UA80450C2

UA80450C2 - Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives

Info

Publication number: UA80450C2
Application number: UAA200504673A
Authority: UA
Inventors: Cynthia Marianoff
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2007-09-25
Also published as: ZA200504408B; CN100430408C; CN1732179A; CL2003002220A1

Description

Опис винаходу

Дана заявка стверджує перевагу |Попередньої Заявки США 60/422 558, поданої 31 жовтня 2002р.|, яка 2 повністю включена у дану заявку через посилання.

Даний винахід стосується безперервного процесу одержання сульфаматних похідних фруктопіранози загальної формули (1). то о М-е т вод о ро ро ( ) де В", 83, 27, 2», В ї Х визначені нижче.

Сульфамати формули (І) с

Н о

Х З о в о ра ук ою

В о ч в Ф г) до в. () де Х є О або СН. і КК", КЗ, вк", КЗ ї КЕ? визначені нижче, є відомими сполуками, які, як було знайдено, виявляють протисудорожну дію і тому придатні для лікування таких станів, як епілепсія. Ці сполуки розкриті у ші с ІПатенті США Мо 4 582 916 і Патенті США Мо4 513 006), які також розкривають процес одержання даних сполук; і ч» які, таким чином, включені через посилання. " Один з процесів, розкритих у вищезгаданих патентах, це процес одержання сполук формули (І), що являє собою введення в реакцію спирту формули ЕСНООН з хлорсульфаматом формули СІЗООМН» або СІЗООМНЕА! у присутності основи, такої як т-бутоксид калію або гідрид натрію, при температурі приблизно від -209С до 259С і

Со у такому розчиннику, як толуол, тетрагідрофуран або диметилформамід, де К є фрагментом, що має формулу о (І) т» Х т 5 о КК п) о в в іме) во Цей процес має два великих недоліки, особливо коли йдеться про великомасштабний синтез. Один недолік полягає в тому, що процес вимагає сполучення Ман і ДМФ, що призводить до некерованого виділення тепла і тому може призвести до вибуху. |Див. У. ВисКіеу еї аІ., Спетіса! 5 Епдіпеегіпд Мемув, Ушу 12, 1982, раде 5; і об. ОемУМаїї, Спетіса! 5 ЄЕпдіпеегіпд Мемув, Зері. 13, 1982). Другим недоліком є те, що для одержання сульфамілхлориду (СІЗООМН».), який не виробляється промисловістю, у процесі також використовується в високотоксичний і корозійний хлорсульфоніл-ізоціанат (ХСІ).

Інший процес одержання сполук формули (І), розкритий у вищезгаданому (Патенті США Мо4 513 0061,

включає реакцію спирту формули КСНоООН з сульфурилхлоридом формули 5О05Сіо у присутності основи, такої як тріетиламін або піридин, при температурі приблизно від -402С до 25922 у діетиловому ефірі або хлористому метилені, в якій утворюється хлорсульфат формули КСН 20505СІ. Хлорсульфат формули КСН»ОБЗО»-СІ потім може бути введений у реакцію з аміном формули К'МН»о при температурі приблизно від -409С до 259С. у хлористому метилені або ацетонітрилі, в якій утворюється сполука формули (І). Цей процес, у якому використовуються такі розчинники, як діетиловий ефір, хлористий метилен і ацетонітрил, дає відносно низький вихід бажаного кінцевого продукту формули (1).

Третій процес, розкритий у двох вищезгаданих патентах, включає реакцію хлорсульфату формули 70. АСН.ОБООСІ (що утворився внаслідок реакцій, описаних вище) з азидом металу, таким як азид натрію, у розчиннику, такому як хлористий метилен або ацетонітрил, у якій утворюється азидосульфат формули

КСНЬОЗООМ5. Потім азидосульфат відновлюють до сполуки формули (1), де КЕ! є воднем, за допомогою каталітичного гідрування.

Недоліком цього процесу є те, що вибух може статися в результаті необережного поводження з азидними 72 сполуками. Також процес включає додаткове хімічне перетворення, а саме, відновлення азиду до МН »--групи.

ІМагуагої еї аІ. у США 5 387 700) розкривають процес одержання сполук формули (І), який включає реакцію спирту формули КСНООН з сульфурилхлоридом у присутності основи у розчиннику, вибраному з групи, яку складають толуол, т-бутилметиловий ефір і тетрагідрофуран, у якій утворюється хлорсульфатна проміжна сполука формули КСН»ОБЗО»СІ. На другій стадії хлорсульфат формули КСНЬОБЗО»ОСІ вводять у реакцію з аміном формули К'"МН» у розчиннику, вибраному з групи, яку складають тетрагідрофуран, т-бутилметиловий ефір і нижчий алканол (наприклад, метанол або етанол), в якій утворюється сполука формули (1).

Одним з недоліків цього процесу є те, що сполуку формули (І) одержують у ступінчатому процесі, в якому проводиться перша реакція, розчинник видаляється, продукт виділяється, виділена тверда речовина знову розчиняється у іншому розчиннику, після чого вводиться у реакцію з одержанням кінцевого продукту. Це с 29 приводить до процесу, який вимагає виділення напівстійкої, термічно нестійкої проміжної сполуки КВОЗО-СІ. Ге)

Мета даного винаходу - забезпечити безперервний процес одержання сполук формули (І), який не вимагає змін у системах розчинників, використовує широко доступні матеріали, який можна здійснити в безпечних умовах, який буде мати відносно високий вихід і/або який дозволить виробляти більші кількості речовини за одиницю часу в одиниці об'єму реактора (тобто який дозволить виробляти більшу кількість речовини у меншому о устаткуванні). ю

Даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполук формули (І) « о М-в! й

ХХ ИМ-к со

Х З кх « ро о о - с вд 2» Н 4 й в в () (ее) о де

Х вибраний з СН» або 0; шк Ге вибраний з групи, яка складається з водню і Сі.далкілів; ся 70 ВЗ, 27, ВЗ ї 29 кожен незалежно вибрані з водню і нижчих алкілів і, коли Х є СНо, В? і 29 можуть бути оз алкеновими групами, з'єднаними з утворенням бензольного кільця і, коли Х є О, В З ії 27 і/або 2? і КЕ? разом можуть бути метилендіоксигрупою формули 7 5 К о 2 «

Ф) о А ю ВО де

В" ії 8 однакові або різні і є воднем, нижчим алкілом або є алкілом і з'єднані з утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця; 65 що включає

50ос! и х ОМ Х о й б З

Б З нн ча в В я 50с в в 6 4 З 4 то Кк Кк АК (М) (М) (А)реакцію відповідно заміщеної сполуки формули (ІМ) з сульфурилхлоридом; у присутності органічної або неорганічної основи; у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (М);

Ло й 0.-М НЕ!

