UA77169C2 - Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use - Google Patents

Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use Download PDF

Info

Publication number
UA77169C2
UA77169C2 UA2003098167A UA2003098167A UA77169C2 UA 77169 C2 UA77169 C2 UA 77169C2 UA 2003098167 A UA2003098167 A UA 2003098167A UA 2003098167 A UA2003098167 A UA 2003098167A UA 77169 C2 UA77169 C2 UA 77169C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
compound
dione
Prior art date
Application number
UA2003098167A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77169C2 publication Critical patent/UA77169C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ та особливо 2 фармацевтичних композицій, що їх містять, а також їх застосування.
Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти розподілені на родини та підродини, (як описано М.М.Ноорег (1994)
ЕРЕЕБ ІГецегз 354:1-6)ї. Приклади металопротеїназ включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то 70 колагенази (ММР1І,ММР8З,ММРІ13), желатинази (ММР2,ММРО), стромелінази (ММРЗ,ММР10,ММРІ1), матрилізин (ММР?7), металоеластаза (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР. (ММР14,ММР15,ММР16,ММР 17); репролізин або адамалізин або родина МОС, яка включає секретази та шедази, як-то перетворюючі ТМЕ ферменти (АБАМІ10 та ТАСЕ); астацинова родина, що включає ферменти, як--о перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та родина 12 перетворюючих ангіотензин ферментів.
Металопротеїнази, можна вважати, є важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, що включають корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати, є важливими при перетворенні або секреції важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор СО23 з низькою спорідненістю до ІдЕ, для повнішого огляду дивися |М.М.Ноорег еї аї, (1997) Віоспет у). 321:265-279).
Металопротеїнази асоційовані з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ при різних запальних та алергічних хворобах може бути дуже корисним при цих хворобах або с станах, наприклад: різних запальних та алергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо, ревматоїдний (У артрит, остеоартрит та подагра), запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, асоційованій з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, о асоційованих з порушеним ангіогенезом; асоційована з діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів Ге) (як-то гінгівіт), покриття виразками роговиці, покриття виразками шкіри, постоперативні стани (як-то анастамоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної -- нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку ча спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні 3о обструктивні хвороби легенів (СОР). в
ММРІ2, відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах ЗпПаріго еї а. (1992, 9.Віої. Спет. 267: 4664| та у людині ними ж у 1995.ММР12 преференційно експресується в активованих макрофагах, та показано, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців (Зпаріго еї аї., « 1993, У.Віої. Спет., 268: 23824) а також у пінних клітинах в атеросклеротичних ураженнях |Маїзвитоїйо еї аї, З 1998, Ат у.Раїйої 153: 109). Мишача модель СОРО базується на контрольному зараженні мишей сигаретним с димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень. Дикі миші формують емфізему легенів після цієї
Із» обробки. Коли ураженихмММР12 мишей тестували у цій моделі, вони не формували значної емфіземи, чітко вказуючи, ЩщОММР12 є ключовим ферментом у патогенезі СОРО. РольММР, як--"МММР12 у СОРО (емфізема та бронхіт) (обговорено Апдегзоп та Зпіпадамжа, 1999, Ситепі Оріпіоп у Апіі-іпйаттаїйоп апа Іттіміотоаціагу
Іпмезіїдайопа! ЮОгоде ІФ): 29-38). Зараз виявлено, що паління збільшує інфільтрацію макрофагів та похідну від і макрофагів експресіюММРІ12 у бляшках Кангаварі сонної артерії людини |МаїефКку 5, Різпреіїп МС еї аї, -І Сігсціакоп 102:08. 36-39 Зи,ррі. 5, Осі 31, 20001.
ММР-13, або колагеназа З, була спочатку клонована з похідної з пухлин мозку бібліотеки КкДНК |9У.М.Р.Ргеї|е - еї аїІ. (1994) у.Віої. Спет. 269(24)3: 16766-16773). ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин показав, що
Ге»! 20 експресіяЯММР1З була обмежена карциномами мозку, оскільки вона не була виявлена у фіброаденомах мозку, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті або завушній залозі с або у лініях клітин раку мозку (Т47-О0, МСЕ-7 та 2К75-1). На додаток до цього спостереженняММР13 виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах |М. допапезоп еї аї., (1997) СеїЇ Сгомлйпй Оійег. 8(2):243-2501|, сквамозно-клітинній карциномі |М.Оопйапезоп еї аї., (1997) Ат. .У.РаїнпоїЇ. 151(2):499-508| та епідермальних 29 пухлинах |К.Аїгоїа еї аї., (1997) У.Іпмеві. Юегтай!. 109(2):225-2311). Ці результати підтверджують, що ММР1З
ГФ) секретується у трансформованих епітеліальних клітинах та може бути включеною у деградацію екстрацелюлярної матриці та клітино-матричну взаємодію, асоційовану з метастазом, як зокрема спостерігали о при ураженнях раком мозку та при злоякісному рості епітелію при карциногенезі шкіри.
Нещодавно опубліковані дані свідчать, щоММРІ1З грає роль в обороті інших сполучних тканин. Наприклад, 60 сумісна з ММР13-субстратною специфічністю та перевагою стосовно розкладання колагену типу І! (Р.с.МіїсНеї ег аі, (1996) .СіІп. Іпмеві 97(3):761-768; М. Кпапрег еї ам, (1996) Тпйе Віоспетіса! Оошгпаї! 271:1544-15501), ММР-13, як припущено, грає роль протягом первинного утворення кісток та корекції скелета |М. еапіе-Васкаапі ейг аїЇ.,, (1997) ар. Іпмеві. 76(5):717-728; М. допапззоп ей а)», (1997) ОЮОеу. бБуп. 208(3):387-397|, при деструктивних хворобах суглобів, як-то ревматоїдний та остеоартрит (О. УУетіскКе еї аї., бо (1996) у. Впецтайої!. 23:590-595; Р.С. Міспеїй еї аї., (1996) ..Сіїп. Іпмеві. 97(3):761-768; 0. Ппау еї аї,
(1997) Агігйіз КПпешт 40(8): 1391-1399); та при асептичному ослабленні заміни суглобу стегна |5. Ітаї еї аї., (1998) 9. Вопе Шоіпі Зигоа. Вг. 80(4):701-710). ММР-13 також залучено у хронічний пародонтоз дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини |М. 9. іно еї аї., (1998) Ат. 9. Раїйої. 15236): 1489-14991| та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях |М.
Мааїато еї аї, (1997). Іпмеві. Оегтаїйо!. 1090):96-1011.
ММР-9 (Желатиназа В; 92кДа Колагеназа типу ІМ; 92кДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку очищали, потім клонували та секвенсували, у 1989 |5.М. МУМійет еф а (1989) У. Віої Спет. 264 (29У17213-17221: опублікована помилка у у). Вірі Спет. (1990) 265 (36-): 22570). Нещодавній оглядмММРО 7/0 пропонує чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу: Т.Н. Ми 8 7. УМегр (1998) (Іп:
Маїйіх МеггаїІІоргоїеіпазез. 1998. Едіеай Бу МУ.С. Раге 5 К.Р. Меспат. ррі 15-148. Асадетіс Ргезв. ІЗВМ 0-12-545090-7). Наступні відомості взяті з цього огляду Т.Н. Ми 5 2. Мегь (1998).
ЕкспресіяММРО звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у тих же самих клітинах та у інших типах клітин 7/5 Кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретованімММР,ММРАО вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази іп мімо невідомі. Баланс активноїмМРО відносно неактивного ферменту далі регулюється іп мімо взаємодією з
ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1ї1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до С-термінального регіонуУММРУ, призводячи до інгібування каталітичного доменуМмММРОУ. Баланс індукованої експресії прРомММРАО, розщеплення про- в активнуммРО та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активноїММРО, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активнаМмММРО атакує субстрати, які включають желптин, еластин та природні колагени типу ІМ та типу М; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів. сч
З'являється багато даних стосовно ролімМРаО у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної і) імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини.
ВивільненняММРО, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та в АМ-надосадкових рідинах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших Ге! зо популяцій (Ат. У. Кевзр. Клітин 45 Мої. ВіоІ., (Мом 1997) 17 С5):583-591). Також, збільшену експресіюММР9 виявлено у деяких інших патологічних станах, свідчачи про залученняММРО у хворобливі процеси, як-то СОРО, ісе) артрит, метастаз пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз та руйнування тромбоцитів при «- атеросклерозі, призводячи до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду.
ММРВ8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом розміром 5ЗкДа родини матричних ї- металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні дослідження свідчать, щоММР8 ї- експресується також в інших клітинах, як-то остеоартритні хондроцити |Зпіором еї аї, (1997) Агпігйів Кпеит, 40:2065). Вироблена нейтрофіламиММР може викликати корекцію тканини, а тому блокуванняМмММРВЯ повинно мати позитивний вплив при фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при деградативних хворобах типу емфіземи легенів.ММРВЗЇ була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, свідчачи, що « блокуванняММР8 може також бути корисним при цій хворобі. в с ММРЗ (стромеліназа-1) є ферментом розміром 5ЗкДа родини матричних металопротеїназ. АктивністьММРЗ . продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен |ШОіЇЩо М. у. еї аї, (1981) 9. Регпіодопіа! Кез., и?» 16:417-424), та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен |Омегаї С. М. еї аїЇ, (1987) 3.
Регіодопіа! Кез., 22:81-88|ЇММРЗ продукуються також у базальних кератиноцитах при багатьох хронічних виразках |ЗаагпаІйо-Кеге ШО. К. еї аї, (1994) У. Сійп. Іпмезі,, 94:79-88), Білок та мРНКММРЗ виявлені у -І базальних кератиноцитах, межуючих, але на відстані, від краю поранення, в якому можливо представляє ділянки проліферуючого епідермісу ММРЗ може тим заважати загоєнню епідермісу. Кілька дослідників
Ш- продемонстрували стійке підвищенняММРЗ у синовіальних з рідинах від пацієнтів з ревматоїдним та - остеоартритом порівняно з контролем |(МУаїакоміїв |. А. еї аї, (1992) Апігйв Кпецйт., 35:35-42; 7агагцан М. 5о ег аї, (1993) У. КПпештацйо)|., 20:693-697). Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітоРММРЗ лікуватиме
Ме. хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить " до обумовленого
Ге) інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати необхідної для функції органу структурної цілісності.
Ряд інгібіторів металопротеїнази відомі |дивися, наприклад, огляд інгібіторівММР ВесКей К.Р. та
УУпіцаКкег М., 1998, Ехр. Оріп. Тпег. Раїепів, 8132259-282|. Відмінні класи сполук можуть мати відмінні дв ступені потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ.
ЇМУпічакег М. еї аїЇ., 1999, Спетіса| Кеміемуез 99(9):2735-2776| розглядають багато відомих сполук
Ф) інгібіторівММР. Вони констатують, що ефективний інгібіторММР потребує зв'язувальної цинк групи або 780 ка (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку(ІІ)), щонайменше одної функціональної групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних ланцюгів, які во забезпечують ефективну ван-дер-ваальсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у відомих інгібіторахмММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфгідрильні групи або меркаптогрупи, тощо. Наприклад, УУпікакег М. еї аі. обговорюють такі інгібіториММР: б5 еВ шале ШК Я в. Ше іх Я хх стр кс те бек їси оон су Ен
Ва - денну ее я тк їй їх КасЕ п в ек
Же 1
Й. ев це. ей ї
Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу, триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловий скелет. й
ЩЕ
Я: з КЕ я о.
Бех Не ще А: КЕ ДНЯ
Дт й танк кн й па нти 5 ШЕ СС: ЗЕ: Б оенія
Ко. хара Мо по хр рн дьлрит. де се 7 ж Сет т, й 2: Я й пусто КЕ ікри м с: ----ж
Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну групу в положенні Р1. с пс ге) і
СДН схе
КІ ст с псих щої Бі ЕЕ Е Я ї лику Не а, пок. г.
У и ся ся свя я пл Ге) вх «ЕЕ . ЗТ
Їх р з ща есе і Я со щі: ЗО, Ж
Б алі КВ
Шо ТЕ ч- й 3о Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну - сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та триметилгідантоїнілетильнугрупу в положенні Р1.
Б: З іще оо лай «
СЕ Ж Й сані не роль вояк 2 са злее ех В с їз я. мех ся Я т або нку ч КЗ ЩЕ зи "» зга, стій рн й - Шк сссса Й й ї
КА зойк в - есе - Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну 5о букциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні РІ. УУпійакег М. еї аї
Ме, також обговорюють інші інгібіториММР, що мають циклічну імідну групу в положенні РІ та різні зв'язувальні
Ге) цинк групи (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, групу на основі фосфору).
Мен
Я грон її є н і; ши
МА с й: ММ я ЕК ИН. щ ча Я ре «В ар о є В етики сн ей
Ен тнеї Б сани: Й КЕ я. зе тає її дк Бе З ко Щі: с Я Ще о я. ок чу щи Ах носин бо ж ВК щ т З
І з КЕ си зло с кстеранянк: 7 ТЕ др в ІН т Й ен, р т ил у ай: идинстон ще З їж
Вищенаведені сполуки виявлені як гарні інгібіторимММР8З8 таммРО (патентні заявки РСТ УуУОО858925, бо М/09858915), Вони мають піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу.
Наступні сполуки невідомі як інгібіториММР: (Патент Японії Мо 5097814 (1993) описує спосіб отримання сполук, корисних як інтермедіати для продукування антибіотиків, включаючи сполуку, що має формулу: в КАН фехето т «Ей ОСА Мн с ее 5 с ОВ ЗрайНкя
М ши а ц 70 ЇМопоп еї аї., 1993, 9) Адгіс Роса Спет 41(1): 148-152)| описують отримання сполуки з фунгіцидною активністю, включаючи сполуку, що має формулу: ж чі
Ген в ее пі сі й
ВЕ
ІОаідайму, ОО еї аїЇ., 1967, КНіт. Сейегоївікі. Боедіп. 5:908-909|) описують синтез такої сполуки без пропозиції застосування сполуки:
Її Ж в
Пій В ЕОМ с
КО, с
ІЇСтоок5, Р еї аї, 1989, у; Негйегосусіс Спет. 26(41:1113-17)) описують синтез таких сполук, які о тестували стосовно антиконвульсивної активності у мишей: ще ас: Ж ек
Шк: ВІ сь
ІСтатаіп, .С еї аї., (1990) Кее!. Тгам. Спіт. Рауз.Ваз 109:325-331| описують синтез такої сполуки: -- а щи Як як СВ ї- вес Е Я я не ї- са а на. се Яся (Патент Японії Моб63079879 (1988)) описує спосіб синтезу інтермедіатів на шляху до важливих амінокислот. « 470 Такі сполуки використовували як вихідні матеріали: з с М г хе пі и"? вве май й ве: га сив т й дося й еВ їн кр сн : я й са її зі в пох Як В: и йно й й - (МуУоМе, У еї аїЇ. (1971, Зупіпевзів 6:310-311)|) описують синтез такої сполуки без пропозиції застосування -1 сполуки: ся ІН пл ла то 4 тд -їь НИ кв СН ств с чні зд ся пай
ФО її ви: (Че) о В ЖЖ
ІМопагтат еї а! (1983, Едурі У. Спет. 26:301-11)) описують такі сполуки: не ше лька В й Ше «В. до у й ак ай ке Ян да ге ; ще я й о зе Є 5 си ся Сак, . де кави ще ше шок
Ф) Есе Ба пжостяк 00 Бе мот Й Еш кеВ кю і ло ЛИЖ як їз с Н й ть ще (Патент Угорщини Мо26403 (1983)) описує синтез та застосування як харчових добавок наступної сполуки: ше ка вай бо СЕ ее
Я й Я: У
Тс їз вч в Же ту роти й жк й 65 ще
Ми виявили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес стосовно інгібуванняММР, як-тоММР12. Сполуки є інгібіторами металопротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, якої нема у відомих інгібіторах металопротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними інгібіторамиММР12 та мають потрібні профілі активності. Сполуки цього винаходу мають корисну потужність, селективність та/або фармакокінетичні властивості.
Сполуки інгібіторів метапопротеїназ представленого винаходу мають зв'язувальну метал групу та одну чи більше функціональних груп або бічних ланцюгів, характерних тим, що зв'язувальна метал група має формулу (ю ще Кк 70 я (ю
ЩЕ я Що, а фе ях З фс ей 5 ся і пе де Х вибрано з групи: МК, О, 5;
ХІ та У2 незалежно вибрані з групи: О, 5;
КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
Будь-які вищенаведені алкілтрупи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл та найпереважніше (С1-б)алкіл.
Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту металопротеїнази (наприклад,ММР). Як необмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІК 5о іп мйго в сч межах 0,1-10000наномоль/л, переважно в межах 0,7-100О0наномоль/л.
Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу на активній ділянці о ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторахММР, що хелатують активну ділянку з іоном цинку(ІЇ). Зв'язувальна метал група формули (Кк) базується на п'яти-ч-ленній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним б» зо 1-Н,3-Н-імідазолідин-2,4-діоном.
Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновані сполуки формули | (Се) : ! ща Е: ()
Б у вен; у Я ол - пера цк КЕЙ по ра з Е де,
ВЕ: іх жу ех пт ей й « ні Же З в с с т а . и? де
Х вибрано з групи: МК, О, 5; : й й - ХІ та У2 незалежно вибрані з групи: О, 5; 7 вибрано з групи: МК, О, 5; -| т дорівнює 0 або 1; - А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-б)алкіл, (С1-б)алкеніл, (С1-б)галогеналкіл, або (С1-6)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, яку вибрано з груп: М, 0, 5, 5О, 505, або містить дві гетерогрупи,
Ге) які вибрані з груп: М, 0, 5, 5О, 50» та розділені щонайменше двома атомами карбону; с КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
К2 вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
КЗ та Кб незалежно вибрані з групи: Н, галоген (переважно РЕ), алкіл, галогеналкіл, алкоксіапкіл, гетерсалкіл, циклоалкіл, арил, алкіл-циклоалкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероалкіл-циклоалкіл, гетероалкіл-гетероциклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, циклоалкіл-гетероалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл,
ГФ) гетероциклоалкіл-гетероалкіл, алкіларил, гетероалкіл-арил, гетероарил, алкілгетероарил, 7 гетероалкіл-гетероарил, арилалкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, бісарил, арил-гетероарил, гетероарил-арил, бісгетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, що містять 3-7 кільцевих во атомів, де радикали алкілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу можуть бути, як варіант, заміщеними одною чи більше групами, незалежно вибраними з груп: гідроксил, алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, галогеналкоксіалкіл, карбоксил, карбоксіалкіл, алкілкарбоксил, аміногрупа,
М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, алкіл аміногрупа, алкіл(М-алкіл)аміногрупа, алкілу, в М-діалкіл)аміногрупа, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкіламідогрупа, алкіл(М-алкіл)амідогрупа, алкіл(М,М-діалкіляуамідогрупа, алкілкарбамат, алкілкарбамід, тіол, сульфон,
сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, сульфонамідогрупа, галогеналкілсульфон, алкілтіогрупа, арилтіогрупа, алкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон,
М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, алкіламіносульфон, ариламіносульфон, ціаногрупа, алкілціаногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, амідиногрупа,
М-аміносульфон-амідиногрупа, нітрогрупа, алкілнітрогрупа, 2-нітро-етен-1,1-діамін;
К4 вибрано з групи: Н, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, аміноалкіл, амідоалкіл, тіоалкіл;
К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три кільцеві структури, кожна з 3-7 7/0 Кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, тіологрупа, тіоалкіл, гідроксил, алкілкарбоніл, галогеналкоксил, аміногрупа,
М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, галогеналкіл, алкоксил, алкілсульфон, алкілсульфонамідогрупа, галогеналкілсульфон, алкіламідогрупа, алкілкарбамат, алкілкарбамід, /5 Ккарбоніл, карбоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоногрупа, алкіламіносульфоногрупа, алкілкарбоксилат, амідогрупа, М-алкіламідогрупа,
М,М-діалкіламідогрупа, алкілкарбамат, алкілкарбамід, алкоксил, галогеналкоксил, карбоніл, карбоксил;
К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, де кожна кільцева структура об'єднана з наступною кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, -0-, -5-, -МН-, (С1-б)алкілом, (С1-6б)галогеналкілом, (С1-6)гетероалкілом, (С1-б)алкенілом, (С1-б)апкінілом, сульфоном, карбокси(С1-6б)алкілом, або конденсована з наступною кільцевою структурою;
Як варіант, К2 та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 . кільцевих атомів або сч ов КЗ та Кб можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів;
Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище чи нижче, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну і) чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, 0, 5, ЗО, 50», (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів);
Будь-які гетероциклоалкіл або гетероарил, визначені вище чи нижче, містять одну чи більше гетерогруп, б зо незалежно вибраних з групи: М, 0, 5, 5О, 50»;
Будь-які алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище чи нижче, можуть бути лінійними чи розгалуженими; ісе) якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а «- найпереважніше (С1-б)алкіл;
За умови, що: ї- коли Х представляє МК1, К1 представляє Н, У1 представляє О, 2 представляє О, 7 представляє О, т ї- дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н, К4 . представляє Н та Кб представляє Н, тоді К5 не представляє н-метилбензимідазолу, або 5-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілу; коли Х представляє 5, щонайменше один з М1 та 2 представляє О, т дорівнює 0, А є безпосереднім зв'язком, КЗ представляє Н або метил, Кб представляє Н або метил, тоді К5 не представляє « хінаксолін-1,4-діоксиду. з с Переважні сполуки формули І є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Х представляє МК1; з Щонайменше один з У1 та Уу2 представляє 0; а особливо обидва У1 та У2 представляють 0; 7 представляє 0; т дорівнює 0; -І А є безпосереднім зв'язком;
КІ представляє Н, (С1-З)алкіл або (С1-3)галогеналкіл; особливо КІ! представляє Н або (С1-3)алкіл; - найкраще, коли К1 представляє Н; - КЗ представляє Н, алкіл або галогеналкіл; особливо КЗ представляє Н, (С1-б)алкіл або (С1-6б)галогеналкіл;
КА представляє Н, алкіл або галогеналкіл; особливо К4 представляє Н, (С1-б)алкіл або (С1-6)галогеналкіл; ме) найкраще, коли КА представляє Н;
Ге) К5 представляє дициклічну групу, що містить дві, як варіант, заміщені кільцеві структури, кожна з 5 або 6 кільцевих атомів та незалежно вибрана з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил; особливо К5 містить два арильні або гетероарильні 5 або б--ленних кільця; краще, коли К5 представляє, як варіант, заміщений дифеніл, як-то пара-дифеніл, або пара-феноксифеніл;
Кб представляє НН, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкіл-алкіл, алкіл-цикпоалкіл, арилалкіл,
Ф) алкіларил, гетерсалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл або ка гетероалкіл-арил; особливо Кб представляє алкіл, амінсоалкіл або гетероарил-алкіл.
Особливі сполуки представленого винаходу включають сполуки формули І де: во Щонайменше один з У1 та 2 представляє О (переважно обидва М1 та У2 представляють 0), та Х представляє МН, та т дорівнює 0; або
Щонайменше один з М1 та МУ2 представляє О, та Х представляє МН, та 7 представляє 0, та А є безпосереднім зв'язком, та КЗ та К4 незалежно вибрані з групи: Н, алкіл або галогеналкіл; або
Обидва У1 та 2 представляють О, та Х представляє МН, та т дорівнює 0, та 7 представляє О, та К4 65 представляє Н.
Згідно з наступним аспект винаходу нами запропоновані сполуки формули ІБ й се вар
Вени. г не я с Й те НИ НК ИН той т сх: ШИ важ тайм Б 70 с ще де
Х вибрано з групи: МК, О, 5;
У1 та 2 незалежно вибрані з групи: О, 5; т 7 вибрано з групи: МК, О, 5; т дорівнює 0 або 1;
А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-б)алкіл, (С1-б)галогеналкіл, або (С1-6) гетероалкіл, який містить гетероатом, що вибрано з групи: о, 5;
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, -0-, -5-, -МН-, амід, карбамат, карбоніл, (С1-б)алкіл, (С1-6)гапогеналкіл, (С2-б)алкеніл, (С2-б)алкініл, або (С1-б)гетероалкіл, який містить гетероатом, що вибрано згрупи: О, 5;
КІ вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл;
К2 вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл;
КЗ вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл; сч
КА вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл; о
Кб вибрано з групи: Н, алкіл, гетероалкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С3-7)гетероциклоалкіл, (С3-7)арил, (С3-7)гетероарил, алкіл-(С3-7)циклоалкіл, алкіл-(С3-7)гетероциклоалкіл, алкіл-(С3-7)арил, алкіл-(С3-7)гетероарил, гетероалкіл-(С3-7)циклоапкіл, гетероалкіл-(С3-7)гетероциклоалкілі гетероалкіл-(С3-7)арил, гетероалкіл-(С3-7)гетероарил, (С3-7)циклоалкіл-алкіл, (С3-7)гетероциклоалкіл-алкіл, 3о (С3-7)арил-алкіл, (С3-7)гетероарил-алкіл, (С3-7)циклоалкіл-гетероалкіл, (С3-7)гетероцикпоалкіл-гетероалкіл, «0 (С3-7)арил-гетероалкіл, (С3-7)гетероарил-гетероалкіл; у Кб радикали алкілу, гетероалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу можуть бути, як -- варіант, заміщеними одною чи більше групами, незалежно вибраними з груп: гідроксил, алкіл, галоген, Їх» галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкоксил, галогеналкоксіалкіл, карбоксил, карбоксіалкіл, алкілкарбоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, алкіламіногрупа, - алкіл(М-алкіл)аміногрупа, алкіл(М,М-діалкіл)яаміногрупа, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, алкіламідогрупа, алкіл(М-алкіл)амідогрупа, алкіл(М,М-діалкіл)амідогрупа, алкілкарбамат, алкілкарбамід, тіол, сульфон, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, сульфонамідогрупа, « дю галогеналкілсульфон, алкілтіогрупа, арилтіогрупа, алкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон, з
М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, алкіламіносульфон, ариламіносульфон, ціаногрупа, с алкілціаногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, амідиногрупа, :з» М-аміносульфон-амідиногрупа, нітрогрупа, алкілнітрогрупа, 2-нітро-етен-1,1-діамін; 01 представляє моноциклічну групу, а 52 вибрано з моноциклічної та дициклічної груп, або 51 представляє дициклічну групу, а 52 представляє моноциклічну групу, де моноциклічна група містить одну кільцеву структуру, - 15 а дициклічна група містить дві кільцеві структури, конденсовані разом або об'єднані разом за допомогою В, що визначено вище, кожна кільцева структура має до 7 кільцевих атомів та незалежно вибрана з груп: циклоалкіл, -і арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи - більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, тіологрупа, тіоалкіл, гідроксил, алкілкарбоніл, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, (о) 50 галогеналкілапкоксил, алкілсульфон, алкілсульфонамідогрупа, галогеналкілсульфон, алкіламідогрупа, с алкілкарбамат, алкілкарбамід, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоногрупа, алкіламіносульфоногрупа, алкілкарбоксилат, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, 59 алкілкарбамат, алкілкарбамід, алкоксил, галогеналкоксил;
ГФ) Як варіант, КЗ та КбЄ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів. 7 Переважні сполуки формули Б є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Х представляє МК1;
Щонайменше один з У1 та Уу2 представляє 0; а особливо обидва У1 та У2 представляють 0; бо 7 представляє 0; т дорівнює 0;
А є безпосереднім зв'язком, (С1-б)алкілом або (С1-б)гетероалкілом, який містить гетероатом, вибраний з групи: О, 5;.
В є безпосереднім зв'язком, ацетиленом, СОМ (амід), (С1-С4)алкілоксилом, -О-, -5- або -МН-; бо КІ представляє Н або метил;
КЗ представляє Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл;
КА представляє Н, (С1-3)алкіл або (С1-3)галогеналкіл.
Особливо кращі сполуки формули І представляють ті, де: Х представляє МК1 та К1 представляє Н; та У1 та
У2, кожний, представляють 0; та 7 представляє 0; та т дорівнює 0; та
А є безпосереднім зв'язком; а
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, ацетилен, -О-, -МН-, -5-, або СНО;
КЗ представляє Н; а
К4 представляє Н. 70 І «Нами також запропоновані сполуки формули Іс прйнени тет ут т. Й, ши р ГЗ 7 де
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, ацетилен, -О-, -МН-, -5-, або СНО; кожний з 1, 2 та Кб визначено для формули ІБ.
Переважні сполуки формули Іс є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, -О-, -5-, або СН 20; а найпереважніше В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, -О-, СНО; с 01 представляє моноциклічну групу, що містить арильне кільце; а найпереважніше (32 представляє феніл; 1 представляє моноциклічну або дициклічну групу, що містить щонайменше одне арильне кільце; а і) найпереважніше (31 представляє моноциклічну або дициклічну групу, що містить щонайменше одне 5 або б--ленне арильне кільце;
Кб вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, (С1-б)гетероалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл-(С1-б)алкіл, Ге! зо Гетероарил або гетероарил-(С1-б)алкіл; переважними гетероарилами є піридин, діазини (як-то піримідин) або азоли (як-то імідазол); переважними гетероциклоалкілами є морфолін, піперидин або піперазин; переважними ісе) гетероалкілами є аміно-(С1-Сб)алкіл; переважними замісниками на гетероарилах є галоген; переважними "ж замісниками на амінах у гетероалкілах та гетероциклоалкілах є алкіл, апкілсульфон, алкіламінокарбоніл або алкілоксикарбоніл. ї-
Нами також запропоновані сполуки формули їа ї-
НЕ - т - Ж Би: М й р-о сій дих ння ях т ще сг й «
М х сті; МН и? де
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О або СНО; 1 представляє моноциклічну або дициклічну групу, що містить щонайменше одне 5 або б--ленне арильне -| кільце; - Кб представляє Н, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, апкіловий оестер алкіл-карбамової кислоти, алкіл-алкіл-сечовину, алкілсульфоніл-алкіл, М-алкіл-алкілсульфонамід, гетероарил-алкіл; - Ї вибрано з групи: НН, оалкіл, галогеналкіл, сгідроксил, алкоксил, гапогеналкоксил, аміногрупа, б 50 алкіламіногрупа, амідогрупа, алкіламідогрупа, алкілкарбамат, алкілкарбамід, алкілсульфоногрупа, алкілсульфонамідогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, галоген; або іЧе) Ї представляє групу:
Тт-00-М- де М приєднано до С1, а М вибрано з групи: СН», О, МСО, МСОО, МСОМ або М5О»;
І) представляє (С1-5)алкіл;
Т вибрано з групи: гідроксил, алкоксил, ціаногрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, апкілсульфоногрупа,
ІФ) алкілсульфонамід, алкілкарбамат, алкілакарбамід, алкіламід, імідазоліл, триазоліл або піролідон. іме) Переважні сполуки формули Ід є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
С1 вибрано з групи: феніл, піридил, нафтил або хінолін; 60 Кб вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, гідрокси-(С1-б)алкіл, аміно-(С1-б)алкіл, або гетероарил-(С1-б)алкіл; найкраще, коли Кб представляє Н, метил, піридинілметил, М-заміщений аміно-(С1-4)алкіл (переважними
М-замісниками є алкіл, алкілсульфоніл або алкіловий естер карбамової кислоти);
Ї вибрано з групи: Н, (С1-5)алкіл, (С1-5)галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, (С1-5)алкіламіногрупа, амідогрупа, (С1-5)алкіламідогрупа, (С1-5)алкілкарбамат, (С1-5)алкіл карбамід, 65 («С1-5)алкілсульфоногрупа, (С1-5)алкілсульфонамідогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, галоген; або
Ї. представляє групою Т-0-У- де М визначено для формули Іс, О представляє нерозгалужений (С1- 5)алкіл, а т вибрано з групи: гідроксил, алкоксил, ціаногрупа, аміногрупа, (С1-3)алкіламіногрупа, (С1-3)алкілсульфоногрупа, (С1-3)алкілсульфонамід, (С1-3)алкілкарбамат, (С1-3)алкілакарбамід, (С1-3)алкіламід, імідазоліл, триазоліл або піролідон;:
Ї представляє мета чи пара замісник, коли 1 представляє б-членне кільце.
