ES2633863T3 - Derivado de sulfamida que tiene un grupo adamantilo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo - Google Patents

Derivado de sulfamida que tiene un grupo adamantilo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Download PDF

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Jin Hee Ahn
Seung Kyu Kang
Myung Ae Bae
Sung Hoon Ahn
Hee Youn Kim
Won Hoon Jung
Nam Sook Kang
Sang Dal Rhee
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Abstract

Un derivado de sulfamida que tiene un grupo adamantilo representado por la siguiente Fórmula 1, o su sal farmacéuticamente aceptable: Fórmula química 1 **(Ver fórmula)** en la que R1 representa H; alquilo C1-10 C6; cianoalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8; bencilo sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 u OCX3, donde X es halógeno; feniletilo; alcoxicarbonilo C1-C6; fenilacetilo; naftilo; o arilo de 5 a 10 miembros sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, CX3, donde X es halógeno, OCX3, donde X es halógeno, ciano, nitro o arilo o heteroarilo de 5-10 miembros; R2 y R3 independientemente representan alquilo C1-C6; o alquenilo C2-C6; o R2 y R3 se unen entre sí para formar una estructura de anillo, estando la estructura de anillo R4 y R5 representan independientemente H; o alquilo C1-C6; R6 representa H; OH; COOR7; o CONR7R7; R7 representa H; o alquilo C1-C6; y n representa un número entero de 1-3.

Description

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imagen5
(12) N-(adamantan-2-il)-2-(6-(3-metoxibencil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(13)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(2-clorobencil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida; 5 (14) N-(adamantan-2-il)-2-(6-(2-fluorobenril)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(15)
N-(adamantan-2-il)-2-(1,1-dióxido-6-pentil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(16)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(3-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(17)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(3-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(18)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida; 15 (19) N-(adamantan-2-il)-2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(20)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(4-metoxifenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(21)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(3-metoxifenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(22)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(23)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(3,4-diclorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida; 25 (24) N-(adamantan-2-il)-2-(1,1-dióxido-6-(p-tolil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(25)
N-(adamantan-2-il)-2-(1,1-dióxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)acetamida;
(26)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(27)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(28)
Metil-4-(2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxilato; 35 (29) Ácido 4-(2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxílico;
(30)
N-(adamantan-2-il)-2-(1,1-dióxido-6-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(31)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(4-cianofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(32)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-(naftalen-2-il)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(33)
Metil-4-(2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxilato; 45 (34) 4-(2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(35)
N-(adamantan-2-il)-2-(6-ciclohexil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamida;
(36)
Ácido 4-(2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxílico;
(37)
2-(6-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)acetamida;
(38)
2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)acetamida; 55 (39) 2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)acetamida;
(40)
2-(6-(4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)acetamida;
(41)
2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)acetamida;
(42)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(43)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida; 65 (44) 4-(2-(6-(4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
imagen6
5
15
25
35
45
55
65
(78)
4-(2-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(79)
4-(2-(6-(3,4-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propanemido)adamantan-1-carboxamida;
(80)
4-(2-(6-(2,4-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propano-mido)adamantan-1-carboxamida;
(81)
4-(2-(6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(82)
4-(2-(6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propanoamido)adamantan-1-carboxamida;
(83)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(84)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(85)
4-(2-(6-(2,5-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(86)
4-(2-(6-(2,5-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(87)
4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(88)
4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(89)
4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(90)
4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(91)
4-(2-(6-(2-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(92)
4-(2-(6-(2-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(93)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propanoamido)adamantan-1-carboxamida;
(94)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propanoamido)adamantan-1-carboxamida;
(95)
4-(2-(6-(2-bromofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(96)
4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,5-trifluorofenil) -1,2,6-tiadiazinan-2-il) acetamido) adamantan-1-carboxamida;
(97)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)metilpropanoamido)adamantan-1-carboxamida;
(98)
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)metilpropanoamido)adamantan-1-carboxamida;
(99)
4-(2-(6-(2,5-diclorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(100) 4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,5-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(101) 4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,5-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(102) 4-(2-(6-(2,6-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(103) 4-(2-(6-(2,6-difluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(104) 4-(2-(6-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(105) 4-(2-(6-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(106) 4-(2-(6-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(107) 4-(2-(6-(2,5-diclorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(108) 4-(2-(6-(2-bromofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(109) 4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,5-trifluorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(110) 4-(2-(6-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
imagen7
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5
15
25
35
45
55
65
(175) 4-(2-(4-metilen-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(176) 4-(2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]octan-5-il)acetamido)adamantano-1carboxamida;
(177) 4-(2-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(178) 4-(2-(6-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(179) 4-(2-(6-(4-bromo-2-(clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(180) 4-(2-(6-(2-bromo-4-(clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(181) 4-(2-(4-metil-1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(182) 4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantano-1carboxamida;
(183) 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(184) 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metilen-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(185) 4-(2-(4-metilen-1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(186) 4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-4-metilen-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantano-1carboxamida;
(187) 4-(2-(6-(4-cloro-2-yodofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(188) 4-(2-(6-(2-yodofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(189) 4-(2-(1,1-dióxido-4-oxo-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(190) 4-(3-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)propanoamido)adamantan-1-carboxamida ;
(191) 4-(2-(1,1-dióxido-5-oxo-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(192) 4-(2-(6-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(193) 4-(2-(6-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(194) 4-(2-(2,2-dióxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
(195) 4-(2-((S)-6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(196) 4-(2-((R)-6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(197) 4-(2-(6-(2-cloro-4-(metilsulfonamido)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(198) 4-(2-(6-(4-acetamido-2-clorofenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida ;
(199) 4-(2-(6-(2-cloro-4-(3-etilureido)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(200) 4-(2-(1,1-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6,7-dihidro-1,2,7-tiadiazepina-2(3H)-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
(201) 4-(2-(alil(N-alil-N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)amino)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
imagen9
imagen10
imagen11
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
Las características y ventajas de la presente descripción pueden resumirse como sigue:
5 (a) La presente invención proporciona nuevos derivados de sulfamida que tienen un grupo adamantilo o sus sales farmacéuticamente aceptables, un agente inhibidor de 11β-HSD1 (11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) que comprende como ingrediente activo el derivado de sulfamida que tiene un grupo adamantilo representado por la siguiente Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con 11β-HSD1
10
(b) Los derivados de sulfamida que tienen un grupo adamantilo inhiben eficazmente la actividad de 11β-HSD1 de tal manera que son muy útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con 11β-HSD1 tales como diabetes, obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognitivo, artritis, osteoporosis, glaucoma y enfermedades causadas por hipoinmunidad.
15
EJEMPLOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La presente invención se describirá ahora con más detalle mediante ejemplos. Sería obvio para los expertos en la técnica que estos ejemplos pretenden ser más concretamente ilustrativos y el alcance de la presente invención 20 como se expone en las reivindicaciones adjuntas no está limitado a, ni por los ejemplos.
EJEMPLOS
Las estructuras químicas, las nomenclaturas IUPAC y los valores RMN de los compuestos sintetizados en la 25 presente invención se resumen en las Tablas 1-32:
[Tabla 1]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
1
N-(adamantan-2-il)-2-(1,1dióxido-6-(2-oxo-2feniletil)-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.59 (m, 16H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7.41
7.26 (m, 5H), 7.02-6.99 (m, 1H),
4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81
3.74 (m, 4H), 2.03-1.94 (m, 4H),
N-(adamantan-2-il)-2-(1,1
1.85-1.74 (m, 10H), 1.66-1.60 (m,
2
dióxido-6-fenil-1,2,6tiadiazinan-2-il) acetamida 3H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3)  6.90(brd, 1H), 4.06(m, 1H), 4.00(t, J=5.8Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.66(t,
6-(2-(adamantan-2
J=5.8Hz, 2H), 1.921.63(m,
ilamino)-2-oxoetil)-1,2,6
15H), 1.52(s, 9H)
3
tiadiazinan-2-carboxilato
1,1-dióxido de tert-butilo;
4
imagen12 clorhidrato de N(adamantan-2-il)-2-(1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 4H), 1.90-1.48 (m, 16H)
[Tabla 2]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
5
N-(adamantan-2-il)-2-(6bencil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamida; δ 7.72~7.69(brd, 1H), 7.39~7.28(m, 5H), 4.17(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.17~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~ 1.67(m, 12H), 1.52~1.48(m, 2H
δ 7.71~7.69(brd, 1H),
N-(adamantan-2-il)-2-(6
7.40~7.35(m, 2H), 7.21~7.15(m,
(4-fluorobencil)-1,1
2H), 4.16(s, 2H), 3.86~3.83(m,
6
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il) acetamida; 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.18~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~1.68 (m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
7
N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-6-(4(trifluorometoxi)bencil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; δ 7.72~7.69(brd, 1H), 7.48~7.45(m, 2H), 7.36~7.34(m, 2H), 4.22(s, 2H), 3.86~3.83(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.21~3.14(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~1.67 (m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
8
