UA78300C2 - Method for manufacture of sertindole - Google Patents
Method for manufacture of sertindole Download PDFInfo
- Publication number
- UA78300C2 UA78300C2 UA20041008714A UA20041008714A UA78300C2 UA 78300 C2 UA78300 C2 UA 78300C2 UA 20041008714 A UA20041008714 A UA 20041008714A UA 20041008714 A UA20041008714 A UA 20041008714A UA 78300 C2 UA78300 C2 UA 78300C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- chloroindole
- mol
- ethylenediamine
- copper
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 57
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 4-fluorophenyl halide Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000005045 1,10-phenanthrolines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWUJWKXSPBDCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Br)C=C2C=C1 DNWUJWKXSPBDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-OUBTZVSYSA-N copper-65 Chemical compound [65Cu] RYGMFSIKBFXOCR-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N iodine monobromide Chemical compound IBr CBEQRNSPHCCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового способу одержання сполуки 2 1-(2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1-Н-індол-3-іл|-1-піперидиніл|етил/)-2-імідазолідинону, що має міжнародне непатентоване найменування (ІММ) сертиндол, і до нового способу одержання проміжної сполуки 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, що використовують в цьому способі.
Сертиндол є добре відомим антипсихотичним лікарським засобом формули то | га
С м СНомАМ Мн
В й
Ї Ї | - Ф ч ше
Е
Сполука описана в патенті США Мо4 710 500, а її антипсихотична активність описана в патенті США Мо5 112 838. Сертиндол являє собою сильний антагоніст 5-НТ о-рецептора центральної дії іп мімо і, крім того, описана його активність в модельних експериментах, в яких виявляється його дія при лікуванні тривожності, гіпертензії, зловживання лікарськими засобами (токсикоманії) і когнітивних розладів.
Деякі способи синтезу сертиндолу описані в патенті США Мо4 710 500 і в міжнародній заявці МО 98/51685. У описаних синтезах ключовою проміжною сполукою є 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол. Як описано в патенті США Мо4 с 710 БО і в заявці МО 98/51685, способи синтезу 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з комерційно доступних Ге) початкових матеріалів багатостадійні, дорогі, займають технологічне устаткований протягом тривалих періодів часу, що приводить до низької продуктивності та до несприятливої дії на навколишнє середовище та на забезпечення безпеки. Спосіб синтезу, який до теперішнього часу є переважним при промисловому синтезі сертиндолу, включає багатостадійний синтез 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, як описано в міжнародній заявці УУО о ов/Б1685, о
Альтернативним способом синтезу 1-ариліндолів є арилювання за Ульманом М-незаміщених індолів арилгалогенідами, що каталізується великими кількостями міді, звичайно майже стехіометричними кількостями о або більшими, як описано, наприклад, в публікації У.Мей Спет., 1992, 35(6), 1092-1101. Проте дотепер с арилювання за Ульманом стосовно синтезу 5-хлор-1-(4-фторфеніл)ндолу не застосовувалося унаслідок 3о різноманітних проблем, відомих фахівцю в даній галузі, які звичайно виникають при застосуванні арилювання за в
Ульманом, оскільки в результаті реакцій звичайно одержують невеликі виходи, приблизно 5095, і, відповідно, великі кількості забарвлених побічних продуктів, а також потрібні трудомісткі процедури доведення до кінцевого продукту, пов'язані з комплексоутворенням продукту реакції з мідним каталізатором. Як відомо « фахівцю в даній галузі, для виділення продукту реакції у вільному стані з таких комплексних сполук часто З 50 потрібна обробка в жорстких умовах. с Отже, для промислового виробництва 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу потрібні нові способи. Переваги таких
Із» нових способів можуть полягати в тому, що вони економічно більш ефективні, вимагають меншої багатостадійності реакції мають менш несприятливу дію на навколишнє середовище, дають вищі виходи, приводять до збільшення продуктивності, до чистішого сирого продукту і вимагають легших процедур доведення до кінцевого продукту. і Недавно в публікації Кіараге та ін., )У.Спет.бос. 2001,123, 7727 - 7729 описаний варіант арилювання за о Ульманом, при якому мідь присутня в каталітичних кількостях разом з хелатоутворювальним лігандом транс-1,2-циклогександіаміном. о Тепер несподівано виявлено, що можливо здійснити ефективне виробництво 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з ав! 20 хорошими виходами шляхом арилювання 5-хлоріндолу 4-фторфенілгалогенідом у присутності каталітичних кількостей солі міді та хелатоутворювального ліганду. Така реакція є дивно селективною. Ілюстрацією такої с високої селективності є той факт, що практично відсутні побічні продукти, що утворюються при взаємодії груп 5-хлор однієї молекули 5-хлоріндолу з атомом азоту іншої молекули 5-хлоріндолу. Побічну реакцію такого типу можна було б очікувати згідно з описом, зробленим в публікації У.Ат.Спет.бЗос. 2001,123, 7727 - 7729, де 29 проілюстрована реакційна здатність арилхлоридів в реакціях такого типу. Більш того, несподівано було
ГФ) виявлено, що хелатоутворювальний ліганд може бути таким простим як етилендіамін. За вказаною реакцією 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол одержують з високим виходом і з високим ступенем чистоти шляхом економічно о ефективного одностадійного синтезу з комерційно доступних початкових матеріалів.
Отже, цей винахід відноситься до нового способу одержання сертиндолу, що включає одержання 60 5Б-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу і перетворення останнього на сертиндол, де спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь(І) або мідь(ІІ) ії аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином.
Крім того, цей винахід відноситься до способу одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, що включає бо взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь(!) або мідь() і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином.
У описі та формулі винаходу застосовуються наступні визначення:
Термін "4-фторфенілгалогенід" означає будь-яку сполуку, вибрану з групи, що включає 4-фторхлорбензол, 4-фторбромбензол і 4-фторйодбензол.
Термін "каталітичні кількості" означає такі кількості, які є значно нижчими за стехіометричні кількості, як кількості менше 20Омол. 905 по відношенню до 5-хлоріндолу.
Термін "хелатоутворювальний ліганд" означає будь-яку сполуку, що містить принаймні два атоми, які здатні 7/0 одночасно утворювати координаційний зв'язок з одним і тим же атомом металу.
Термін "С..в-алкіл" відноситься до алкільної групи з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл.
Термін "С. в-алкілкарбонова кислота" відноситься до С .46-алкільних радикалів з карбонільними кінцевими /5 групами.
Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, зокрема, до фенілу.
У одному з аспектів цей винахід відноситься до способу одержання сертиндолу, що включає одержання
Б-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу й перетворення останнього на сертиндол, де спосіб одержання го З-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь(І) або мідь(ІІ) ії аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином.
У ще одному аспекті цей винахід відноситься до способу одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, який включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду сч ов 1 каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь(І) або мідь(І) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином. і)
Описані далі варіанти здійснення застосовуються до всіх аспектів винаходу.
У одному з варіантів здійснення винаходу хелатоутворювальний ліганд являє собою заміщений або незаміщений 1,10-фенантролін, такий як незаміщений 1,10-фенантролін. У іншому варіанті здійснення винаходу о зо хелатоутворювальний ліганд являє собою сполуку формули Х-(СВ 2-(СРЕ5)-СЗВ-М) у, де Х і ХУ незалежно вибрані з МАВ ї ОКУ, Кк - КУ незалежно вибрані з водню, С. в-алкілу, Сі в-алкілкарбонової кислоти й арилу, о або одинз В! і Кк? разом з одним з 5 ії Е9 являють собою С з.в-алкілен, т дорівнює 1 або 2, і п дорівнює 0, 1, (зе) 2 або 3. У переважному варіанті здійснення винаходу принаймні один з Х і М являє собою МЕ "ВЗ, а більш со переважно, коли як Х, так і У являють собою МА "Р, У іншому переважному варіанті здійснення винаходу В" і КЗ незалежно вибрані з водню, -
С. в-алкілу і С. в-алкілкарбонової кислоти, а більш переважно К' і КЗ являють собою водень. У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу КЕ? і ЕК? являють собою водень. У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу т дорівнює 1. У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу п дорівнює 0. У ще « одному переважному варіанті здійснення винаходу Б - В" являють собою водень, або В і З разом являють з с собою Сзв-алкілен, а 22 і 7 являють собою водень. Переважні хелатоутворювальні ліганди являють собою ц ліганди, вибрані з групи, що включає 1,2-циклогександіамін, М,М,М,М-тетраметилетилендіамін, и"? М,М-діетилетилендіамін, етилендіамін, етилендіамін-М,М,М,М-тетраоцтову кислоту (ЕОТА), діетилентриамін-М,М,М,М,М-пентаоцтову кислоту (ОТРА) і заміщений або незаміщений 1,10-фенантролін; більш переважно хелатоутворювальні ліганди являють собою ліганди, вибрані з групи, що включає -І 1,2-циклогександіамін, М,М,М,М-тетраметилетилендіамін, М,М-діетилетилендіамін і етилендіамін, і найбільш переважно хелатоутворювальний ліганд є етилендіаміном. со У переважному варіанті здійснення винаходу 4-фторфенілгалогенід являє собою 4-фторбромбензол або оз 4-фторйодбензол, оскільки для реакцій такого типу реакційна здатність 4-фторфенілгалогенідів підвищується у ряді хлор «бром «йод. У переважному варіанті здійснення винаходу 4-фторфенілгалогенід додають в молярному о надлишку по відношенню до б5-хлоріндолу. Переважно молярне співвідношення 4-фторфенілгалогенід: о 5-хлоріндол знаходиться в діапазоні від приблизно 1,1 до приблизно 3, більш переважно від приблизно 1,2 до приблизно 2,5, і найбільш переважно від приблизно 1,3 до приблизно 2,0.
В порівнянні з класичним арилюванням за Ульманом способи одержання згідно цим винаходом мають переваги, оскільки вони вимагають тільки каталітичних кількостей солі міді, тобто менше 20мол. 90 по відношенню до 5-хлоріндолу. Переважно кількість солі міді по відношенню до 5-хлоріндолу складає менше іФ) 10мол. 95, і ще більш переважно знаходиться в діапазоні приблизно від 1 до бмол. 95. Продукти, одержані згідно ко з цим винаходом, можна виділити без обробки в жорстких умовах, таких як кип'ятіння в соляній кислоті або обробка ціанідами, які часто необхідні для руйнування комплексів між міддю і продуктом, що утворюються в бо класичних реакціях за Ульманом.
Можна застосовувати будь-яку сіль міді, що містить мідь(І) або мідь(Ії) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином. Прикладами аніонів, які впливають несприятливим чином на реакцію, є ціанід, сульфід і селенід. Ціанід може вступати в реакцію як нуклеофіл і при проведенні реакції з 4-фторфенілгалогенідом конкурувати з індолом, тоді як сульфід і селенід можуть інактивувати мідний 65 каталізатор. Фахівцю в даній галузі відомо, що несприятливий вплив на реакції можуть також надавати й інші аніони, і легко зрозуміють, чи перешкоджає аніон реакції будь-яким несприятливим чином. Переважно солі міді,
які використовують в цьому винаході, вибирають з групи, яка включає СиСІ, СиВг, Си, СиСІ », СиВго, Си,
СсиОоСОоСсНн»З, СЦОСОСН»)», безводний або гідратований Си5О), СиСОз, СцьО і суміші вказаних солей міді; більш переважно солі міді є солями, вибраними з групи, яка включає СиСІ, СиВг, Си!, СиСіІ», СиВг» і Сці». Вони добре діють як каталізатори реакції і легко доступні за прийнятними цінами. Сіль міді можна додавати у вигляді однієї порції на початку реакції або у вигляді двох або більше порцій, розподілених за часом проходження реакції.
У способах одержання за цим винаходом можна використовувати різні основи. Прикладами основ є карбонати, гідрокарбонати, фосфати, гідрофосфати, дигідрофосфати, оксиди і гідроксиди лужних металів. 7/0 ЛПереважними основами є карбонати калію і натрію, оскільки вони легко доступні завдяки їх низькій ціні і легкі в роботі з ними. Типово основа присутня в молярному надлишку по відношенню до 5-хлоріндолу, переважно кількість основи знаходиться в діапазоні від приблизно 1,05 до приблизно 2,5 молярних еквівалентів.
Способи одержання згідно з цим винаходом можна здійснювати шляхом нагрівання нерозбавленої суміші реагентів без будь-якого розчинника або у відповідній системі розчинників. Прикладами таких систем /5 розчинників є толуол, суміші толуолу і води, прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ), діетиловий ефір, диметиловий ефір, диметиловий ефір моноетилгліколю (моноглім) і диметиловий ефір діетиленгліколю (диглім), аміди, такі як диметилформамід (ОМЕ), диметилацетамід (ОМА),
М-метилпіролідон (ММР). Переважними розчинниками є ОМЕ і толуол, а найбільш переважним є ОМЕ.