Придатні значення для Кб у сполуках формул |, ІБ, Іс, або Ід включають наступні: щ ГУРТ в 1 Бе "а Сіна" в вк ко в и шля я "іа АЙ Ле зале ки: я У т А ан ни Жак: ПО о, Й пани квт ж Ки ШИ с
ПЕТ» тис и ВАЛІВ ле Шо і плн. их ки Кк
Піненноя пк СВТ ; ом а: Шо В, / ЗД р Ко кі си: БИЙ кути я старо Н зе ня пк се рн я вн Я Бе В Тс ш Е. ето АЙ ; ї.. поті см лан ОЗ. На щі р: У соді а - З 3 ті ! ще іа пи АННИ ї с. еп ще у:
КЕКВ Н тва: 00. 0 ВИ хи й рес си: МКУ я Моне Не -
ВкОй. а вх. -
ДЖ Ох а роя ран вит: де ни ї-
Оп па ПЕ р Весдвлетее « й Яр: 8 с . т п сах йо и » в «я ще с БО ї авт діжі си Я зд іш тов ЕЙ я с: ЩЕ -І с ко: й Ат КИ -І ит часу су щих - Придатні значення для К5 у сполуках формули І або для 51-8-032 у сполуках формули ІБ, Іс або ІЗ включають наступні: (о) 3е) іме) 60 б5 ря с зро, З шана ій й ди тонн Б Баня й пе вжи НВ рин ср о КН ка ие
Зк для сх ПН: вірних :о ТИ
У ХА. Де: 1 р: . реве: лій Вегхгоі, пу Й ее 0000 Ве До те Пе СЕ
Ду ж ЦІ пря
Бак с я всих я ие Й
Я, Бк Пил зле б й. ша с па? МА отити ТИ тор КВ ек "ПИ. Ку Ж Я ЕЕ ше й вич бен ХЕ Ж а я вах оз х В ік м. сви що й чи че т-0агІ пл й: Й
Нр: се сен, КІ сплав в
Ше 7-0 ше Я ЕЕ ник й я пт шт рій
ВЕ ІЗ ко І ке Бе Я
Зв дав Ес: пло Ше Я році па де пи Рог. -- Й ся. Б. зл "ВД лк пе р . Ди ось: пиини и
ЯК Е кат КАВИ . я схе и БЖ з ДИ я, Б 7-4 те: па ее: 2 У
ЕХ р я йг; се З 3 Ечя пня ще В о Не й Кай се р: си ве Бе тек тий ШЕ Ся ит що га во ий М той мас (о)
УДК С, рт: ПИНЩЕ С 1Р що - пише гопожету (о)
Ме ЕЙ Кн: ЗНИКНЕ ЩЕ У вт ш ко ше «ЗО АВ пику с. Кк НИ се) нний СН Ша р
Кая їла ч у
ЕС -
Бо Бл З нс пет
Бр, я Кс го тку дес, С о заНи в І: Ше: ех ПЕК : Ба. прах: В виття . пи". Вас НА сна 7; ШЯ шов я а. « - ж ЗВ й . кіш Пак З ння арт, ддв дЙ зе Ше ра сіна сь АД чи - ці ж Іі іні шт р ще "ов т. пий ІРОН ем Кіл еле ' ЕД и дяки Ше й Що за ей г ЛЖЕя НИ
Треба розуміти, що певні замісники та ряд замісників у сполуках представленого винаходу вибирають так,
Ш- щоб попередити стерично небажані комбінації. - Кожна представлена сполука представляє особливий та незалежний аспект винаходу.
Коли у сполуках винаходу наявні оптично активні центри, ми виявили усі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати
Ге) можна розділити на індивідуальні оптично активні форми використанням відомих способів (Адмапсей Огдапіс
Спетівігу: Зга Едйіоп: автор У Магсі, СТ104-107), включаючи, наприклад, утворення діастереомерних похідних, що мають звичайні оптично активні допоміжники, а потім розділенням і далі віддепленням допоміжних ов елементів.
Треба розуміти, що сполуки згідно з представленим винаходом можуть містити один чи більше асиметрично
Ф) заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуці ка винаходу може давати стереоізомери, та у кожному випадку, як зрозуміло, поширюється на всі такі стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші. во Коли у сполуках винаходу наявні таутомери, ми виявили усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу.
Як визначено вище, сполуки представленого винаходу є інгібіторами металопротеїнази, особливо вони є інгібіторамиММРІ12. Кожне з вищенаведених визначень для сполуки представленого винаходу представляє незалежне та особливе втілення винаходу. 65 Деякі сполуки представленого винаходу мають особливе використання як інгібіториММРІ1З3 та/л"абомММРО та/«абоММРЗВ8 та/(абоММРЗ. Деякі сполуки представленого винаходу мають особливе використання як інгібітори агреканази, тобто інгібітори деградації агрекану.
Сполуки представленого винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних міркувань, сполуки представленого винаходу, можна вважати, виявляють селективне інгібування
Для будь-якого одного з вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносноММРІ, як необмежувальний приклад, вони можуть виявляти 100-1000 разів більшу селективність, ніж будь-яка інгібіторна активність відносномММР1.
Сполуки представленого винаходу можна пропонувати як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та малеат та солі, утворені з фосфатною та 7/0 сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну.
Їх можна також пропонувати як іп мімо здатні до гідролізу естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентифікувати уведенням, /5 наприклад внутрішньовенно тестованій тварині, досліджуваної сполуки, а далі обстеженням рідин з організму тест-тварини. Придатні іп мімо здатні до гідролізу естери для карбоксилу включають метоксиметил та для гідроксилу включають форміл та ацетил, особливо ацетил.
Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (включаючи сполуку формул І, ІБ, Іс, Іа) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для терапевтичного лікування (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людину, її звичайно формують згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію.
Тому згідно з наступним аспектом нами запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу (як-то сполуку формул І, ІБ, Іс, Ід) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій. с
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або і) ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього сполуки цього винаходу можна формувати відомими у рівні техніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для Ге! зо парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. ісе)
На додаток до сполук представленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також «- містити, або бути співвживаною (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище. ї-
Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, отримати добову дозу 0,5-75мг/кг маси тіла (та переважно 0,5-ЗОмг/кг маси тіла). Цю добову дозу можна давати поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від маси, віку та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану згідно з відомими у рівні техніки принципами.
Звичайно одиничні дозовані форми-містять приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. «
Тому згідно з наступним аспектом, нами запропоновано сполуку формули | (особливо сполуку формул І, ІБ, пл») с Іс, 14) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкрили ;» застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Особливо ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованихмМР 12 таїабоММРІ1З та/"абомММРУ та/або ММРЗ та/абоМмМРЗ та/або агреканазою; особливо застосування при лікуванні -І хвороби або стану, опосередкованихмМР12 абомММРО; найкраще, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованихммМ Р 12. ш- Згідно з подальшим аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих метапопротеїназою - хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки 5о формул, ІБ, Іс або |а або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру.
Ме, Ми також розкрили застосування сполуки формул І, ІБ, Іс, Ії або її фармацевтично прийнятної солі або
Ге) здатного до гідролізу іп мімо попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)), артрит (як-то ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу
Ф) зубів, фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ка ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневрізми аорти, хвороби центральної нервової системи, як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (М5), гематологічні розлади. 60 Отримання сполук винаходу
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу представлений винахід стосується способів отримання сполуки формул І, ІБ, Іс, ІЯ або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як описано у (Б)-(й) нижче (Х, У1, М2, 2, т, А та К1-Кб визначені раніше для сполук формули І).
Сполуку винаходу можна перетворити у сіль, особливо фармацевтично прийнятну сіль, або навпаки 65 Відомими способами; сіль, особливо фармацевтично прийнятну сіль, сполуки винаходу можна перетворити у відмінну сіль, особливо фармацевтично прийнятну сіль, відомими способами.
Сполуки представленого винаходу, в яких 2-0, а К4-Н, можна отримати реакцією сполуки формули Іа зі сполукою формули Ша або придатно захищеною формою сполуки формули Ша (як показано у схемі 1), та, як варіант, після цього утворенням фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру;
Ма ї
Ї Я и реко і Н АЯМ щі Сл НЕ я ско ТИ я, а вив З ле: Е у Же иа й: з. со С
З и я й Й інн
Альдегіди або кетони формули Іа та сполуки формули Ша у придатному розчиннику обробляють основою, 72 Переважно у межах температури від зовнішньої до температури кипіння п(д зворотним холодильником.
Переважні комбінації основа-розчинник включають аліфатичні аміни, як-то триметиламін, піролідин або піперидин у розчинниках, як-то метанол, етанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил або диметилформамід, з додаванням води при необхідності розчинення реагентів (РПйїрз, АР та Мигрпу, У, 1951, 9. Опдо. Спет. 161. або гексаметилдисилазанлітію у тетрагідрофуран |Міо, 5 еї аї., 1991, Тетрапедгоп 47:2121-21321); або октагідрат гідроксиду барію у суміші ізопропанол-вода |Аіпотоїо КК, 1993, Патент Японії Мо050978141.
Переважно, при отриманні сполуки представленого винаходу цим способом, КЗ, К5 або Кб не містять додаткових функціональних груп, як-то альдегідних, кетонних, галогенованих радикалів або будь-яких інших радикалів, що добре відомі фахівцям, як мають потенціал впливу на реакцію утворення зв'язку, конкурування з нею або її інгібування. с
Треба розуміти, що багато потрібних вихідних матеріалів є комерційно або інакше доступними або їх можна о синтезувати відомими способами чи знайти у науковій літературі.
Для отримання сполуки представленого винаходу загальної формули Ша (Кб описано вище), сполуки формули Ша, в яких Кб представляє Н, можуть реагувати з прийнятним альдегідом або кетоном з наступною дегідратацією та наступним відновленням утвореного подвійного зв'язку способами, що добре відомі фахівцям. | Ме
Сполуки представленого винаходу, в яких 7-0, К4-Н, а ХАМ або МК, особливо їх певні стереоізомери, Ге можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів у схемах 2 та З нижче.
ЕЛ. йв тх МОСК Рад а «-
Ж: УК Боян вва ше» не Зк пн ЩІ ен що сел В, Гсшя
НК Я МЕНЕ соти дк 52 ШИ є й ЕЙ - т. й йде ї Іва
АВ ей яв шк ун Стр. -Крорянйн зорі "два ж по НА « жо ще дн тону я тя ва ян СК чЕНЖи СК : ще, я Є, щі ак і же і: шщ с - 5 Бена пд в'я зи нер й я ся
І М У - І ШИ т з 7 п
Ка пах - ве зе ЩЕ ха ой сг ЦЕТЕуМ Що СНЕеги З ян Ж
В но Яд. НА неви ВИ кеша ше НК Ба я КИ о ДИ ОК, . вс Й ан вихо пені ОО и
Ф щ--к'Жк КВ се з с шк я сс я з
Яке КАРИ ск осо колу я тик г ско ОО лава т т Наст
Ф) Яд ЕК й ї 7 Починаючи з пропеноатних похідних формули ІМ, через діоли Міа або МІЮБ асиметричним епоксидуванням з наступним регіоселективним розкриттям водою, або асиметричним дигідроксилуванням. Залежно від хірального во допоміжнику при епоксидуванні або дигідроксилуванні, можна отримати показані стереоіїзомери або їх енантіомери діолів формул Міа або МІрБ. (Наприклад, Одіпо, МУ. ей аїЇї, 1991, ТеТрапейдгоп І ей. 32 (41):5761-5764; дасорвзеп, Е. М. еї а), 1994, Тетрапеадгоп, 50(15):4323-4334; Бопо, С Б. еї аї, 1997,
Тетрапедгоп Азуттеггу, 8 (6):841-844). Обробка органічною основою та тіонілхлоридом та наступне каталізоване окиснення тетраоксидом рутенію дає циклічні сульфати Міа та МІВ. в Циклічні сульфати формули Міа та МІЇБ перетворюють у гідроксіазиди (Схема 3) формули МПа та МІ обробкою азидом натрію у диметилформаміді з наступним обережним гідролізом напівсульфатних інтермедіатів перед обробкою водою. |Зао, Зпагріезв, 1988, У.Ат.Спет.бЗос, 110:7538; Кіт, Зпагріезз, 1989, Тетрапедгоп
Гек, 30:655). Гідроксіазиди формули МіМПа та МІ гідролізують та відновлюють до п-гідрокси-у-амінокислоти (не показано у схемі 3), переважно гідролізом ООН у ТГФ з наступним відновленням гідросульфідом, магнієм у Мметанолі або органічними фосфінами способом Стаудингера. В-гідрокси-5-амінокислоти у свою чергу дають сполуки формули Іа при обробці ціанатом та кислотою у водному середовищі.
Сполуки представленого винаходу, в яких 2-0, а К4 не представляє Н, особливо їх певні стереоізомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів у схемах 2 та 3. Сполуки можна отримати реакцією епоксидів формули М у схемі 2 зі спиртом формули К4-ОН, отримавши спирти Міа. 70 Наступне перетворення в азиди фосфоазидатом | Ппотрзоп, А. 5. еї а), 1993, У. Огу. Спет. 58(22):5556-5855) дає етерні аналоги азидоестерів МІШа у схемі З, які можна довести до кінцевих продуктів, як описано у способі (с). Радикал КА у спиртах К4-ОН та радикали КЗ, К5 та Кб у можна придатно захищати. Захисні групи можна видаляти на останньому етапі після перетворення у гідантоїни формули Іа.
Сполуки представленого винаходу, в яких 7 представляє 5 або МК2, а У1 та/або У2 представляє 0, 75 особливо їх певні стереоїзомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів у схемах 2 та 3. Сполуки можна синтезувати розкриттям епоксидів формули М (Схема 2) тіолами
К4-5Н або амінами К4-МН» та після цього піддавати аналогічним перетворенням, як описано для спиртів МіМа та МБ у схемі 3. Коли використовують аміни К4-МН», може бути необхідним М-захист проміжних аміноспиртів, особливо коли радикал КА представляє н-алкілгрупу.
Сполуки представленого винаходу, в яких Х представляє 5 та У1 та/або У2 представляє О, особливо їх певні стереоізомери, можна також отримати, як описано для двох з чотирьох можливих стереоізомерів у схемах 2 та 3.
Сполуки можна отримати реакцією циклічних сульфатів формули Мііа або МІІр; або о-гідроксіестерів. формули
Міа через їх сульфонатні естери, з тіосечовиною та кислотою (1997, Патент Японії Ме090252731.
Пропеноатні похідні формули ІМ легко досяжні, наприклад, з альдегідів та фосфонієвих або фосфонатних Ге похідних оцтової кислоти реакціями Віттига або Хорнера-Еммонса |наприклад, мап Неегадеп, Р.5.ейа!Ї, 1997, У. о
Спет. бос, Регіоп Тгапв. І(8):141-!І 1461. (4) Сполуки представленого винаходу, в яких Х-МКІ, а К1І-Н, можна отримати реакцією прийнятного заміщеного альдегіду або кетону формули Я з карбонатом амонію та ціанідом калію у водних спиртах при 50-1002С у герметичній посудині протягом 4-24 годин. (о) т (па) ее,
Ж, «- в вата - ет
ДНА о « - с Отримання деяких альдегідів або кетонів формули Ід описано у: й Магіе, А.-М. еї аЇ, ТеТрапедгоп ГІ ек, 1990,31 (18):2599-2602; и? Кгеп, М. еї аі, 1993, 9). Спет. Зод., Спет. Соттип., 4:341-343;
Зсптінеї.М. еї аї, 1990, Апдем. Спет., 102(10): 174-1176:
СпакКгаропу, К. еї аї, 1992, Бупій. Соттип., 22(11):1523; -І Нагаєег, Т. еї аї, 1994, Тетрапедгоп І ек, 35(40):7365-7365;
Киаег, 5. М, 1992, Тетрапеадгоп. І ек., 33(9):2621 - 2624; ш- Маеада, Н. ес аї, 1997, Спет. Рпагт. Виї., 45(11): 1729-1733; - Мопіапа, -. 0. еї аї, 1994, у). Спет. бос, Спет. Соттип., 19:2289-2290;
Оамів, В. К. еї аї, 1992, А!йзві. У). Спет. 45(5):865-875.
Ме. Деякі з альдегідів або кетонів доступні через альдольні реакції (т-!І, 2-0): Майгмаїа, К, еї аїЇ, 1998, 3. (Че) Ат. Спет. ос, 120(2):413-414: Ацеграсі, К. А., еї аЇ, 1988, Огд. Зупій., МІ:692; МиКаїуата, Т.; 1977, Апдем.
Спет., (Ії. Ей.) 16; ЗпПпіті2и, М. еї аї, 1983, Ви. Спет. бос. Урп., 56(12):853; МагиоКа, К. еї аїЇ, 1986, 3.
Ат. Спет. 5ос, 108(13) 3827.
