JP2003183212A

JP2003183212A - １−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法

Info

Publication number: JP2003183212A
Application number: JP2001381561A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Itagaki; 剛之板垣; Kenji Adachi; 健二足達
Original assignee: Daikin Industries Ltd
Current assignee: Daikin Industries Ltd
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2003-07-03

Abstract

(57)【要約】【課題】１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンから
１−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベ
ンゼンを製造する方法において、安価な化合物であるハ
ロジフルオロメタンをフルオロメチル化剤として用い
て、高収率で簡便に１−ジフルオロメトキシ−２−ヒド
ロキシ−４−置換ベンゼンを製造できる方法を提供す
る。【解決手段】１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼン
の２位の水酸基に、アルカリ性条件下で安定であって酸
性条件下では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在
下に、ハロジフルオロメタンと反応させ、次いで反応溶
液を酸性として脱保護基反応を行うことを特徴とする１
−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベン
ゼンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１−ジフルオロメ
トキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ベンゼン環にジフルオロメトキシ基が結
合した化合物である１−ジフルオロメトキシ−２−ヒド
ロキシ−４−置換ベンゼンは、医農薬の重要な中間体で
ある。この様な化合物の製造方法としては、ジフルオロ
メチル化剤としてクロロジフルオロメタンを用い、これ
をベンゼン環に結合した水酸基と反応させてジフルオロ
メトキシ基を形成する方法が知られている（ＵＳＰ５４
４９６８６、特表平８−５０７０３９号公報、特表平８
−５０１３１８号公報等）。

【０００３】しかしながら、ジフルオロメチル化剤とし
てクロロジフルオロメタンを用いる方法では、基質によ
って収率が大きくばらつくという欠点があり、例えば、
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤の中間体と
して有用な４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドを３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドから製造する場合には、ＵＳＰ５４４９６８６では収
率１８％程度、特表平８−５０７０３９号公報では収率
１８％程度、特表平８−５０１３１８号公報では収率１
９％程度という低い収率で目的物が得られるに過ぎな
い。この様な低収率の原因は、基質である４−ジフルオ
ロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの反応性
の低さと、ベンゼン環上に２個存在するヒドロキシル基
のうち、ホルミル基に対しパラ位の水酸基に選択的にジ
フルオロメチル基を導入しなければならないが、その際
の選択性の低さにあると考えられる。

【０００４】また、特表平１０−５１３４５３号公報に
は、クロロジフルオロカルボン酸のエステル化物、アル
カリ金属塩等をジフルオロメチル化剤として用いる方法
が開示されている。この方法では、比較的高い収率で目
的物を得ることが可能であるが、クロロジフルオロカル
ボン酸のエステル化物、アルカリ金属塩等は、高価な試
薬であり、ジフルオロメチル化剤としてクロロジフルオ
ロメタンを用いる方法と比較するとコストが大きく上昇
するという欠点がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンから１−ジフ
ルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンを
製造する方法において、安価な化合物であるハロジフル
オロメタンをフルオロメチル化剤として用いて、高収率
で簡便に１−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４
−置換ベンゼンを製造できる方法を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記した目
的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、１，２−ジヒド
ロキシ−４−置換ベンゼンを原料として用い、２位の水
酸基にアルカリ性条件下では安定に結合し、酸性条件下
では脱離する保護基を導入した後、塩基の存在下に、１
位の水酸基のジフルオロメチル化を行い、次いで、反応
溶液を酸性にして脱保護基を行う方法によれば、安価な
原料であるハロジフルオロメタンを用いて、１位の水酸
基を選択性良くジフルオロメチル化できることを見出し
た。しかも、この方法は、一連の操作を同一反応容器中
で行うことができ、後処理を行うことなく試薬の追加の
みで実施が可能であり、極めて効率的にかつ高収率で目
的物を得ることができることを見出し、ここに本発明を
完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、以下の１−ジフルオロメ
トキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方法
を提供するものである。１．一般式（１）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｘは電子求引性基である）で表さ
れる１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンに保護基
を導入して

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｘは上記に同じであり、Ｒは、ア
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である）で表される１−ヒドロキシ−４−置換
ベンゼンとした後、塩基の存在下に、一般式：ＹＣＦ₂
Ｈ（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）で表されるハ
ロジフルオロメタンと反応させて一般式（３）

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｘ及びＲは上記に同じ）で表され
る１−ジフルオロメトキシ−４−置換ベンゼンとし、次
いで、反応溶液を酸性として脱保護基を行うことを特徴
とする一般式（４）

