JP4723243B2 - ペリンドプリルの遅延及び制御放出のためのマイクロカプセル - Google Patents

Description

本発明は、経口経路による投与のための、ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の遅延及び制御放出が可能なマイクロカプセルに関する。

より正確には、本発明は、遅延及び制御放出相が、二元機序［即ち、特定の胃内滞留時間の後に始動する「時間依存性」放出と、粒子が小腸に入るとｐＨの変化によって始動する「ｐＨ依存性」放出］によって特別に制御される、ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の遅延及び制御放出微粒子状剤形に関する。本発明の微粒子は、ペリンドプリルを含み、かつペリンドプリルの遅延及び制御放出を可能にする少なくとも１つの被膜により個々に覆われている、１００〜１２００ミクロンの粒度分布を有するマイクロカプセルである。

ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形のペリンドプリルは、動脈高血圧及び鬱血性心不全の治療用に市販されている。詳細には、これは、カルボキシポリペプチダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナーゼIIのような、ある種の酵素に関して阻害活性を有する。例えば、変換酵素に作用することにより、デカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンIIへの変換（症例によっては動脈高血圧の原因である）を阻害する。

ペリンドプリル及び薬剤学的に許容しうるその塩の治療的使用によって、高血圧症又は心不全の原因である酵素の活性の軽減、更には抑制さえも可能になる。キニナーゼIIに対する作用は、循環血中ブラジキニンの上昇を引き起こし、また、その経路による動脈圧の低下も引き起こす。

現在のところ、ペリンドプリルのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、即時放出型錠剤の剤形で経口経路により投与されている。

これは、朝に１日用量が投与されている。動脈高血圧のよりよい治療には、昼夜全体にわたって動脈圧を制御することだけでなく、その治療によって、特に患者が起床する朝に観察される血圧上昇を確実に予防できるようにすることも必要である。「早朝のピーク」と呼ばれるこの血圧上昇は、制御するのが極めて困難であり、そして高血圧症患者における多くの心血管偶発症候の原因である。

現在市販されているペリンドプリル錠剤では、昼夜全体にわたる血圧保護は可能であるが、この錠剤で、高血圧症患者において早朝に観察される血圧上昇から完全に保護することはできない。高血圧症患者の臨床試験によって、現行の錠剤を用いて午前４〜８時の間に得られる活性成分の血漿濃度は、朝に観察される血圧の上昇を完全に消失させるには充分でないことが証明されている。

この問題を解決するために、必要とされる時点での活性成分の放出と吸収を保証し、かつ１日中（特に朝）にわたり有効に動脈高血圧を制御することができる、１日１回投与用の新しいガレヌス製剤を開発することが必要であった。

観察によって、遅延放出剤形のほとんどは、所定時間内の活性成分の放出を確実に保証できないことが判った。

遅延放出剤形は、実際、活性成分を腸溶性ポリマー、例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー：オイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）Ｌの層で被覆することにより従来から得られている。この型の腸溶性コーティングは、胃の酸性ｐＨ条件下では透過性が低下していることが知られており、そしてｐＨが上昇して小腸で優勢な値まで近づくと溶解して、活性成分（ＡＩ）を放出することが知られている。しかし、胃内ｐＨ条件と胃内容排出の時間の個人間変動によって、所定時間後のＡＩの放出を確実に保証することはできない。

純粋に「時間依存性」遅延放出システム、即ち、ＡＩの放出が胃腸管内の所定の滞留時間の後に始動するシステムもまた、充分満足なものではない。実際、胃内滞留時間の個人内及び個人間変動のため、ペリンドプリルの放出は、その吸収窓（ペリンドプリルの場合には胃腸管の上部に位置する）を通り過ぎた後でも起こりうる。よって生体吸収が、非常に弱いかゼロということもある。