Відоме отримання сполук формули Її наведено у таблиці 1ІНижче: о ю во вв 2-форміл-5-фенілоксазол 96829-89-9 о і см 5 о
Ф зо Ф - м з ці « ю З с ;»
Сполуки представленого винаходу можна також синтезувати згідно зі схемою 4 нижче. Придатні цільові сполуки включають серію заміщених 5-(дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діонів та серію заміщених - 395 5-(4-фенокси-феніл|-гідрокси-метил-імідазолідин-2,4-діонів, описаних у прикладі 8.
Ключовою реакцією є альдольна конденсація у (Спосіб С), що дає цільові сполуки. Синтетичними -і інтермедіатами у цій реакції є 5-гідантоїни, отримані з амінокислот (Спосіб А), а альдегіди отримують - сполученням Сузукі (Спосіб В) звичайним способом. Спосіб С також дає сполуки 1 та 2, які можна використовувати для наступного перетворення, сполученням Сузукі у (Спосіб Ю) та амідним сполученням
ФУ 9. (Спосіб Є). с Альдольна конденсація дає діастереомерну суміш. Рацемати виділяють хроматографією або у деяких випадках кристалізацією. Енантіомери можна розділити хіральною хроматографією.
Мвнй
Ф) іме) 60 б5 веди Жов я тре: здо в ЕЯх й ба іх
В: ІТИ шко Есе й: ОІВ 70 З тен й: ШО Ши ТЯ се зво Ж В. ШЕ лк лих Бог ие зм Я да
Кон в де Бе Щк ї о і Ж щу .огойк ИН на Бе ще щк ей :Щ Мо ле Несе си ВЕ сво МЕМ
ТОНЕ о ке с ев пок повіт нд: «ІЙ (о) яю. Ши: з: ВИШ шою. о шк в ва, й са со
Сполуки представленого винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах:
Аналізи виділених Ферментів ч
Родина матричних металопротеїназ, включаючи наприкладмМР12,ММР 13.
Рекомбінантний каталітичний доменмММР12 людини можна експресувати та очищати, як описано Рагкаг А.А. - з5 еї аї, (2000), Ргоївіп Ехргеззіоп апа Ригійсайоп, 20:152. Очищений фермент можна використовувати для ї- контролю активності інгібіторів таким чином:ММР12 (5Онг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у буфері для аналізу (0, 1М Трис-НСІ, рН7,3, що містить 0,1М Масі, 20мМ сСасі», 0,040ММ 2пСі» та 0,0595 (за масою/об'ємом) Вгі 35) з використанням синтетичного субстрату «
Мас-Рго-Спа-Сіу-Мма-Нів-АІа-бра-МНо при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328 нм та лем З39Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: - с Інгібування дорівнює |Флуоресценція з інгібітором - Флуоресценція фонова) поділені на (Флуоресценція без ч інгібітору - Флуоресценція фонова). -» Рекомбінантний ргомММР1З людини можна експресувати та очищати, як описано Кпашрег еї аї. М. Кпацмрег еї аі, (1996) Те Віоспетіса! доцгпа! 271:1544-1550 (1996). Очищений фермент можна використовувати для контролю активності інгібіторів таким чином: очищений ргоММРІЗ активують з використанням їммМ -і амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20 годин при 212С; активованийММРІ1З (11,25нг на аналіз) інкубують -І протягом 4-5 годин при 352 у буферідля аналізу (0,7М Трис-НСІ, рН7,5, що містить 0,1М масі, 20мМ сСасі», 0,02мММ 2пСі» та 0,0595 (за масою/об'ємом) Вгі| 35) з використанням синтетичного субстрату - 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил. Рго.Їец.Сіу.Гец. М-3-(2,4-динітрофеніл)-1-2,3-діамінопропіоніл. АІа.Аг9.МН. при б 20 наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флуоресценції при лекс 328нм та лем 39Знм. Процент інгібування розраховують таким чином:9о Інгібування дорівнює І(Флуоресценція з інгібітором - с Флуоресценція фонова) поділені на |Флуоресценція без інгібітору - Флуоресценція фонова).
Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених ргомММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певнихММР, наприклад, (як описано С. Сгапат Кпідні еї аї, (1992) РЕЕ5 22 | ей. 296(3):263-266).
Ф! Адамалізинова родина, включаючи наприклад ТМЕ-конвертазу
Здатність сполук інгібувати фермент ргоТМЕо-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково о очищеного, виділеного ферменту, фермент отримано з мембран ТНР-1, (як описано К. М. Мопіег еї аї., (1994)
Маїйге 370:218-220). Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково 60 очищеного ферменту при наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату 4,5-диметоксифлуорецеїніл Зег.Рго.І ец.АІа.СіІп.АІалМа|.Агд.Зег.Зег.Зег.Агу.Сув. (4-(3-сукцинімід-1-ілу-флуорецеїн)-МН»о у буфері для аналізу (50мММ Трис-НСІЇ, рН7,4, що містить 0,195 (за масою/об'ємом) Топ Х-100 та 2мМ Сасі»), при 2623 протягом 18 годин. Ступінь інгібування визначають як дДлЛЯММРІ13 за винятком того, що використовували лекс 49Онм та лем 5З3Онм. Субстрат синтезували таким чином. 65 Пептидну частину субстрату сажали на Етос-М-Н-Кіпк-МВНА-полістирольну смолу вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання
Етос-амінокислоти та гексафлуорфосфату О-бензотриазол-1-іл-М,М'М'-тетраметилуронію (НВТО) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним надлишком Етос-амінокислоти та НВТИ. Зег та Рго були подвійно сполучені. Застосовували наступну стратегію захисту бічного ланцюга; Зег (Вид, спіх(Ттйу), Ага? 7(Ртс або
Р, Зег 1 (Туйу), Сув'З(Ттйу). Після приєднання М-термінальну Етос-захисну групу видаляли обробкою
Етос-пептидильної смоли у ДМФ. Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 1,5-2 годин при 7092С з 1,5-2 еквавалентами 4",5'-диметокси-флуорецеїн-4(5)-карбонової кислоти (Кпаппа 5: ШІтап, (1980) АпаІ Віоспет. 108:156-161) яка попередньо активована діїзопропілкарбодімідом "та 70 1-гідроксибензотриазолом у ДМФІ. Диметоксифлуорецеїніл-пептид далі одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить по 5956 кожного з води та триетилсилану. Диметоксифлуорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням. Виділений пептид реагував з 4-(М-малеїнімідо)-флуорецевмном у ДМФ, що містить діізопропілетиламін, продукт очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної 75 оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МС МАГ 0І-ТОЕ та амінокислотного аналізу.
Природні субстрати
Активність сполук представленого винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з використанням способів, основаних, (наприклад, на відкритті Е. С Агпег еї аї, (1998) Овзіеоагпійгйз апа
Сапіаде 6:214-228; (1999) 9. Віої. Спет., 274 СІО), 6594-6601) та описаних там антитілах. Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, |Як описано Т. Самувіоп та А. Ваїтей (1979) Апаї. Віоспет. 99:340-345).
Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин
Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то ТМЕ-конвертази
Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування ТМЕ у можна визначитиу «М клітинах ТНР-1 з використанням ЕГІЗА для детектування вивільненого ТМЕ, (як описано по суті К. М. Мойіег еї о аІ., (1994) Маїцге 370:218-220). Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул, (як-то описаних у М. М. Ноорег еї аї., (1997) Віоспет. у). 32) :265-279| можна тестувати, застосовуючи прийнятні лінії клітин та з придатні антитіла для визначення відкинутого білку.
Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин б»
Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин у аналізі інвазії можна визначити, (як со описано А. АїбБіпіє де аї., (1987) Сапсег Кезеагсіп 47:3239-3245).
Тест як засіб інгібування шедазної активності ТМЕ суцільної крові «-
Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування ТМЕ о визначають у аналізі суцільної крові чн людини, де для стимуляції вивільнення ТМЕ о, використовують І РБ5. Гепаризовану (1бодиниць/мл) кров людини, отриману від волонтерів, розбавляють 1:5 середовищем (ЕРМІ1640 «- гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та - глутамін) та інкубують (16бОмкл) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом
ЗО хвилин при 372С у зволоженому (5902О05/9590 повітря) інкубаторі, перед додаванням 20мкл І РБЗ (Е. сої. 0111:84; кінцева концентрація 1Омкг/мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої із « одним середовищем (б комірок/планшет) або з відомим інгібітором ТМЕо як стандартом. Планшети далі - 70 інкубують протягом 6 годин при 372С (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хвил протягом 10 хвилин; с 42с), плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96-коміркових планшетах при -7092С до наступного аналізу :з» концентрації ТМЕРо, за допомогою ЕЇ ІЗА.
Тест як засіб інгібування іп міго деградації хряща
Здатність сполук цього винаходу інгібувати деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща -1 можна визначити, (як описано по суті К. М. Войоптіеу еї аї, (1997) Віоспет .). 323:483-4881.
Фармакодинамічний тест - Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу ех мімо застосовують - фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або 5ор альтернативно ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовувати
Ме, для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують
Ге) внутрішньовенно або перорально розчинною композицією сполуки (як-то 2095 за масою/об'ємом ДМСО, 6095 за масою/об'ємом РЕС400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, ЗО, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 хвилин) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10) гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та білки плазми осаджують ацетонітрилом (8095 за масою/об'ємом кінцева концентрація). Після ЗО хвилин при -202С представленого винаходу плазм білки осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють іФ) досуха з використанням апарату Замапі зреед мас. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної ко сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація сполуки - реакція. Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми бо аналізують на активність, та кількість сполуки, представленої у вихідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки - реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми.
Дослідження іп мімо
Тест як засобу проти ТМЕ
Здатність сполук цього винаходу як ех мімо ТМЕ о, інгібіторів визначають на щурах. Коротше, групи самців 65 щурів УМізіаг Аідегіеу Рагк (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним шляхом наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 90 хвилин щурів вбивали з використанням збільшеної концентрації СО о та позбавляли крові через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові. Зразки крові негайно поміщають на лід та центрифугують при 2000об/хвил протягом 10 хвилин при 42С та зібрані плазми заморожують при -202С для наступного аналізу їх дії на продукування ТМЕ о, стимульованою ГРЗ кров'ю людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 96-комірковий планшет. П'ятдесят мкл гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та планшет інкубують протягом ЗО хвилин при 372 (зволожений інкубатор). І Р5 (25мкл; кінцева концентрація 10мкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,5 годин. Контрольні комірки інкубують з 25мМкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10 хвилин при 2000об/хвил та 20Омкл 70 надосадкової рідини переносять у комірковий планшет та заморожують при -209С для наступного аналізу концентрації ТМЕ за допомогою ЕГ ІА.
Гезультати аналізу Роде ють за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози:
Кг НЕВЕНСР в Ех ІИЕНЕД сі Й Б ЕЖнкх ав вв ДИНИ
Тест як засобу проти артриту
Активність сполуки як засобу проти артриту тестують у індукованому колагеном артриті (СІА) (як визначено
О. Е. Тгтепінат еї аї., (1977) У. Ехр. Мед. 146:857). У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу | викликає поліартрит у щурів при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів.
Тест як засобу проти раку
Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, (як описано по суті І. 9У. Ріаіег (1978) Меїповдз у Сапсег Кезеагсі 15:399-439), застосовуючи, наприклад, лінію клітин В16 (описано у В. Нібпег ес аії, Арвзігасі СМ 283 р75 1 ОЇ МСІ-ЕОКТС Зутровішт, Атвіегдат дипе 16-1919981І. о
Тест як засобу проти емфіземи.
Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, (як описано по суті Нацатакі еї а! (1997)
Зсіепсе, 277: 20021.
Винахід ілюстровано, але без обмеження наступними прикладами: Ге)
Загальні аналітичні способи: спектри "Н-ЯМР реєстрували на приладі Магіап Мтіу.)пома 400МН? або Магіап «со
Мегсигу-УХЗООМНІ. Центральний пік розчиннику хлороформ-а (5, 7,27млн"), диметилсульфоксид-де (б 2,5О0млн") або метанолі (бн 3,91 25млн/) використовували як внутрішні стандарти. Мас-спектри низького -- розділення отримували на системі МО-ЕЇ (з електророзпилювальним інтерфейсом - ЕЇ) Адіепі 1100 з - іонізаційною камерою ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску - ХІАТ). м
Якщо не встановлено інше, використано комерційно доступні вихідні матеріали або інтермедіати, описані у таблиці 2 та 3.
Приклад 1 , 5-(Дифеніл-4-іл-тідрокси-метил)-»-метил-імідазолідин-2,4-діон «
С ИЙ З
І» аль "и 4-Дифенілкарбоксальдегід (182мг, 1,0ммоль) та триметиламін (4595 у воді, 1бОмкл, 1,0ммоль) додавали до це. гарячого розчину 5-метил-імідазолідин-2,4-діону (114мг, 1,0ммоль) у метанолі (4,О0мл) та воді (1,Омл). -І Реакційну суміш гріли до температури кипіння під зворотним холодильником протягом 16 годин під азотом.
Розчин охолоджували, випарювали та перемішували у 100/1 суміші дихлорметан/метанол (15мл). - Фільтрування, промивка осаду з тієї ж суміші розчинників (1ІОмл), та сушка відсмоктуванням повітря, дали
Ге») 20 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси- метил)-імідазолідин-2,4-діон (190мг) з виходом 64,195 як діастереомерну суміш 60/40 згідно з НЯМР. с Ізомерну суміш (18Омг). розчиняли у діоксані (мл) та воді (4мл). Препаративна ВЕРХ на колонці Спготавзвії
С18 250/20мм (КК-100-5-С18) з градієнтом суміші ацетонітрил/вода (0,795 трифлуороцтова кислота), від 20/80 до 40/60 протягом 25 хвилин дала два виділених діастереомери з загальним виходом 43,590.
Попереднє стереоструктурне визначення робили для кожного ізомеру порівнянням НЯМР з двома
ГФ) діастереомерами 5-((4-хлор-феніл)-гідрокси-метил)|-імідазолідин-2,4-діону, з яких обидві діастереомерні структури визначено раніше різними детальними експериментами ЯМР. Зсув для протона 1-МН та фенілу о приєднаного до імідазолелідіону були особливо показовими у цій інтерпретації діастереомерів. (КК)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(55)-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон бо ТН яЯМР(4ООМГЦ, ДМСО-йв): 10,19 (ІН, 8); 8,11 (ІН, в); 7,66 (2Н, а, 9-7,61Гц); 7,59 (2Н, а,
У-8,20гц,); 7,45 (2Н,1, 9-7,68Гцу); 7,37 (2Н, а, 9У-8,27Ггцу); 7,35 (ІН, 6 9-7,62Гц,); 5,92 (1Н, Бв); 4,67 (1Н,5); 1,44 (ЗН 5). 13с ЯМР(ДООМГЦ, ДМСО-йв): 176,79; 156,25; 139,74;, 739,39; 139,74; 128,91; 128,20; 127,37; 126,51; бе 125,54; 75,32; 66,96; 21,22.
МО-ХІАТ т/з: 297,3 МН.
(5К)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(К5)-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 10,48 (1Н, 8); 7,67 (2Н, а, 9у-748Гцу); 7,64 (2Н, а, 9-8,29Гцу); 7,56 (1Н, 8); 7,48-7,45 (4Н, т); 7,36 (1Н, ї, 20-7,30Гц,); 5,75 (1Н, а, 9У-4,73Гц,); 4,65 (1Н, а, 9-3,57Гц,); 1,08 (ЗН, 5).
ЗС яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 177,89; 157,28; 139,88; 139,44; 139,27; 128,95; 128,47; 127,38; 126,54; 125,89; 74,68; 66,78; 20,22.
МО-ХІАТ т/: 297,3 МН.
Сполуки, описані у прикладах 2-4 отримували з використанням способу, аналогічного наведеному у прикладі 1.
Приклад 2 --ККК)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(зз)-метил)-імідазолідин-2,4-діон
СКМ енущия ней
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 10,33 (ІН, 8); 810 (ІН, зв); 7,66 (2Н, а, 5-820Гц); 7,61 (2Н, а, у-8,20Гц,); 7,5 (2Н, аа, 9-8,20/7,20Ггц,у); 7,39 (2Н, а, 9-8,24Ггцу); 7,35 (ІН, ї 2-748ГЦ); 5,89 (1Н, Бв); 720 дет (1н, а, 9-2,5Гц); 4,40 (1Н, й, 9-2,5ГЦ).
