UA80450C2 - Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives - Google Patents
Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA80450C2 UA80450C2 UAA200504673A UA2005004673A UA80450C2 UA 80450 C2 UA80450 C2 UA 80450C2 UA A200504673 A UAA200504673 A UA A200504673A UA 2005004673 A UA2005004673 A UA 2005004673A UA 80450 C2 UA80450 C2 UA 80450C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- organic solvent
- solvent
- straight
- Prior art date
Links
- -1 fructopyranose sulfamate derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 175
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 64
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 42
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 abstract description 16
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N [(3as,5ar,8ar,8bs)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran-3a-yl]methanol Chemical compound C1O[C@@]2(CO)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 22
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- RXVWCMYRBRBGMC-XBWDGYHZSA-N (3as,5ar,8ar,8bs)-3a-(chlorosulfonyloxymethyl)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran Chemical compound C1O[C@@]2(COS(Cl)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 RXVWCMYRBRBGMC-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Дана заявка стверджує перевагу |Попередньої Заявки США 60/422 558, поданої 31 жовтня 2002р.|, яка 2 повністю включена у дану заявку через посилання.This application claims the benefit of |Previous US Application 60/422,558, filed Oct. 31, 2002|, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Даний винахід стосується безперервного процесу одержання сульфаматних похідних фруктопіранози загальної формули (1). то о М-е т вод о ро ро ( ) де В", 83, 27, 2», В ї Х визначені нижче.The present invention relates to a continuous process for obtaining sulfamate derivatives of fructopyranose of the general formula (1). then o M-e t vod o ro ro ro ( ) where B", 83, 27, 2", B and X are defined below.
Сульфамати формули (І) сSulfamates of formula (I) p
Н оN o
Х З о в о ра ук оюX Z o v o r u k o y
В о ч в Ф г) до в. () де Х є О або СН. і КК", КЗ, вк", КЗ ї КЕ? визначені нижче, є відомими сполуками, які, як було знайдено, виявляють протисудорожну дію і тому придатні для лікування таких станів, як епілепсія. Ці сполуки розкриті у ші с ІПатенті США Мо 4 582 916 і Патенті США Мо4 513 006), які також розкривають процес одержання даних сполук; і ч» які, таким чином, включені через посилання. " Один з процесів, розкритих у вищезгаданих патентах, це процес одержання сполук формули (І), що являє собою введення в реакцію спирту формули ЕСНООН з хлорсульфаматом формули СІЗООМН» або СІЗООМНЕА! у присутності основи, такої як т-бутоксид калію або гідрид натрію, при температурі приблизно від -209С до 259С іIn o h in F d) to c. () where X is O or CH. and KK", KZ, vk", KZ and KE? defined below are known compounds that have been found to exhibit anticonvulsant activity and are therefore useful in the treatment of conditions such as epilepsy. These compounds are disclosed in US Patent No. 4,582,916 and US Patent No. 4,513,006), which also disclose the process of obtaining these compounds; and h» which are hereby incorporated by reference. "One of the processes disclosed in the above-mentioned patents is a process for obtaining compounds of the formula (I), which is the introduction into the reaction of an alcohol of the formula ESNOOH with a chlorosulfamate of the formula SIZOOMN» or SIZOOMNEA! in the presence of a base, such as potassium t-butoxide or sodium hydride, at a temperature of approximately -209C to 259C and
Со у такому розчиннику, як толуол, тетрагідрофуран або диметилформамід, де К є фрагментом, що має формулу о (І) т» Х т 5 о КК п) о в в іме) во Цей процес має два великих недоліки, особливо коли йдеться про великомасштабний синтез. Один недолік полягає в тому, що процес вимагає сполучення Ман і ДМФ, що призводить до некерованого виділення тепла і тому може призвести до вибуху. |Див. У. ВисКіеу еї аІ., Спетіса! 5 Епдіпеегіпд Мемув, Ушу 12, 1982, раде 5; і об. ОемУМаїї, Спетіса! 5 ЄЕпдіпеегіпд Мемув, Зері. 13, 1982). Другим недоліком є те, що для одержання сульфамілхлориду (СІЗООМН».), який не виробляється промисловістю, у процесі також використовується в високотоксичний і корозійний хлорсульфоніл-ізоціанат (ХСІ).Co in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, or dimethylformamide, where K is a fragment having the formula o (I) t» X t 5 o KK n) o v v ime) vo This process has two major disadvantages, especially when it comes to large-scale synthesis. One disadvantage is that the process requires the coupling of Mann and DMF, which results in an uncontrolled release of heat and can therefore lead to an explosion. | See U. Viskieu ei aI., Spetisa! 5 Epdipeegipd Memuv, Ushu 12, 1982, rade 5; and ob. OemUMaiyi, Spetisa! 5 ЕЕпдипеегипд Memuv, Zeri. 13, 1982). The second disadvantage is that for the production of sulfamyl chloride (SISOOMN), which is not produced by industry, the highly toxic and corrosive chlorosulfonyl isocyanate (XCI) is also used in the process.
Інший процес одержання сполук формули (І), розкритий у вищезгаданому (Патенті США Мо4 513 0061,Another process for the preparation of compounds of formula (I) disclosed in the aforementioned (US Patent No. 4,513,0061,
включає реакцію спирту формули КСНоООН з сульфурилхлоридом формули 5О05Сіо у присутності основи, такої як тріетиламін або піридин, при температурі приблизно від -402С до 25922 у діетиловому ефірі або хлористому метилені, в якій утворюється хлорсульфат формули КСН 20505СІ. Хлорсульфат формули КСН»ОБЗО»-СІ потім може бути введений у реакцію з аміном формули К'МН»о при температурі приблизно від -409С до 259С. у хлористому метилені або ацетонітрилі, в якій утворюється сполука формули (І). Цей процес, у якому використовуються такі розчинники, як діетиловий ефір, хлористий метилен і ацетонітрил, дає відносно низький вихід бажаного кінцевого продукту формули (1).involves the reaction of an alcohol of the formula КСНоООН with a sulfuryl chloride of the formula 5О05Си in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a temperature of about -402C to 25922 in diethyl ether or methylene chloride, in which chlorosulfate of the formula KSN 20505СИ is formed. The chlorosulfate of the formula KSN»OBZO»-SI can then be reacted with an amine of the formula K'MH»o at a temperature of approximately -409C to 259C. in methylene chloride or acetonitrile, in which the compound of formula (I) is formed. This process, which uses solvents such as diethyl ether, methylene chloride and acetonitrile, gives a relatively low yield of the desired end product of formula (1).
Третій процес, розкритий у двох вищезгаданих патентах, включає реакцію хлорсульфату формули 70. АСН.ОБООСІ (що утворився внаслідок реакцій, описаних вище) з азидом металу, таким як азид натрію, у розчиннику, такому як хлористий метилен або ацетонітрил, у якій утворюється азидосульфат формулиA third process, disclosed in the two aforementioned patents, involves reacting the chlorosulfate of formula 70.ASN.OBOOCI (formed by the reactions described above) with a metal azide, such as sodium azide, in a solvent such as methylene chloride or acetonitrile, in which the azidosulfate is formed formulas
КСНЬОЗООМ5. Потім азидосульфат відновлюють до сполуки формули (1), де КЕ! є воднем, за допомогою каталітичного гідрування.KSNYOZOOM5. Then the azidosulfate is reduced to the compound of formula (1), where KE! is hydrogen, with the help of catalytic hydrogenation.
Недоліком цього процесу є те, що вибух може статися в результаті необережного поводження з азидними 72 сполуками. Також процес включає додаткове хімічне перетворення, а саме, відновлення азиду до МН »--групи.A disadvantage of this process is that an explosion can occur as a result of careless handling of the azide 72 compounds. Also, the process includes an additional chemical transformation, namely, the reduction of azide to the MH »- group.
ІМагуагої еї аІ. у США 5 387 700) розкривають процес одержання сполук формули (І), який включає реакцію спирту формули КСНООН з сульфурилхлоридом у присутності основи у розчиннику, вибраному з групи, яку складають толуол, т-бутилметиловий ефір і тетрагідрофуран, у якій утворюється хлорсульфатна проміжна сполука формули КСН»ОБЗО»СІ. На другій стадії хлорсульфат формули КСНЬОБЗО»ОСІ вводять у реакцію з аміном формули К'"МН» у розчиннику, вибраному з групи, яку складають тетрагідрофуран, т-бутилметиловий ефір і нижчий алканол (наприклад, метанол або етанол), в якій утворюється сполука формули (1).IMaguagoi ei aI. in the United States 5,387,700) discloses a process for the preparation of compounds of the formula (I), which involves the reaction of an alcohol of the formula KSNOOH with sulfuryl chloride in the presence of a base in a solvent selected from the group consisting of toluene, t-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, in which a chlorosulfate intermediate is formed formulas KSN»OBZO»SI. In the second stage, the chlorosulfate of the formula КСНОБЗО»ОСИ is reacted with an amine of the formula К'"МН" in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and a lower alkanol (for example, methanol or ethanol), in which a compound of the formula is formed (1).
Одним з недоліків цього процесу є те, що сполуку формули (І) одержують у ступінчатому процесі, в якому проводиться перша реакція, розчинник видаляється, продукт виділяється, виділена тверда речовина знову розчиняється у іншому розчиннику, після чого вводиться у реакцію з одержанням кінцевого продукту. Це с 29 приводить до процесу, який вимагає виділення напівстійкої, термічно нестійкої проміжної сполуки КВОЗО-СІ. Ге)One of the disadvantages of this process is that the compound of formula (I) is obtained in a stepwise process in which the first reaction is carried out, the solvent is removed, the product is isolated, the separated solid is dissolved again in another solvent, and then it is introduced into the reaction to obtain the final product. This c 29 leads to a process that requires isolation of the semi-stable, thermally unstable intermediate compound KVOZO-SI. Gee)
Мета даного винаходу - забезпечити безперервний процес одержання сполук формули (І), який не вимагає змін у системах розчинників, використовує широко доступні матеріали, який можна здійснити в безпечних умовах, який буде мати відносно високий вихід і/або який дозволить виробляти більші кількості речовини за одиницю часу в одиниці об'єму реактора (тобто який дозволить виробляти більшу кількість речовини у меншому о устаткуванні). юThe purpose of the present invention is to provide a continuous process for the preparation of compounds of formula (I) which does not require changes in solvent systems, uses widely available materials, which can be carried out under safe conditions, which will have a relatively high yield and/or which will allow the production of larger quantities of substances per unit of time in a unit of reactor volume (that is, which will allow to produce a larger amount of substance in a smaller amount of equipment). yu
Даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполук формули (І) « о М-в! йThis invention is directed to the continuous process of obtaining compounds of the formula (I) « about M-v! and
ХХ ИМ-к соХХ IM-k so
Х З кх « ро о о - с вд 2» Н 4 й в в () (ее) о деX Z kh " ro o o - s vd 2" H 4 y v v () (ee) o de
Х вибраний з СН» або 0; шк Ге вибраний з групи, яка складається з водню і Сі.далкілів; ся 70 ВЗ, 27, ВЗ ї 29 кожен незалежно вибрані з водню і нижчих алкілів і, коли Х є СНо, В? і 29 можуть бути оз алкеновими групами, з'єднаними з утворенням бензольного кільця і, коли Х є О, В З ії 27 і/або 2? і КЕ? разом можуть бути метилендіоксигрупою формули 7 5 К о 2 «X is selected from CH" or 0; shk Ge is selected from the group consisting of hydrogen and Si.dalkils; sia 70 BZ, 27, BZ and 29 are each independently selected from hydrogen and lower alkyls and, when X is СНо, B? and 29 can be oz alkene groups connected to form a benzene ring and, when X is O, B Z and 27 and/or 2? and KE? together can be a methylenedioxy group of the formula 7 5 K o 2 "
Ф) о А ю ВО деF) o A yu VO de
В" ії 8 однакові або різні і є воднем, нижчим алкілом або є алкілом і з'єднані з утворенням циклопентильного або циклогексильного кільця; 65 що включаєB" and 8 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl or are alkyl and are connected to form a cyclopentyl or cyclohexyl ring; 65 comprising
50ос! и х ОМ Х о й б З50 people! i x OM X o i b Z
Б З нн ча в В я 50с в в 6 4 З 4 то Кк Кк АК (М) (М) (А)реакцію відповідно заміщеної сполуки формули (ІМ) з сульфурилхлоридом; у присутності органічної або неорганічної основи; у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (М);B Z nn cha v V i 50s v v 6 4 Z 4 to Kk Kk AK (M) (M) (A) reaction of the correspondingly substituted compound of the formula (IM) with sulfuryl chloride; in the presence of an organic or inorganic base; in the first organic solvent containing at least one solvent selected from a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether, an aromatic hydrocarbon, or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent; with the formation of the corresponding compound of formula (M);
Ло й 0.-М НЕ!Lo and 0.-M NO!
