MXPA05000086A - Microcapsulas para la liberacion retardada y controlada de perindopril. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a las microcapsulas que permiten la liberacion retardada y controlada del perindopril, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, destinadas a una administracion por la via oral.

Description

MICROCAPSULAS PARA LA LIBERACION RETARDADA Y CONTROLADA DE PERINDOPRIL DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a las microcápsulas que permiten la liberación controlada y retardada del perindopril, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la administración mediante la ruta ' oral. De manera más precisa, la invención se refiere a uña forma microparticulada de liberación retardada y controlada del perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la cual las fases de liberación retardada y controlada son controladas de una manera particular por medio de un organismo doble: la liberación "dependiente del tiempo" , disparada al final de un tiempo de residencia particular en el estómago, y la liberación "dependiente del pH" , disparada por un cambio de pH cuando las partículas entran al intestino delgado. Las micropartículas de la presente invención son microcápsulas que tienen una granulometría de 100 a 1200 micrómetros que contienen perindopril y están individualmente recubiertas por al menos una película de recubrimiento que permite la liberación retardada y controlada del perindopril.

El perindopril en la forma de ter-butilamina es comercializada para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca congestiva. En particular, éste tiene una actividad inhibitoria con respecto a ciertas enzimas, tales como las carboxipolipeptidasas, encefalinasas o cininasa II. Por ejemplo, al actuar sobre la enzima de conversión ésta inhibe la conversión del decapéptido angiotensina I al octapeptido angiotensina II, que es responsable en algunos casos de la hipertensión arterial. El uso terapéutico de perindopril y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo permiten la reducción e incluso la supresión de la actividad de las enzimas responsables de la enfermedad de hipertensión o de la insuficiencia cardiaca. La acción sobre la cininasa II provoca un incremento en la bradicinina en circulación y también una reducción en la presión arterial por esa ruta. Actualmente, la sal de ter-butilamina de perindopril es administrada mediante la ruta oral en la forma de una tableta de liberación inmediata. Esta es administrada en ¦ la mañana por una dosis diaria. Para el mejor tratamiento de la hipertensión arterial, es necesario no solamente controlar la presión arterial sobre la totalidad del nictémero, sino también asegurar que el tratamiento hace posible la prevención de los incrementos en la presión observados especialmente por la mañana, cuando los pacientes se levantan. Esos incrementos -en- la presión, llamados "picos matutinos tempranos, . son extremadamente difíciles de controlar y son responsables de numerosos accidentes cardiovasculares en pacientes hipertensos. Las tabletas de perindopril actualmente en el mercado permiten la protección de la presión sobre la totalidad del nictémero pero no hacen posible que las tabletas sean completamente protegidas del incremento de la presión observado en pacientes hipertensos temprano por la mañana. Un estudio clínico de los pacientes hipertensos ha demostrado que, utilizando la tableta actual, las concentraciones plasmáticas del ingrediente activo alcanzadas entre las 4 y 8 horas por la mañana, no son suficientes para que ese incremento en la presión observado por la mañana, desaparezca completamente. Para resolver este problema, fue necesario desarrollar una nueva forma galénica, administrable una vez al día, garantizando la . liberación y absorción del ingrediente activo al momento deseado, y permitiendo que la hipertensión arterial sea controlada de manera efectiva por todo el día y en particular en la mañana. La observación muestra que la mayoría de las formas de liberación retardada no son capaces con certidumbre, de asegurar la liberación del ingrediente activo dentro de un periodo prescrito. - Las formas de liberación retardada son, de hecho, convencionalmente obtenidas mediante el recubrimiento del ingrediente activo con una capa de polímero entérico, por ejemplo un copolímero de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico: EUDRAGIT®L. Se sabe que este tipo de