Х с Я -6 в В ооо в!А-мн,.--т їй в (М) с 4 в І до -з г) (У) «) (В)реакцію сполуки формули (М) з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ); у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); о з утворенням відповідної сполуки формули (1). ю

Даний винахід далі направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (ЇЇ) «

Ок, МН» Фо в що со / о

О щ--0 х « -

У: ' я - с Ох о г» і й я 0 9 (НО) (ее) («в) їз також відомої як топірамат, сполука формули (І), де Х є О, В є воднем, усі ЕІ В" вів з'єднані з утворенням с 50 о 5-9 СНаз

ЗХ щі то сн іме) З , що включає 60 б5

/Возсі о ОН 0 то 5000 о ож бю, о ю (ма) (ма) (Аа) реакцію сполуки формули (Ма) з сульфурилхлоридом; у присутності органічної або неорганічної основи; у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного 75 ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (Ма); 1

Осі ог МАК

ІВ: а- о То дме -о я МНу-- ЦО о - -ї пр п з о (ма) (т) (Ва) реакцію сполуки формули (Ма) з аміаком; у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); о зо з утворенням відповідної сполуки формули (ПІ).

Даний винахід далі направлений на сполуку, одержану за будь-яким з описаних тут процесів. юю

Показовою для винаходу є фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і «г сполуку, одержану за будь-яким з вищеописаних процесів.

Пояснювальним прикладом винаходу є фармацевтична композиція, отримана змішуванням фармацевтично о прийнятного носія і сполуки, одержаної за будь-яким з вищеописаних процесів. со

Прикладом винаходу є процес одержання фармацевтичної композиції, у якому змішують фармацевтично прийнятний носій і сполуку, одержану за будь-яким з вищеописаних процесів.

Іншим прикладом винаходу є використання сполуки, одержаної за будь-яким з описаних тут процесів, для приготування медикаменту для лікування епілепсії. Докладний опис винаходу «

У втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є тим самим, що і ств) с перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)). В іншому втіленні даного винаходу перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) і другий органічний розчинник (використовуваний на ;» стадії (В)) обидва є глімом.

Використовуваний тут термін "реактор" означає безперервний реактор, наприклад, безперервний реакційний апарат з мішалкою (БРАМ), реактор з потоком витиснення, баштовий реактор і їм подібні. Кращим безперервним о реактором є безперервний реакційний апарат з мішалкою.

Використовуваний тут термін "тривалість реакції" означає середній проміжок часу, який частка реагенту або о реагентів проводить у реакторі. їх Використовуваний тут термін "алкіл", окремо або як частина групи-замісника, включає прямі і розгалужені алкільні ланцюжки. Наприклад, алкіл-радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, о втор-бутил, т-бутил, пентил і їм подібні. Якщо не відмічено інше, термін "нижчий", використовуваний з о алкілом, означає вуглецеве ланцюжкове сполучення 1-4 атомів вуглецю.

По відношенню до замісників термін "незалежно" означає, що коли можливі більше, ніж один такий замісник, такі замісники можуть бути такими самими або різними.

Коли конкретна група є "заміщеною" (наприклад, алкіл, феніл, арил, аралкіл, гетероарил), ця група може мати один або більше замісників, незалежно вибраних зі списку замісників.

Ф) Використовуваний тут термін "суб'єкт" відноситься до тварини, переважно ссавця, переважніше людини, яка ка піддається або була піддана лікуванню, спостереженню або експерименту.

Використовуваний тут термін "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість активної сполуки або бо фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі, тваринній або людській, якої добивається дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, яка включає послаблення симптомів хвороби або розладу, які лікують.

Використовуваний тут термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що складається з означених інгредієнтів у означених кількостях, а також будь-якого продукту, що є результатом, прямо або непрямо, 65 сполучення означених інгредієнтів у означених кількостях.

У специфікаціях, особливо Схемах і Прикладах, використовуються наступні скорочення:

о або т хпорсупьфат діязцетон-К-Сефруктози кпорекпьфат

БА - безгареренай реакціяний вперат хз мішапкон дАФ -одівцетон-В-С-рруктозя

ДІПЕД - діїзопропілетиламін

Лікер - М.Н-диметипформатмід

ГК - газова хроматеєрафія

Гліма ж диметагювекй ефір етиглглікопна ехат - рідинна хроматеграфія вчсокога тися

МмтБЕ то метиг.х бутиговжА фа сх т сулінфернпхлорид

ТЕА т трівпилямін тгф т тетрапдрофуран

Ти - тапірамат

Даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І)

Об. М-8 те у

В о сч 7 во о о (І) 2

ІФ) «

Де

Х вибраний з СН» або 0; о

Ге вибраний з групи, яка складається з водню і Сі-;-алкілів; с 23, в, в і К5 кожен незалежно вибрані з водню і нижчих алкілів ії, коли Х є СНо, В? і 29 можуть бути алкеновими групами, з'єднаними з утворенням бензольного кільця і, коли Х є О, В З ії 27 і/або 2? і КЕ? разом можуть бути метилендіоксигрупою формули «

Її но "« Ко с " . а « В 0-х (ее) о де

В" ії 8 однакові або різні і є воднем, нижчим алкілом або є алкілом і з'єднані з утворенням ве циклопентильного або циклогексильного кільця; с 20 Конкретніше, даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І), як зображено на Схемі 1. мк стадгія |Ду досі -к он хи не « Вод,---к до я (Ф) ж І ІТ т юю НЯ ШК) ствдя (Ву бо !

БОС п;-чна х й х ї «і фе я ВА-МЦУ ---- -- Ж лі -

Гі т СЯ в: ді 1 Ж б5

Скаюя 1

Відповідно, на стадії (А) відповідно заміщену сполуку формули (ІМ), відому сполуку або сполуку, одержану відомими методами, і основу розчиняють у першому органічному розчиннику і вводять у реакцію з сульфурилхлоридом; де основа є неорганічною основою, такою як Ма 2СО5з, К»СОз, МаНСО»з та їм подібні, або органічною основою, такою як третинна змінна основа, така як піридин, похідні піридину, ТЕА, ДІПЕА та їм подібні; краще органічна третинна амінна основа, ще краще піридин; де краще, коли основа не реагує зі сполукою формули (ІМ) або сульфурилхлоридом; де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як 7/о Ппіран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім,

МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного 7/5 ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні глім; де краще, коли сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки формули (ІМ); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:0,9 до приблизно 1:1,5; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:1,0 до приблизно 1:1,05; де краще, коли основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ІМ); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи більше або дорівнює приблизно 1:1,05; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи є в межах від приблизно 1:1,05 до приблизно 1:1,20; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи дорівнює приблизно сч дв 11105; де краще, коли температура реакції підтримується нижче ніж приблизно 502С, ще краще від приблизно 0гС і) до приблизно 202С, найкраще приблизно 09; з утворенням розчину, що містить відповідну сполуку формули (М) і осад гідрохлоридної солі основи.