Х с Я -6 в В ооо в!А-мн,.--т їй в (М) с 4 в І до -з г) (У) «) (В)реакцію сполуки формули (М) з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ); у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); о з утворенням відповідної сполуки формули (1). юX c Y -6 v B ooo v!A-mn,.--t her v (M) c 4 v I do -z d) (U) «) (B) reaction of the compound of the formula (M) with the correspondingly substituted compound formulas (MI); in a second organic solvent containing at least the solvent used in step (A); o with the formation of the corresponding compound of formula (1). yu
Даний винахід далі направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (ЇЇ) «This invention is further directed to the continuous process of obtaining the compound of the formula (HER) "
Ок, МН» Фо в що со / оOk, MN» Fo in what so / o
О щ--0 х « -O sh--0 x « -
У: ' я - с Ох о г» і й я 0 9 (НО) (ее) («в) їз також відомої як топірамат, сполука формули (І), де Х є О, В є воднем, усі ЕІ В" вів з'єднані з утворенням с 50 о 5-9 СНазЯ: я - с Ох о г" i и я 0 9 (HO) (ee) ("c) iz also known as topiramate, a compound of the formula (I), where X is O, B is hydrogen, all EI B" viv connected with the formation of c 50 o 5-9 CHnaz
ЗХ щі то сн іме) З , що включає 60 б5ЗХ шчи то сн име) Z , which includes 60 b5
/Возсі о ОН 0 то 5000 о ож бю, о ю (ма) (ма) (Аа) реакцію сполуки формули (Ма) з сульфурилхлоридом; у присутності органічної або неорганічної основи; у першому органічному розчиннику, що містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, ароматичного вуглеводню, або суміш циклічного 75 ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; з утворенням відповідної сполуки формули (Ма); 1/Vozsi o ОН 0 to 5000 o oj byu, o yu (ma) (ma) (Aa) reaction of the compound of the formula (Ma) with sulfuryl chloride; in the presence of an organic or inorganic base; in a first organic solvent containing at least one solvent selected from a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether, an aromatic hydrocarbon, or a mixture of a cyclic 75 ether, a straight or branched chain dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent; with the formation of the corresponding compound of the formula (Ma); 1
Осі ог МАКAxis og MAK
ІВ: а- о То дме -о я МНу-- ЦО о - -ї пр п з о (ма) (т) (Ва) реакцію сполуки формули (Ма) з аміаком; у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, використовуваний на стадії (А); о зо з утворенням відповідної сполуки формули (ПІ).IV: a- o To dme -o i МНу-- ЦО o - -i pr p z o (ma) (t) (Ba) reaction of the compound of the formula (Ma) with ammonia; in a second organic solvent containing at least the solvent used in step (A); o z o with the formation of the corresponding compound of the formula (PI).
Даний винахід далі направлений на сполуку, одержану за будь-яким з описаних тут процесів. ююThe present invention is further directed to a compound obtained by any of the processes described herein. i am
Показовою для винаходу є фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і «г сполуку, одержану за будь-яким з вищеописаних процесів.Indicative of the invention is a pharmaceutical composition that contains a pharmaceutically acceptable carrier and a compound obtained by any of the above-described processes.
Пояснювальним прикладом винаходу є фармацевтична композиція, отримана змішуванням фармацевтично о прийнятного носія і сполуки, одержаної за будь-яким з вищеописаних процесів. соAn illustrative example of the invention is a pharmaceutical composition obtained by mixing a pharmaceutically acceptable carrier and a compound obtained by any of the above-described processes. co
Прикладом винаходу є процес одержання фармацевтичної композиції, у якому змішують фармацевтично прийнятний носій і сполуку, одержану за будь-яким з вищеописаних процесів.An example of the invention is the process of obtaining a pharmaceutical composition, in which a pharmaceutically acceptable carrier and a compound obtained by any of the above-described processes are mixed.
Іншим прикладом винаходу є використання сполуки, одержаної за будь-яким з описаних тут процесів, для приготування медикаменту для лікування епілепсії. Докладний опис винаходу «Another example of the invention is the use of a compound obtained by any of the processes described herein for the preparation of a medicament for the treatment of epilepsy. Detailed description of the invention "
У втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є тим самим, що і ств) с перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)). В іншому втіленні даного винаходу перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) і другий органічний розчинник (використовуваний на ;» стадії (В)) обидва є глімом.In an embodiment of this invention, the second organic solvent (used in stage (B)) is the same as the first organic solvent (used in stage (A)). In another embodiment of the present invention, the first organic solvent (used in step (A)) and the second organic solvent (used in step (B)) are both glyme.
Використовуваний тут термін "реактор" означає безперервний реактор, наприклад, безперервний реакційний апарат з мішалкою (БРАМ), реактор з потоком витиснення, баштовий реактор і їм подібні. Кращим безперервним о реактором є безперервний реакційний апарат з мішалкою.As used herein, the term "reactor" refers to a continuous reactor, such as a continuous stirred tank reactor (CRT), a displacement reactor, a tower reactor, and the like. The best continuous reactor is a continuous reactor with a stirrer.
Використовуваний тут термін "тривалість реакції" означає середній проміжок часу, який частка реагенту або о реагентів проводить у реакторі. їх Використовуваний тут термін "алкіл", окремо або як частина групи-замісника, включає прямі і розгалужені алкільні ланцюжки. Наприклад, алкіл-радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, о втор-бутил, т-бутил, пентил і їм подібні. Якщо не відмічено інше, термін "нижчий", використовуваний з о алкілом, означає вуглецеве ланцюжкове сполучення 1-4 атомів вуглецю.As used herein, the term "reaction duration" refers to the average amount of time that a portion of the reactant or reactants spends in the reactor. as used herein, the term "alkyl", alone or as part of a substituent group, includes straight and branched alkyl chains. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, o-t-butyl, t-butyl, pentyl and the like. Unless otherwise noted, the term "lower" as used with o-alkyl refers to a carbon chain of 1-4 carbon atoms.
По відношенню до замісників термін "незалежно" означає, що коли можливі більше, ніж один такий замісник, такі замісники можуть бути такими самими або різними.With respect to substituents, the term "independently" means that when more than one such substituent is possible, such substituents may be the same or different.
Коли конкретна група є "заміщеною" (наприклад, алкіл, феніл, арил, аралкіл, гетероарил), ця група може мати один або більше замісників, незалежно вибраних зі списку замісників.When a particular group is "substituted" (eg, alkyl, phenyl, aryl, aralkyl, heteroaryl), that group may have one or more substituents independently selected from the list of substituents.
Ф) Використовуваний тут термін "суб'єкт" відноситься до тварини, переважно ссавця, переважніше людини, яка ка піддається або була піддана лікуванню, спостереженню або експерименту.F) As used herein, the term "subject" refers to an animal, preferably a mammal, preferably a human, which is or has been subjected to treatment, observation or experimentation.
Використовуваний тут термін "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість активної сполуки або бо фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі, тваринній або людській, якої добивається дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, яка включає послаблення симптомів хвороби або розладу, які лікують.As used herein, the term "therapeutically effective amount" means that amount of an active compound or pharmaceutical agent that produces a biological or medical response in a tissue system, animal or human, that is sought by the investigator, veterinarian, medical practitioner or other clinician, which includes alleviation of disease symptoms or the disorder being treated.
Використовуваний тут термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що складається з означених інгредієнтів у означених кількостях, а також будь-якого продукту, що є результатом, прямо або непрямо, 65 сполучення означених інгредієнтів у означених кількостях.As used herein, the term "composition" is intended to encompass a product consisting of the specified ingredients in specified amounts, as well as any product resulting, directly or indirectly, from the combination of specified ingredients in specified amounts.
У специфікаціях, особливо Схемах і Прикладах, використовуються наступні скорочення:In the specifications, especially the Diagrams and Examples, the following abbreviations are used:
о або т хпорсупьфат діязцетон-К-Сефруктози кпорекпьфатo or t hporsupphate diazcetone-K-Sefructose kporekpphate
БА - безгареренай реакціяний вперат хз мішапкон дАФ -одівцетон-В-С-рруктозяBA - bezharerenai reaction vperat x mishapcon dAF - odivcetone-B-C-ruktose
ДІПЕД - діїзопропілетиламінDIPED - diisopropylethylamine
Лікер - М.Н-диметипформатмідLiqueur - MN-dimethypformatmid
ГК - газова хроматеєрафіяGC - gas chromatography
Гліма ж диметагювекй ефір етиглглікопна ехат - рідинна хроматеграфія вчсокога тисяGlyma dimetaglucoe ether ethylglycopic ether - high-performance liquid chromatography
МмтБЕ то метиг.х бутиговжА фа сх т сулінфернпхлоридMmtBE to metig.x butygovzhA fa shh t sulinfernpchlorid
ТЕА т трівпилямін тгф т тетрапдрофуранTEA t trivpilamine tgf t tetrahydrofuran
Ти - тапіраматYou are a tapiramate
Даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І)This invention is directed to the continuous process of obtaining the compound of formula (I)
Об. М-8 те уAbout. M-8 is in
В о сч 7 во о о (І) 2In o ch 7 o o o o (I) 2
ІФ) «IF) "
ДеWhere
Х вибраний з СН» або 0; оX is selected from CH" or 0; at
Ге вибраний з групи, яка складається з водню і Сі-;-алкілів; с 23, в, в і К5 кожен незалежно вибрані з водню і нижчих алкілів ії, коли Х є СНо, В? і 29 можуть бути алкеновими групами, з'єднаними з утворенням бензольного кільця і, коли Х є О, В З ії 27 і/або 2? і КЕ? разом можуть бути метилендіоксигрупою формули «He is selected from the group consisting of hydrogen and C-;-alkyls; c 23, c, c and K5 are each independently selected from hydrogen and lower alkyls and when X is СНо, B? and 29 can be alkene groups connected to form a benzene ring and, when X is O, B is 27 and/or 2? and KE? together can be a methylenedioxy group of the formula "
Її но "« Ко с " . а « В 0-х (ее) о деHer name is "Ko s". and "In the 0s (ee) o de
В" ії 8 однакові або різні і є воднем, нижчим алкілом або є алкілом і з'єднані з утворенням ве циклопентильного або циклогексильного кільця; с 20 Конкретніше, даний винахід направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І), як зображено на Схемі 1. мк стадгія |Ду досі -к он хи не « Вод,---к до я (Ф) ж І ІТ т юю НЯ ШК) ствдя (Ву бо !B" and 8 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl or are alkyl and are connected to form a cyclopentyl or cyclohexyl ring; c 20 More specifically, the present invention is directed to a continuous process for the preparation of the compound of formula (I), as shown in Scheme 1 mk stadgia |Du still -k on hi ne « Vod,---k to I (F) zh I IT t yuyu NYA SHK) stvdya (Vu bo !