N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-clorobencil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; δ 7.71~7.69(brd, 1H), 7.43~7.34(m, 4H), 4.17(s, 2H), 3.85~3.83(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.46~3.42(m, 2H), 3.19~3.15(m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H), 1.80~1.67 (m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
δ 7.71~7.69(brd, 1H), 7.26~
N-(adamantan-2-il)-2-(6
7.21(m, 1H), 7.13~7.09(m, 3H),
(3-metilbencil)-1,1
4.13(s, 2H), 3.86~ 3.84(m, 1H),
9
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 3.78(s, 2H), 3.45~3.41(m, 2H), 3.17~3.13 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.93~ 1.89(m, 2H), 1.80 ~1.68(m, 12H), 1.52~1.48 (m, 2H)
10
N-(adamantan-2-il)-2-(6(3-clorobenril)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; LCMS MH+ 452
N-(adamantan-2-il)-2-(6
(3-fluorobencil)-1,1
11
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; LCMS MH+ 436
Tabla 3]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
12
N-(adamantan-2-il)-2-(6(3-metoxibencil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; LCMS MH+ 188
13
N-(adamantan-2-il)-2-(6(2-clorobencil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; δ 7.48~7.45(m, 1H), 7.40~7.37(m, 1H), 7.33~7.23(m, 2H), 7.08~7.05(brd, 1H), 4.44(s, 2H), 4.10~4.07(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.58~3.55(m, 2H), 3.38~3.34(m, 2H), 1.94~1.64(m, 14H)
14
N-(adamantan-2-il)-2-(6(2-fluorobenril)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; δ 7.44~7.39(m, 1H), 7.35~7.27(m, 1H), 7.19~7.14(m, 1H), 7.10~7.03(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.09~4.07(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.58~3.54(m, 2H), 3.36~3.32(m, 2H), 1.94~1.66(m, 14H)
15
N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-6-pentil1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; δ 7.33~7.19(m, 5H), 7.01~6.98(brd, 1H), 4.06~4.047(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.53~3.49(m, 2H), 3.38~3.33(m, 4H), 2.94~2.87(m, 2H), 1.92~1.60(m, 14H)
16
N-(adamantan-2-il)-2-(6(3-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 1H), 7.17-6.95 (m, 4H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 2.041.59 (m, 16H)
17
N-(adamantan-2-il)-2-(6(3-clorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): 7.367.24 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 4H), 2. 011.58 (m, 16H)
18
imagen13 N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 2.04-1.60 (m, 16H)
[Tabla 4]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
19
imagen14 N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-clorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 2.03-1.60 (m, 16H)
20
N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-metoxifenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 1H MR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 1.99-1.60 (m, 16H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
N-(adamantan-2-il)-2-(6
7.30-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, J =
(3-metoxifenil)-1,1
8.2Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 3H),
21
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 2.04-1.61 (m, 16H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m,
N-(adamantan-2-il)-2-(6
2H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.00(d, J =
(2-fluorofenil)-1,1
7.7Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H),
22
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 3.95 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.04-1.66 (m, 16H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.24-7.20 (m,
N-(adamantan-2-il)-2-(6
1H), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.08
(3,4-diclorofenil)-1,1
4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78
23
dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 3.72 (m, 4H), 2.04-1.58 (m, 16H)
24
N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-6-(p-tolil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.084.06 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.773.72 (m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.011.61(m, 16H)
25
N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-5-fenil-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3):d 7.457.39(m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.114.09(m, 1H), 3.94-3.92(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.69-3.64(m, 2H), 1.94-1.64(m, 14H)
[Tabla 5]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
26
N-(adamantan-2-il)-2-(6metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3):d 7.02 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.084.05(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.553.51(m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.82(s, 3H), 1.93-1.63(m, 16H)
27
N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-clorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 -7.31(m, 4H), 6.75(d, J = 7.7Hz, 1H), 4.55(q, J = 7.1Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.903.86 (m, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 2.01-1.93(m, 2H), 1.90-1.60 (m, 14H), 1.52(d, J = 7.1Hz, 3H)
Metil-4-(2-(6-(4
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
clorofenil)-1,1-dióxido
7.36-7.26 (m, 4H), 6.93-6.84 (m,
1,2,6-tiadiazinan-2
1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.92 (s,
28
il)acetamido)adamantan 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.66 (s,
1-carboxilato;
3H), 2.08-1.60 (m, 15H)
ácido 4-(2-(6-(4
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ
clorofenil)-1,1-dióxido
12.04(s, 1H), 7.87-7.75 (m, 1H),
1,2,6-tiadiazinan-2
7.45(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.37(d, J
29
il)acetamido)adamantan = 8.7Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81
1-carboxílico;
3.78(m, 1H), 3.68-3.59(m, 4H),
1.97-1.41(m, 15H)
30
imagen15 N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-6-(4(trifluorometil)fenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46(d, J= 8.7Hz, 2H), 6.94(d, J= 7.8Hz, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.76(m, 4H), 2.061.98(m, 2H), 1.93-1.59(m, 14H)
31
N-(adamantan-2-il)-2-(6(4-cianofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.68(d, J= 8.5Hz, 2H), 7.45(d, J =8.5Hz, 2H), 6.90(d, J = 7.8Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.86-3.77(m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.93-1.62 (m, 14H)
32
N-(adamantan-2-il)-2-(6(naftalen-2-il)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.81(m, 4H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.02(d, J= 7.8Hz, 1H), 4.104.06 (m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.913.88 (m, 2H), 3.82-3.78(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 2.00-1.61(m, 14H)
[Tabla 6]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
Metil-4-(2-(1,1-dióxido-6
7.41-7.27 (m, 5H), 6.99-6.88 (m,
fenil-1,2,6-tiadiazinan-2
1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.94 (s,
33
il)acetamido)adamantan1-carboxilato; 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.05-1.57 (m, 13H)
34
4-(2-(6-(4-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.27 (m, 4H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 5.295.15(m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 2.211.65 (m, 15H)
35
N-(adamantan-2-il)-2-(6ciclohexil-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; LCMS MH+ 410
36
ácido 4-(2-(1,1-dióxido-6fenil-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxílico; 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 12.04 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 3.92 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 4H), 2.05-1.45(m, 15H)
37
2-(6-(4-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.823.67 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.20-1.59(m, 11H)
38
2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N(5-hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.44-7.27 (m, 5H), 6.90 (d, J= 6.5Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 2.38-1.11 (m, 15H)
39
imagen16 2-(1,1-dióxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N(5-hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.42-7.16 (m, 5H), 6.90 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.91-3.74 (m, 4H), 2.25-1.47 (m, 15H)
[Tabla 7]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
40
2-(6-(4-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.36-7.31 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.87(d, J=7.5Hz, 1H), 4.04-4.01(m,1H), 3.94-3.92(m,2 H), 3.78-3.69(m,4H), 2.03-1.95 (m,2H), 2.21-1.25(m, 13H)
41
2-(6-(2-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.46-7.40 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.17-7.11 (m,2H), 6.90 (d, J= 7.7Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.803.77 (m, 4H), 2.21-1.48 (m, 13H), 2.03-1.95 (m, 2H)
42
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.091.59 (m, 15H)
43
4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δδ 7.47 -7.41(m, 1H), 7.34-7.27(m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.091.59 (m, 15H)
4-(2-(6-(4-fluorofenil)-1,1
dióxido-1,2,6-tiadiazinan
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
2
7.43-7.30 (m, 2H), 7.10-7.03 (m,
44
il)acetamido)adamantan 2H), 6.90-9.95 (m, 1H), 4.04
1-carboxamida;
4.02 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H),
2.15-1.12 (m, 15H)
45
4-(2-(6-(4-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.43-7.32 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.90-9.95 (m, 1H), 4.044.02 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 6H), 2.36-1.12 (m, 15H)
46
2-(6-(3,4-diclorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.82(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.211.23 (m, 15H)
[Tabla 8]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
47
imagen17 2-(6-(3-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.36-7.23 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 2.21-1.60 (m, 15H)
48
N-(adamantan-2-il)-2-(6etil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.03 (d, J= 8.5Hz, 1H), 4.074.04 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.93-1.58 (m, 16H), 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H)
49
4-(2-(6-(3,4-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.1Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 2.151.61 (m, 15H)
50
4-(2-(6-(3,4-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.1Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 2.151.61 (m, 15H)
51
N-(adamantan-2-il)-2(1,1-dióxido-6-(prop-2-in1-il)-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 6.94(d, J= 7.4Hz, 1H), 4.074.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 1.94-1.61 (m, 16H)
52
4-(2-(6-(3-metoxifenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.32-7.27 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.67-5.57 (m, 1H), 5.26-5.18 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.82 (s,
3H), 3.81-3.75 (m, 4H), 2.181.61 (m, 15H)
53
imagen18 4-(2-(6-(3-metoxifenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.31-7.25 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 2.09-1.60 (m, 15H)
[Tabla 9]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
54
imagen19 4-(2-(1,1-dióxido-6-(ptolil)-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.26-7.16 (m, 4H), 7.00-6.97 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.214.13 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.773.73 (m, 4H), 2.34(s,3H), 2.171.58(m, 15H)
55
4-(2-(1,1-dióxido-6-(ptolil)-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.26-7.16 (m, 4H), 6.99 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.09-1.61 (m, 15H)
56
4-(2-(6-(3-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.36-7.24 (m, 4H), 6.94-6.89 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.305.21 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.793.76 (m, 4H), 2.15-1.60 (m, 15H)
N-(5-hidroxiadamantan
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
2-il)-2-(6-(naftalen-2-il)
7.86-7.81 (m, 4H), 7.53-7.45
1,1-dióxido-1,2,6
(m, 3H), 6.92 (d, J= 7.3Hz, 1H),
57
tiadiazinan-2 4.04-3.27 (m, 7H), 2.20-1.45
il)acetamida;
(m, 15H)
58
2-(6-(4-cianofenil)-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)-N-(5hidroxiadamantan-2il)acetamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.81 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.04-4.04 (m,1H), 3.92-3.91(m,2H), 3.85 -3.76(m,4H),2.20-1.53(m, 15H)
59
4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.46-7.41 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 5.34-5.26 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 4H), 2.17-1.58 (m, 15H)
60
imagen20 4-(2-(1,1-dióxido-6-fenil1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.41-7.30 (m, 5H), 6.96(d, J= 7.1Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 2.17-1.68 (m, 15H)
[Tabla 10]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
61
4-(2-(1,1-dióxido-5-fenil1,2,5-tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.12 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.713.65 (m, 2H), 2.08-1.62 (m, 15H)
62