その意味で、ペリンドプリルの放出のための二元始動機序［即ち、胃内での調整時間の後に始動する「時間依存性」放出と、ガレヌス製剤が腸に入るとｐＨの上昇によって始動する「ｐＨ依存性」放出］によって確実に放出を保証できる、ペリンドプリルの遅延及び制御放出用のガレヌス製剤が入手できれば特に有利であろう。連続して配置されたペリンドプリルの放出を始動させるこれらの２つの因子は、このガレヌスシステムに実質的な使用の信頼性を与えよう。即ち、ペリンドプリルの放出は、トリガーとしてのｐＨの変化が起こらなかったとしても、前もって調整された潜伏時間後に保証されよう。

また、遅延及び制御放出剤形は、１２００ミクロン未満の直径を有する複数のマイクロカプセルからなることが有利であろう。このような剤形では、投与すべきＡＩの用量は、実質的には多数のマイクロカプセルに分割されており、結果として以下の固有の利点を有する：
・胃腸管の上部におけるマイクロカプセルの滞留時間を延長することができ、そしてこのためペリンドプリルが吸収窓を通過するのに要する時間の増加が保証され、よってペリンドプリルの生物学的利用能が最大になる。
・異なる遅延及び制御放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物の使用によって、数回波状に放出するか、又はそれぞれの画分の適切な制御によりＡＩの一定レベルの血漿中濃度を保証する放出プロフィールを達成することができる。
・この場合、胃内容排出は多数の粒子において起こり、かつ統計的に再現性が高いため、胃内容排出の変動が低い。
・組織を高用量のペリンドプリルと接触させる「過剰服用（dose dumping）」が回避される。各マイクロカプセルは、実際には非常に低用量のペリンドプリルしか含まない。したがって、局在する過剰濃度のペリンドプリルにより引き起こされる組織変性のリスクが存在しない。
・かかる「マルチ−マイクロカプセル」システムにおいてペリンドプリルと同時投与される複数の活性成分を含む、種々の放出動態（即時放出及び／又は遅延放出及び／又は持続放出）を有する複数のガレヌス製剤を組合せることができる。
・マイクロカプセルを、サシェ、ゼラチンカプセル剤又は錠剤の剤形で提示することができる。

最後に、マイクロカプセルの周囲の被覆層は同様に厚みがないことが望ましいであろう。実際に相当な厚さの被覆層というものは、幾つかの負の結果をもたらすだろう：
（ａ）ガレヌス製剤中の賦形剤の質量分率が高すぎると、容易に嚥下するには薬剤の塊が大きすぎ、その結果、遂には遵守の問題が起こり、治療の成功は危険に陥ってしまう；
（ｂ）カプセル剤を製造するのに要する時間が非常に長く、典型的には数時間かかってしまう。

この問題は、ペリンドプリルの水性媒体への非常に高い溶解度に照らせば、ペリンドプリルの場合にはなおさら深刻である。

したがって、同時に以下の性質を有するペリンドプリルの遅延及び制御放出用のガレヌス製剤が入手できれば、特に興味深い：
・ペリンドプリルの放出を２つの方法［粒子の胃内滞留時間がペリンドプリルの放出に先立つ目的の潜伏時間を超えるときの「時間依存性」放出によるか；又は、このシステムが腸に入るときの「ｐＨ依存性」放出による］で始動させることができる。ペリンドプリルの放出を始動させるこれらの２つの因子が連続して配置されると、トリガーとしてのｐＨの変化が起こらなかったとしても、前もって調整された潜伏時間後にペリンドプリルの放出をこれらが保証する；
・これは、複数の被覆された小型のペリンドプリルマイクロカプセルからなる；
・被覆賦形剤の質量分率は限定されている。

活性成分の遅延又は制御放出は、幾多の研究の主題であった。

出願FR-A-00 14876は、抗高血糖薬（メトホルミン）の数千個のマイクロカプセルを含む、II型糖尿病の治療用医薬を記述しているが、それぞれのマイクロカプセルは、少なくとも１つの抗高血糖薬を含むコアと、コアに適用されて、抗高血糖薬のインビボでの持続放出を可能にする被膜（例えば、ステアリン酸とエチルセルロース）とからなる。これらのマイクロカプセルは、５０〜１０００μmの粒度分布を持つ。出願FR-A-00 14876は、ＡＩの「時間依存性」及び「ｐＨ依存性」始動によるＡＩの遅延及び制御放出を達成するための方法は示していない。