БОС п;-чна х й х ї «і фе я ВА-МЦУ ---- -- Ж лі -BOS p;-chna h y h y «i fe y VA-MTU ---- -- Zhli -
Гі т СЯ в: ді 1 Ж б5Gi t SYA v: di 1 Zh b5
Скаюя 1Skayuya 1
Відповідно, на стадії (А) відповідно заміщену сполуку формули (ІМ), відому сполуку або сполуку, одержану відомими методами, і основу розчиняють у першому органічному розчиннику і вводять у реакцію з сульфурилхлоридом; де основа є неорганічною основою, такою як Ма 2СО5з, К»СОз, МаНСО»з та їм подібні, або органічною основою, такою як третинна змінна основа, така як піридин, похідні піридину, ТЕА, ДІПЕА та їм подібні; краще органічна третинна амінна основа, ще краще піридин; де краще, коли основа не реагує зі сполукою формули (ІМ) або сульфурилхлоридом; де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як 7/о Ппіран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім,Accordingly, at stage (A), the appropriately substituted compound of formula (IM), a known compound or a compound obtained by known methods, and the base are dissolved in the first organic solvent and reacted with sulfuryl chloride; wherein the base is an inorganic base such as Ma 2 CO 5 3 , K 2 CO 3 , MaHSO 3 , and the like, or an organic base such as a tertiary variable base such as pyridine, pyridine derivatives, TEA, DIPEA, and the like; preferably an organic tertiary amine base, even better pyridine; where is better, when the base does not react with the compound of the formula (IM) or sulfuryl chloride; wherein the first organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether such as 7/o Pyran, tetrahydrofuran and the like; straight or branched chain dialkyl ether such as
МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного 7/5 ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні глім; де краще, коли сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки формули (ІМ); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:0,9 до приблизно 1:1,5; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:1,0 до приблизно 1:1,05; де краще, коли основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ІМ); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи більше або дорівнює приблизно 1:1,05; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи є в межах від приблизно 1:1,05 до приблизно 1:1,20; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМ) і основи дорівнює приблизно сч дв 11105; де краще, коли температура реакції підтримується нижче ніж приблизно 502С, ще краще від приблизно 0гС і) до приблизно 202С, найкраще приблизно 09; з утворенням розчину, що містить відповідну сполуку формули (М) і осад гідрохлоридної солі основи.MTBE and similar; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent; preferably, the first organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic 7/5 ether or a straight or branched chain dialkyl ether such as THF, pyran, thim, MTBE and the like; even more preferably, the first organic solvent contains at least glyme; preferably, when the sulfuryl chloride is present in an amount greater than about 0.9 moles per mole of the compound of formula (IM); even better, when the molar ratio of the compound of formula (IM) to sulfuryl chloride is in the range of about 1:0.9 to about 1:1.5; even better, when the molar ratio of the compound of formula (IM) to sulfuryl chloride is in the range of about 1:1.0 to about 1:1.05; preferably, when the base is present in an amount greater than about 1 molar equivalent of a compound of formula (IM); even better, when the molar ratio of the compound of the formula (IM) to the base is greater than or equal to about 1:1.05; even more preferably, the molar ratio of the compound of formula (IM) to the base is from about 1:1.05 to about 1:1.20; even better, when the molar ratio of the compound of the formula (IM) and the base is approximately 11105; preferably, the reaction temperature is maintained below about 50°C, more preferably from about 0°C i) to about 202°C, most preferably about 09; with the formation of a solution containing the corresponding compound of formula (M) and a precipitate of the hydrochloride salt of the base.
У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з «З групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як глім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого юю розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового «І ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з о прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли перший ее органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є глімом.In an embodiment of the present invention, the first organic solvent (used in step (A)) is selected from the group consisting of a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; a straight or branched chain dialkyl ether such as glyme, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or is a mixture of a cyclic ether, a dialkyl ether with a straight or branched chain and an aromatic hydrocarbon solvent. Preferably, the first organic solvent (used in step (A)) is selected from a cyclic ether or a straight or branched dialkyl ether such as THF, pyran, glyme, MTBE and the like, even more preferably, the first organic solvent is (used in stage (A)) is glim.
У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (А)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і « ароматичного вуглеводневого розчинника; де перший органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром. - с У втіленні даного винаходу, стадія (А) реакції проводиться так, що сполука формули (ІМ) і основа, ц розчинені у першому органічному розчиннику, реагують з чистим сульфурилхлоридом завдяки тому, що у "» безперервний реактор, краще БРАМ, безперервно подаються два реакційні потоки, що містять сполуку формули (ІМ) ї основу, розчинені у першому органічному розчиннику, і сульфурилхлорид. У іншому втіленні даного винаходу, сульфурилхлорид розчиняють у тому ж органічному розчиннику, що використовується для розчинення (оо) сполуки формули (ІМ) і основи (тобто першому органічному розчиннику). о Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (М) і осад гідрохлоридної солі основи, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду. ьч Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, наприклад, випарюванням розчинника (таким як випарювання з падаючою плівкою рідини і-й або плівкове випарювання) або вакуумною дистиляцією, з одержанням концентрату сполуки формули (М). У с втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують до кількості менше або рівної приблизно половині вихідної маси розчину. У іншому втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), концентрують до олії.In an embodiment of the present invention, the first organic solvent (used in step (A)) is selected from the group consisting of a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether, and an aromatic hydrocarbon solvent; wherein the first organic solvent is not tetrahydrofuran or t-butyl methyl ether. - c In an embodiment of this invention, stage (A) of the reaction is carried out in such a way that the compound of the formula (IM) and the base, c dissolved in the first organic solvent, react with pure sulfuryl chloride due to the fact that in "" a continuous reactor, preferably BRAM, are continuously fed two reaction streams containing a compound of formula (IM) and a base dissolved in a first organic solvent, and sulfuryl chloride.In another embodiment of the present invention, sulfuryl chloride is dissolved in the same organic solvent used to dissolve (oo) the compound of formula (IM) and base (i.e., the first organic solvent). o It is better when the solution containing the compound of formula (M) and the precipitate of the hydrochloride salt of the base are filtered using known methods to separate the precipitate. ч It is better when the solution containing the compound of formula (M) , are concentrated using known batch or continuous methods, for example, by solvent evaporation (such as liquid falling film evaporation or film evaporation) or vacuum d istilation, with the preparation of a concentrate of the compound of formula (M). In an embodiment of the present invention, the solution containing the compound of formula (M) is concentrated to an amount less than or equal to approximately half of the original mass of the solution. In another embodiment of this invention, a solution containing a compound of formula (M) is concentrated to an oil.
Тоді, коли сполука формули (ІМ) реагує з кількістю сульфурилхлориду, більшою, ніж приблизно 1 еквівалент, розчин, що містить сполуку формули (М), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або о безперервних методів, щоб видалити принаймні приблизно 7095 маси розчинника. ко Тоді, коли сполука формули (ІМ) реагує з приблизно 1 еквівалентом сульфурилхлориду, розчин, що містить сполуку формули (М), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб бор видалити принаймні приблизно 2095 маси розчинника.When the compound of formula (IM) is reacted with an amount of sulfuryl chloride greater than about 1 equivalent, the solution containing the compound of formula (M) is preferably concentrated using known batch or continuous methods to remove at least about 7095 wt% of the solvent. When the compound of formula (IM) is reacted with about 1 equivalent of sulfuryl chloride, the solution containing the compound of formula (M) is preferably concentrated by known batch or continuous methods to remove at least about 2095 wt% of the solvent.
У втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (М), обробляють з метою видалення летучих речовин. Придатні види обробки включають, але не обмежуються ними, вакуумну дистиляцію, концентрацію, відгін, пропускання через активоване вугілля або інший абсорбент, та їм подібні.In an embodiment of the present invention, a solution containing a compound of formula (M) is treated to remove volatile substances. Suitable treatments include, but are not limited to, vacuum distillation, concentration, distillation, passage through activated carbon or other absorbent, and the like.
Концентрат сполуки формули (М) розчиняють у другому органічному розчиннику, що містить принаймні 65 розчинник, використовуваний на стадії (А) (тобто перший органічний розчинник), а краще містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли концентрат сполуки формули (М) розчиняють у тому ж самому органічному розчиннику, який використовувався на стадії (А), описаній вище.The concentrate of the compound of formula (M) is dissolved in a second organic solvent containing at least 65% of the solvent used in step (A) (i.e. the first organic solvent) and preferably containing at least one solvent selected from a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and similar; a straight or branched chain dialkyl ether such as thim, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent. Preferably, the concentrate of the compound of formula (M) is dissolved in the same organic solvent used in step (A) described above.
Краще, коли концентрат сполуки формули (М) розчиняють до кінцевого масового співвідношення розчинника і сполуки формули (М), що знаходиться у межах від приблизно 2:11 до приблизно 10:1, ще краще до кінцевого масового співвідношення розчинника і сполуки формули (М) приблизно 6:1, з одержанням реакційного потоку, 70 який використовується на стадії (В), і який далі буде тут називаний третім реакційним потоком, що містить сполуку формули (М).Preferably, the concentrate of the compound of formula (M) is dissolved to a final weight ratio of solvent to compound of formula (M) ranging from about 2:11 to about 10:1, more preferably to a final weight ratio of solvent to compound of formula (M) of about 6:1, yielding the reaction stream 70 which is used in step (B), and which will be referred to hereafter as the third reaction stream containing the compound of formula (M).
На стадії (В) сполуку формули (М) вводять у реакцію з відповідно заміщеною сполукою формули (МІ), відомою сполукою або сполукою, одержаною відомими методами, у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, який використовувався на стадії (А); де другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім,In step (B), the compound of formula (M) is reacted with an appropriately substituted compound of formula (MI), a known compound or a compound obtained by known methods, in a second organic solvent containing at least the solvent used in step (A); wherein the second organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; straight or branched chain dialkyl ether such as
МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні глім; ще краще, коли другий органічний розчинник - той же самий, що і перший органічний розчинник; ще краще, коли другий органічний розчинник є глімом; де краще, коли сполука формули (МІ) присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сч ов сполуки формули (М); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (МІ) Її сполуки формули (М) більше або дорівнює приблизно 2:1; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (МІ) і сполуки і) формули (М) дорівнює приблизно 5:1; де краще, коли температура реакції підтримується у межах від приблизно -309С до приблизно 502С, ще краще у межах від приблизно 02С до приблизно 302С, ще краще приблизно 202; Га») з утворенням розчину сполуки формули (І) і осаду.MTBE and similar; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent; preferably, the second organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether or a dialkyl ether with a straight or branched chain, such as THF, pyran, glyme, MTBE and the like; even more preferably, the second organic solvent contains at least glyme; even better, when the second organic solvent is the same as the first organic solvent; even better, when the second organic solvent is glyme; preferably, when the compound of formula (MI) is present in an amount greater than about 1 molar equivalent of the compound of formula (M); even better, when the molar ratio of the compound of the formula (MI) to the compound of the formula (M) is greater than or equal to about 2:1; even better, when the molar ratio of the compound of the formula (MI) and the compound i) of the formula (M) is approximately 5:1; preferably, when the reaction temperature is maintained in the range of about -309C to about 502C, more preferably in the range of about 02C to about 302C, even more preferably about 202; Ha") with the formation of a solution of the compound of formula (I) and a precipitate.
Коли сполука формули (МІ) є аміаком, краще, коли аміак подається у реактор при регульованому тиску або юю швидкості потоку, ще краще, при тиску у межах від менше або рівного приблизно Збафкд (абсолютних фунтів на «Ж квадратний дюйм, рзіа), ще краще, при тиску у межах від приблизно 15афкд до приблизно 20афкд, ще краще, при тиску приблизно 19афкд. оWhen the compound of formula (MI) is ammonia, it is preferred that the ammonia is fed to the reactor at a controlled pressure or flow rate, more preferably at a pressure of less than or equal to about Zbafkd (absolute pounds per square inch, rzia), and preferably at a pressure of from about 15 afkd to about 20 afkd, more preferably at a pressure of about 19 afkd. at
У втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з со групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як глім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового « ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру 3. -д с прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як ТГФ, піран, глім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли другий ц органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є глімом. "» У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і ароматичного вуглеводневого розчинника; де другий органічний розчинник не є тетрагідрофураном або (оо) т-бутилметиловим ефіром.In an embodiment of the present invention, the second organic solvent (used in stage (B)) is selected from the group consisting of a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; a straight or branched chain dialkyl ether such as glyme, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or is a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent. It is preferable that the second organic solvent (used in step (B)) is selected from a cyclic ether or a 3.-d dialkyl ether with a straight or branched chain such as THF, pyran, glyme, MTBE and the like, even more preferably when the second The organic solvent (used in step (B)) is glyme. "» In an embodiment of the present invention, the second organic solvent (used in step (B)) is selected from the group consisting of a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether, and an aromatic hydrocarbon solvent; where the second organic solvent is not tetrahydrofuran or (oo) t-butyl methyl ether.