4-(2-(1,1-dióxido-6-(4trifluorometil)fenil-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.65 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.5Hz, 2H), 6.91 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.32(s,1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.94-3.92(m, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.091.59 (m, 15H)
63
imagen21 4-(2-(6-(naftalen-2-il)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazol-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.86-7.81 (m, 4H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.99 (d, J= 7.6Hz, 1H), 5.57(s,1H), 5.30(s, 1H), 4.074.05(m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.92-3.88(m,2H), 3.83-3.78(m,2H), 2.09-1.56(m, 15H)
4-(2-(5-(2-fluorofenil)-1,1
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
dióxido-1,2,5
7.73-7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=
tiadiazolidin-2
7.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.27 (s,
64
il)acetamido)adamantan 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.09
1-carboxamida;
3.90 (m, 6H), 2.24-0.81 (m, 15H)
65
4-(2-(5-(2-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.68-7.62 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.953.91 (m,2H), 3.91(s,2H), 3.733.68 (m,2H), 2.17-1.60(m, 15H)
66
4-(2-(5-(4-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.67-7.63 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.3Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95-3.90 (m,2H), 3.89(s,2H), 3.71-3.67(m,2H), 1.95-1.58(m, 14H)
67
N-(adamantan-2-il)-2-(5(2-clorofenil)-1,1-dióxido1,2,5-tiadiazolidin-2il)acetamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 8.42 (s, 1H), 7.43-7.19 (m, 12H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H)
[Tabla 11]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
68
N-(adamantan-2-il)-2-(5-(4fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,5tiadiazolidin-2-il)acetamida; LCMS MH+ 408
69
4-(2-(6-(3-fluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.38-7.31 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 2.15-1.58 (m, 15H)
70
imagen22 4-(2-(6-(4-metoxifenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.006.95 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.8Hz, 2H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H), 2.15-1.57 (m, 15H)
71
4-(2-(6-(4-cianofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.68 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.87 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.09-1.25 (m, 15H)
72
4-(2-(6-(4-clorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)propanoamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.45 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9Hz, 2H), 6.79 (d, J =7.5Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.74 (q, J = 6.6Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.843.75 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.10-1.71 (m, 16H), 1.55 (d, J = 6.6Hz, 3H)
73
imagen23 4-(2-(6-(4-cloronaftalen-1-il)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 8.34-8.29 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.60-7.56 (m, 1H), 6.99(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.43-3.82 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.17-1.55 (m, 15H)
74
imagen24 4-(2-(6-(3,4-diclorofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)propano-mido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.62-7.24 (m, 3H), 6.69 (d, J= 7.2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.04-3.6C (m, 4H), 2.041.25 (m, 16H), 1.53 (d, J = 7.1Hz, 3H)
[Tabla 12]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
4-(2-(6-(2,4-difluorofenil)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
1,1-dióxido-1,2,6
7.47-7.38 (m, 1H), 6.94-6.87
tiadiazinan-2
(m,3H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.30
75
il)acetamido)adamantan-1 5.26 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H),
carboxamida;
3.94-3.92 (m, 2H), 3.82-3.73
(m, 4H), 2.15-1.60(m, 15H)
4-(2-(6-(3,4-difluorofenil)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
1,1-dióxido-1,2,6
7.26-7.08 (m, 3H), 6.92-6.88 (s,
tiadiazinan-2
1H), 5.65-5.58 (s, 1H), 5.30
76
il)acetamido)adamantan-1 5.23 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H),
carboxamida;
3.93-3.90 (m, 2H), 3.79-3.70
(m, 4H), 2.15-1.59 (m, 15H)
77
imagen25 4-(2-(1,1-dióxido-5-(o-tolil)1,2,5-tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.47-7.19 (m, 4H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.585.57 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 2.43-2.42 (m, 3H), 2.28-1.60 (m, 13H)
78
imagen26 4-(2-(5(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)1,1-dióxido-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.22-7.13 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.02-6.00 (m, 2H), 5.84-5.59 (m, 1H), 5.33-5.19 (m, 1H), 4.14-3.99(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.86-3.80(m, 2H), 3.67-3.60 (m,2H), 2.11-1.58(m, 13H)
79
imagen27 4-(2-(6-(3,4-difluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)propanemido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.34-7.24 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.74-5.28 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.12-1.59 (m, 15H), 1.54-1.50 (m, 3H)
4-(2-(6-(2,4-difluorofenil)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
1,1-dióxido-1,2,6
7.58-7.47 (m, 1H), 6.95-6.85
tiadiazinan-2-il)propano
(m, 2H), 6.78 (d, J= 8.1Hz, 1H),
80
mido)adamantan-1 5.57 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.58
carboxamida;
4.51 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H),
3.91-3.56 (m, 4H), 2.08-1.64
(m, 15H), 1.56-1.52 (m, 3H)
4-(2-(6
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)
6.98-6.93 (s, 1H), 6.86-6.77 (m,
1,1-dióxido-1,2,6
3H), 5.99 (s, 2H), 5.66-5.58 (s,
81
tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.073.97 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H),
carboxamida;
3.76-3.68 (m, 4H), 2.15-1.58
(m, 15H)
[Tabla 13]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
82
imagen28 4-(2-(6(benzo[d][1,3]dioxol-5il)-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)propanoamido)adama ntan-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.76(m,4H), 5.99-5.97(m, 2H), 5.80-5.28(m, 1H), 4.584.50(m, 1H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.58-3.55 (m,2H), 2.06-1.59 (m, 15H), 1.541.51(m, 3H)
83
4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; LCMS MH+ 465
84
4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; LCMS MH+ 465
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
4-(2-(6-(2,5
7.21-6.97 (m, 3H), 6.90 (d, J=
difluorofenil)-1,1
7.1Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.21 (s,
dióxido-1,2,6
1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.92 (s,
85
tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 2.15-1.73 (m, 15H)
-1-carboxamida;
86
4-(2-(6-(2,5difluorofenil)-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.21-6.97 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.2Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 2.10-1.59 (m, 15H)
87
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,6-triclorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.41 (s, 2H), 6.94 (d, J= 7.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.71-3.41 (m, 2H), 2.14-1.61 (m, 15H)
88
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,6-triclorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.41 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 4H), 2.09-1.42 (m, 15H)
[Tabla 14]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
89
imagen29 4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,6-trifluorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamanta n-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 6.95 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 4H), 2.09-1.61 (m, 15H)
90
imagen30 4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,6-trifluorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamanta n-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 2.17-1.73 (m, 15H)
91
imagen31 4-(2-(6-(2-clorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamanta n-1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.54(m,1H), 7.49-7.45(m,1H), 7.32-7.25(m,2H), 6.97(d, J = 7.8Hz, 1 H), 5.57(s,1H), 5.29 (s,1H), 4.37-4.31 (m,1H), 4.23-4.14 (m,1H), 4.07-4.04 (m,1H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.72-3.66 (m,1H), 3.49-3.45 (m,2H), 2.352.32(m, 1H), 2.09-1.54 (m, 14H)
92
imagen32 4-(2-(6-(2-clorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamanta n-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.587.54 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.354.29 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.00-3.98(m, 1H), 3.91 -3.84(m,1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.51 -3.46(m, 2H), 2.32-1.64 (m, 15H)
93
imagen33 4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)propanoamido)adam antan-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.557.50 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J =7.7Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 1H), 5.58 (s, 1H), (s, 1H), 4.57 (q, J = 5.30 (s, 1H), 4.57 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.08-1.57 (m, 15H), 1.54 (d, J = 7.1Hz, 3H)
94
imagen34 4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)propanoamido)adam antan-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.567.51 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.55 (q, J= 7.1Hz, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.15-1.67 (m, 15H), 1.54 (d, J = 7.1Hz, 3H
95
imagen35 4-(2-(6-(2-bromofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamanta n-1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.687.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.264.15 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.48 -3.42(m, 2H), 2.11-1.55(m, 15H)
[Tabla 15]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
96
imagen36 4(2(1,1-dióxido-6(2,4,5-trifluorofenil) -1,2,6-tiadiazinan-2-il) acetamido) adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.101.62 (m, 15H)
97
imagen37 4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)metilpropanoamido) adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 7.54 -7.48(m, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.00-3.97(m, 1H), 3.85-3.81(m,2H), 3.77-3.73(m, 2H), 2.04-1.57(m,15H), 1.67(s, 6H)
98
imagen38 4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)metilpropanoamido) adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.843.79 (m, 4H), 2.09-1.73 (m, 15H), 1.68 (s, 6H)
99
imagen39 4-(2-(6-(2,5-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 4.074.04 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.50-3.42(m, 2H), 2.35-1.62 (m, 15H)
100
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,5-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.34-3.44 (m, 7H), 2.171.58 (m, 15H)
101
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,5-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.32-3.46 (m, 7H), 2.171.65 (m, 15H)
102
imagen40 4-(2-(6-(2,6difluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.23 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 2.17-1.59 (m, 15H)
[Tabla 16]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
103
imagen41 4-(2-(6-(2,6difluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.32 -7.26(m, 1H), 7.00-6.93(m, 3H), 5.69(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.01 -3.98(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.90 -3.81(m,4H), 2.17-1.65(m, 15H)
104
imagen42 4-(2-(6-(2-cloro-4fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.713.66 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 15H)
105
imagen43 4-(2-(6-(4-cloro-2fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.064.04 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.813.73 (m, 4H), 2.091.53 (m,15H)
106
4-(2-(6-(4-cloro-2fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.1Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.013.99 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.813.74 (m, 4H), 2.16-1.62 (m, 15H)
107
4-(2-(6-(2,5-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.55 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.503.42(m, 2H), 2.35-1.62(m, 15H)
1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ
108
4-(2-(6-(2-bromofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.247.18 (m, 1H), 6.92 (d, J= 7.4Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90
3.81 (m, 1H), 3.69-3.63(m, 1H),
3.50 -3.43(m, 2H), 2.19-1.67(m,
15H)
109
imagen44 4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,5-trifluorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.023.99 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.813.77 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 2.17-1.65 (m, 15H)
[Tabla 17]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
110
imagen45 4-(2-(6-(2-cloro-4fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.90 (d, J= 6.6Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.013.99 (m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.523.43(m, 2H), 2.18-1.65(m, 15H)
111