ヨーロッパ特許出願EP-A-0 609,961は、ｐＨの上昇により加速されるＡＩの制御放出が可能な経口モルヒネ顆粒を開示している。この顆粒は、以下を含むことを特徴とする：
・糖コア（φ＝１００〜１７００μm）、
・これを被覆する、結合剤（ＰＶＰ又はヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＨＰＭＣ）を含む活性層、及び
・以下に基づく外被：
・ｐＨに関係なく不溶性のポリマー（エチルセルロース又はメタクリル酸エステルとメタクリル酸アンモニウムとのコポリマー：オイドラギット（登録商標）ＲＳ若しくはＲＬ）、
・酸性ｐＨで不溶性の腸溶性ポリマー（メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのコポリマー：オイドラギット（登録商標）Ｌ）、
・酸性ｐＨで部分的に可溶性の成分（ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール：ＰＶＡ）、
・場合により可塑剤（フタル酸ジエチル）、及び
・場合により充填剤（タルク）。

ＡＩの質量分率は、例えば、４１％、３８．０％、２９．０％であり；そして外被の質量分率は、例えば、１４．１％、２１．５％及び１２．３％（乾燥重量）である。ＡＩの放出は、全てのｐＨ値で起こり、そしてｐＨがｐＨ１．２からｐＨ７．５に変化すると増大する。よってこれは、持続放出であるが、遅延放出の剤形ではない。

特許明細書US-A-6,033,687は、２つの型のジルチアゼムに基づく顆粒（φ＝１．４mm）［短潜伏時間顆粒と長潜伏時間顆粒］の混合物からなる、ジルチアゼムに基づく処方を記述している。放出プロフィールは、ｐＨ１で測定されている。これらの顆粒は、以下を含むことを特徴とする：
・中性糖コア（φ＝０．５〜１．５mm）、
・結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、オイドラギット（登録商標））と組合せたジルチアゼムの層、
・滑沢剤（タルク）、メタクリル酸エステルとメタクリル酸アンモニウムとの２種のコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）ＲＬ）；界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）及び可塑剤（クエン酸トリエチル）に基づく単一外層。

短潜伏時間顆粒では、コーティングの質量分率が１２．３％であるのに対して、長潜伏時間顆粒では３０．３％である。しかしこの手法では、３０％未満のフィルムコーティングの量では長潜伏時間を得ることができない。更に、胃内滞留時間の個人内及び個人間変動を考えると、この「時間依存性」遅延放出システムは、ＡＩを、その吸収窓を通りすぎた後に放出することもあり、そしてその結果は、生物学的利用能の実質的な喪失である。

特許明細書EP-B-0 263,083は、ゼロ次であり、かつ再現性のよいＡＩ放出プロフィールが得られる、マイクロカプセルのための被覆組成物を記述している。この被覆組成物は、以下の混合物からなる：
・この膜の機械的挙動を保証し、そして例えば、エチルセルロース又はメタクリル酸のコポリマー（オイドラギットＥ、ＬＳ又はＲＳ）であってよい、ポリマー硬化剤、
・親油性化合物、例えば、ステアリン酸又はパラフィン、及び
・タルク。

この被覆組成物は、例えば、１５〜３５重量％（乾燥）の量でマイクロカプセル中に存在する。ポリマー硬化剤／親油性化合物比は、例えば、実施例４及び５においてそれぞれ４４及び４２％である。

得られるプロフィールは、可変の潜伏時間のないプロフィールである。潜伏時間の終わりに、及び／又はｐＨの変化により始動する、遅延及び制御放出プロフィールを得るための方法に関する情報又は言及は存在しない。