У іншому втіленні даного винаходу другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (В)) містить о розчинник, використовуваний на стадії (А) (тобто перший органічний розчинник). ьч Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (І) і осад, фільтрують за допомогою відомих методів, дляIn another embodiment of the present invention, the second organic solvent (used in stage (B)) contains the solvent used in stage (A) (ie, the first organic solvent). It is better when the solution containing the compound of formula (I) and the precipitate is filtered using known methods, for
Відділення осаду. і-й У втіленні винаходу, процес одержання сполуки формули (І) проводиться у двох безперервних реакційних с апаратах з мішалкою (БРАМах). Краще, коли стадія (А) проводиться так, що тривалість реакції у першому БРАМІ складає приблизно 1 годину. Краще, коли стадія (В) проводиться так, що тривалість реакції у другому БРАМІ складає приблизно З години. Краще, коли стадія (В) проводиться так, що третій реакційний потік і сполука формули (МІ) вводяться у БРАМ з поверхні.Separation of sediment. i-th In the embodiment of the invention, the process of obtaining the compound of formula (I) is carried out in two continuous reaction apparatuses with a stirrer (BRAMs). Preferably, stage (A) is carried out so that the duration of the reaction in the first GATE is about 1 hour. Preferably, stage (B) is carried out so that the duration of the reaction in the second GATE is approximately 3 hours. Preferably, stage (B) is carried out so that the third reaction stream and the compound of formula (MI) are introduced into the BRAM from the surface.
Даний винахід далі направлений на безперервний процес одержання сполуки формули (І), також відомої як о топірамат, як зображено на Схемі 2. іме) 60 б5The present invention is further directed to a continuous process for the preparation of the compound of formula (I), also known as topiramate, as depicted in Scheme 2. ime) 60 b5
Стадія (Да): о /вОьсі ; яетоН Зо ие ОО 000580 --як Ю.О: -о - й Ж о У о зач 7 (ма) ма)Stage (Da): o /vOssi ; yaetoN Zo ie OO 000580 -- as Yu.O: -o - y Z o U o zach 7 (ma) ma)
Стадія (Вау: ува МБО МН з - МН тн КоStage (Vau: uva MBO MN z - MN tn Ko
С - шалених (ма; ІЕКИ с 29 Схема 2 оC - crazy (ma; IEKI p. 29 Scheme 2 o
Відповідно, на стадії (Аа) сполуку формули (Ма), сполуку, яка також відома як діацетонфруктоза (ДАФ), і основу розчиняють у першому органічному розчиннику і вводять у реакцію з сульфурилхлоридом; де основа є неорганічною основою, такою як Ма 2СОз3, К»УСОз, МанНсСО»з та їм подібні, або органічною (ав) основою, такою як третинна амінна основа, така як піридин, похідні піридину, ТЕА, ДІПЕА та їм подібні; краще органічна третинна амінна основа, ще краще піридин; ю де краще, коли основа не реагує зі сполукою формули (ІМа) або сульфурилхлоридом; Й де перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, оAccordingly, at stage (Aa), the compound of formula (Ma), a compound also known as diacetonefructose (DAF), and the base are dissolved in the first organic solvent and reacted with sulfuryl chloride; where the base is an inorganic base such as Ma 2 CO 3 , K»USO 3, ManHsCO» 3 and the like, or an organic (ab) base such as a tertiary amine base such as pyridine, pyridine derivatives, TEA, DIPEA and the like; preferably an organic tertiary amine base, even better pyridine; it is better when the base does not react with the compound of the formula (IMa) or sulfuryl chloride; And wherein the first organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; dialkyl ether with a straight or branched chain, such as thim, o
МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; (ее) або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, « тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли перший органічний розчинник містить принаймні тім; ще краще, коли перший органічний розчинник є глімом; - с де краще, коли сульфурилхлорид присутній у кількості, більшій ніж приблизно 0,9 моль на моль сполуки а формули (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і сульфурилхлориду є в межах "» від приблизно 1:0,9 до приблизно 1:1,5; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМа) і сульфурилхлориду є в межах від приблизно 1:1,0 до приблизно 1:1,05; де краще, коли основа присутня у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули (ее) (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і основи більше або дорівнює приблизно о 1:1,05; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (ІМа) і основи є в межах від приблизно 1:1,05 до приблизно 1:1,20; ще краще, коли молярне співвідношення сполуки формули (Ма) і основи дорівнює г» приблизно 1:1,05; сл 50 де краще, коли температура реакції підтримується нижче ніж приблизно 502С, ще краще від приблизно 0гС до приблизно 202С, найкраще приблизно 02; м) утворюючи розчин, що містить відповідну сполуку формули (Ма) і осад гідрохлоридної солі основи.MTBE and similar; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; (ee) or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent; preferably, the first organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether or a dialkyl ether with a straight or branched chain, such as THF, pyran, thim, MTBE and the like; even more preferably, the first organic solvent contains at least tim; even better, when the first organic solvent is glyme; - c where better, when sulfuryl chloride is present in an amount greater than about 0.9 mol per mol of compound a of formula (Ma); more preferably, when the molar ratio of the compound of formula (Ma) to sulfuryl chloride is in the range "» from about 1:0.9 to about 1:1.5; even more preferably, when the molar ratio of the compound of formula (IMa) to sulfuryl chloride is in the range of about 1:1.0 to about 1:1.05; preferably, when the base is present in an amount greater than about 1 molar equivalent of the compound of formula (ee) (Ma); even more preferably, when the molar ratio of the compound of formula (Ma) and the base is greater than or equal to about 1:1.05; even more preferably, the molar ratio of the compound of formula (IMa) to the base is in the range of from about 1:1.05 to about 1:1.20; even more preferably, the molar ratio of the compound of formula (Ma) and the base is g" about 1:1.05; cl 50 preferably when the reaction temperature is maintained below about 502C, more preferably from about 0gC to about 202C, most preferably about 02; m) forming a solution containing the corresponding compound of the formula (Ma) and the precipitate of the hydrochloride salt of the base.
У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру 22 з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого о розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли перший ю органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли перший 60 органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є глімом.In an embodiment of the present invention, the first organic solvent (used in step (Aa)) is selected from the group consisting of a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; dialkyl ether 22 with a straight or branched chain, such as thim, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or is a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent. Preferably, the first organic solvent (used in step (Aa)) is selected from a cyclic ether or a straight or branched dialkyl ether such as THF, pyran, thim, MTBE and the like, even more preferably, the first organic solvent (used in stage (Aa)) is glim.
У втіленні даного винаходу, перший органічний розчинник (використовуваний на стадії (Аа)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, і ароматичного вуглеводневого розчинника; де перший органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром. б5 У втіленні даного винаходу, стадія (Аа) реакції проводиться так, що сполука формули (Ма) і основа, розчинені у першому органічному розчиннику, реагують з чистим сульфурилхлоридом; завдяки тому, що у безперервний реактор, краще БРАМ, безперервно подаються два реакційні потоки, що містять сполуку формули (Ма) і основу, розчинені у першому органічному розчиннику (перший реакційний потік), Її! сульфурилхлорид (другий реакційний потік) У іншому втіленні даного винаходу, сульфурилхлорид розчиняють у тому ж органічному розчиннику, що використовується для розчинення сполуки формули (Ма) і основи (тобто першому органічному розчиннику).In an embodiment of the present invention, the first organic solvent (used in step (Aa)) is selected from the group consisting of a cyclic ether, a straight or branched chain dialkyl ether, and an aromatic hydrocarbon solvent; wherein the first organic solvent is not tetrahydrofuran or t-butyl methyl ether. b5 In the embodiment of this invention, stage (Aa) of the reaction is carried out so that the compound of the formula (Ma) and the base, dissolved in the first organic solvent, react with pure sulfuryl chloride; due to the fact that two reaction streams containing a compound of formula (Ma) and a base dissolved in the first organic solvent (the first reaction stream) are continuously fed into a continuous reactor, preferably BRAM, Her! sulfuryl chloride (second reaction stream) In another embodiment of this invention, sulfuryl chloride is dissolved in the same organic solvent used to dissolve the compound of formula (Ma) and the base (ie, the first organic solvent).
Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (Ма) і осад гідрохлоридної солі основи, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду.It is better when the solution containing the compound of formula (Ma) and the precipitate of the hydrochloride salt of the base is filtered using known methods to separate the precipitate.
Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують за допомогою відомих періодичних або 7/0 безперервних методів, наприклад, випарюванням розчинника (таким як випарювання з падаючою плівкою рідини або плівкове випарювання) або вакуумною дистиляцією, з одержанням концентрату сполуки формули (Ма). У втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують до кількості менше або рівної приблизно половині вихідної маси розчину. У іншому втіленні даного винаходу розчин, що містить сполуку формули (Ма), концентрують до олії.Preferably, the solution containing the compound of formula (Ma) is concentrated by known batch or 7/0 continuous methods, for example by evaporation of the solvent (such as falling liquid film evaporation or film evaporation) or vacuum distillation, to give a concentrate of the compound of formula (Ma). In an embodiment of this invention, the solution containing the compound of formula (Ma) is concentrated to an amount less than or equal to approximately half of the original mass of the solution. In another embodiment of this invention, a solution containing a compound of formula (Ma) is concentrated to an oil.
Тоді, коли сполука формули (Ма) реагує з кількістю сульфурилхлориду, більшою, ніж приблизно 1 еквівалент, розчин, що містить сполуку формули (Ма), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб видалити принаймні приблизно 7095 маси розчинника.When the compound of formula (Ma) is reacted with an amount of sulfuryl chloride greater than about 1 equivalent, the solution containing the compound of formula (Ma) is preferably concentrated using known batch or continuous methods to remove at least about 7095 wt.% of the solvent.
Тоді, коли сполука формули (Ма) реагує з приблизно 1 еквівалентом сульфурилхлориду, розчин, що містить сполуку формули (Ма), краще концентрувати за допомогою відомих періодичних або безперервних методів, щоб го видалити принаймні приблизно 2095 маси розчинника.Then, when the compound of formula (Ma) is reacted with about 1 equivalent of sulfuryl chloride, the solution containing the compound of formula (Ma) is preferably concentrated using known batch or continuous methods to remove at least about 2095 wt% of the solvent.
У втіленні даного винаходу, розчин, що містить сполуку формули (Ма), обробляють з метою видалення летучих речовин. Придатні види обробки включають, але не обмежуються ними, вакуумну дистиляцію, концентрацію, відгін, пропускання через активоване вугілля або інший абсорбент, та їм подібні.In an embodiment of the present invention, the solution containing the compound of formula (Ma) is processed to remove volatile substances. Suitable treatments include, but are not limited to, vacuum distillation, concentration, distillation, passage through activated carbon or other absorbent, and the like.
Концентрат сполуки формули (Ма) розчиняють у другому органічному розчиннику, що містить принаймні сч ов ДОзчИННИК, використовуваний на стадії (Аа), а краще містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим і) ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли концентрат сполуки формули (Ма) («3 зо розчиняють у тому ж самому органічному розчиннику, який використовувався на стадії (Аа), описаній вище.The concentrate of the compound of the formula (Ma) is dissolved in a second organic solvent containing at least one part of the SUBSTANCE used in step (Aa), preferably containing at least one solvent selected from a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; dialkyl ether with a straight or branched i) chain, such as thim, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent. It is better when the concentrate of the compound of formula (Ma) (3) is dissolved in the same organic solvent that was used in step (Aa) described above.