МО-ХІАТ т/: 283,7 (МН. (5К)-5-(дифеніл-4-іл-гідрокси-(К5)-метил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ХІАТ т/: 283,7 МН". с
Приклад З . 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-тіазолідин-2,4-діон (8) зе СОН. З Би сих
ШЕ сн КАК ми
Й Що че й у Кя «со (КК)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(55)-метил)-тіазолідин-2,4-діон -
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 11,81 (1Н, в); 7,68 (2Н, а, У-8,20Гц); 7,64 (2Н, а, уУ-8,20Гц); 7,46 (2Н, аа, 9-8,30/7,50Гц,У); 7,42 (2Н, а, 9-8,30Гцу); 7,36 (ІН, 5 9У-7,0Гцу); 6,24 (1Н, а, у-3,96Гц); 5,36 (ІН, їе- у3,95ГЦ,); 5,06 (1Н, а, 9-4,03Гц,). МО-ХІАТ пт/: 183,7 МН ях - тіазолідин-2,4-діоні|. їч- (5К)-5-(дифеніл-4-іл-гідрокси-(К5)-метил)-тіазолідин-2,4-діон "НН ЯМР (400МГгЦц, ДМСО-ав): 12,04 (1Н, в); 7,67 (2Н, а, у-8,30Гц); 7,65 «2Н, а, 9У-8,30Гц); 7,51 (2Н, а, у-8,20Гц,); 7,46 (2Н, аа, 9У-820/7,40Гц); 7,36 (ІН, 5 9-740Гц); 622 (1Н, а, 9-520Гц); 5,42 (1Н, ва, 9-5,20/2,60Гц,); 5,02 (1Н, а, 9-2,60ГцЦ)). «
МО-ХІАТ т/л: 183,7 МН" - тіазолідин-2,4-діоні. 8 с Приклад 4 з» дю дифеніл-4-іл-тідрокси-метил) т -метил-імідазолідин-2,4-діон я зику: ше І "сил: й: ШИ і сих -1 Я оо -І БЕ й - (КК)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(55)-метил)-1-метил-мідазолідин-2,4-діон
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 10,53 (ІН, 8); 7,67 (2Н, а, 9-7,20Ггц); 7,63 (2Н, а, уУ-8,43ГЦц); 7,46 (2Н, іа аа, 9-7,71/7,20гц); 7,38 (2Н, а, 9-863Гцу); 7,35 (1Н, 6 у-7,63Гц,у); 6б,О1(1Н, а, 9У-4,76Гц,); 5,73 (1Н, аа,
Ге 3-4,78/2,60Гц,); 4,33 (1Н, а, 9-2,58ГЦ,); 2,97 (ЗН, 5).
З3с ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 176,63; 156,83; 139,78; 138,97; 138,95; 128,89; 127,35; 127,73; 126,53; 125,91; 71,28; 67,81; 28,63.
МО-ХІАТ ті/: 297,1 (МН) о (5К)-5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-(К5)-метил)-1-метил-імідазолідин-2,4-діон
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 10,73 (ІН, 85); 7,70 (4Н, т); 7,54 (2Н, а, 9У-822Гц); 7,46 (2Н, ад, де у-8,20/7,70Ггц,У); 7,36 (1Н, 6 9-7,71гцу; 5,96 (1Н, а, 9У-6,06Гцу); 5,71 (1Н, аа, 9У-6,06/2,74Гц); 4,38 (1Н, а, 9-2,74ГЦ,); 2,33 (ЗН, в). 6о МО-ХІАТ ті/: 297,1 МН"
Приклад 5 5-ІГідрокси-(З-фенокси-феніл)-метил/)-імідазолідин-2,4-діон б5 о хви ве се Й ск ще папа чить Гея 2 а
Сполуку отримували способом, наведеним у прикладі 1, але замість отримання за допомогою ВЕРХ, флеш-хроматографія (510 5, дихлорметан/метанол: градієнт до 100/4) дала бОмг потрібної сполуки як білий твердий продукт з 20,195 виходом (діастереомерна суміш). Н ЯМР підтверджено співвідношення діастереомерів 1:11.
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 10,51 (ІН, Бв); 10,37 (1Н, р5); 8,04 (ІН, 8); 7,56 (ІН, 8); 7,40-7,29 (БН, т); 7, 76-7,09 (4Н, т); 7,05-7,02 (4Н, т); 6,96 (2Н, а, 9-8,71Гц); 6,89 (2Н, т); 5,89 (1Н, а, 9У-3,91ГцЦ); 5,78 (1 Н, а, 2-5,68Гц,); 4,93 - 4,90 (2Н, т); 4,34 (1Н, да); 4,25 (ІН, аа).
ЗС яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 174,04; 173,05; 158,09; 157,40; 156,89; 156,83; 156,31; 155,63; 144,01; 75 141,69; 129,96; 129,94; 129,55; 129,15; 123,20; 123,06; 122,26; 121,28; 118,44; 118,06; 118,02; 117,80; 117,46; 116,76; 71,98; 70,28; 64,01.
МО-ХІАТ т/: 281,1 МН" - НОСІ,
Приклад 6
З-ІГідрокси-(4-фенокси-феніл)-метил) імідазолідин-2,4-діон
Енн ЗБК зру а ее ве і)
Е
Сполуку отримували способом, наведеним у прикладі 1, але замість отримання за допомогою ВЕРХ, флеш-хроматографія (510 5, дихлорметан/метанол: градієнт до 100/3) дали 4Омг потрібної сполуки як білий зо твердий продукт з 13,495 виходом (діастереомерна суміш). Н ЯМР підтверджено співвідношення діастереомерів б 1:11. (Те) "ЯН ЯМР (400 МН2, ДМСО-йв): 10,49 (ІН, Бе); 10,36 (ІН, Б5); 8,04 (ІН, 8); 7,55 (1Н, в); 7,41-7,35 (6Н, - т); 7,31 (2Н, а, 5-8,60Гцу); 7,73 (2Н, ааа, 9-7,44/3,52/1,74ГЦ,); 7,01-6,92 (8Н, т); 5,84 (1Н, а, 9-3,76ГцЦ,); 5,74 (1Н, а, 9-5,55Гц,); 4,91 (2Н, т); 4,34 (1Н, ад, 2-3,03/1,05Гц,); 4,22 (1Н, 00» 2,68/1,52Гц)). - . жк
МО-ХІАТ т/: 281,7 МН" - Нд). їм
Приклад 7
Наступні сполуки отримували способами, описаними у прикладах вище. і 5-Ки Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|) імідазоліди н-2,4-діон
Ж сте ОБ «
КІ З ре: ше ке се пі :з» ша 7 ЕВ ец щ
МО-ХІАТ т/з: 283 МН" - НО). -і 0 8-К4-Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон оз їй з-х
Щі од пев ко зе - Ще ДИТ дк як Ж. с сте ек ТУШ
Фо ха гр
МО-ХІАТ т/з: 314,9 МН. 0 9-(К4-Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил)-5-ізобутил-імідазолідин-2,4-діон
Бін бі я
ГФ) Кі ле
Ух в Ве ггінінін «ій я Е.-лвох здрлиде Кох я снами бо Я ий ЖК ол
МО-ХІАТ т/з: 357,1 МН. бо 5-КУ-Хлор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-мідазолідин-2,4-діон о Не ща т Же
Се голови Ще вже вже Кос її З Б НА
Щ я са Й КЕ а «жу сн нка ВИ
МО-ХІАТ т/з: 298,9 |МН" - Но). 5-К4-Хлор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил)|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 70 р ех -ек о шалі НИ
В; ї са ї їм Я в зей вх Я: Боня ще фор. ЕК.
Ка в ощей афстй 5 Ме ее Й пк Що
МО-ХІАТ т/»: 331 (МН. 05-К4-Хлор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил)-5-ізобутил-імідазолідин-2,4-діон
Я дих го й я ще Е посух й СД І Не сх еЙ шинки ОТАК
ЖЕ ОО 0 СИВА
Же акт са КА сор
Бере рве май Ян 1 із ; за Сея Ге) ха 00 ЕЕ
Ї
МО-ХІАТ т/з: 373,1 МН. 5-((Дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-5-гідроксиметил-імідазолідин-2,4-діон Ге»! зо етме . й | Ге)
Б зу . "є В .
ІН ж вне 2 й -- і кв з л Я сарі
СВОЯ ва у 1 щі ее те
МО-ХІАТ т/з: 313,0 (МН.
Приклад 8 «
Сполуки синтезували згідно зі способом С у схемі 4 (показано вище в описі). -
Отримання проміжних гідантоїнів (Спосіб А у схемі 4) с Згідно зі схемою 5 нижче, гідантоїни 5 отримували двома етапами із загальних амінокислот З з виділенням "» інтермедіатів4. й и іден о, р в с с яти - не с ЯК кдемитачни ел НК пдтітьките пр з СДН - ск ва НК сн ав Пятя я я її до і х Ве ЯИ Ваня й Кок срнашнани 00 тощо тя ме ЕК шк Я 7 йо Ви ані ху Ілж я ХО хбсз ате св й їх о нн ікла Я ОД ЕЙ - мя іще г дах
Ме. «й я й
Ге) Таблиця 2 представляє проміжні гідантоїни, що були синтезовані. Загальний спосіб отримання був таким.
Кашку амінокислоти З (25ммоль) та ціанату калію (5,1г, бЗммоль) у воді (/бмл) гріли при 80922 протягом приблизно 1 годин. Прозорий розчин охолоджували до 02С та підкислювали до рН приблизно 1 концентрованою гідрохлоридною кислотою (водн.). Утворений білий осад 4 гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником для 0,5-1 годин та далі охолоджували на льоді. У деяких випадках повного перетворення не і) було досягнуто через 1 годину нагрівання. У цих випадках сирий матеріал обробляли за тим же протоколом ко знов. Білий твердий продукт фільтрували, промивали водою, сушили та аналізували за допомогою Н ЯМР та
МО-ЕЇ. 60
Таблиця 2 00000000 касюмохдттмня 6Б бензиловий естер 1(3-(2,5-Діоксо)-імідазолідин-4-іл)-пропіл|-карбамової кислоти! 500100002920 5-ізобутил-імідазолідин-2,4-діон 85 157,0
БізопропілімідазолідинайДон 0149 то Бо. гідроксіетилімідазолідинодюн 0136
Отримання проміжних альдегідів (Спосіб В у схемі 4)
Заміщені бензальдегіди отримували сполученням Сузукі між відмінними комерційно доступними фенілбромідами та 4-формілфенілбороновою кислотою, згідно зі схемою 6 нижче. ши НН ку Ши сн и уй | В . туї - ш хтщій ШІ гм бе Пр Са Ек 4-піридин-2-іл-бензальдегід
Сполуку отримували таким чином. Суміш 4-формілфенілборонової кислоти (195мг, 1,З3ммоль), 2-бромпіридину (102,7мг, О0,б5ммоль) та порошку К»СОз (1,07г, 7,8ммоль) у діоксані (12мл) та воді (2мл) с 25 обезкиснювапи (вакуум та аргон). Діацетат паладію (ЗОмг, О0,2моль 95) додавали та суміш перемішували Ге) протягом 2 годин при 802С під аргоном.
Кашку охолоджували до кімнатної температури. Фільтрування та випарювання дали сирий продукт.
Препаративна ВЕРХ (колонка Спготавії С18 250/20мм, ацетонітрил, вода та трифлуороцтова кислота), дали потрібну сполуку 4-піридин-2-іл-бензальдепд (72мг, з виходом 6090. о 30 ТН ЯМРІ(400МГц, ДМСО-йв): 5 10,07 (1Н, 5); 8,73 (ІН, а, 9-4,20Ггц); 8,31 (2Н, а, 9-820); 8, 71 (ІН, а, «о -8,01); 8,03 (2Н; 4, 9-8,20); 7,97 (1Н, т). -
МО-ХІАТ ті/: 184,2 МН.
Інші заміщені бензальдегіди (представлені у таблиці 3) отримували тим же способом. в. щі М « й ксормітджфент зхарвонтит 11111001 2ово З - ї» Дифенітад-диєрвальдятя 11111111 20
Оцтової кислоти т формітджрени зіловий есте 123
Оцтової кислоти 4 -«формілдиреніл-яловий стер 0002391 - в - я. о с
Альдольна конденсація проміжних гідантоїнів та альдегідів(Спосіб С у схемі 4)
Загальний спосіб представлено синтезом
Ф) 5-Ц4-(4-Флуор-фенокси)-феніл|-метил-метил)-5-пропіл-імідазолідин-2,4-діону нижче. ка 5-Ц4-(4-Флуор-фенокси)-феніл|-метил-метил)-5-пропіл-імідазолідин-2,4-діон
Комерційно доступний 4-(4-флуор-фенокси)-бензальдегід (201,5мг, 1,0ммоль), 5-пропіл-гідантоїн (438мг, 60 З,0вммоль) та 4595 водний триметиламін (0,240мл, 1,5ммоль) кип'ятили під зворотним холодильником в етанолі (12мл) та воді (Змл) протягом 20 годин.
Випарювання та препаративна ВЕРХ (колонка С18, ацетонітрил, вода та трифлуороцтова кислота) дали потрібну сполуку 5-Ц4-(4-Флуор-фенокси)-феніл|-метил-метил)-5-пропіл-імідазолідин-2,4-діон (11мг, 0,0Зммоль) у 395 виходом як білий твердий продукт у формі чистого рацемату. б5 най Ще ше ШИ ЩА ее В а й щі Ще КК т. її о
Ж. о
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСОдв): 5 10,71 (ІН, 8); 7,99 (ІН, 8); 7,70 (2Н, аа, 9У-4,38, 5,37Гц); 7,75 (2Н, а, 3-8,44ГцУ); 7,35 (2Н, а, ю-803Гц); 7,27 (2Н, аа, о-4,59, 8,60ГцЦ,); 5,9 (ІН, а, 9У-4,42Гц,); 4,66 (1Н, а, 3-4,34ГЦ,); 1,96 (1Н, аа, 9У-12,89, 4,36ГЦУ); 1,71 (1Н, аа; о0-12,95, 4,77ГЦу); 1,32 (ІН, т); 1,70 (ІН, т); 0,89 (ЗН, Є, 9У-7,49ГцЦ)).
МО-ХІАТ т/з: 343,1 |МОН" - ОН).
Наступні сполуки отримували тим же способом. 9-(4-фенокси-феніл)-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Щ ї. парі Б ЯКЕ в вка що не Б са тет не
Би та
ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 10,12 (1Н, рев); 8,06 (1Н, 8); 7,38 (2Н, ай, 9-3,94, 7,60ГЦц); 7,28 (2Н, а, о 3-8,62ГЦ,); 7,13 (ІН, 6 9у-743Гц); 6,96 (2Н, а, 9у-8,75Гц); 6,91 (2Н, а, 2-8,61Гц); 5,89 (1Н, а, 3-4,33ГЦ,); 4,62 (1Н, а, 9-4,48Гц,); 1,41 (ЗН, 5).
МО-ХІАТ т/з: 313,0 (МН. 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-піперидин-1-карбонової кислоти бензиловий естер. б» "Отримано з комерційно доступних вихідних матеріалів. со
Зх яд їх ий пк х. ке 8 -
В родів ть «
МО-ХІАТ т/»: 362,1 МН. - с 5-4 -Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-імідазолідин-2,4-діон ен: й ч ня п » Й щей зійвсс: СИН ці " ик а: рН вовни ее -І Га Й - ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 5 10,32 (1Н, 5); 8,09 (ІН, в); 7,71 (2Н, аа, 9-4,47, 5,60Гц,); 7,60 (2Н, а, 3-8,27Гц,); 7,38 (2Н, а, ю-833Гц); 7,28 (2Н, аа, 9-5,5, 868Гц,); 5,88 (ІН, а, 9У-3,90Гц,); 4,97 (1Н, - у3,29Гц,); 4,39 (1Н, а, 9-2,64ГцЦ)).
Фу 50 МО-ХІАТ ті/: 301,2 (МН. 5-Етил-5-КА-флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-імідазолідин-2,4-діон іе) . Отримано альдольною конденсацією 4"-флуор-дифеніл-4-карбальдегіду та 5-Етил-імідазолідин-2,4-діону. й ВН з МИША 52 нн св о НН В
Що ної. Тв е ДЕЕ и НИ РО орні Я дк Шо ши. 60 ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5 10,18 (ІН, 5); 7,96 (ІН, 8); 7,69 (2Н, аа, 9-8,77/5,53ГЦц,); 7,57 (2Н, а, 3-8,20Гц,); 7,35 (2Н, а, 9У-8,20Гц); 7,26 (2Н, 6 9у-8,87Гц,); 5,87 (1Н, а, 9-4,39Гц,); 4,66 (1Н, а, 4,39ГЦ,); 1,98 (1Н, т); 1,75 ((1Н, т); 0,78 (ЗН, 6 9У-7,34ГЦ,).