У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з «З групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як глім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого юю розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового «І ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з о прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли перший ее органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є глімом.

У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і « ароматичного вуглеводневого розчинника; де перший органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром. - с У втіленні даного винаходу, стадія (А) реакції проводиться так, що сполука формули (ІМ) і основа, ц розчинені у першому органічному розчиннику, реагують з чистим сульфурилхлоридом завдяки тому, що у "» безперервний реактор, краще БРАМ, безперервно подаються два реакційні потоки, що містять сполуку формули (ІМ) ї основу, розчинені у першому органічному розчиннику, і сульфурилхлорид. У іншому втіленні даного винаходу, сульфурилхлорид розчиняють у тому ж органічному розчиннику, що використовується для розчинення (оо) сполуки формули (ІМ) і основи (тобто першому органічному розчиннику). о Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (М) і осад гідрохлоридної солі основи, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду. ьч Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, наприклад, випарюванням розчинника (таким як випарювання з падаючою плівкою рідини і-й або плівкове випарювання) або вакуумною дистиляцією, з одержанням концентрату сполуки формули (М). У с втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують до кількості менше або рівної приблизно половині вихідної маси розчину. У іншому втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують до олії.

Тоді, коли сполука формули (ІМ) реагує з кількістю сульфурилхлориду, більшою, ніж приблизно 1 еквівалент, розчин, що містить сполуку формули (М), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або о безперервних методів, щоб видалити принаймні приблизно 7095 маси розчинника. ко Тоді, коли сполука формули (ІМ) реагує з приблизно 1 еквівалентом сульфурилхлориду, розчин, що містить сполуку формули (М), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб бор видалити принаймні приблизно 2095 маси розчинника.

У втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), обробляють з метою видалення летучих речовин. Придатні види обробки включають, але не обмежуються ними, вакуумну дистиляцію, концентрацію, відгін, пропускання через активоване вугілля або інший абсорбент, та їм подібні.

Концентрат сполуки формули (М) розчиняють у другому органічному розчиннику, що містить принаймні 65 розчинник, використовуваний на стадії (А) (тобто перший органічний розчинник), а краще містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли концентрат сполуки формули (М) розчиняють у тому ж самому органічному розчиннику, який використовувався на стадії (А), описаній вище.

Краще, коли концентрат сполуки формули (М) розчиняють до кінцевого масового співвідношення розчинника і сполуки формули (М), що знаходиться у межах від приблизно 2:11 до приблизно 10:1, ще краще до кінцевого масового співвідношення розчинника і сполуки формули (М) приблизно 6:1, з одержанням реакційного потоку, 70 який використовується на стадії (В), і який далі буде тут називаний третім реакційним потоком, що містить сполуку формули (М).

На стадії (В) сполуку формули (М) вводять у реакцію з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), відомою сполукою або сполукою, одержаною відомими методами, у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, який використовувався на стадії (А); де другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім,

МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні глім; ще краще, коли другий органічний розчинник - той же самий, що і перший органічний розчинник; ще краще, коли другий органічний розчинник є глімом; де краще, коли сполука формули (МІ) присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сч ов сполуки формули (М); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (МІ) Її сполуки формули (М) більше або дорівнює приблизно 2:1; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (МІ) і сполуки і) формули (М) дорівнює приблизно 5:1; де краще, коли температура реакції підтримується у межах від приблизно -309С до приблизно 502С, ще краще у межах від приблизно 02С до приблизно 302С, ще краще приблизно 202; Га») з утворенням розчину сполуки формули (І) і осаду.

Коли сполука формули (МІ) є аміаком, краще, коли аміак подається у реактор при регульованому тиску або юю швидкості потоку, ще краще, при тиску у межах від менше або рівного приблизно Збафкд (абсолютних фунтів на «Ж квадратний дюйм, рзіа), ще краще, при тиску у межах від приблизно 15афкд до приблизно 20афкд, ще краще, при тиску приблизно 19афкд. о

У втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з со групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як глім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового « ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру 3. -д с прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли другий ц органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є глімом. "» У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і ароматичного вуглеводневого розчинника; де другий органічний розчинник не є тетрагідрофураном або (оо) т-бутилметиловим ефіром.

У іншому втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) містить о розчинник, використовуваний на стадії (А) (тобто перший органічний розчинник). ьч Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (І) і осад, фільтрують за допомогою відомих методів, для

Відділення осаду. і-й У втіленні винаходу, процес одержання сполуки формули (І) проводиться у двох безперервних реакційних с апаратах з мішалкою (БРАМах). Краще, коли стадія (А) проводиться так, що тривалість реакції у першому БРАМІ складає приблизно 1 годину. Краще, коли стадія (В) проводиться так, що тривалість реакції у другому БРАМІ складає приблизно З години. Краще, коли стадія (В) проводиться так, що третій реакційний потік і сполука формули (МІ) вводяться у БРАМ з поверхні.

Даний винахід далі направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І), також відомої як о топірамат, як зображено на Схемі 2. іме) 60 б5

Стадія (Да): о /вОьсі ; яетоН Зо ие ОО 000580 --як Ю.О: -о - й Ж о У о зач 7 (ма) ма)

Стадія (Вау: ува МБО МН з - МН тн Ко

С - шалених (ма; ІЕКИ с 29 Схема 2 о

Відповідно, на стадії (Аа) сполуку формули (Ма), сполуку, яка також відома як діацетонфруктоза (ДАФ), і основу розчиняють у першому органічному розчиннику і вводять у реакцію з сульфурилхлоридом; де основа є неорганічною основою, такою як Ма 2СОз3, К»УСОз, МанНсСО»з та їм подібні, або органічною (ав) основою, такою як третинна амінна основа, така як піридин, похідні піридину, ТЕА, ДІПЕА та їм подібні; краще органічна третинна амінна основа, ще краще піридин; ю де краще, коли основа не реагує зі сполукою формули (ІМа) або сульфурилхлоридом; Й де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, о

МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; (ее) або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, « тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні тім; ще краще, коли перший органічний розчинник є глімом; - с де краще, коли сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки а формули (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і сульфурилхлориду є в межах "» від приблизно 1:0,9 до приблизно 1:1,5; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМа) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:1,0 до приблизно 1:1,05; де краще, коли основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ее) (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і основи більше або дорівнює приблизно о 1:1,05; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМа) і основи є в межах від приблизно 1:1,05 до приблизно 1:1,20; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і основи дорівнює г» приблизно 1:1,05; сл 50 де краще, коли температура реакції підтримується нижче ніж приблизно 502С, ще краще від приблизно 0гС до приблизно 202С, найкраще приблизно 02; м) утворюючи розчин, що містить відповідну сполуку формули (Ма) і осад гідрохлоридної солі основи.