Типово способи одержання згідно з цим винаходом здійснюють при температурах вище за 802С, переважно в діапазоні від 902С до 2009С, більш переважно в діапазоні від 10022 до 1602. Вищі виходи можна одержати за допомогою попередньої обробки реакційної системи (суміші) при температурі в діапазоні від приблизно 309С до приблизно 702, переважно в діапазоні від приблизно 409 до приблизно 602С, протягом періоду часу від приблизно 0,5 години до приблизно 20 годин, переважно в періоді від приблизно 1 години до приблизно 15 годин, перед завершенням реакції при вищій температурі, як описано вище. Очевидно, що коли вживана система С розчинників не узгоджується з температурою реакції, такою як температури вищі за 80 С, тоді спосіб можна (5) здійснювати під тиском.
Приклади
Наступні приклади призначені для ілюстрації різних варіантів здійснення винаходу і не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. о
Методики хроматографічного визначення о
ВЕРХ- і ГХ-аналізи проводили згідно з методиками, описаними нижче.
Аналітичний спосіб ВЕРХ для визначення 5-хлоріндолу со :
Детектор УФ серії 1100 Адіепі -
Термостат для колонки серії 1100
Адііепі Автоматична піпетка серії 1100
Адііепі Інтегрування Адіїепі
Спетвіаноп ч 4 З с . г» 4 - со нн ни ШЕ НС о юю 1 о 161 1 дваня 01 о
Аналіз із зовнішнім стандартом (метод зовнішнього калібрування)
Приготування проби о У мірній колбі на 5Омл акуратно зважують приблизно 50 міліграмів зразка і додають ацетонітрил до об'єму (до мітки). ТОмл одержаного розчину переносять в мірну колбу на 25мл і додають ацетонітрил до об'єму. Кінцева іме) концентрація 0,2мг/мл.
Приготування стандарту 60 У мірній колбі на 5Омл акуратно зважують приблизно 50 міліграмів еталонного стандарту і додають ацетонітрил до об'єму (до мітки). їОмл одержаного розчину переносять в мірну колбу на 25мл і додають ацетонітрил до об'єму. Кінцева концентрація 0,2мг/мл.
Аналітична методика
Тричі (принаймні) уприскують стандарт, проводять інтеграцію (піків) одержаних хроматограм і обчислюють 65 середню площу (піків). Якщо стандартне відхилення, виражене у 95, менше 1,095, то уприскують пробу і проводять інтеграцію (піків) хроматограм. Вміст аналізованого продукту обчислюють за формулою:
до аналізованого продукту - (площа (піка) проби х конц. станд. х 100)/ (площа (піка) стандарту х конц. проби)
Де:
Площа (піка) проби - площа (піка), одержана при уприскуванні проби
Площа (піка) стандарту - середня площа (піка), одержана при уприскуванні стандарту
Конц. проби - концентрація (мг/мл) проби
Конц. стандарту - концентрація (мг/мл) стандарту
Визначення 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу за методикою аналітичної ВЕРХ
Технічне устатковання таке ж, як описано вище, за винятком градієнта. 65:35 15:85 і ов ро ов юю, 0 ондицонування. 2
Аналіз із зовнішнім стандартом (метод зовнішнього калібрування)
Приготування проби
У мірній колбі на 5ХОмл акуратно зважують приблизно 50 міліграмів зразка і додають ацетонітрил до обєму ЄМ (до мітки). 1О0мл одержаного розчину переносять в мірну колбу на 25мл і додають ацетонітрил до об'єму. Кінцева о концентрація 0,2мг/мл.
Приготування стандарту
У мірній колбі на 5Омл акуратно зважують приблизно 50 міліграмів еталонного стандарту і додають ацетонітрил до об'єму (до мітки). їОмл одержаного розчину переносять в мірну колбу на 25мл і додають о ацетонітрил до об'єму (до мітки). Кінцева концентрація 0,2мг/мл. о
Аналітична методика
Тричі (принаймні) уприскують стандарт, проводять інтеграцію одержаних хроматограм і обчислюють середню /-:СФО площу (піків). Якщо стандартне відхилення, виражене у 956, менше 1,095, то уприскують пробу і проводять со інтеграцію хроматограми. Вміст аналізованого продукту обчислюють за формулою:
Зо до аналізованого продукту - (площа проби х конц. станд. х 1003/ (площа стандарту х конц. проби) в.
Де:
Площа (піку) проби - площа, одержана при уприскуванні зразка
Площа (піку) стандарту - середня площа, одержана при уприскуванні стандарту «
Конц. проби - концентрація (мг/мл) проби
Конц. стандарту - концентрація (мг/мл) стандарту З с Аналітичний ГХ-метод визначення 5-хлоріндолу та 5-хлор-1 -(4-фторфеніл)індолу ;» : - мхом со пн: и о о» с 000 стад теморнуря о тривалу, 5 ян и НИ ШЕ о воює вв в оо ян НІ ЕС во
Аналіз із зовнішнім стандартом (метод зовнішнього стандарту)
Внутрішній стандартний розчин 65 У мірній колбі на 250мл розбавляють приблизно 2мл ундекану (стандарти ГХ) ацетоном.
Приготування проби
У мірній колбі на 25бмл акуратно зважують приблизно 250 міліграмів зразка (5-хлоріндолу або 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу) і додають внутрішній стандартний розчин до об'єму (до мітки). Кінцева концентрація 25мг/мл.
Приготування стандарту
У мірній колбі на 25мл акуратно зважують приблизно 250 міліграмів еталонного стандарту (5-хлоріндолу або 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу) і додають внутрішній стандартний розчин до об'єму (до мітки). Кінцева концентрація 25мг/мл.
Аналітична методика 70 Тричі (принаймні) уприскують стандарт, проводять інтеграцію одержаних хроматограм і обчислюють відношення між площею (піку) аналізованого зразка і площею (піку) внутрішнього стандарту. Якщо стандартне відхилення відношення, виражене у 95, менше 1,095, то уприскують пробу, проводять інтеграцію хроматограми і обчислюють відношення, як описано вище. Вміст аналізованого продукту обчислюють за формулою: до аналізованого продукту - (відношення площі проби х конц. станд. х 100)/ (відношення площі стандарту х 7/5 КонЦц. проби.)