МО-ХІАТ ті/: 329,1 МН. 5-КУ-флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/|-5-пропіл-мідазолідин-2,4-діон 65 Отримано альдольною конденсацією 4-флуор-дифеніл-4-карбальдегщу та 5-пропіл-імідазолідин-2,4-діону.
Б НЯ їх акне свт зпвк сне ке Мб НЕ А к ще
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 10,16 (ІН, 5); 7,98 (ІН, в); 7,69 (2Н, аа, У-8,68/5,44ГЦ,); 7,56 (2Н, а, 70 9-8,20Гц); 7,34 (2Н, а, ю-820Гц); 7,26 (2Н, 6 9у-8,77Гц); 5,87 (1Н, а, 9-4,39Гцу); 4,64 (1Н, а, 4,39ГцЦ,); 1,94 (1Н, т); 1,70 (1Н, т); 1,91(1Н, т); 1,70 (1Н, т); 0,88 (ЗН, ї, 9-7,34ГЦ)).
МО-ХІАТ ті/: 343,1 МН" 5-ІГідрокси-(4"-метокси-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метил-мідазолідин-2,4-діон «Отримано альдольною конденсацією 4"-Метокси-дифеніл-4-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. мя шле т, ві
Ге стен Й юн ех
М
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-4в): 5 10,16 (ІН, 8); 8,08 (ІН, 85); 7,59 (2Н, а, 9У-8,77Гц); 7,52 (2Н, а, 3-5,20Гц,У); 7,31 (2Н, а, у-820Гц); 6,99 (2Н, а, 2-8,58Гц,); 5,87 (1Н, а, 9-4,39Гц); 4,63 (1Н, а, 4,39ГЦ,); 3,77 (ЗН, 9; 1,42 (ЗН, 5).
МО-ХІАТ т/: 3271 (МН) с 29 5-ІГідрокси-(3'-метокси-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон Ге)
Отримано альдольною конденсацією З-Метокси-дифеніл-4-карбальдегщу та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. зн Кн ме Мо щу Ф хедійрнки х Же я Я ни ШО а: Я ес й Ге) яд нт нях: ВЕНИ
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 10,18 (ІН, 8); 8,08 (ІН, 8); 7,59 (2Н, а, 9У-8,01Ггц); 7,35 (ЗН, т); 7,21 - (1Н, а, о-7,63Гцу); 7,77 (1Н, в); 691 (1Н, аа, -8,71/2,79у; 5,91 (1Н, а, 9-4,39Гц); 4,65 (ІН, а, ї- 4,-39ГЦ,); 3,81 (ЗН, 9; 1,43 (ЗН, 5).
МО-ХІАТ ті/: 327,1 МН" 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонітрил « о Отримано альдольною конденсацією 4"-Форміл-дифеніл-4-карбонітрилу та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. З з Ве с й Ше й їх ря ;» 7 Іф а Я . ; а су янні В Бк : у
Й ее -і с в -1 ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 10,18 (1Н, 5); 8,71 (1Н, 5); 7,89 (4Н, т); 7,69 (2Н, а, 9-8,20); 7,40 (2Н, а, У-8,20Гц,); 5,97 (1Н, а, 9У-4,39Гц,); 4,67 (1Н, 4, 4,39Гц,); 3,81 (ЗН, О;1,43(ЗН, 5). - МО-ХІАТ т/: 322,1 (МН)
Ге») 20 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-3-карбонітрил
Отримано альдольною конденсацією 4"-Форміл-дифеніл-З-карбонітрилу та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. лиш чи й
ШИ: ДЯ х мк г ще о ТН яЯМР(4ООМГц, ДМСО-йв): 5 10,18 (ІН, 5); 8,74 (ІН, 8); 8,71 (ІН, 8); 8,02 (1Н, а, уУ-8,01Гцу); 7,80 во (ІН, а, 0-7,63Гцу); 7,69 (2Н, а, уУ-820Гц); 7,64 (1Н, 6 2-7,82Гцу); 7,38 (2Н, а, 9-8,20Гцу); 5,96 (1Н, а, 3-4,20Гц,); 4,67 (1Н, 4, 3,81ГцЦ,); 1,42 (ЗН, в).
МО-ХІАТ т/: 322,1 (МН) 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбальдегід
Отримано апьдольною конденсацією дифеніл-4-4"-дикарбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. б5 і о до й
Кене "вай т ща й. ще
Б ший Не
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 10,19 (ІН, 5); 10,03 (ІН, 8); 8,72 (ІН, 8); 7,97 (2Н, а, уУ-8,40ГЦц); 7,91 70 (2нН, а, 0-8,40); 7,71 (2Н, а, 2-8,20Гцу; 740 (2н, а, ю-840Гц); 5,97 (1Н, а, 2-4,39Гц); 4,67 (1Н, а, 4,39ГЦ,); 3,81 (ЗН, 9; 1,43 (ЗН, в).
МО-ХІАТ ті/: 325,1 МН")
Оцтової кислоти 4-І(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-З-іл-естер
Отримано апьдольною конденсацією /4-форміл-дифеніл-З-ілового естеру оцтової кислоти та 715 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. зни ія й к 20 ше шкі: ШИ о
ТН яЯМР(4ООМГц, ДМСО-йв): 5 10,18 (ІН, 8); 8,16 (1Н, 8); 8,71 (ІН, 8); 7,92 (1Н, аа, 9-7,72/1,24ГЦ,); 7,66 (2Н, а, о-8,40); 7,60 (ІН, 5 9-7,73Гц); 7,38 (2Н, а, у-8,40Гц); 5,94 (1Н, а, 9-4,39Гц); 4,67 (1Н, а, 4,39ГЦ,); 2,63 (ЗН, 8); 1,42 (ЗН, в). с 29 МО-ХІАТ т/: 321,1 ІМН"-ЕБО) о
Оцтової кислоти 4-І(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-іл-естер
Отримано альдольною конденсацією /4-форміл-дифеніл-4-ілового естеру оцтової кислоти та 9-Метил-імідазолідин-2,4-діону. Ф
В в 30 ай рен сй Ф що вень Я ок «- 35 Берг я ие ї-
ТН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв): 5 10,19 (1Н, 5); 8,71 (ІН, в); 8,01 (2Н, а, уУ-8,39Гцу): 7,82 (2Н, а, 9-8,20); 7,68 (2Н, а, 2-8,20Гц,); 7,39 (2Н, а, 9-8,20ГцЦ,); 5,96 (1Н, а, 9У-4,39Гц,); 4,67 (1Н, а, 4,39Гц,); 2,59 (ЗН, 9; 1,43 (ЗН, в). «
МО-ХІАТ т/»: 321,1 МН" -Н2С) -о 70 М-4-(Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-З3-іл)-ацетамід с Отримано альдольною конденсацією М-(4-Форміл-дифеніл-3-іл)-ацетаміду та 5-Метил-5 ; » імідазолідин-2,4-діону.
КЕ Я я ния я я. і ня - щ - ТН ЯМР (400МГгц, ДМСО-дв): 5 10,17 (1Н, 5); 9,98 (1Н, в); 8,08 (1Н, в); 7,87 (1Н, 8); 7,50 (ЗН, т); 7,32 (ДН, т); 5,91 (1 Н, а, 9У-4,56Гц,); 4,64 (1 Н, а, 4,28ГцЦ,); 2,05 (ЗН, 5); 1,42(ЗН, в).
Фо МО-ХІАТ т/з: 354,1 МН" (Че) 5-ІГідрокси-(4-гідроксиметил-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-Гідроксиметил-дифеніл-4-карбальдепду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
Со: Й й сх бо "НН ЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 10,17 (1Н, 8); 8,09 (ІН, в); 7,61 (2Н, а, У-8,20Гц); 7,57 (2Н, а, 9У-8,20); 7,38 (2Н, а, 5-8,20Гц); 7,34 (2Н, а, 9У-8,20Гц,); 5,90 (ІН, а, ю-4,39Гц,); 5,79 (1Н, Т, 9У-5,72Гц); 4,65 (1Н, а, 4,39Гц,); 4,52 (2Н, а, 2-5,72Гц,); 1,43 (ЗН, в).
МО-ХІАТ ті/: 327,1 (МН) 65 5-К4-Бензилокси-феніл)-гідрокси-метил/|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-бензилокси-бензальдепду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
г се М - г
Пане Кб десьими: Зла '
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв); 5 10,10 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,46-7,27 (БН, т); 7,78 (2Н, а, 5У-8,58ГЦ,); 6,89 (2Н, 4 2-8,58ГЦ,); 5,75 (1Н, а, 9У-4,39ГцЦ,); 5,04 (2Н, в); 4,55 (1Н, 4, 9У-4,39Гц,); 1,43(ЗН 5).
МО-ХІАТ ті. 309,1 МН" -Н2ОЇ 5-ІГідрокси-(4-піридин-3-іл-феніл)-метил/|-5-гиетил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-Піридин-3-іл-бензальдепду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
МО-ХІАТ т/2: 298,1 МН" яка ке
Я. вн я Я ме ть 5-КЗ3'-Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано апьдольною конденсацією 3'-Флуор-дифеніл-4-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. --й Тл Я пе щ з в ; 2: ши З нак и вкюри оКНАВ. с дклив ся Хей хм й Є г : ше о) ях ла с.
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-йв): 5 10,17 (ІН, 8); 8,70 (ІН, 8); 7,63 (1Н, а, 9У-8,20Гц); 7,49 (ЗН, т); 7,36 ФУ зо (2Н, а, 20-8,20Гц); 7,77 (1Н, т); 5,93 (1Н, ад, 9-4,20ГЦ,); 4,66 (1Н, а, 3,8 ІГц,); 1,42(ЗН, в).
МО-ХІАТ т/з: 315 МН" ке, 5-ІГідрокси-(4-фенілетеніл-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон -
Вихідний альдегід синтезували згідно з Тпогапа 5.еїа!. (У. Огу Спет 1998, 63(23), 8551-8553).
Мак в.
Ва В Ве БІ. - вс щу і йо Н. й (її аг о і й Яка ще « 10 ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 10,18 (ІН, 8); 8,08 (ІН, 8); 7,53 (2Н, т); 7,45 (2Н, а, у-840Гц); 7,41 не с (ЗН, т); 7,30 (2Н, а, 9-8,20ГЦ,); 5,99 (1Н, а, 9У-4,58ГцЦ,); 4,64 (1Н, а, 4,39ГцЦ,); 1,41 (ЗН, 5). :з» МО-ХІАТ ті/: 321,1 (МН) 5-Ігідрокси-(4-піридин-4-іл-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон Отримано апьдольною конденсацією 415 4-Піридин-4-іл-бензальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
Фу? Бе ср "ІН ЯМР (400МГгц, ДМСО-дв): 5 10,19 (1Н, в); 8,61 (2Н, т); 8,72 (1Н, 8); 7,74 (2Н, а, 4-8,39); 7,70 (2Н, т); 7,41 (2Н, а, 9-8,20ГЦ,); 5,99 (1Н, в,); 4,67 (1Н, 5); 1,42 (ЗН, в).
МО-ХІАТ т/»: 298,1 МН") 99 М-4-(Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-іл)-ацетамід
ГФ) Отримано альдольною конденсацією М-(4"-форміл-дифеніл-4-іл)-ацетаміду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. то а: зв
В. й ше; я во ше й я ов шщ
Кави са ті ЩЕ Щі зи МЕ г Ето лящ бо ІМ-(5-4-(ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метилі|-феніл)-піридин-2-іл)- ацетамід
МО-ХІАТ т/»: 354,7 МН"
Отримано альдольною конденсацією ІМ-(4-(4-Форміл-феніл)-піридин-2-іл|-ацетаміду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону.
Дскссяєю МЕЖ же ср а 70 ке. ШИ зх
МО-ХІАТ т/г: 355,1 МН" 5-К34-дифлуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 34 -дифлуор-дифеніл-4-карбальдегіду та 75 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. т ; я як ие о? - щі й шк. зв ВЕН
Ша со з йвнй -ї7к й ФВ Е ідей
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 10,16 (ІН, 8); 8,10 (ІН, 5); 7,75 (ІН, т); 7,61 (2Н, а, 9-8,27Гц); 7,50 в (2Н, т); 7,35 (2Н, а, 9-8,27); 5,93 (1Н, а, 9-3,99Гц,); 4,66 (1Н, а; 3;98ГЦ,); 1,41(ЗН, 5). с
МО-ХІАТ ті/: 333 МН" о 5-ІГідрокси-(4-(11,2,3)гіадіазол-5-іл-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон "Отримано альдольною конденсацією 4-(1,2,3Ігіадіазол-5-іл-бензальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. он Гі
ЗЕД ші: т ех г ех ьо, газу (Се)
Б, ше ен 5 ще п «-- як; шко Ж -
МО-ХІАТ ті/: 305 МН" їм 5-Ї15-(2-Хлор-4-трифлуорметил-феніл)-фуран-2-іл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано оальдольною конденсацією / 5-(3З-хлор-4-трифлуорметил-феніл)-фуран-2-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. бе й зе « кг еї інь - тк ес ае "а 5 туда ЕД Їж що ч як В снтнен нт й: г ет и? з се Ще
МО-ХІАТ т/»: 389 МН" 5-15-(4-Хлор-фенілсульфаніл)-тіофен-2-іл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Ше Отримано альдольною конденсацією 5-(4-хлор-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбальдегіду та -І 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. - Ясон: т
Я їі «8 . ра саше пис Й
ФУ о ни Ме БК що ж - 5-Ца-(4-трет-Бутил-тіазо|-2-іл)-феніліІ-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 99 МО-ХІАТ ті/: 350,9 |ІМН"- НЬОЇ
ГФ! Отримано альдольною конденсацією 4-(4-трет-бутил-тіазол-2-іл)-бензальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. ко з ггЕдягх бо В нут
ФІН, й Ї. Я йо 65 щ ве,
МО-ХІАТ пу: 360 (МН) 5-14-(2-Хлор-6-флуор-бензилокси)-3-метокси-феніл/|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-(2-хлор-6-флуор-бензилокси)-3-метокси-бензальдегіду та 9-Метил-імідазолідин-2,4-діону. й
МО-ХІАТ ті/: 391 |МН"-НЬОЇ т 5-Ц2-(4-Хлор-фенілсульфаніл)-феніл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 2-(4-хлор-фенілсульфаніл)-бензальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. тк З ось НА її | Кв й
Ше й т. й Ще її
КК т ел КЯ 7
Те ект Ге фо ! ! ни що ! . 5-(11-(4-Хлор-феніл-1Н-пірол-2-іл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон о
Отримано альдольною конденсацією 1--4-Хлор-феніл-1Н-пірол-2-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. зак: а. (22) 30 . КВ іш Ес ци щ ії Н ї м тя та Он (Се) слинні Кк; х й - сеть Я
Й - лев се че
МО-ХІАТ пу: 302,1 МН" - НО) 5-ІГідрокси-(2-піридин-2-іл-тіофен-2-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон «
Отримано альдольною конденсацією 5-піридин-2-іл-тіофен-2-карбальдегіду та 5-метил-імідазолідин-2,4-діону. - с зсехн ЖЖ х
СЕК сухі нен. КИ не хе КЕ: еще пише Й а
Я Ж " -І й
МО-ХІАТ ті/: 304 (МН)
Ш- 5-("Гідрокси-(5-тіофен-2-Н-піразол-3-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон - Отримано альдольною конденсацією Б-тіофен-2-іл-2Н-піразол-3-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. (22) дяк
Ви
Св .. Як: - її к щі в СИНЯ ро Ще з горб оо, о, й же рез нн с, ВИ г МО-ХІАТ ті/: 293,1 (МН) 5-("Гідрокси-(5-«4-трифлуорметил-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон во Отримано альдольною конденсацією 5-(4-трифлуорметил-феніл-2Н-піразол-3-карбальдегіду та 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. б5 ай ія ше
У й . от Й ря а ра . м не в
МО-ХІАТ т/2: 355 МН") 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-5-(4-хлор-бензил)-імідазолідин-2,4-діон "Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та 5-(4-хлор-бензил)-імідазолідин-2,4-діону. 0 тан Й як Яр с Й ях ЩЕ кс стжн слковрак ЗНЙНКЕ п КН: ту ут щі и й:
ТН яЯМР (400МГгЦц, ДМСО-4в): 5 9,89 (ІН, в); 8,29 (ІН, 8); 7,65 (2Н, а, 9У-7,73Гцу); 7,59 (2Н, а, 3-8,20ГцУ); 7,43 (2Н, т); 7,39 (2Н, а, 9-820Гц); 7,32 (ЗН, т); 7,20 (2Н, а, 5-539Гц); 6,13 (1нНаа, 3-4,01Гц,)4,85(1Н, а, 4,01Гуц);3,28 (1Н, а, 2-13,35Гц,); 3,04(1Н, а, 9-13,35).