У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру 22 з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого о розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли перший ю органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли перший 60 органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є глімом.

У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і ароматичного вуглеводневого розчинника; де перший органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром. б5 У втіленні даного винаходу, стадія (Аа) реакції проводиться так, що сполука формули (Ма) і основа, розчинені у першому органічному розчиннику, реагують з чистим сульфурилхлоридом; завдяки тому, що у безперервний реактор, краще БРАМ, безперервно подаються два реакційні потоки, що містять сполуку формули (Ма) і основу, розчинені у першому органічному розчиннику (перший реакційний потік), Її! сульфурилхлорид (другий реакційний потік) У іншому втіленні даного винаходу, сульфурилхлорид розчиняють у тому ж органічному розчиннику, що використовується для розчинення сполуки формули (Ма) і основи (тобто першому органічному розчиннику).

Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (Ма) і осад гідрохлоридної солі основи, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду.

Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують за допомогою відомих періодичних або 7/0 безперервних методів, наприклад, випарюванням розчинника (таким як випарювання з падаючою плівкою рідини або плівкове випарювання) або вакуумною дистиляцією, з одержанням концентрату сполуки формули (Ма). У втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують до кількості менше або рівної приблизно половині вихідної маси розчину. У іншому втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують до олії.

Тоді, коли сполука формули (Ма) реагує з кількістю сульфурилхлориду, більшою, ніж приблизно 1 еквівалент, розчин, що містить сполуку формули (Ма), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб видалити принаймні приблизно 7095 маси розчинника.

Тоді, коли сполука формули (Ма) реагує з приблизно 1 еквівалентом сульфурилхлориду, розчин, що містить сполуку формули (Ма), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб го видалити принаймні приблизно 2095 маси розчинника.

У втіленні даного винаходу, розчин, що містить сполуку формули (Ма), обробляють з метою видалення летучих речовин. Придатні види обробки включають, але не обмежуються ними, вакуумну дистиляцію, концентрацію, відгін, пропускання через активоване вугілля або інший абсорбент, та їм подібні.

Концентрат сполуки формули (Ма) розчиняють у другому органічному розчиннику, що містить принаймні сч ов ДОзчИННИК, використовуваний на стадії (Аа), а краще містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим і) ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли концентрат сполуки формули (Ма) («3 зо розчиняють у тому ж самому органічному розчиннику, який використовувався на стадії (Аа), описаній вище.

Краще, коли концентрат сполуки формули (Ма) розчиняють до кінцевого масового співвідношення розчинника о і сполуки формули (Ма), що знаходиться у межах від приблизно 2:1 до приблизно 10:1, ще краще до масового «г співвідношення розчинника і сполуки формули (Ма) приблизно 6:1, з одержанням реакційного потоку, який використовується на стадії (Ва), і який далі буде тут називатися третім реакційним потоком, що містить о

Зв сполуку формули (Ма). со

На стадії (Ва) сполуку формули (Ма) вводять у реакцію з аміаком, краще газоподібним аміаком; у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, який використовувався на стадії (Аа); де другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, «

МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; з с або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, ;» вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні тім; ще краще, коли другий органічний розчинник - той же самий, що і перший органічний розчинник; ще краще, коли другий о органічний розчинник є глімом; де краще, коли аміак присутній у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули о (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення аміаку і сполуки формули (Ма) більше або дорівнює приблизно 2:1; їх ще краще, коли молярне співвідношення аміаку і сполуки формули (Ма) дорівнює приблизно 5:1; де краще, коли температура реакції підтримується у межах від приблизно -309С до приблизно 502С, ще іні краще у межах від приблизно 02С до приблизно 302С, ще краще приблизно 202; с з утворенням розчину сполуки формули (ЇЇ) і осаду.

Краще, коли газоподібний аміак подається у реактор при регульованому тиску або швидкості потоку, ще краще, при тиску у межах від менше або рівного приблизно Збафкд (абсолютних фунтів на квадратний дюйм, рзіа), ще краще, при тиску у межах від приблизно 15афкд до приблизно 20афкд, ще краще, при тиску приблизно 19афкд. о У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з ко групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого бо розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є глімом. 65 У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком |і ароматичного вуглеводневого розчинника; де другий органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром.

У іншому втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) містить

ДВоЗчИННИК, використовуваний на стадії (Аа) (тобто перший органічний розчинник).

Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (ІІІ) і осад, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду.

У втіленні винаходу, процес одержання сполуки формули (Ії) проводиться у двох безперервних реакційних апаратах з мішалкою (БРАМах). Краще, коли стадія (Аа) проводиться так, що тривалість реакції у першому 7/0 БРАМІ складає приблизно 1 годину. Краще, коли стадія (Ва) проводиться так, що тривалість реакції у другому

БРАМІ складає приблизно З години. Краще, коли стадія (Ва) проводиться так, що третій реакційний потік і аміак вводяться у БРАМ з поверхні.

Той, хто має досвід у цій справі, розуміє, що будь-який з процесів даного винаходу можна використати для одержання рацемічних сумішей сполуки формули (І) або будь-якого з стереоізомерів сполуки формули (І), за 7/5 Допомогою вибору і заміщення відповідних рацемічних сумішей або стереоізомерів реагентів.

Якщо сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідним чином існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Належить розуміти, що всі такі ізомери і їх суміші охоплюються рамками даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати як поліморфні модифікації і 2о припускається, що вони включені у даний винахід як такі. Додатково, деякі із сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і припускається, що такі сольвати також охоплюються рамками цього винаходу.