Де: відношення площі проби - відношення площі, одержане при уприскуванні проби відношення площі стандарту - середнє з відносин площ, одержаних при уприскуванні стандарту конц. проби - концентрація (мг/мл) проби конц. станд.- концентрація (мг/мл) стандарту
Аналітичний ГХ-метод контролю за процесом перетворення на 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол
Технічне устатковання таке ж, як описано вище
Контроль за процесом перетворення
Приготування проби с
Зупиняють перемішування і відбирають пробу у О,їмл реакційної суміші. Розбавляють бмл толуолу.
Фільтрують одержаний розчин й уприскують. і)
Ступінь перетворення обчислюють за формулою: до перетворення - (площа піку 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу х 1003/ (площа піку 5-хлоріндолу ї- площа піку 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу) о
Де: площа піку 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу - площа піку, визначена для 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу; о площа піку 5-хлоріндолу - площа піку, визначена для 5-хлоріндолу. с
Ідентифікація продукту
Спектри ЯМР визначали на спектрометрі ВгаКег Амапсе 300. со
ТН-ЯМР СОСІЗ З0ОМГц (5 ч/млн (ррт), ГЦ): 7,70 (1Н, д, У - 2,0); 7,49 - 7,39 (ЗН, м); 7,32 (ІН, д, 9: рн 3,2); 7,30 - 7,17 (ЗН, м); 6,66 (1Н, д, У - 3,2).
ІЗС-ЯМР СОСІЗ 75МГЦ (5 ч/млн, Ус, Гц): 161,68 (д, дсх - 245,0); 135,87 (д, Усю - 2,0), 134,96; 130,62; 129,75; 126,59 (д, Уся - 8,3); 126,49; 123,18; 120,97; 117,04 (д, Усие22,0); 111,71; 103,59. « 1Зг-ЯМР СОСІ» 282МГЦ (5 ч/млн): 114,94 (м).
Одержані дані узгоджуються із структурою 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. З с Приклади синтезу з толуолом як розчинником.
Із» Приклад 1: М,М,М,М-тетраметилетилендіамін як ліганд
У скляний реактор з сорочкою завантажують 40г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (З32г, 0,211моль), КСО» (40,2г, 0,2902моль), 4-фторбромбензол (92,3г, 0,5277мМоль), Си! (2,5г, 1,32.10- моль), 175 М,М,М,М-тет іамін (3,2г, 5,28.1072 і і ' і -1 ММ,М, рамети легален діамін (3,2г, 5, моль) і 8Омл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 11523) при енергійному перемішуванні протягом 40 годин. бо Після охолоджування до 60 «С додають 8Омл толуолу і вОмл води, витримують суміш при 50922 при 2) перемішуванні протягом 1/2 години, органічний шар відокремлюють і обробляють 8Омл води. Потім карбонати, 5р що залишилися, розчиняють при повільному додаванні 3290-вої водної НСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3. о Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують о органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (47,2г). Вихід, за даними ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 4290.
Приклад 2: М,М-діетилетилендісшін як ліганд
Застосовуючи методику, описану в прикладі 1, за винятком того, що замість (Ф, М,М,М,М-тетраметилетилендіаміну застосовують М,М-діетилетилендіамін, одержують сирий продукт у вигляді ко маслянистої речовини (84г). Вихід, за даними ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 50905.
Приклад 3: Транс-1,2-циклогександіамін як ліганд во У скляний реактор з сорочкою завантажують 10г сирого 5-хлоріндолу (80956 чистоти, заданими ВЕРХ) (8г, 5,2.102моль), КоСОз (12,7г, 9,2.102моль), 4-фторбромбензол (12,7г, 7,3.10'7моль), Си! (1,26г, 6,6.10Змоль), транс-1,2-циклогександіамін (1,13г, 9,9.10Змоль) і 20мл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 11523) при енергійному перемішуванні протягом 12 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 7995. бо Після охолоджування до 60 «С твердий залишок відфільтровують і потім концентрують органічний розчин шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (15,4г).
Приклад 4: КЗРО, як основа
У скляний реактор з сорочкою завантажують 20г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (16г,
О,1Обмоль), КЗРО, (18,6г, 0,088моль), 4-фторбромбензол (46,2г, 0,26Змоль), Си! (1,25г, 1,32.10- моль), етилендіамін (1,58г, 2,62.10"моль) і 40мл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 115922) при енергійному перемішуванні протягом 22 годин. Додають додаткову кількість К ЗРО, (9,3Гг, 4,4.10-2моль) і перемішують суміш протягом 19 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 70 дор,
Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і ЗВОмл води і витримують суміш при 50922 при перемішуванні протягом 1/2 години, органічний шар відокремлюють і обробляють 8Омл води. Потім фосфати, що залишилися, розчиняють при повільному додаванні 32905-вої водної НСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3.
Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують т органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (62,3Гг).
Приклад 5: СиВг як каталізатор
У скляний реактор з сорочкою завантажують 40г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, заданими ВЕРХ) (З32г, 20 0,211моль), КСО» (40,2г, 0,2902моль), 4-фторбромбензол (92,3г, 0,5277моль), СиВг (1,89Гг, 1,32.10-2моль), етилендіамін (3,2г, 5,28.10 моль) і ВОмл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 11592) при енергійному перемішуванні протягом 32 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9290.
Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і ЗВОмл води і витримують суміш при 50922 при с 25 перемішуванні протягом 1/2 години, органічний шар відокремлюють і обробляють 80 мл води. Потім карбонати, що залишилися, розчиняють при повільному додаванні 32905-вої водної НСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3. і)
Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (64. 4Гг). ав) 30 Приклад 6: СиСІ як каталізатор
У скляний реактор з сорочкою завантажують 40г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, заданими ВЕРХ) (З32г, о 0,211моль), К»СОз (40,2г, 0,2902моль), 4-фторбромбензол (92,3г, 0,5277мМоль), СиСІ (1,31г, 1,32.102 моль), со етилендіамін (3,2г, 5,28.10?моль, 2595) і ВОмл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно со при 11523) при енергійному перемішуванні протягом 32 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає 35 приблизно 9295. -
Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і ЗВОмл води і витримують суміш при 50922 при перемішуванні протягом 1/2 години, органічний шар відокремлюють і обробляють 8Омл води. Потім карбонати, що залишилися, розчиняють при повільному додаванні 32905-вої водної НСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3. «
Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують З 70 органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у с вигляді маслянистої речовини (7,81г). "з Приклад 7: СиВг» як каталізатор
У скляний реактор з сорочкою завантажують 20г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (16Гг,
О,1Ообмоль), КоСО»з (20г, 0,144моль), 4-фторбромбензол (46,1г, 0,2бмоль), СиВго (1,46Гг, 6,6.10Змоль), -1 етилендіамін (1,58г, 2,6.10 моль) і 40мл толуолу. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 11522) при енергійному перемішуванні протягом 28 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає со приблизно 4495 (після 20 годин ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 4396). 2) Після охолоджування до 6бО «С додають 5Омл толуолу і 4О0мл води і охолоджують суміш до 509С при 5р перемішуванні. Потім карбонати, що залишилися, розчиняють при повільному додаванні 3290-вої водної НОСІ, о поки рН розчину не досягне рН - 2-3. Перед відділенням органічного шару суміш витримують при 50 С при с перемішуванні протягом 1/2 години. Органічний шар кілька разів обробляють насиченим розчином хлориду натрію у воді при перемішуванні при 502С і концентрують шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску.
При цьому одержують сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (41г).
У прикладах 8-18 проілюстровані різні варіації в системі СиІ-етилендіамін-КоСОз-толуол. їх здійснювали відповідно до методики за прикладом 1, за винятком деталей. Кількості приводяться по відношенню до кількості о 5-хлоріндолу (з розрахунку на чистий 5-хлоріндол). 9о означає мол. 9о, еквівалент означає молярний еквівалент, іме) і об'єм означає мл розчинника на г 5-хлоріндолу.
Приклад 8: 60 1095 Си, 1595 етилендіаміну, 2,1 еквівалента КСО», 1,1 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 16 годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 99,595.
Приклад 9: 196 Си, 595 етилендіаміну, 1,5 еквівалента КСО», 1,1 еквівалента 6Е 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 10 годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 5295.
Приклад 10: 196 Си, 595 етилендіаміну, 1,5 еквівалента КСО», 1,3 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 10 годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 4595.
Приклад 11: 590 Си, 1596 етилендіаміну, 1,05 еквівалента КоСО», 1,2 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 18 годин азеотропної дистиляції води і рециклінгу толуолу. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 5595. 70 Приклад 12: 596 Си, 1595 етилендіаміну, 2,1 еквівалента КСО», 1,1 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, Зб годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9695.
Приклад 13: 596 Си, 1595 етилендіаміну, 1,5 еквівалента КСО», 1,1 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, Зб годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9595.
Приклад 14: 596 Си, 2095 етилендіаміну, 1,1 еквівалента КСО», 1,1 еквівалента 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 44 години кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9995.
Приклад 15: 596 Си, 2095 етилендіаміну, 1,1 еквівалента КСО», 2 еквіваленти 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 36 годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Додавання Си сч ов двома порціями (2 х 2,575, другу порцію додають після 10 годин кип'ятіння із зворотним холодильником). Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9895. о
Приклад 16: 590 Си, 1,14 еквівалента етилендіаміну, 1,1 еквівалента КоСО», 2 еквіваленти 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 24 години кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь о зо перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 8695.
Приклад 17: о 2,595 Си, 4095 етилендіаміну, 1,1 еквівалента КСО», 2 еквіваленти с 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу, 26 годин кип'ятіння із зворотним холодильником. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 8795. со
Приклад 18: При помірному тиску ї- 596 Си, 2095 етилендіаміну, 1,1 еквівалента КСО», 2 еквіваленти 4-фторбромбензолу, 2 об'єми толуолу. Реакційну суміш нагрівають до 1202С в закритому реакторі протягом 44 годин, що дозволяє збільшити тиск максимально до 2 бар. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 8790. «
Толуол і вода як система розчинників шщ с Приклад 19: КзРО, як основа й У скляний реактор з сорочкою завантажують 40г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (З2Гг, "» 0,211моль), КЗРО, (56г, 0,26б4моль), 4-фторбромбензол (92,3г, 0,5277мМоль), Си! (2,5г, 1,32.10- моль), етилендіамін (3,2г, 5,28.10 моль), 8Омл толуолу і 20мл води. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 11523) при енергійному перемішуванні протягом 40 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, - складає приблизно 8995. оо Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і ЗВОмл води і витримують суміш при 50922 при перемішуванні протягом 1/2 години, відокремлюють органічний шар і обробляють 8Омл води. Потім розчиняють о фосфати, що залишилися, при повільному додаванні 32905-вої водної НОСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3. о 20 Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у м вигляді маслянистої речовини (86,4г).
Приклад 20: К»СО»з як основа
У скляний реактор з сорочкою завантажують 40г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (З32г, 0,211моль), КоСО»з (40,2г, 0,290моль), 4-фторбромбензол (92,3г, 0,5277моль), Си! (2,5г, 1,32.10-2моль),
ГФ) етилендіамін (3,2г, 5,28.10 моль), 8Омл толуолу і 20мл води. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником з (приблизно при 1102) при енергійному перемішуванні протягом 36 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 6795. во Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і ЗВОмл води і витримують суміш при 50922 при перемішуванні протягом 1/2 години, відокремлюють органічний шар і обробляють 8Омл води. Потім розчиняють карбонати, що залишилися, при повільному додаванні 32905-вої водної НСІ, поки рН розчину не досягне рН - 2-3.
Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Потім концентрують органічний шар шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у 65 вигляді маслянистої речовини (68г). За даними ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом) вихід продукту складає приблизно 50905.
Диметилформамід (ОМЕ) як розчинник
Приклад 21:
У скляний реактор з сорочкою завантажують в атмосфері азоту дистильований 5-хлоріндол (9495 чистоти, за даними ВЕРХ) (200г, 1,32моль), КоСО»з (200г, 1,45моль), 4-фторбромбензол (461г, 2,6Змоль), Си! (12,6г,
О,Оббмоль), етилендіамін (15,9г, 0,2бмоль) і 400мл диметилформаміду. Суміш нагрівають до 409 при енергійному перемішуванні та витримують при вказаній температурі протягом 12 годин, після чого суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 130-1352С) при енергійному перемішуванні, збільшуючи температуру сорочки протягом 45 хвилин до 145922 і продовжують кип'ятіння із зворотним холодильником 70 протягом 5 годин.