recubrimiento entérico ha reducido la permeabilidad bajo condiciones de pH ácido del estómago, y se sabe que se disuelve cuando el pH se incrementa a un valor cercano a aquel que prevalece en el intestino delgado, liberando de este modo ""el ingrediente activo (AI) . No obstante, la variación entre individuos de las condiciones del pH gástrico y la duración del vaciado gástrico no permiten que sea asegurada con certidumbre la liberación del ingrediente activo después de un periodo de tiempo definido. Los sistemas de liberación retardada puramente "dependientes del tiempo" , es decir donde la liberación del ingrediente activo es disparada al final de un tiempo de ,residencia definido en el tracto ,gastrointestinal, no son satisf ctorios del todo. De hecho, debido a la variación intra- e inter-individuos del tiempo de residencia gástrico, la liberación del perindopril puede ocurrir después de que éste ha pasado su ventana de absorción, la cual en el caso del perindopril está localizada en la parte superior del tracto gastrointestinal. La bioabsorción puede ser de este modo muy débil o cero. En- este contexto, podría ser especialmente ventajoso que una forma galénica para la liberación retardada y controlada del perindopril sea disponible, permitiendo que la liberación sea asegurada con certidumbre por medio de un mecanismo de disparo doble para la liberación del perindopril: la liberación "dependiente del tiempo", disparada al final de un tiempo controlado en el estómago, y la liberación "dependiente del pH" disparada por un incremento del pH cuando la forma galénica pasa hacia el intestino. Esos dos factores para el disparo de la liberación del perindopril colocados en sucesión podría conferir al sistema galénico conflabilidad sustancial de uso. La liberación de perindopril podría ser de este modo garantizada después de un periodo latente precontrolado incluso si el cambio del pH no fuera a ocurrir como un disparo. Podría ser también ventajoso que la forma de liberación retardada t controlada ..sea compuesta de una pluralidad de microcápsulas que tengan un diámetro menor de 1200 micrometros . Para tal forma, la dosis del ingrediente activo que va a ser administrada es efectivamente dividida entre un gran número de microcápsulas, y como resultado tiene las siguientes ventajas intrínsecas: • el tiempo de residencia de las microcápsulas en las partes superiores del tacto es capaz de ser prolongado, lo cual asegura un incremento en el tiempo tomado para que el perindopril pase a través de las ventanas de absorción y por lo tanto eleva al máximo la biodisponibilidad del perindopril. • el uso de una mezcla de microcápsulas que tienen diferentes perfiles de liberación retardada y controlada, hace posible alcanzar perfiles de liberación que tienen varias bolas de liberación o asegurar, mediante un control apropiado de las diversas fracciones, un" nivel constante de concentración plasmática del ingrediente activo. • la variación del vaciado gástrico es menor debido a que, en este caso, el vaciado ocurre en un gran número de partículas y es estadísticamente más reproducible. • la colocación de tejido en contacto con una dosis elevada de perindopril "descarga de la dosis", es evitada. Cada microcápsula contiene efectivamente solo una dosis muy reducida del perindopril. - En consecuencia, no existe riesgo de deterioro tisular provocado por la sobre-concentración local del perindopril . • es posible combinar una pluralidad de formas galénicas que tienen diferentes cinéticas de liberación (liberación inmediata y/o liberación retardada y/o liberación prolongada) que comprenda una pluralidad de ingredientes activos co-administrados con el perindopril en tales sistemas "multimicrocapsulares" . • es posible que las microcápsulas sean presentadas en la forma de un saco, cápsula de gelatina o tableta. Finalmente, serla de igual modo deseable que la capa de recubrimiento alrededor de las microcápsulas sea de bajo espesor. - Por supuesto, una capa de recubrimiento de espesor considerable tendría un número de consecuencias negativas : (a) la fracción eñ masa del excipiente en la forma galénica podría ser demasiado alta, dando como resultado una masa de medicamento demasiado grande para ser tragada fácilmente, y en consecuencia, al final, en problemas de observancia poniendo en riesgo el éxito del tratamiento; (b) el tiempo tomado para producir las cápsulas sería demasiado prolongado, típicamente de varias