Якщо процеси одержання сполук згідно з винаходом призводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних методик, таких як препаративна хроматографія. Сполуки с ов Можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані або за допомогою енантіоспецифічного синтезу, або за допомогою розділення. Сполуки можуть бути, наприклад, і) розділені на енантіомери, що їх складають, за допомогою стандартних методик, таких як утворення діастереомерних пар через утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуїл-О-винна кислота і/або ()-ди-п-толуїл-Ї-винна кислота, з наступною фракційною кристалізацією і регенерацією вільної о зо основи. Сполуки також можна розділити за допомогою утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної групи. Альтернативно, сполуки о можуть бути розділені з використанням хіральної колонки РХВТ. «г

Під час будь-якого з процесів одержання сполук даного винаходу може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційно-здатні групи будь-якої з молекул, що в них задіяні. Цього можна досягти за о

Зв Допомогою звичайних захисних груп, наприклад, (описаних у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетізвігу, ей. У.Е МУ. со

МсОптіе, Ріепит Ргезв, 1973; і Т.М. Сгеепе «5 Р.С.М. МУців, Ргоїесіїме сгоиМирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу Кк

Зопз, 1991). Захисні групи можуть бути видалені на відповідній наступній стадії з використанням методів, відомих у даній галузі.

Наступні приклади описують винахід детальніше і призначені для ілюстрування винаходу, але не для « обмеження його. в с Приклад 1

Одержання хлорсульфату діацетон-р-ЮО-фруктози (ХО) ;» Безперервний процес

Маточний розчин ДАФ був приготовлений відважуванням діацетон- Д-фруктози (ДАФ) (911,0г) у скляну пляшку об'ємом один галон. До твердої речовини додали глім (2113,5г, 245О0мл) і піридин (290,7г, 297мл), (оо) розчин перемішували до повного розчинення ДАФ. При необхідності готували додатковий маточний розчин.

Колбу Ерленмейєра об'ємом 1 літр наповнили маточним розчином ДАФ (936,8г, 987,2мл) і помістили на ваги з о верхнім завантаженням. Для подачі розчину у реактор підключили поршневий насос. ьч У окрему плоскодонну кип'ятильну колбу відважили сульфурилхлорид (СХ) (172,2г, 103,вмл) і колбу негайно закупорили. Потім колбу з СХ помістили на ваги з верхнім завантаженням і для подачі СХ у реактор підключили і-й другий поршневий насос. с Реактор був безперервним скляним реактором з мішалкою і чотирма горлечками і боковим переливним отвором на рівні приблизно 1 літра. До реактора підключили азотну подушку з протитисковим барботером. Було визначено, що речовина, яка залишилася у реакторі від попереднього синтезу, складалася з 0,395 ДАФ, 99,790 5 ХС і 0,089 іншої невизначеної речовини.

Поршневий насос для СХ запустили на інтенсивність живлення реактора 2,2г за хвилину. Коли СХ досягнув о реактора, поршневий насос для маточного розчину ДАФ запустили на інтенсивність живлення реактора 15,2г за ко хвилину.

Система охолодження реактора була встановлена на -1592С, щоб спробувати підтримувати температуру 60 реакції близько 02С під час протікання реакції; була досягнута температура у межах від 4,02 до 5,020. Вміст реактора перемішували зі швидкістю 40О0об/хв.

Реактор працював безперервно протягом семи (7) годин, коли це було необхідно, резервуари, з яких подавалися СХ і маточний розчин ДАФ, поповнювали. Показання ваг використовували для стеження за інтенсивністю подачі і насоси регулювали, щоб підтримувати необхідну інтенсивність живлення реактора. 65 Тривалість реакції у реакторі згідно з обчисленням складала приблизно одну (1) годину.

Прийомну колбу заміняли щогодини, потік продукту фільтрували, після чого упарювали до олії на роторному випарнику, підтримуючи температуру водяної бані приблизно 402С. Кожну аліквотну частину концентрованої олії переносили у скляну пляшку і поміщали у морозильну камеру при -202С для зберігання.

Також щогодини відбирали проби з потоку продукту з реактора і аналізували їх за допомогою ГХ, результати представлені нижче у Таблиці 1: о дове ов. зюд зве 04 ів

Приклад 2

Безперервний процес одержання топірамату (ТПМ)

Живильний розчин ХС був приготовлений з олії, одержаної згідно Прикладу 1, розчиненням її у глімі до кінцевої концентрації, що становила ї1г ХС на 5,8г гліму, наступним способом. Олію ХС (376,1г) дістали з морозильника (де вона зберігалася між реакціями щоб уникнути розкладання) і дали їй нагрітися до кімнатної температури. ХС змили у 4-літрову колбу Ерленмейєра порціями гліму. Додали бажану кількість гліму, загальна кількість доданого гліму складала 2181,33г. Розчин добре перемішали і профільтрували через фільтрувальну с ов подушку 934-АН із скловолокна, використовуючи низький вакуум, отримавши маточний розчин ХС (25232 г). 2-літровий реактор з нержавіючої сталі з переливним отвором на рівні приблизно 1,5 літра ізолювали від о 20-літрового приймача продукту з нержавіючої сталі. Приймач продукту відкачали до вакууму ЗОмм рт-.ст., використовуючи водоструменевий насос.

Система охолодження реактора була встановлена на 16,52С, а потім поступово відрегульована до кінцевого (су значення, яке становило 132, щоб підтримувати температуру всередині реактора між 17,990 і 19,99 під час протікання реакції. Вміст реактора перемішували зі швидкістю 7Обоб/хв. о

Усю систему реактора піддали тиску у приблизно 2кфкд (каліброваних фунтів на квадратний дюйм, рзід), «Ж (17афкд) безводним аміаком. Під час реакції аміак безперервно додавали, регулюючи тиск, підтримуючи рівень тиску в системі між 2кфкд (17афкд) і Зкфкд (18афкд). Вимірювані значення тиску аміаку були у межах від о

Л,зкфкд (16,2афкд) до 2,5кфкд (17,2афкд). со

Живильний розчин ХС зважили перед і після використання. Резервуар, що містив живильний розчин ХС, помістили на ваги з верхнім завантаженням і над поверхнею рідини пропускали азот. Живильний розчин ХС безперервно подавали у реактор за допомогою поршневого насоса з інтенсивністю приблизно 7,1 г за хвилину. У « міру потреби додаткової кількості живильного розчину ХС його готували як описано вище і поповнювали 70 резервуар. ші с Реактор працював безперервно протягом шістнадцяти (16) годин, перелив збирали у прийомну ємність для ц продукту. За складом переливу стежили за допомогою РХВТ, що включало кількість продукту (топірамату), ,» кількість ДАФ, кількість ХС і кількість "Інших" побічних продуктів, одержавши результати, представлені у

Таблиці 2 нижче. со

Ф г сі о яд ве бе 33 03 бод 904 72 24 00 тодовое бе 22 о о т зоедоомво ли 02 бо Чогодоетт бе 1403 зведе вв ли 05 бодовоє во 11 | оз б5

Після 16 годин реактор зупинили і прийомну ємність для продукту залишили під тиском аміаку приблизно

2кфкд (17афкд) приблизно на 8 годин. Після цього прийомну ємність для продукту відкрили, дозволивши більшій частині аміаку вийти.