出願WO 01/58424 A1は、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びセバシン酸ジブチルのような可塑剤に基づく、腸溶性コーティングで被覆された「浮遊」マイクロカプセルを開示している。このコーティングは、例えば、キトサンに基づく「生物接着性」フィルムに覆われていてよい。任意の腸溶性コーティングと同様に、WO 01/58424の腸溶性コーティングの目的は、「ｐＨ依存性」放出であって、「時間依存性」と「ｐＨ依存性」放出との組合せではない。更に、この出願の図１〜３は、一定の酸性ｐＨでのみ２時間以内にＡＩの最大２０％が放出されているため、「ｐＨ依存性」放出の単純な目的の達成が全く不充分であることを示している。この出願に記述された粒子は、胃内で浮遊し、その胃内滞留時間は増大すると記述されているため、何らかの「ｐＨ始動」放出さえも、存在しないことが懸念されよう。最後に、この放出は、胃内のＡＩの寄生損失の結果として制御されずに起こる。

これら全ての提案された先行技術では、ＡＩの放出は、胃腸管における滞留時間の作用下、又は胃から小腸への通過中に起こるｐＨの上昇の作用下のいずれかで達成される。第１のケースでは、ＡＩ放出なしに潜伏時間をとることができず（放出は遅延型ではない）、そして少量のＡＩは、その吸収窓（胃腸管の上部）を越えてインビボで放出されることによって、胃内容排出が早過ぎると吸収されないおそれがある。第２のケースでは、ガレヌス製剤が胃にとどまるならば、ｐＨの変化に付されず、そのためＡＩの放出は、ほとんど又は全然ない。ＡＩの吸収は、弱すぎるかゼロということになり、その結果、深刻であることが分かる治療的無効に至るため、明らかにこのような状況は好ましくない。

即ち先行技術は、「時間依存性」放出と「ｐＨ依存性」放出の二元機序により活性成分の放出の遅延を可能にし、かつその放出を確実に保証する、ガレヌスシステムを含んでいない。

他方では、アンギオテンシン変換酵素を阻害する型の抗高血圧薬の遅延及び制御放出の剤形は、現在のところ存在しない。

このような先行技術を前提として、本発明の本質的目的の１つは、ペリンドプリルの経口投与用の新しいマルチ−微粒子ガレヌスシステムを提供することであって、このシステムは、「時間依存性」及び「ｐＨ依存性」放出のその二元機序により、確実にペリンドプリルの放出を保証する、遅延及び制御放出型のものである。連続して配置されたペリンドプリルの放出を始動させるこれら２つの因子は、トリガーとしてのｐＨの変化が起こらなかったとしても、前もって調整された潜伏時間後のペリンドプリルの放出を保証する。

本発明の本質的な目的は、長さが１〜８時間（好ましくは１〜５時間）の間で調整可能な潜伏時間を有し、その後の半放出時間（ｔ_1/2）が０．５〜２５時間の間である放出相が続く遅延放出プロフィールにより、ペリンドプリルをｐＨ１．４で放出させることができる、複数のマイクロカプセルからなるガレヌス製剤を提案することである。

本発明の本質的な目的は、ｐＨが１．４から６．８に変化すると制御されたプロフィールによりペリンドプリルを放出させることができる、複数のマイクロカプセルからなるガレヌス製剤を提案することである。

本発明の別の目的は、多数のマイクロカプセル、例えば、その多重度が、ペリンドプリルの胃腸管全体にわたる輸送動態の良好な再現性を統計的に保証し、その結果、生物学的利用能をよく管理でき、よってよい有効性が得られる、数千個程度のマイクロカプセルからなるガレヌス製剤を提案することである。

本発明の本質的な目的は、大量のコーティングの使用を回避する、複数の被覆されたマイクロカプセルからなる、ペリンドプリルのガレヌス製剤を提案することである。

本発明の本質的な目的は、ペリンドプリルを、嚥下するのが容易な剤形（サシェ、崩壊性錠剤、ゼラチンカプセル剤など）で提示することができる、複数の被覆されたマイクロカプセルからなる薬剤の剤形を提案することである。