horas. Este problema es . cuanto más- agudo, en el caso del perindopril en vista de su muy alto grado de solubilidad en medios acuosos . En consecuencia, sería de este modo de interés particular que una forma galénica para la liberación retardada y controlada del perindopril, sea disponible, que tenga simultáneamente las siguientes propiedades: • la liberación de perindopril es capaz de ser disparada de dos formas: por liberación "dependiente del tiempo" cuando el tiempo de residencia de las partículas en el estómago excede el periodo latente deseado antes de la liberación del perindopril; o mediante la liberación "dependiente del pH" cuando el sistema pasa hacia el intestino. Cuando esos dos factores para el disparo de la liberación del perindopril son colocados en sucesión, éstos garantizan la liberación del perindopril después de un periodo latente precontrolado incluso si el cambio del pH no ha ocurrido como un disparo; • está compuesto de una pluralidad de microcápsulas de perindopril recubiertas, de tamaño pequeño; • la fracción en masa de los excipientes de recubrimiento es limitada. La liberación retardada p controlada de los ingredientes activos ha sido el objeto de numerosos trabaj os . La solicitud FR-A-000, 14, 876 describe un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II que comprende varios miles de" microcápsulas de anti-hiperglucémico (metformina) , estando cada microcápsula compuesta de un núcleo, que comprende al menos un anti-hiperglucémico, y de una película de recubrimiento (por ejemplo ácido esteárico y etilcelulosa) , aplicada al núcleo y permitiendo la liberación prolongada del anti-hiperglucémico in vivo. Esas microcápsulas tienen una gramilometría de 50 a 1000 µ??. La solicitud FR-A-00 , 1 , 876 no indica cómo lograr la liberación retardada y controlada del ingrediente activo con el disparo "dependiente del tiempo" y "dependiente del pH" del ingrediente activo. La solicitud de Patente Europea EP-A-0 , 609 , 961 describe los"" gránulos de morfina " orales que permiten la liberación controlada del ingrediente activo, que es acelerada por un incremento en el pH. Los gránulos comprenden: un núcleo de azúcar (0=100 a 1700 µta) , recubiertos con una capa activa que contiene aglutinante (PVP o hidroxipropilmetilcelulosa: HPMC) , y una protección exterior basada en: ? un polímero insoluble -independientemente del pH (etilcelulosa del copolímero de éster metacrílico y metacrilato de amonio: EUDRAGIT® RS o RL) , ? un polímero entérico insoluble a pH ácido (copolímero de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico: EUDRAGIT® L) , ? un componente parcialmente soluble a pH ácido (polietilenglicol , PVP, HPMC, alcohol polivinílico; PVA) , ? opcionalmente un plastificante (ftalato de dietilo) , ? y opcionalmente un rellenador (talco) . Las fracciones en masa del ingrediente activo son, por ejemplo: 41%, 38.0%, 29.0%; y las fracciones en masa de la protección exterior, por ejemplo: 14.1%, 21.5% y 12.3% (en peso seco) . La liberación del ingrediente activo ocurre a todos" los valores de pH y" es'" incrementado" cuando el pH cambia de pH 1.2 a pH 7.5. Esta es así una forma de liberación prolongada, y no retardada. La especificación de Patente de los Estados Unidos No. 6,033,687 describe una formulación basada en diltiazem compuesto de una mezcla de dos tipos de gránulos de diltiazem (0=1.4 mm) : gránulos de periodo latente corto y gránulos de periodo latente largo. Los perfiles de liberación son medidos a pH 1. Esos gránulos comprenden: ? un núcleo de azúcar neutro (0=0.5-1.5 mm) , ? una capa de diltiazem en combinación con un aglutinante (hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato, EUDRAGIT®) , ? una capa exterior simple basada en lubricante (talco) , 2 copolímeros de éster metacrílico y de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL) ; un surfactante (laurilsulfato de sodio) y un plastificante (citrato de trietilo) . En los granulos de periodo latente corto, la fracción en masa del recubrimiento es de 12.3% contra 30.3% en los granulos del periodo latente largo. Esta técnica, no obstante, no permite que sean obtenidos periodos latentes largos para cantidades de recubrimiento de película por debajo de 30%. Además, dada la variación intra- e interindividual del tiempo de residencia -gástrico, este sistema de liberación retardada "dependiente del tiempo" puede liberar el ingrediente activo después de que éste ha pasado su ventana de