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,3,5,6-tetrafluorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.05 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.58. (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 15H)
112
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,3,5,6-tetrafluorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.05 (m, 1H), 6.87 (d, J = 6.6Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 3.92-3.84(m, 6H), 2.18-1.65(m, 15H)
113
4(2(6(2,4 -diclorofenil) -1,1 -dióxido -1,2,6 -tiadiazinan -2 -il) acetamido) adamantan -1 -carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J= 7.7Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.713.65(m, 1H), 3.48-3.43(m, 2H), 2.35-2.30(m, 1H), 2.10-1.56(m, 14H)
114
imagen46 4(2(6(2,4 -diclorofenil) -1,1 -dióxido -1,2,6 -tiadiazinan -2 -il) acetamido) adamantan -1 -carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.90(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.194.12(m, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.89-3.80(m, 1H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.342.25(m, 1H), 2.17-1.68(m, 14H)
115
imagen47 4-(2-(6-(2-cloro-5(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4Hz, 1.7Hz, 1H), 6.91(d, J= 7.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.503.45(m, 2H), 2.38-2.33(m, 1H), 2.10-1.61(m, 14H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
4-(2-(6-(2-cloro-5(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan
7.79-7.78 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.88 (d, J= 6.9Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.35-4.16 (m,
116
2il)acetamido)adamantan 2H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.973.87 (m, 1H), 3.71-3.65 (m,
1-carboxamida;
1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.38
1.69 (m, 15H
[Tabla 18]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
117
imagen48 4-(2-(6-(4-cloro-2(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamido) adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.60-7.56(m, 1H), 6.85(d, J=7.5Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.074.04(m, 1H), 3.90-3.79(m, 1H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.44-3.32 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.09-1.58 (m, 14H)
118
4-(2-(6-(4-cloro-2(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamido) adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.74 -7.69(m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.82(s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.29-3.34(m, 7H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.17-1.56 (m, 14H)
119
4-(2-(6-(2,3-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.24(dd, J= 8.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.34 -4.28(m, 1H), 4.23 -4.13(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.50-3.44 (m,2H), 2.412.27(m, 1H), 2.11-1.57(m, 14H)
120
4-(2-(6-(2,3-diclorofenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, J = 8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0Hz, 1.4Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.523.45 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.18-1.63 (m, 14H)
121
4-(2-(6-(2,6-diclorofenil) -1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2-il) acetamido) adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.41 -7.38(m,2H), 7.25-7.20(m,1H), 7.02 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.89 -3.83(m, 4H), 2.10-1.61(m, 15H)
122
4-(2-(1,1-dióxido-7-(2,4,6triclorofenil)-1,2,7tiadiazepan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.43(s, 2H), 6.94 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.42-3.38(m, 2H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.041.55(m, 15 H)
123
4-(2-(metil(N-metil-N(2,4,6triclorofenil)sulfamoil)ami no)acetamido)adamantan -1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.43(s, 2H), 6.85(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.22(s, 3H), 3.09(s,3H), 2.161.57(m, 13H)
[Tabla 19]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
124
imagen49 4-(2-(1,1-dióxido-5-(2,4,6triclorofenil)-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.46 (s, 2H), 7.16 (d, J= 7.7Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.101.57 (m, 13H)
125
4-(2-(1,1-dióxido-5-(2,4,6triclorofenil)-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.803.76 (m, 2H), 2.17-1.62 (m, 13H)
126
4-(2-(etil(N-etil-N-(2,4,6triclorofenil)sulfamoil)amino) acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.49 (q, J= 7.1Hz, 2H), 2.03-1.56 (m, 13H), 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H)
127
4-(2-(metil(N-metil-N-(2,4,5triclorofenil)sulfamoil)amino) acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.06-1.25 (m, 13H)
128
4-(2-(3-metil-1,1-dióxido-6(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ7.42(d,J=2.4Hz, 1H), 7.39(d, J= 2.4Hz, 1H), 6.99(d, J=7.7Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.61 -4.50(m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 4.054.02(m, 1H), 3.65-3.59(m, 1H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.141.54(m, 15H), 1.33(d,J=6.9Hz, 3H)
129
--((N-(2-fluorofenil)-Ntilsulfamoil)(metil)amino)a cetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.48 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.05-1.56 (m, 13H)
130
imagen50 4-(2-(metil(N-metil-N-(2,4,6trifluorofenil)sulfamoil)amino) acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6.84 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.826.74 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.17-1.25 (m, 13H)
[Tabla 20]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
4-(2-(1,1-dióxido-6-(o
7.48-7.44 (m, 1H), 7.26-7.21
tolil)-1,2,6-tiadiazinan-2
(m, 3H), 7.00 (d, J=7.7Hz, 1H),
131
il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 5.56(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.30 4.25(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H)
3.94-3.85(m, 1H), 3.71-3.65(m,
1H), 3.48 -3.37(m, 2H), 2.38(s,
3H), 2.23-1.58(m, 15H)
132
imagen51 4-(2-(6-(2-etilfenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.48(m, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.34(s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.18-4.05(m, 2H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.47-3.35(m,2H),2.842.68(m, 2H), 2.28-1.56(m,15H), 1.24(t,J=7.5Hz, 3H)
133
imagen52 4-(2-(6-(3-cloro-2metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz,CDCl3): δ 7.43-7.41(m, 1H), 7.377.35(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.95(d,J=7.9H z,1H), 5.55 (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.29-4.24(m, 1H), 4.194.13(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92-3.83(m, 1H), 3.78-3.67(m, 1H), 3.55-3.35(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.29-1.57(m, 15H)
134
imagen53 4-(2-(6-(4-cloro-2metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27-1.58 (m, 15H)
135
imagen54 4-(2-(6-(3-fluoro-2metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz,CDCl3): δ 7.31-7.15 (m,2H), 7.06-7.01(m,1H), 6.96(d, J =7.5Hz,1H), 5.57(s,1H), 5.30(s, 1H),4.30-4.25(m,1H), 4.194.13 (m, 1H), 4.084.05(m,1H),3.94-3.86 (m, 1H),3.73-3.67 (m,1H),3.533.36 (m,2H),2.29(s,3H),2.17
1.60(m, 15H)
136
imagen55 4-(2-(6-(4-fluoro-2metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1HRMN(300MHz,CDCl3): δ 7.46-7.41(m,1H), 6.98-6.88(m,3H), 5.55(s,1H),5.20(s,1H),4.29 -4.23(m,1H), 4.18-4.13(m,1H), 4.09-4.04(m,1H), 3.92-3.83(m,1H), 3.70-3.65(m,1H), 3.47-3.32(m,2H), 2.37(s,3H),2.25-1.61 (m, 15H)
1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ
4-(2-(6-(2-fluoro-6
7.32-7.29 (m,1H), 7.16
metilfenil)-1,1-dióxido-
7.12(m,2H), 7.02(d, J= 7.7Hz,
1,2,6-tiadiazinan-2
1H), 5.55(s, 1H), 5.24(s, 1H ),
137
il)acetamido)adamantan 4.23-4.17 (m, 1H), 4.12-3.98
1-carboxamida;
(m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H),
3.61-3.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H),
2.41-2.29 (m, 1H), 2.09-1.58
(m, 14H)
[Tabla 21]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
138
imagen56 4-(2-(6-(2,6-dicloro-3metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2-il) acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.05-4.04 (m, 3H), 3.893.82 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.091.56 (m, 15H)
139
4-(2-(1,1-dióxido-6(3,4,5-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 2H), 6.86 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 15H)
140
4-(2-(6-(2-cloro-4,6dimetilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 7.04-7.01(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.57(s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.10-3.95(m, 3H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.412.30(m, 1H), 2.28-2.26(m, 3H), 2.09-1.57(m, 14H)
141
imagen57 4-(2-(6-(2-fluorofenil)1,1-dióxido-4((tetrahidro-2H-piran-2il)oxi)-1,2,6-tiadiazinanil)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.986.93 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.173.66 (m, 9H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.11-1.51 (m, 19H)
142
imagen58 4-(2-(6-(2-fluorofenil)-4hidroxi-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.46 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 4.304.03 (m, 6H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 13H)
143
imagen59 4-(2-(6-mesitil-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.06-7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.074.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.793.72 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.17-1.59 (m, 15H)
144
imagen60 4-(2-(6-(2,5-dimetilfenil)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.13 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.723.66 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.32-1.24 (m, 21H)
[Tabla 22]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
4-(2-(6-(2,4-dimetilfenil)
7.36-7.33(m,1H),7.07-7.01
1,1-dióxido-1,2,6
(m,3H),5.57(s,1H),5.24(s,
tiadiazinan-2
1H),4.30-4.24 (m,1H),4.16
145
il)acetamido)adamantan 4.04 (m,2H),3.92-3.83(m,
1-carboxamida;
1H),3.71-3.65 (m,1H), 3.47
3.35 (m,2H),
2.33(s,3H),2.31(s,3H), 2.27
1.61 (m,15 H)
146
imagen61 4-(2-(6-([1,1'-Bifenil]-2-il)1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.63-7.61 (m,1H),7.49-7.35 (m,8H),6.84-6.81 (s,1H),5.56(s,1H), 5.21(s,1H),4.13-3.06 (m,7H), 2.05-1.60(m, 15H)
4-(2-(6-(2-metoxi-6
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
metilfenil)-1,1-dióxido
7.20-7.15(m, 1H), 7.10-7.07
1,2,6-tiadiazinan-2
(s,1H), 6.83-6.76(m,2H), 5.57
147
il)acetamido)adamantan (s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.07-3.67
1-carboxamida;
(m,10H),2.40(s,3H),2.16-1.62
(m, 15H)
148
imagen62 4-(2-(6-(4-metoxi-2,6dimetilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.39 -7.37(m,1H), 7.02-7.00(s, 1H), 6.78-6.72(m,2H), 5.57 (s, 1H), 5.23(s,1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H), 3.913.82(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.703.65(m, 1H), 3.47-3.32(m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23-1.59(m, 15H)
149
imagen63 4-(2-(6-(2-cianofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.71(m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.85-6.82(s, 1H), 5.56(s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.17-1.63 (m, 15H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
4-(2-(6-(2,6-dibromo-4
7.43 (s, 2H), 7.04-7.01(m, 1H),
metilfenil)-1,1-dióxido
5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H),
1,2,6-tiadiazinan-2
4.09(s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H),
150
il)acetamido)adamantan 3.89-3.86 (m, 2H), 3.83-3.79
1-carboxamida;
(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.61
(m, 15H)
151
4-(2-(6-(2,4-dicloro-6metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.32 (d,J=2.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.99-6.97 (s, 1H), 5.56(s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.13-3.95 (m,3H), 3.853.80 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.36 -2.26(m, 1H), 2.091.61(m, 14H)
[Tabla 23]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
152
imagen64 4-(2-(6-(4-bromo-2-cloro6-metilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida ; 1HRMN(300MHZ,CDCl3): δ 7.48-7.47 (m,2H),7.31-7.30 (m,2H), 6.996.96 (m,1H),5.56(s,1H), 5.25(s, 1H),4.21-3.79 (m,5H),3.623.51 (m,2H),2.47(s,3H), 2.382.26 (m,1H),2.10-1.59(m,14H)
4-(2-(6-(2,4
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
dimetoxifenil)-1,1
7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-7.03
dióxido-1,2,6-tiadiazinan
(s, 1H), 6.49-6.41 (m, 2H), 5.56
153
2-il) acetamido)adamantan-1 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.95-3.67 (m, 6H),
carboxamida;
3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.08
1.57 (m, 15H)
154
imagen65 4-(2-(6-(2acetamidofenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz,CDCl3): δ 9.56 (s,1H), 8.12 (d,J=7.7Hz, 1H), 8.01(d, = 7.7Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.3Hz, 1H), 7.12 (t, J= 6.3Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.98-3.52 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.10-1.22 (m, 15H)
155