本発明の本質的な目的は、ペリンドプリルを複数の他の活性成分と混合することができる、複数の被覆されたマイクロカプセルからなる薬剤の剤形を提案することである。

本発明の別の目的は、それぞれ中性コアを含む複数の被覆されたマイクロカプセルからなる薬剤の剤形を提案することである。

とりわけ上記目的は固定されているため、発明者らが、ペリンドプリルの確実な放出と良好な生体吸収を保証することを目的に、好ましくは本質的な特徴としてペリンドプリルの放出の二元始動性を有するマルチ−マイクロカプセルガレヌスシステムを実用化することに功績が認められる。このことは、ＡＩの放出が単一因子（あるシステムでは胃腸管における滞留時間、別のシステムではｐＨの変化）により始動する、これまで知られていた制御されたＡＩ放出システムと比較して、大きな進展を表す。

特に、本発明は、経口投与用のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の遅延及び制御放出のための「リザーバー」マイクロカプセルであって、
・それぞれ少なくとも１つの被膜（この被膜は、以下：
・中性ｐＨでイオン化する基を担持する少なくとも１つの親水性ポリマーＡ、
・４０以下の質量分率（マイクロカプセルの全質量に対する重量％）を占める少なくとも１つの疎水性化合物Ｂ
を含む複合材料から形成されている）に覆われたペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の微粒子からなること、及び
・１２００ミクロン未満の直径を有すること
を特徴とするマイクロカプセルに関する。

中性ｐＨでイオン化する基を担持する親水性ポリマーＡは、有利にはセルロース化合物：酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース；メタクリル酸とメタクリル酸エステルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｓ又はＬ）及びこれらの混合物から選択されよう。

好ましくは、親水性ポリマーＡは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００／オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）又はメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５）である。

疎水性化合物Ｂは、有利には植物ロウ（ダイナサン（Dynasan）（登録商標）Ｐ６０、ダイナサン（登録商標）Ｐ１１６）、硬化植物油、水素化トリグリセリド及びこれらの混合物から選択される化合物であろう。

好ましくは、疎水性化合物Ｂは、硬化植物油である。

特に、ペリンドプリルマイクロカプセル用の被膜は、重量比Ｂ／Ａが、０．２〜４の間、好ましくは０．５〜２の間の親水性ポリマーＡと疎水性化合物Ｂとの混合物により生成する。

この比は、以下を満たすように、成分の性質の関数として調整されよう：
・１．４の一定ｐＨで、溶解プロフィールが半時間以上（好ましくは１〜８時間の間、特に１〜５時間）の長さの潜伏相を含むこと、
・潜伏相の間のどの時点でも、ｐＨ１．４からｐＨ６．８への移行がペリンドプリルの放出相をもたらすこと。

本発明のペリンドプリルの遅延及び制御放出のためのマルチ−マイクロカプセルのガレヌスシステムの決定的な利点の１つは、胃腸管（ＧＩＴ）内でのペリンドプリルの放出を始動させる２つの因子をインビボで奏効させることであり、これらの因子とは、以下である：
・胃内の滞留時間：「時間始動性」放出、
・ｐＨの変化：「ｐＨ始動性」放出。

ペリンドプリルの放出を始動させるこれら２つの因子は連続しているため、このガレヌスシステムの使用に実質的な信頼性が得られる。よってペリンドプリルの放出は、トリガーとしてのｐＨの変化が起こらなかったとしても、前もって調整された潜伏時間後に保証される。こうして個人間変動の問題は克服される。このようなガレヌスシステムを含む医薬の有効性は、予め決定され、かつ要求される治療成績に適合された時間生物学を尊重することにより確保される。