absorción, el resultado de lo cual es una pérdida sustancial de la biodisponibilidad. · La especificación de Patente Europea EP-B-0,263,083 describe una composición de recubrimiento para microcápsulas, que permite que sea obtenido un perfil del ingrediente activo de orden cero y que es reproducible . La composición de recubrimiento está compuesta de una mezcla: O de un endurecedor polimérico, el cual asegura el comportamiento mecánico de esta membrana y el cual puede ser, por ejemplo: etilcelulosa o uno o varios copolímeros de ácido metacrílico (Eudragit E, LS o RS) , O un compuesto lipofílico, por ejemplo: ácido esteárico o parafina, O y talco. Esta composición de recubrimiento está presente en las microcápsulas en una cantidad de 15 a 35% en peso (seco), por ejemplo. Las proporciones del endurecedor polimérico/compuesto lipofílico son, por ejemplo, 44 y 42%, respectivamente, en los Ejemplos 4 y 5. Los perfiles obtenidos son perfiles sin periodos latentes de duración variable. No existe información o mención de cómo obtener un perfil de liberación retardada y controlada disparado al final del periodo latente y/o por un cambio del pH. La solicitud OOl/58424 Al describe las microcápsulas "flotantes" recubiertas con un recubrimiento entérico, por ejemplo basado en Eudragit® L, estearato de magnesio, talco y un plastificante tal como sebacato de dibutilo. Este recubrimiento puede ser convertido a una película "bioadhesiva" basada en quitosano por ejemplo. Como cualquier recubrimiento entérico, el propósito del recubrimiento entérico de acuerdo a WOOl/58424 es la liberación "dependiente del pH" y no una combinación de liberación "dependiente del tiempo" y "dependiente del pH" . Además, las Figuras 1 a 3 de esa solicitud muestran que el objetivo simple de liberación "dependiente del pH" es muy imperfectamente logrado, ya que hasta 20% de todo el ingrediente activo es liberado en dos horas solamente a pH ácido constante. Ya que las partículas descritas en esta solicitud flotan en el estómago, su tiempo de residencia gástrico es escrito como incrementado, de modo que puede temerse que cualquier liberación "disparada por el pH" puede incluso estar ausente. Finalmente, la liberación ocurre de una manera descontrolada como resultado de las pérdidas parásitas del ingrediente activo en el estómago. En todas aquellas técnicas previas propuestas, la liberación del ingrediente activo es lograda ya sea bajo el efecto de ¦-tiempo- - de residencia- en- el tracto gastrointestinal, o bajo el efecto de un incremento en el pH que ocurre durante el paso del estómago hacia el intestino delgado. En el primer caso, no es posible tener un periodo latente sin liberación del ingrediente activo (la liberación • no es de una forma retardada) y tiene que temerse que algo del ingrediente activo sea liberado in vivo más allá de su ventana de absorción (las partes superiores del tracto gastrointestinal) , y por lo tanto no absorbido, cuando el vaciado gástrico es demasiado rápido. En el segundo caso, si la forma galénica se asienta en el estómago, ésta no es sometida a un cambio de pH, y por lo tanto existe poca o ninguna liberación del ingrediente activo. Claramente, tal situación es desfavorable, ya que ésta llega a la absorción del ingrediente activo que es demasiado débil o incluso cero, y consecuentemente a la inefectividad terapéutica, la cual puede provocar ser seria. La técnica anterior de este modo no incluye un sistema galénico que permita el retraso de la liberación de, y que garantice con certidumbre la liberación de un ingrediente activo por un mecanismo doble de liberación "dependiente del tiempo" y liberación "dependiente del pH" . Por otra parte, ninguna forma de liberación retardada y controlada del anti-hipertensor del tipo que inhibe la enzima de conversión de angiotensina, ocurre ¦ actualmente. - ' " Dada tal técnica anterior, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema galénico de microcápsulas múltiples para la administración oral del perindopril, siendo ese sistema del tipo de liberación retardada y controlada, que asegura la liberación del perindopril con certidumbre, debido a su • mecanismo doble de liberación "dependiente del tiempo" y "dependiente del pH" . Esos dos factores que disparan la liberación del perindopril, colocados en sucesión, garantizan la liberación del perindopril después de un periodo latente precontrolado, incluso si el cambio del pH no ha ocurrido como un disparo.

Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica compuesta de una pluralidad de microcápsulas que permita que el perindopril sea liberado a pH de 1.4 de acuerdo con un perfil de liberación retardada que tiene un periodo latente del cual la duración es ajustable entre 1 y 8 horas, preferentemente de 1 a 5 horas, seguido por una fase de liberación de la cual el tiempo de liberación media ±/2 está entre 0.5 y 25 horas. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica de una pluralidad de microcápsulas que permita que el perindopril sea liberado de acuerdo" con un -perfil controlado cuando el pH ha--cambiado de 1.4 a 6.8. Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica compuesta de un gran número de microcápsulas, por ejemplo del orden de varios miles de microcápsulas, esa multiplicidad asegura estadísticamente la buena reproducibilidad de la cinética de tránsito de perindopril sobre la totalidad del tracto gastrointestinal, de modo que el resultado es el mejor control de la biodisponibilidad y de este modo la mejor efectividad. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma galénica de perindopril compuesto" de una pluralidad de microcápsulas recubiertas que evita el uso de grandes cantidades de recubrimiento.

Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica compuesta de una pluralidad - de microcápsulas recubiertas, que permiten que el perindopril sea presentado en una forma que es simple de tragar: un saco, tableta desintegrable , cápsula de gelatina, etc. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una forma farmacéutica compuesta de una pluralidad de microcápsulas recubiertas que permite que el perindopril sea mezclado con una pluralidad de otros ingredientes activos . -Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma farmacéutica compuesta de una pluralidad de microcápsulas recubiertas que contienen cada una un núcleo neutro. Los objetivos anteriores, entre otros, siendo fijos, según los inventores hacen practicable, para fines de asegurar cierta liberación y buena bioabsorción del perindopril, un sistema galénico preferentemente microcapsular que tiene como una característica esencial el doble disparo de la liberación del perindopril. Esto representa un avance mayor en comparación con los sistemas de liberación controlada de ingredientes activos conocidos hasta la fecha, en los cuales la liberación del ingrediente activo es disparada por un factor simple: el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal para algunos sistemas, un cambio del pH para otros sistemas. Más especialmente, la presente invención se refiere a las microcápsulas de "depósito" para la liberación retardada y controlada del perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la administración oral, caracterizadas porque esas microcápsulas están: ? compuestas de micropartículas de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada una cubiertas por al menos una película de recubrimiento, esa película de recubrimiento es formada de un material compuesto que comprenden: • al menos un polímero hidrofílico A que posee grupos ionizados a pH neutro, • al menos un compuesto hidrofobico B que representa una fracción en masa (% en peso en relación a la masa total de las microcápsulas) menor que o igual a 40, 4 y tienen un diámetro menor de 1200 micrómetros. El polímero hidrofílico A que posee grupos ionizados a pH neutro será seleccionado ventajosamente de los compuestos de celulosa: el ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilcelulosa; copolímeros de ácido metacrílico y de un ster de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico y de un éster de ácido acrílico (Eudragit® S o L) y mezclas de los mismos. Preferentemente, el polímero hidrofílico A es un copolimero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (Eudragit® LlOO/Eudragit® S100) o un copolimero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (Eudragit® L100-55) . El compuesto hidrofóbico B será ventajosamente un compuesto seleccionado de las ceras vegetales (Dynasan®P60 , Dynasan P116) , aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos hidrogenados y mezclas de los mismos. Preferentemente, el compuesto hidrofóbico B es un aceite vegetal hidrogenado. Más especialmente, la película de recubrimiento para las microcápsulas de perindopril es formada por una mezcla de polímero hidrofílico A y compuesto hidrofóbico B en el cual la proporción en peso B/A está entre 0.2 y 4, preferentemente entre 0.5 y 2. La proporción será ajustada como una función de la naturaleza de los constituyentes tales que: a un pH constante de 1.4, el perfil de disolución comprende una fase latente de una duración mayor que o igual a media hora -preferentemente entre 1 y 8 horas y más especialmente de 1 a 5 horas, la transición, en cualquier instante durante la fase latente, de pH 1.4 a pH 6.8, da como resultado una fase de liberación del perindopril. Una de las ventajas definitivas del sistema galénico multi-microcapsular para la liberación retardada y controlada del perindopril, de acuerdo a la invención, es provocar que tengan efecto in vivo dos factores que disparen la liberación del perindopril en el tracto gastrointestinal (GIT) , esos factores son: - el tiempo de residencia en el estómago: liberación "disparada por el tiempo" - - - -- el" cambio del pH: liberación "disparada por el pH" . Esos dos factores que disparan la liberación del perindopril están en sucesión, de modo que éstos confieren al sistema galénico conflabilidad sustancial de uso. La liberación del , perindopril es de este modo garantizada después de un periodo latente pre-controlado incluso si el cambio del pH no ha ocurrido como el disparo. Los problemas de variación entre individuos son de este modo superados . La efectividad del medicamento que comprende tal sistema galénico es asegurada, al respetar una cronobiologia que es prede erminada y adaptada al funcionamiento terapéutico buscado . Además , en el caso del perindopril , para el cual la ventana de absorción está limitada, es especialmente ventajoso que la forma con liberación retardada y luego controlada, sea una pluralidad de microcápsulas de "depósito" y en consecuencia tiene las siguientes ventajas intrínsecas: • el tiempo de residencia de las microcápsulas en las partes superiores del tracto es capaz de ser prolongado, lo cual asegura un incremento en el tiempo tomado para que el perindopril pase a través de su - ventana de absorción y de este modo eleve al máximo su biodisponibilidad, • el uso de una mezcla de microcápsulas que tienen '~ diferentes " perfiles de liberación retardada y controlada, hace posible lograr perfiles de liberación que tienen varias olas de liberación o asegurar, mediante el control apropiado de las diferentes fracciones, un nivel constante de concentración plasmática de perindopril, • menor sensibilidad del sistema a la variación del vaciado gástrico ya que el vaciado, el cual ocurre aquí en un gran número de partículas, es estadísticamente más reproducible, • la posibilidad de presentar las microcápsulas en la forma, por ejemplo, de un saco, cápsula de gelatina o tableta.