Краще, коли концентрат сполуки формули (Ма) розчиняють до кінцевого масового співвідношення розчинника о і сполуки формули (Ма), що знаходиться у межах від приблизно 2:1 до приблизно 10:1, ще краще до масового «г співвідношення розчинника і сполуки формули (Ма) приблизно 6:1, з одержанням реакційного потоку, який використовується на стадії (Ва), і який далі буде тут називатися третім реакційним потоком, що містить оPreferably, the concentrate of the compound of the formula (Ma) is dissolved to a final mass ratio of the solvent o to the compound of the formula (Ma) that is in the range of from about 2:1 to about 10:1, even more preferably to the mass ratio «g of the solvent to the compound of the formula ( Ma) of approximately 6:1, yielding the reaction stream used in step (Ba), and which will be referred to hereafter as the third reaction stream, containing o
Зв сполуку формули (Ма). соWith the compound of the formula (Ma). co
На стадії (Ва) сполуку формули (Ма) вводять у реакцію з аміаком, краще газоподібним аміаком; у другому органічному розчиннику, що містить принаймні розчинник, який використовувався на стадії (Аа); де другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, вибраний з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, «At stage (Ba), the compound of formula (Ma) is introduced into a reaction with ammonia, preferably gaseous ammonia; in a second organic solvent containing at least the solvent used in step (Aa); wherein the second organic solvent contains at least one solvent selected from a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; of a straight or branched chain dialkyl ether such as thim, "
МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; з с або суміш циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника; краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні один розчинник, ;» вибраний з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні; ще краще, коли другий органічний розчинник містить принаймні тім; ще краще, коли другий органічний розчинник - той же самий, що і перший органічний розчинник; ще краще, коли другий о органічний розчинник є глімом; де краще, коли аміак присутній у кількості, більшій ніж приблизно 1 молярний еквівалент сполуки формули о (Ма); ще краще, коли молярне співвідношення аміаку і сполуки формули (Ма) більше або дорівнює приблизно 2:1; їх ще краще, коли молярне співвідношення аміаку і сполуки формули (Ма) дорівнює приблизно 5:1; де краще, коли температура реакції підтримується у межах від приблизно -309С до приблизно 502С, ще іні краще у межах від приблизно 02С до приблизно 302С, ще краще приблизно 202; с з утворенням розчину сполуки формули (ЇЇ) і осаду.MTBE and similar; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; with c or a mixture of a cyclic ether, a dialkyl ether with a straight or branched chain and an aromatic hydrocarbon solvent; preferably, when the second organic solvent contains at least one solvent, ;" selected from a cyclic ether or a straight or branched dialkyl ether such as THF, pyran, thim, MTBE and the like; even more preferably, the second organic solvent contains at least tim; even better, when the second organic solvent is the same as the first organic solvent; even better, when the second organic solvent is glyom; preferably, when the ammonia is present in an amount greater than about 1 molar equivalent of a compound of formula o (Ma); even better, when the molar ratio of ammonia to the compound of formula (Ma) is greater than or equal to approximately 2:1; they are even better when the molar ratio of ammonia and the compound of the formula (Ma) is approximately 5:1; preferably, when the reaction temperature is maintained in the range of about -309C to about 502C, still more preferably in the range of about 02C to about 302C, even more preferably about 202; with the formation of a solution of the compound of the formula (HER) and a precipitate.
Краще, коли газоподібний аміак подається у реактор при регульованому тиску або швидкості потоку, ще краще, при тиску у межах від менше або рівного приблизно Збафкд (абсолютних фунтів на квадратний дюйм, рзіа), ще краще, при тиску у межах від приблизно 15афкд до приблизно 20афкд, ще краще, при тиску приблизно 19афкд. о У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з ко групи, що складається з циклічного ефіру, такого як піран, тетрагідрофуран та їм подібні; діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, такого як тім, МТБЕ та їм подібні; ароматичного вуглеводневого бо розчинника, такого як толуол, бензол, ксилол та їм подібні; або є сумішшю циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком і ароматичного вуглеводневого розчинника. Краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з циклічного ефіру або діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком, таких як ТГФ, піран, тім, МТБЕ та їм подібні, ще краще, коли другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є глімом. 65 У втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) є вибраним з групи, що складається з циклічного ефіру, діалкілового ефіру з прямим або розгалуженим ланцюжком |і ароматичного вуглеводневого розчинника; де другий органічний розчинник не є тетрагідрофураном або т-бутилметиловим ефіром.Preferably, the ammonia gas is fed to the reactor at a controlled pressure or flow rate, more preferably at a pressure ranging from less than or equal to about Zbafkd (absolute pounds per square inch, rzia), even more preferably at a pressure ranging from about 15afkd to about 20afkd, even better, at a pressure of about 19afkd. o In an embodiment of the present invention, the second organic solvent (used in stage (Ba)) is selected from the group consisting of a cyclic ether such as pyran, tetrahydrofuran and the like; a straight or branched chain dialkyl ether such as thim, MTBE and the like; an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, benzene, xylene and the like; or is a mixture of a cyclic ether, a straight or branched dialkyl ether and an aromatic hydrocarbon solvent. Preferably, the second organic solvent (used in step (Ba)) is selected from a cyclic ether or straight or branched chain dialkyl ether such as THF, pyran, thim, MTBE and the like, even more preferably, the second organic solvent (used in at stage (Ba)) is a glioma. 65 In an embodiment of the present invention, the second organic solvent (used in step (Ba)) is selected from the group consisting of a cyclic ether, a dialkyl ether with a straight or branched chain and an aromatic hydrocarbon solvent; wherein the second organic solvent is not tetrahydrofuran or t-butyl methyl ether.
У іншому втіленні даного винаходу, другий органічний розчинник (використовуваний на стадії (Ва)) міститьIn another embodiment of this invention, the second organic solvent (used in stage (Ba)) contains
ДВоЗчИННИК, використовуваний на стадії (Аа) (тобто перший органічний розчинник).TWO FACTOR used in step (Aa) (i.e. first organic solvent).
Краще, коли розчин, що містить сполуку формули (ІІІ) і осад, фільтрують за допомогою відомих методів, для відділення осаду.It is better when the solution containing the compound of formula (III) and the precipitate is filtered using known methods to separate the precipitate.
У втіленні винаходу, процес одержання сполуки формули (Ії) проводиться у двох безперервних реакційних апаратах з мішалкою (БРАМах). Краще, коли стадія (Аа) проводиться так, що тривалість реакції у першому 7/0 БРАМІ складає приблизно 1 годину. Краще, коли стадія (Ва) проводиться так, що тривалість реакції у другомуIn the embodiment of the invention, the process of obtaining the compound of formula (II) is carried out in two continuous reaction apparatuses with a stirrer (BRAMs). Preferably, step (Aa) is carried out so that the reaction time in the first 7/0 GATE is about 1 hour. It is better when the stage (Ba) is carried out so that the duration of the reaction is in the second
БРАМІ складає приблизно З години. Краще, коли стадія (Ва) проводиться так, що третій реакційний потік і аміак вводяться у БРАМ з поверхні.BRAMI is about 3 hours. It is better when the stage (Ba) is carried out so that the third reaction stream and ammonia are introduced into the BRAM from the surface.
Той, хто має досвід у цій справі, розуміє, що будь-який з процесів даного винаходу можна використати для одержання рацемічних сумішей сполуки формули (І) або будь-якого з стереоізомерів сполуки формули (І), за 7/5 Допомогою вибору і заміщення відповідних рацемічних сумішей або стереоізомерів реагентів.One skilled in the art will appreciate that any of the processes of the present invention can be used to prepare racemic mixtures of a compound of formula (I) or any of the stereoisomers of a compound of formula (I) by 7/5 Selection and Substitution corresponding racemic mixtures or stereoisomers of reagents.
Якщо сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідним чином існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Належить розуміти, що всі такі ізомери і їх суміші охоплюються рамками даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати як поліморфні модифікації і 2о припускається, що вони включені у даний винахід як такі. Додатково, деякі із сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і припускається, що такі сольвати також охоплюються рамками цього винаходу.If the compounds of the present invention have at least one chiral center, they may accordingly exist as enantiomers. If compounds have two or more chiral centers, they may additionally exist as diastereomers. It should be understood that all such isomers and their mixtures are encompassed within the scope of this invention. In addition, some of the crystalline forms of the compounds may exist as polymorphic modifications and are intended to be included in the present invention as such. Additionally, some of the compounds may form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and it is believed that such solvates are also within the scope of the present invention.
Якщо процеси одержання сполук згідно з винаходом призводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних методик, таких як препаративна хроматографія. Сполуки с ов Можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані або за допомогою енантіоспецифічного синтезу, або за допомогою розділення. Сполуки можуть бути, наприклад, і) розділені на енантіомери, що їх складають, за допомогою стандартних методик, таких як утворення діастереомерних пар через утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуїл-О-винна кислота і/або ()-ди-п-толуїл-Ї-винна кислота, з наступною фракційною кристалізацією і регенерацією вільної о зо основи. Сполуки також можна розділити за допомогою утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної групи. Альтернативно, сполуки о можуть бути розділені з використанням хіральної колонки РХВТ. «гIf the processes for obtaining compounds according to the invention lead to the formation of a mixture of stereoisomers, these isomers can be separated using conventional techniques, such as preparative chromatography. Compounds can be obtained in racemic form, or individual enantiomers can be obtained either by enantiospecific synthesis or resolution. Compounds can be, for example, i) resolved into their constituent enantiomers by standard techniques such as the formation of diastereomeric pairs via salt formation with an optically active acid such as (-)-di-p-toluyl-O-tartaric acid and/or ()-di-p-toluyl-Y-tartaric acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base. Compounds can also be separated by the formation of diastereomeric esters or amides, followed by chromatographic separation and removal of the chiral auxiliary group. Alternatively, compounds o can be separated using a chiral HHT column. "Mr
Під час будь-якого з процесів одержання сполук даного винаходу може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційно-здатні групи будь-якої з молекул, що в них задіяні. Цього можна досягти за оDuring any of the processes of obtaining the compounds of this invention, it may be necessary and/or desirable to protect sensitive or reactive groups of any of the molecules involved in them. This can be achieved by Fr
Зв Допомогою звичайних захисних груп, наприклад, (описаних у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетізвігу, ей. У.Е МУ. соWith the help of ordinary protective groups, for example, (described in Rgoyesiime Sgotsrz ip Ogdapis Spetisvigu, ey. U.E MU. so
МсОптіе, Ріепит Ргезв, 1973; і Т.М. Сгеепе «5 Р.С.М. МУців, Ргоїесіїме сгоиМирз іп Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу КкMsOptie, Riepyt Rgezv, 1973; and T.M. Sgeepe "5 R.S.M. MUtsiv, Rgoyesiime sgoyMirz ip Ogdapis Zupipeviv, dopp UMieu Kk
Зопз, 1991). Захисні групи можуть бути видалені на відповідній наступній стадії з використанням методів, відомих у даній галузі.Zopz, 1991). Protecting groups can be removed at an appropriate subsequent stage using techniques known in the art.
Наступні приклади описують винахід детальніше і призначені для ілюстрування винаходу, але не для « обмеження його. в с Приклад 1The following examples describe the invention in more detail and are intended to illustrate the invention, but not to limit it. in c Example 1
Одержання хлорсульфату діацетон-р-ЮО-фруктози (ХО) ;» Безперервний процесProduction of diacetone-p-HO-fructose chlorosulfate (HO);" Continuous process
Маточний розчин ДАФ був приготовлений відважуванням діацетон- Д-фруктози (ДАФ) (911,0г) у скляну пляшку об'ємом один галон. До твердої речовини додали глім (2113,5г, 245О0мл) і піридин (290,7г, 297мл), (оо) розчин перемішували до повного розчинення ДАФ. При необхідності готували додатковий маточний розчин.DAF stock solution was prepared by weighing diacetone-D-fructose (DAF) (911.0g) into a one-gallon glass bottle. Glyme (2113.5g, 245O0ml) and pyridine (290.7g, 297ml) were added to the solid substance, (oo) the solution was stirred until DAF was completely dissolved. If necessary, additional mother liquor was prepared.
Колбу Ерленмейєра об'ємом 1 літр наповнили маточним розчином ДАФ (936,8г, 987,2мл) і помістили на ваги з о верхнім завантаженням. Для подачі розчину у реактор підключили поршневий насос. ьч У окрему плоскодонну кип'ятильну колбу відважили сульфурилхлорид (СХ) (172,2г, 103,вмл) і колбу негайно закупорили. Потім колбу з СХ помістили на ваги з верхнім завантаженням і для подачі СХ у реактор підключили і-й другий поршневий насос. с Реактор був безперервним скляним реактором з мішалкою і чотирма горлечками і боковим переливним отвором на рівні приблизно 1 літра. До реактора підключили азотну подушку з протитисковим барботером. Було визначено, що речовина, яка залишилася у реакторі від попереднього синтезу, складалася з 0,395 ДАФ, 99,790 5 ХС і 0,089 іншої невизначеної речовини.An Erlenmeyer flask with a volume of 1 liter was filled with DAF mother solution (936.8 g, 987.2 ml) and placed on a top-loading scale. A piston pump was connected to supply the solution to the reactor. Sulfuryl chloride (СХ) (172.2 g, 103.vml) was weighed into a separate flat-bottomed boiling flask and the flask was immediately stoppered. Then the flask with CH was placed on the top-loading scales and a second piston pump was connected to feed CH into the reactor. c The reactor was a continuous glass reactor with a stirrer and four necks and a lateral overflow opening at a level of approximately 1 liter. A nitrogen cushion with a pressure bubbler was connected to the reactor. It was determined that the substance that remained in the reactor from the previous synthesis consisted of 0.395 DAF, 99.790 5 ХС and 0.089 of another unidentified substance.
Поршневий насос для СХ запустили на інтенсивність живлення реактора 2,2г за хвилину. Коли СХ досягнув о реактора, поршневий насос для маточного розчину ДАФ запустили на інтенсивність живлення реактора 15,2г за ко хвилину.The reciprocating pump for the SC was started at a reactor feed intensity of 2.2 g per minute. When the SC reached the reactor, the piston pump for the DAF mother liquor was started at a reactor feed rate of 15.2 g per minute.
Система охолодження реактора була встановлена на -1592С, щоб спробувати підтримувати температуру 60 реакції близько 02С під час протікання реакції; була досягнута температура у межах від 4,02 до 5,020. Вміст реактора перемішували зі швидкістю 40О0об/хв.The reactor cooling system was set at -1592C to try to keep the reaction temperature around 02C during the course of the reaction; a temperature ranging from 4.02 to 5.020 was reached. The contents of the reactor were stirred at a speed of 4000 rpm.
Реактор працював безперервно протягом семи (7) годин, коли це було необхідно, резервуари, з яких подавалися СХ і маточний розчин ДАФ, поповнювали. Показання ваг використовували для стеження за інтенсивністю подачі і насоси регулювали, щоб підтримувати необхідну інтенсивність живлення реактора. 65 Тривалість реакції у реакторі згідно з обчисленням складала приблизно одну (1) годину.The reactor was operated continuously for seven (7) hours, when necessary, the reservoirs from which the CH and DAF mother liquor were supplied were replenished. Scale readings were used to monitor the feed rate and pumps were adjusted to maintain the required reactor feed rate. 65 The reaction time in the reactor was calculated to be approximately one (1) hour.
Прийомну колбу заміняли щогодини, потік продукту фільтрували, після чого упарювали до олії на роторному випарнику, підтримуючи температуру водяної бані приблизно 402С. Кожну аліквотну частину концентрованої олії переносили у скляну пляшку і поміщали у морозильну камеру при -202С для зберігання.The receiving flask was replaced every hour, the product stream was filtered, and then evaporated to oil on a rotary evaporator, maintaining the water bath temperature at about 402C. Each aliquot part of the concentrated oil was transferred to a glass bottle and placed in a freezer at -202С for storage.
Також щогодини відбирали проби з потоку продукту з реактора і аналізували їх за допомогою ГХ, результати представлені нижче у Таблиці 1: о дове ов. зюд зве 04 івSamples were also taken from the product flow from the reactor every hour and analyzed by GC, the results are presented below in Table 1: o dove ov. from here 04 iv
Приклад 2Example 2
Безперервний процес одержання топірамату (ТПМ)Topiramate continuous process (TPM)
Живильний розчин ХС був приготовлений з олії, одержаної згідно Прикладу 1, розчиненням її у глімі до кінцевої концентрації, що становила ї1г ХС на 5,8г гліму, наступним способом. Олію ХС (376,1г) дістали з морозильника (де вона зберігалася між реакціями щоб уникнути розкладання) і дали їй нагрітися до кімнатної температури. ХС змили у 4-літрову колбу Ерленмейєра порціями гліму. Додали бажану кількість гліму, загальна кількість доданого гліму складала 2181,33г. Розчин добре перемішали і профільтрували через фільтрувальну с ов подушку 934-АН із скловолокна, використовуючи низький вакуум, отримавши маточний розчин ХС (25232 г). 2-літровий реактор з нержавіючої сталі з переливним отвором на рівні приблизно 1,5 літра ізолювали від о 20-літрового приймача продукту з нержавіючої сталі. Приймач продукту відкачали до вакууму ЗОмм рт-.ст., використовуючи водоструменевий насос.The nutrient solution of CS was prepared from the oil obtained according to Example 1, by dissolving it in lyme to a final concentration of 1 g of lye per 5.8 g of lyme, using the following method. The CS oil (376.1g) was removed from the freezer (where it was stored between reactions to avoid decomposition) and allowed to warm to room temperature. CH was washed into a 4-liter Erlenmeyer flask with portions of glyme. The desired amount of glim was added, the total amount of glim added was 2181.33g. The solution was mixed well and filtered through a 934-AN glass fiber filter pad using low vacuum to give a mother liquor (25232 g). A 2-liter stainless steel reactor with an overflow hole at the level of approximately 1.5 liters was isolated from a 20-liter stainless steel product receiver. The product receiver was pumped down to a vacuum of 3 mm Hg using a water jet pump.
Система охолодження реактора була встановлена на 16,52С, а потім поступово відрегульована до кінцевого (су значення, яке становило 132, щоб підтримувати температуру всередині реактора між 17,990 і 19,99 під час протікання реакції. Вміст реактора перемішували зі швидкістю 7Обоб/хв. оThe reactor cooling system was set at 16.52C and then gradually adjusted to a final (su) value of 132 to maintain the temperature inside the reactor between 17.990 and 19.99 during the course of the reaction. The reactor contents were stirred at a rate of 7 rpm.
Усю систему реактора піддали тиску у приблизно 2кфкд (каліброваних фунтів на квадратний дюйм, рзід), «Ж (17афкд) безводним аміаком. Під час реакції аміак безперервно додавали, регулюючи тиск, підтримуючи рівень тиску в системі між 2кфкд (17афкд) і Зкфкд (18афкд). Вимірювані значення тиску аміаку були у межах від оThe entire reactor system was pressurized to approximately 2 kfqd (calibrated pounds per square inch, rzid) with (17 afqd) anhydrous ammonia. During the reaction, ammonia was continuously added, adjusting the pressure, maintaining the pressure level in the system between 2kfcd (17afkd) and Zkfcd (18afkd). The measured values of ammonia pressure were within about
Л,зкфкд (16,2афкд) до 2,5кфкд (17,2афкд). соL,zkfkd (16.2afkd) to 2.5kfkd (17.2afkd). co
Живильний розчин ХС зважили перед і після використання. Резервуар, що містив живильний розчин ХС, помістили на ваги з верхнім завантаженням і над поверхнею рідини пропускали азот. Живильний розчин ХС безперервно подавали у реактор за допомогою поршневого насоса з інтенсивністю приблизно 7,1 г за хвилину. У « міру потреби додаткової кількості живильного розчину ХС його готували як описано вище і поповнювали 70 резервуар. ші с Реактор працював безперервно протягом шістнадцяти (16) годин, перелив збирали у прийомну ємність для ц продукту. За складом переливу стежили за допомогою РХВТ, що включало кількість продукту (топірамату), ,» кількість ДАФ, кількість ХС і кількість "Інших" побічних продуктів, одержавши результати, представлені уThe CH nutrient solution was weighed before and after use. The reservoir containing the nutrient solution of CH was placed on a balance with top loading and nitrogen was passed over the surface of the liquid. The CH feed solution was continuously fed into the reactor by a piston pump at a rate of approximately 7.1 g per minute. In the measure of the need for an additional amount of the nutrient solution of CS, it was prepared as described above and the tank was replenished 70 times. The reactor was operated continuously for sixteen (16) hours, and the overflow was collected in a receiving container for the product. The composition of the overflow was monitored with the help of RCVT, which included the amount of product (topiramate), the amount of DAF, the amount of CH and the amount of "Other" by-products, obtaining the results presented in
Таблиці 2 нижче. соTable 2 below. co
Ф г сі о яд ве бе 33 03 бод 904 72 24 00 тодовое бе 22 о о т зоедоомво ли 02 бо Чогодоетт бе 1403 зведе вв ли 05 бодовоє во 11 | оз б5Fgsi o yad ve be 33 03 bod 904 72 24 00 todovoye be 22 o o t zoedoomvoly 02 bo Chogodoett be 1403 zvede vvly 05 bodovoye vo 11 | oz b5
Після 16 годин реактор зупинили і прийомну ємність для продукту залишили під тиском аміаку приблизноAfter 16 hours, the reactor was stopped and the receiving container for the product was left under ammonia pressure for approx
2кфкд (17афкд) приблизно на 8 годин. Після цього прийомну ємність для продукту відкрили, дозволивши більшій частині аміаку вийти.2kfkd (17afkd) for about 8 hours. After that, the receiving container for the product was opened, allowing most of the ammonia to escape.
Густу суспензію продукту відфільтрували на воронці Бюхнера. Тверду речовину знову суспендували у воронці Бюхнера і ретельно промили двома приблизно однаковими порціями свіжого гліму (загальною вагою 172,2г). Фільтрований вміст прийомної ємності для продукту і промивна рідина важили 6321,8г, тоді як волога маса промитої твердої речовини важила 194, 6г.The thick suspension of the product was filtered on a Buchner funnel. The solid was resuspended in a Buchner funnel and thoroughly washed with two approximately equal portions of fresh lye (total weight 172.2 g). The filtered contents of the receiving container for the product and the washing liquid weighed 6321.8g, while the wet weight of the washed solid matter weighed 194.6g.
Фільтрований розчин упарювали до олії на роторному випарнику, підтримуючи температуру водяної бані приблизно 402С, отримуючи сирий топірамат. 70 ГХ-аналіз розчину у приймачі продукту після шістнадцяти (16) годин реакції показав суміш 1,196 за площеюThe filtered solution was evaporated to an oil on a rotary evaporator, maintaining a water bath temperature of approximately 402C, to give crude topiramate. 70 GC analysis of the solution in the product receiver after sixteen (16) hours of reaction showed a mixture of 1.196 by area
ДАФ, 8,095 за площею ХС, 90,695 ТПМ за площею і 0,395 за площею невідомих продуктів.DAF, 8.095 per area of CS, 90.695 TPM per area and 0.395 per area of unknown products.
ГХ-аналіз розчину у приймачі продукту після шістнадцяти (16) годин реакції і приблизно 8 годин стояння показав суміш 0,996 за площею ДАФ, відсутність ХС, 98,5906 ТІМ за площею і 0,606 за площею невідомих продуктів.GC analysis of the product receiver solution after sixteen (16) hours of reaction and approximately 8 hours of standing time showed a mixture of 0.996 area DAF, no CH, 98.5906 TIM area and 0.606 area unknown products.
ГХ-аналіз вмісту приймача продукту після фільтрування показав суміш 1,7 96 за площею ДАФ, відсутність ХС, 97,995 за площею ТПМ і 0,595 за площею невідомих продуктів.GC analysis of the product acceptor content after filtration showed a mixture of 1.7 96 area DAF, no CH, 97.995 area TPM and 0.595 area unknown products.
Приклад ЗExample C
Одержання хлорсульфату діацетон-р-ЮО-фруктози (ХО)Production of diacetone-p-HO-fructose chlorosulfate (HO)
Безперервний процесContinuous process
Використовували безперервний скляний реактор з мішалкою і чотирма горлечками і боковим переливним отвором на рівні приблизно 1 літра і азотну подушку з протитисковим барботером. Реактор охолоджували за допомогою непрямої гліколевої системи охолодження. Перед початком експерименту речовину в реакторі проаналізували за допомогою ГХ. Початковий склад вмісту реактора для виконаних прогонів підсумований уA continuous glass reactor with a stirrer and four necks and a lateral overflow hole at the level of approximately 1 liter and a nitrogen cushion with a pressure bubbler were used. The reactor was cooled using an indirect glycol cooling system. Before starting the experiment, the substance in the reactor was analyzed by GC. The initial composition of the reactor contents for the completed runs is summarized in
Таблиці 3. Га щі о пролнмі «(25 а|51| 617. пхсоз9озав|рие ото 595 94 596. о зо зіддє 1004 5421 0305 04 етншис, о | ооо оо | о | в «Tables 3. Details of the program "(25 а|51| 617. phsoz9ozav|rye oto 595 94 596. o z zidde 1004 5421 0305 04 ethnicities, o | ooo oo | o | in "
Колбу Ерленмейера об'ємом 1 літр наповнили маточним розчином ДАФ (приготовленим як описано уA 1-liter Erlenmeyer flask was filled with DAF mother solution (prepared as described in
Прикладі 1) і помістили на ваги з верхнім завантаженням. Для подачі розчину у реактор підключили поршневий оExamples 1) and placed on top-loading scales. To supply the solution to the reactor, a piston pump was connected
Зв насос. У окрему плоскодонну кип'ятильну колбу відважили сульфурилхлорид (СХ). Колбу з сульфурилхлоридом со закупорили і помістили на ваги з верхнім завантаженням. Другий поршневий насос підключили для подачі СХ у реактор.With the pump. Sulfuryl chloride (СХ) was weighed into a separate flat-bottomed boiling flask. The flask with sulfuryl chloride was stoppered and placed on a balance with top loading. The second piston pump was connected to supply CH to the reactor.
Перемішування почали приблизно при 40Ооб/хв, поршневий насос для СХ запустили на бажану інтенсивність. Коли СХ досягнув реактора, поршневий насос для маточного розчину ДАФ запустили на бажану « інтенсивність. Реактор працював безперервно протягом визначеної кількості годин; коли це було необхідно, 2 с резервуари, з яких подавалися СХ і маточний розчин ДАФ, поповнювали. Продукт реактора безперервно переливався у приймач продукту, який спорожняли у міру необхідності. Показання ваг використовували для з стеження за інтенсивністю подачі і насоси регулювали, щоб підтримувати інтенсивність живлення реактора.Stirring was started at approximately 40 rpm, the piston pump for SC was started at the desired intensity. When the CH reached the reactor, the piston pump for the DAF mother liquor was started at the desired intensity. The reactor operated continuously for a specified number of hours; when it was necessary, for 2 s the reservoirs from which CH and DAF mother solution were supplied were replenished. The reactor product continuously flowed into the product receiver, which was emptied as needed. Scale readings were used to monitor feed rates and pumps were adjusted to maintain reactor feed rates.
Режим роботи, у тому числі обчислена тривалість реакції у реакторі, підсумований у Таблиці 4 нижче. соThe operating mode, including the calculated duration of the reaction in the reactor, is summarized in Table 4 below. co
Ф проте 1111 012151 5|5|851 » Молярне спевдношення ЗО обо ТОБ оо от о 100 055 я.Ф prote 1111 012151 5|5|851 » Molar ratio ZO about TOB oo ot about 100 055 i.
Ф оF o
Тетерева реа 00007022 50 зо о Проби з реактора відбирали щогодини і аналізували їх вміст за допомогою ГХ. Кількість годин роботи у ко кожному з режимів і результуючий вміст реактора близько закінчення безперервної роботи підсумовані у Таблиці 5 нижче. 60Tetereva rea 00007022 50 zo o Samples from the reactor were taken every hour and their content was analyzed by GC. The number of hours of operation in each of the modes and the resulting reactor content near the end of continuous operation are summarized in Table 5 below. 60
Прогїне | /2|з ав в г вв 9ДАФ 0,7 5985 05105112 41 езншиє оф о оо оо о)It will rot /2|z av v g vv 9DAF 0.7 5985 05105112 41 eznshiye of o o o o o o o)
Приклад 4Example 4
Безперервний процес одержання топірамату (ТПМ) 9 Безперервний реактор був 2-літровим реактором високого тиску з нержавіючої сталі з переливним отвором на рівні приблизно 1,5 літра. Приймач продукту був 20-літровим резервуаром високого тиску з нержавіючої сталі. Реактор охолоджували за допомогою непрямої гліколевої системи охолодження для підтримування температури під час реакції близько бажаного значення. Перед початком експерименту речовину у реакторі, що залишилася від попереднього експерименту, проаналізували за допомогою ГХ з метою визначення складу. то Склад початкового вмісту реактора підсумований у Таблиці 6 нижче. " сетпмо |ттв|вво ето 830966 922 950. хо |о0о о о0/о0/о0/о о)Topiramate Continuous Process (TPM) 9 The continuous reactor was a 2-liter high-pressure stainless steel reactor with an overflow hole at approximately 1.5 liters. The product receiver was a 20 liter high pressure stainless steel tank. The reactor was cooled using an indirect glycol cooling system to maintain the temperature during the reaction near the desired value. Before the start of the experiment, the substance in the reactor, which remained from the previous experiment, was analyzed using GC to determine the composition. The composition of the initial contents of the reactor is summarized in Table 6 below. "setpmo |ttv|vvo eto 830966 922 950. ho |o0o o o0/o0/o0/o o)
Пропнме| 17 18/19/2021 22 р. сетпмо(велфввя вв ево вав ви ях (00 о 01010 здає озравоаз ав вв тяPropnme| 17 18/19/2021 22 September
На початку експерименту приймач продукту відкачали і усю систему реактора піддали тиску, досягнувши бажаного значення тиску, безводним газоподібним аміаком. За винятком Прогону Мо10 аміак додавали з с 25 поверхні. Резервуар, що містив розчин ХС, помістили на ваги з верхнім завантаженням і покрили (інертували) (У азотом. Для безперервної подачі у реактор розчину ХС підключили поршневий насос. За винятком Прогонів Мо10At the beginning of the experiment, the product receiver was pumped out and the entire reactor system was pressurized, reaching the desired pressure value, with anhydrous gaseous ammonia. With the exception of Run Mo10, ammonia was added from the 25th surface. The tank containing the HC solution was placed on top-loading scales and covered (inert) (U) with nitrogen. For continuous supply of the HC solution to the reactor, a piston pump was connected. With the exception of Progony Mo10
Її Мо11 розчин ХС додавали у реактор з поверхні.Its Mo11 CS solution was added to the reactor from the surface.
Поршневий насос для розчину СХ запустили на бажану інтенсивність живлення реактора. Аміак подавали безперервно, регулюючи тиск, для підтримання бажаного тиску. Продукт реактора безперервно переливався у о 30 приймач продукту. У міру потреби додаткової кількості живильного розчину ХС його готували як описано у ююThe piston pump for the CH solution was started at the desired power intensity of the reactor. Ammonia was fed continuously, adjusting the pressure, to maintain the desired pressure. The reactor product was continuously poured into the product receiver. As the additional amount of nutrient solution of CS was needed, it was prepared as described in Yuyu
Прикладі 2. Режим роботи, у тому числі обчислена тривалість реакції у реакторі, підсумований у Таблиці 7 нижче. З «в) з со « - 7 с г» Темперетуре реа 02079699 пн 00000000 в юю со Масове співвідношення лімоляхс 00005829 29 58558 зедаоуромиіхс! 00000000 ао лото ве о "нтенсявність подачі розчину ХС у реактор (їх) 727177 4242431 г Тиск МнеуреакоріФІ 00000000500180 4 л7лв во я. видко мішаловхе) 00000705 6977327 ій Темперетуереещісс 00000199 0206 ою о Тривалість реакції (оди) 302929 Би 52 БОExample 2. The mode of operation, including the calculated duration of the reaction in the reactor, is summarized in Table 7 below. With "c) with so "- 7 s h" Temperature rea 02079699 pn 00000000 v yuyu so Mass ratio limolakhs 00005829 29 58558 zedaouromyihs! 00000000 ao loto ve o "ntensity of supply of the solution of CS to the reactor(s) 727177 4242431 g Pressure of MneureacoriFI 00000000500180 4 l7lv in ya. vidko mishalovhe) 00000705 6977327 ii Temperetuereeesss 000000199 00000199 00000000500180 0206
Проби з реактора відбирали щогодини і аналізували їх вміст за допомогою ГХ. Кількість годин роботи у в Кожному з режимів і результуючий вміст реактора близько закінчення безперервної роботи підсумовані у Таблиці о 8 нижче. юю воSamples from the reactor were taken every hour and their content was analyzed by GC. The number of hours of operation in each mode and the resulting reactor content near the end of continuous operation are summarized in Table 8 below. i'm in
Кільксть дин робот 5 751919 58Number of robots 5 751919 58
Зо топрамету 0729830 775(022 770 ва 505 ес ом оледяю во тато ва здле 00000 оБалволег в в ле 40 вв Пронж 00007 волею ївFrom topramet 0729830 775(022 770 va 505 es om oledayu v tato v zdle 00000 oBalvoleg v v le 40 vv Pronzh 00007 voleyu yiv
Кількість годин роботи|. 9 б 8 15110 15 зетопеямету 00 (вхорверіазрвтвівв(во ях 00000000 и тя ви во вав едаФ 0 аова ває ве зи зи) 9 Приклад 5 - Ефект видалення розчинникаNumber of working hours. Example 5 - Effect of solvent removal
Стадія А: Одержання хлорсульфату діацетонфруктози з використанням стехіометричної кількості ХОоСі»Stage A: Preparation of diacetonefructose chlorosulfate using a stoichiometric amount of CHoSi»
У 5000-мл тригорлу круглу сферичну колбу вставили механічну мішалку, термометр і крапельну воронку, з'єднану з джерелом азоту низького тиску для створення інертної атмосфери. ДАФ (825г, З,17моль), глім (1915г) 70 і піридин (263,5г, 3,3Змоль) додали у колбу і перемішували при 2523 до повного розчинення. Колбу охолодили сумішшю солі з льодом до внутрішньої температури приблизно 02С. Сульфурилхлорид (427,9г, З3,17моль) додавали протягом 4 годин, підтримуючи температуру реакції приблизно 02. Суміш перемішували при 09С ще хвилин, після чого баню забрали і суміш нагріли до кімнатної температури. Взяли проби вмісту і проаналізували їх за допомогою ГХ. 15 Результати аналізу: 1,19956 ДАФ, 98,7896 ХОA mechanical stirrer, a thermometer, and a dropping funnel connected to a low-pressure nitrogen source to create an inert atmosphere were inserted into a 5000-mL three-necked round-bottomed flask. DAF (825 g, 3.17 mol), glyme (1915 g) 70 and pyridine (263.5 g, 3.3 mol) were added to the flask and stirred at 2523 until complete dissolution. The flask was cooled with a mixture of salt and ice to an internal temperature of approximately 02C. Sulfuryl chloride (427.9g, C3.17mol) was added over 4 hours, maintaining the reaction temperature at about 02. The mixture was stirred at 09C for another few minutes, after which the bath was removed and the mixture was warmed to room temperature. Samples of the contents were taken and analyzed by GC. 15 Analysis results: 1.19956 DAF, 98.7896 HO
Суміш профільтрували під вакуумом для відділення твердого гідрохлориду піридину. Розчин ХО (2835Гг) перенесли у пляшку, щільно закупорили і зберігали при -202С до використання у Стадії В.The mixture was filtered under vacuum to separate solid pyridine hydrochloride. The XO solution (2835Hg) was transferred to a bottle, tightly stoppered and stored at -202С until use in Stage B.
Стадія В: Одержання розчину ХС для перетворення у топіраматStage B: Obtaining a solution of CS for conversion into topiramate
Розчин, одержаний на Стадії А, як описано вище (130г), упарили у вакуумі у 250-мл круглодонній колбі на роторному випарнику при температурі водяної бані 402С, поки не було видалено 2095 розчинника.The solution obtained in Stage A as described above (130 g) was evaporated in vacuo in a 250 mL round bottom flask on a rotary evaporator at a water bath temperature of 402 C until 2095 g of solvent was removed.
Після концентрування вміст колби розвели до початкових 130г свіжим глімом, перемішали, профільтрували під вакуумом і зберігали у атмосфері азоту до використання у Стадії С.After concentration, the contents of the flask were diluted to the original 130 g with fresh lye, mixed, filtered under vacuum and stored under nitrogen until use in Stage C.
Стадія С: Перетворення розчину ХС у топіраматStage C: Conversion of CH solution into topiramate
Чистий сухий 300-мл реактор Парра з мішалкою (31655) продули азотом, після чого відкачали і ізолювали. ГеA clean, dry 300 mL Parr stirrer reactor (31655) was purged with nitrogen, then pumped and isolated. Ge
Свіжий глім (87г) перенесли у посудину, яку знову, протягом короткого часу, відкачали. Увімкнули мішалку і о систему піддали тиску аміаком до приблизно 2кфкд. Для підтримування температури вмісту під час реакції приблизно 15-202С7 використовували водяну баню, в яку у міру необхідності додавали лід. Подачу ХС, одержаного на Стадії В, здійснювали за допомогою насоса протягом приблизно 1,25 годин, після чого перемішували ще 2 години при температурі приблизно 15-209С і тиску аміаку 2кфкд. (ав)Fresh glim (87 g) was transferred to a vessel, which was pumped again for a short time. The stirrer was turned on and the system was pressurized with ammonia to about 2 kfcd. To maintain the temperature of the contents during the reaction at approximately 15-202С7, a water bath was used, in which ice was added as necessary. The supply of CS obtained in Stage B was carried out by means of a pump for about 1.25 hours, after which it was stirred for another 2 hours at a temperature of about 15-209C and an ammonia pressure of 2 kfcd. (av)
Вміст реактора профільтрували під вакуумом, щоб відділити МБОСІ, ії прозорий фільтрат проаналізували за ю допомогою ГХ.The contents of the reactor were filtered under vacuum to separate MBOSI, and the clear filtrate was analyzed by GC.
Результати аналізу: 9,590 ДАФ, 90,0956 ТІПМ «ІAnalysis results: 9.590 DAF, 90.0956 TIPM "I
Приклад 6 - Ефект видалення розчинника оExample 6 - The effect of solvent removal o
Стадія А: Одержання хлорсульфату діацетонфруктози з використанням 595 надлишкової кількості ХОоСі»Stage A: Production of diacetonefructose chlorosulfate using 595 excess amounts of HOoSi"
У 50О00-мл тригорлу круглу сферичну колбу вставили механічну мішалку, термометр і крапельну воронку, 00 з'єднану з джерелом азоту низького тиску для створення інертної атмосфери. ДАФ (825г, З,17моль), глім (1915г) і піридин (263,5г, 3,3Змоль) додали у колбу і перемішували при 2523 до повного розчинення. Колбу охолодили сумішшю солі з льодом до внутрішньої температури приблизно 02С. Сульфурилхлорид (449,5г, З3,3Змоль) « додавали протягом 4 годин, підтримуючи температуру реакції приблизно 02. Суміш перемішували при 09С ще 15 хвилин, після чого баню забрали і суміш нагріли до кімнатної температури. Взяли проби вмісту і З с проаналізували їх за допомогою ГХ.A mechanical stirrer, a thermometer, and a dropping funnel connected to a low-pressure nitrogen source to create an inert atmosphere were inserted into a 50O00-ml three-neck round-bottomed flask. DAF (825 g, 3.17 mol), glyme (1915 g) and pyridine (263.5 g, 3.3 mol) were added to the flask and stirred at 2523 until complete dissolution. The flask was cooled with a mixture of salt and ice to an internal temperature of approximately 02C. Sulfuryl chloride (449.5g, C3.3mol) was added over 4 hours, maintaining the reaction temperature at about 02. The mixture was stirred at 09C for another 15 minutes, after which the bath was removed and the mixture was warmed to room temperature. Samples of the contents were taken and analyzed by GC.
Із» Результати аналізу: 0,2390 ДАФ, 99,7296 ХОFrom" Analysis results: 0.2390 DAF, 99.7296 HO
Суміш профільтрували під вакуумом для відділення твердого гідрохлориду піридину. Розчин ХО (2859Г) перенесли у пляшку, щільно закупорили і зберігали при -202С до використання у Стадії В. 15 Стадія В: Одержання розчину ХС для перетворення у топірамат со Частину розчину, одержаного на Стадії А, як описано вище (130г), упарили у вакуумі у 250-мл круглодонній («в колбі на роторному випарнику при температурі водяної бані 402С, поки не було видалено 7095 розчинника. 1» Після концентрування вміст колби розвели до початкових 130г свіжим глімом, перемішали, профільтрували під вакуумом і зберігали у атмосфері азоту до використання у Стадії С 1 20 Стадія С: Перетворення розчину ХС у топірамат о Чистий сухий 300-мл реактор Парра з мішалкою (31655) продули азотом, після чого відкачали і ізолювали.The mixture was filtered under vacuum to separate solid pyridine hydrochloride. The XO solution (2859G) was transferred to a bottle, tightly stoppered and stored at -202С until use in Stage B. 15 Stage B: Preparation of XO solution for conversion to topiramate so Part of the solution obtained in Stage A as described above (130g) was evaporated in a vacuum in a 250-ml round-bottom flask (in a flask on a rotary evaporator at a temperature of a water bath of 402C until 7095 of the solvent was removed. 1) After concentration, the contents of the flask were diluted to the initial 130 g with fresh lye, mixed, filtered under vacuum and stored in a nitrogen atmosphere for use in Stage C 1 20 Stage C: Conversion of CH Solution to Topiramate o A clean, dry, 300-ml stirred Parr reactor (31655) was purged with nitrogen, then pumped and isolated.
Свіжий глім (87г) перенесли у посудину, яку знову, протягом короткого часу, відкачали. Увімкнули мішалку і систему піддали тиску аміаком до приблизно 2кфкд. Для підтримування температури вмісту під час реакції приблизно 15-202С7 використовували водяну баню, в яку у міру необхідності додавали лід. Подачу ХС, 59 одержаного на Стадії В, здійснювали за допомогою насоса протягом приблизно 1,25 годин, після чого (Ф) перемішували ще 2 години при температурі приблизно 15-202С і тиску аміаку 2кфкд.Fresh glim (87 g) was transferred to a vessel, which was pumped again for a short time. The stirrer was turned on and the system was pressurized with ammonia to about 2 kfcd. To maintain the temperature of the contents during the reaction at approximately 15-202С7, a water bath was used, in which ice was added as necessary. The supply of CH, 59 obtained in Stage B, was carried out by means of a pump for about 1.25 hours, after which (F) was stirred for another 2 hours at a temperature of about 15-202C and an ammonia pressure of 2 kfcd.
ГІ Вміст реактора профільтрували під вакуумом, щоб відділити МН.СІ, і прозорий фільтрат проаналізували за допомогою ГХ. во Результати аналізу: 8,196 ДАФ, 90,095 ТПМGI The contents of the reactor were filtered under vacuum to separate the MN.SI, and the clear filtrate was analyzed by GC. in Analysis results: 8,196 DAF, 90,095 TPM
Беручи до уваги, що попередня специфікація викладає принципи даного винаходу, і що приклади наведені з метою ілюстрування, зрозуміло, що практика винаходу включає усі звичайні варіації, пристосовування і/або видозміни у сферу наступних пунктів Формули винаходу та їх еквівалентів. боBearing in mind that the foregoing specification sets forth the principles of the present invention and that the examples are given for purposes of illustration, it is to be understood that the practice of the invention includes all customary variations, adaptations and/or modifications within the scope of the following claims and their equivalents. for
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42255802P | 2002-10-31 | 2002-10-31 | |
| PCT/US2003/034107 WO2004041836A1 (en) | 2002-10-31 | 2003-10-27 | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80450C2 true UA80450C2 (en) | 2007-09-25 |
Family
ID=35964229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200504673A UA80450C2 (en) | 2002-10-31 | 2003-10-27 | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100430408C (en) |
| CL (1) | CL2003002220A1 (en) |
| UA (1) | UA80450C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200504408B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2367836B8 (en) * | 2010-02-05 | 2015-09-02 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for the preparation and purification of topiramate |
| CN106397502A (en) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | Synthesis technology of topiramate |
| CN114350340B (en) * | 2022-01-13 | 2023-01-17 | 陕西科技大学 | Permeation enhancer for fracturing and preparation method and application thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL103172A (en) * | 1991-09-19 | 1997-01-10 | Mcneilab Inc | Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol |
-
2003
- 2003-10-27 UA UAA200504673A patent/UA80450C2/en unknown
- 2003-10-27 CN CNB2003801077369A patent/CN100430408C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 CL CL2003002220A patent/CL2003002220A1/en unknown
-
2005
- 2005-05-30 ZA ZA200504408A patent/ZA200504408B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1732179A (en) | 2006-02-08 |
| CN100430408C (en) | 2008-11-05 |
| ZA200504408B (en) | 2006-08-30 |
| CL2003002220A1 (en) | 2005-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007245194B2 (en) | Process for preparation of HIV protease inhibitors | |
| EA020511B1 (en) | Conformationally restricted biphenyl derivatives for use as hepatitis c virus inhibitors | |
| HU230297B1 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| AU2002346042B2 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
| KR20030040489A (en) | Preparation of Hydroxyalkylcarbamates from Six-Membered Cyclic Carbonates | |
| CN110143925B (en) | Hydantoin hydroxamic acid histone deacetylase 6 subtype selective inhibitor, and preparation method and application thereof | |
| UA80450C2 (en) | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives | |
| CN102532080A (en) | Novel sialic acid derivant, preparation method thereof, drug composite comprising the same and application thereof | |
| JP4892191B2 (en) | Process for continuously producing fructopyranose sulfamate derivatives | |
| ES2633863T3 (en) | Sulfamide derivative having an adamantyl group and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| Grehn et al. | Synthesis and use of benzyl tert-butyl iminodicarbonate, a versatile reagent for the preparation of amines | |
| JPH0692945A (en) | Production of cyclic urethane compound | |
| AU2003300149A1 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
| AU652993B2 (en) | Process for the preparation of sulfonyl isocyanates | |
| SA93140423B1 (en) | Process for the preparation of 1-alkyary1-2-alky1-5-formylimidazole | |
| Coop et al. | L-Selectride as a convenient reagent for the selective cleavage of carbamates | |
| JPH10504827A (en) | Novel synthesis method of pentasubstituted guanidine | |
| RU2480000C2 (en) | Method of producing 2-dimethylamino-1,3-bis(phenylthiosulphonyl)propane | |
| EP0820440B1 (en) | Novel carbamate compounds having n-substituted thiocarbamoyl group and process for preparing the same | |
| RU2157369C1 (en) | Method of preparing n-(dimethylaminomethylene)-1,2,4- triazole | |
| JPH10168070A (en) | Production of 3-chlorobenzisothiazole compounds | |
| CZ166693A3 (en) | Process for preparing isocyanic acid | |
| KR20040003546A (en) | Purificatin method of the 2-octyl-3-isothiazolone | |
| CN108997233A (en) | A kind of synthetic method of (Z)-configuration enester triazole compounds | |
| DK159682B (en) | METHOD FOR PREPARING N, N-DIMETHYLPIPERIDINIUM CHLORIDE OR N, N-DIMETHYLMORPHOLINIUM CHLORIDE |