Після охолоджування до 60 «С додають 400мл толуолу і 400мл води і охолоджують суміш до 502 при перемішуванні. Органічну фазу відокремлюють і промивають при 502 розбавленою соляною кислотою (бмл 32906 НСІ ї- 10О0мл НО) і на закінчення розчином розбавленого аміаку (бмл 3395 МН з ї- 200мл НьО). Потім розчинник видаляють шляхом дистиляції при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді 75 маслянистої речовини (469Гг). Вихід, за даними ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 94905.
Приклад 22: СиВг як каталізатор
У скляний реактор з сорочкою завантажують 20г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (16Гг,
О,1Ообмоль), КоСОз (20г, 0,144моль), 4-фторбромбензол (47,7г, 0,27моль), СиВг (0,95г, 6,6.10 моль), етилендіамін (1,58Гг, 2,8.10?моль) і 4АОмл диметилформаміду. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 130-1352С) при енергійному перемішуванні протягом 20 годин. Ступінь перетворення, за даними
ГХ, складає приблизно 99,59; (після 6 годин перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 8195).
Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і 4О0мл води і охолоджують суміш до 509 при перемішуванні. Потім розчиняють карбонати, що залишилися, при повільному додаванні 32905-вої водної НС, в поки рН розчину не досягне рН - 2-3. Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години. сч
Органічний шар відокремлюють і обробляють 40мл води. Суміш витримують при 5029 при перемішуванні (о) протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Органічний шар кілька разів обробляють насиченим розчином сульфату амонію і водою при перемішуванні при 502 і потім концентрують шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску. При цьому одержують сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (38,4г). Вихід, за даними о зо ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 80905.
Приклад 23: СисІ і КІ як каталізатор о
У скляний реактор з сорочкою завантажують 20г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (16Гг, с
О,1Ообмоль), КоСОз (20г, 0,144моль), 4-фторбромбензол (47,7г, 0,27моль), СисСі (0,595Гг, 6,0.10Змоль), етилендіамін (1,58г, 2,6.10'ємоль) і 40мл диметилформаміду. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником (приблизно при 130-1352С) при енергійному перемішуванні. Через 4 години додають КІ (1,16г, 6,99.10 Змоль). і -
Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин. Ступінь перетворення, заданими ГХ, складає приблизно 99,595 (після 6 годин ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 53965).
Після охолоджування до 6бО «С додають 8Омл толуолу і 4О0мл води і охолоджують суміш до 509С при « перемішуванні. Потім розчиняють карбонати, що залишилися, при повільному додаванні 32905-вої водної НС, поки рН розчину не досягне рН - 2-3. Суміш витримують при 502С при перемішуванні протягом 1/2 години, о) с органічний шар відокремлюють і обробляють 40мл води. Суміш витримують при 5029С при перемішуванні
Із» протягом 1/2 години, водні шари видаляють. Органічний шар кілька разів обробляють насиченим розчином сульфату амонію і водою при перемішуванні при 502 і потім концентрують шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску. При цьому одержують сирий продукт у вигляді маслянистої речовини (37,5г). Вихід, за даними 75 ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 8296. - У прикладах 24-29 проілюстровані різноманітні варіації застосування системи (о) СиІ-етилендіамін-КаСОз-диметилформамід. їх виконували згідно з методикою за прикладом 21, за винятком об'єму 5-хлоріндолу, що тут становив 40г, і специфічних деталей. Кількості приведені по відношенню до о кількості 5-хлоріндолу (в розрахунку на чистий 5-хлоріндол). 96 означає мол. 9о, еквівалент означає молярний
І ав | 250 еквівалент, і об'єм означає мл розчинника на г 5-хлоріндолу.
Приклад 24 с Боб Си, 2095 етилендіаміну, 1,1моль КаСОз, 2 моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду, 29 годин при 1202С. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 8095.
Приклад 25
Боб Си, 2095 етилендіаміну, 1,1моль КСО», 2 моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду, 6 годин
ГФ) при 13520. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9996.
Ге Приклад 26 596 Си, 20956 етилендіаміну, 1,1моль К»СОз, 1,2моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду. во Попередня обробка каталітичної системи при 502С протягом 1 години. Взаємодія 5,5 годин при 13590. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 9495.
Приклад 27 59 Си, 2095 етилендіаміну, 1,1моль К»оСОз, 2моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду і 0,5 об'єму води. Попередня обробка каталітичної системи при 509С протягом 1 години. Взаємодія при 118 С 65 протягом 19 годин (кип'ятіння із зворотним холодильником). Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 58905.
Приклад 28
Боб Си, 2095 етилендіаміну, 1,їмоль К».СОз, 2моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду.
Попередня обробка каталітичної системи при 502С протягом 14 годин. Взаємодія при 13592 протягом 7 годин.
Ступінь перетворення, заданими ГХ, складає приблизно 92,2965.
Приклад 29 596 Си, 20956 етилендіаміну, 1,1моль К»СОз, 2 моль 4-фторбромбензолу, 2 об'єми диметилформаміду.
Попередня обробка каталітичної системи МО при 502С. Взаємодія при 1359 протягом 7 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає приблизно 78905.
У прикладі ЗО проілюстроване видалення домішки 5-бром-1-(4-фторфеніл)індолу, яка утворюється в кількості до 195, шляхом проведення обміну галогену в процесі процедури доведення до кінцевого продукту. Виявилося, що рівень домішки важко знизити шляхом перекристалізації.