【００１４】

【化８】

【００１５】（式中、Ｘは上記に同じ）で表される１−
ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼ
ンの製造方法。２．一般式（１）の化合物において、Ｘがホルミル基
である上記項１に記載の方法。３．一般式（２）の化合物において、Ｒが１−エトキ
シエチル基又はテトラヒドロピラニル基である上記項１
又は２に記載の方法。４．一般式：ＹＣＦ₂Ｈで表されるハロジフルオロメ
タンが、クロロジフルオロメタン及びブロモジフルオロ
メタンから選ばれた少なくとも一種の化合物である上記
項１〜３のいずれかに記載の方法。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明では、出発原料として、公
知の化合物である一般式（１）

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｘは電子求引性基である）で表さ
れる１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンを用い
る。

【００１９】上記化合物については、ベンゼン環の４位
に置換基として電子求引性基が存在することよって、ベ
ンゼン環上に存在する二個の水酸基の反応性に相違が生
じ、２位の水酸基に選択的に保護基を導入することがで
きる。

【００２０】電子求引性基としては、特に限定的ではな
いが、例えば、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アシ
ル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルフィニル基
等が挙げられる。これらの内で、特に、電子求引性基が
ホルミル基である場合には、反応性、選択性等が良好と
なる。

【００２１】上記した電子求引性基の内で、アルコキシ
カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基等の炭素数１〜１０程度の直鎖又は
分岐鎖アルコキシ基が結合したアルコキシカルボニル基
を例示できる。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等の炭素数１〜６程度の直鎖又は
分岐鎖アルキル基が結合したアシル基を例示できる。カ
ルバモイル基としては、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＭ
ｅ，−ＣＯＮＭｅ₂，−ＣＯＮＨＰｈ，−ＣＯＮＰｈ₂，
−ＣＯＮＨＢｎ，−ＣＯＮＢｎ₂（Ｍｅはメチル基、Ｐ
ｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を示す）等を例示で
きる。スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エ
タンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の
脂肪族又は芳香族スルホニル基を例示できる。スルフィ
ニル基としては、メタンスルフィニル基、エタンスルフ
ィニル基、フェニルスルフィニル基等の脂肪族又は芳香
族スルフィニル基を例示できる。

【００２２】本発明方法では、まず、上記一般式（１）
で表される１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンの
２位の水酸基に保護基を導入して、一般式（２）

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式中、Ｘは上記に同じであり、Ｒは、ア
ルカリ性条件下で安定であって、酸性条件下では脱離す
る保護基である）で表される１−ヒドロキシ−４−置換
ベンゼンとする。

【００２５】保護基としては、アルカリ性条件下では安
定で、酸性条件下では脱離するものを用いる。ここで、
アルカリ性条件下では安定であるということは、アルカ
リ領域では、２位の水酸基に安定に結合するか、もしく
は脱離、副反応が非常に遅いことを意味し、例えば、ｐ
Ｈ７を上回るアルカリ領域において、１時間放置した場
合に、８０％程度以上の保護基が結合した状態であるこ
とが好ましい。また、酸性条件下で脱離するということ
は、酸性領域では容易に脱離するか、もしくはゆっくり
脱離することを意味し、通常、ｐＨ７を下回る酸性領域
において１００時間以内に８０％程度以上の保護基が脱
離することが好ましい。

【００２６】この様な保護基としては、「PROTECTIVE G
ROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」(JOHNWI
LEY&SONS, INC. 発行)の４０６〜４５２頁に保護基の安
定性に関するチャートがあり、これに基づいて、選択す
ることができる。

【００２７】好ましい保護基としては、ｔ−ブチル基、
シクロプロピルメチル基、イソプロピル基、シクロへキ
シル基等の炭素数３〜１０程度の鎖状又は環状アルキル
基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔ
−ブトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メト
キシ−１−メチル基、１−メチル−１−メトキシメチル
基等のアルコキシ基が１個又は２個結合した炭素数２〜
１０程度のアルコキシアルキル基；テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基、１，４−ジオキサン−
２−イル基等の環状エーテル基；１−（２−クロロエト
キシ）エチル基、ビス(２−クロロエトキシ)エチル基等
のハロアルコキシアルキル基；メチルチオメチル基、ｔ
−ブチルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基；４
−メトキシテトラヒドロチオピラニル基等を例示でき
る。