4-(2-(6-(2,3-dihidro-1Hinden-4-il)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.17 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 2.962.86 (m, 4H), 2.02-1.74 (m, 15H), 1.43-1.39 (m, 2H)
156
4-(2-(4-metil-1,1-dióxido6-(2,4,6-triclorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.33 (d, J= 17Hz, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.33-3.17 (m,2H), 2.63-2.54 (m, 13H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H)
157
4-(2-(6-(4-bromo-2,6dimetilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.23 (s, 2H), 7.00 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.56(s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81-3.71(m, 4H), 2.42(s, 6H), 2.09-1.76(m, 15H)
158
4-(2-(6-(2-bromo-4,6dimetilfenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.30 (d, J = 17Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 3.82(d, J=17Hz, 1H), 3.56 -3.47(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09-1.53(m, 14H)
[Tabla 24]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
4-(2-(6-(2,6-dibromo-4
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ
fluorofenil)-1,1-dióxido
7.43 (s, 2H), 7.03 (d, J= 7.9Hz,
1,2,6-tiadiazinan-2
1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H),
159
il)acetamido)adamantan 4.10-4.03 (m, 3H), 3.89-3.78
1-carboxamida;
(m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.12-1.61
(m, 13H)
160
4-(2-(6-(2-bromo-6-cloro4-fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.35(dd, J=7.4, 2.4Hz, 1H), 7.21(dd, J= 7.4, 2.4Hz, 1H), 6.98(d, J=4.0 Hz,1H), 5.57(s,1H), 5.28 (s,1H), 4.15 (d,J=17.1Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.99-3.87(m, 3H), 3.84 -3.74(m, 2H), 2.151.58(m, 15H)
161
imagen66 4-(2-(6-(2-bromo-6-cloro4-fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4, 2.4Hz, 1H), 6.94 (d, J =4.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.26 (d, J = 17.4Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.79 (d, J = 17.4Hz, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.41-1.50 (m, 15H)
162
4-(2-(1,1-dióxido-6(2,4,6-triclorofenil)1,4,2,6-ditiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.09-1.26 (m, 13H)
4-(2-(1,1,4,4-tetraoxido
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):
6-(2,4,6-triclorofenil)
δ 7.95 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.86
1,4,2,6-ditiadiazinan-2
(s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (s,
163
il)acetamido)adamantan 1H), 5.37 (s, 2H), 5.28 (s, 2H),
1-carboxamida;
4.39 (s, 2H), 3.79 (m, 1H),
1.92-1.38 (m, 13H)
164
4-(2-(4-cloro-1,1-dióxido6-(2,4,6-triclorofenil)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.57-3.77 (m, 8H), 2.15-1.56 (m, 13H)
165
4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro6-fluorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.4, 2.4Hz, 1H), 6.94 (d, J =4.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.26 (d, J = 17.4Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.79 (d, J =17.4Hz, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.41-1.50 (m, 15H)
[Tabla 25]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
166
4-(2-(6-(2-bromo-4,6diclorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.15 (d, J = 16.7Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 4H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.251.24 (m, 15H)
167
4-(2-(4-hidroxi-1,1dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.43 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.17-3.93 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.12-1.58 (m, 13H)
168
4-(2-(1,1-dióxido-4-oxo-6(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.46 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.09-1.59 (m, 13H)
169
4-(2-(4-metoxi-1,1dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δδ 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.29-3.97 (m, 5H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.15-1.22 (m, 13H)
170
imagen67 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometoxi)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 0.8Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 3H), 3.86 (t, J = 5.7Hz, 4H), 2.091.53 (m, 15H)
171
imagen68 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 2H), 6.95 (d, J= 7.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.7Hz, 4H), 2.21-1.56 (m, 15H)
172
imagen69 4-(2-(4,4-difluoro-1,1dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 5H), 2.10-1.56 (m, 13H)
[Tabla 26]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
173
imagen70 4-(2-(4-hidroxi-4-metil1,1-dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantano1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d,J=6.8Hz,1H), 7.40(s 2H), 5.84(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.74(s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.583.52(m, 1H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.30-1.56 (m, 13H), 1.33 (s, 3H)
174
imagen71 4-(2-(4-hidroxi-1,1dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-4(trifluorometil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.7Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.265.24 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.10-1.24 (m, 13H)
175
imagen72 4-(2-(4-metilen-1,1dióxido-6-(2,4,6triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.295.27 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.17-1.58 (m, 13H)
176
imagen73 4-(2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6triclorofenil)-6-tia-5,7diazaspiro[2,5]octan-5il)acetamido)adamantano1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz,1H), 5.55 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.23(s,2H), 4.04-4.03(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.59(s, 2H), 2.08-1.25(m, 13H), 0.71-0.69 (m, 4H)
4-(2-(4,4-dimetil-1,1
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
dióxido-6-(2,4,6
7.40 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.0Hz
triclorofenil)-1,2,6
1H), 5.55 (s, 1H), 5.23 (s, 1H),
177
tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan 4.07 (s, 2H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.46(s, 2H), 2.09
1-carboxamida;
1.25(m, 13H), 1.24(s, 6H)
178
imagen74 4-(2-(6-(2-cloro-4(trifluorometil)fenil)-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.76(d, J=1.8Hz, 1H), 7.70 (d,J=8.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J =8.3Hz, 1.5Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.19-4.18(m,2H),4.06-4.05(m,1H) 3.91-3.45(m,4H), 2.36-2.32 (m,1H),2.10-1.26(m, 14H)
179
imagen75 4-(2-(6-(4-bromo-2(clorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300MHz,CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.35-7.34(m, 2H), 6.92 (d,J=7.8Hz,1H), 5.57 (s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.35-4.13 (m, 2H), 4.06-4.05 (m, 1H), 3.893.41(m, 4H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.11-1.60 (m, 14H)
[Tabla 27]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
180
imagen76 4-(2-(6-(2-bromo-4(clorofenil)-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J= 2.2Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.6Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.5Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s,1H), 4.40-4.13 (m, 2H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 4H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.12-1.59 (m, 14H)
181
imagen77 4-(2-(4-metil-1,1-dióxido6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.26 (m, 5H), 6.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.843.67(m, 3H), 3.46-3.24 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.141.54 (m, 13H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
182
imagen78 4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro6-fluorofenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan2il)acetamido)adamantano1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.18(d, J = 3.3Hz, 1H), 6.92 (d,J=8.2Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.484.43 (m, 1H), 4.05-4.04(m, 1H), 4.04-3.69 (m, 3H), 3.333.21(m, 2H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.14-1.56 (m, 13H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)
183
imagen79 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.33-3.21(m, 2H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.14-1.58 (m, 13H), 0.97 (d,J=6.0 Hz, 3H)
4-(2-(6-(2,6-dicloro-4
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
(trifluorometil)fenil)-4
7.39-7.29 (m, 5H), 6.92 (d, J =
metilen-1,1-dióxido-1,2,6
8.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.29
184
tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan 5.27 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.05-4.04
1-carboxamida;
(m, 1H), 3.82 (s,2H), 2.10-1.55
(m, 13H)
185
imagen80 4-(2-(4-metilen-1,1dióxido-6-fenil-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida;
[Tabla 28]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
186
imagen81 4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro-6fluorofenil)-4-metilen-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantano-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, J= 2.1Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.5Hz, 2.3Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.21-5.20 (m, 2H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.12-1.77 (m, 13H)
187
imagen82 4-(2-(6-(4-cloro-2-yodofenil)4-metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (dd,J=2.3Hz,1H), 7.50(d,J =8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd,J=8.5Hz,2.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J=7.9Hz,1H) 5.55 (s,1H), 5.20(s, 1H), 4.534.48 (m, 1H), 4.04-4.03(m, 1H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.76-3.70(m,1H), 3.52-
3.44(m,1H), 3.28-3.19(m,2H), 2.63-2.62(m,1H), 2.12-1.54 (m,13H),0.95(d,J=6.7Hz,3 H)
188
imagen83 4-(2-(6-(2-yodofenil)-4-metil1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.9Hz, 1H), 7.07(t, J=7.9Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.1Hz, 1H), 5.57(s,1H), 5.25(s,1H), 4.574.51 (m, 1H), 4.07-4.06(m,1H), 3.95 -3.86(m,
1H),3.77-3.72(m,1H), 3.55-3.47(m,1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.66-2.65(m,1H), 2.171.56(m, 13H), 0.95(d, J = 6.7Hz, 3H)
189
4-(2-(1,1-dióxido-4-oxo-5(2,4,6-triclorofenil)-1,2,5tiadiazolidin-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 2H), 6.61 (d, J = 6.5Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08-4.07 (m, 1H), 2.10-1.57 (m, 13H)
190
4-(3-(4-metil-1,1-dióxido-6(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)propanoamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3); δ 7.37 (s, 2H), 6.05 (d, J = 6.5Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 3H), 3.85-3.74(m, 1H), 3.463.34 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.60-2.49(m, 3H), 2.121.53 (m, 13H), 0.91(d, J =6.5Hz, 3H)
1H RMN (300 MHz, CDCl3):
4-(2-(1,1-dióxido-5-oxo-6
δ 7.48 (s, 2H), 5.88 (d, J =
191
(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 7.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H) 5.29 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.144.09 (m, 3H), 2.75 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.12-1.45 (m, 13H).
192
4-(2-(6-(2-cloro-4-nitrofenil)4-metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (dd, J = 2.1Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 6.76(d, J=7.7Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.693.57 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.14-1.52 (m, 13H), 0.97 (d,J = 6.7Hz, 3H)
[Tabla 29]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
193
imagen84 4-(2-(6-(4-cloro-2-nitrofenil)4-metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 8.37(dd, J = 2.6Hz,1H), 8.19-8.15 (dd,J=8.8Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J=8.7Hz,1H), 6.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 5.36(s, 1 H), 4.403.28(m,1H),4.06 (m,1H),3.99-3.86 (m, 1H), 3.76-3.56(m, 2H), 3.423.28(m, 2H), 2.61 (m, 1H),2.15-1.55 (m, 13H), 0.98 (d, J = 6.7Hz, 3H)
194
4-(2-(2,2dióxidobenzo[c][1,2,5]tiadia zol-1(3H)il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.2Hz 1H), 6.99-6.95 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.73-6.74 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.823.80 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 2H)
195
4-(2-((S)-6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4-metil1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinanil)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.9Hz), 5.58 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.13-3.90 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.18-1.57 (m, 13H), 0.96 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
196
4-(2-((R)-6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4-metil1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinanil)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.404.34 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.18-1.56 (m, 13H), 0.97 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
197
4-(2-(6-(2-cloro-4(metilsulfonamido)fenil)-4metil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1HRMN(300MHz,DMSO)δ1 0.13(s,1H),7.77 (d,J=7.0Hz, 1H), 7.35 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.30(d,J=2.0Hz,1H), 7.16(dd,J=8.8Hz, 2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.72 (s,1H), 4.08 (d,J=16.5Hz,1H),3.88(d,J=16.5Hz,1H ) 3.84-3.82(m,1H),3.57-3.42 (m,4H),3.273.20