МО-ХІАТ ті/: 407,2 МН" 5-бензилсульфанілметил-5-(дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та с 5-бензилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діону.
Ех з о я ї як с
Бое- т
МО-ХІАТ т/л: 419,2 МН") - 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діон ї-
Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та 5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діону. г нд « зані зо ТВ що й дике 2 с зе тайни у "Ж
І» 5 ї
МО-ХІАТт/2:343,1 МН" -І 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-5-циклогексилметил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та 5-циклогексилметил-імідазолідин-2,4-діону. м я ех (Че) ще ій;
МО-ХІАТті/»: 387,3 МН" 5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-5-(2-гідроксіетил)-імідазолідин-2,4-діон (Ф, Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та 5-(2-гідроксіетил)-імідазолідин-2,4-діону. п сн соди реє са МиБеКК. що
ВК КНТ ОК ння
СЕ с ен роя ще ці! р. ги ту со
В и бо МО-ХІАТ пі/г: 309,2 |МН"-НоОІ 5-ІГідрокси-(4"-метокси-дифеніл-4-іл)-метилі-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4"-метокси-дифеніл-4-карбальдегіду та імідазолідин-2,4-діону. м вро ит, Ед Ко з ка новини стела ВИЙ
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-4в): 5 10,30 (ІН, 8); 8,06 (ІН, 85); 7,60 (2Н, а, 9У-8,77Гц); 7,54 (2Н, а, 70 У-8,39Гц,); 7,33 (2Н, а, ю-8,20Гц); 7,00 (2Н, а, о-8,77Гц); 5,3 (ІН, а, 9У-3,81Гц); 4,94 (ІН, 5 9У-3,34); 4,33 (1Н, а, 9-2,67Гц,); 3,77 (ЗН, в).
МО-ХІАТ т/з: 295 |ІМН"-Н2ОІ 5-(дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-5-піридин-4-ілметил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією дифеніл-4-карбальдегіду та 5-піридин-4-ілметил-імідазолідин-2,4-діону. ла 7 Ки
МО-ХІАТ п/з: 374,2 (МН 5-("Гідрокси-13-(4--5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-піперазин-1-ілІч|зеніл)метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано альдольною конденсацією 4-(4-(5Х-трифлуорметил-піридин-2-іл)-піперазин-1-іл|-бензальдегіду та ЄМ 5-Метил-імідазолідин-2,4-діону. о рак Це йо заклав й ар: ШАЯ ва где:
Б меч Я жу Кз Ф
ЗО ко ЗВО ат "руля -
Я м
МО-ХІАТ ті/: 450,2 МН") 5-К4-(2-І(4--3-Хлор-5-трифлуорметил-піридин-2-іл)-піперазин-1-іл|-етокси)-феніл)-гідрокси-метилі|-5-метил- - імідазолідин-2,4-діон
Отримано з комерційно доступних вихідних матеріалів. зо а. 8 вч Кі. ч рЕськ КЕ Ві а «ай Шин шва ш я - Би це. Що ей наши нав.
Шо ет: НИ с т
МО-ХІАТ ті/: 528,3 МН.
Приклад 9
Сполуки синтезували згідно зі способом ОО (Сполучення Сузукі) у схемі 4 (показано вище в описі) з комерційно доступних арилборонових кислот та 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил/|-5-метил-імідазолідин-2,4-діону
Ф) чи 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метилі-імідазолідин-2,4-діону, описаних нижче. ко 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 4-Йод-бензальдегід (9,280г, 40, Оммоль), 5-метил-гідантоїн (4,564г, 40,Оммоль) та 4595 водний триметиламін во (6,4Омл, 40, Оммоль) кип'ятили під зворотним холодильником в етанолі (бОмл) та воді (40мл) протягом 20 годин під азотом. Утворився білий осад. Після охолодження при кімнатній температурі протягом приблизно 15 хвилин осад відфільтровували, промивали послідовно етанолом (5095, 5О0мл), водою (5Омл) та діетиловим етером (5Омл). Сушка відсмоктуванням повітря дала потрібну сполуку 5-Ігідрокси-(4-йод-феніл)-метил|-імідазолідин-2,4-діон (7,968г, 23, 0моль) з виходом 57,595 як білий твердий в5 продукт у формі чистого рацемату. "'НяЯМР (З00МГц, ДМСО-йав): 5 1019 (ІН, 85); 8,08 (ІН, 5); 7,64 (2Н, а, 5-8,55Гц); 7,07 (2Н, а,
У-8,43ГцЦ,); 5,98 (1Н, а, У-4,49Гц,); 4,57 (1Н, а, 9-4,32ГЦ,); 1,40 (ЗН, в).
МО-ХІАТ ті/: 346,9 МН") 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил|і-імідазолідин-2,4-діон
Отримано за тим же протоколом, що використаний для отримання 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діону, описаного вище.
ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5 10,32 (ІН, 8); 8,06 (1Н, 8); 7,66 (2Н, а, 9У-8,74Гц); 7,70 (2Н, а,
У-8,27Гц,); 5,91 (1Н, а, 9У-3,90Гц,); 4,87 (1Н, 6 9-2,70Гц,); 4,34 (1Н, а, 9У-2,48ГЦ)).
МО-ХІАТ т/з: 333,1 МН. 4-(Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонова кислота її й Не: я. певних а. ге яма но ії; Нет яке їх сетя сн ДК С, сх ВИЙ | ОК дя Сн
Перемішувану суміш 4-Карбокси-феніл-боронової кислоти (214мг, 1,3ммоль), 5-(Ігідрокси-(4-йод-феніл)-метил|-імідазолідин-2,4-діону (347мг, 1,0ммоль) та гідрокарбонат натрію (З318мг,
З,вммоль) у ацетон (5,Омл) та вод (5,О0мл) обезкиснювали трьома циклами вакуум/азот. Діацетат паладію (2Омг, ууу ммоль) додавали та обезкиснювання повторювали, а далі суміш перемішували при 502С протягом 90 хвилин під азотом.
Твердому продукту давали осісти. Надосадкову рідину розподіляли між водою (20мл), етилацетатом (15мл) та діетиловим етером (15мл). Водну фазу підкислювали 1М НСЇ (водн., їОмл) далі екстрагували двічі СМ етилацетатом (15мл) та діетиловим етером (15мл). Випарювання органічної фази дало З4Омг сирого продукту, (5) його суспендували у діоксані (бмл) та воді (бмл) разом з трифлуороцтовою кислотою (10Омкл) та фільтрували.
Препаративна ВЕРХ (колонка, ацетонітрил/вода/трифлуороцтова кислота) дала потрібну сполуку 4'-Ігідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонову кислоту (114мг, 0,ЗЗммоль) як білий твердий продукт з виходом 33,595. Ге)
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-4в): 5 10,20 (ІН, 8); 8,73 (ІН, 85); 8,00 (2Н, а, 5-8,33Гц); 7,79 (2Н, а, «со
У-8,49Гц,); 7,67 (2Н, а, У-8,39Гц,); 7,40 (2Н, а, 2-8,48ГцЦ,); 5,97 (1Н, р5);4,68 (1Н, 8);1,44 (ЗН, 5).
МО-ХІАТ ті/: 341 МН") --
Наступні сполуки отримували за протоколом, використаним для отримання ї- 4'-Ігідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти, описаним вище. 3о 5-ІГідрокси-(4-метилсульфаніл-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон в иа НИ ще и сви НИЙ совеья і ші тих с ч» ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв): 5 10,78 (ІН, 8); 8,70 (ІН, 85); 7,62 (2Н, а, 9У-8,61Гцу); 7,57 (2Н, ад, " У-842Гц); 7,35 (2Н, а, 9-5,73Гц); 7,32 (2Н, а, У-6,30ГЦ); 5,1 (1Н, а, У-4,32Гц); 4,65 (ІН, а, 4-4,31ГцЦ,); 2,50 (ЗН, 5); 1,43 (ЗН» 5).
МО-ХІАТ т/: 343,0 (МН. це. о ІГідрокси-(4-нафталін-2-іл-феніл)-метил) 5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Бак ТИН
Еко я ву й 3е) що
МО-ХІАТ ті/: 347,1 (МН) 5-ІГідрокси-(1,1":4,1")герпеніл-4"-іл-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон ж ай
ГФ) ня тес Й нк о Зно
МО-ХІАТ т/»: 373,7 (МН) 5-(3'-бензилокси-дифеніл-4-іл)-Гідрокси-метилі|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон б5 роз в У: ЗШ й Я
МО-ХІАТ т/: 403,7 (МН)
І 5-К4-Бензо|1,3)діоксол-5-іл-феніл)-гідрокси-метил) імідазолідин-2,4-діон «Внадйтнх
У тях. зонди ще "щ. г) 1 яЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 6 10,31 (1Н, в); 8,04 (ІН, 8); 7,53 (2Н, а, 9-8,39Гц); 7,33 (2Н, а,
У-8,20Гц,); 7,24 (1Н, 8); 7,74 (1Н, а, уУ-811Ггцу); 6,97 (ІН, а, о-8,01Гц,); 6,03 (2Н, а, 2-6,87Гц,); 5,84 (ІН, а, 20-3,62ГцЦ,); 4,92 (1Н, 8); 4,35 (1Н, в).
МО-ХІАТ т/»: 309 |ІМН"-Н2ОІ 5-ІГідрокси-(3"-нітро-дифеніл-4-іл)-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Е Сян зви о са оиЯ ваний б» де (о)
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йдв): 5 10,18 (ІН, 8); 8,41 (ІН, 6 у-841ГгЦц); 8,20 (ІН, т); 8,75 (ІН, т); 8,72 Ф (1Н, 5); 7,73 (ЗН, т); 7,41 (2Н, а, 9У-8,20); 5,97 (1Н, а, У-4,39Гу,); 4,68 (1Н, а, 4,58Гц);1,43 (ЗН, 5). с
МО-ХІАТ ті/: 342,1 МН")
Приклад 10 ьо
Сполуки синтезували згідно зі способом Е (Амідне сполучення) у схемі 4 (показано вище в описі). Сполуки чн отримували загальним способом, описаним нижче. Усі аміни, використані при сполученні є комерційно
Зо доступними. й шк: - ве НІ КТ Я ВЕ. я я
М я ща . зшпрнк ска нак іЙ я й г У Ж кр К одне Я вод, й мав пшже Й Бе в ск пк Я дя Беткяйк сяк тій -
Б , й и я іт С и :з» До 0,з3М розчину 4'-Ігідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбоніл-метил-2-піролідинону (5Омкл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (1,Зекв, А45мМкл 0,5М у -І 1-метил-2-піролідиноні), 1-гідроксибензотриазол (1,7екв., Бімкл 0,5М у 1-метил-2-піролідиноні),
М,М-діїзопропілетиламін (Текв., 2о0мкл 1М у 1-метил-2-піролідиноні) та відповідний амін (2екв., 100мкл 0,3М у - 1-метил-2-піролідиноні). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Очистку робили - препаративною ВЕРХ-С18. 4'-Ігідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (2) (2-гідроксіетил)-метил-амід (Че) г ха кт Ку це з й
Й ЖЕ Бе сіни НЕ: що ля БУ, че тр Кік ю вай во МО-ХІАТ ті/: 398,1 МН") 5-ІГідрокси-І4-(морфолін-4-карбоніл)-дифеніл-4-іл|-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон б5 ша у; : й. кв, ' й в з ве -
Пе БИК Но дет их ванн, Е я кое пік а Й
В
МО-ХІАТ ті/: 410,1 МН") 70 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти метил-(1-метил-піролідин-3-іл)-амід р ку
ШЕ Як: зе Сн
ТИЖ й я Як в В. се ти В шві я ва
МО-ХІАТ т/»: 437,7 (МН) 4'-Ігідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (2-морфолін-4-іл-етил)-амід рос щ ї х с ж із, Же хійнціе й сет Бу й: сови З рем м се ч пе я Бе ян 5 у ті й Ех (є) ам Я с
МО-ХІАТт/2:453,7|МНІ «- 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (2-метоксіетил)-амід тру ї- 1 бен ви сДх. пла ст Яе т век а "ще в
Ваня 25 й. ре б де ше.
БУ о се 7 гей «
МО-ХІАТ ті/2:398,1 МН") З с 5-(Гідрокси-І4(піролідин-1-карбоніл)-дифеніл-4-іл|-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон м «ій з ща
Що як са Не чо х й ви
Еш - я. в сінна ВИК: ЩЕ -І ет МУТНІ яко: ЗЕ Я зд
ЩО зх ще -І Бе ся те Н "В миж ря ЕЕ т - кій бу 50 МО-ХІАТ пті/: 394,7 (МН 4-Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти
Ме) (2-ціано-етил)-метил-амід
Ве пе з реа ній КЕ: | З зе
Я Жищойкетеани КЛ пе
Бостан яй Ва ре ку сне
Би с Я з я ге 60 МО-ХІАТ ті/: 407,7 (МН) 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти метил-фенетил)-амід б5 в я вра ся щік: са й
М Веди ше фе ве син Енн пд Кос: ері В щи ї и щ ех с фойіні ві їі Ася и я.
Петре бе ій с а ле жа
МО-ХІАТ ті/: 458,1 МН") 4-Гідрокси--4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (4-ціано-циклогексил)-метил-амід пи: пай ШЕ под КІ па З з: ще | Й я діла
МО-ХІАТ п/2:461,1 (МН" 5-(Гідрокси-(4 І (4-гідроксиметил-піперидин-1-карбоніл)-дифеніл-4-іл|-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон. сне й що сс ОН по с ж ля ее ска 15 ій ЩЕ. СЕ т, В хх; д г Ге) я й ста а зх о. -ЗІЙ Ф й
МО-ХІАТ т/: 438,1 МН" (Се) 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти -
ІЗ-(2-оксо-піролідин-1-іл)-пропіл|-амід 0. Ж ї- ше ка їі вся й,
Канни Бех рела сть и пн т те
Б ен ре Же у зу ший в нео ви й « " мк - с МО-ХІАТ т/»: 465,1 МН") ч» 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти циклопентиламід я Бк та во НИ т МИ - КИЙ
ОТО ВНТ
-і ттоук т, ся шир тає оиснкі ПИ ще ко в,
КІ ІВ КЕ. - БДостй - Борн сжісьн тя й й
Я. ЗНУ и ел дЯ вх, - Ж
ФО 50 5
МО-ХІАТ т/: 408,1 (МН) ср 4-(Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)у-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (1-феніл-етил)-амід
Б Же пече СУ : Ще я
ГФ) щі сн ще се сАКК я й; 2 ср ТО. у 60 мя зо ; я. й ще те той
МО-ХІАТ ті/: 444,1 МН") 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (піридин-4-ілметил)-амід б5 ще Же "зе
Шк ДИ ДЕ о п Бк з я р Я; й іт
Я М Я Е | й й. кс Мед я ЯК Я
Бисрй: ддевиннх
МО-ХІАТ т/»: 431,1 (МН) 4 «Гідрокси (4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метилі -дифеніл-4-карбонової кислоти бензиламід сени фах (тка Не жнй й с К Осн хх у ХЕ Я ше
МО-ХІАТ п/з: 430,1 (МН) 4-Гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти циклопропіламід : Же ще Где . і и ян Я Е дк й Кз соус с . алу й: р с р з і й ще
МО-ХІАТ т/: 380,1 (МН 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти (є) п-метокси-бензиламід «со лей сс в ка ей в срвк Я т
Він ПЕ ЕН я і ий не - вн д
МО-ХІАТ п/з: 460,1 (МН « 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-дифеніл-4-карбонової кислоти з 70 (З-імідазол-1-іл-пропіл)-амід с що . . ях я Ге . -БЖ хо х . и? тей рн М ей. Що реве р ' .ї р, т
Я Кін ня "вас ех а:
Ж у ге ек -І за сх ес Д: ЩЕ -і ай - МО-ХІАТ п/з: 448,1 (МН 4-ІГідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-метил|-феніл)-бензамід б» 5-ІГідрокси-(4-нітро-феніл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон синтезували згідно зі способом. С
Ге) протоколом, описаним у прикладі 1 (МО-ХІАТ ту/з: 268,8 ІМН"Ї). Відповідний амін 5-К4-Аміно-феніл)-гідрокси-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон отримували каталізованим Ра (0) гідруванням в етанолі (МО-ХІАТ т/2: 218,0 МН" (-НьО)).. 5-(4-Аміно-феніл)-гідрокси-метил)|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Під кінець сполучали з бензойною кислотою за вищенаведеним протоколом (Спосіб Е), отримавши потрібну сполуку. ше З
ПИ С цк бо На о г; а ДО ТЕ 2 Як Бош о
МО-ХІАТ т/»: 240,0 (МН) бо Приклад 11
Енантіомери виділяли способом, описаним для розділення 4-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)у-метил)дифеніл-4-карбонітрилу нижче. 4 (гідрокси-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-метил)дифеніл-4-карбонітрил
Ще З: ле ве Й их
УМ ду
Хроматографічне розділення: 0,70г діастереомерно чистого 4-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксоїмщазолідин-4-іл)-метил)дифеніл-4-карбонітрилу розчиняли у 7бмл суміші 75 абсолютний етанол/ізо-гексан (75:25) та фільтрували через найлоновий фільтр 0,45мкм. Об'єми 5,Омл повторювано уводили у хіральну колонку (Спігаїрак АБ-Н (2см Іх25см л)), з'єднану з УФ-детектором (254нм) та колектором фракцій. Розділення проводили з суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (75:25) при швидкості потоку 8,О0моль/хвилин та чисті енантіомери елювали через приблизно 15 та 21 хвилин, відповідно, фракції, що містять один енантіомер поєднували, концентрували та аналізували на оптичну чистоту хірапьною Хроматографією (дивися нижче).