【００２８】これらの内で、特に、１−エトキシエチル
基、テトラヒドロピラニル基等は、反応性、選択性、コ
スト等の点から好ましい。

【００２９】保護基の導入方法については、導入する保
護基の種類に応じて、水酸基に対する保護基の導入方法
として公知の方法を適宜適用すればよい。

【００３０】例えば、適当な溶媒中で１，２−ジヒドロ
キシ−４−置換ベンゼンとキャッピング剤とを反応させ
ることによって、保護基を導入することができる。

【００３１】ここで、キャッピング剤とは、水酸基と反
応して水酸基に保護基を導入できる化合物であり、例え
ば、上記した保護基Ｒを含むハロゲン化物、付加反応に
よって上記した保護基Ｒを形成し得る不飽和炭化水素化
合物等を用いることができる。

【００３２】ここで、上記保護基を含むハロゲン化物
は、一般式：ＲＺ（式中、Ｒは上記に同じであり、Ｚは
ハロゲン原子である）で表すことができ、ハロゲン原子
の具体例としては、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げること
ができる。この様なハロゲン化物としては、例えば、保
護基としてメトキシメチル基を導入する場合には、メト
キシメチルクロリドを用いることができ、メトキシエト
キシメチル基を導入する場合には、メトキシエトキシメ
チルクロリドを用いることができる。

【００３３】また、付加反応によって上記した保護基を
形成し得る不飽和炭化水素化合物は、例えば、一般式：
Ｒ¹ＣＨ＝ＣＨＲ²で表すことができる。ここで、該不飽
和炭化水素の付加反応によって形成される基：Ｒ¹ＣＨ₂
ＣＨＲ²−が、上記したＲで表される保護基となればよ
い。この様な不飽和炭化水素化合物としては、例えば、
保護基として１−エトキシエチル基を導入する場合に
は、エチルビニルエーテルを用いることができ、テトラ
ヒドロピラニル基を導入する場合には、３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いることができる。

【００３４】保護基を導入する際に用いる溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メ
チルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルム、グライム、ジグライム、
トリグリム等が挙げられる。特に、基質の溶解性、溶媒
効果、コスト等の理由から、ＴＨＦが好ましい。１，２
−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンの濃度については、
特に限定的ではないが、溶媒があまりにも少ないと、原
料が十分に溶解せず、また、多すぎるとコストが高くな
るため、０．１〜２ｍｏｌ／ｌ程度とすることが好まし
い。

【００３５】キャッピング剤の使用量については、使用
する化合物によって反応性が異なるので、キャッピング
剤の種類に応じて適宜決めればよいが、通常、１，２−
ジヒドロキシ−４−置換ベンゼン１当量に対して０．５
〜２当量程度、好ましくは１〜１．５当量程度の範囲内
とすればよい。

【００３６】保護基の導入反応の具体的な方法として
は、例えば、１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼン
を溶解した溶液を−７８℃〜１００℃程度、好ましくは
−１０℃〜３０℃程度とし、これにキャッピング剤を添
加して、同温度で５分〜２４時間程度、好ましくは３０
分〜５時間程度攪拌下に反応させる方法を挙げることが
できる。

【００３７】保護基の導入反応において、ＲＺで表され
るハロゲン化物をキャッピング剤として用いる場合に
は、ピリジン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン等の塩基の存在下に反応を行うことが
好ましい。この場合、塩基の使用量は、キャッピング剤
１当量に対して１当量程度以上とすることが好ましく、
１〜２当量程度とすることがより好ましい。

【００３８】また、キャッピング剤として一般式：Ｒ¹
ＣＨ＝ＣＨＲ²で表される不飽和炭化水素化合物を用い
る場合には、酸触媒の存在下に反応を行うことが好まし
い。酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸、１０−カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジン塩、濃塩酸、濃硫酸等を用いることができ
る。これらの内で、コスト、反応性等の点からｐ−トル
エンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量について
は、コスト、反応性等の点から、１，２−ジヒドロキシ
−４−置換ベンゼンに対して、１モル％〜１０モル％程
度、好ましくは５〜８モル％程度とすればよい。

【００３９】一般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４
−置換ベンゼンに保護基を導入した後、得られた一般式
（２）の１−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンを、一般
式：ＹＣＦ₂Ｈ（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
で表されるハロジフルオロメタンと反応させることによ
って、１位の水酸基が選択的にジフルオロメチルエーテ
ル化されて、一般式（３）：

【００４０】

【化１１】

【００４１】（式中、Ｘ及びＲは上記に同じ）で表され
る１−ジフルオロメトキシ−４−置換ベンゼンを得るこ
とができる。

【００４２】この反応は、一般式（２）の１−ヒドロキ
シ−４−置換ベンゼンを、塩基の存在下にハロジフルオ
ロメタンと反応させることによって行うことができる。

【００４３】ハロジフルオロメタンとしては、クロロジ
フルオロメタン、ブロモジフルオロメタン、ヨードジフ
ルオロメタン等を例示できるが、特に、コスト、反応性
等の点からクロロジフルオロメタン、ブロモジフルオロ
メタン等が好ましい。ハロジフルオロメタンの使用量
は、一般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベ
ンゼン１当量に対して、１〜１０当量程度とすることが
好ましく、１．５〜３．５当量程度とすることがよい好
ましい。

【００４４】この反応に使用できる塩基としては、特に
限定的ではなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等の
無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ｔ−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルア
ミド(LDA)、トリエチルアミン等の有機塩基等を用いる
ことができる。これらの塩基は、反応溶液中に直接添加
することができるが、無機塩基を用いる場合は、水溶液
として用いることが好ましい。水溶液とする場合の塩基
の濃度については、特に限定されるわけではないが、取
り扱い易さから５〜２０ｍｏｌ／ｌ程度が好ましい。

【００４５】塩基の使用量は、反応性、選択性等の点か
ら、一般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベ
ンゼン１当量に対して１〜４当量程度とすることが好ま
しく、２〜３当量程度とすることがより好ましい。

【００４６】一般式（２）の１−ヒドロキシ−４−置換
ベンゼンとハロジフルオロメタンとの反応は、通常、一
般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼン
の２位の水酸基に保護基を導入した後、引き続き、その
まま反応溶液に、塩基とハロジフルオロメタンを添加し
て行なうことができる。反応温度は、通常、０〜１３０
℃程度、好ましくは３０〜８０℃程度とすればよく、反
応時間は、通常、５分〜５時間程度とすればよい。

【００４７】塩基とハロジフルオロメタンの具体的な添
加方法については、特に限定はなく、例えば、一般式
（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンに保
護基を導入した反応溶液に、塩基を添加し、所定の反応
温度とした後、ハロジフルオロメタンをバブリングさせ
る方法、オートクレーブ中に、一般式（１）の１，２−
ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンに保護基を導入後の反
応溶液、塩基とハロジフルオロメタンを仕込み、加圧条
件下に所定の反応温度まで加熱する方法等によって行う
ことができる。

【００４８】この様な方法によれば、一般式（２）の
１−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの２位の水酸基に保
護基が導入されているために、１位の水酸基のみを選択
性良くジフルオロメチルエーテル化することができる。

【００４９】その後、反応溶液に酸を添加して反応溶液
を酸性とすることによって、保護基を脱離させる。この
際、反応溶液中には水が存在することが必要である。塩
基を水溶液として添加する場合や酸を水溶液として添加
する場合には、更に水を添加することなく、脱保護基を
行うことが可能である。保護基を脱離させる際の水の存
在量は、一般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置
換ベンゼン１当量に対して、１当量以上とすることが好
ましい。水の存在量の上限については、特に限定はない
が、通常、１００当量程度以下とすることが適当であ
り、５０当量程度以下とすることが好ましい。過剰な水
の存在は、その後の精製効率の低下につながるので好ま
しくない。

【００５０】反応溶液のｐＨについては、酸性領域であ
ればよいが、ｐＨが高すぎると反応に長時間を要するの
で、通常、６程度以下とすることが好ましく、３〜５程
度とすることがより好ましい。

【００５１】反応溶液を酸性にするために用いる酸とし
ては、特に限定はないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができ
る。これらの酸の添加方法については特に限定はなく、
反応溶液を酸性にすることが可能な量の酸を液体又は気
体等の状態で添加すればよい。一般的には反応溶液を氷
浴で冷却し、酸を添加し、その後必要があれば加熱し
て、保護基を除去すればよい。

【００５２】例えば、塩酸を用いる場合には、気体又は
水溶液として用いることができる。水溶液の場合の濃度
は特に限定的ではないが、反応速度の点から通常、１規
定程度以上が好ましい。塩酸の使用量は、反応速度の点
から、一般式（１）の１，２−ジヒドロキシ−４−置換
ベンゼン１当量に対して、１当量〜５０当量程度とする
ことが好ましく、５当量〜３０当量程度とすることがよ
り好ましい。

【００５３】上記した方法で得られた反応粗生成物につ
いて、反応終了後、慣用されている分離手段、例えば、
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等によって、目
的物である一般式（４）

【００５４】

【化１２】

【００５５】（式中、Ｘは上記に同じ）で表される１−
ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼ
ンを得ることができる。

【００５６】

【発明の効果】本発明によれば、安価な化合物であるハ
ロジフルオロメタンを用いて、高収率で簡便に１−ジフ
ルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンを
製造することができる。この方法によれば、副反応生成
物や使用する試薬の残分などを除去することなく、一連
の操作を同一反応容器中で行うことが可能であり、しか
も後処理を行うことなく、試薬の追加のみで実施するこ
とができる。このため、極めて効率的にかつ高収率で、
１−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベ
ンゼンを製造することができる。