(m,1H),3.03(s,3H),1.891.74(m,11H),1.44-1.40(m,2H),0.84(d,J=6.6H z, 3H)
198
imagen85 4-(2-(6-(4-acetamido-2clorofenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, DMSO)δ10.23(s, 1H), 7.93-7.92(m,1H), 7.77 (d,J=7.5Hz,1H) 7.45-7.44(m, 2H), 6.99(s,1H), 4.10 (d, J=16.4Hz,1H), 3.88(d,J=16.4Hz, 1H), 3.82-3.81(m,1H), 3.57-3.55(m,4H) 3.24-3.20(m,1H) 2.05(s,3H) 1.88-1.73 (m,11H), 1.43-1.40(m,2H), 0.83 (d,J = 6.6Hz, 3H)
199
imagen86 4-(2-(6-(2-cloro-4-(3etilureido)fenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz,DMSO) δ8.88(s,1H), 7.80 (d,J=2.3Hz,1H), 7.77(d,J=7.5 Hz,1H), 7.35(d,J=8.7Hz,1H), 7.22(dd,J=8.7, 2.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.73 (s,1H),6.36 (t,J=5.4Hz,1H), 4.09(d,J=16.1Hz, 1H), 3.87(d,J=16.1Hz,1H), 3.83-3.82(m,1H) 3.52-3.40(m,4H) 3.233.18(m, 1H) 3.09 (qu,J=6.8Hz,2H) 1.89-1.74(m, 11H), 1.44-1.40(m,2H), 1.04 (t,J=7.2Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
[Tabla 30]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
200
imagen87 4-(2-(1,1-dióxido-7-(2,4,6triclorofenil)-6,7-dihidro-1,2,7tiadiazepina-2(3H)il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 2H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.114.00 (m, 5H), 2.12-1.58 (m, 13H)
201
imagen88 4-(2-(alil(N-alil-N-(2,6-dicloro4(trifluorometil)fenil)sulfamoil)a mino)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 2H), 6.87(d, J=7.8Hz, 1H), 6.025.94(m, 1H), 5.85-5.70(m, 1H), 5.55(s, 1H), 5.23(s, 1H), 4.18(m, 2H), 4.114.00(m, 5H), 2.12-1.58(m, 13H)
202
imagen89 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4isopropil-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, DMSO) 57.677.66(m, 2H), 6.96(d, J=7.9Hz, 1H), 5.56(s,1H), 5.28(s, 1H), 4.32 (d,J=17.1,1H),4.11-4.09 (m ,3H), 3.70(d, J= 17.1Hz 1H), 3.41-3.40(m, 1H), 3.30-3.29(m, 1H), 2.00-1.99(m, 1H), 1.61 -1.60(m, 4H) 1.20-1.19(m, 6H)
203
imagen90 4-(2 -((S)-4-metil-1,1-dióxido6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantano-1carboxamida; LCMS MH+ 563
204
imagen91 4-(2-((R)-4-metil-1,1-dióxido6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantano-1carboxamida; LCMS MH+ 563
205
imagen92 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4-etil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz,CDCl3): δ 7.68(s,1H),7.65(s,1H) ,6. 96(d,J=8.1Hz,1H),5.57(s,1 H),5.22(s,1H),4.38-4.32(m,1H),4.113.81 (m,3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.413.27 (m, 2H) 2.36 (m, 1H), 2.15-1.54 (m,13H), 1.35-1.25 (q, J = 7.6Hz, 2H), 0.98-0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H)
206
imagen93 4-(2-(4-metil-1,1-dióxido-6(piridin-2-il)-1,2,6-tiadiazinan2-il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3) δ 8.388.36(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.43-7.42(m,1H), 7.13-7.12(m,1H), 6.93 (d,J=8.0Hz,1H), 5.54(s,1H), 5.27(s,1H), 4.15-4.14(m,1H), 4.00-3.99(m,1H), 3.76-3.75(m, 3H), 3.23-3.22(m, 1H), 2.82-2.80(m,1H),1.88-1.87 (m,14H) 0.99 (d,J=6.6Hz, 3H)
[Tabla 31]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
207
imagen94 4-(2-(4-metil-6-(5-nitropiridin2-il)-1,1-dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3)δ8.38-8.36 (m,1H),7.67-7.66 (m,1H), 7.43-7.42 (m,1H),7.13-7.12 (m,1H),6.93(d,J= 8.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.2 7(s,1H) 4.15-4.14(m,1H),4.003.99 (m,1H) 3.76-3.75 (m,3H),3.23-3.22 (m, 1H) 2.82-2.80(m, 1H),1.88-1.87 (m,14H), 0.99 (d,J=6.6Hz, 3H)
208
imagen95 4-(2-(4-metil-1,1-dióxido-6(5-(trifluorometil)piridina-2-il)1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantano-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3)δ8.63-8.62 (m,1H), 7.89 (dd,J=8.7Hz, 2.1 Hz, 1H) 7.63(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.56(s,1H), 5.37 (s,1H),4.37-4.34 (m,1H), 4.01-4.00(m, 1H), 3.773.76(m, 2H), 3.63(d, J=17.1Hz, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.70-2.69(m, 1H), 1.80-1.76(m,14H) 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H)
209
imagen96 4-(2-(6-(4-bromo-2,6diclorofenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J=2.3Hz,1H), 7.54 (d,J=2.2Hz,1H) 6.96(d,J=8.2Hz,1H), 5.56(s, 1H), 5.21(s,1H),4.39-4.32 (m,1H), 4.09 -3.87(m, 3H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.33-3.17(m,2H),2.58(m,1H), 2.131.55 (m,13H), 0.94(d,J=6.7Hz,3H)
210
imagen97 4-(2-(6-(3,5-dicloro-[1,1'bifenil]-4-il)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6-tiadiazinano-2il)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300MHz, CDCl3): δ 7.62 -7.41(m, 7H), 7.02(d,J=7.7Hz,1H) 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.45 -4.39(m, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.253.36 (m, 2 H), 2.64(m, 1H), 2.16-1.55(m, 13 H), 0.96 (d, J= 6.6Hz, 3H)
211
4-(2-(6-(3,5-dicloro-2',4'difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4metil-1,1-dióxido1,2,6tiadiazinan-2-il) acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (m,2H), 7.41-7.33 (m,1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 5.57(s, 1H), 5.28 (s ,1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.14-3.90 (m,3H), 3.80-3.74(m,1H), 3.35-3.25(m,2H), 2.62(m,1H), 2.15-1.42 (m, 13H), 0.96 (d, J=6.6Hz, 3H)
212
4-(2-(6-(2,6-dicloro-4-(puran2-il)fenil)-4-metil-1,1-dióxido1,2,6-tiadiazinanil)acetamido)adamantan-1carboxamida; 1H RMN(300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd,J=1.9Hz,1H), 7.64(dd,J=1.9Hz, 1H), 7.51(m, 1H), 7.00(d,J=1.9Hz, 1H), 6.74-6.63 (m, 1H), 6.52-6.49 (m,1H), 5.58(s,1H),5.29(s,1H),4. 424.36 (m, 1H), 4.11-3.88 (m,3H), 3.79-3.73(m,1H), 3.31-3.23(m,2H), 2.61(m,1H),2.13-1.56 (m,13H), 0.95 (d, J=6.6Hz, 3H)
[Tabla 32]
No.
Estructura Nombre IUPAC RMN
213
imagen98 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4cianofenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.34 (s, 1H) 4.39-4.31 (m, 1H), 4.12-3.89 (m, 3H) 3.78-3.71 (m, 1H), 3.33-3.16 (m, 2H) 2.62 (m, 1H), 2.12-1.55(m, 13 H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H)
214
imagen99 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4metilfenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.40-4.34(m, 1H), 4.094.00 (m, 2H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.77-3.71(m, 1H), 3.30-3.18(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11-1.56(m, 13H), 0.94 (d, J = 6.7Hz, 3H)
215
imagen100 4-(2-(6-(2,6-dicloro-4propilfenil)-4-metil-1,1dióxido-1,2,6tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan1-carboxamida; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.20 (dd, J = 2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J =2.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9Hz, 1H),5.56 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.094.01(m, 2H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.77-3.71(m, 1H), 3.30-3.19(m, 2H), 2.62-2.50(m, 3H), 2.12-1.56 (m, 15H), 0.97-0.92 (m, 6H)
4-(2-(6-(2,6-dicloro-4
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
ciclopropilfenil)-4-metil
7.06-6.99 (m, 3H), 5.55 (s, 1H),
1,1-dióxido-1,2,6
5.24 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H),
216
tiadiazinan-2il)acetamido)adamantan 4.08-3.85 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.59 (m,
1-carboxamida.
1H), 2.13-1.53 (m, 14H), 1.04
(m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H),
0.70 (m, 2H)
5 EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Los compuestos representativos entre los derivados de sulfamida cíclica que tienen un grupo adamantilo indicado en las Tablas 1-32 se sintetizaron como sigue: 10 Compuesto 3
imagen101
Se añadió alcohol tert-butílico (2,45 g, 33 mmol) a solución de clorosulfonil isocianato (4 g, 28,26 mmol) en CH2Cl2
15 (80 mL) a 0ºC y se agitó durante 30 min. Se añadieron trietilamina (19,7 mL) y clorhidrato de 3 cloropropilamina (4,29 g, 33 mmol) a la mezcla y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de extracción con CH2Cl2 y salmuera y secado sobre MgSO4 anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar N-(3-cloropropil)sulfamoilcarbamato de tert-butilo (2, 4.17 g, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.25 (br, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.51(S, 9H).
20
imagen102
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imagen109
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imagen111
Se añadieron tricloroanilina (1,5 g, 7,6 mmol) y TEA (3,7 mL, 22,8 mmol) a 2-((clorosulfonil) amino)acetato de metilo (2,5 g, 12,1 mmol) en diclorometano (80 mL) y se agitó durante 5 hr a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el resultante se extrajo con EtOAc después de la adición de agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto (1,0 g, y = 38%, aceite). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H),
7.82 (t, J = 6Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). LC/MS MH+ 348.91
imagen112
Se hizo reaccionar 2-(N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoilamino)acetato de metilo (300 mg, 0,863 mmol) en CH3CN (10 mL) con K2CO3 (239 mg, 1,726 mmol) y 1,2-dibromoetano (325 Mg, 1,726 mmol) durante 12 horas con agitación bajo reflujo. El producto resultante se extrajo con EA/NaCl, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por
15 cromatografía en columna (EtOAc:Hex = 1:3) para dar el compuesto (210 mg, 0,562 mmol, 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.44(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.93-3.90(m, 2H), 3.87-3.81(m, 2H), 3.80(s, 3H). LC/MS MH+ 373
imagen113
20 Las reacciones se llevaron a cabo como los procedimientos descritos anteriormente.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.93(br, OH), 7.85(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.82-3.80(m, 2H), 3.77-3.75(m, 2H). (E)-N-[5-(aminocarbonil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il]-2-(5-(2,4,6-triclorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiazolidino-2-il)acetamida
imagen114
El isómero E se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.46(s, 2H), 7.16(brd, J=7.7Hz, NH), 5.56(br, NH2), 5.22(br, NH2), 4.10-4.07(m, 1H), 30 3.98-3.89(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.79-3.74(m, 2H), 2.10-1.57(m, 13H). (Z)-N-[5-(aminocarbonil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il]-2-(5-(2,4,6-triclorofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiazolidin-2-il)acetamida
imagen115
El isómero E se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.46(s, 2H), 7.26-7.22(m, NH), 5.79(br, NH2), 5.12(br, NH2), 4.06-4.02(m, 1H), 3.953.91(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.80-3.76(m, 2H), 2.17-1.62(m, 13H). LC/MS MH+ 535 Compuesto 122
imagen116
Se hizo reaccionar 2-(N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoilamino)acetato de metilo (300 mg, 0,863 mmol) en CH3CN (10 mL) con K2CO3 (239 mg, 1,726 mmol) y 1,4-dibromobutano (187 mg, 0,863 mmol) durante 12 horas con agitación bajo reflujo. El resultante se extrajo con EA/NaCl, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Hex = 1:3) para dar el compuesto del título (170 mg, 0,423 mmol, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.41(s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.66-3.62(m, 2H), 3.52-3.49(m, 2H), 2.11-2.09(m, 2H), 1.99-1.95(m, 2H).
Ácido 2-(7-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,7-tiadiazepan-2-il)acético, 1-1-dióxido
imagen117
El compuesto del título se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70(br, OH), 7.40(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.172.04(m, 2H), 1.97-1.96(m, 2H).
(E)-N-[5-(aminocarbonil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il]-2-(7-(2,4,6-triclorofenil)-1,1-dioxo-1,2,7-tiadiazepan-2-il) acetamida
imagen118
El compuesto del título se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.43(s, 2H), 6.94(brd, J=8.0Hz, NH), 5.57(br, NH2), 5.30(br, NH2), 4.04-4.01(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.55-3.52(m, 2H), 3.42-3.38(m, 2H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.04-1.55(m, 15H). LC/MS MH+ 563 Compuesto 123 2-(metil(N-metil-N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoil)amino)acetato de metilo
imagen119
Se hizo reaccionar 2-(N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoilamino)acetato de metilo (300 mg, 0,863 mmol) en CH3CN (10 mL) con K2CO3 (239 mg, 1,726 mmol) y MeI (367 mg, 2.589 mmol) durante 12 h con agitación bajo reflujo. El resultante se extrajo con EA/NaCl, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Hex = 1:3) para dar el compuesto del título (300 mg, 0,799 mmol, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.39(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.09(s, 3H).
Ácido 2-(metil(N-metil-N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoil)amino)acético
imagen120
El compuesto del título se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.88(br, OH), 7.82(s, 2H), 4.04(s, 2H), 3.07(s, 3H), 3.00(s, 3H). N-2,4,6-triclorofenil-N'-metil-N-acetamida-N'-metil-(E)-[5-(aminocarbonil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il]sulfamida
imagen121
El compuesto del título se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente.