更に、吸収窓が限定されているペリンドプリルの場合には、この遅延かつ制御放出である剤形が、複数の「リザーバー」マイクロカプセルであり、そして結果として以下の固有の利点を有することは特に有利である：
・胃腸管の上部におけるマイクロカプセルの滞留時間を延長することができ、そしてこのためペリンドプリルがその吸収窓を通過するのに要する時間の増加が確保され、よってペリンドプリルの生物学的利用能が最大になる、
・異なる遅延及び制御放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物の使用によって、幾つかの波状の放出を有するか、又はそれぞれの画分の適切な制御により一定レベルのペリンドプリルの血漿中濃度を確保する放出プロフィールを達成することができる、
・ここでは多数の粒子にわたって起こる胃内容排出が、統計的に再現性が高いため、胃内容排出の変動に対するシステムの感受性が低い、
・マイクロカプセルを、例えば、サシェ、ゼラチンカプセル剤又は錠剤の剤形で提示できる見込み。

同時に採算が合い、かつ摂取が容易（最適化遵守）ではあるが、本発明のマルチ−マイクロカプセルガレヌスシステムでは、２つのトリガーのため、ＧＩＴにおけるペリンドプリルの遅延及び制御放出を確実に保証することが可能であり、そして結果として胃内容物排出中のインビボｐＨ条件の個人間及び個人内変動を無視することができる。

好ましい実施態様の特に有利な特色によって：
・１．４の一定ｐＨで、潜伏相に続く制御放出相は、ペリンドプリルの５０重量％の放出時間（ｔ_1/2）が、以下（単位：時間）：０．２５≦ｔ_1/2≦３５、好ましくは０．５≦ｔ_1/2≦２０のように定義されるものである。

実際、１．４の一定ｐＨでのペリンドプリルのインビトロ放出プロフィールの放出相は、調整できる半放出時間を有する。

好ましい実施態様の別の興味深い特色によって：
・ｐＨ１．４からｐＨ６．８への移行による放出相は、ペリンドプリルの５０重量％の放出時間（ｔ_1/2）が、以下（単位：時間）：０．２５≦ｔ_1/2≦２０、好ましくは０．５≦ｔ_1/2≦１５のように定義されるものである。

好ましくは、本発明のマイクロカプセルは、単一のＡＢ複合被膜を含むことを特徴とする。このことは、これらの製造を単純にし、コーティングの量を限定する。

本発明のマイクロカプセルにおいて、ペリンドプリルは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルアミン塩又はアルギニン塩の形であろう。

好ましくは、ペリンドプリルは、５０〜６００ミクロンの直径を有する中性コアに付着させる。

特に限定はないが、中性コアは、ショ糖、デキストロース、乳糖又はセルロースからできていることが望ましいと考えられる。

有利には、ペリンドプリルは、当業者に知られている手法、例えば、２００〜６００ミクロンの直径を有するデキストロース又はショ糖の中性コアへの空気流動層での吹き付け塗装の手法により付着させる。

量に関しては、コーティング単層は、マイクロカプセルの最大４０重量％、好ましくは最大３０重量％を占める。このような限定量のフィルム−コーティングにより、嚥下されるのを妨げるようなサイズを上まわることなく、それぞれ高用量の可溶性活性成分を含む、ガレヌス単位を得ることができる。遵守、そして治療の成功は、結果として改善が見られるだけである。

上述のマイクロカプセルは、好ましくは錠剤の剤形（有利には崩壊性であり、更には経口分散性である）で、粉剤の剤形で、又はゼラチンカプセル剤の剤形で（好ましくはゼラチンカプセル剤の剤形で）提示される、最適化された治療成績を持つ新しいペリンドプリルの薬剤組成物の製造に使用することができる。

これらのマイクロカプセルは、その上生物に特に胃では完全に耐性であり、更には容易かつ経済的に得られるため、いっそう興味深い。

本発明は更に、その構造、その体裁及びその組成で新規である限り、これらの新しい薬剤組成物に関する。この薬剤組成物は、好ましくは就寝前の夕方に経口経路により投与される。

同じゼラチンカプセル剤、同じ錠剤又は同じ粉剤において、異なる放出動態を有するが、本発明の特有の枠組みに含まれる、少なくとも２つの型のマイクロカプセルを混合することが興味深いということに注意すべきである。

同様に、本発明のマイクロカプセルを、生物において即時利用が可能な、ある量のペリンドプリルと混合することも可能である。

ペリンドプリルを含むマイクロカプセルと、ペリンドプリル以外の活性成分を含むマイクロカプセルとを組合せることもまた、可能である。好ましいものとして、インダパミドのマイクロカプセルをペリンドプリルのマイクロカプセルと組合せることが可能であろう。

本発明のマイクロカプセルから出発して得られる、これらの薬剤組成物は、動脈高血圧及び心不全の治療に有益である。

約２２００時間で投与された、本発明のマイクロカプセルを含むゼラチンカプセル剤を用いて患者で実施された臨床試験によって、活性成分の血漿中濃度が、朝に観察された血圧上昇を実質的に低下させることができ、またこの期間の血圧管理を改善させることができるものであったことが示された。

他方では、この臨床試験において、本発明のマイクロカプセルを使用すれば、血圧保護は、昼夜にわたって完璧であり、正常化した動脈圧を有する患者の数は、即時放出型錠剤で得られる数よりも高く、そして最後に個人間変動における正味の改善が見られたことが証明された。

最後に、この臨床試験では、食物摂取が活性成分の生物学的利用能を変化させるため食事前に服用しなければならない、現在市販されている即時放出型錠剤とは異なり、本発明の薬剤組成物は、生物学的利用能を変化させることなく食事の前又は後に投与できるということが観察された。

以下のペリンドプリルのマイクロカプセルの処方の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定しない。

１−ペリンドプリルマイクロカプセルの調製
工程Ａ：ペリンドプリル微粒子の調製
ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩１５７ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１７ｇを、アセトン１３００ｇに分散又は溶解した。この懸濁液をグラット（Glatt）ＧＰＣＧ３スプレーコーターで、３５５〜５００μmの平均直径を有する糖微小球１５００ｇに噴霧した。フィルム−コーティング条件は以下とした：生成物温度：３７〜３９℃、スプレー注入速度：４２g/分、霧化圧：１．８bar。

工程Ｂ：ペリンドプリルマイクロカプセルの調製
親水性ポリマーＡと疎水性化合物Ｂを、６５〜７５℃の温度に加熱した、イソプロパノールに溶解した。この溶液をグラットＧＰＣＧ３スプレーコーターで、工程Ａで調製したペリンドプリル微粒子に噴霧した。フィルム−コーティング条件は以下とした：生成物温度：３６〜４１℃、スプレー注入速度：８〜１２g/分、霧化圧：１．５bar。

２−処方の実施例
処方の実施例は、以下の表に与えられる：

注：処方１〜５の調製に使用したイソプロパノールの量は、それぞれ８４０ｇ、２１００ｇ、２１００ｇ、１５７６ｇ及び１５７５ｇである。

処方１〜５のマイクロカプセルは、局方により溶解試験（Dissolutest）で試験し、３７℃で維持して、一定ｐＨで、又はｐＨを変化させて１００回転／分で撹拌した。

これらの試験の結果は、添付の図１〜５に提示した。

図１：処方１及び２
これらのマイクロカプセルは、ＨＣｌ媒体中でｐＨ１．４で試験した。この２つの処方で得られた放出プロフィールは、遅延及び持続放出の特性を示した。両方の処方とも、放出相は、１時間と３時間の各潜伏時間後に、ｐＨの変化なしに始動した。異なる潜伏時間にもかかわらず、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００／ヤシ油比の適切な選択によって、放出相では同様の放出動態を得ることができた。