【００５７】得られる１−ジフルオロメトキシ−２−ヒ
ドロキシ−４−置換ベンゼンは、例えば、医農薬の重要
な中間体として使用できる。例えば、４−ジフルオロメ
トキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドは、ホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤の中間体として有用
な化合物である。

【００５８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

【００５９】実施例１ブロモジフルオロメタンを用いた４−ジフルオロメトキ
シ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０４ｇ，
０．７５３ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１．５
ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ７
５０ｍｌに溶解し、この溶液を氷浴下、内温１０℃以下
を保ちながらエチルビニルエーテル（９３．７ｍｌ，
０．９７９ｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌し
た。

【００６０】次いで、この溶液に、水酸化ナトリウム
（６０．７ｇ，１．５０６ｍｏｌ）を水４００ｍｌに溶
解した溶液を加え、オイルバスにて７０℃に加熱しなが
ら、ブロモジフルオロメタンをバブリングさせつつ、加
熱還流を３０分行った。

【００６１】その後、反応溶液を氷浴で冷却し、６Ｎ−
ＨＣｌ水溶液３００ｍｌを滴下し、室温で２時間攪拌し
た。次いで、ＴＨＦを減圧留去し、ジクロロメタン抽出
を行った。

【００６２】ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物を液体クロマト
グラフィー（ＬＣ）及びＮＭＲにて測定したところ、収
率５２％であった。

【００６３】次いで、該粗生成物を１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約１０℃を保
ちながら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。

【００６４】その結果、生成物（４−ジフルオロメトキ
シ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド）は、収量６３．
７ｇ（４５％）、純度（ＬＣ）９８％、融点８３〜８５
℃であった。

【００６５】実施例２クロロジフルオロメタンを用いた４−ジフルオロメトキ
シ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５２ｇ，０．
３７７ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．７５
ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ３
７５ｍｌに溶解し、氷浴下、内温１０℃以下を保ちなが
らエチルビニルエーテル（４６．８ｍｌ，０．４９０ｍ
ｏｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌した。次いで、
この溶液に、水酸化ナトリウム（４５．５ｇ，１．１３
ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶かした溶液を加え、オイル
バスにて７０℃に加熱しながら、クロロジフルオロメタ
ンをバブリングさせつつ、加熱還流を３０分行った。

【００６６】反応溶液を氷浴で冷却し、６Ｎ−ＨＣｌ水
溶液１５０ｍｌを滴下し、室温で２時間攪拌した。次い
で、ＴＨＦを減圧留去し、ジクロロメタン抽出を行っ
た。

【００６７】ブライン洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をＬＣ及びＮＭ
Ｒにて測定し、収率４８％の結果を得た。

【００６８】この粗生成物を１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄後、約１０℃を保ちなが
ら濃塩酸を滴下して、再結晶を行った。

【００６９】その結果、生成物（４−ジフルオロメトキ
シ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド）は、収量２８．
４ｇ（４０％）、純度（ＬＣ）９８％、融点８３〜８５
℃であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4H006 AA02 AC43 AC80 BA02 BA06 BA29 BA32 BA51 BD70 4H039 CA61 CD10 CD20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｘは電子求引性基である）で表される１，２−
ジヒドロキシ−４−置換ベンゼンに保護基を導入して【化２】（式中、Ｘは上記に同じであり、Ｒは、アルカリ性条件
下で安定であって、酸性条件下では脱離する保護基であ
る）で表される１−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンとし
た後、塩基の存在下に、一般式：ＹＣＦ₂Ｈ（式中、Ｙ
はＣｌ、Ｂｒ又はＩである）で表されるハロジフルオロ
メタンと反応させて一般式（３）【化３】（式中、Ｘ及びＲは上記に同じ）で表される１−ジフル
オロメトキシ−４−置換ベンゼンとし、次いで、反応溶
液を酸性として脱保護基を行うことを特徴とする一般式
（４）【化４】（式中、Ｘは上記に同じ）で表される１−ジフルオロメ
トキシ−２−ヒドロキシ−４−置換ベンゼンの製造方
法。
【請求項２】一般式（１）の化合物において、Ｘがホル
ミル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】一般式（２）の化合物において、Ｒが１−
エトキシエチル基又はテトラヒドロピラニル基である請
求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】一般式：ＹＣＦ₂Ｈで表されるハロジフル
オロメタンが、クロロジフルオロメタン及びブロモジフ
ルオロメタンから選ばれた少なくとも一種の化合物であ
る請求項１〜３のいずれかに記載の方法。