5 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.43(s, 2H), 6.85(brd, J=7.8Hz, NH), 5.57(br, NH2), 5.27(br, NH2), 4.05-4.02(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.22(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.16-1.57(m, 13H). LC/MS MH+ 537 Compuesto 128
10
2-(3-metil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de metilo, 1-1-dióxido
imagen122
15 Se hizo reaccionar 2-(N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoilamino)acetato de metilo (300 mg, 0,863 mmol) en CH3CN (10 mL) con K2CO3 (239 mg, 1,726 mmol) y 1,3-dibromobutano (373 Mg, 1,726 mmol) durante 12 horas con agitación bajo reflujo. El resultante se extrajo con EA/NaCl, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:Hex = 1:3) para dar el compuesto (230 mg, 0,572 mmol, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.40(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(d, J=2.4Hz, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.27-4.17(m, 1H), 3.78-3.73(m, 1H),
20 3.76(s, 3H), 3.29-3.22(m, 1H), 2.07-1.93(m, 1H), 1.68-1.61(m, 1H), 1.32(t, J=6.9Hz, 3H).
Ácido 2-(3-metil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético, 1,1-dióxido
imagen123
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.72(br, OH), 7.80(d, J=2.3Hz, 1H), 7.76(d, J=2.3Hz, 1H), 4.33-4.28(m, 1H), 4.053.88(m, 2H+1H), 3.36-3.31(m, 1H), 2.03-1.88(m, 1H), 1.63-1.58(m, 1H), 1.23(d, J=6.8Hz, 3H).
(E)-N-[5-(aminocarbonil)triciclo[3,3,1,13,7]dec-2-il]-2-(3-metil-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,1-dioxo-1,2,6 -tiadiazinan-2-il) 30 acetamida
imagen124
El compuesto del título se sintetizó mediante procedimientos similares a los procedimientos descritos anteriormente.
35 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.42(d, J=2.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99(brd, J=7.7Hz, NH), 5.56(br, NH2), 5.22(br, NH2), 4.61-4.50(m, 1H), 4.28-4.18(m, 1H+1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.65-3.59(m, 1H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.141.54(m, 15H), 1.33(d, J=6.9Hz, 3H). LC/MS MH+ 563
40 Compuesto 156
2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de metilo
imagen125
A 2-(N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoilamino)acetato de metilo (3,0 g, 8,3 mmol), 2-metilpropan-1,3-diol (1,18
mL, 8,3 mmol) y PPh3 (5,4 g, 20,7 mmol), se añadió gota a gota DIAD (4 mL, 20,7 mmol) con el ajuste de la temperatura externa a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se extrajo con 50 EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida, seguido de cromatografía en columna
(MeOH/DCM 1%), dando finalmente el compuesto del título (2,3 g, y= 65%, sólido). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17Hz, 1H), 4.37-3.86 (m, 5H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.38
3.13 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 1H), 1.32 (t,, J = 7.1Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.1Hz, 3H).
Ácido 2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético
imagen126
A 2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de metilo (2,3 g, 5,4 mmol) en THF (12
10 mL) y MeOH (12 mL), se añadió gota a gota LiOH (1,1 g, 27,0 mmol) en H2O. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, el producto resultante se concentró y su pH se ajustó hasta 3 con HCl 2 N después de la adición de agua. El resultante se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (2,0 g, y = 83%, sólido). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17Hz, 1H), 4.16-3.88 (m, 4H), 3.40
15 3.38 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.57-2.11 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.1Hz, 3H).
4-(2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida
A clorhidrato de 4-aminoadamantan-1-carboxamida (900 mg, 3,9 mmol) en DMSO (40 mL) e i-prOH (50 ml), DIPEA
20 (2,5 g, 19,5 mmol) se añadieron ácido 2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético (1,8 g, 4,7 mmol), EDC (894 mg, 4,7 mmol) y HOBT (632 mg, 4,7 mmol) y después se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, el resultante se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida, seguido de cromatografía en columna (MeOH/DCM al 5%), dando finalmente el compuesto del título (sólido, 980 mg, y=64%) E-forma. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.39
25 (d, J = 2.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.73 (d, J = 17Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.17-1.54 (m, 13H); LC/MS MH+ 563 Compuesto 175
2-(4-metilen-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de etilo
30
imagen127
2-((N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoil)amino)acetato de etilo (300 mg, 0,83 mmol), 2-metilenpropan-1,3-diol (73 mg, 0,83 mmol) y trifenilfosfina (544 mg, 2,08 mmol) se disolvieron en THF anhidro (30 mL) en un reactor, y después se enfrió
35 a -20ºC después de la eliminación del aire en el reactor purgando con gas nitrógeno. Se añadió DIAD (420 mg, 2,08 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El producto resultante se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:hexano:acetato de etilo = 5:4:1), dando finalmente el compuesto del título (305 mg, 89%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
40
Ácido 2-(4-metileno-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético
imagen128
45 Al acetato de 2-(4-metilen-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de etilo (305 mg, 0,74 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (10 mL), se añadió monohidrato de LiOH (155 mg, 3,69 mmol) en agua (3 mL) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL), el pH del resultante se ajustó a 3 con HCl 1 N y se extrajo a la capa orgánica. El resultante se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó con acetato de etilo (1 mL) y hexano (10 mL), dando el compuesto de
50 interés (253 mg, 89%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (s, 2H).
4-(2-(4-metilen-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida)
55
(Forma E)
imagen129
5 A adamantilamina clorhidrato (127 mg, 0.55 mmol) en DMSO (700 mg) se añadieron sucesivamente DIPEA (357 mg, 2,75 mmol), i-PrOH (10 mL), ácido 2-(4-metileno-1,2-dihidroxipropilmetil)-1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6tiadiazinan-2-il)acético (253 mg, 0,66 mmol), EDCI (211 mg, 1,10 mmol) y HOBt (169 mg, 1,10 mmol) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de concentrar a 50ºC a presión reducida, se añadió el resultante con solución saturada de NH4Cl (20 mL), se mantuvo en reposo durante 1 h para cristalización, se filtró y se lavó tres
10 veces con agua (20 mL). El sólido filtrado se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 97:3) para dar el compuesto de interés (122 mg, 39%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 6.93 (d, 1H J = 8.0 Hz), 5.58 (s, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.17
1.58 (m, 13H).
15 Compuesto 176
2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]-octano-5-il)acetato de etilo
imagen130
Se disolvieron 2-((N-(2,4,6-triclorofenil)sulfamoil)amino)acetato de etilo (380 mg, 1,05 mmol), ciclopropano-1,1diildimetanol (107 mg, 1,05 mmol) y trifenilfosfina (689 mg, 2,63 mmol) en THF anhidro (30 mL) en un reactor, y luego se enfrió a -20ºC después de la eliminación del aire en el reactor purgando con gas nitrógeno. Se añadió gota a gota DIAD (532 mg, 2,63 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El 25 producto resultante se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: hexano: acetato de etilo = 5:4:1), dando finalmente el compuesto del título (198 mg, 44%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26-4.19 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.32
1.27 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz), 0.66-0.64 (m, 4H).
30 Ácido 2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]-octano-5-il)acético
imagen131
A 2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]-octano-5-il)acetato de etilo (60 mg, 0,14 mmol) en THF
35 (5 mL) y MeOH (5 mL), se añadió monohidrato de LiOH (25 mg, 0,58 mmol) en agua (1 mL) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL), el pH del resultante se ajustó a 3 con HCl 1 N y se extrajo a la capa orgánica. El resultante se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó con acetato de etilo (1 mL) y hexano (10 mL), dando el compuesto de interés (50 mg, 89%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 0.66-0.64 (m, 4H).
40
4-(2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]octan-5-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida
(Forma E)
imagen132
A adamantil amina clorhidrato (26 mg, 0.11 mmol) en DMSO (700 mg) se añadieron sucesivamente DIPEA (78 mg, 0,60 mmol), i-PrOH (10 mL), ácido 2-(6,6-dióxido-7-(2,4,6-triclorofenil)-6-tia-5,7-diazaspiro[2,5]octano-5-il)acético (50 mg, 0,13 mmol) EDCI (46 mg, 0.22 mmol) y HOBt (37 mg, 0,22 mmol) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después de concentrar a 50ºC a presión reducida, se añadió el resultante con solución saturada de NH4Cl
50 (20 mL), se mantuvo en reposo durante 1 h para cristalización, se filtró y se lavó tres veces con agua (20 mL). El sólido filtrado se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 97:3) para dar el compuesto de interés (40 mg, 63%, sólido blanco).
imagen133
Se añadió cloruro de sulfurilo (29,00 g, 214,8 mmol) a clorhidrato de etiléster de glicina (5,00 g, 35,8 mmol) en CH3CN (200 mL), se calentó a reflujo durante 12 horas y se concentró a presión reducida. A la mezcla de reacción, se añadió éter dietílico (100 mL), se concentró a presión reducida (2 x) y se secó al vacío. El resultante se usó sin purificación adicional.
2-((N-2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)amino)acetato de etilo
imagen134
10 Se disolvió 2-((clorosulfonil)amino)acetato de etilo (3,60 g, 17,9 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) y se enfrió a -20ºC. A la solución de 2-((clorosulfonil)amino)acetato de etilo se añadieron gota a gota 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)anilina (2,50 g, 10,7 mmol) y piridina (2,53 g, 32,1 mmol) en CH2Cl2 (70 mL) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con agua (100 mL) para extracción para obtener la capa orgánica. El resultante se secó sobre MgSO4, se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato
15 de etilo = 7:3), dando el compuesto de interés (2,11 g, 16%, sólido amarillo). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 7.41(s, 1H), 6.58(s, 1H, NH), 5.22(brs, 1H, NH), 4.31-4.24(q, J=7.14, 7.17, 7.11Hz, 2H), 4.08-4.06(d, J=7.14Hz, 2H, -OCH2CH3), 1.34-1.29(t, 3H, J = 7.11, 7.17Hz, -OCH2CH3).
2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de etilo
20
imagen135
Se disolvieron 2-((N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)amino)acetato de etilo, (300 mg, 0,76 mmol), 2metilpropano-1,3-diol (75 mg, 0,76 mmol) y trifenilfosfina (498 mg, 1,90 mmol) en THF anhidro (30 mL) y luego se enfrió a -20ºC después de la eliminación del aire en el reactor purgando con gas nitrógeno. Se añadió gota a gota
25 DIAD (384 mg, 1,90 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El producto resultante se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: hexano:acetato de etilo = 5:4:1), dando finalmente el compuesto del título (225 mg, 66%, sólido amarillo claro). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.98
3.87 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
30 Segunda ruta para la síntesis de 2-(6-(2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2il)acetato de etilo
Clorosulfonilcarbamato de metilo
35
imagen136
A isocianato de clorosulfonilo (32,52 g, 0,23 mol) en CH2Cl2 (60 mL), se añadió gota a gota MeOH (8,10 g, 0,25 mol) en CH2Cl2 (60 mL) a 0ºC. Manteniendo la temperatura de 0ºC, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y 40 se concentró a presión reducida. El resultante se secó a vacío para producir el compuesto de interés (39,90 g, 100%, sólido blanco), que se usó sin purificación adicional.