Густу суспензію продукту відфільтрували на воронці Бюхнера. Тверду речовину знову суспендували у воронці Бюхнера і ретельно промили двома приблизно однаковими порціями свіжого гліму (загальною вагою 172,2г). Фільтрований вміст прийомної ємності для продукту і промивна рідина важили 6321,8г, тоді як волога маса промитої твердої речовини важила 194, 6г.

Фільтрований розчин упарювали до олії на роторному випарнику, підтримуючи температуру водяної бані приблизно 402С, отримуючи сирий топірамат. 70 ГХ-аналіз розчину у приймачі продукту після шістнадцяти (16) годин реакції показав суміш 1,196 за площею

ДАФ, 8,095 за площею ХС, 90,695 ТПМ за площею і 0,395 за площею невідомих продуктів.

ГХ-аналіз розчину у приймачі продукту після шістнадцяти (16) годин реакції і приблизно 8 годин стояння показав суміш 0,996 за площею ДАФ, відсутність ХС, 98,5906 ТІМ за площею і 0,606 за площею невідомих продуктів.

ГХ-аналіз вмісту приймача продукту після фільтрування показав суміш 1,7 96 за площею ДАФ, відсутність ХС, 97,995 за площею ТПМ і 0,595 за площею невідомих продуктів.

Приклад З

Одержання хлорсульфату діацетон-р-ЮО-фруктози (ХО)

Безперервний процес

Використовували безперервний скляний реактор з мішалкою і чотирма горлечками і боковим переливним отвором на рівні приблизно 1 літра і азотну подушку з протитисковим барботером. Реактор охолоджували за допомогою непрямої гліколевої системи охолодження. Перед початком експерименту речовину в реакторі проаналізували за допомогою ГХ. Початковий склад вмісту реактора для виконаних прогонів підсумований у

Таблиці 3. Га щі о пролнмі «(25 а|51| 617. пхсоз9озав|рие ото 595 94 596. о зо зіддє 1004 5421 0305 04 етншис, о | ооо оо | о | в «

Колбу Ерленмейера об'ємом 1 літр наповнили маточним розчином ДАФ (приготовленим як описано у

Прикладі 1) і помістили на ваги з верхнім завантаженням. Для подачі розчину у реактор підключили поршневий о

Зв насос. У окрему плоскодонну кип'ятильну колбу відважили сульфурилхлорид (СХ). Колбу з сульфурилхлоридом со закупорили і помістили на ваги з верхнім завантаженням. Другий поршневий насос підключили для подачі СХ у реактор.

Перемішування почали приблизно при 40Ооб/хв, поршневий насос для СХ запустили на бажану інтенсивність. Коли СХ досягнув реактора, поршневий насос для маточного розчину ДАФ запустили на бажану « інтенсивність. Реактор працював безперервно протягом визначеної кількості годин; коли це було необхідно, 2 с резервуари, з яких подавалися СХ і маточний розчин ДАФ, поповнювали. Продукт реактора безперервно переливався у приймач продукту, який спорожняли у міру необхідності. Показання ваг використовували для з стеження за інтенсивністю подачі і насоси регулювали, щоб підтримувати інтенсивність живлення реактора.

Режим роботи, у тому числі обчислена тривалість реакції у реакторі, підсумований у Таблиці 4 нижче. со

Ф проте 1111 012151 5|5|851 » Молярне спевдношення ЗО обо ТОБ оо от о 100 055 я.

Ф о

Тетерева реа 00007022 50 зо о Проби з реактора відбирали щогодини і аналізували їх вміст за допомогою ГХ. Кількість годин роботи у ко кожному з режимів і результуючий вміст реактора близько закінчення безперервної роботи підсумовані у Таблиці 5 нижче. 60

Прогїне | /2|з ав в г вв 9ДАФ 0,7 5985 05105112 41 езншиє оф о оо оо о)

Приклад 4

Безперервний процес одержання топірамату (ТПМ) 9 Безперервний реактор був 2-літровим реактором високого тиску з нержавіючої сталі з переливним отвором на рівні приблизно 1,5 літра. Приймач продукту був 20-літровим резервуаром високого тиску з нержавіючої сталі. Реактор охолоджували за допомогою непрямої гліколевої системи охолодження для підтримування температури під час реакції близько бажаного значення. Перед початком експерименту речовину у реакторі, що залишилася від попереднього експерименту, проаналізували за допомогою ГХ з метою визначення складу. то Склад початкового вмісту реактора підсумований у Таблиці 6 нижче. " сетпмо |ттв|вво ето 830966 922 950. хо |о0о о о0/о0/о0/о о)

Пропнме| 17 18/19/2021 22 р. сетпмо(велфввя вв ево вав ви ях (00 о 01010 здає озравоаз ав вв тя

На початку експерименту приймач продукту відкачали і усю систему реактора піддали тиску, досягнувши бажаного значення тиску, безводним газоподібним аміаком. За винятком Прогону Мо10 аміак додавали з с 25 поверхні. Резервуар, що містив розчин ХС, помістили на ваги з верхнім завантаженням і покрили (інертували) (У азотом. Для безперервної подачі у реактор розчину ХС підключили поршневий насос. За винятком Прогонів Мо10

Її Мо11 розчин ХС додавали у реактор з поверхні.

Поршневий насос для розчину СХ запустили на бажану інтенсивність живлення реактора. Аміак подавали безперервно, регулюючи тиск, для підтримання бажаного тиску. Продукт реактора безперервно переливався у о 30 приймач продукту. У міру потреби додаткової кількості живильного розчину ХС його готували як описано у юю

Прикладі 2. Режим роботи, у тому числі обчислена тривалість реакції у реакторі, підсумований у Таблиці 7 нижче. З «в) з со « - 7 с г» Темперетуре реа 02079699 пн 00000000 в юю со Масове співвідношення лімоляхс 00005829 29 58558 зедаоуромиіхс! 00000000 ао лото ве о "нтенсявність подачі розчину ХС у реактор (їх) 727177 4242431 г Тиск МнеуреакоріФІ 00000000500180 4 л7лв во я. видко мішаловхе) 00000705 6977327 ій Темперетуереещісс 00000199 0206 ою о Тривалість реакції (оди) 302929 Би 52 БО

Проби з реактора відбирали щогодини і аналізували їх вміст за допомогою ГХ. Кількість годин роботи у в Кожному з режимів і результуючий вміст реактора близько закінчення безперервної роботи підсумовані у Таблиці о 8 нижче. юю во

