) | 페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 마이크로캡슐 |