Mientras que es simultáneamente económicamente viable y fácil de ingerir (observancia optimizada) , el sistema -galénico multi-microcapsular de acuerdo a la invención permite una liberación retardada y controlada del perindopril en el tracto gastrointestinal , la cual es asegurada con certidumbre debido a dos disparos, y como resultado hace posible soslayar la variación inter- e intra-individual de las condiciones de pH in vivo durante el vaciado gástrico. De acuerdo a una característica especialmente ventajosa de la modalidad preferida: a un pH constante de 1.4, la fase de liberación controlada después de la f se latente es tal que el tiempo de liberación de 50% en peso del perindopril (ti/2) es definido como sigue (en horas) : 0.25 < ti/2 = 35, preferentemente 0.5 < t%/2 = 20. En la práctica, la fase de liberación del perfil de liberación in vitro del perindopril a un pH constante de 1.4 tiene un tiempo de liberación media que es ajustable. De acuerdo a otra característica interesante de la modalidad preferida: ¦ la fase de liberación después de la transición de pH 1.4 a pH 6.8 es tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de perindopril (tx/2) es definida como sigue (en horas): 0.25 < ti/2 = 20, preferentemente 0.5 < t/2 = 15. Preferentemente, las- microcapsulas de acuerdo a la invención comprenden una película de recubrimiento de compuesto AB simple. Esto simplifica su preparación y limita la cantidad de recubrimiento. En las microcápsulas de acuerdo a la invención, el perindopril estará preferen emente en la forma de la sal de ter-butilamina o la sal de arginina. Preferentemente, el perindopril es depositado sobre un núcleo neutro que tiene un diámetro de 50 a 600 micrómetros'. - - Sin ser ninguna limitación, ha parecido deseable que el núcleo neutro sea elaborado de sucrosa, dextrosa, lactosa o celulosa. Ventajosamente, el perindopril es depositado mediante técnicas conocidas para la persona experta en la materia, por ejemplo la técnica de recubrimiento por rocío en un lecho de aire fluidizado- sobre núcleos neutros de dextrosa o sucrosa que tienen un diámetro de 200 a 600 micrómetros . Con respecto a las cantidades, la monocapa de recubrimiento representa un máximo de 40% en peso, preferentemente un máximo de 30% en peso, de las microcápsulas. Tal cantidad limitada de recubrimiento de película permite que sean obtenidas unidades galénicas que contienen cada una, una dosis de ingrediente activo soluble sin exceder un tamaño que pudiera excluir que sean tragadas . La observancia, y de este modo el éxito del tratamiento, puede únicamente ser encontrada como mejorada como resultado. Las microcápsulas descritas anteriormente pueden ser utilizadas para la fabricación de nuevas composiciones farmacéuticas basadas en perindopril que tienen funcionamiento terapéutico optimizado que son preferentemente presentadas en la forma de tabletas (que son ventajosamente desintegrables y más especialmente incluso orodispersables) , en la forma de polvos o en la forma de cápsulas de gelatina, preferentemente en la forma de cápsulas de gelatina. Esas microcápsulas son de lo más interesantes debido a que, además, son perfectamente toleradas por el organismo, especialmente de manera gástrica, y además pueden ser obtenidas de manera fácil y económica. La presente invenció . se refiere además a aquellas composiciones farmacéuticas nuevas, en cuanto a que éstas son novedosas en su estructura, su presentación y su composición. Las composiciones farmacéuticas serán administradas preferentemente mediante la ruta oral por la noche antes de ir a dormir.