Кільксть дин робот 5 751919 58

Зо топрамету 0729830 775(022 770 ва 505 ес ом оледяю во тато ва здле 00000 оБалволег в в ле 40 вв Пронж 00007 волею їв

Кількість годин роботи|. 9 б 8 15110 15 зетопеямету 00 (вхорверіазрвтвівв(во ях 00000000 и тя ви во вав едаФ 0 аова ває ве зи зи) 9 Приклад 5 - Ефект видалення розчинника

Стадія А: Одержання хлорсульфату діацетонфруктози з використанням стехіометричної кількості ХОоСі»

У 5000-мл тригорлу круглу сферичну колбу вставили механічну мішалку, термометр і крапельну воронку, з'єднану з джерелом азоту низького тиску для створення інертної атмосфери. ДАФ (825г, З,17моль), глім (1915г) 70 і піридин (263,5г, 3,3Змоль) додали у колбу і перемішували при 2523 до повного розчинення. Колбу охолодили сумішшю солі з льодом до внутрішньої температури приблизно 02С. Сульфурилхлорид (427,9г, З3,17моль) додавали протягом 4 годин, підтримуючи температуру реакції приблизно 02. Суміш перемішували при 09С ще хвилин, після чого баню забрали і суміш нагріли до кімнатної температури. Взяли проби вмісту і проаналізували їх за допомогою ГХ. 15 Результати аналізу: 1,19956 ДАФ, 98,7896 ХО

Суміш профільтрували під вакуумом для відділення твердого гідрохлориду піридину. Розчин ХО (2835Гг) перенесли у пляшку, щільно закупорили і зберігали при -202С до використання у Стадії В.

Стадія В: Одержання розчину ХС для перетворення у топірамат

Розчин, одержаний на Стадії А, як описано вище (130г), упарили у вакуумі у 250-мл круглодонній колбі на роторному випарнику при температурі водяної бані 402С, поки не було видалено 2095 розчинника.

Після концентрування вміст колби розвели до початкових 130г свіжим глімом, перемішали, профільтрували під вакуумом і зберігали у атмосфері азоту до використання у Стадії С.

Стадія С: Перетворення розчину ХС у топірамат

Чистий сухий 300-мл реактор Парра з мішалкою (31655) продули азотом, після чого відкачали і ізолювали. Ге

Свіжий глім (87г) перенесли у посудину, яку знову, протягом короткого часу, відкачали. Увімкнули мішалку і о систему піддали тиску аміаком до приблизно 2кфкд. Для підтримування температури вмісту під час реакції приблизно 15-202С7 використовували водяну баню, в яку у міру необхідності додавали лід. Подачу ХС, одержаного на Стадії В, здійснювали за допомогою насоса протягом приблизно 1,25 годин, після чого перемішували ще 2 години при температурі приблизно 15-209С і тиску аміаку 2кфкд. (ав)

Вміст реактора профільтрували під вакуумом, щоб відділити МБОСІ, ії прозорий фільтрат проаналізували за ю допомогою ГХ.

Результати аналізу: 9,590 ДАФ, 90,0956 ТІПМ «І

Приклад 6 - Ефект видалення розчинника о

Стадія А: Одержання хлорсульфату діацетонфруктози з використанням 595 надлишкової кількості ХОоСі»

У 50О00-мл тригорлу круглу сферичну колбу вставили механічну мішалку, термометр і крапельну воронку, 00 з'єднану з джерелом азоту низького тиску для створення інертної атмосфери. ДАФ (825г, З,17моль), глім (1915г) і піридин (263,5г, 3,3Змоль) додали у колбу і перемішували при 2523 до повного розчинення. Колбу охолодили сумішшю солі з льодом до внутрішньої температури приблизно 02С. Сульфурилхлорид (449,5г, З3,3Змоль) « додавали протягом 4 годин, підтримуючи температуру реакції приблизно 02. Суміш перемішували при 09С ще 15 хвилин, після чого баню забрали і суміш нагріли до кімнатної температури. Взяли проби вмісту і З с проаналізували їх за допомогою ГХ.

Із» Результати аналізу: 0,2390 ДАФ, 99,7296 ХО

Суміш профільтрували під вакуумом для відділення твердого гідрохлориду піридину. Розчин ХО (2859Г) перенесли у пляшку, щільно закупорили і зберігали при -202С до використання у Стадії В. 15 Стадія В: Одержання розчину ХС для перетворення у топірамат со Частину розчину, одержаного на Стадії А, як описано вище (130г), упарили у вакуумі у 250-мл круглодонній («в колбі на роторному випарнику при температурі водяної бані 402С, поки не було видалено 7095 розчинника. 1» Після концентрування вміст колби розвели до початкових 130г свіжим глімом, перемішали, профільтрували під вакуумом і зберігали у атмосфері азоту до використання у Стадії С 1 20 Стадія С: Перетворення розчину ХС у топірамат о Чистий сухий 300-мл реактор Парра з мішалкою (31655) продули азотом, після чого відкачали і ізолювали.

Свіжий глім (87г) перенесли у посудину, яку знову, протягом короткого часу, відкачали. Увімкнули мішалку і систему піддали тиску аміаком до приблизно 2кфкд. Для підтримування температури вмісту під час реакції приблизно 15-202С7 використовували водяну баню, в яку у міру необхідності додавали лід. Подачу ХС, 59 одержаного на Стадії В, здійснювали за допомогою насоса протягом приблизно 1,25 годин, після чого (Ф) перемішували ще 2 години при температурі приблизно 15-202С і тиску аміаку 2кфкд.

ГІ Вміст реактора профільтрували під вакуумом, щоб відділити МН.СІ, і прозорий фільтрат проаналізували за допомогою ГХ. во Результати аналізу: 8,196 ДАФ, 90,095 ТПМ

Беручи до уваги, що попередня специфікація викладає принципи даного винаходу, і що приклади наведені з метою ілюстрування, зрозуміло, що практика винаходу включає усі звичайні варіації, пристосовування і/або видозміни у сферу наступних пунктів Формули винаходу та їх еквівалентів. бо

Claims

Формула винаходу

1. Безперервний процес одержання сполуки формули (І) Н бритв ее о та з т е Ф де Х вибраний з СН» або 0; В" вибраний з групи, яка складається з водню і С. далкілів; 23, в", в ії Б, кожен незалежно, вибрані з водню і нижчих алкілів і, коли Х є СН», КЕ? і 25 можуть бути 75 алкеновими групами, з'єднаними з утворенням бензольного кільця і, коли Х є 0, В З і 7 і/або В і 29 разом можуть бути метилендіоксигрупою формули Ба ве 05 де В" ії 8 однакові або різні і є воднем, нижчим алкілом або є алкілом і з'єднані з утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця; сч що включає о м он м рем не я вО.Фр -- Я ---- ЕЗ кій Інд ее т о (м о ЩО (А) реакцію відповідно заміщеної сполуки формули (ІМ) з сульфурилхлоридом; т у присутності органічної або неорганічної основи; ав! у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, Зо діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного со ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (М); оз во,-МНВ: « жо з ит З в Ки ез в й що (ее) (В) реакцію сполуки формули (М) з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ); у другому органічному о розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); з утворенням відповідної сполуки формули (1). т» 2. Процес за п. 1, де органічна або неорганічна основа є органічною основою. сл 50 З. Процес за п. 2, де органічна основа є піридином.