Приклад 30
У скляний реактор з сорочкою в атмосфері азоту завантажують 5-хлоріндол (200г, 1,32моль), КоСО»з (200Гг, 75 1,45моль), 4-бромфторбензол (347г, 1,98моль) і 400мл диметилформаміду. Суміш нагрівають до 509С і завантажують в реактор етилендіамін (16г, 0,2бмоль) і Си! (12,5г, О0,06бмоль). Суміш витримують при вказаній температурі протягом 1,5 годин, потім нагрівають до 1309 протягом 1 години і на закінчення кип'ятять із зворотним холодильником при температурі утворення флегми (приблизно при 1392) протягом 4 годин. Ступінь перетворення, за даними ВЕРХ, складає більше 9595. Коли реакція конденсації закінчиться (згідно з прикладом), суміш охолоджують до 1002С і додають 800 мл толуолу. Після охолоджування до 60 «С суміш промивають розчином розбавленого аміаку (ВОмл 3095 МН» ж 400мл Н.О). Органічну фазу промивають при 402 розбавленою соляною кислотою (5О0мл 3295 НСІ я 200мл Н.О) і на закінчення розбавленим аміаком (44мл 3095 МНз ж- ЗООмл води). Органічний розчин концентрують шляхом дистиляції при нормальному тиску і потім шляхом перегонки з 1-метил-2-піролідиноном (ММР) при зниженому тиску. Залишок розбавляють ММР. Завантажують в реактор СИиИСІ с (17-35г, 0,17-0,35моль) і Си! (2,5г, 0,01Змоль) і нагрівають суміш до 1402 протягом 6 годин. Після розбавлення Ге) толуолом (бО0Омл) суміш фільтрують і потім промивають аміаком (45мл 3095 МНз ї- ЗООмл НО). Органічну фазу концентрують шляхом дистиляції при нормальному тиску, потім розбавляють сульфоланом і концентрують у вакуумі. На закінчення сирий продукт очищають шляхом перегонки (дистиляції) в тонкому шарі.
Діоксан як розчинник о
Приклад 31: транс-1,2-циклогександіамін як ліганд ав
У скляний реактор з сорочкою завантажують 5г сирого 5-хлоріндолу (8095 чистоти, за даними ВЕРХ) (4г, 2,6.10 моль), КоСОз (9,58г, 6,9.10"7моль), 4-фторбромбензол (6,34г, 3,6.10""моль), Си! (0,063г, 6,6.10" моль), о транс-1,2-циклогександіамін (0,377г, 3,3.10 моль) і ЗЗмл діоксану. Суміш нагрівають приблизно до 11022. при со енергійному перемішуванні і витримують протягом 25 годин. Ступінь перетворення, за даними ГХ, складає ї- приблизно 45905.
Після охолоджування до 60 «С твердий залишок відфільтровують і потім концентрують органічний розчин шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску, одержуючи при цьому сирий продукт у вигляді маслянистої « речовини (8,2г).
Без розчинника - в нерозбавленому вигляді - с Приклад 32: ц У скляний реактор з сорочкою завантажують З0г дистильованого 5-хлоріндолу (9695 чистоти, за даними "» ВЕРХ) (28,8г, 0,190моль), К».СОз (30,1г, 0,218моль), 4-фторбромбензол (143,4г, 0,819моль), Си! (1,88Гг, 9,89.10Змоль) і етилендіамін (2,38г, 3,96.10'7моль). Суміш нагрівають до 130-135 при енергійному перемішуванні і витримують протягом 5 годин. - Після охолоджування до 502С додають 8Омл толуолу і 8Омл води і суміш витримують при 502 протягом 15
Го) хвилин при перемішуванні. Потім розчиняють карбонати, що залишилися, при повільному додаванні 3690-вої
НьБО,, поки рН розчину не досягне рН - 2-3 (приблизно 40мл). Суміш витримують при 502С протягом 1/2 години о при перемішуванні, потім охолоджують до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Водний шар ав | 20 (верхню фазу) видаляють. Органічну фазу двічі промивають водою (2 х 5Омл) і потім концентрують шляхом дистиляції розчинника при зниженому тиску. При цьому одержують сирий продукт у вигляді маслянистої с речовини (115,9г). Вихід, за даними ВЕРХ (аналіз із зовнішнім стандартом), складає приблизно 42965.
Claims (12)
1. Спосіб одержання сертіндолу, що включає одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу й перетворення ді останнього на сертіндол, який відрізняється тим, що спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і 60 каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь (І) або мідь (І) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином.
2. Спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, який включає взаємодію 5-хлоріндолу з 4-фторфенілгалогенідом у присутності основи, хелатоутворювального ліганду і каталітичних кількостей солі міді, що містить мідь (І) або мідь (Ії) і аніон, який не перешкоджає реакції будь-яким несприятливим чином. б5
3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що як хелатоутворювальний ліганд використовують заміщений або незаміщений 1,10-фенантролін або сполуку формули Х-(СЕ"В2-(СВ?89)-СВ3Е2-М)д, де Х і М незалежно вибрані з МА ВЗ ї ОБУ, 7-9 незалежно вибрані з водню, С. 6-алкілу, С. 6-алкілкарбонової кислоти й арилу, або одинз Е! і 82 разом з одним з ВЗ і 25 являють собою Сз в-алкілен, т дорівнює 1 або 2, і п дорівнює 0, 1, 2 або 3.
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що хелатоутворювальний ліганд вибирають з групи, що включає 1,2-циклогександіамін, М,М,М,М-тетраметилетилендіамін, М,М-діетилетилендіамін, етилендіамін, етилендіамін-М,М,М,М-тетраоцтову кислоту (ЕЮОТА), діетилентриамін-М,М,М,М,М-пентаоцтову кислоту (ОТРА) і заміщений або незаміщений 1,10-фенантролін; типово хелатоутворювальний ліганд вибирають з 1,2-циклогександіаміну, М,М,М,М-тетраметилетилендіаміну, М,М-діетилетилендіаміну і етилендіаміну, зокрема 70 хелатоутворювальний ліганд являє собою етилендіамін.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сіль міді вибирають з СисСіІ, СиВг, Си!, СисСі», СиВго, Сці», СНОСОСсСНУЗ, СЦОСОСН»)», безводного або гідратованого СиИ5О,), СиСО»з, СцьО і сумішей вказаних солей міді, типово сіль міді вибирають з СиСІ, СиВг, Си!, СиСі», СиВго або Си».