Se nota que puede ser de interés, mezclar, en la misma cápsula de gelatina, en la misma tableta o en el mismo polvo, al menos dos tipos de microcápsulas que tienen diferentes cinéticas de liberación pero están incluidas dentro del marco característico de la invención. Es de igual modo posible mezclar las microcápsulas de acuerdo a la invención con una cierta cantidad de perindopril que es inmediatamente disponible en el organismo. Una combinación de las cápsulas que contienen perindopril y microcápsulas . que contienen ingredientes activos diferentes de perindopril es también posible. A manera de preferencia, será posible que microcápsulas de indapamida , sean combinadas con las microcápsulas de perindopril. Esas composiciones farmacéuticas, obtenidas comenzando a partir de las microcápsulas de acuerdo a la invención, son benéficas para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insuficiencia cardiaca. Un estudio clínico llevado a cabo con paciente utilizando cápsulas de gelatina que contienen las microcápsulas de acuerdo a la invención, administradas aproximadamente a las 22.00 horas ha mostrado que las concentraciones plasmáticas del ingrediente activo fueron tal que éstas hicieron posible una reducción sustancial en la elevación de la presión observada por las mañanas, e hizo posible que se mejorara el control de la presión sobre ese periodo. Por otra parte, se demostró en el estudio clínico que, utilizando las microcapsulas de acuerdo a la invención, la protección de la presión era perfecta sobre la totalidad del nictémero, de modo que el número de pacientes que tienen presión arterial normalizada fue mayor que aquel obtenido con una tableta de liberación inmediata y, finalmente, que existió un mejoramiento neto en la variación interindividual . Finalmente," se observó en el estudio clínico que, de manera contraria a la tableta de liberación inmediata actualmente en el mercado, la cual debe ser tomada antes de las comidas, cambiando la toma del alimento la biodisponibilidad del ingrediente activo, la composición farmacéutica de acuerdo a la invención puede ser administrada antes que o después de las comidas sin que la biodisponibilidad cambie. Los ejemplos de las formulaciones de microcapsulas de perindopril siguientes ilustran la invención, pero de ningún modo la limitan. 1. Preparación de microcápsulas de perindopril Paso A: Preparación de microcápsulas de perindopril 157 g de la sal de ter-bu ilamina de perindopril y 17 g de hidroxipropilcelulosa se dispersan o se disuelven en 1300 g de acetona. La suspensión es rociada sobre un recubridor de rocío Glatt GPCG3 sobre 1500 g de microesferas de azúcar que tiene un diámetro promedio de 355 a 500 µ??. Las condiciones de recubrimiento de película son: temperatura del producto: 37-39°C, velocidad de distribución de rocío: 42 g/minuto, presión de atomización: 1.8 bar.