N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoilcarbamato de metilo
imagen137
Se disolvió clorosulfonilcarbamato de metilo (27,90 g, 0,16 mol) en CH2Cl2 (100 mL) y se enfrió a -20ºC. A la solución de clorosulfonilcarbamato de metilo, se añadió gota a gota 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)anilina (2,50 g, 10,7 mmol) y trietilamina (2,53 g, 32,1 mmol) en CH2Cl2 (70 mL) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de 50 reacción se añadió con agua (100 mL) para extracción para obtener la capa orgánica. El resultante se secó sobre
MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 7:3), dando el compuesto de interés (2,11 g, 6%, sólido amarillo). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
1,1-dióxido de 6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,6-tia-diazinan-2-carboxilato de metilo
imagen138
Se disolvieron N-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoilcarbamato de metilo (6.00 g, 16.34 mmol), 2metilpropano-1,3-diol (2,21 g, 24,51 mmol) y trifenilfosfina (10,71 g, 40,85 mmol), en THF anhidro (100 mL) en un reactor, y después se enfrió a -20ºC después de la eliminación del aire en el reactor purgando con gas nitrógeno. Se añadió DIAD (8,2 g, 40,8 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El producto resultante se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:hexano:acetato de etilo = 5:4:1), dando finalmente el compuesto del título (3,9 g, 70%, sólido blanco).1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ7.66 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.72
2.69 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1,1,-dióxido de 2-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,6-tiadiazinano
imagen139
Al 1,1-dióxido de 6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,6-tia-diazinan-2-carboxilato de metilo (3,58 g, 8,50 mmol) en MeOH (60 mL), se añadió gota a gota NaOH 1 N (85 mL, 85 mmol) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL) a la resultante para obtener la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se cristalizó usando acetato de etilo (10 mL) y hexano (70 mL), dando el compuesto de interés (2,96 g, 96%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,65 (s, 2H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H) 1H), 2,32 (m, 1H), 0,97 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il acetato de etilo
imagen140
1,1-dióxido de 2-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,6-tiadiazinano (2,96 g, 8,15 mmol) y bromoacetato de etilo (2,04 g, 12,23 mmol) se disolvieron en THF (100 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota NaH al 60% en aceite mineral (0,98 g, 24,45 mmol) y se agitó durante 1 h a 0ºC. El producto resultante se añadió lentamente con agua (30 mL) para detener el NaH residual y su capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo utilizando acetato de etilo (150 mL) y H2O (100 mL) para obtener la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 7:3) para dar el compuesto de interés (2,92 g, 80%, sólido amarillo claro). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.94(d, 3H, J = 6.7 Hz).
Ácido 2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético
imagen141
A 2-(6-(2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il acetato de etilo (220 mg, 0,45 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (10 mL), se añadió gota a gota monohidrato de LiOH (94 mg, 0, 45 mmol) en agua (3 mL) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL), se ajustó el pH del resultante a 3 con HCl 1 N y se extrajo para obtener la capa orgánica. Se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó con acetato de etilo (1 mL) y hexano (10 ml), dando el
imagen142
imagen143
imagen144
de interés (40 mg, 75%, sólido amarillo). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 7.43 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H, J = 7.1, 7.1, 7.2 Hz), 4.17-4.03 (m, 4H), 1.32-1.25 (t, 3H, J = 7.1, 7.1 Hz).
Ácido 2-(4,4-difluoro-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acético
imagen145
A 2-(4,4-difluoro-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetato de etilo (40 mg, 0,10 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (10 mL), se añadió gota a gota LiOH monohidrato (21 mg, 0,50 mmol) en agua (3 mL) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de la adición de acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL), el pH del resultante se ajustó a 3 con HCl 1 N y se extrajo para obtener la capa orgánica. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se cristalizó con acetato de etilo (1 mL) y hexano (10 mL), dando
el compuesto de interés (33 mg, 80%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 7.44 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14
4.03 (m, 4H).
4-(2-(4,4-difluoro-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida
(Forma E)
imagen146
A clorhidrato de adamantil amina (16 mg, 0,07 mmol) en DMSO (500 mg), se añadieron sucesivamente DIPEA (46 mg, 0,35 mmol), i-PrOH (5 mL), ácido 2-(4,4-difluoro-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinano-2-il)acético (33 mg, 0.08 mmol), EDCI (27 mg, 0,14 mmol) y HOBt (21 mg, 0,14 mmol), y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a 50ºC bajo presión reducida, se añadió el resultante con solución saturada de NH4Cl (10 mL), se mantuvo en reposo durante 1 h para cristalización, se filtró y se lavó tres veces con agua (10 mL). El sólido filtrado se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 97:3) para dar el compuesto de interés (18 mg, 38%, sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 7.44 (s, 2H), 6.67 (d, 1H J = 8.0 Hz),
5.54 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 5H), 2.10-1.56 (m, 13H).
EJEMPLOS EXPERIMENTALES: Pruebas Farmacológicas
Los compuestos preparados anteriormente y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se ensayaron en cuanto a su actividad de inhibición de 11β-HSD1 como sigue:
(1) Fuentes de enzimas
La molécula de ADNc de longitud completa que codifica para 11β-HSD1 humano o de ratón se insertó en pcDNA Promega) como vectores de expresión en mamíferos y se transformaron en células CHO durante 5 horas usando Lipofectamina plus (Invitrogen) de acuerdo con el manual del fabricante, seguido de estabilización durante 48 h. Las células CHO se incubaron con 0,8 µg/ml de puromicina (Sigma) una vez cada tres días durante dos semanas para obtener células sobreexpresoras de 11β-HSD1 humanas o de ratón. Las células se cultivaron y se congelaron, y se descongelaron para ensayos de inhibición enzimática.
(2) Medición de la constante de inhibición enzimática
Las actividades inhibidoras in vitro de los nuevos compuestos a 11β-HSD1 humana se evaluaron de acuerdo con fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF).
Las células sobreexpresoras de 11β-HSD1 de humano o de ratón se subcultivaron al número de 2,5 x 104 células en 96 pozos y se estabilizaron durante 24 horas. Las células en cada pozo se incubaron con 100 µl de medio que contenía 160 nM cortisona (Sigma) y compuesto diluido durante 3 horas a 37°C en una incubadora. A continuación, las muestras del medio (10 µl) se transfirieron a una placa de 384 pocillos y las cantidades de cortisol producidas se midieron usando un kit de cortisol (Cisbio International) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El grupo de control se incubó con 160 nM de cortisona y 0,1% de DMSO. El valor de fondo se obtuvo sin uso de células de muestras que contenían cortisona 160 nM y DMSO al 0,1%.
El % de actividad inhibidora se calculó como sigue:
1. Relación = Valor fluorescente medido a 665 nm/Valor fluorescente medido a 620 nm X 104
5 2. Valor Delta F = (Relación de compuestos -Relación de negativo)/Relación de negativo X 100
3.
Valor normalizado = Valor Delta F de los compuestos -Valor Delta F del control
4.
% de inhibición = Valor normalizado de los compuestos/Valor normalizado de fondo X 100
10
Los potenciales inhibidores de los compuestos se calcularon como valores de IC50, que se resumen en la Tabla 33. TABLA 33
No. de Compuestos
IC50(nM) a 11β-HSD-1 IC50(nM) a 11β-HSD-2
Compuesto 3
363 >10,000
Compuesto 5
360 >10,000
Compuesto 14
1660 >10,000
Compuesto 2
12 >10,000
Compuesto 24
3370 >10,000
Compuesto 60
17 >10,000
Compuesto 59
14 >10,000
Compuesto 69
3 >10,000
Compuesto 44
79 >10,000
Compuesto 89
20 >10,000
Compuesto 88
0.2 >10,000
Compuesto 124
187 >10,000
Compuesto 122
0.4 >10,000
Compuesto 123
0.8 >10,000
Compuesto 128
0.1 >10,000
Compuesto 156
1.0 >10,000
Compuesto 175
14 >10,000
Compuesto 176
5 >10,000
Compuesto 177
5 >10,000
Compuesto 183
4.8 >10,000
Compuesto 195
- >10,000
Compuesto 196
1.3 >10,000
Compuesto 172
- >10,000
15 Como se indica en la Tabla 33 que muestra los resultados del análisis de HTRF a 11β-HSD1 humana y 11β-HSD2, los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora de la 11β-HSD1 humana. Se demostró que la actividad inhibidora era específica en el sentido de que los compuestos de la presente invención inhibían la actividad de 11β-HSD1 pero no inhibían la actividad de 11β-HSD2.
20 Por consiguiente, se apreciará que los derivados de sulfamida cíclica con un grupo adamantilo y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen una actividad de inhibición significativa con 11β-HSD1 son muy útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas a 11β-HSD incluyendo diabetes dependiente de insulina (diabetes Tipo 1), diabetes insulinoindependiente (diabetes Tipo 2) y enfermedades inmunes.
25 Habiendo descrito una realización preferida de la presente invención, debe entenderse que variantes y modificaciones de las mismas que caen dentro del espíritu de la invención pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica y el alcance de esta invención se ha de determinar por las reivindicaciones adjuntas.
30

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    (136) 4-(2-(6-(4-fluoro-2-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (137) 4-(2-(6-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (138) 4-(2-(6-(2,6-dicloro-3-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il) acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (139) 4-(2-(1,1-dióxido-6-(3,4,5-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (140) 4-(2-(6-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (141) 4-(2-(6-(2-fluorofenil)-1,1-dióxido-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-1,2,6-tiadiazinan-il)acetamido)adamantan-1carboxamida;
    (142) 4-(2-(6-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (143) 4-(2-(6-mesitil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (144) 4-(2-(6-(2,5-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (145) 4-(2-(6-(2,4-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (146) 4-(2-(6-([1,1'-Bifenil]-2-il)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (147) 4-(2-(6-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (148) 4-(2-(6-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (149) 4-(2-(6-(2-cianofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (150) 4-(2-(6-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (151) 4-(2-(6-(2,4-dicloro-6-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (152) 4-(2-(6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida ;
    (153) 4-(2-(6-(2,4-dimetoxifenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il) acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (154) 4-(2-(6-(2-acetamidofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (155) 4-(2-(6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (156) 4-(2-(4-metil-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (157) 4-(2-(6-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (158) 4-(2-(6-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (159) 4-(2-(6-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (160) 4-(2-(6-(2-bromo-6-cloro-4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (161) 4-(2-(6-(2-bromo-6-cloro-4-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (162) 4-(2-(1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,4,2,6-ditiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (163) 4-(2-(1,1,4,4-tetraoxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,4,2,6-ditiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (164) 4-(2-(4-cloro-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (165) 4-(2-(6-(2-bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida ;
    (166) 4-(2-(6-(2-bromo-4,6-diclorofenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (167) 4-(2-(4-hidroxi-1,1-dióxido-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    (168) 4-(2-(1,1-dióxido-4-oxo-6-(2,4,6-triclorofenil)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)acetamido)adamantan-1-carboxamida;
    75
    imagen6
    imagen7
    imagen8
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