4. Процес за п. 1, де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного 62 ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводневого розчинника і суміші циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника.

5. Процес за п. 4, де перший органічний розчинник містить циклічний ефір або діалкіловий ефір з прямим о або розгалуженим ланцюжком.

6. Процес за п. 5, де перший органічний розчинник є глимом. їмо) 7. Процес за п. 1, де сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки формули (ІМ). 60 8. Процес за п. 1, де основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ІМ).

9. Процес за п. 8, де молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи дорівнює принаймні приблизно 1:1,05.

10. Процес за п. 1, де температура реакції на стадії (А) нижче ніж приблизно 5090. 65 11. Процес за п. 1, де другий органічний розчинник є глимом.

12. Процес за п. 1, де сполука формули (МІ) присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (М).

13. Процес за п. 12, де молярне співвідношення сполуки формули (МІ) і сполуки формули (М) дорівнює принаймні приблизно 2:1.

14. Процес за п. 1, де сполука формули (МІ) є аміаком і аміак подається у реактор при тиску приблизно 19 афкд.

15. Процес за п. 1, де температура реакції на стадії (В) є у межах від приблизно -30 до приблизно 5020.

16. Процес за п. 1, де сполука формули (М) утворюється у розчині, що містить сполуку формули (М) і перший органічний розчинник. 70 17. Процес за п. 16, де сульфурилхлорид реагує у кількості, що дорівнює приблизно 1 еквіваленту відносно сполуки формули (ІМ), з подальшим концентруванням розчину, що містить сполуку формули (М) і перший органічний розчинник, для видалення принаймні приблизно 2095 маси розчинника.

18. Процес за п. 16, де сульфурилхлорид реагує у кількості, більшій ніж приблизно 1 еквівалент відносно сполуки формули (ІМ), з подальшим концентруванням розчину, що містить сполуку формули (М) і перший 7/5 органічний розчинник, для видалення принаймні 7095 маси розчинника.

19. Процес за п. 16, що далі включає концентрування розчину, що містить сполуку формули (М) і перший органічний розчинник, до олії.

20. Процес за п. 16, що далі включає обробку розчину, що містить сполуку формули (М) і перший органічний розчинник, для видалення летких речовин.

21. Процес за п. 1, де обидві стадії (стадія (А) і стадія (В)) проводяться у безперервному реакційному апараті з мішалкою.

22. Сполука, одержана за допомогою процесу за п. 1.

23. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за п. 22.

24. Процес одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування фармацевтично прийнятного с НОСІЯ і сполуки за п. 22.

25. Безперервний процес одержання сполуки формули (ІІІ) о ше -0770 о -Ко А т ч о що включає 80, со -- ОН - р н- : - 47 (ма (ув) ч (Аа) реакцію сполуки формули (Ма) з сульфурилхлоридом; -» у присутності органічної або неорганічної основи; у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного (ее) ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; о з утворенням відповідної сполуки формули (Ма); рен во.-МН, '

т. -8Б-5О 8В-й 1 50 ме - МН іт сеаз «Ф (Ва) реакцію сполуки формули (Ма) з аміаком; у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); ІФ) з утворенням відповідної сполуки формули (ПІ). ко 26. Процес за п. 25, де органічна або неорганічна основа є органічною основою.

27. Процес за п. 26, де органічна основа є піридином. 60 28. Процес за п. 25, де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводневого розчинника і суміші циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника.

29. Процес за п. 28, де перший органічний розчинник містить циклічний ефір або діалкіловий ефір з прямим 65 або розгалуженим ланцюжком.

30. Процес за п. 29, де перший органічний розчинник є глимом.

31. Процес за п. 25, де сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки формули (Ма).

32. Процес за п. 25, де основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ІМа).

33. Процес за п. 32, де молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і основи дорівнює принаймні приблизно 1:1,05.

34. Процес за п. 25, де температура реакції на стадії (Аа) нижче ніж приблизно 5020.

35. Процес за п. 25, де другий органічний розчинник є глимом. 70 36. Процес за п. 25, де аміак присутній у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (Ма).

37. Процес за п. 36, де молярне співвідношення аміаку і сполуки формули (Ма) дорівнює принаймні приблизно 2:11.

38. Процес за п. 25, де аміак подається у реактор при тиску приблизно 19 афкд.

39. Процес за п. 25, де температура реакції на стадії (Ва) є у межах від приблизно -30 до приблизно 5020.

40. Процес за п. 25, де сполука формули (Ма) утворюється у розчині, що містить сполуку формули (Ма) і перший органічний розчинник.

41. Процес за п. 40, де сульфурилхлорид реагує у кількості, що дорівнює приблизно 1 еквіваленту відносно сполуки формули (Ма), з подальшим концентруванням розчину, що містить сполуку формули (Ма) і перший органічний розчинник, для видалення принаймні приблизно 2095 маси розчинника.

42. Процес за п. 40, де сульфурилхлорид реагує у кількості, більшій ніж приблизно 1 еквівалент відносно сполуки формули (Ма), з подальшим концентруванням розчину, що містить сполуку формули (Ма) і перший органічний розчинник, для видалення принаймні 70905 маси розчинника.

43. Процес за п. 40, що далі включає концентрування розчину, що містить сполуку формули (Ма) і перший Га органічний розчинник, до олії. о

44. Процес за п. 40, що далі включає обробку розчину, що містить сполуку формули (Ма) і перший органічний розчинник, для видалення летких речовин.

45. Процес за п. 25, де стадія (ВБ) проводиться у безперервному реакційному апараті з мішалкою.

46. Процес за п. 25, де обидві стадії (стадія (Аа) і стадія (Ва)) проводяться у безперервному реакційному о зо апараті з мішалкою.

47. Сполука, одержана за допомогою процесу за п. 25. юю

48. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку за п. 47. «І

49. Процес одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування фармацевтично прийнятного носія і сполуки за п. 47. о г) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « - с ;» (ее) («в) щ» с 50 (42) Ф) іме) 60 б5