図２：処方２
これらのマイクロカプセルは、ＨＣｌ媒体中でｐＨ１．４で３時間と、次にｐＨ６．８で試験した。放出プロフィールは、遅延及び持続放出の特性を示した。この放出相は、ｔ＝３時間でｐＨの変化により始動した。よってｐＨ１．４での、及びｐＨを変化させての放出プロフィールの比較試験では、ｐＨの変化によって、又はｐＨの変化なしに、放出を始動できることが証明された。

図３：処方３
これらのマイクロカプセルは、ＨＣｌ媒体中でｐＨ１．４で試験した。放出プロフィールは、遅延及び持続放出の特性を示した。放出相は、６時間の潜伏時間後にｐＨの変化なしに始動した。

図４：処方４
これらのマイクロカプセルは、一定ｐＨ（１．４）で、又はｐＨを変化させて（１．４で３時間次に６．８）試験した。放出プロフィールは、遅延及び持続放出の特性を示した。ｐＨを変化させると、放出相が２度始動すること、ｐＨの変化なしでｔ＝１で、次にｔ＝３時間のｐＨの上昇が、ｐＨが変化した後の第２の放出機序を始動させることを確認した。

図５：処方５
これらのマイクロカプセルは、ｐＨ１．４で試験した。放出プロフィールは、遅延及び持続放出の特性を示した。この放出相は、２．５時間の潜伏時間後にｐＨの変化なしに始動した。

ｐＨの変化なしでの処方１及び処方２のペリンドプリルミクロカプセルの放出プロフィール。 ｐＨの変化による、又はｐＨの変化なしでの処方２のペリンドプリルミクロカプセルの放出プロフィール。 ｐＨの変化なしでの処方３のペリンドプリルミクロカプセルの放出プロフィール。 ｐＨの変化による、又はｐＨの変化なしでの処方４のペリンドプリルミクロカプセルの放出プロフィール。 ｐＨの変化なしでの処方５のペリンドプリルミクロカプセルの放出プロフィール。

Claims (12)

1. 経口投与用のペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の遅延及び制御放出のための「リザーバー」マイクロカプセルであって、
   ・それぞれ少なくとも１つの被膜（この被膜は、以下：
   ・中性ｐＨでイオン化する基を担持する少なくとも１つの親水性ポリマーＡ（メタクリル酸とメタクリル酸エステルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー及びこれらの混合物から選択される）、
   ・４０以下の質量分率（マイクロカプセルの全質量に対する重量％）を占める少なくとも１つの疎水性化合物Ｂ（硬化植物油から選択される）
   を含む複合材料から形成されている）に覆われたペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩の微粒子からなること、及び
   ・１２００ミクロン未満の直径を有すること
   を特徴とするマイクロカプセル。
2. 親水性ポリマーＡが、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー又はメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーであることを特徴とする、請求項１記載のマイクロカプセル。
3. 被膜が、０．２〜４の間の重量比Ｂ／Ａである、親水性ポリマーＡと疎水性化合物Ｂとの混合物からなることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項記載のマイクロカプセル。
4. ペリンドプリルが、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のマイクロカプセル。
5. ペリンドプリルが、アルギニン塩の形であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のマイクロカプセル。
6. ペリンドプリル又は薬剤学的に許容しうるその塩が、５０〜６００ミクロンの直径を有する中性コアに付着していることを特徴とする、請求項４又は５記載のマイクロカプセル。
7. 中性親水性コアが、ショ糖、デキストロース、乳糖又はセルロースからできていることを特徴とする、請求項６記載のマイクロカプセル。
8. インダパミドのマイクロカプセルと組合せることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のマイクロカプセル。
9. 薬剤組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載のマイクロカプセルの使用。
10. 請求項１〜８のいずれか１項記載のマイクロカプセルを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
11. 錠剤、粉剤又はゼラチンカプセル剤の剤形で提示されることを特徴とする、請求項１０記載の薬剤組成物。
12. 動脈高血圧及び心不全の処置において使用するための、請求項１０又は１１記載の薬剤組成物。

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