Paso B: Preparación de microcápsulas perindopril El polímero hidrofílico A y el compuesto hidrofóbico B son disueltos en isopropanol calentado a una temperatura de 65 a 75°C. La solución es rociada en un recubridor de rocío Glatt GPCG3 sobre las microcápsulas de perindopril preparadas en el Paso A. Las condiciones de recubrimiento de película son: temperatura del producto: 36-41°C, velocidad de distribución de roció: 8-12 g/minuto, presión de atomización: 1.5 bar. 2 . Ejemplos de Formulación Los ejemplos de formulación se dan en la Tabla siguiente : Notas: Las cantidades de isopropanol utilizadas para la preparación de las formulaciones 1 a 5 son, respectivamente, 840 g, 2100 g, 1576 g y 1575 g.

Las microcapsulas de las formulaciones 1 a 5 fueron probadas en una prueba de disolución (Dissolutest) , de acuerdo a la farmacopea, mantenidas a 37°C y agitadas a 100 revoluciones por minutos a pH constante o con pH variante . Los resultados de esas pruebas son presentados en las Figuras anexas 1 a la 5.

Figura 1: Formulaciones 1 y 2 Estas microcápsulas fueron probadas en medio de HCl a pH 1.4. Los perfiles de liberación obtenidos con las dos formulaciones son característicos de una liberación retardada y prolongada. Para ambas formulaciones, la fase de liberación es disparada sin cambio del pH después de los periodos latentes respectivos de 1 y 3 horas. Se notará que, a pesar de los diferentes periodos latentes, las elecciones apropiadas de las proporciones de Eudragit LlOO/aceite de palma permitieron cinéticas de liberación similares que fueron obtenidas en la fase de liberación.

Figura 2: Formulación 2 Estas microcápsulas fueron probadas en un medio de HCl a pH 1.4 por 3 horas y a pH 6.8 subsecuentemente . Los perfiles de liberación son característicos de una liberación retardada y prolongada. La fase de liberación es disparada después el cambio del pH a t=3 horas. El examen comparativo de los perfiles de liberación a pH 1.4 y con pH cada vez mayor demuestran de este modo que la liberación puede ser disparada por un cambio del pH o sin un cambio del pH.

Figura 3: Formulación 3 Estas microcápsulas fueron probadas en un medio HC1 a pH 1.4. El perfil de liberación es característico de una liberación retardada y prolongada. La fase de liberación es disparada sin cambio del pH después de un periodo latente de 6 horas .

Figura 4: Formulación 4 Estas microcápsulas fueron probadas ya sea a pH constante (1.4) o con pH cada vez mayor (1.4 por 3 horas luego 6.8). Los perfiles de liberación son característicos de una liberación retardada y prolongada. Se confirmó que, con el pH creciente, la fase de liberación es disparada dos veces, a t=l, sin cambio de pH, luego el incremento en el pH a t=3 horas dispara el segundo mecanismo de liberación después de que el pH ha cambiado.

Figura 5: Formulación 5 Estas microcápsulas fueron probadas a pH 1.4. El perfil es característico de una liberación retardada y prolongada. La fase de liberación, es disparada sin el cambio del pH después de un periodo latente de 2.5 horas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Microcápsulas de "depósito" para la liberación retardada y controlada de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la administración oral, caracterizadas porque esas microcápsulas están: ? compuestas de micropartículas de perindopril o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, cada una cubiertas por al menos una película de recubrimiento, esa película de recubrimiento es formada de un material compuesto que comprenden: • al menos un polímero hidrofílico A que posee grupos ionizados a pH neutro, • al menos un compuesto hidrofóbico B que representa una fracción en masa (% en peso en relación a la masa total de las microcápsulas) menor que o igual a 40, • y tienen un diámetro menor de 1200 micrómetros.

2. Microcápsulas de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el polímero hidrofílico A se selecciona de compuestos de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico y un éster de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico y un éster de ácido acrílico y mezclas de los mismos.

3. Microcápsulas según la reivindicación 2, caracterizadas porque el polímero hidrofílico A es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo o un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo.

4. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizadas porque el compuesto B hidrofobico se selecciona de ceras vegetales, aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos hidrogenados y mezclas de los mismos .

5. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el compuesto hidrofobico B es un aceite vegetal hidrogenado.

6. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque la película de recubrimiento está compuesta de una mezcla de polímero hidrofílico A y compuesto hidrofobico B, en el cual la proporción en peso B/A está entre 0.2 y 4.

7. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque la película de recubrimiento hace posible: - a un pH de 1.4, un perfil de disolución que comprende una fase latente y una duración mayor que o igual a media hora - preferentemente entre 1 y 8 horas y más especialmente de 1 a 5 horas, - que sea obtenida una fase de liberación de perindopril en cualquier instante durante la fase latente después de la transición del pH 1.4 a pH 6.8.

8. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque el perindopril está en la forma de la sal de ter-butilamina .

9. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque el perindopril está en la forma de la sal de arginina .

10. Microcápsulas según la reivindicación 8 ó 9, caracterizadas porque el perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es depositado sobre un núcleo neutro que tiene un diámetro de 50 a 600 micrómetros .

. 11. Microcápsulas según la reivindicación 10, caracterizadas porque el núcleo hidrofílico neutro es elaborado de sucrosa, dextrosa, lactosa o celulosa.

12. Microcápsul s según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque éstas son combinadas con microcápsulas de indapamida.

13. Uso de las microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de composiciones f rmacéuticas preferentemente en la forma de tabletas, polvos o cápsulas de gelatina.

14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque ésta es presentada • en la forma de tabletas, polvos o cápsulas de gelatina, preferentemente cápsulas de gelatina.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 14 ó 15, para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca.