UA80190C2 - Sustituted indoline and indole derivatives - Google Patents

Sustituted indoline and indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA80190C2
UA80190C2 UAA200509297A UA2005009297A UA80190C2 UA 80190 C2 UA80190 C2 UA 80190C2 UA A200509297 A UAA200509297 A UA A200509297A UA 2005009297 A UA2005009297 A UA 2005009297A UA 80190 C2 UA80190 C2 UA 80190C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alk
cycloalk
dihydro
indol
halogen
Prior art date
Application number
UAA200509297A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolay Khanzhin
Mario Rottlonder
William Patrick Watson
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK2004/000283 external-priority patent/WO2004096767A1/en
Publication of UA80190C2 publication Critical patent/UA80190C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових заміщених похідних індолу та індоліну, які відкривають іонні калієві 2 канали сімейства КСМО. Дані сполуки застосовуються для профілактики, лікування або інгібування розладів і захворювань, чутливих до відкриття іонних калієвих каналів сімейства КСМО, одним з таких захворювань є епілепсія.
Рівень техніки стосовно даного винаходу
Іонні канали є клітинними білками, які регулюють потік іонів, включаючи потік іонів калію, кальцію, хлору 0 | натрію, в клітини і з них. Такі канали є у всіх клітинах тварин і людини, та вони впливають на різні процеси, включаючи нейрональну передачу, скорочення м'язів і клітинну секрецію.
У людей є більше 70 генів, що кодують субодиниці калієвих каналів ЮМепізсп Маїшге Кеміемуз Меипгозсіепсе 2000, 1, 21-30) з великою різноманітністю відносно структури і функції. Калієві канали нейронів, які виявлені в мозку, в основному відповідні за підтримку негативного потенціалу спокою мембран, а також регуляцію 12 реполяризації мембран після потенціалу дії.
Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство КСМО. Було показано, що мутації в чотирьох з п'яти генів КСМО) приводять до розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію Шепізсп Майте
Кеміемув Мепгозсіепсе 2000, 1, 21-30).
Вважають, що ген КСМО4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлених в зовнішніх волосних клітинах завитка вуха і у волосних клітинах типу | вестибулярного апарату, мутації в якому приводять до спадкової глухоти.
КСМО1 (КМГОТ1) пов'язаний з продуктом гена КСМЕ1 (мінімальний К(к)-білок каналу) у серці з утворенням напруги випрямляча К(ж). Мутації в цьому каналі можуть обумовлювати як одну з форм спадкового синдрому подовженого ОТ 1-го типа (ГОТ11), так і бути пов'язаними з формою глухоти (Кобріпз Ріагтасої. Тег. 2001, 90, с 41-19). о
Гени КСМО2 і КСМОЗ були виявлені в 1988р. і, як з'ясувалося, мали мутації при спадковій формі епілепсії, відомої як доброякісні спадкові неонатальні судоми |(Кодам/узкі Тгтепаз іп Меийгозсіепсез 2000, 23, 393-398.
Білки, що кодуються генами КСМО2 і КСМОЗ, локалізовані в пірамідальних нейронах кори головного мозку і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з виникненням і розвитком судомних нападів (Соорег еї аї. о
Ргосеєдіпдз Майопа! Асадету ої Зсіепсе ОБА 2000, 97, 4914-4919). Ге»!
КСМОЗ2 і КСМОЗ є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" ("М-сиггепі") при експресії іп мійго. М-струм є не-інактивуючим калієвим струмом, виявленим в багатьох типах нейронів. У кожному типі -- клітин він є домінантним в регуляції збудливості мембран, будучи єдиним постійним струмом при ініціації Га») потенціалу дії (Магтіоп Аппиаі! Кеміежм РНузіоїосду 1997, 59, 483-504)|. Модуляція М-струму значно впливає на
Зо збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів. со
Речовини, що відкривають дані канали КСМО), або активатори М-струму, знижуватимуть надмірну активність нейронів і можуть, таким чином, бути застосовані в лікуванні, профілактиці або інгібуванні судомних нападів і інших захворювань і розладів, що характеризуються надмірною нейрональною активністю, таких якнейрональна «4, гіперчутливість, включаючи конвульсивні розлади, епілепсію і невропатичний біль. З 50 Ретигабін (0-23129; етиловий естер М-(2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) та його с аналоги описані |в ЕР 554543). Ретигабін є антиконвульсивною сполукою широкого спектра дії та з сильними
Із» антиконвульсивними властивостями як в умовах іп міо, так і іп мімо. Він є активним при пероральному і внутрішньочеревинному введенні щурам і мишам у ряді антиконвульсивних тестів, включаючи електрично індуковані судомні напади, судомні напади, хімічно індуковані пентилентетразолом, пікротоксином і
М-метил-О-аспартатом (ММОА), і в генетичній моделі на тваринах, мишах ОВА/2 ІКозіоск еї аІ. Ерперзу Кезеагсп
Со 1996, 23, 211-223). Крім того, ретигабін є активним на моделі складних парціальних нападів, викликаних ав! стимуляцією мигдалини, що додатково вказує на те, що дані сполуки мають потенційну можливість для застосування в антиконвульсивній терапії. У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що - ретигабін виявляє ефективність в зниженні частоти судомних нападів у пацієнтів з епілепсією |Віаіег еї аї. со 20 Еріїєрзу Кезеагсі 2002, 51, 31-711.
Було показано, що ретигабін активує К(ї)-струм в нейронах, і фармакологія даного індукованого струму с узгоджується з опублікованими даними по фармакології М-каналу, що свідчить про кореляцію з гетеромультимером каналу КСМО2/З К(к). На підставі цього можна припустити, що активація каналів КСМО2/З3 може бути відповідальна за антиконвульсивну активність даного засобу (МУісКепадеп еї а). МоіІесцаг Рпагтасоіїоду 52 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, які діють за таким же механізмом, можуть мати аналогічні застосування.
ГФ) Повідомлялося, що канали КСМО2 і З стимулювалися на моделях невропатичного болю |М/іскепаеп еї а).
Зосіеїу ог Мецгозсіпсе Абзігасів 2002, 454, 7), і була висловлена гіпотеза про те, що модулятори калієвих о каналів є активними при невропатичному болю і епілепсії |Зспгодег еї а. Меигорпагтасоїоду 2001, 40, 888-898).
Також було показано, що ретигабін був корисний в моделях на тваринах з невропатичним болем бо ІВі'аскригпи-Мипго апа депзеп Еигореап Ддоишгпаї! ої Рпаптасоіоду 2003, 460, 109-116), і винахідники, таким чином, припускають, що Агенти, що відкривають канали КСМО, корисні в лікуванні розладів, пов'язаних з болем, включаючи невропатичний біль.
Описана локалізація мРНК каналів КСМО) в мозку та інших зонах центральної нервової системи, пов'язаних з болем |Соїазіевїп еї аї. Зосіеїу г Мешйгозсіепсе Абрзігасів 2003, 53, 81. бо У доповнення до ролі при невропатичному болю, експресія МРНК КСМО 2-5 в гангліях тригемінального і дорсального кореня і в тригемінальному хвостатому ядрі свідчить про те, що речовини, які відкривають дані канали, можуть також впливати на сенсорний процесинг болю при мігрені |Соідвівїпй еї аїЇ. Зосієеїу ог
Меипгозсіепсе Абрзігасів 2003, 53, 81.
У недавно опублікованих повідомленнях було показано, що мРНК КСМО З і 5, в доповнення до КСМО 2, експресується в астроцитах і гліальних клітинах. Таким чином, канали КСМО 2, З і 5 можуть модулювати синаптичну активність в ЦНС і вносити свій внесок в нейропротекторну дію речовин, які відкривають канали
КСМО |Моаа еї аї., зосієїу Тог Мепгозсіепсе Арзігасів 2003, 53, 9).
Ретигабін і інші модулятори КСМО можуть виявляти захисну дію відносно нейродегенеративних аспектів 7/0 епілепсії, оскільки було показано, що ретигабін запобігає лімбічній нейродегенерації і експресії маркерів апоптозу після індукованого каїновою кислотою епілептичного статусу у щурів (Ебегї еї аІ. Еріерзіа 2002, 43
Зиррі. 5, 86-95) Це може мати значення в запобіганні розвитку епілепсії у пацієнтів, тобто бути анти-епілептогенним чинником. Також було показано, що ретигабін уповільнює прогресування збудження гіпокампа у щурів, що є додатковою моделлю розвитку епілепсії |Гобрег еї аІ. Ешгореап дошгпа! ої РпагтасоЇоду 7/5 1996, 303,163-169).
Таким чином, винахідники вважають, що дані властивості ретигабіну та інших модуляторів КСМО можуть запобігти поразці нейронів, що індукується надмірною активацією нейронів, і можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних захворювань і модифікувати захворювання (або бути антиепілептогенними) у пацієнтів з епілепсією.
З урахуванням того, що антиконвульсивні сполуки, такі як бензодіазепіни і хлорметіазол, клінічно застосовуються для лікування синдрому скасування вживання етанолу, і що інші антиконвульсивні препарати, наприклад, габапентин, є дуже ефективними на тваринних моделях даного синдрому (|МУаївоп еї аї.
Меигорпагтасоіоду 1997, 36, 1369-1375), винахідники припустили, що інші антиконвульсивні сполуки, такі як речовини, що відкривають КСМО), будуть також ефективними при даному стані. сч
МРНК субодиниць КСМОЗ і З виявлені в ділянках мозку, пов'язаних з тривогою і емоційною поведінкою, такою як біполярний розлад, наприклад, в гіпокампі і мигдалині (Задапіспй еї аЇ. доигпа! ої Мейгозсіепсе 2001, 21, (8) 4609-46241, і повідомлялося, що ретигабін є активним на деяких тваринних моделях поведінки, подібній тривозі
ІНагів еї а). дошгпа! ої Резуспорпаптасоіоду 2003, 17 виррі. З, А28, В16), та інші клінічно використовувані антиконвульсивні сполуки застосовуються для лікування біполярного розладу. о зо У Ізаявці МО 200196540) розкривається застосування модуляторів М-струму, утвореного експресією генів
КСМО2 і КСМОЗ, для лікування інсомнії, тоді як в (заявці МО 2001092526| розкривається, що модулятори КСМО5 Ме можна використовувати для лікування порушень сну. «-
У заявці МО 01/022953)| розкривається застосування ретигабіну для профілактики і лікування невропатичного болю, такого як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з о діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. со
У Ізаявці УМО 02/049628) розкривається застосування ретигабіну для профілактики, лікування, пригнічення і ослаблення тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад адаптації, іпохондричні розлади, страх розлуки, Агорафобія та специфічні фобії. «
У Ізаявці УМО 97/15300| розкривається застосування ретигабіну для лікування нейродегенеративних з с захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона; склерозу, такого як розсіяний склероз,
Й аміотрофічний бічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба (кортико-стриоспінальна дегенерація); хвороба и?» Паркінсона; індукована СНІДом енцефалопатія та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи (гибеїІїа вірусами), герпесвірусами, бореліями і невідомими патогенами, викликані травмою нейродегенерації; стани нейрональної гіперчутливості, такі як ті, що виникають при синдромі медикаментозного
Го! скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити. о Отже, існує величезна потреба в нових сполуках, які є потенційними Агентами, що відкривають сімейство - калієвих каналів КСМО).
Також бажаними є нові сполуки з поліпшеними в порівнянні з відомими сполуками властивостями, які се) відкривають калієві канали сімейства КСМО, такі як ретигабін. Бажано поліпшення одного або більше з о наступних параметрів: періоду напіввиведення, кліренсу, селективності, взаємодії з іншими лікарськими препаратами, біодоступності, ефективності, здатності змішуватися, хімічної стабільності, метаболічної стабільності, проникності через мембрани, розчинності та терапевтичного індексу. Поліпшення даних параметрів
Може призвести до таких поліпшень, як: - поліпшений режим дозування за рахунок зниження числа необхідних доз на день, (Ф, - простота введення пацієнтам при багатократному застосуванні; ка - знижені побічні ефекти; - підвищений терапевтичний індекс; во - підвищена переносність або - поліпшене сприйняття.
Однією метою цього винаходу є забезпечення новими сполуками, які є сильнодіючими відкривачами калієвих каналів сімейства КСМО).
Сполуками винаходу є заміщені похідні індоліну та індолу загальної формули І або їхні солі. б5
70 ( - р че ї х ; х в
В в я (д де пунктирна лінія, д, 5, Ю, У, Х, 7, В", В", В2 і ВЗ є такими, як визначено нижче. сч
Винахід далі відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули |, і до її застосування.
Відповідно до вказаного вище, цей винахід відноситься до заміщених похідних індолу та індоліну загальної о формули
І
«в)
Ф
(0), ій в | «в) є » у: (Фу, ,, зо -о в
КЕ в - с . и? й В (ее) о (1) - де с. ' ' іс) пунктирна лінія є необов'язковим зв'язком; о В" їв" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Са вд-циклоалк(ен)іл-С у.в-алюк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і о ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або
В'ї В разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленне насичене або ненасичене іме) кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми; з дорівнює 0 або 1; бо М являє собою О, МА ", 5, 505, 502МА", СО-О або СО-МА", де БК"! вибраний з групи, що складається з водню, С. в-алю(ен/ін)ілу, Ся я-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або В? і КЕ"! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми;
В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, бо С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С.4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз.в-циклоалк(ен)іл-С і в-алюк(ен/ін)ілу, -МО», МАО. в-алюк(ен/ін)ілу, МОСС я-циклоалк(ен)ілу.-/ і
МА Торо: са в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; де
ВО ї "0 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 70 галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або
ВО ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; 75 за умови, що, коли В? являє собою МО», галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за умови, що, коли ВЕ? являє собою атом водню або ацил і з дорівнює 1, тоді 7 являє собою МА 71,0 або 5; де група -(0)5-К2 зв'язана з положенням 4 або 6 індолу або індоліну; а дорівнює 0 або 1; 7 являє собою О або 5;
Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505;
ВЗ вибраний з групи, що складається з С 4 6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
С. вд-циклоалк(ен)іл-С /.в-алюк(ен/ін)зілу, Сі. валю(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, //- Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз я-циклоалк(ен)ілу, С
Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С.4.в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 6в-алк(ен/іл)ілу, (5)
Сз в-циклоалюк(ен)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, С4.в-алк(ен/ін)ілокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-С.і в-алк(ен/ін)ілокси-С .6-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 с-алк(ен/ін)ілу, (ав) Сзв-циклоалюк(ен)іл-С..в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4.6-алк(ен/ін)ілу, Ф гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, - галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, о галоген-Сз в-Циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, (ее) галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, « ціано-С4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сії в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 б-алю(ен/ін)ілу, - с ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу і мА 22, "» необов'язково заміщеного МА 12 72-С. в-алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного МЕ 128 72-С3 в-циклоалк(ен)ілу, " необов'язково заміщеного МА 2 12-С д-циклоалк(ен)іл -С4 в-алю(ен/ін)ілу; де
В"? ї Кк"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, й Не ник й со Са вд-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, о гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, - галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і 20 ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або ее, В" їі В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене о кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "2872, тоді д дорівнює 0; і
МУ являє собою групу формули ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ, ХХХ і ХХХІ:
Ф) іме) 60 б5 де кА й з й
Ч їв сен, ю Й ч 7 с дея ве о (85, Шоста я (8;
Е о тні І" кий спи Я Де ' тр ян ех тв, Ж о я «ВХ Ж певне Ф г зе й і ч- або: | «в) 7 со есе ; - "з де " лінія являє собою зв'язок, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю;
М/ являє собою О або 5;
Т являє собою М, МН або 0; со Ї являє собою М, С або СН; о а дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; - с дорівнює 0 або 1; со 020 й дорівнює 0, 1, 2 або 3; е дорівнює 0, 1 або 2; с Її дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; 9 дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
А дорівнює 0, 1, 2 або 3; 99 | дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що, коли Т являє собою атом азоту, то | дорівнює 0, 1, 2 або З; і,
Ф! коли Т являє собою МН або атом кисню, тоді | дорівнює 0, 1 або 2;
К дорівнює 0, 1, 2, З або 4 і іме) - вз5 - як . кожний МК? незалежно вибраний з групи, що складається з С 4.86-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Са д-циклоалк(ен)іл-С /-в-алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-Сі-в-алю(ен/ін)ілу, Аг-тіо, Аг-окси, ацилу, С.-в-алк(ен/ін)ілокси,
Сз в-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалкК(ен)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, -со-МАтВе, ціано, ціано-С. /-алю(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 1 в-алю(ен/ін)ілу, -МЕ'"вВ", 8-88 ї -50228, або 65 два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми;
29 ї вк незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і Аг;
В/ ї Ки" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. у-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг і ацилу; і
ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. алюк(ен/ін)ілу, Аг і -МЕУЕ?", де КЗ і КУ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; 70 за умови, що, коли ЕЗ являє собою -МЕУВ?", тоді ВЕ? не є -5-88; або їхніх солей.
Конкретний варіант здійснення винаходу відноситься до заміщених похідних індолу та індоліну загальної формули
Я д2 м (оА і Зх
М ЕЕ сч 25 (8)
ВІ й 30 Фо де - (Ю ій 35 г) де пунктирна лінія є необов'язковим зв'язком;
В" ї КЕ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, «
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ш-в с гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, . галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і и?» ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або ів" утворюють 3-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми; о з дорівнює 0 або 1; о М являє собою О, МА ", 5, 505, 502МА", СО-О або СО-МА", де БК"! вибраний з групи, що складається з водню, С.4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу, Сз.8я-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або - В?" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене о 50 кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми;
В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, ме, С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 б-алю(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С.4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу-С 4 б-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
ГФ) ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 41 в-алк(ен/ін)ілу, -«МО», МВ" то" -с. в-алк(ен/ін)ілу, МАВ 9:-С3 в-циклоалк(ен)ілу та 7 Ме ово с в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, де
ВО ї "0 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, бо Сзв'циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або
ВО ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене 65 кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли В? являє собою МО», галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за умови, що, коли В2 являє собою атом водню або ацил і з дорівнює 1, тоді 7 являє собою МА", О або 5; де група -(0)5-К2 зв'язана з положенням 4 або 5 індолу або індоліну; а дорівнює 0 або 1; 7 являє собою О або 5;
Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505;
ВЗ вибраний групи, що складається з С 4.6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, 70. Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С.4.в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)ілокси-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-С.і в-алк(ен/ін)ілокси-С .6-алк(ен/ін)ілу, Сі. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)ілу, 19. Са в-циклоалк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. 6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4. 6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз---циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)зілу, галоген-С. в-алюк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-гетеро-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-С з-я-циклоалк(ен)ілу, с ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)ілу, г) ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 бв-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу і -МА "В"; де
В"? ї Кк"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, о зо С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, (є) гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, «- галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або (ав)
В"? "2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене со кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "?В?, тоді д дорівнює 0; і
У являє собою групу формули ІІ, ПІ, ІМ, М і МІ: « ші с ;» (ее) («в) - о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
, я і ся
І ш (8
Кс -- г У (гу, сч (8) чл о де Фо лінія являє собою зв'язок, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю; «-
М/ являє собою О або 5; а дорівнює 0, 1, 2 або 3; (ав)
Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; д рі | со с дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0, 1, 2 або 3; е дорівнює 0, 1 або 2;
Її дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; « і О, 1, 2, З або 4; 20 9 дорівнює 1,2 за о 5 7
А дорівнює 0, 1, 2 або З; і с кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, :з» С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, С. в-алк(ен/ін)ілокси,
Сз в-циклоалюк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу,
Ггалоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, -со-МАтВе, ціано, (ее) ціано-С. /-алюк(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалюк(ен)іл-С в-алк(ен/ін)ілу, -ме'"Вв", -8-858 і о -502н28, або з два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми; (Се) 20 25 ї Кк? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, о Са вд-циклоалк(ен)іл-С /-в-алюк(ен/ін)ілу і Аг;
В'/ і в" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг і ацилу; і
ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу, о С. в-циклоалю(ен)іл-С. г-алю(ен/ін)ілу, Аг і -МКУВУ., де кю ВЗ ї вк" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу. і
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; во за умови, що, коли КЗ являє собою -МАЕУЕ?", тоді КЕ? не є -5-88; або їхніх солей.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де пунктирна лінія є зв'язком.
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де пунктирна лінія не є зв'язком.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де ЕК" і КЕ" незалежно вибрані з групи, 65 ЩО складається з гідрокси-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз---циклоалкК(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу.
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де Кі КЕ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С. 6-алк(ен/ін)ілу, Сз.вя-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)ілу-С у в-алк(ен/ін)ілу.
Наступний варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де В і 2" утворюють 3-8-ч-ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми. У наступному варіанті здійснення 3-8--ленне насичене або ненасичене кільце є насиченим карбоциклічним кільцем, в типовому випадку циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де К " і К" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і С. в-алкК(ен/ін)ілу.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де принаймні один з В'їв" являє собою С..6-алкК(ен/ін)іл, в типовому випадку С..з-алк(ен/ін)іл.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де БВ або В" являє собою 75 атом водню.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І!, де принаймні один з КВК! і
ВЕ "являє собою атом водню.
У більш переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де як К 1, такі В" 2о являють собою атоми водню.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0.
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і ОО являє собою 0.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою 5. сч
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 1 і ОО являє собою 8о». і)
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 1 і ОО являє собою 50оМА
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 1 і ОО являє собою ав! зо СО-0.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 1 і ОО являє собою іа со-МА "7. -
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє о собою МА",
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою (ее) 502М8", СО-МА " або МЕ", а КЕ"! являє собою атом водню.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 1 і О являє собою МЕ ", а В"! являє собою атом водню. « дю Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де КЕ? вибраний з групи, що складається з з ацилу, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, с гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, :з» ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, МА Овес. в-алк(ен)ілу, МАВ -Са в-циклоалюк(ен)зілу і
МА ОВС в-циклоалк(ен)ілу-С 4 в-алюк(ен)ілу; за умови, що, коли В2 являє собою ацил і з дорівнює 1, тоді О являє собою МА ", О або 5. (ее) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де КЕ? вибраний з групи, що складається о з Сі в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 б-алк(ен/ін)ілу.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де Б 2 вибраний з групи, що - складається з Аг, Аг-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу і Аг-Сз вд-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
Ге) 20 Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де Б 2 вибраний з групи, що складається з галогену, галоген-С 1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ме, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алю(ен)ілу і ціано;
За умови, що, коли 2 являє собою галоген або ціано, тоді 5 дорівнює 0.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Б 2 являє собою МО» або 59 атом водню; (Ф; за умови, що, коли В? являє собою МО», тоді з дорівнює 0; і ка за умови, що, коли В2 являє собою атом водню і 5 дорівнює 1, тоді О являє собою МА 7,0 або 5.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою МО 2, або атом бор водню, або атом галогену; за умови, що, коли В? являє собою МО» або атом галогену, тоді з дорівнює 0; і за умови, що, коли В? являє собою атом водню і 5 дорівнює 1, тоді О являє собою МА", О або 5.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і В? являє собою МО» або атом галогену. бо У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЕ? являє собою атом водню.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І!, де з дорівнює 0 і Кк 2 вибраний з групи, що складається з МО», галогену і ціано.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і 2 являє собою атом
ВОДНЮ.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк 2 являє собою
С. в-алю(ен/ін)іл, в типовому випадку С..-з-алюк(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк 2 являє собою
С. в-циклоалк(ен)іл, в типовому випадку Сз 6-циклоалю(ен)іл. то Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 2 являє собою Аг.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк 2 являє собою
Аг-С. в-алюк(ен/ін)іл, в типовому випадку Аг-С. з-алю(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк 2 являє собою 75 галоген-С. б-алюк(ен/Ін)іл, в типовому випадку галоген-С..з-алю(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і В? являє собою атом галогену.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 5 дорівнює 0 і 22 являє собою ціано.
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і 8.2 являє собою МО».
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 2? являє собою атом водню; за умови, що, коли 5 дорівнює 1, тоді О являє собою МА", О або 5. сч
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 22 являє собою атом водню; за умови, що, коли з дорівнює 1, тоді О являє собою МА, о
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою атом водню, 5 дорівнює 1, О являє собою МЕ", а В"! являє собою атом водню.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де група -(Ш) 85-52 зв'язана з о положенням 6 індолу або індоліну. Фо
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де група -()) 5-К2 зв'язана з положенням 4 індолу або індоліну. -
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО. ав
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою ЗО».
Зо У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 0. со
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 1 і 7 являє собою атом сірки. «
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де д дорівнює 1 і 7 являє - собою атом кисню. с У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою 50.» і 4 дорівнює 0. з» У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО ід дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 0 і 7 являє собою атом кисню. бо 15 У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де БК З вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, (ав) Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, С4.в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, - Сі. в-алюк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/Ін)ілу, Сз.я-циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 6б-алк(ен/ін)ілу,
Сз-в-циклоалю(ен)іл-С -в-алю(енн)ілокси-карбоніл-С 1.в-алюкенин)ілу, гідрокси-С. в-алк(ен/ін)ілу, що (Се) гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, о гідрокси-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вя-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сі в-алю(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алю(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз в-циклоалк(ен)ілу, ацил-гетероциклоалк(ен)ілу,
ГФ) ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу і 7 ацил-С. в-алкК(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)ілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Б З вибраний з групи, що бор Складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклолк(ен)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз вя-циклоалк(ен)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С з я-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С 4. в-алк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, 65 галоген-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг,
галоген-С з в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)іл-Аг і -МА 22; за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "?В?, тоді д дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Б З вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
Аг-окси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, 70 галоген-С 1 в-алюк(ен/ін)іл-Сз вя-циклоалк(ен)ілу і -МК В; за умови, що, коли КЗ являє собою МАЕ"? тоді 4 дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Б З вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, /5 С. в-алюгенін)іл-Сз в-цикловлю(ен)ілу, Аг, АС. в-алюенін)ілу, | Аг-Сз в-циклоалю(ен)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-окси-С. в-алю(ен/ін)ілу,
Аг-С.1 в-алюк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу і -МВ В»; за умови, що, коли КЗ являє собою МЕ 2872, тоді д дорівнює 0.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З вибраний з групи, що го складається з С 4 в6-алк(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С. в-алК(ен/ін)ілу,
Аг-окси-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілокси-С 1 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сі в-алюк(ен/ін)зілу і -М/2В; за умови, що, коли КЗ являє собою МЕ 2872, тоді д дорівнює 0.
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де БК З вибраний з групи, що складається з Сб о4в-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)ілу, с 29 Ді-окси-С. в-алю(ені/ін)ілу, Аг-Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алю(ен/ін)ілу і -МВ 22; о за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "?В?, тоді д дорівнює 0.
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ВК З являє собою
С. д-алюк(ен/ін)іл, в типовому випадку С. з-алік(ен/ін)іл. о
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою
Сз в-циклоалк(ен)іл. б
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою «-
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл. о
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою гетероциклоалк(ен)іл. с
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою
Аг.
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою «
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)іл. - то Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою с Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)іл. :з» Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою
Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)іл.
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою
Го! Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алюСен/ін)іл. о Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк З являє собою
С. в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С у в-алк(ен/ін)іл. -й Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк З являє собою о 50 галоген-С. Є-алюк(ен/ін)іл, такий як галоген-С. з-алюк(ен/ін)іл. о Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули |, де Кк З являє собою галоген-С, г-алюк(ен/ін)іл-Аг, такий як галоген-С/.з-алк(ен/ін)іл-Аг.
Ще в одному переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де КЗ являє собою вв ЗМ ТВ» і д дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 1, о 7 являє собою атом кисню і Б З вибраний з групи, що складається з С 4. в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, ко Са вд-циклоалк(ен)іл-С у.в-алюк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 60 /Аг-окси-С.4 в-алю(ен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалкК(ен)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу і галоген-С 4. в-алк(ен/ін)іл-Сз 8й-циклоалк(ен)ілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 1, 7 являє собою атом кисню і ЖК З вибраний оз групи, що складається з С 4 в-алк(ен/ін)ілу, бо Аг-С, балюк(ен/ін)ілокси-С, Х-алк(ен/ін)ілу і галоген-С. в-алік(ен/ін)ілу.
У одному наступному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює 0 їі БЗ вибраний оз групи, що складається з С 4в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалюк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг,
Агі-Сі4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу,
Аг-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалюк(ен)ілу, Аг-окси-Сі в-алю(ен/ін)ілу, Аг-С4 в-алк(ен/ін)ілокси-С. в-алк(ен/ін)ілу. і -МВ 12р12
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х являє собою СО, 4 дорівнює
О ї КЗ вибраний з групи, що складається з С 4. в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу, Аг, 70 ді-С. в-алюк(ен/ін)ілу, Аг-окси-Сч.в-алюк(ен/ін)ілу і -МВ В»,
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І де Х являє собою 5О 5,4 дорівнює 0 їі БЗ вибраний оз групи, що складається з С 4в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалюк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу і Аг-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І де Х являє собою 5О 5,4 дорівнює 0 і КЕ? являє собою С. в-алк(ен/ін)іл або Аг-С. в-алю(ен/ін)іл.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою МЕ "В" і ад дорівнює 0 і де КК"? ії БК" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алк(ен/ін)ілу,
С. в-"циклоалю(ен)ілу, Сзв-циклоалю(ен)іл-С і в-алю(ен/н)ілу, Аг, Аг-С.і в-алю(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалю(ен)ілу і
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою МЕ "2877 і д дорівнює 0 і де БК"? ії В!" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.6-алк(ен/ін)ілу, Аг і ря Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу, або де В"? ї В"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членне см насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1,2 або З додаткові гетероатоми. о
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де К З являє собою МА 2872 і 4 дорівнює 0 і де К"2 ії КК"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4 .в-алюк(ен/ін)ілу, Аг і
Аг-С. в-алк(ен/ін)ілу. ав!
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ВК З являє собою б
МАВ» ї д дорівнює 0 і де К"2 і К"?разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми. --
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Б З являє собою МЕ В" ід є дорівнює 0 і де принаймні один з К 72 і КЕ" являє собою атом водню. со
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою МЕ "2877 і д дорівнює 0 і де принаймні один з К 72 і Б"? являє собою С. в-алюк(ен/ін)іл, в типовому випадку С. з-алк(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою МЕ 282 ї д « дорівнює 0 і один з К"2 і В"? являє собою Аг.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де В З являє собою МА 282 | а З с дорівнює 0 і один з КЕ "2 і В'"'являє собою Аг-С. в-алк(ен/ін)іл, в типовому випадку Аг-С..з-алюк(ен/ін)іл. "» У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ХМ має формулу Ії, ПП, М, " ХХХ або ХХХІ.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ХУ має формулу ІІЇ або ІМ.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де У має формулу ІІ або М.
Со У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де У має формулу М або ХХХІ. о У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ХУ має формулу ІІ або ЦІ і
МУ являє собою атом сірки. - У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де ХУ має формулу ІІ або ЦІ і «ФО 050 у являє собою атом кисню.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де У має формулу М. мк У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де М має формулу ХХХ і Т являє собою МН.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де М має формулу ХХХ і Т 22 являє собою атом азоту або атом кисню.
Ф! У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х має формулу ХХХІ Її. являє собою атом азоту. о У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де Х має формулу ХХХІ її. являє собою С або СН. 60 У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний 2? незалежно вибраний з групи, що складається з Аг-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, ацилу, -СО-МЕОВ?, ціано, ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз в-циклоалюк(ен)іл-С в-алік(ен/ін)ілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний В? незалежно вибраний з б5 групи, що складається з С /-6-алюк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу, Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу, Аг,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси, Сз вд-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілокси, галогену,
галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, -МВ/В", -5-88 ї -50585, або два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К з незалежно вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг, С. в-алк(ен/ін)ілокси, Сз вд-циклоалк(ен)ілокси,
Са в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)зілокси, -МЕ /В "7, -5-88 ї -50588; або то два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К з незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, галоген-С 4.в6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.і є-циклоалк(ен)ілу і галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний К з незалежно вибраний з групи, що складається з ІФ; 1-6-алк(ен/ін)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)ілу,
Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-тіо, Аг-окси, галогену, галоген-С.4. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз.8-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С4.6-алк(ен/ін)ілу, або два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний БВ ? незалежно вибраний з групи, що складається з С. 6-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-тіо, Аг-окси, галогену, галоген-С..6-алк(ен/ін)ілу, або два суміжні Б? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке с необов'язково містить один або два гетероатоми. о
У іншому переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де кожний В 9 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і галоген-С. ї-алк(ен/ін)ілу.
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник ВЗ являє собою атом галогену. о
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник В? являє Ге»! собою галоген-С. в6-алк(ен/ін)іл, в типовому випадку галоген-С.4.з-алю(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 - являє собою С. в-алк(ен/ін)іл. ав
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою Аг. со
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою Аг-тіо.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 « являє собою Аг-окси. З 70 Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 с являє собою С. в-алк(ен/ін)ілокси. :з» Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -МЕ/В 7.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 бо являє собою -5-88,
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 о являє собою -50283 - Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні В У разом з ароматичною групою утворюють 4-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми. ї-о У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні Б 9? разом 62 утворюють -«(СНо)2-СНо-, «СНАСНАСНо)т-, «СНо-СНАСНАСНо)рД- -«СНАСН-СНАСН-, «(СНо)в-О-, -О4(СНао)т-О-, -СнНо-0-СНо)р-О-, -СНо-О-СНо-О-СНо-, -СНо)в-8-, -8-(СНо)т-8- 0 «СНо-З(СНо)р-8-, /«СНоЗ-СНо-8-СНо-, -(Сно)д-МН-, -МНА(СНо)т-МмН-, -СНо-МНАСНо)р-МН-, -СНАСН-МН-, -О4СНао)т-МН-, -СНо-О-(СНо)р-МН- або -0-4СНао)р-МН-СН»-, -8-(СНао)т-МН-, -МАСН-МН-, -МАСН-О- або -МАСН-5-, де т" дорівнює 1, 2 або 3, п' дорівнює о 2, З або 4 і р' дорівнює 1 або 2.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні БК 9 разом ко утворюють -СНь.-О-СН»о-.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні Б ? разом 60 утворюють -СНАСН-СНАСН-,
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні БК 9 разом утворюють -0О-СНо-О-.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де два суміжні БК 9 разом утворюють -0О-СНо-О-СН»о-. б5 Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -МВ "В", де В' ії В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.6-алк(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу і Сз. в-циклоалюк(ен)іл-С 1 в-алік(ен/ін)ілу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -МА "В", де Кі Б 7" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і С. в-алюк(ен/ін)ілу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -МЕ В", де як В", так і В" являють собою С в6-алк(ен/ін)іл, в типовому випадку С. з-алюк(ен/ін)іл.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -5-К З або -50585, де КЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 46-алю(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С. в-алю(ен/ін)ілу і Аг.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули І, де принаймні один замісник К 5 являє собою -5-2З або -50225,, де КЗ вибраний з групи, що складається з Сі в-алю(ен/ін)ілу і Аг.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і 4 дорівнює 0.
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою атом водню і Х являє собою СО.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де з дорівнює 0 і Х являє собою СО.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де К 2 являє собою атом водню і а дорівнює 0.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де 4 дорівнює 0 і Х являє собою СО.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де загальне число Аг-груп в замісниках 22, ВЗ ї ЕУ дорівнює 0, 1, 2 або 3, в типовому випадку 0 або 1.
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де жоден з К 2, ВЗ в не містить
Аг-групу. с
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І де загальне число Аг-груп в о замісниках К2, ВЗ і 2? дорівнює 1.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І де загальне число Аг-груп в замісниках К2, ВЗ і 2? дорівнює 2.
Один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де ВЗ не є СН», коли Х являє собою 505 о 3о і а дорівнює 0. (о)
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де Х-(2) «З не є БО2-СНз, коли У має «- формулу У.
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де К З являє собою МЕ 212, а як о з5 В", такі В"? не є Аг. со
Ще один варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де ВЗ являє собою МЕ"? В12 і один з В? ів? являє собою Аг, за умови, що Аг не є хіноліном або фенілом.
Інший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули І, де ХМ не має формулу У, коли Х являє « собою СО, і 4 дорівнює 0, і ВЗ являє собою МЕ 7282, а один з К"2 і К"2 являє собою Аг, в типовому випадку хінолін або феніл. З с У іншому варіанті здійснення сполука формули І не являє собою: "» М-(1-(фенілметил)-1Н-індол-5-іл|метансульфонамід; " ІМ-(1-К4-фторфеніл)метил|-1Н-індол-5-іл)метансульфонамід;
ІМ-(2,3-дигідро-1-"«фенілметил)-1Н-індол-5-іл|метансульфонамід;
М-(1-(фенілметил )-1Н-індол-5-іл|-М'-4-хінолінілсечовину; со М-П1-(фенілметил)-1Н-індол-5-іл|-М'-4-хінолінілсечовину або о 1-(1-бензил-5-індолініл)-З3-фенілсечовину.
Один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули МІЇ і їхніх солей - ді о 50 62 (9), й Щи ще х й Ф- І:
Ії:
Ф) ко ЕЕ! бо й (У) бо ці 1р"рюр2р3;:р5 : : де пунктирна лінія, 7, 4, 5, Ш, Х, 2, КК, КУ, КУ і КУ є такими, ж визначено для формули І. Будь-які варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули МІЇ.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІЇ, де ї дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІіІ, заміщених одним замісником К?, наприклад, в орто-, мета- або пара-положенні.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІЇ, заміщених одним замісником Е? у пара-положенні.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІЇ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КО, наприклад, в орто- і пара-положенні, в мета- і пара-положенні та в 70 орто- і мета-положенні.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІІ, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками КУ.
Інший аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули МІ! або їхніх солей т
Фу, кг
Й с ша :
КЕ
Оу сУШ) о де пунктирна лінія, 9, М, 4, 8, Ю, Х, 7, В", В", 2, ВЗ і В є такими, як визначено для формули І. Будь-які іа варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули МІП. «ч-
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де атом азоту приєднаний в положенні 1 нафтильної групи через метиленову групу. о
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де атом азоту с приєднаний в положенні 2 нафтильної групи через метиленову групу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де д дорівнює 0, 1, 2 або З, в типовому випадку 0, 1 або 2.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де й дорівнює 0, 1, « 70 або 2, в типовому випадку 0 або 1. 8 с Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де д ж й дорівнює й О, 1,2 або 3. и"? Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, де як ад, так й дорівнюють 0.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІЇЇ, заміщених одним со замісником 2. о Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КУ. - Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули МІ, заміщених трьома со 20 незалежно вибраними замісниками КУ.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ІХ або їхніх солей (42)
Ф) іме) бо б5
Е й ля
ГІ х м у, х7 р (КЗ) Е '
Ка 1 з Е де пунктирна лінія, а, 4, 5, Ю, Х, 7, В", 8", 82, ВЗ ї 25 є такими, як визначено для формули І. Будь-які з варіантів здійснення, що відносяться до формули І, є також варіантами здійснення для формули ІХ.
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де атом азоту приєднаний в положенні 2 гетероароматичної групи через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де атом азоту приєднаний в положенні З гетероароматичної групи через метиленову групу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де МУ являє собою с 729 атом кисню. Ге)
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де МУ являє собою атом сірки.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де а дорівнює 0, 1 або 2.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де а дорівнює 0. о
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, заміщених одним Ге»! замісником БУ, наприклад у положенні 5. -
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КУ. (ав)
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ІХ, де атом азоту приєднаний в со положенні 2 через метиленову групу і де замісник Е? приєднаний в положенні 5 гетероароматичної групи.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули Х або їхніх солей
Кк « | з
Г. "ІН
Б ї ее 7 вв (ее) ВІ о -ь ся -їь Я ЕГ: чі (се)
Е
«2 . (5), я! де пунктирна лінія, б, с, 4, 8, Ш, Х, 7, В", В", В, ВЗ | 2? є такими, як визначено для формули І. Будь-які з варіантів здійснення, що відносяться до формули І, є також варіантами здійснення для формули Х.
Ге! У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де атом азоту приєднаний в положенні 2 гетероароматичної групи через метиленову групу. де У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де атом азоту приєднаний в положенні З гетероароматичної групи через метиленову групу. 60 Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де МУ являє собою атом кисню.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де МУ являє собою атом сірки.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де Б дорівнює 0, 1, 2 65 або 3, в типовому випадку 0, 1 або 2.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де с дорівнює 0 або 1,
в типовому випадку 0.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де Б ж с дорівнює 0, 1,2, З або 4.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де як б, такі с дорівнюють 0.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, де Б « с дорівнює 1. У одному його аспекті 5 дорівнює 1 і с дорівнює 0. У іншому його аспекті 5 дорівнює 0 і с дорівнює 1.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, заміщених одним 7/0 замісником КУ.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КУ.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Х, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками КУ.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули Хі або їхніх солей
В
(у : й іа я ХЕ р в (4 ві рних се (ал, о й де ІЙ (ав)
У. : по (3), 0) - , (ав) де пунктирна лінія, а, є, 4, 8, М, Х, 7, В", В", В, ВЗ ї ВЕ є такими, як визначено для формули І. Будь-які 3о варіанти здійснення, що стосуються формули І, є також варіантами здійснення для формули ХІ. со
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, де атом азоту приєднаний в положенні 4 гетероароматичної групи через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, де атом азоту приєднаний « в положенні 5 гетероароматичної групи через метиленову групу.
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, де атом азоту приєднаний в о) с положенні 6 гетероароматичної групи через метиленову групу. » У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, де атом азоту приєднаний в положенні 7 гетероароматичної групи через метиленову групу.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, де МУ являє собою атом кисню. со Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, де МУ являє собою о атом сірки.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, де а дорівнює 0, 1 - або 2, в типовому випадку 0 або 1.
Ге) 20 Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, де є дорівнює 0, 1 або 2. с Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, де 4 ж е дорівнює 0, 1,2, З або 4.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, де як а, такі е 29 дорівнюють 0.
ГФ) Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, заміщених одним замісником Б. о Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХІ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками КУ. 60 Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули Хі, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками Б.
Ще один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ або їхніх солей б5
ЕЕ чай з в ву 8 ЛЕ 9 соц) де пунктирна лінія, Її, 4, 85, Т, О, Х, 7, В", 8", 2, ВЗ і 25 є такими, як визначено для формули І. Будь-які з варіантів здійснення, що відносяться до формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХІЇ.
У варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де атом азоту приєднаний до положення, позначеного "1" гетероароматичної групи, через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де атом азоту приєднаний до положення, позначеного "2" гетероароматичної групи, через метиленову групу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де атом азоту приєднаний до положення, позначеного "3" гетероароматичної групи, Через метиленову групу. с
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де Т являє собою о атом кисню.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де Т являє собою атом азоту.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де Т являє собою о
МН. (о)
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де | дорівнює 0, 1,2 або 3. --
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де | дорівнює 0. о
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених принаймні одним замісником КЗ. У одному його аспекті, сполука загальної формули ХХХІЇ заміщена в положенні, со позначеному "1". У іншому його аспекті, сполука загальної формули ХХХІЇ заміщена в положенні, позначеному "2". Ще в одному його аспекті, сполука загальної формули ХХХІ! заміщена в положенні, позначеному "3". Ще в одному його аспекті, Т являє собою атом азоту, де сполука загальної формули ХХХІЇ заміщена. «
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених двома - 70 незалежно вибраними замісниками КУ. с Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених двома :з» або трьома незалежно вибраними замісниками Б.
Ще в одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, заміщених трьома незалежно вибраними замісниками КУ. о Один аспект винаходу відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ! і їхніх солей («в) І з І
Ф (0),
Б. т
Ф ї (Фр, х7 ВЕ: о в! іме)
Ег т к- де пунктирна лінія, К,. 4, 85,1, Ш, Х, 7, 27, 87", 82, ВЗ ї 2? є такими, як визначено для формули І. Будь-які з 65 варіантів здійснення, що відносяться до формули І, є також варіантами здійснення для формули ХХХІ.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇ, де К дорівнює 0.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇІ, заміщених одним замісником ЕК, наприклад у орто-, мета- або пара-положенні до атома азоту.
У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇІ, заміщених одним замісником КЕ? у пара-положенні до атома азоту.
У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇЇ, заміщених двома незалежно вибраними замісниками К?, наприклад у орто-положенні і пара-положенні до атома азоту, або мета-положенні і пара-положенні до атома азоту, або в орто-положенні і мета-положенні до атома азоту.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук загальної формули ХХХІЇІ, заміщених трьома 70. незалежно вибраними замісниками КУ.
У одному варіанті здійснення, переважними є сполуки з наступного переліку та їхні солі:
ІМ-(4-Хлор-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(4-Хлор-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
Пропіловий естер |1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ікарбамінової кислоти,
ІМ-(1-«(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С-фенілметансульфонамід, 4-Фтор-М-(/1-(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Сензамід,
ІМ-(1-«4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-«4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід,
ІМ-(/1-«(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід, 3-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1,1-дізопропілсечовина, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідамід морфолін-4-карбонової кислоти, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамідпіролідин-1-карбонової кислоти, 2-Бензилоксиетиловий естер |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|карбамінової кислоти, 3-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1-метил-1-пропілсечовина, с
Трет-Бутиловий естер (|1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ікарбамінової кислоти, г)
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С-фенілметансульфонамід, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідмід бутан-1-сульфонової кислоти,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-фторбензамід,
ІМ-(1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід, о
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-феноксиацетамід, Ге!
М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід, -- (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамід циклопентан карбонової кислоти, о
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід,
Зо ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілізонікотинамід, со
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-диметиламінобензамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
ІМ-(1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-Б--трифторметилнікотинамід, « 1-трет-Бутил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|сечовина, 1-(1-«-5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-етилсечовина, З с 1-Бензил-3-(1--(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ісечовина, "» 1-(1-«-5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3-фенетилсечовина, " 1-(1-«(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-2-ілсечовина, 1-(1-«(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-3-ілсечовина, 2,2-Диметил-М-Іб-нітро-1-(4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іпропіонамід, со ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід, о 2-(4-Фторфеніл)-М-Іб-нітро-1-(«4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іацетамід,
ІМ-І(І6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід, - ІМ-І(6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід,
Ге) 20 ІМ-(6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід,
ІМ-І(І6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід або ме, ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
У іншому варіанті здійснення, переважними є сполуки з наступного переліку і їхні солі: 59 ІМ-(4-Хлор-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід,
ГФ) ІМ-(4-Хлор-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
Пропіловий естер |1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ікарбамінової кислоти, де ІМ-(1-«(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С-фенілметансульфонамід, 4-Фтор-М-(/1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бензамід, 60 ІМ-(1-«4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід,
ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід, 3-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1,1-дізопропілсечовина, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамідморфолін-4-карбонової кислоти, бо (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамідпіролідин-1-карбонової кислоти,
2-Бензилоксиетиловий естер (|1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл|карбамінової кислоти, 3-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1-метил-1-пропілсечовина,
Трет-Бутиловий естер (|1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ікарбамінової кислоти,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С-фенілметансульфонамід, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідмід бутан-1-сульфонової кислоти,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-фторбензамід,
ІМ-(1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід, 70 ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-феноксиацетамід,
М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід, (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідамід циклопентанкарбонової кислоти,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілізонікотинамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-диметиламінобензамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
ІМ-(1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-Б--трифторметилнікотинамід, 1-трет-Бутил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл| сечовина, 1-(1-«-5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-етилсечовина, 1-Бензил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|сечовина, 1-(1-«-5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3-фенетилсечовина, 1-(1-«(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-2-ілсечовина, 1-(1-«(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-3-ілсечовина, сч
Пропіловий естер (|1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл|карбамінової кислоти, і) 2,2-Диметил-М-Іб-нітро-1-(4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іпропіонамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-Іб-нітро-1-(«4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іацетамід, о зо ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, Ме
ІМ-І(І6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід, «-
ІМ-І(6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід,
ІМ-(6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід, о
ІМ-І(І6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід, со
ІМ-І(І6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-І(І6-Аміно-1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-І(І6-Аміно-1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, «
І-Іб-Бром-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, з с І-І(Іб-Бром-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, . ІМ-(/1-«4-Хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, и?» 3,3-Диметил-Н-(1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ібутирамід,
ІМ-(1-(4-Ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1-(3-Фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
Го! І-(1-(6-Хлорбензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід,
ІМ-(1--3,5-Диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3- о диметилбутирамід, - ІМ-(1--2-Хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід,
М-41-(5-(4-Хлорфенокси-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід, се) 3,3-Диметил-М-(1-(б-п-толілоксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутирамід, о ІМ-41-(6--4-Хлорфенілсульфаніл)піридин-3-ілметил/)|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,З-диметилбутирамід,
ІМ-(1-І(6-(4-Ціанофенокси)піридин-3-ілметил/)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід, 3,3-Диметил-М-(1-(б--рифторметилпіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід, 3,3-Диметил-М-(1-(З-метилбензо|б)гіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід,
ІМ-(1-(б-фтор-4Н-бензо|1,3|)діоксин-8-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід,
Ф) 3,3-Диметил-М-(1-(б-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ібутирамід, ка 3,3-Диметил-М-(1-(3З-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід,
М-(1-Бензо|б|гіофен-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід, во М-41-11-(4-Фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-ілметил/і-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід, 3,3-Диметил-М-(1-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутирамід, 3,3-Диметил-М-(1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід,
ІМ-(1-«4-Хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-(/1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іацетамід, 65 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(4-ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|іацетамід,
ІМ-(1-(6-Хлорбензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
ІМ-(1--3,5-Диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфен іл)ацетамід,
ІМ-(1--2-Хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
М-(11-(5-44-Хлорфенокси)-1.
З-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід,
М-11-(6-(4-Ціанофенокси)піридин-3-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-(/1-(3-метилбензо|бІгіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетамід,
ІМ-(1-(6-Фтор-4Н-бензо|1,3|діоксин-8-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід, 70 2-(4-Фторфеніл)-М-(/1-(б-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ацетамід,
М-(1-Бензо|в|гіофен-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фрторфеніл)ацетамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-11-(І1-(4-фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-іл)метилі|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ацетамід, 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ацетамід і 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|іацетамід.
Відповідно до одного варіанта здійснення, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку формули І, де пунктирна лінія, 5, а, М.Х, 2, М, в в", в і ВЗ є такими, як визначено вище, відповідно будь-які з пунктирної лінії, а, Б, с, а, е,бо,п,і кв, ат, ОХ, 2 ММ в", в, в в вовк, вв ввів такими, як визначено для формули І, або її солі. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть, таким чином, включати одну або більше сполук формули І! або їхні солі, наприклад, одну сполуку формули І або її сіль; або дві сполуки формули І або їхні солі; або три сполуки формули І! або їхні солі.
Винахід, таким чином, забезпечує фармацевтичною композицією для перорального або парентерального введення, при цьому вказана фармацевтична композиція містить принаймні одну сполуку формули І або її сіль в терапевтично ефективній кількості разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або с розріджувачами. о
У одному варіанті здійснення сполуки за винаходом можна вводити як тільки одну терапевтично ефективну сполуку.
У іншому варіанті здійснення сполуки за винаходом можна вводити як частину комбінованої терапії, тобто сполуки за винаходом можна вводити в комбінації з іншими терапевтично ефективними сполуками, що мають, «3 наприклад, антиконвульсивні властивості. Ефекти таких інших сполук, що мають антиконвульсивні властивості, можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, активність у відношенні: Ф - іонних каналів, таких як натрієвий, калієвий або кальцієвий канали; ч- - збудливих амінокислотних систем, наприклад, блокадою або модуляцією ММОА-рецепторів; - інгібіторних систем нейромедіаторів, наприклад, при посиленні вивільнення ГАМК або блокаді поглинання о
ГАМК або (се) - ефектів стабілізації мембрани.
Антиконвульсивні препарати, що є в даний час, включають, але не обмежуються тільки ними, тіАгабін, карбамазепін, вальпроат натрію, ламотригін, габапентин, прегабалін, етосуксимід, леветирацетам, фенітоїн, « топірамат, зонісамід, а також члени класів бензодіазепінів і барбітуратів.
У іншому аспекті, як було виявлено, сполуки даного винаходу впливають на калієві канали сімейства КСМО), - с зокрема, на субодиницю КСМО2. а У одному варіанті здійснення, даний винахід стосується застосування однієї або більше сполук згідно з "» винаходом в способі лікування. Розлад або стан, який потребує профілактики, лікування або пригнічення, є чутливим до іонного потоку в калієвих каналах, таких як іонні калієві канали сімейства КСМО). Такий розлад або стан, є, переважно, розладом або станом центральної нервової системи. (ее) Сполуки даного винаходу вважаються корисними для збільшення іонного потоку у потенціалозалежному о калієвому каналі у ссавця, наприклад, людини.
Сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення розладу або -й стану, чутливого до збільшеного іонного потоку в калієвих каналах, наприклад, в калієвих іонних каналах с 50 сімейства КСМО). Такий розлад або стан є переважно розладом або станом центральної нервової системи.
Сполуки даного винаходу, таким чином, вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення «2 розладів або станів, таких як судомні напади, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і мігренню, тривожних розладів, і нейродегенеративних розладів.
Відповідно, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення розладів або станів, таких як конвульсії, епілепсія, тривожні розлади, невропатичний біль і нейродегенеративні розлади. о Відповідно до певного варіанта здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для іме) профілактики, лікування або пригнічення судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія і епілептичний статус.
У одному варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування 60 або пригнічення конвульсій.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення епілепсії, епілептичних синдромів і епілептичних нападів.
Ще в одному варіанті здійснення сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення тривожних розладів, таких як тривога та стани і розлади, пов'язані з панічною 65 атакою, агорафобією, панічним розладом з агорафобією, панічним розладом без агорафобії, агорафобією без історії панічного розладу, специфічною фобією, соціальною фобією та іншими специфічними фобіями,
обсессивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, тривожний розлад, пов'язаний із загальним станом здоров'я, тривожний розлад, викликаний речовинами, тривожний розлад, пов'язаний зі страхом розлуки, розлади адаптації, страх діяльності, іпохондричні розлади і тривожний розлад, якщо інакше не визначено.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсессивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, розлади адаптації, іпохондричні розлади, тривожний розлад, пов'язаний зі страхом /о розлуки, агорафобія, специфічні фобії, тривожний розлад, пов'язаний із загальним станом здоров'я, і тривожний розлад, викликаний речовинами.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення невропатичного болю і мігрені, наприклад, алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною невропатією, і невропатичного болю, пов'язаного з мігренню.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Гентінггона; розсіяний склероз; бічний аміотрофічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба; хвороба Паркінсона; енцефалопатії, що індукуються СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами; нейродегенерацій, викликаних травмою; станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що го Виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Гентінгтона; розсіяний склероз; бічний аміотрофічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба; хвороба Паркінсона; енцефалопатії, що с ов індукуються. СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими о патогенами; та нейродегенерацій, викликаних травмою.
У іншому варіанті здійснення, сполуки даного винаходу вважаються корисними для профілактики, лікування або пригнічення станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації. о зо Даним винаходом пропонуються сполуки, що демонструють ефект в одному або більше з наступних тестів: - "відносний потік через канал КСМО2", Ме) який є показником активності сполуки відносно каналу-мішені; «- - "максимальний електрошок", який є показником судомних нападів, індукованих неспецифічною стимуляцією ЦНС електричними засобами; о - "індуковані пілокарпіном судомні напади", со індуковані пілокарпіном судомні напади часто важко лікувати бАгатьма наявними протисудомними препаратами і, таким чином, вони є моделлю "стійких до препаратів судомних нападів"; - "пороговий тест електрично індукованого судомного нападу" та "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу". «
На даних моделях визначають поріг, при якому ініціюються судомні напади, таким чином, на даних моделях в с визначають, наскільки сполуки можуть відстрочити початок судом; - "стимуляція мигдалини", ;» який використовується як показник прогресування захворювання, оскільки у здорових тварин судоми на даній моделі стають більш суворими при додатковій стимуляції тварин.
Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням Ес во
Го! менше 15000нМ, наприклад менше 10000нМ, за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче. о Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні - КСМОЗ2 із значенням ЕСво менше 2000НМ, наприклад менше 1500ОНМ, за даними тесту "відносний потік через 5р канал КСМО2", який описаний нижче. се) Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки є активними у відношенні КСМО2 із значенням ЕС о о менше 200ОнНМ, наприклад менше 150ОнНМ, за даними тесту "відносний потік через канал КСМО2", який описаний нижче.
Згідно з іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО бо менше 15мг/кг за тестом 5Б "максимальний електрошок", який описаний нижче.
Згідно з ще іншим конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕО 5о менше 5мг/кг за тестом (Ф) "максимальний електрошок", який описаний нижче. ка Згідно з одним конкретним аспектом винаходу, сполуки мають значення ЕЮО 5о менше 5мг/кг за "пороговим тестом електрично індукованого судомного нападу" та "пороговим тестом хімічно індукованого судомного во нападу", які описані нижче.
Деякі сполуки мають незначні або клінічно малозначимі побічні ефекти. Таким чином, деякі сполуки протестовані на моделях стосовно небажаної седативної, гіпотермічної і атаксичної дії цих сполук.
Деякі сполуки мають високий терапевтичний індекс між протисудомною дією і побічними ефектами, такими як порушення рухової активності або атаксичні ефекти, що визначають постановкою "тесту на стрижні, що 65 обертається". Це означає, що сполуки, як і слід було чекати, добре будуть переноситися пацієнтами, що дозволить використовувати високі дози до прояву побічних ефектів. При цьому сприйняття лікування буде гарним, і введення високих доз дозволить зробити лікування ефективнішим у пацієнтів з побічними ефектами від інших препаратів.
Визначення
Термін "гетероатом" відноситься до атомів азоту, кисню або сірки.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Вирази "С. в-алк(ен/ін)іл" і "Сі. в-алк(ан/ен/ін)іл" означають групу С..в.алкіл, Со в-алкеніл або С» в-алкініл.
Термін "С..д-алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, що містить 1-6 атомів вуглецю включно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 7/0 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. Аналогічно "Со-в.алкеніл" і "Со. в-алкініл" відповідно означають такі групи, які містять 2-6 атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, попініл і бутиніл.
Вираз "С. .з-алк(ен/ін)іл" означає групу С..з-алкіл, Со.з-алкеніл або Со з-алкініл.
Термін "С. з-алкіл" відноситься до розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, що має від одного до трьох /5 атомів вуглецю включно, включаючи але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, 1-пропіл і 2-пропіл.
Аналогічно "Со з-алкеніл" і "Со з-алкініл" відповідно означають такі групи, які містять від 2 до З атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, відповідно, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, З-пропеніл, етиніл, 1-пропініл і З-пропініл.
Вирази "Сз д-циклоалюк(ен)іл" і "Сз яЯ-циклоалю(ан/ен)іл" означають Сз.8-циклоалкіл-або циклоалкенільну групу. 2о Термін "Сз.в-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми
С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. Термін "Са. 8-циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми
С-атомів і що містить один подвійний зв'язок.
Вирази "Сз 6-циклоалюк(ен)іл" і "Сз вс-циклоалю(ан/ен)іл" означають Сз.6-циклоалкіл-або циклоалкенільну групу. сч ов Термін "Сз.6-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до шести С-атомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо. і)
Термін "гетероциклоалк(ен)іл" означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, в якій кільце утворене 4-8 атомами, вибраними з 2-7 атомів вуглецю і 1 або 2 гетероатомів, вибраних з М, З або 0.
Коли два замісники разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленне насичене або (Су
Зо Ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, тоді моноциклічна кільцева система утворена 3-8 атомами, вибраними з 1-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, вибраних з М, 5 або О. Прикладами таких Ме кільцевих систем є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. «-
Термін "галоген-С. 6в-алк(ен/ін)іл" означає С..в-алк(ен/ін)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, включаючи, але не обмежуючись тільки ним, трифторметил. Так само, "галоген-Сз 8й-циклоалю(ен)іл" означає о
Сз.вя-циклоалюк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену, а "галоген-гетероциклоалк(ен)іл" означає со гетероциклоалк(ен)іл, заміщений одним або більше атомами галогену.
Термін "МЕ"? В2-с, в-алюк(ен/лн)іл означає / Сів-алк(ен/н)л, заміщений МЕ'?В'!7, Термін "МВ 72 12-С3 в-циклоалк(ен)іл" означає Са в-циклоалк(ен)іл, заміщений Мел», Термін « "МА 223 в-циклоалюк(ен)іл-С і в-алю(ен/н)іл означає // Сз в-циклоалюк(ен)іл-С4 в-алю(ен/ін)іл, заміщений
Мв'єВх, Коли будь-який З МАО 072в'2-с. в-алю(ен/ін)ілу, МАВ -С3 в-циклоалюк(ен)зілу іш с Ме Ме 72-С3 в-циклоалк(ен)іл-Сі валю(ен/йн)ілу є необов'язково заміщеним, тоді будь-який /-з з» С. в-алюк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу і Сз-в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)ілу необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, що незалежно є Сі в-алк(ен/ін)ілом, Сз вд-циклоалк(ен)ілом,
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С .6-алк(ен/ін)ілом або Аг. бо 15 Використовуваний тут термін "ацил" відноситься до групи формілу, С 4-6-алк(ен/ін)ілкарбонілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)ілкарбонілу, Аг-карбонілу, Аг-С..в-алк(ен/ін)ілкарбонілу або (ав) Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алк(ен/ін)іл-карбонілу, де С..в-алю(ен/ін)іл, Сзв-циклоалю(ен)л і Аг є такими, як - визначено вище.
Коли два замісники разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або (се) 50 ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми, тоді моноциклічна система о утворена 4-8 атомами, вибраними з атома азоту, 1-7 атомів вуглецю і 0-3 додаткових гетероатомів, вибраних з
М, 5 або О. Прикладами таких кільцевих систем є азетидин, бета-лактам, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, оксазолідин, тіазолідин, імідазолідин, азетидин, бета-лактам, тетразол і піразол.
Коли два суміжні замісники разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8--ленне 59 кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми, тоді циклічна система утворюється 4-8 атомами,
ГФ) вибраними з 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, вибраних з М, 5 або 0. Такі два суміжні замісники можуть 7 разом утворювати -(СНо)и-СНо-, -СНеСН-(СНо)т-, -СНо-СНАСН-А(СНо)р-, -СНАСН-СНАСН-, -(СНо)в».-О-, -0-СНо)т-О-, -СН»О(СНо)р-О-, 0 -СНоО-СНЬ-О-СНо-, -СНо)-5 0 -З(СНо)т-З- 0 «СНо-5-(СНо)ри-5-, во -Сно-5-СНо-5-СНо-, 0 «(СНо)в-МН-, 0 -МНАСНо)те-МН-, /-СНо-МНА(СНо)р-МН-, /-СНАСН-МН-, "ОСНа)тМНУ, -Сн.-о-(Сно)р-МН- або -0О-(СНо)р-МН-СН»-, -5-(СНо)т-МН-, -МАСН-МН-, -МАСН-О- або -МАСН-5-, де т" дорівнює 1, 2 або 3, п" дорівнює 2, З або 4 і р" дорівнює 1 або 2.
Термін "Аг" відноситься до необов'язково заміщених ароматичних систем з 5-10 атомами вуглецю, де 0, 1, 2,
З або 4 атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомами, незалежно вибраними з М, 5 або 0. Прикладами таких Аг груп є необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений бо піридин, необов'язково заміщений пірол, необов'язково заміщений піримідин, необов'язково заміщений хінолін,
необов'язково заміщений індол, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений фуран, необов'язково заміщений тіазол і необов'язково заміщений оксазол. Аг може бути заміщений одним або декількома замісниками, які незалежно являють собою сгідрокси, галоген, С 1---алкК(ен/ін)іл,
Сз в-циклоалк(ен)іл, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл, С. в-алк(ен/ін)ілокси,
Сз.в-алю(ен/ін)ілокси, оацил, нітро або ціано, -СО-МН-С.4 в-алк(ен/ін)іл, -СО-М(С..в-алк(ен/ін)іл)», --МН», -МН-С.4 в-алк(ен/ін)іл, -М(С. в-алк(ен/ін)іл)», -5-С4.в-алк(ен/ін)іл, -505-С. в-алк(ен/ін)іл, -502М4(С4 в-алк(ен/ін)іл)»о та -502МН-С.4.в-алюк(ен/ін)іл; або два суміжні замісники можуть разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8--ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми та яке може бути /о насиченим або ненасиченим.
Терміни Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл,
Сі в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, Аг, Аг-Сі в-алюк(ен/ін)іл, Аг-Сз д-циклоалк(ен)іл, Аг-гетероциклоалк(ен)іл,
Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл, Аг-С4 в-алю(ен/ін)іл-Сз д-циклоалюк(ен)іл,
Аг-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, С. в-алк(ен/ін)ілокси, С» в-алкенілокси, С» в-алкінілокси, 7/5 Сз-в-циклоалюк(ен)ілокси, Сі в-алк(ен/ін)ілокси-С 4 в-алк(ен/ін)іл, Сз в-циклоалк(ен)ілокси-С 4 6б-алк(ен/ін)іл,
Сі в-алк(ен/ін)ілокси-Сз вд-циклоалюк(ен)іл, С-в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)іл, Аг-окси-С. в-алк(ен/ін)іл,
Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси-С 4. в-алюСен/ін)іл, С. в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, Сз в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, Аг-карбоніл,
Аг-С. в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, Са. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілкарбоніл, -б0-С.4 в-алк(ен/ін)іл, -5-С3 в-алк(ен/ін)іл, -505-С4 в-алк(ен/ін)іл і -5050-С4 в-алк(ен/ін)іл,
Сі. в-алюк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)іл, Сз я-циклоалк(ен)ілокси-карбоніл-С 4.ї-алк(ен/ін)іл,
Сз. в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6-алк(ен/ін)іл, ацил, ацил-С. в-алкК(ен/ін)іл, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл, ацил-гетероциклоалк(ен)іл, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)іл, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, гідрокси-С. в-алкКеен/ен)іл, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл, гідрокси-гетероциклоалк(ен)іл, сч ов Гідрокси-Сз.в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)іл, гідрокси-С..в-алю(ен/ін)іл-Сз.в-циклоалю(ен)іл, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл, галоген-Сз д-циклоалюк(ен)іл, і) галоген-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)іл, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-гетероциклоалк(ен)іл, галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз-в-циклоалюк(ен)іл-С -в-алюен/ін)л-Аг, су зо Галоген-С -в-алк(ен/ін)іл-Сз.в-циклоалю(ен)іл- Аг, галоген-гетероциклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл, ціано-Сз яд-циклоалкК(ен)іл, ціано-гетероциклоалк(ен)іл, ціано-Сз яй-циклоалкК(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)іл, Ме ціано-Су в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалк(ен)іл, ціано-С. в-алію(ен/ін)іл-гетероциклоалюген)іл тощо означають такі (де групи, де С. в-алк(ен/ін)іл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, Сзв-циклоалк(ен)іл, гетероциклоалк(ен)іл, Аг, ціано, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл, галоген-гетероциклоалк(ен)л і ацил є такими, як о з5 визначено вище. со
Солі даного винаходу є переважно фармацевтично прийнятними солями. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів, амонієві солі і солі алкілованого амонію.
Фармацевтично прийнятними солями даного винаходу є переважно кислотно-адитивні солі. «
Кислотно-адитивні солі цього винаходу переважно є фармацевтично прийнятними солями сполук за винаходом, 7-3) с утвореними нетоксичними кислотами. Кислотно-адитивні солі включають як солі неорганічних кислот, так і органічних кислот. Репрезентативні приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, ;» бромистоводневу, йодистоводневу, сірчану, сульфанілову, сульфамову, фосфорну і азотну кислоти і тому подібні. Репрезентативні приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, молочну, малеїнову, яблучну, о малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, глюконову, цитраконову, аспарАгінову, стеаринову, пальмітинову, ЕОТА, гліколеву, о п-амінобензойну, глютамінову, біс-метиленсаліцилову, метансульфонову, етандисульфонову, ітаконову, - бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофілін-оцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, 5р Наприклад, 8-бромтеофілін і тому подібні. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або ік органічних кислотно-адитивних солей включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в |У. Рнагт. зсі. о 1977, 66, 21, яку включено в даний опис шляхом посилання.
Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію тощо.
Приклади солей амонію та солей алкілованого амонію включають солі амонію, солі метил-, диметила-, дв триметил-, етил-, гідроксиетил-, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібні.
Також призначеними як фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі є гідрати, які здатні утворити ці (Ф, сполуки. ка Сполуки цього винаходу можуть мати один або декілька асиметричних центрів і передбачається, що будь-які оптичні ізомери, як розділені, чисті або частково очищені оптичні ізомери або їх рацемічні суміші, включені в бор обсяг даного винаходу.
Крім того, коли в молекулі присутній подвійний зв'язок або повністю або частково насичена кільцева система, можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери у вигляді розділених, чистих або частково очищених геометричних ізомерів або їх сумішей включені в обсяг винаходу.
Аналогічно, молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням, можуть утворювати геометричні ізомери. 65 Вони також призначені до включення в обсяг цього винаходу.
Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть знаходитися в різних таутомерних формах, і мається на увазі, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворити сполуки, включені в обсяг цього винаходу.
Сполуки за даним винаходом можуть знаходитися в несольватованих, а також в сольватованих формах з розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Як правило, сольватовані форми розглядаються як рівноцінні з несольватованими формами для цілей цього винаходу. Рацемічні форми можна розділити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їхніх діастереоіїзомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і виділенням оптично активного аміну обробкою основою. Інший метод розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розділити на їхні оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією 4- або 70 1-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки цього винаходу можуть бути також розділені утворенням діастереомерних похідних.
Можуть бути використані додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі.
Такі способи включають ті, що описані у (М. дадцез, А. СоМПей і 5. УМіеп в "Епапітегв5, Касетаїйев, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки можуть бути також одержані з оптично активних початкових матеріалів.
Даний винахід також охоплює проліки цих сполук, які при введенні зазнають хімічне перетворення в процесах метаболізму до того, як стануть фармакологічно активними речовинами. В основному, такими проліками можуть бути функціональні похідні сполук загальної формули !, МІ, МІ, ЇХ, Х, ХІ, ХХХІ або ХХХІЇ, які здатні легко перетворитися іп мімо в необхідну сполуку формули !, МІЇ, МІП, ЇХ, Х, ХІ, ХХХІ! або ХХХІ. Звичайні го Методики для відбору і приготування відповідних похідних проліків описані, наприклад, в |Оевідп ої
Ргодгоидзг", ей. Н. Випддаага, ЕІземієг, 1985).
Винахід включає також активні метаболіти цих сполук.
Всякий раз при згадці у зв'язку із сполуками формули І, МІЇ, МІП, ЇХ, Х, ХІ, ХХХІ! або ХХХІ, терміни "епілепсія" і "епілепсії! включають епілепсії, епілептичні синдроми і епілептичні напади, які вказані в сч ов Цпіегпайопаї Геадце Адайпві Еріерзу: Ргороза! їТог гемізей сіїпісаї апа /еіесігоепсерпаІодгарніс сіаззіїйсайоп ої еріїеріїс озеігигев. Сопттівзвіоп оп Сіавзвійсайоп апа Тептіпорду ої (Пе Іпіегпайопаї і)
ЇІЇІеадце Адаіїпйві ЕрПерзу (Міжнародна ліга проти епілепсії: Проект уточненої клінічної (рі електроенцефалографічної класифікації епілептичних нападів. Комісія з класифікації і термінології Міжнародної ліги проти епілепсії), Еріїерзіа 1981, 22: 489-501, ії в Іпіеглайопа! ІГеадие Аодаїпві Еріїерву: Ргороза! г (3 зо Гемівей сіазвійсайоп ої еріїерзієв апа еріїеріїс зупадготев. Соттіввіоп оп Сіаззййсайоп апа Тегтіпоіоду ої їШе Іпіегпайопа! Іеадце Адаіїпві Еріерзу (Міжнародна ліга проти епілепсії: Проект уточненої класифікації Ме епілепсій і епілептичних синдромів. Комісія з класифікації і термінології Міжнародної ліги проти епілепсії), «-
Еріїерзіа 1989 30 (4): 389-399).
Всякий раз при згадці у зв'язку із сполуками формули І, МІЇ, МІП, ЇХ, Х, ХІ, ХХХІ! або ХХХІЇ, термін о "тривожні розлади" охоплює стани і захворювання, що пов'язані з панічною атакою, агорафобією, панічним со розладом з агорафобією, панічним розладом без агорафобії, агорафобією без історії панічного розладу, специфічною фобією, соціальною фобією, обсесивно-компульсивним розладом, посттравматичним стресовим розладом, гострими стресовими розладами, генералізованим тривожним розладом, тривожним розладом, пов'язаним із загальним станом здоров'я, тривожним розладом, викликаним речовинами, розладом, пов'язаним «
Зі страхом розлуки, розладами адаптації і тривожними розладами, якщо інакше не визначено в |Атегісап з с Рзуспіайгіс Авзвосіайоп Оіадповіїс апа зіаййвіїса! тапиаї! ої тепіаї! дізогаегв, 4ей 1994: 110-113, 393-444 і 623-627).
Фармацевтичні композиції ;» Сполуки за цим винаходом в основному застосовуються у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Репрезентативні приклади вказані вище.
При бажанні фармацевтична композиція цього винаходу може містити сполуку формули | у комбінації з о додатковими фармацевтично активними речовинами, такими як ті, що описані вище.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені самі по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятними о носіями або ексципієнтами, в разовій або в багатократній дозі. Фармацевтичні композиції відповідно до даного - винаходу можуть бути приготовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами, відповідно до звичайних методик, таких як ті, що се) описані в (Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 19 Еайіоп, Сеппаго, Еда., Маск Рибіїзпіпуд Со., о Еазюп, РА, 1995).
Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально складені для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, інтраназальний, інгаляційний, місцевий (включаючи букальний і в Ссублінгвальний), трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньочеревинний, інтравагінальний ( парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний |і (Ф, внутрішньошкірний) шляхи, переважним є пероральний шлях введення. Фахівцям зрозуміло, що переважний ка шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, який піддається лікуванню, природи стану, який лікується, і вибраного активного інгредієнта. во Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді дозовані форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастилки, порошки і гранули. У відповідному випадку вони можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільне покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за способами, добре відомими в даній галузі. 65 Рідкі дозовані форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають придатні для ін'єкцій стерильні водні та неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Передбачаються придатні для ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу.
Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо.
Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, що виготовлені відповідно до цього винаходу, можуть бути введені будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких композицій, можуть бути використані 70 способи, відомі в даній галузі, і будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти і інші добавки, звичайно використовувані в даній галузі.
Типова пероральна доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси тіла на день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 5Омг/кг маси тіла на день, і більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 1Омг/кг маси тіла на день, та вводиться у вигляді однієї або декількох доз, наприклад 1-3 /5 ДОЗИ. Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що піддається лікуванню, і природи і тяжкості стану, що піддається лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фахівців в даній галузі.
Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Стандартна дозована лікарська форма для перорального го введення один або кілька разів на день, наприклад 1-3 рази на день, може містити від 0,05 до приблизно 100Омг, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 500мг і найбільш переважно від приблизно О,5мг до приблизно 20Омг.
Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для с ов перорального введення.
Сполуки даного винаходу звичайно застосовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично і) прийнятної солі. Одним прикладом є основно-адитивна сіль сполуки, що має застосування у вигляді вільної кислоти. Коли сполука винаходу містить вільну кислоту, такі солі можуть бути одержані за звичайним способом обробкою розчину або суспензії вільної кислоти сполуки винаходу з хімічним еквівалентом фармацевтично о зо прийнятної основи. Репрезентативні приклади зазначені вище.
Для парентерального введення можна застосовувати розчини нових сполук цього винаходу в стерильному б» водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні де розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо о відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. со
Вживане стерильне водне середовище є цілком легко доступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією « розчина і наповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Може бути додана будь-яка добавка, звичайно в с використовувана в даній галузі, наприклад, Агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. . Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний и?» розчин і різні органічні розчинники.
Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, аравійська камедь, стеаринова кислота і нижчі алкілові етери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний о крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо.
Будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані для таких цілей, наприклад, барвники, о ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з активними - інгредієнтами.
Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних ік кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічно цьому, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для о тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або в суміші з воском.
Фармацевтичні композиції, утворені поєднанням нових сполук цього винаходу і фармацевтично прийнятних дв Носіїв, потім легко вводять в різні лікарські форми, відповідні описаним шляхам введення. Препарати можуть придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими у галузі
Ф) фармації. ка Фармацевтичні композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, наприклад, капсул або пігулок, причому кожна містить визначену наперед кількість бо активного інгредієнта, та яка може включати один або більше відповідних ексципієнтів. Крім того, придатні для перорального введення препарати можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу олія-в-воді або вода-в-олії.
Якщо твердий носій застосовують для перорального введення, препарат може бути пігулкою, або він може бути поміщеним в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або він може бути у формі коржика 65 або пастилки.
Кількість твердого носія може варіюватися в широких межах, але звичайно вона складає від приблизно 25мМг до приблизно г.
Якщо застосовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин.
Якщо потрібно, фармацевтична композиція даного винаходу може включати сполуку формули І, МІЇ, МІ, ІХ, Х або ХІ в комбінації з додатковими фармакологічно активними речовинами, такими як ті, що описані вище.
Типовими прикладами прописів для лікарської форми даного винаходу є: 1) пігулка, що містить 5,О0мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: 70 сполука формули І, МІ, МП, ІХ, Х або ХІІ 5,Омг лактоза бомг кукурудзяний крохмаль ЗОмг гідроксипропілделюлоза 2,АМг мікрокристалічна целюлоза 19,2мг натрієва сіль кроскармелози типу А 2,АМг стеарат магнію О,в4мМг 2) пігулка, що містить 0,5 мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: сполука формули І, МІ, МП, ІХ, Х або ХІ 0О,5мг лактоза 4б, УМГ кукурудзяний крохмаль 23,5Мг повідон 1,вмг мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг сч натрієва сіль кроскармелози типу А 1,вмг стеарат магнію О,бЗмг о
З) сироп, що містить на мілілітр: сполука формули І, МІЇ, М, ІХ, Х або ХІ 2БмМг о сорбіт 5ООмг Ге») гідроксипропілцелюлоза 1Бмг . ч- гліцерин Бомг метилпарабен 1мг ав пропілпарабен б мг 325 етанол О,бо5мл со смаковий і ароматичний коригент О,Оо5мг натрієва сіль сахарину О,5Мг вода до мл « 4) розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: но) ч » сполука формули І, МІ, МП, ІХ,Хабо ХІ О,5мг " сорбіт Б.1мг оцтова кислота О,ОБмг натрієва сіль сахарину О,5Мг со вода до мл (ав)
Одержання сполук даного винаходу - (Се) 62 ко бо б5
- р й. іде
ОО СЕ шалі КТ ій ші оо,
Кен зрееі лий в. АКнам у ї 4 и ее: Як щ- Яке ще в 7 Ці
Йон й бннке ча Кк в З ще стквлкнх й г й 70 ! й й їх п ек: ям ен ди ОО стя, М де Гн ді:
ШИ яку з --о. ВА т ІБ ОЕ. ін сайт: ки і, ск зії пил ЗІ й най ж Кт. й ' С - я й п А Те ой силь на З в ой те ак но й с ЗД Ще т лих я тех М ху І й і ци с с «Як ЧЕ, рн І й З Щі; : 1 пед ще ру зи: вже МО. п сс: вк: са ий г. ее Ж і)
Як де в сан й сцще-я З й І " м нй тт «й іг ся, Вт їй сестри и Яке "Прснетн: НИК: з Ки, ши Ж их сх Мссуфйнк. ЗИ: і. жі у я Я й БІ оч Ї Й Ей Ще оч Р ЕЕ ша | З Що Зрщех Фу 7 пе ні й че: пені тертя бла. о " с
Що ан і. ей ра с ай Про ші ; з» вечай ж; ся ї К д він дик й І. з. Я. -. Кр со ий ска шт ЩЕ свй сек. зд ЦЕ сенс. ав! а Ї й: сей Ка, «В в шо ко кі а я І Й тс » саке й шк г м У: со 70 Во. но я Її З ду / Й пу о ве не фе ща в я ей сет вервоня Же до щенвве небу нено Ве 1; 55 . НН 1р"рг2:рв3
Сполуки цього винаходу загальної формули І, де пунктирна лінія, 4, 5, О, М, Х, 2, КК", КК є такими, як (Ф) визначено вище, відповідно будь-які з пунктирної лінії, а,5, с, 4, е, 9, й, 8, а, ШО, Х, 7, М, ММ, в, в", в, ВУ, В, ко Вб, в, в", 8 в в во в, В", В? і В є такими, як визначено для формули І, і можуть бути одержані за способами, описаними нижче і наданими на схемах 1 і 2. 60 Індоли та індоліни загальних формул ХІЇ і ХІЇЇ, заміщені в положенні 4 або 6 групою К2-(О)8-, є комерційно доступними, описаними в літературі або їх можна приготувати за способами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі |К. 9. Зипарегд "Руггоїез апа (йеійг Вепло Оегімаймев: (ії) Зупіпезівз апа
Арріїсайопе" іп Сотргепепвзіме Нейегосусіс Спетівігу, А. К. Каїпйй»Ку, С.М. Кеевз (Едіюгв), Мої. ІМ, рр 313-376, Регдатоп Ргезз, 1984). Індоли загальної формули ХІЇ можуть бути перетворені в індоліни загальної 65 формули Хі за способами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, такими як каталітичне гідрування або відновлення за допомогою Мавн зсСМ в підхожих розчинниках, таких як оцтова кислота |З. М.
Вготідде, 5. ЮОарре, Ю. Т. Оаміез, Ю. М. ЮисКмопй, І. Т. Роревз еї а). 9. Мей. Спет. 41,1998,1598-1612).
Сполуки загальної формули ХІЇ або ХНІ, де 5 дорівнює 0 і К? являє собою, зокрема, але не обмежується переліченим, арил або заміщений гетероарил, як вказано вище, можуть бути одержані з відповідних сполук, де Ко являє собою І або Вг, за допомогою реакцій сполучання С-С, відомих хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, таких як сполучання за Сузукі, сполучання за Стілле або інші реакції крос-сполучання, що каталізуються перехідними металами |О. МУ. Кпідні "Соиріпод Кеасіоп Вейуееп зр2 Сагроп Сепіегв" іп
Сотргепепзіме Огдапіс Зупіпезів, м. З, рр.481-520, Регдатоп Ргезз 19911.
Сполуки загальної формули ХІМ одержують захистом атома азоту індоліну сполук загальної формули ХІЇЇ 70 відповідною захисною групою (РО) |Ргоїесіме ОСгопре іп Огдапіс Зупійпевів, Зга Едййоп, Т. МУ. Сгеепе, Р. о. М. МУців, УМіеу Іпіегесіепсе 1999), такою як трифторацетильна група, відома хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, як ТЕА-група, взаємодією з реАгентом, утворюючим захисну групу, таким як ангідрид трифтороцтової кислоти, у відповідному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, при відповідних температурах.
Одержані сполуки загальної формули ХІМ перетворюють на сполуки загальної формули ХМ регіоселективним нітруванням в положенні 5 залишку індолу за способами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі
ІК. Вейппівсп "Аготаїйізспе Міго-Мегріпдипдеп" іп Ме(йодеп дег Огдапізспе Спетіе//Ноиреп-Ууеу!) р.255, М. Е16а,
Тпіете: 1992), такими як взаємодія з концентрованою азотною кислотою у відповідному розчиннику, такому як оцтовий ангідрид, оцтова кислота, концентрована сірчана кислота або їх суміші, при відповідних температурах.
Нітросполуки загальної формули ХМ, де В? являє собою галоген, зокрема фтор, і з дорівнює 0, можуть бути перетворені в сполуки загальної формули ХМ, де ) являє собою О, МЕ " або 5, а БЕ? є таким, як визначено вище, реакціями нуклефільного ароматичного заміщення, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, такими як реакція з підхожими нуклеофілами, утворюючими групу -() 5-К?2 , такими як тіофеноли, алкілсульфіди, спирти, феноли, аміни і аніліни в їх нейтральній або депротонованій формі. Сполуки загальної формули ХМ, де ОО є 50», можуть бути одержані із сполук загальної формули ХМ, де І є 5, окисненням за см способами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, наприклад, окисненням Маю у; у о присутності КисСіз як каталізатора або З-хлорпероксибензойною кислотою.
Нітрогрупа в сполуках загальної формули ХМ може бути відновлена відповідними відновлювальними агентами, такими як цинковий або залізний порошок, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота або водна о хлористоводнева кислота, або газоподібним воднем або форміатом амонію у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як (о) метанол, етанол або тетрагідрофуран, при відповідних температурах або при ультразвуковому опромінюванні з - одержанням анілінів загальної формули ХМІ. Альтернативно, як відновлювальні агенти можна застосовувати хлорид оловайії) або дитіоніт натрію в умовах, добре відомих хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі. (ав)
Сполуки загальної формули ХМІЇ одержують із сполук загальної формули ХМІ взаємодією з відповідними со електрофільними реагентами, утворюючими групу (Дах, такими як алкіл-, арил- або гетероарилхлорформіати або карбамілхлориди, хлорангідриди кислот, бромангідриди кислот, йодангідриди кислот, сульфонілхлориди, ізоціанати, ангідриди вугільної кислоти, вугільні кислоти, активовані активуючими реагентами, такими як карбодіїміди, або іншими реагентами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній « 20 галузі, в підхожих розчинниках, таких як ацетонітрил, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або метиленхлорид, при У с підхожій температурі, такій як кімнатна температура або температура флегми, без додавання основ або з додаванням основ, таких як оксид магнію, карбонат калію, гідрид натрію, триалкіламіни, алкоголяти натрію або :з» калію або піридин, такі реакції добре відомі хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі. Потім захисну групу РО" видаляють за способами, відомими хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі |(РгоЇесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга Еайіоп, Т. МУ. Сгеепе, Р. б. М. УУшїв, УМіеу Іпіегзсіепсе 1999), одержуючи при цьому (о) сполуки загальної формули ХМІЇЇ. Наприклад, коли РО! являє собою ТЕА, тоді її можна видалити гідролізом водним карбонатом калію у відповідному розчиннику, такому як метанол, при відповідній температурі. о Нарешті, одержані аніліни загальної формули ХМ піддають реакціям відновного алкілування, відомим - хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, з альдегідами загальної формули УСНО, де У є таким, як вказано вище, у присутності відповідного відновлювального агента, такого як МавнасМ, в підхожих розчинниках, таких іш як метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або їх суміші, без додавання або з додаванням каталітичних с кількостей кислоти, такої як оцтова кислота, при підхожих температурах, одержуючи при цьому сполуки винаходу загальної формули І, де Б' і Б" являють собою атоми водню. В альтернативному варіанті (Ух ХЕ ЗС-групу можна ввести реакціями нуклеофільного заміщення з підхожими електрофілами загальної 22 формули (УХА )С-1/ о, де ГО являє собою підхожу групу, яку можна видаляти, таку як йодид, бромід або
Ф! сульфонат, в умовах, відомих хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, з одержанням сполук винаходу загальної формули |. о У альтернативному варіанті сполуки загальної формули ХІХ є комерційно доступними, описаними в літературі, або вони можуть бути одержані із сполук загальної формули ХМ зняттям захисту, як описано вище. 60 Потім їх піддають відновному алкілуванню альдегідами загальної формули УСНО або реакціям нуклеофільного заміщення з електрофілами загальної формули (УХА ХВ 3)С-10, як описано вище, з одержанням сполук загальної формули ХХ. Потім нітрогрупу відновлюють, як описано вище, з утворенням сполук загальної формули
ХХІ. Нарешті, сполуки винаходу загальної формули І! із залишком індоліну одержують за способом, описаним вище, для перетворення сполук загальної формули ХМ в сполуки загальної формули ХМІЇ. бо Сполуки винаходу загальної формули І із залишком індолу можуть бути, необов'язково, одержані з індолінів загальної формули І способом дегідрування, відомим хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, таким як окиснення відповідними реагентами, такими як 2,3,5,6-тетрахлор|1,4|бензохінон, МпО о, або каталітичне дегідрування у присутності каталізатора, такого як Ра на вуглецю або КисСІЗ(РРз)5, у відповідних розчинниках, таких як толуол або ксилол, при відповідних температурах.
У альтернативному варіанті сполуки загальної формули І, де -(0)5-К2 приєднаний в положенні б залишку індоліну, можуть бути одержані шляхом, показаним на схемі 2, наступним чином. 5-Нітроіндолін захищають відповідною захисною групою, такою як група ТЕА, як описано вище для сполук загальної формули ХІМ, одержуючи при цьому сполуки загальної формули ХХІЇ. Потім нітрогрупу відновлюють, 70 як описано вище для одержання сполук загальної формули ХМІ, одержуючи при цьому сполуки загальної формули ХХІ. їх перетворюють на сполуки загальної формули ХХІМ відповідними електрофілами, утворюючими (Дах, як описано вище для сполук загальної формули ХМІІ. Сполуки загальної формули ХХУ, де з дорівнює
О ї ВК? являє собою МО 5 або галоген, такий як СІ, Вг або І одержують за способом регіоселективного електрофільного ароматичного заміщення, добре відомим хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, відповідними електрофілами, такими як М-хлорсукцинімід, бром, йод, хлорид йоду, у відповідному розчиннику, такому як оцтова кислота, або нітруванням в умовах, що описуються для сполук загальної формули ХМ.
Сполуки загальної формули ХХМ, де з дорівнює 0 і К? являє собою заміщений арил або заміщений гетероарил, як вказано вище, можуть бути одержані з відповідних сполук такої ж загальної формули, де ВК 2 являє собою | або Вг, способом реакцій сполучання С-С, відомим хімікам, що мають кваліфікацію в даній галузі, як описано вище. Потім захисну групу видаляють, як описано вище, одержуючи при цьому сполуки загальної формули ХХМІ.
Нарешті, сполуки винаходу загальної формули І із залишком індоліну одержують із сполук загальної формули
ХХМІ відновним алкілуванням або реакціями нуклеофільного заміщення, як описано вище. Крім того, сполуки винаходу загальної формули | із залишком індолу можуть бути одержані з індолінів загальної формули І ЄМ способом дегідрування, як описано вище. о
Приклади
Дані аналітичної РХ-МС (1С-М5) одержували на устаткованні РЕ бсіех АРІ 150ЕХ, обладнаному іонним джерелом АРРІ (фотоіонізація при атмосферному тиску) і РХ-системою Зпітайдли І С-8А/5І С-10А. Колонка: колонка З30х4,бмм МУайїегз бБуттейу С18 з розміром частинок З,5мкм; Система розчинників: А - о вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В - вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: д елюювання в лінійному градієнті від 9095 А до 10095 В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ- (254нм) і ЕІ 50 сліду. Час утримування (КТ) виражено в хвилинах. -
Препаративне очищення РХ/МС проводили на тому ж устаткованні. Колонка: 50 х2гомм УМО 005-А з «єе розміром частинок 5мкм; метод: елюювання в лінійному градієнті від 8095 А до 10095 В протягом 7 хвилин і з витратою 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили при МС-детектуванні з розгалуженим потоком. со
Спектри "Н ЯМР реєстрували при 500,13МГц на приладі Вгикег Амапсе ОБЕХ500. Дейтерований хлороформ (99,895 ОЮ) або диметилсульфоксид (99,895 Ю) використовували як розчинник. ТМ (ТМ5) використовували як внутрішній стандарт. Значення хімічних зсувів виражали в млн. (ррт). Для різноманітних ЯМР-сигналів « 70 Застосовували наступні скорочення: с-синглет, а-дублет, т-триплет, кв.-квартет, кві.-квінтет, г-гептет, ш-в с дд-дублет дублетів, дт-дублет триплетів, дкв.--дублет квартетів, тт-триплет триплетів, м-мультиплет і шир.-уширений. :з» Одержання проміжних сполук
Одержання проміжних сполук загальних формул ХХІЇ і ХІМ 1-Трифторацетил-5-нітроіндолін оо До суспензії 5-нітроіндоліну (5,51г, 33,5бммоль) в 1,2-дихлоретані (15мл) додають трифтороцтовий ангідрид (2О0мл). Через 60 хвилин одержаний розчин гасять гептаном (200мл) і вказану в заголовку сполуку о відокремлюють фільтруванням в дві порції. Вихід 7,12г, 81,5905. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 3,34 (т, 2Н), 4,38 (т, 2Н), -к 8,19 (м, ЗН). 1-Трифторацетил-4-хлоріндолін одержують аналогічно з 4-хлоріндоліну (5. М. Вготідде, 5. ЮОарре, 0. Т. шо Оаміев, Ю. М. Оискмогпій, І. Т. Еогрев еї аї. У. Мед. Спет. 41,1998, 1598-1612). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 3,26 (т, 2Н), с 4,34 (т, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 8,01 (д, 1Н).
Одержання проміжних сполук загальної формули ХМ 1-Трифторацетил-4-хлор-5-нітроіндолін
До розчину 1-трифторацетил-4-хлоріндоліну (197мг, 0,83вммоль) в оцтовому ангідриді (Змл) і оцтовій кислоті (О,Змл) невеликими порціями протягом 5 годин додають розчин димлячої НМО з (0,4мл). Одержану о реакційну суміш виливають в лід, нейтралізують насиченим водним МанНсСО»з і екстрагують етилацетатом. ко Органічний розчин фільтрують через шар 510» (10г), випарюють у вакуумі і очищають флеш-хроматографією на
ЗіОо з градієнтом гептан -1:4 етилацетат/гептан, одержуючи при цьому 7Омг вказаної в заголовку сполуки у 60 вигляді жовтої твердої речовини, вихід 31905. ІН ЯМР (ДМСО-ав): 3,33 (т, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 8,10 (с, 2Н).
Одержання проміжних сполук загальної формули ХХ 1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-5-нітроіндолін
До розчину б5-нітроіндоліну (3,23г, 19,67ммоль) і 5-хлортіофен-2-карбоксальдегіду (4,2г, 28,б6ммоль) в метанолі (4Бмл) і оцтовій кислоті (Здмл) по краплях протягом 10 хвилин додають розчин Мавн зсмМ (0,9г) у 65 метанолі. Одержану реакційну суміш перемішують протягом ночі. Вказану в заголовку сполуку відокремлюють фільтруванням, промивають метанолом і водою і сушать у вакуумі, одержуючи при цьому 4,бг червоної кристалічної твердої речовини. Вихід 79,395. РХ/МЗ (т/з2) 293,9 (ІМ1"); ВТ - 3,59, (УФ, ЕІ 50) 9896, 99,895. "ЯН ЯМР (ДМСО-4в): 3,04 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,72 (д, 71Н), 6,98 (д, 71Н), 7,01 (д, 1Н), 7,85 (нерозділений м, 1Н), 8,00 (дд, 1Н).
Наступну сполуку одержують аналогічно із застосуванням відповідних альдегідів: 1--4-Фторбензил)-5-нітроіндолін
Жовті голки, вихід 3,6бг, 72,295. РХ/МЗ (т/2) 272,0 (МІ); ВТ - 3,35, (УФ, ЕІ 80) 9996, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-а,): 3,06 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 663 (д, 1Н), 7,18 (м2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,83 (нерозділений м, 1Н), 7,97 (дд, 1Н).
Одержання проміжних сполук загальних формул ХХІ, ХХІ! і ХМІ 1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-5-аміноіндолін
До холодного (баня лід/вода), енергійно перемішуваного розчину 1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-5-нітроіндоліну (4,013г, 13,62ммоль) у ТГФ (100мл) і оцтовій кислоті (15мл) невеликими порціями додають цинковий порошок (25г), підтримуючи при цьому температуру нижче 402С. Холодну баню відсувають і перемішування продовжують 75 при кімнатній температурі до завершення реакції (1 годину). Одержану суспензію фільтрують через шар ЗіО» (25г) із застосуванням етилацетату як елюенту і одержаний розчин випарюють у вакуумі. Одержаний залишок обробляють насиченим водним Мансо з, екстрагують етилацетатом, сушать над Ма»5О); і випарюють у вакуумі, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді темно-зеленої оливи. Вихід З,ЗОг, 91,5905.
РХ/М (т/2) 265,9 (ІМаЯ11); КТ - 1,85, (УФ, ЕІ 50) 9396, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 2,73 (т, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 425 (с, 2Н), 4,40 (шир. с, 2Н, МН»), 6,30 (дд, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,43 (нерозділений м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н).
Аналогічно одержують наступні сполуки. 1--4-Фторбензил)-5-аміноіндолін
Одержаний сирий продукт після фільтрування через БІО 5 розчиняють в невеликій кількості метанолу, гасять насиченим водним Мансо» і вказану в заголовку сполуку відокремлюють фільтруванням, промивають с 29 водою і сушать у вакуумі. Вихід 2,40г, 93,296, темно-фіолетова тверда речовина. Ге)
РХ/МЗ (т/2) 265,9 (ІМя117); ВТ - 1,74, (УФ, ЕІ 50) 87965, 98965. "ЛП ЯМР (ДМСО-йдв): 2,72 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,36 (шир. с, 2Н, МН»), 6,28 (д, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,44 (с,1Н), 7,14 (т,2Н), 7,38 (т.2Н). 1-Трифторацетил-5-аміноіндолін
Вказану в заголовку сполуку одержують з 1-трифторацетил-5-нітроіндоліну (6,67г, 25,65ммоль). Сирий о продукт після фільтрування через 5іО» застосовують в наступній стадії без очищення. Вихід 6,11г, 100965. (Ге)
РХ/МЗ (т/2) 230,1 (МІ); БТ - 1,29, (УФ, ЕІ 50) 9796, 98965. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 3,10 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), «- 5,18 (шир. с, 2Н, МН»), 6,43 (дд, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н). 1-Трифторацетил-4-хлор-5-аміноіндолін. | «в)
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 3,23 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н). с
Одержання проміжних сполук загальних формул ХХ/ІМ і ХМІЇ
З3,3-Диметил-М-І(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бсутирамід
До холодного (баня лід/вода) розчину 1-трифторацетил-5-аміноіїндоліну (2,69г, 11,7ммоль) в СНоСІ» додають трет-бутилацетилхлорид (1,88г, 14ммоль) з подальшим додаванням ЕМ (4мл). Через 5 хвилин реакційну суміш « 70 Тасять насиченим водним Мансо» і перемішують протягом 30 хвилин. Органічний шар фільтрують Через шар --3
БІО» (20г) із застосуванням етилацетату як елюенту і випарюють до невеликого об'єму. Його гасять гептаном і с пикої вказану в заголовку сполуку відокремлюють фільтруванням. Вихід З,10г, 8195, біла тверда речовина. РХ/М5 (т/2) ;» 329,2 (ІМе117); БТ - 3,04, (УФ, ЕІ 50) 9796, 10095. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,02 (с, 9Н), 2,18 (с, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 9,86 (с, 1Н, МНСО).
Наступні сполуки одержують аналогічно з 1-трифторацетил-5-аміноіндоліну і відповідного хлорангідриду о кислоти або хлорформіату.
ІМ-(4-Хлор-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід одержують з о 1-трифторацетил-4-хлор-5-аміноіндоліну. Реакційну суміш випаровують і застосовують на наступній стадії без - отримання характеристик. со 50 2,2-Диметил-М-(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іпропіонамід
ТН ЯМР (ДМСсО-йв): 1,22 (с, 9Н), 3,23 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7.96 (д, 1Н), (42) 9,26 (с, ІН, МНСО). 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ііацетамід
РХ/М (т/2) 367,0 (М-117); КТ - 3,00, (УФ, ЕІ 50) 9295, 9995. "Н ЯМР (ДМСО- дв): 3,22 (т, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 7,36 (дд, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7.97 о (д, 1Н), 10,24 (с, ІН, МНСО).
Етиловий естер |1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІікарбамінової кислоти іме) Вказану в заголовку сполуку одержують із застосуванням 1,2-дихлоретану як розчинника і піридину як основи. РХ/МЗ (т/2) 302,1 (МІ); КТ - 2,85 (УФ, ЕІ 50) 7996, 100965. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,24 (т, ЗН), 3,22 (т, 60 2Н), 4,12 (кв, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 7,31 (шир. д (нерозділений дд), 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 9,70 (с, ІН, МНСО).
Пропіловий естер |1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ікарбамінової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержують із застосуванням 1,2-дихлоретану як розчинника і піридину як основи. РХ/МЗ (т/2) 315,9 (МІ); КТ - 3,11 (УФ, ЕІ. 50) 8996, 99965. "Н ЯМР (ДМСО-4йв): 0,93 (т, ЗН), 1,64 (м, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 7,32 (шир. д (нерозділений дд), 71Н), 7,50 (с, 1Н, 7,94 (д, бо 1Н), 9,71 (с, ІН, МНСО).
Одержання проміжних сполук загальних формул ХХМУ і ХХМІ 3,3-Диметил-М-(6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІбутирамід
До холодного (баня лід/вода), перемішуваного розчину 3,3-диметил-Ім-(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ісутираміду (1,96г, 5,98ммоль) в оцтовому ангідриді (ЗОмл) і оцтовій кислоті (мл) додають по краплях протягом 5 хвилин розчин димлячої НМО з (65Омг, 10,Зммоль) в оцтовій кислоті (бмл). Через 5 хвилин реакційну суміш виливають в лід і нейтралізують твердим
Мансо», який додають невеликими порціями з перемішуванням до припинення утворення газу. Жовтий твердий 3,3-диметил-Іч-|б-нітро-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бФутирамід фільтрують, промивають 7/0 водою і сушать у вакуумі. РХ/М5 (т/2) 374,0 (М--117); КТ - 3,45 (УФ, ЕІ 50) 9496, 9996. "ІН ЯМР (ДМСО-айв): 1,03 (с, 9Н), 2,23 (с, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 7,66 (с, 1Н),7,51 (с, 1Н), 10,17 (с, ІН,МНСО).
Тверду речовину знову розчиняють в метанолі (30 мл) з подальшим додаванням К 2СО3 (2,0г) у воді (мл). Колір відразу змінюється з жовтого на темно-червоний. Після перемішування протягом 15 хвилин реакційну суміш виливають в суміш лід/вода і вказану в заголовку сполуку виділяють фільтруванням з 75 одержанням 1,52г пурпурної твердої речовини, вихід 91,895. РХ/М5 (т/2) 277,0 (МІ); ВТ - 2,30 (УФ, ЕІ! 50) 9196, 9995. "Н ЯМР (СОСІв): 1,10 (с, 9Н), 2,29 (с, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,80 (дуже шир. с, МН), 7,30 (с, 1), 8,46 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н, МНСО). Аналогічно одержують наступні сполуки. 2,2-Диметил-М-(б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)упропіонамід РХ/М5 (т/2) 264,1 ((Ма-117); КТ - 2,19 (УФ, ЕІ 50) 9695, 95965. "ЯН ЯМР (ДМСО-йдв): 1,19 (с, 9Н), 3,00 (т, 2Н), 3,51 (дт, 2Н), 5,98 (шир. с, МН), 6,97 (с, 1Н), 207 ДА (с, 1Н), 9,57 (с, ІН,МНСО). 2-(4-Фторфеніл)-М-(б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)яацетамід РХ/М5 (т/2) 315,0 (МІ); БТ - 2,33 (УФ,
ЕІ80) 8796, 9995. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 2,99 (т, 2Н), 3,49 (дт, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 6,00 (шир. с, МН), 6,91 (с, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,33 (дд, 2Н), 9,95 (с, ІН, МНСОО). сч
Етиловий естер (б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)карбамінової кислоти РХ/М5 (т/2) 250,9 (МІ); КТ - 1,92 (УФ, ЕІ. 50) 9395, 98965. "Н ЯМР (ДМСО-сів): 1,19 (т, ЗН), 2,99 (т, 2Н), 3,50 (дт, 2Н), 4,06 (кв, 2Н), 5,96 і) (шир. с, МН), 6,92 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 9,22 (с, ЯН, МНСО).
Пропіловий естер (б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|карбамінової кислоти РХ/М5 (т/27) 264,9 (МІ); ВТ - 2,36 (УФ, ЕІ. 50) 9395, 99965. "Н ЯМР (ДМСО-(дв): 0,89 (т, ЗН), 1,59 (м, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,50 (т, 2), 3,97. .Ф (т, 2Н), 5,96 (шир. с, МН), 6,92 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 9,22 (с, ІН, МНСО). Фо 3,3-Диметил-М-(6-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)бутирамід
До перемішуваного розчину /З3,З-диметил-М-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ЮСутираміду ж (0,624г, 1,00ммоль) в оцтовій кислоті (20мл) додають бром (0,195мл, Текв.). Через 45 хвилин додають ще бром о (0,195мл). Реакційну суміш виливають в розчин Ма»5Оз (5г) у воді (10Омл). Продукт,
М-Іб-бром-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід, відокремлюють с фільтруванням, промивають насиченим водним МанНсо з і водою з одержанням 0,555г безбарвної твердої речовини. Вихід 7195. РХ/М5 (т/2) 409,0 (М--11); КТ - 3,38 (УФ, ЕІ 50) 97,596, 85,5965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,05 (с, 9Н), 2,25 (с, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н),9,37(с, ІН,МНСО). «
Тверду речовину (100мг) знову розчиняють в метанолі (їОмл) з подальшим додаванням К 5СО3 (0,52г) у воді (Бмл). Після перемішування при 50 «С протягом 6 хвилин реакційну суміш виливають в суміш лід/вода і З с вказану в заголовку сполуку виділяють фільтруванням, одержуючи при цьому 0,057г безбарвної твердої "з речовини. Вихід 7595. РХ/МС (т/лз) 313,0 ((М-117); КТ - 1,71, (УФ, ЕІ 50) 97595, 98,995.
Одержання проміжних сполук загальної формули ХМІЇЇ
М-(4-Хлор-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід 75 До розчину сирого / М-І4-хлор-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду
Со (приблизно 100мг) у Меон (1Омл) додають розчин КСО» (0,5г) у воді (2мл). Одержану суміш нагрівають при (ав) 509С протягом 5 хвилин і гасять етилацетатом і водою. Органічний розчин фільтрують через БІО 5» (5Гг) |і - випарюють у вакуумі, одержуючи при цьому 20мг вказаної в заголовку сполуки. Сирий продукт застосовують на наступній стадії без очищення. РХ/МС (т/з2) 267,1 (М'-117); ВТ - 1,61, (УФ, ЕІ 50) 4595, 7895. ісе) ІМ-(2,3-Дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід о До розчину 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду (1,Зг, 3З,5Бммоль) в метанолі (Хомл) додають КСО» (7,6г) у воді (20мл). Реакційну суміш витримують при 502 протягом 5 хвилин, виливають у воду і вказану в заголовку сполуку виділяють фільтруванням. Вихід 0,742г, 5 ТА.
РХ/М5 (т/г2) 271,0 (МаЯ11); ЕТ - 1,42, (УФ, ЕІ 50) 94,595, 98,795. "Н ЯМР (ДМСО-адв): 2,85 (т, 2Н), 3,36 (т,
ІФ) 2Н), 3,55 (с, 2Н); 5,28 (шир, 71Н, МН); 6,41 (д, 1Н); 7,06 (дд, 1Н); 7,12 (т, 2Н); 7,28 (д, 1Н); 7,35 (дд, ко 2Н); 9,75 (с, ІН, МНСО).
Наступну сполуку одержують аналогічно Кк! бо 3,3-диметил-М-(1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду. -(2,3-Дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід
РХ/МЗ (т/2) 232,9 (МА11"); ВТ - 1,43, (УФ, ЕІ 50) 94496, 88,195. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,00 (с, 9Н); 2,09 (с, 2Н); 2,84 (т, 2Н); 3,37 (т, 2Н); 5,25 (шир, 1Н, МН); 6,41 (д, 1Н); 7,02 (дц, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 9,34 (с, 1Н, МНСО).
Сполуки винаходу 65 Приклад 1 1а. М-І(4-Хлор-1-(4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід
До розчину М(4-хлор-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду (1Омг), 4-трифторметилбензальдегіду (0,Обмл) і оцтової кислоти (0,0Змл) в метанолі (О,Змл) додають МавнаісмМ (10Омг). Через 60 хвилин реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і насиченим водним розчином МансСоОз. Органічний шар фільтрують через шар 5ІО» (2г), випарюють і очищають препаративною РХ/МС, одержуючи при цьому 11мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХ/М5 (т/2) 425,2 (|Мя11); КТ - 4,01, (УФ, ЕІ 80) 9595, 9995. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,03 (с, 9Н), 2,16 (с, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 9,12 (с, ІН, МНСО).
Наступну сполуку одержують аналогічно із застосуванням 5-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду. 70 16. М-І(4-Хлор-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід
РХ/М5 (т/2) 397,0 ((Мя11); КТ - 3,91, (УФ, ЕІ 80) 9795, 9995. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,03 (с, 9Н), 2,17 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 6,60 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 9,12 (с, ІН, МНСО).
Приклад 2 2а Пропіловий естер (1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІікарбамінової кислоти
До холодного (баня лід/вода) розчину 1-(4-фторбензил)-5-аміноїндоліну у ацетонітрилі (0,2М, 0,15мл) додають пропілхлорформіат (0,02мл або приблизно 20мг) з подальшим додаванням піридину (0,0Змл).
Реакційній суміші дозволяють стояти при кімнатній температурі протягом 60 хвилин і випарюють у вакуумі.
Вказану в заголовку сполуку виділяють препаративною РХ/МС, вихід 5,8мг, 5995. РХ/МС (ті/) 329,1 (М'-117); КТ - 2,68, (УФ, ЕІ 50) 9496, 99905.
Наступні сполуки одержували аналогічно з відповідних 5-аміноіндолінів і комерційно доступних відповідних хлорформіатів, карбамілхлоридів, сульфонілхлоридів, хлорангідридів кислот, ди-трет-бутилдикарбонату (Вос2О) або ізоціанатів, які перелічені нижче в таблиці 1. Піридин застосовували як основу у разі хлорформіатів, карбамілхлоридів і сульфонілхлоридів. Триетиламін застосовували як основу у разі хлорангідридів кислот. У разі ізоціанатів і Вос»оО основу не застосовували. с 26. М-(1-(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С--фенілметансульфонамід. о
РХ/МС (т/з:) 395,3 (ІМ-117); КТ - 3,17, (УФ, ЕІ 50) 8095, 10095. 2с 4-Фтор-М-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бензамід.
РХ/МС (т/зг) 365,4 (|ІМа1)"); КТ - 2,90, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10090. 24. мч-(1-(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід. о
РХ/МС (ті/г) 341,1 (Ма117); ВТ - 2,79, (УФ, ЕІ 50) 9495, 10096. (22) 2е МІ1-(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід. -
РХ/МС (т/зг) 367,1 (Ма1)7); КТ - 2,72, (УФ, ЕІ 50) 9395, 10090. 27 М-(1-(4-Фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід. | «в)
РХ/МС (т/зг2) 379,3 (ІМа-1)"); КТ - 2,82, (УФ, ЕІ 50) 9595, 10090. со 249. 3-І1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1,1-діізопропілсечовина.
РХ/МС (ті/зг) 392,3 ((Ма-117); ВТ - 3,14, (УФ, ЕІ 50) 7595, 8996. 2п 11-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамід морфолін-4-карбонової кислоти. «
РХ/МС (т/зг2) 378,2 ((Ма1)7); КТ - 2,33, (УФ, ЕІ 50) 9795, 10090. 21 (1-«(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІамід піролідин-1-карбонової кислоти. - с РХ/МС (ті/зг) 362,0 ((Ма-117); ЕТ - 2,48, (УФ, ЕІ 50) 8395, 9996. ч» 2| 2-Бензилоксиетиловий естер |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ікарбамінової кислоти. " РХ/МС (ті/з) 442,1 (МІ); КТ - 3,52, (УФ, ЕІ 50) 6295, 8695. 2к 3-11-(5-Хлортіофен-24лметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1-метил-1-пропілсечовина.
РХ/МС (т/зг) 364,3 (ІМа1)"); КТ - 2,73, (УФ, ЕІ 50) 9495, 10090. со 21 Трет-Бутиловий естер |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІікарбамінової кислоти. (ав) РХ/МС (т/2) 364,3 (ІМ); ВТ - 3,50, (УФ, ЕІ 50) 9795, 10096. - 2т М-П1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-Є-фенілметансульфонамід.
РХ/МС (ті/зг) 418,2 (МІ); КТ - 3,44, (УФ, ЕІ 50) 9895, 10090. іс), 2п (11-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідмід бутан-1-сульфонової кислоти. о РХ/МС (ті/зг) 384,1 (МІ); КТ - 3,43, (УФ, ЕІ 50) 9895, 10090. 20. М-11-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-фторбензамід.
РХ/МС (т/2) 386,0 (ІМ); ВТ - 3,35, (УФ, ЕІ 50) 9196, 10096. 2р. М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід.
РХ/МС (ті/зг) 349,0 (МІ); КТ - 3,21, (УФ, ЕІ 50) 9496, 10095. о 24. М(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-феноксиацетамід. ко РХ/МС (ті/зг) 398,0 (МІ); КТ - 3,46, (УФ, ЕІ 50) 8095, 10090. 2. М-11-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід. 60 РХ/МС (ті/з) 362,1 (МІ); КТ - 3,34, (УФ, ЕІ 50) 8495, 9995. 28. М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутирамід.
РХ/МС (т/зг) 335,0 (ІМа1)"); КТ - 2,95, (УФ, ЕІ 50) 7895, 9990. 24 (1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліамід циклопентанкарбонової кислоти.
РХ/МС (ті/зг) 361,1 ((Ма-117); ВТ - 3,22, (УФ, ЕІ 50) 8495, 9996. бо 2чи. М-1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетамід.
РХ/МС (т/2) 388,1 (МІ); ВТ - 3,22, (УФ, ЕІ 50) 76965, 9896. 2м. М-І1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілі|ізонікотинамід.
РХ/МС (т/зг2) 370,0 ((Ма1)7); КТ - 2,22, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10090. 2 М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4--диметиламінобензамід.
РХ/МС (т/зг) 412,0 ((Ма-1)"); КТ - 3,09, (УФ, ЕІ 50) 8795, 10090. 2х М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід
РХ/МС (ті/зг) 401,0 ((Ма-1)7); ВТ -3,31, (УФ, ЕІ 50) 8495, 10096. 2у. М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-Є--трифторметилнікотинамід.
РХ/МС (ті/зг) 437,1 (МІ); КТ - 3,46, (УФ, ЕІ 50) 9095, 9995. 27 1-трет-Бутил-3-І1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|сечовина.
РХ/МС (ті/зг) 364,3 ((М--117); ВТ - 2,80, (УФ, ЕІ 50) 9795, 10096. 2аа 1-І1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-етилсечовина. 75 РХ/МС (ті/зг) 335,1 (МІ); КТ - 2,34, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10090. 2ар. 1-Бензил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ісечовина. РХ/МС (т/2) 398,2 (ІМА11;
КТ - 2,85, (УФ, ЕІ 50) 8495, 10096. 2ас 1-1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3-фенетилсечовина.
РХ/МС (ті/г) 411,9 ((М--117); КТ - 3,00, (УФ, ЕІ 50) 8795, 9796. 2адй 1-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-2-ілсечовина.
РХ/МС (т/з) 390,0 (ІМа-1)"); КТ - 3,01, (УФ, ЕІ 50) 9495, 9290. 2ае 1-І1--5-Хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-3-ілсечовина.
РХ/МС (т/зг) 390,2 (ІМа-1)"); КТ - 2,98, (УФ, ЕІ 50) 9695, 10090. 2аї Пропіловий естер |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ікарбамінової кислоти. с
РХ/М5 (т/2) 351,2 (МІ); БТ - 3,48, (УФ, ЕІ 50) 94,095, 98,095. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 0,92 (т, ЗН); 1,62 о (секстет, 2Н); 2,84 (т, 2Н); 3,22 (т, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,59 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 6,98 (д, 1Н); 7,07 (шир. д (дд), 1Н); 7,18 (шир. с, 1Н); 9,20 (шир с, 1Н, МН).
Таблиця 1. Хлорформіати, сульфовілхлориди, карбамілхлориди, хлорангідриди о 7 кислот та ізоціанати, які застосовуються при одержанні сполук винаходу 2а-2аї б
Сполука Реагент М.М. Постачальник Номер за -- винаходу каталогом о -Щф - --- нини п тонні п тяж 2 2020200 жтентнтя «У со 2а н-Пропілхлорформіат 122,55 А Ідйгіст 24,946-7 2 альфа- Толуолеульфонілхлорид 190,649 АїІгісн 15,971-9 « ю де 4-Фторбензоїйтхлорид 158,559 дІднсь 11,994-6 З с 24 трет-Бутилацетилхлорид 134,605 Аїдпср 88,880-2 з 2е Тіофен-2-ацетилхлорид 160,624 АдЧгісн 19,599-5 214 Фсорфенілацетилхлорид 172,585 АІйнісн 46,695-6 со 28 Діїзопропілкарбамілхлорид 163,647 Адгіст 531,027-1 («в) а 28 Морфолін-4-карбонілхлорид 149,576 Аагісп 34,829-5 со 2і 1-Піролідинкарбонілхлорид 133,577 АІйгісп 20,635-0 о 2) 2-Бензилоксиєетилхлорформіат 214,647 Агсь 52,514-6 2к М-Ізопропіл-М-метилкарбамілхлорид 135,59 Ілпабеск СО005221 21 Ди-трет-бутилдикарбонат 218,247 ЕЦціка 34660 о 2 альфа- Толуолеульфонілхлорид 190,649 Айгісв 15,971-9 іме) 2п 1-Бутансульфонілхлорид 156,532 А1агісп 26,360-5 7 20 4-Фторбензоїлхлорид 158,559 Аїдгісн 11,994-6 2р Півалоїлхлорид 120,578 Аїдгісь Т7,260-5 24 Феноксиацетилхлорид 170,594 Аїапсь 15,562-3 б5 дк трет-Бутилацетилхлорид 134,605 дІдась В8,880-2 28 Бутирилхлорид 106,551 АІдгісн 10,961-4 2 Циклопентанкарбонілхлорид 132,589 АІйпсв 32,831-6 ди ТПюофен-2-ацетилхлорид 160,624 Аагісь 19,599-5 ю 2х Гідрохлорид ізонікотиноїлхлориду 178,18 діІйгсн 22,875-3 2 4-Диметипамінобензоїлхлорид 183,637 Ас 52,611-8 2х 4-Фторфенілацетилулорид 172,585 Айгіст 46,695-6 гу 6-(«Трифторметил)інікотиноїлхлорид 709,554 ЕІпотослет 9368 2х трет-Бутилізоціанат 99,132 Аїгісн 14,445-2 ?ва Етилізоціанат 71,08 Аідпесв ЕЗ3,330-0 20 . . - 2аЬь Бензилізоціанат 133.149 діІдтісь 22,726-9 2ас Фенетилізоціанат 147,176 А1агісЬ 45,617-9 ре 2ай 2-Тієнілізоціанат 125,151 Маубгідве СС 13006 см го. о ?2ае 3-Тієнілізоціанат 125151 Мауїгідвє СС 13106 2аї н-«Пропілхлорформіат 122,55 Азапев 24,946-7 «в) тннНО а А а ОВ ОО ЛО ДТ ВО В ОВ Я ІЯОВООВІ ОН В А ВНВОЛВВВВВВОВВВВВВВВВВВВИВОВИВИЛШИВВВВВНВІІОАНИЙОХВНИИЙИННННЙИИНЙИЙИЙИЯСКНОЬИООНННИХ 30
Приклад З ме)
За 2,2-Диметил-М-І(б-нітро-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іпропіонамід -
До перемішуваного розчину //2,2-диметил-М-(6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)упропіонаміду (0,379Г, 1,44ммоль) в метанолі (25мл) додають у вигляді 4 порцій протягом З годин 4-трифторметилбензальдегід (0,8мл), о
Зв оцтову кислоту (0,8мл) і розчин Мавнзсм (0,8г) у метанолі (1Омл) до завершення реакції. Одержану реакційну (3 суміш концентрують у вакуумі до невеликого об'єму, гасять насиченим водним розчином Мансо» і обробляють ультразвуком протягом декількох хвилин. Вказану в заголовку сполуку виділяють фільтруванням з одержанням 0,574г червоної твердої речовини, вихід 9595. РХ/М5 (т/2) 422,1 (Ма11"); ВТ - 4,11, (УФ, ЕІ 50) 9695, 9996. "Н «
ЯМР (ДМСО-ав): 1,20 (с, 9Н), 3,04 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 449 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 40. (Д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 9,62 (с, 1Н, МНСО). - с Аналогічно одержують наступні сполуки. ц Зв. М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід є» РХ/МЗ (т/2) 394,0 ((М117); КТ - 4,07, (УФ, ЕІ 50) 97965, 98965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,20 (с, 9Н), 3,00 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,97 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,47 (с,1Н), 9,62 (с ІН,МНСО). 45 Зс 2-(4-Фторфеніл)-М-І(б-нітро-1--"4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетамід. бо РХ/МС (т/зг) 474,2 (|Ма1)"); КТ - 3,89, (УФ, ЕІ 50) 8095, 9790. о за М-1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МЗ (т/2) 445,1 (МІ); БТ - 3,88, (УФ, ЕІ 50) 79,895, 98,9965. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 2,98 (т, 2Н); 3,41 (т, - 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 6,96 (д, 1Н); 7,0 (д, 1НУ; 7,16 (т, 2НУ; 7,17 (с, 1Н); 7,931 (с, 1Н); 7,34 «о 050 (дд, 2Н); 10,03 (с, 1Н, МН).
Зе М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід. с РХ/М (т/2) 407,1 (МІ); КТ - 4,07, (УФ, ЕІ 50) 72496, 98,796. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,01 (с, 9Н); 2,16 (с, 2Н); 2,99 (т, 2Н); 3,41 (т, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н); 7,01 (д, 1Н); 7,14 (с, 1Н); 7,23 (с, 1Н); 9,76 (с, 1Н, МН).
Приклад 4 4а М-І6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід
ГФ) До розчину 3,3-диметил-М-(6б-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)бутираміду (15мг), юю 5-хлор-2-тіофенкарбоксальдегіду (5Омг) і оцтової кислоти (0,1мл) в метанолі (Хмл) додають МавнасмМ (20Омг).
Через 30 хвилин реакційну суміш концентрують у вакуумі до невеликого об'єму і розподіляють між етилацетатом і водою. Органічний розчин промивають водним НОСІ (1М) і насиченим водним Мансо» і випарюють у вакуумі. 60 Одержаний залишок розчиняють в тетрагідрофурані (1Омл) і оцтовій кислоті (2мл) з подальшим додаванням порошку 2п (1г). Одержану суспензію обробляють ультразвуком протягом 5 хвилин, додають ще порошок 7п (0,5г) і обробку ультразвуком продовжують протягом 2 хвилин. Одержану суспензію фільтрують через шар 5іО» (27), випарюють і вказану в заголовку сполуку виділяють препаративною РХ/МС, одержуючи при цьому 6,5г в безбарвної твердої речовини, вихід 32965. РХ/М5 (т/2) 378,0 (ІМа-117); КТ - 2,36, (УФ, ЕІ 50) 9396, 98965. "НН. ЯМР (ДМСО-йв): 1,03 (с, 9Н), 2,17 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,55 (дуже шир. с, МН» та НО), 4,38 (с, 2Н), 6,27
(с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 9,27 (шир. с, 1Н, МНСО). 46 М-І(6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід
Вказану в заголовку сполуку одержують Кк! вказаного вище 2,2-диметил-М-(б-нітро-1--4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іпропіонаміду (див. приклад 3) відновленням порошком 2п, як описано вище для 1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-5-аміноіндоліну (див. одержання проміжних сполук загальної формули ХХІ). Неочищений твердий залишок після фільтрування через ЗіО 5 обробляють етилацетатом і гептаном і вказану в заголовку сполуку виділяють фільтруванням. Вихід 0,375г, 7190, безбарвна тверда речовина. 70 РХ/М5 (т/2) 392,3 (|Мя11); КТ - 2,38, (УФ, ЕІ 80) 9795, 9995. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,20 (с, 9Н), 2,77 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н, МН»), 5,96 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 8,47 (с, ІН, МНСО).
Наступні сполуки одержують аналогічно з відповідних б-нітроіндолінів загальної формули ХХМ в дві стадії за допомогою відновного алкілування відповідним альдегідом, як описано в прикладі З, з подальшим 75 Відновленням порошком 7п, як описано вище. 4с о М-(6-Аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонамід
РХ/МЗ (т/2) 364,2 ((М117); КТ - 2,19, (УФ, ЕІ 50) 9896, 99965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,20 (с, 9Н), 2,72 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,39 (шир. с, 2Н, МН»), 6,07 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 8,48 (с, ІН, МНСО). 20 да мМ-(6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/М (т/2) 444,0 (М117); КТ - 2,65, (УФ, ЕІ 50) 9596, 99965. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 2,76 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,51 (шир. с, 2Н, МН»), 5,92 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,36 (дд, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,71 (дц, 2Н), 9,08 (с, ІН, МНСО). де М-І6-Аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамгд. с 25 РХ/М5 (т/2) 406,0 (ІМа-1)"); ВТ - 2,58, (УФ, ЕІ 50) 97496, 99,0965. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 1,02 (с, 9Н); 2,12 (с, г) 2Н); 2,78 (т, 2Н); 3,24 (т, 2Н); 4,28 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н, МН»); 5,93 (с, 1Н); 6,74 (с, 1Н); 7,56 (д, 2Н); 7,71 (д, 2Н); 8,81 (с, 1Н, МН).
Дт М-(6-Аміно-1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/М5 (т/2) 356,0 (Ма-117); КТ - 2,26, (УФ, ЕІ 50) 96,795, 98,995. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,02 (с, 9Н); 2,13 (с, о 30 2Н); 2,73 (т, 2Н); 3,18 (т, 2Н); 4,16 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н, МН»); 5,98 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 7,17 (т, 2Н); 7,936. Ф) (дц, 2Н); 8,80 (с, 1Н, МН). 4д М-І6-Аміно-1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід. --
РХ/МЗ (т/2) 424,0 (МА11); КТ - 2,58, (УФ, ЕІ 50) 92,096, 98,895. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,01 (с, 9Н); 2,12 (с, ФІ 2Н); 2,79 (т, 2Н); 3,28 (т, 2Н); 4,27 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н, МН»); 5,90 (с, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,45 (д, 35 1Ну; 7,78 (т, 1Н); 8,80 (с, 1Н, МН). со
Приклад 5
Ба М-(1-(5-Хлортіофен-2-ілметил)-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід
До розчину / М-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3З-диметилбутираміду (20мг) у « дю диметилсульфоксиді-д6 (0О0,бмл) додають 2,3,5,6-тетрахлор|1,4|бензохінон (б5мг). Одержану суміш нагрівають з при 702С протягом 5 хвилин, дозволяють їй охолодитися і виливають у водний розчин Манзо з»з (1г в 5мл) з с подальшим додаванням 2595 водного МН з (бмл) і 1095 водного Масон (5мл). Суміш екстрагують СНьоСі» :з» (З3х10мл), об'єднаний органічний розчин промивають водою і 1М НСЇ, фільтрують через шар 5іО» (10Гг) і елююють сумішшю етилацетат/гептан (1:1). Сирий продукт після випарювання очищають препаративною РХ/МС, одержуючи при цьому 5мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. о РХ/М5 (т/2) 361,1 (Мя11); КТ - 3,43, (УФ, ЕІ 80) 9695, 9995. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,03 (с, 9Н), 2,16 (с, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 6,41 (д, 1Н), 6,95 (д, 71Н), 6,98 (д, 1Н), 7,21 (дц, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,87 о (д, 1Н), 9,60 (с, ІН, МНСО). - Приклад 6 ба м-Іб-Бром-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід се) Вказану в заголовку сполуку одержують з З3,3-диметил-М-(б-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)бутираміду (25мг) о і А-трифторметилбензальдегіду (б4мг), як описано в прикладі 1. Вихід 16,7мг. РХ/МС (т/2) 469,1 (М-117); КТ - 3,99, (УФ, ЕІ 50) 97,490, 95,19.
Аналогічно із застосуванням відповідного альдегіду одержують наступну сполуку. бр. М-(6-Бром-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
Вихід 16,8мг. РХ/МС (т/з) 443,1 ((М--1)7); ВТ - 3,92, (УФ, ЕІ 50) 96,395, 94,99. о Приклад 7 ко Загальна процедура. До суміші альдегіду (25мг або 0,025мл) і відповідного індоліну (/мг) в метанолі (О,5мл) додають МавназсмМ (20мг) у метанолі (0,2мл) з подальшим додаванням оцтової кислоти (0,05мл). 60 Одержаний розчин або суспензію обробляють ультразвуком протягом 5 хвилин і потім витримують при 50 гС протягом 60 хвилин з подальшим випарюванням у вакуумі. Залишок розчиняють в ДМСО (2,5мл) і воді (100мл).
Продукт виділяють препаративною РХ/МС.
Нижченаведені сполуки одержують відповідно до цього або Кк!
ІМ-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду (сполуки та-7з), або з бБ 0 М-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фрторфеніл)ацетаміду (сполуки 7аа-7ам) і відповідного альдегіду (див. нижче таблицю 2).
та М-(1--4-Хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг2) 357,2 ((Ма117); КТ - 3,17, (УФ, ЕІ 50) 77,1905, 97,290. 7ь 3,3-Диметил-М-(1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід.
РХ/МС (т/зг) 391,4 ((Ма1)"); КТ - 3,44, (УФ, ЕІ 50) 91,890, 99,690. 7с. М-(1-(4-Ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 365,4 (ІМ-117); ВТ - 3,13, (УФ, ЕІ 50) 89,495, 99,2965. та м-(11-(3-Фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг) 409,2 (Ма1)"); КТ - 3,60, (УФ, ЕІ 50) 69,690, 98,290.
Те М-11-(6-Хлорбензо|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МО (т/зг) 401,0 (М1)7); КТ - 3,22, (УФ, ЕІ 50) 94,690, 99,590. 7 М-(1-(3,5-Диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (ті/зг) 417,2 (Ма-117); ВТ - 2,23, (УФ, ЕІ 50) 93,395, 98,9965. /5 74. Мч-(1--2-Хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг2) 425,2 ((Ма117); КТ - 3,79, (УФ, ЕІ 50) 75,490, 98,490. тп
М-41-(5-(4-Хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметилі-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/г) 467,3 ((Ма-117); ВТ - 2,71, (УФ, ЕІ 50) 95,295, 99,89. 7| 3,9-Диметил-М-|1-(б-п-толілоксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ібутирамід.
РХ/МС (т/зг) 430,2 ((Ма1)7); КТ - 3,15, (УФ, ЕІ 50) 76,690, 97,990. 7ко М-11-І(6--4-Хлорфенілсульфаніл)піридин-3-ілметил/І-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг) 466,0 ((М-1)"); КТ - 3,45, (УФ, ЕІ 50) 69,390, 97,190. 7 М-11-І6-(4-Ціанофенокси)піридин-3З-ілметиліІ-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІі-3,3-диметилбутирамід. с
РХ/МС (ті/зг) 441,4 ((М--11"); ВТ - 2,98, (УФ, ЕІ 50) 79,895, 98,9965. о 7т 3,3-Диметил-М-(1-(б-трифторметилпіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід.
РХ/МС (т/зг) 392,4 (Ма1)"); КТ - 3,10, (УФ, ЕІ 50) 82,590, 99,590.
Тр 3,3-Диметил-М-(1-(З-метилбензо|Ігіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл|Ібутирамід. о
РХ/МС (ті/зг) 393,3 (ІМа-117); ВТ - 3,56, (УФ, ЕІ 50) 72,895, 97,9965. Ге»! та М-(1-(6-Фтор-4Н-бензо/|1,3)діоксин-8-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг) 399,2 (Ма1)7); КТ - 2,75, (УФ, ЕІ 50) 84,990, 99,390. -- 78 3,3-Диметил-М-(1-(6-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід. (ав)
РХ/МС (ті/зг) 416,2 ((Ма-117); ВТ - 2,98, (УФ, ЕІ 50) 67,595, 96,595. со 7и 3,3-Диметил-М-(1-(3З-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутирамід.
РХ/МС (т/зг) 404,4 (Ма1)7); КТ - 3,24, (УФ, ЕІ 50) 97,690, 99,990. 7м. М-(1-Бензо|бІгіофен-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутирамід.
РХ/МС (т/зг2) 379,3 (Ма1)"); КТ - 3,44, (УФ, ЕІ 50) 71,890, 97,690. « 7 М-(1-11-(4-Фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-ілметиліІ-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ-3,3-диметилбутирамід. - с РХ/МС (ті/зг) 421,4 ((Ма-117); ВТ - 2,24, (УФ, ЕІ 50) 79,595, 98,99. а ту 3,3-Диметил-М-(1-(5-метилтіофен-2-Тлметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бСутирамід. » РХ/МС (т/зг) 343,1 (М1)7); КТ - 2,84, (УФ, ЕІ 50) 59,996, 89,190. 772 3,3-Диметип-М-І|1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутирамід.
РХ/МС (т/г2) 388,3 (ІМ-1)"); КТ - 3,03, (УФ, ЕІ 50) 81,190, 99,59. со 7аа М-11-(4-Хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід ав | РХ/МС (ті/з2) 395,1 ((Ма-117); ВТ - 2,99, (УФ, ЕІ 50) 93,495, 93,195. з тав 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Іацетамід.
РХ/МС (т/зг2) 429,1 (М117); КТ - 3,24, (УФ, ЕІ 50) 76,690, 87490. (Се) 20 Ттас 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(4-ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетамід. о РХ/МО (т/зг) 403,1 (М1)7); КТ - 2,96, (УФ, ЕІ 50) 91,596, 83,790. 7ад 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол- 5-іл|Ідцетамід. 5Б РХ/МС (т/зг) 447,2 (Ма1)"); КТ - 3,36, (УФ, ЕІ 50) 79,390, 90,490. 7Тае М-(1-(6-Хлорбензо!|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
Ф, РХ/МС (т/зг) 439,0 ((Ма-1)"); КТ - 3,02, (УФ, ЕІ 50) 94,090, 92,290. ко та М-1-(3,5-Диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 455,0 (ІМа-117); ВТ - 2,14, (УФ, ЕІ 50) 97,195, 91,4965. 60 7тад М-(1--2-Хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/зг) 463,1 (М-1)"); КТ - 3,53, (УФ, ЕІ 50) 98,390, 95,390. тап
М-11-(5--4-Хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 503,3 (ІМ-117); КТ - 2,55, (УФ, ЕІ 50) 92,3905, 90,596. бо т7таї М-(1-І6-(4-Ціанофенокси)піридин-3-ілметилі|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/г) 479,1 ((Ма-117); ВТ - 2,81, (УФ, ЕІ 50) 84,195, 87,195.
Та! 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(3-метилбензо|бІгіофен-2-ілметгіл)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІацетамід.
РХ/МС (т/зг) 431,2 (М1)7); КТ - 3,34, (УФ, ЕІ 50) 60,2905, 88,890. тат М-(1-(6-Фтор-4Н-бензо|1,3|діоксин-в-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МС (т/зг2) 437,0 (М117); КТ - 2,62, (УФ, ЕІ 50) 79,79, 83,60. 7ао 2-(4-Фторфеніл)-М-І1-(б-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)Іацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 454,3 (ІМа-117); ВТ - 2,81, (УФ, ЕІ 50) 77,995, 83,195.
Ттаг М-(1-Бензо|Ігіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетамід.
РХ/МО (т/зг2) 417,2 (Ма117); КТ - 3,22, (УФ, ЕІ 50) 80,290, 89,490.
Т7тав 2-(4-Фторфеніл)-М-11-1-(4-фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-ілметил)|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ацетамід.
РХ/МС (ті/зг) 459,3 (ІМа-117); ВТ - 2,15, (УФ, ЕІ 50) 91,595, 88,795.
Та 2-(4-Фторфеніл)-М-/1-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5- /5 іл|Іацетамід.
РХ/МС (т/зг2) 381,1 (М117); КТ - 2,71, (УФ, ЕІ 50) 76,690, 82,990.
Там 2-(4-Фторфеніл)-М-(1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|іацетамід.
РХ/МС (т/зг2) 426,1 (Ма117); КТ - 2,87, (УФ, ЕІ 50) 92,2905, 88,290. с о «в)
Фо «- «в) г) « ші с з (ее) («в) - о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2. Альдегіди, що застосовуються при одержанні сполук винаходу 7а-7ах
Сполука Альдегід М.М. Постачальник Номер за нинаходу каталогом 7а 4-Хлорбензальдегід 140,568 Аакісн ть 4-(«Трифторметил)бензальдегід 174,12 АіІднсп 7с 4-Ізопропілбензальдегід 145,204 Аїйгісь то 7а 3-Фтор-4-ітрифторметил)бензальдегід 192, 111 АВСЕ АМ20008 те 6-Хлорпіперональ 184,577 АВСЕ Ам13607 7 3,5-Диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксальдегід 200,24 Астов 40852-0050
Ограпісв 7Е 2-Хлор-5-(трифторметил)бензальдегід 208,566 Аїагісь 37,582-5 7 5-(4-Хлорфенокси)- 1,3-диметил- І Н-піразол- 250,584 Віопеї ПЕ-4315 4-карбальдегід Кехеарсій 7 6-(4-Метилфенокси)нікотинальдегід 213,235 Віопеї 51.-3555
Кевеагсі 7к 6-К4-Хлорфеніл)сульфаніл|нікотинатьдегід 249,72 Віопеї 51-3565
Кевеаговн й 4-(5-Форміл-2-піридиніл)юксибензолкарбонітрил 224,218 Віоспеї 61.-3095
Кезеагсі 7т 6-(«трифторметил)піридин-3-карбоксальдегід 175,109 ЕШогоспет 9397 тр 3-Метилбензо| бітіофен-2-карооксальдегід 176,238 АВСЕ АМ11375 с 74 5-Фтор-4Н-1,3-бенздіоксин-5-карбальдегід 182,149 Маубгідве СС 01904 о 75 6-Фенокспнікотинальдегід 199,208 Маубеійре СС 19604 7и 3-Метил-5-феніл-4-ізоксазолкарбальдегій 187,197 Маубгійре СС 20304 7» 1-Бензтіофен-2-карбальдегід 162,11 5ресе 942/25034639 ж 1-44-Фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід 204,203 Мауйгідре МО 00310 о зо 7у 5-Метил-2-тіофенкарбоксальдегід 126,178 Аагісі М8,441-0 72 4-(ІН-Пірол-1-і1л)бензальдегід 171,198 Маубгідре МА б» 7ваа 4-Хлорбензальдегід 140,568 йАіагісн «- тав 4-«(Трифторметил)бензальдегід 174,12 А йгісь 7ас 4-Ізопропілбензальдегід 148,204 Аагісн о 7аа 3-Фтор-4-(трифторметил)бензальдегід 192, 111 АВС АУгО008 со тас 6-Хлорпіперональ 184,577 АвсЕ АУ13607 таїг 3,5-Диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксальдегід 200,24 Агов 40852-0050
Огвапіся тав 2-Хлор-5-(трифторметил)бензальдегід 208,566 АіВгісь 37,682-5 « за 5-4-Хлорфенокси)-1,3-диметил- І Н-піразол-4- 250,684 Віспеї 11Е-4315 - й карбальдегід Кевесагсії с 7аї 4-Д(5-Форміл-2-піридиніл)окси|бензолкарбонітрил 224,218 Віопеї 61.-3095 » Кезеаксі та 3-Метилбензо Бітіофен-2-карбоксальдегід 176,238 АВСК АХМ11375 7ат /5-Фтор-4Н-1,3-бензодіоксин-5-карбальдегід 182,149 Маубгдре СС 01904 75 7ао б-Феноксинікотинальдегід 199,208 Маубгідеє СС 19604 со ат 1-Бензотіофен-2-карбальдегід 162211 вресь 94225034639 о 7ав 1-(4-Фторфеніл)-5-метил- 1 Н-піразол-4-карбальдегід 204,203 Маубгідйре МО 00310 7ам 5-Метил-2-тіофенкарбоксальдегід 126,178 Ас М 441-0 - Та 00/41 Н-Піродл- 1-іл)бензальдегід 171198 Мауйтідеє МА и птн пал т п пото т т ж ОПО ОО ОО п
Тестування іп мігго та іп мімо о Сполуки за винаходом тестували, і була показана їх дія на одній або більше моделей, представлених нижче:
Відносний потік через канал КСМО2
Тут представлений протокол скринінгу КСМО2 для оцінки сполук даного винаходу. Даний аналіз оцінює
Відносний потік через канал КСМО2, і його проводили відповідно до способу, описаного Тапа і ін. |Тапо, МУ. еї а!., 9. Віотої. Зсгееп. 2001, 6, 325-331), для калієвих каналів НЕКС, з модифікаціями, описаними нижче. іФ) Відповідну кількість клітин СНО, що стабільно експресують потенціал-залежні канали КСМО2, висівали з ко щільністю, достатньою для отримання моноконфлюентного шару на день експерименту. Клітини висівали за день до експерименту та вводили 1мкКі/мл || протягом ночі. В день експерименту клітини промивали 60 буфером, що містить НВЗ5. Клітини попередньо інкубували з лікарським засобом протягом 30 хвилин і потік 86Ер" стимулювали субмаксимальною концентрацією 15мММ КС1 при постійній присутності лікарського засобу протягом додаткових 30 хвилин. Після відповідного інкубаційного періоду супернатант видаляли та підраховували в рідинному сцинтиляційному лічильнику (Тгісагь). Клітини лізували 2мММ Маон і визначали кількість 8врр, Розраховували відносний потік бо (КСРМ удерЛСРМ удер "ЄРМ дітин))спол ХЛОР М судер ХСРМ удер" СРМ клітин))1Бмм ксі)"100-100.
Сполуки даного винаходу мають ЕСво менше 20000ОнНМ, в більшості випадків менше 2000нНМ і у багатьох випадках менше 200нНМ. Відповідно, визнано, що сполуки даного винаходу корисні при лікуванні захворювань, пов'язаних із сімейством калієвих каналів КСМО).
Дані по електрофізіологічній реєстрації потенціалу
Потенціал-залежні струми КСМО2 реєстрували в клітинах ссавців СНО із застосуванням звичайних методик фіксації потенціалу в конфігурації фіксації потенціалу на цілих клітинах (|Наті!ї ОР еї аЇ. РЯодегв Агсп 1981; 391: 85-1001. СНО клітини із стабільною експресією потенціал-залежних каналів КСМО2 вирощували у нормальних для клітинної культури умовах в СО 5 інкубаторах і використовували для отримання /о електрофізіологічних даних у 1-7 день після посіву. Калієві канали КСМО2 активували поступовою напругою до т80мВ з кроком в 5-20мВ (або за протоколом швидкого лінійного зростання напруги) від початкового мембраного потенціалу між -100мВ і -40мВ (Тайіап | его оааі. 390 Мецйгозсіепсе 2001; 21 (153: 5535-5545).
Електрофізіологічні ефекти, що індукуються сполуками, оцінювали за декількома параметрами потенціал-залежного струму КСОМО2. Особливо вивчалися впливи на поріг активації для струму і на максимум 7/5 індукованого струму.
Деякі сполуки даного винаходу були протестовані в цьому тесті. Зсув вліво порогу активації або збільшення в максимумі, індукованого калієвого струму, як очікується, знижує активність в мережі нейронів і, таким чином, робить сполуки корисними при лікуванні захворювань з підвищеною нейрональною активністю, таких як епілепсія.
Максимальний електрошок
Тест проводили на групах мишей-самців з використанням корнеальних електродів і дією прямокутних електричних імпульсів силою 2бмА протягом 0О,4сек. для викликання судом, що проявляються в тонічних витягуваннях задніх кінцівок (М/аг еї аі. ЕрпПерзу Кезеагсі 1998, 30,219-229).
Індуковані пілокарпіном судомні напади сч
Індуковані пілокарпіном судомні напади викликали внутрішньочеревинним введенням пілокарпіну в дозі 25Омг/кг групам мишей-самців і спостерігали за розвитком судомних нападів, що проявляються у втраті здібності і) до зміни положення, протягом 30 хвилин |Загт еї а. Рпагтасоіоду Віоспетівігу апа Вепаміог 1993,45,321-325).
Пороговий тест електрично індукованого судомного нападу
На групах мишей-самців застосовували модифікацію метода "більше-менше" |КітбраїЇ еї аїЇ. Кадіайоп о зо Кезеагсп 1957, 1-12) для визначення середнього порогу індукування тонічного витягнення задніх кінцівок у відповідь на корнеальний електрошок. Перша миша з кожної групи одержувала електрошок силою 14мА (0,4сек., Ме 50ГцЦ), а потім проводили спостереження за розвитком судомного нападу. Якщо судоми спостерігалися, то для «- наступної миші струм зменшували на 1мА, якщо судоми не спостерігалися, то струм збільшували на 1мА. Дану процедуру повторювали для всіх 15 мишей в дослідній групі. о
Пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу со
На групах мишей-самців визначали порогову дозу пентилентетразолу, необхідну для індукції клонічних судом при інфузії пентилентетразолу з певною швидкістю (5мг/мл із швидкістю 0О,5мл/хв.) в бічну хвостову вену |МИЙ еї а. У. Рпагтасу апа Ріпагтасоїоду 1986, 38,697-698).
Стимуляція мигдалини «
Щурів піддавали оперативному втручанню з метою імплантації триполюсних електродів в дорсолатеральну ств) с мигдалину. Після операції тваринам давали відновитися перед введенням групам щурів або тестовної сполуки в різних дозах, або носія лікарського засобу. Тварин стимулювали первинним порогом розряду післядії -25мМкА ;» щодня протягом 3-5 тижнів і у кожному випадку реєстрували тяжкість судомних нападів, тривалість судомних нападів і тривалість розряду післядії (Касіпе. ЕІесігоепсерпаіодгарпу апа Сіїпісаї! Меигорпузіоїоду 1972, 32, 281-294). о Побічні ефекти
Побічні ефекти стосовно центральної нервової системи оцінювали при визначенні часу знаходження мишей о на стрижні, що обертається |Сарасіо ей аі. Огид апа Спетіса! Тохісоїоду 1992, 15, 177-201), або при - визначенні їх рухової активності за кількістю перетнутих інфрачервоних променів в дослідній клітці (М/аївоп еї 5о аї. Мейгорпагтасоіюоду 1997, 36, 1369-1375). Гіпотермічну дію сполуки на внутрішню температуру тіла тварин і, визначали ректальним зондом або імплантованим датчиком радіотелеметрії, здатними вимірювати температуру о ІКеепеу еї а). Рпузіоїоду апа Вепаміоиг 2001, 74,177-184|.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри сполук визначали за допомогою внутрішньовенного або перорального введення в щурам Зргадне Оаулеу та наступного одержання проб крові протягом більше 20 годин. Концентрацію сполук в плазмі крові визначали за допомогою РХ/МС/МС.
Ф) о

Claims (30)

Формула винаходу
1. Заміщені похідні індоліну або індолу загальної формули б5
Е- «() (0) ; се ай іх 70 ні | е Я М п В що де пунктирна лінія є необов'язковим зв'язком; В" їв" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, 20 Са вд-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін)ілу, гідроксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або В'їВ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленне насичене або ненасичене сч 29 кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми; Ге) з дорівнює 0 або 1; М являє собою О, МА ", 5, 505, 502МА", СО-О або СО-МА", де БК"! вибраний з групи, що складається з водню, С. в-алю(ен/ін)ілу, Ся я-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або В? і КЕ"! разом з атомом о зо азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; Ме) В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, «ч-
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг- Сз вд-циклоалк(ен)ілу, о Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 35 гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, (ее) галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)ілу, -МО», МАС. в-алю(ен/ін)ілу, МА'9В10:-С3 вд-циклоалк(ен)ілу.- і МА Торо: са в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; де « ВО ї "0 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, З7З
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, с гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ; з» галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або ВО ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене со кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли В2 являє собою МО», галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і о за умови, що, коли В2 являє собою атом водню або ацил і з дорівнює 1, тоді 7 являє собою МА", О або 5; - де група -(3)5-К2 пов'язана з положенням 4 або 6 індолу або індоліну; с 50 а дорівнює 0 або 1; 7 являє собою О або 5; 62 Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505; ВЗ вибраний з групи, що складається з С /в6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу, 52 Сі в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Ф! Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, юю Аг-С. в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, С. в-алю(ен/ін)ілоксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілоксі-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-оксі-С.- в-алк(ен/ін)ілу, 60 Аг-С.1 в-алк(ен/ін)ілоксі-С 1 в-алк(ен/ін)ілу, Сі.в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. ї-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)ілокси-карбоніл-С 4 с-алк(ен/ін)ілу,
Сз.в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілоксикарбоніл-С 4. 6б-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксигетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксі-С- 6-алкК(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, бо галоген-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-гетероциклоалк(ен)ілу,
галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/іл)-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціаногетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/Ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ацил-гетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С 4 бв-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ацил-С. в-алюк(ен/ін)ілгетероциклоалюк(ен)зілу і -МА В,
70. необов'язково заміщеного МЕ 2 12-С. в-алю(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного МЕ 22 12-С3 вд-циклоалк(ен)ілу, необов'язково заміщеного МЕ 2В12-Сз вциклоалк(ен)іл-С.4 в-алюк(ен)ілу; де В"? ії вк"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 19 гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз вд-циклоалкК(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або Ві"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "2872, тоді д дорівнює 0; і М є групою формули Ії, ПІ, ІМ, М, МІ, ХХХ їі ХХХІ: (КЕ) (Кк а Ін) пщ- -- с х й (8) УУ Ї о (ГЕ) с ЦІ Ф «- й , (3, , (в д- о / г) М « м (Р 2 с І» ; (3), (ГЕ) М со т («в) ні - (Кр ххх со М о або Ї 5 (ву; 7 Ф) М іме) й ХХХІ де лінія є зв'язком, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю; М/ являє собою О або 5; Т являє собою М, МН або 0; 65 Ї являє собою М, С або СН; а дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; с дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0, 1, 2 або 3; е дорівнює 0, 1 або 2; Її дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; 9 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; А дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що, коли Т являє собою атом азоту, тоді | дорівнює 0, 1, 2 або З; і, 7/0 Коли Т являє собою МН або атом кисню, тоді | дорівнює 0, 1 або 2; К дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалюк(ен)іл-С. валюген/н)зілу, Аг, Аг-Сі в-алюеен/н)лу, Аг-тіо, Аг-окси, ацилу, С.в-алк(ен/ін)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалюк(ен)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, -со-МАтВе, ціано, ціано-С, /-алюк(ен/ін)ілу, ціано-Сз. в-циклоалюк(ен)ілу, ціано-Сз.в-циклоалк(ен)іл-С4 в-алк(ен/ін)ілу, -Ме'"Вв", 8-88 ї -50228, або два суміжні Б? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми; ї Кк? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу і Аг; В/ ї Ки" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. вд-циклоалк(ен)іл-С у .в-алюк(ен/ін)ілу, Аг і ацилу; і с 25 ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, г)
С. в-циклоалк(ен)іл-С. алюк(ен/ін)ілу, Аг і -МЕ9ВУ, де БУ і КУ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С..в-алк(ен/ін)ілу, Сз я-циклоалк(ен)ілу і Сз я-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу; за умови, що, коли ЕЗ являє собою -МЕУВУ , тоді ЕЕ? не є -5-88; о або їх солі; за умови, що сполукою формули І не є: б» М-(1-(фенілметил)-1Н-індол-5-іл|метансульфонамід; «- ІМ-(1-К4-фторфеніл)метил|-1Н-індол-5-іл)метансульфонамід; ІМ-(2,3-дигідро-1-"«фенілметил)-1Н-індол-5-іл|метансульфонамід; | «в) М-(1-(фенілметил)-1Н-індол-5-іл|-М'-4-хінолінілсечовина; со М-П1-(фенілметил)-1Н-індол-5-іл|-М'-4-хінолінілсечовина або 1-(1-бензил-5-індолініл)-З3-фенілсечовина або їх солі.
2. Сполука за п. 1, де принаймні один з ВТ" являє собою атом водню. «
3. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 і 2, де як ВЕ", такі В" являють собою атоми водню. 8 с
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де з дорівнює 0.
ц
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де 5 дорівнює 1. ,»
6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де 2 являє собою атом водню.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, де 2 являє собою МО» або атом галогену.
8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 і 5-7, де У являє собою МА, бо
9. Сполука за п. 8, де В" являє собою атом водню. ав!
10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, де Х являє собою СО.
11. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, де Х являє собою 50». -
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, де 4 дорівнює 0. (се) 20
13. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-11, де 4 дорівнює 1.
14. Сполука за п. 13, де 7 являє собою атом кисню. о 15. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-14, де КЗ вибраний з групи, що складається з С 4.в-алюк(ен/ін)ілу,
С. в-циклоалюк(ен)ілу, Аг, Аг-С.і в-алю(ен/ін)ілу, Аг-оксі-С- в-алюен/ін)ілу, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)зілоксі-С у в-алкген/ін)ілу вв! -МВ72В 72"; за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "282", тоді д дорівнює 0.
16. Сполука за п. 15, де КЗ являє собою МЕ 72872, д дорівнює 0 і 272 ії 72 незалежно вибрані з групи, що о складається з водню, С в-алюк(ен/ін)ілу, Аг і Аг-С. в-алюк(ен/ін)ілу, або ВК"? і 7 разом з атомом азоту, до якого іме) вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми. 60
17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16, де У має формулу ІЇ, І, М, ХХХ або ХХХІ.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де М має формулу І! або І і МУ являє собою атом сірки.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Х має формулу ХХХ і Т являє собою атом азоту або атом кисню.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де МУ має формулу ХХХІ і Ї являє собою С або СН.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де кожний БК ? незалежно вибраний з групи, що складається з бо С. в"-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-тіо, Аг-окси, галогену і галоген-С. в-алю(ен/ін)ілу, або два суміжні ВО разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8- членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, причому вказані сполуки вибрані з групи, що складається з: ІМ-(4-хлор-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ІМ-(4-хлор-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; пропілового естеру (1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ікарбамінової кислоти; ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С--фенілметансульфонаміду; 70 4-фтор-М-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ібензаміду; ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетаміду; ІМ-(1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; 3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1,1-діізопропілсечовини; (1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліаміду морфолін-4-карбонової кислоти; (1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліаміду піролідин-1-карбонової кислоти; 2-бензилоксіетилового естеру |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ікарбамінової кислоти; 3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-1-метил-1-пропілсечовини; трет-бутилового естеру |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ікарбамінової кислоти; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-С-фенілметансульфонаміду; (1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілідаміду бутан-1-сульфонової кислоти; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4-фторбензаміду; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонаміду; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-феноксіацетаміду; сч ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; М-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ібутираміду; і) (1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілїаміду циклопентанкарбонової кислоти; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-тіофен-2-ілацетаміду; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліізонікотинаміду; о зо ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-4--диметиламінобензаміду; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; Ме ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-Є--трифторметилнікотинаміду; «- 1-трет-бутил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ісечовини; 1-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-етилсечовини; о 1-бензил-3-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|Ісечовини; со 1-(1-«(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3-фенетилсечовини; 1-(1-«(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-2-ілсечовини; 1-(1-«(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-З-тіофен-З-ілсечовини; пропілового естеру |1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|ікарбамінової кислоти; « 2,2-диметил-М-(б-нітро-1--"4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|пропіонаміду; з с ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонаміду;
. 2-(4-фторфеніл)-М-(б-нітро-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду; и?» ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; І-І(б-аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; Го! І-(б-аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонаміду; ІМ-(б-аміно-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2,2-диметилпропіонаміду; о І-(б-аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; - І-(б-аміно-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; І-(б-аміно-1-(4-фторбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ік І-(б-аміно-1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; о ІМ-(1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; І-І(Іб-бром-1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ІМ-І(Іб-бром-1-(5-хлортіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду; ІМ-(1-(4-хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; 3,3-диметил-М-(1-(4--рифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; Ф) ІМ-(1-(4-ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ка ІМ-(1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ІМ-(1-(б-хлорбензо!|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; во ІМ-(1-(3,5-диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; ІМ-(1-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; М-41-І5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду; 3,3-диметил-ІМ-|1-(б-п-толілоксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; М-41-(6-(4-хлорфенілсульфаніл)піридин-3-ілметил/)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду; 65 М-41-(6-(4-ціанофенокси)піридин-3-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілІ)-3,3-диметилбутираміду; 3,3-диметил-М-І1-(б-трифторметилпіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду;
3,3-диметил-Ім-(1-(3-метилбензо|б|Ігіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; ІМ-(1-(б-фтор-4Н-бензо|1,3|діоксин-8-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-3,3-диметилбутираміду; 3,3-диметил-ІМ-(1-(6б-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; 3,3-диметил-ІМ-(1-(3-метил-5-фенілізоксазол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; ІМ-(1-бензо|б|тіофен-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду; М-41-11-(4-фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-ілметил/)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3,3-диметилбутираміду; 3,3-диметил-М-І1-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; 3,3-диметил-Ім-(1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|бутираміду; 70 ІМ-(1-(4-хлорбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(4-ізопропілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)іацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)іацетаміду; ІМ-(1-(б-хлорбензо!|1,3|діоксол-5-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; ІМ-(1--3,5-диметил-1-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; ІМ-(1-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; М-11-(5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-піразол-4-ілметил/|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетам ІДУ; М-11-(6-(4-ціанофенокси)піридин-3-ілметил/)|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(3-метилбензо|Б)гіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду; ІМ-(1-(б-фтор-4Н-бензо|1,3|діоксин-8-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-(/1-(6-феноксипіридин-3-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду; ІМ-(1-бензо|б|тіофен-2-ілметил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду; 2-(4-фторфеніл)-М-11-(1-(4-фторфеніл)-5-метил-1Н-піразол-4-іл-метил|-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)ацетаміду; сч 2-(4-фторфеніл)-М-/1-(5-метилтіофен-2-ілметил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду і 2-(4-фторфеніл)-М-(1-(4-пірол-1-ілбензил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іліацетаміду або їх фармацевтично і) прийнятних солей.
23. Фармацевтична композиція, що містить один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку за будь-яким з пп. 1-22. о зо
24. Застосування фармацевтичної композиції, що містить один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку загальної формули І Ме Е- (), «- Фо г) (0) см ; в: ай іх ч и | - - с М п В ; т ва ч Е! ' (ее) о де пунктирна лінія є необов'язковим зв'язком; - В" ї КЕ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, Ге) 20 Са вд-циклоалк(ен)іл-С 1-в-алюк(ен/ін)ілу, гідроксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, о гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу; або В'Її" разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленне насичене або ненасичене 59 кільце, яке необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми; ГФ) з дорівнює 0 або 1; 7 М являє собою О, МА ", 5, 505, 502МА", СО-О або СО-МА", де БК"! вибраний з групи, що складається з водню, С. в-алю(ен/ін)ілу, Ся я-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або В? і КЕ"! разом з атомом бр азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; В? вибраний з групи, що складається з водню, Со 46-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. /алю(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, 65 гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, галогену, галоген-С. 6в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано, ціано-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу,
ціано-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4. в-алю(ен/ін)ілу, -МО», МВ'Ов2-с. в-алюк(ен/ін)ілу, МАВ 'ОВ/19-С в-циклоалк(ен)ілу.:Уі МА Торо: са в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)ілу; де ВО ї "0 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4-в-алюк(ен/ін)ілу, гідроксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз в-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або ВО ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; за умови, що, коли В2 являє собою МО», галоген або ціано, тоді з дорівнює 0; і за умови, що, коли В2 являє собою атом водню або ацил і з дорівнює 1, тоді 7 являє собою МА", О або 5; де група -(3)5-К2 пов'язана з положенням 4 або 6 індолу або індоліну; а дорівнює 0 або 1; 7 являє собою О або 5; Х являє собою СО або 505; за умови, що 4 дорівнює 0, коли Х являє собою 505; ВЗ вибраний з групи, що складається з С /в6-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, гетероциклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу,
С. в-алк(ен/ін)іілгетероциклоалк(ен)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С . 6в-алк(ен/ін)ілу, Аг-С.4.в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Аг-С. в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, Сі в-алю(ен/ін)ілоксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілоксі-С 4. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілокси-гетероциклоалк(ен)ілу, Аг-оксі-С. в-алк(ен/ін)ілу, А- о Сс
С.і.в-алк(ен/ін)ілоксі-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі.в-алк(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4. ї-алк(ен/ін)ілу, (5) Сз в-циклоалк(ен)ілоксикарбоніл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілокси-карбоніл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксигетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С 4 в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, гідроксі-С- 6-алкК(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, (ав) галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галогенгетероциклоалк(ен)ілу, Ф галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в алкК(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-Сз д-циклоалк(ен)іл-Аг, - галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)іл-Аг, галоген-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз вд-циклоалк(ен)іл-Аг, о ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалкК(ен)ілу, ціано-гетероциклоалк(ен)ілу, ціано-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ціано-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз д-циклоалк(ен)ілу, (ее) ціано-С4 в-алк(ен/Ін)ілгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)ілу, ацилгетероциклоалк(ен)ілу, ацил-Сз д-циклоалк(ен)іл-С. в-алк(ен/ін)ілу, ацил-С. в-алк(ен/ін)іл-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ацил-С. в-алюк(ен/ін)ілгетероциклоалюк(ен)зілу і -МА В, « необов'язково заміщеного МА 12 72-С. в-алк(ен/ін)ілу, необов'язково заміщеного МЕ 128 72-С3 в-циклоалк(ен)ілу, 70 необов'язково заміщеного МАК? 12-Сз в-циклоалю(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу; де не с В"? ії вк"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу, ; з» С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг, Аг-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)ілу, Аг-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси-Сз д-циклоалк(ен)ілу, гідрокси-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, со галоген-Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6-алк(ен/ін)ілу, ціано-С4 в-алк(ен/ін)ілу, ціано-Сз д-циклоалк(ен)ілу і ціано-Сз 8д-циклоалюк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, або ші В" їі В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8--ленне насичене або ненасичене - кільце, яке необов'язково містить 1, 2 або З додаткові гетероатоми; со 50 за умови, що, коли ЕЗ являє собою МЕ "2872, тоді д дорівнює 0; і МУ являє собою групу формули ІЇ, ПІ, ІМ, М, МІ, ХХХ і ХХХІ: о ше я (3, -- / що ія Ф) іме) ! (25), во ПІ б5
Ї ні (у до х | ; М Гео 70 ГУ ( де (х3 (Є), М Т ні (Кн ххх "л або Ї з» (В); З - о) М ХХХІ о 30 де Ге) лінія є зв'язком, що сполучає групу, представлену У, з атомом вуглецю; «- М/ являє собою О або 5; Т являє собою М, МН або 0; (ав) Ї являє собою М, С або СН; 35 , ' г) а дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ь дорівнює 0, 1, 2, З або 4; с дорівнює 0 або 1; а дорівнює 0, 1, 2 або 3; « 20 е дорівнює О, 1 або 2; ш-в с Її дорівнює 0, 1, 2, З, 4 або 5; 9 дорівнює 0, 1, 2, З або 4; :з» й дорівнює 0, 1, 2 або 3; дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що, коли Т являє собою атом азоту, тоді | дорівнює 0, 1, 2 або З; і, 45 КОЛИ Т являє собою МН або атом кисню, тоді | дорівнює 0, 1 або 2; о К дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з С 4 в-алюк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
о С. в-циклоалюк(ен)іл-С. в-алюген/н)зілу, Аг, Аг-Сі в-алю(ен/ін)ілу, Аг-тіо, Аг-окси, ацилу, С. в-алк(ен/ін)ілокси, - Сз в-циклоалюк(ен)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілокси, галогену, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, со 50 галоген-Сз д-циклоалк(ен)ілу, галоген-Сз вд-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, -со-мчеее, ціано, ціано-С. /-алю(ен/ін)ілу, ціано-Сз в-циклоалю(ен)ілу, ціано-Сз в-циклоалюк(ен)іл-С 1 в-алю(ен/ін)ілу, -МА"В", 85-88 ї с -80588, або два суміжні ЕК? разом з ароматичною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-ч-ленне кільце, яке ря необов'язково містить один або два гетероатоми; ї Кк? незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алю(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалк(ен)ілу, (Ф) Са вд-циклоалк(ен)іл-С у .в-алюк(ен/ін)ілу і Аг; ко В'/ і в" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С 4.в-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, Аг і ацилу; і 60 ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, С 4в6-алюк(ен/ін)ілу, Са в-циклоалк(ен)ілу,
С. в-циклоалк(ен)іл-С. алюк(ен/ін)ілу, Аг і -МЕУЕ?", де КЗ і КУ" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С. в-алк(ен/ін)ілу, Сз в-циклоалюк(ен)ілу і Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)ілу; за умови, що, коли КЗ являє собою -МЕУЕ?", тоді ЕЗ не є -5-268, бе або її солі, для підвищення іонного потоку в калієвому каналі ссавця, такого як людина. -БО0-
25. Застосування за п. 24 для профілактики, лікування або інгібування розладу або стану, чутливого до підвищеного іонного потоку в калієвому каналі, причому такий розлад або стан є переважно розладом або станом центральної нервової системи.
26. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з судомних нападів, таких як конвульсії, епілепсія та епілептичний статус.
27. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з розладів, пов'язаних з невропатичним болем і з мігренню, таких як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. 70
28. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлади адаптації, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія, специфічні фобії, тривожний розлад, пов'язаний із загальним станом здоров'я, та тривожний розлад, викликаний /5 речовинами.
29. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається з нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона, розсіяний склероз, аміотрофічний бічний склероз, індуковані СНІДом енцефалопатії та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, бореліями і невідомими патогенами, хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, викликані травмою нейродегенерації.
30. Застосування за п. 25, яке відрізняється тим, що розлад або стан вибраний з групи, що складається із станів нейрональної гіперчутливості, таких як ті, що виникають при синдромі медикаментозної відміни або при інтоксикації. тріїгя я " : " " : : пов с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і) науки України. «в) (о) «- «в) г)
- . и? (ее) («в) - се) (42) іме) 60 б5
UAA200509297A 2003-04-25 2004-04-23 Sustituted indoline and indole derivatives UA80190C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300631 2003-04-25
PCT/DK2004/000283 WO2004096767A1 (en) 2003-04-25 2004-04-23 Sustituted indoline and indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80190C2 true UA80190C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=58707218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200509297A UA80190C2 (en) 2003-04-25 2004-04-23 Sustituted indoline and indole derivatives

Country Status (10)

Country Link
KR (1) KR20060004957A (uk)
CN (1) CN1777582A (uk)
AR (1) AR044517A1 (uk)
BR (1) BRPI0409317A (uk)
CA (1) CA2523102A1 (uk)
EA (1) EA200501669A1 (uk)
IS (1) IS8002A (uk)
NZ (1) NZ541999A (uk)
UA (1) UA80190C2 (uk)
ZA (1) ZA200507186B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508960B (zh) * 2012-06-29 2017-12-12 江苏先声药业有限公司 苯并杂环衍生物
CN108863893A (zh) * 2018-07-09 2018-11-23 湖南博隽生物医药有限公司 二氢吲哚类衍生物及其在药物中的应用
CN112010808B (zh) * 2019-05-31 2021-11-30 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的四氢-1h-苯氮杂卓类化合物及其制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2523102A1 (en) 2004-11-11
ZA200507186B (en) 2006-11-29
EA200501669A1 (ru) 2006-04-28
CN1777582A (zh) 2006-05-24
AR044517A1 (es) 2005-09-14
IS8002A (is) 2005-08-29
KR20060004957A (ko) 2006-01-16
BRPI0409317A (pt) 2006-04-25
NZ541999A (en) 2009-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA90670C2 (en) Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
RU2619937C2 (ru) Новое индансульфамидное производное
MX2014014234A (es) Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
EP3210969B1 (en) Kcnq2-5 channel activator
EP1908753A1 (en) Novel heterocyclidene acetamide derivative
RU2127111C1 (ru) Использование производных изоксазола для лечения синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого колита) и фармацевтическая композиция
JP2006524641A (ja) 置換されたインドリンおよびインドール誘導体
CA3110853A1 (en) Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
AU2015207867A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2022521483A (ja) ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体、その調製方法、およびその医薬への応用６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジンプロドラッグ誘導体物、その調製方法、およびその医薬への応用
BR112020024729A2 (pt) compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
BR112020018933A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2
CN115702141A (zh) 环丁基-脲衍生物
JPH09500879A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体
CN106661053B (zh) 吡啶基-三氮杂二环类化合物
EA029177B1 (ru) 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2
UA80190C2 (en) Sustituted indoline and indole derivatives
US20230044216A1 (en) Aldehyde and ketone derivatives of psilocybin and methods of using
CN115515682B (zh) 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法
UA81799C2 (uk) Заміщені похідні аніліну
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
WO1994018165A1 (en) Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
TW202120471A (zh) 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物
UA81019C2 (en) Substituted p-diaminobenzene derivatives
CA1263862A (fr) Derives d'amino-5 pentanenitrile et leur procede de preparation