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 4-фторфенілгалогенід вибирають з 4-фторбромбензолу або 4-фторйодбензолу, такого як 4-фторбромбензол.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що 4-фторфенілгалогенід додають в молярному надлишку по відношенню до 5-хлоріндолу.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що молярний надлишок знаходиться в діапазоні від 1,1 до 3.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що каталітичні кількості солі міді складають менше 20 мол. 9565 по відношенню до 5-хлоріндолу, типово менше 10 мол. 96 по відношенню до 5-хлоріндолу так, як в діапазоні приблизно від 1 до 5 мол. 95.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що основу вибирають з карбонатів, гідрокарбонатів, фосфатів, гідрофосфатів, дигідрофосфатів, оксидів і гідроксидів лужних металів.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що основа присутня в молярному надлишку по відношенню до с 5-хлоріндолу, типово кількість основи знаходиться в діапазоні від приблизно 1,05 до приблизно 2,5 молярних о еквівалентів.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що реакцію завершують при температурах, що знаходяться в діапазоні від температури вище за 802 до 2002С, типово в діапазоні від 1002 до 16020. «в) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. і) с і - -
с . и? -І (ее) (95) о 50 (42) Ф) іме) бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200200480 | 2002-03-27 | ||
| PCT/DK2003/000208 WO2003080597A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-26 | Method for manufacture of sertindole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78300C2 true UA78300C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=37952025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008714A UA78300C2 (en) | 2002-03-27 | 2003-03-26 | Method for manufacture of sertindole |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1661887A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005531519A (uk) |
| KR (1) | KR20040095332A (uk) |
| CN (1) | CN100528863C (uk) |
| AR (1) | AR039116A1 (uk) |
| AU (1) | AU2003215528B2 (uk) |
| BR (1) | BR0308627A (uk) |
| CA (1) | CA2480239C (uk) |
| CO (1) | CO5611197A2 (uk) |
| EA (1) | EA007009B1 (uk) |
| ME (1) | MEP6008A (uk) |
| NZ (1) | NZ535533A (uk) |
| PL (1) | PL371585A1 (uk) |
| RS (1) | RS85004A (uk) |
| UA (1) | UA78300C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003080597A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200408273B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2494142A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Copper catalyzed arylation |
| RU2436490C2 (ru) | 2006-07-07 | 2011-12-20 | Пласт 2000 С.Р.Л. | Заварочный аппарат (варианты) |
| CN101591330B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-03-06 | 上海医药工业研究院 | 舍吲哚晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US6335463B1 (en) * | 1997-05-09 | 2002-01-01 | H. Lundbeck A/S | Method of manufacturing sertindole |
| WO1999018057A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of diaryl ether by condensation reactions |
-
2003
- 2003-03-24 AR ARP030101015A patent/AR039116A1/es unknown
- 2003-03-26 AU AU2003215528A patent/AU2003215528B2/en not_active Ceased
- 2003-03-26 PL PL03371585A patent/PL371585A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 NZ NZ535533A patent/NZ535533A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 RS YU85004A patent/RS85004A/sr unknown
- 2003-03-26 CN CNB038070111A patent/CN100528863C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 UA UA20041008714A patent/UA78300C2/uk unknown
- 2003-03-26 WO PCT/DK2003/000208 patent/WO2003080597A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 KR KR10-2004-7015339A patent/KR20040095332A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 EA EA200401261A patent/EA007009B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 CA CA2480239A patent/CA2480239C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 ME MEP-60/08A patent/MEP6008A/xx unknown
- 2003-03-26 EP EP05023338A patent/EP1661887A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-26 BR BR0308627-5A patent/BR0308627A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 EP EP03744772A patent/EP1490353A1/en not_active Ceased
- 2003-03-26 JP JP2003578351A patent/JP2005531519A/ja active Pending
-
2004
- 2004-10-13 CO CO04102837A patent/CO5611197A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-13 ZA ZA200408273A patent/ZA200408273B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO5611197A2 (es) | 2006-02-28 |
| BR0308627A (pt) | 2005-02-15 |
| KR20040095332A (ko) | 2004-11-12 |
| ZA200408273B (en) | 2006-07-26 |
| CN1642942A (zh) | 2005-07-20 |
| MEP6008A (xx) | 2010-02-10 |
| WO2003080597A1 (en) | 2003-10-02 |
| JP2005531519A (ja) | 2005-10-20 |
| EP1661887A1 (en) | 2006-05-31 |
| AR039116A1 (es) | 2005-02-09 |
| EP1490353A1 (en) | 2004-12-29 |
| EA007009B1 (ru) | 2006-06-30 |
| AU2003215528B2 (en) | 2009-05-28 |
| NZ535533A (en) | 2007-01-26 |
| CN100528863C (zh) | 2009-08-19 |
| CA2480239C (en) | 2010-11-23 |
| EA200401261A1 (ru) | 2005-02-24 |
| AU2003215528A1 (en) | 2003-10-08 |
| CA2480239A1 (en) | 2003-10-02 |
| PL371585A1 (en) | 2005-06-27 |
| RS85004A (en) | 2006-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78300C2 (en) | Method for manufacture of sertindole | |
| Kiriyama et al. | Self-organization of dipyridylcalix [4] pyrrole into a supramolecular cage for dicarboxylates | |
| KR101005969B1 (ko) | 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| EP1807401B1 (en) | Process for the preparation of phenyl 2-pyrimidinyl ketones and their novel intermediates | |
| JP5516567B2 (ja) | ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| US20090264656A1 (en) | Method for manufacture of sertindole | |
| Streef et al. | Reactivity of some 3‐substituted derivatives of 2, 6‐dihalogenopyridines towards potassium amide in liquid ammonia [a] | |
| TWI551592B (zh) | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP4211081B2 (ja) | ４−シアノピリダジン−３−オン誘導体 | |
| JP4899587B2 (ja) | ε−カプロラクタムの製造方法 | |
| JP2007070270A (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| WO2017044043A1 (en) | Process for direct amidation of amines via rh(i)-catalyzed addition of boroxines | |
| CN105985378A (zh) | 一种含氮、磷配位原子的多齿有机配体的合成方法 | |
| JP5151180B2 (ja) | ３，３’，４，４’−シクロヘキセニルフェニルテトラカルボン酸化合物群及び３，３’，４，４’−ビフェニルテトラカルボン酸化合物の製法 | |
| JP2023158278A (ja) | Ｎ－アセチルインドール化合物の製造方法 | |
| JP2001247508A (ja) | オレフィン化合物の製造方法 | |
| WO2019115531A1 (en) | Process for the manufacture of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors | |
| ITMI970912A1 (it) | Processo di sintesi di 1,7-diaril oppure eteroaril eptan-4-oli e nuovi intermedi di sintesi | |
| JP2009191006A (ja) | 光学活性な４−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オールの製造方法およびその中間体 | |
| JP2005015402A (ja) | 光学活性３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンおよびそのシュウ酸塩の製造方法 | |
| JP2002212149A (ja) | フッ化テトラアルキルアンモニウムの製造方法、およびそれを用いたβ−ヒドロキシケトンの製造方法 | |
| JP2003040823A (ja) | フロログルシド類の製造方法 | |
| JPH07252234A (ja) | ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法 | |
| JP2003183212A (ja) | １−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法 |