Енантіомер А ("ранішні" фракції)
Вихід: 0,047г білого твердого продукту
Хіральна хроматографія (Спігарак АС-Н (045см І.О х25см л) при 0,4Змл/хвилин суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (75:25)) с
Час утримання: 11,4 хвилин о
Оптична чистота: 99,995 е.н (нема енантіомеру В)
ІН ЯМР (СО500) 5 1,60 (в, ЗН), 4,84 (т затемнено синглетом води, 1Н), 7,50 (а, 2Нн, 9-8Гц,), 7,62 (а, 2Н; 9уУ-8ГЦ,) та 7,79 (т, 4Н)млн".
Енантіомер В ("пізніші" фракції) Ф
Вихід: 0,040г білого твердого продукту (се)
Хіральна хроматографія (Спігарак АС-Н (045см І.О х25см л) при 0,4Змл/хвилин суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (75:25)) -
Час утримання: 18,0 хвилин - з Оптична чистота: 99,095 е.н (представлено 0,509 енантіомеру А) М
ІН ЯМР (СО53О0) 51,60 (в, ЗН), 4,84 (т затемнено синглетом води, 1Н), 7,50 (а, 2Н, 9-8Гц,), 7,62 (а, 2н;
У-8Гц,) та 7,79 (т, 4Н)млн".
МАЯ (гідрокси-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-метил)дифеніл-з-іл)ацетамід «
Вей сибйнстх Ясь но)
Ши по СВ -
І» а я
Хроматографічне розділення: -І 0,040г діастереомерно чистого
М-(42-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)у-метил)дифеніл-3-іл)ї'ацетаміду розчиняли у 224мл суміші це. абсолютний етанол/ізо-гексан (71:29) та розділяли як описано вище у суміші абсолютний етанол/ізо-гексан - (50:50) при б,Омл/хвилин як елюент. о 50 Енантіомер А Сранішні" фракції)
Вихід: 0,019г білого твердого продукту (Че) Хіральна хроматографія (Спігарак А0-Н (0,45см І.О х25см л) при 04Змл/хвилин суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (50:50))
Час утримання: 10,4 хвилин
Оптична чистота: 99,995 е.н (нема енантіомеру В) о ІН яЯМР (СО5О0) 5 1,60 (в, ЗН), 2,14 (8, ЗН), 4,82 (т затемнено синглетом води, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,36 (Б тн, 9-8Гц, 7,44 (9, 2Н, 9- 8Гц,), 7,50 (т, 1Н), 7,54 (д, 2Н; »8Гц,) та 7,82 (т, 1Н)млн". о Енантіомер В ("пізніші" фракції)
Вихід: 0,018г білого твердого продукту бо Хіральна хроматографія (СНпігазрак А0-Н (045см ІО х25см л) при 0,4Змл/хвилин суміші абсолютний етанол/ізо-гексан (50:50))
Час утримання: 14,8 хвилин
Оптична чистота: 99,695 е.н (представлено 0,209 енантіомеру А)
ІН яЯМР (СО5О0) 5 1,60 (в, ЗН), 2,14 (8, ЗН), 4,82 (т затемнено синглетом води, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,36 55 (Б тн, 9-8Гц, 7,44 (9, 2Н, У-8Гц), 7,50 (т, 1Н), 7,54 (а, 2Н; 9-8ГЦ)) та 7,82 (т, 1н)млн"
5-(Дифеніл-4-іл-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діон. пох еВ я я чи со ссуи АВЕ
І Н 2 ; ЕЕ.
Хроматографічне розділення: 70 Розділення проводили на системі бСіївоп ВЕРХ (колонка: СпПігаІрак А0, 2,0х25см. Розчинник: ізогексан/Бфн -25/15. Потік-б,Омл/хвилин. УФ-254нм. об'єм-3,Омл). 24мг рацемічного матеріалу розчиняли у 24мл суміші ізогексан/ЕТОН -25/75. Два енантіомери з КЧ-17,72 хвилин та 20,47 хвилин збирали та розчинник видаляли випарюванням. Аналізовано на енантіомерну чистоту з використанням системи біїзоп ВЕРХ (колонка: СпПігаІрак
Ар, 0,46х25см. Розчинник: ізогексан/ЕОН -25/75.
Потік-О,бмл/хвилин. УФ-254нм). Швидший енантіомер: Омг, ЕЧ-10,12 хвилин, ен-99,995. Повільніший енантіомер: 7мг, КТ-11,78 хвилин, ен-99,290.
Приклад 12
Наступні сполуки отримували способом, аналогічним описаному у прикладі 1. 5-К9Н-Флуорен-2-іл)-гідрокси-метил)-імідазолідин-2,4-діон з ке д вна М Кнхелиж со о де сл Бех пклте М й
І Кс сток: ІЙ с с З
Як е (8)
МО-ХІАТ п/з: 277 (МН"-НоОІ (3--4-К4-Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/)-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілу-пропіл)-карбамової кислоти бензиловий естер Ге!
Б оре ; сш
Не ес птаесик А рост ЗИ оивнн пр -
КУ ї пр пе . їй -
ТН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 5 10,20 (1Н, в); 8,53 (1Н, а, 9-4,01Гу,); 8,01 (1Н, в); 7:69 (2Н, т); 7,56 (2Нз а, «
У-8,39Гц,), 7,30 (9Н, т), 5,90 (ІН, а, 9У-420Гц), 4,99 (2Н, 8) 4,64 (1Н, а, 9У-4,20Гц); 2,98(2Н, т), 1,97 -о 70 (1Н, т), 1,72 (АН, т), 1,42 (1Н, т), 1,22 (ІН, т). с МО-ХІАТ ті/: 492,2 МН. ; з» 5-(3-Аміно-пропіл)-5-(4-флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/і-імідазолідин-2,4-діон
Отримано Кк! вищенаведеного бензилового естеру 415 (3--4-К4-Флуор-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил/)-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілу-пропіл)-карбамової кислоти -1 стандартним способом, що відомий фахівцям. п: сет ше - Кі і. Я гг ОД сви нат у х й; БЕ кош т ш- ла й Кс ї ж Я й чні Те гй (о) АС Б 3») ШЕ й й
МО-ХІАТ ті/г: 358,1 МН") 59 5-ІГідрокси-(4"метокси-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4-діон
ГФ) Отримано з 4"-метокси-дифеніл-4-карбальдегіду (Таблиця З, Спосіб В) та 7 5-метилсульфанілметил-імідазолідин-2,4.діону (Таблиця 2, Спосіб А) згідно зі способом С, Приклад 1. мстою я бо Бій о Не ще як вс В Ей -в дае
Кн ній я де м чих
Ера ШЕ с я бо ТН яЯМР (400МГгц, ДМСО-йв): 5 10,25 (ІН, 8); 8,76 (ІН, 8); 7,59 (2Н, а, 9У-8,77Гц), 7,53(2Н, а,
У-8,20Гц); 7,31 (2Н, а, -820Гц); 6,99 (2Н, а, ю-8,77Ггц); 5,8 (ІН, а, 9У-420Гц); 4,71 (ІН, а, -4,01ГцЦ,); 3,77 (ЗН, 8); 3,76 (1Н, а, 9-14,31Гц, 9,2,92 (1Н, а, 9У-14,31Гц); 2,71 (ЗН, 5).
МО-ХІАТ ті/: 373,1 МН. 5-ІГідрокси-(4"-метокси-дифеніл-4-іл)-метилі|-5-піридин-2-ілметил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано з 4-метокси-дифеніл-4-карбальдегіду (Таблиця 3, Спосіб В) та комерційно доступного 5-піридин-2-ілметил-мідазолідин-2,4 діону згідно зі способом С, Приклад 1. шо у 70 сне: Бод ШИН пам
Тена ее
Шо
ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв): 5 10,00 (ІН, 8); 8,53 (ІН, а, 9-4,01Гц); 8,73 (ІН, 8); 7,91 (1ІН, в); 7,58 (2Н, т); 7,53 (2Н, т); 7,38 (4Н, т), 7,00 (2Н, т), 6,71 (1Н, в) 4,81 (1Н, в); 3,48(2Н, т)
МО-ХІАТ ті/: 404,3 МН") 5-ІГідрокси-(4-піразин-2-іл-феніл)-метил/|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон Отримано з комерційно доступних 4-піразин-2-іл-бензальдепщу та 5-метил-гщантоїну згідно зі способом С, Приклад 1. най:
І З Я: ВЕК щі в о 5-13-І4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл/|-1-гідрокси-пропіл)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ХІАТ ті/: 299 (МН. 3-І4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-пропан-1-ол іа
З-(4-Гідроксифеніл)-пропанол (768,5, 5,05ммоль), 2,5-дихлор-піридин (934,вмг, б,32ммоль), карбонат цезію. «о (2,48г, 7,6О0ммоль) змішували у М-метил-піролідоні (МОмл) перемішували та гріли (10022) протягом 20 годин.
Колбу охолоджували та вміст розподіляли між етилацетатом (100мл), ди-трет-бутиловим етером (100Омл) та - водою (З00Омл). Органічну фазу промивали водою (ЗхЗОмл). Випарювання дало сиру потрібну сполуку (1,502г, ч- 5,7Оммоль) як жовте масло у 11395 виходом. Чистий згідно з ТШХ-аналізом. м
МО-ХІАТ т/»: 264 МН" 3-І4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-пропіональдегід 3-І4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-нропан-1ї-ол (267мг, 1,0ммоль) та хлорхромат піридинію (З02мг, 1,4ммоль) перемішували у дихлорметані (2О0мл, сушили молекулярними ситами) протягом 2 годин. « 20 Флеш-хроматографія (5102, дихлорметан/метанол: градієнт до 100/5) дали потрібну сполуку (169мг, 0,б65ммоль) -о с як масло з виходом 65905.
МО-ХІАТ ті/: 262 (МН) ; т 5-(3-І4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-1-гідрокси-пропіл)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 3-І4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-пропіональдегід та комерційно доступний 5-метил-гідантоїн
Використовували для синтезу потрібної сполуки згідно зі способом С, Приклад 1. - С
Нк ЦЕ о Ба
КК: дич 29 МО-ХІАТ ті/»: 376,0 МН")
ГФ) 5-Ц4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-феніл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-бензальдегід о 4-Гідрокси-бензальдегід (620,9мг, 5,08ммоль), карбонат цезію (2,6бг, 7,98ммоль) та 2,5-дихлорпіридин (947мг, 6,40ммоль) змішували у М-метил-піролідоні (ЛОмл) перемішували та гріли (75922) протягом 16 годин. 60 МО-ЕЇ аналіз показав утворення продукту у невеликій кількості. Наступна реакція при підвищеній температурі (15022) протягом додаткових б годин давала збільшене утворення продукту Колбу охолоджували та вміст розподіляли між етилацетатом (100мл), етером (10О0мл) та водою (200мл). Органічну фазу промивали водою (ЗхЗОмл). Випарювання та флеш-хроматографія (ЗО 5, дихлорметан/метанол: градієнт до 100/4) дали 65 4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)- бензальдегід (181мг, 0,77ммоль) з виходом 15,295. 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 59,98 (1Н, 8);8,27 (1Н, а);8,04 (1Н, аа);7,97 (2Н, а); 7,35 (2Н, 4);7,23 (1Н, а).
МО-ХІАТ п/з: 234 (МН. 5((4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)феніл|-гідрокси-метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 4-(5-хлор-піридин-2-ілокси)-бензальдегід та комерційно доступний 5-метил-гідантоїн використовували для синтезу потрібної сполуки згідно зі способом С, Приклад 1. тю фрі, ся
Кн зл Тевна ВШ ж нях Косі оси ШЕ з
МО-ХІАТ т/»: 348 (МН.
Приклад 13 5-К3-Аміно-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Отримано з 5-ІГідрокси-(3'-нітро-дифеніл-4-іл)-метил|-5-метил-імідазолідин-2,4-діону, описаного у прикладі 8 стандартними способами синтезу, що добре відомі фахівцям (каталізоване Ра (0) гідрування в етанолі). й її т; Як Її й ей Ук о
МО-ХІАТ ті/: 312,1 (МН)
Приклад 14
Наступні сполуки отримано за тим же протоколом, що використаний для синтезу Ге»!
М-(4-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолін-4-іл)у-метил|-дифеніл-3-ілууметансульфонаміду, описаного нижче.
М-4-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксонмідазолін-4-іл)-метил|-дифеніл-3-іл)у"уметансульфонамід о
Метансульфонілхлорид (Омкл, О,165ммоль) додавали краплями до розчин «ч- 5-К3-Аміно-дифеніл-4-іл)-гідрокси-метилі|-5-метил-імідазолідин-2,4-діон (41мг, 0,732ммоль) у піридин (мл).
Утворену суміш перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі. Вод (15мл) додавали та водну суміш - екстрагували ЕЮАс (З3х1Омл). Комбіновані ЕЮОАс-екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували під зниженим тиском, отримавши сирий продукт. Препаративна ВЕРХ на колонці Спготазі! С18. з сумішшю ацетонітрил/'вода (0,195 трифлуороцтова кислота), дали 4Омг (8095 виходу) потрібної сполуки
МАС (підрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолін-4-іл)-метилі дифеніл-З-іл)-метансульфонаміду. « " й кій Ї шт нн У бе як о, -шШ а п
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 10,17 (ІН, 8); 9,79 (ІН, 8); 8,70 (ІН, 85); 7,57(2Н, а, 9-8,39Гц,); 7,40 (БН, т); 7,79 (1Н, т); 7,25 (2Н, а, 2-8,39ГЦ,); 7,20 (1Н, т); 5,92 (1Н, т); 4,65 (1Н, 5); 3,01 (ЗН»з 5); 1,42 (ЗН, в,). це. МО-ХІАТ т/з: 390,1 МН. -і М-4-(гідрокси-(4-метил-2,5-діоксо-імідазолін-4-іл)у-метил|-дифеніл-3-іл)-пропіонат й Як вес Мне й сир іЧе) я я
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 10,17 (1Н, 8); 9,90 (1Н, 8); 8,09 (ІН, 8); 7,90 (1Н, 8); 7,51 (ЗН, т); 7,32 (4Н, т); 5,92 (1Н, а, 9-4,39Гц); 4,65 (1Н, а, 9-4,39Гц); 2,32 (1Н, а, 9У-7,44Гц); 1,42(ЗН, 8);1,08(ЗН,
ГФ) ї 9-7,53ГЦ,).
Ге МО-ХІАТ т/: 368,1 (МН
МА «підрокси-(сметил-2,5-діоксо-імідазолін-4-іл)-метилі дифеніл-З-ілу ізобутиламід 60 са В 4 дин Мох та сдн: ЗЯеЯАЯ пи А ще в їх я іш В: я віка САНИ
Е жа г сік Я аж я
Я нки бо ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-йв): 5 10,15 (1Н, 8); 9,87 (1Н, 8); 8,09 (ІН, 8); 7,92 (1Н, 8); 7,52 (ЗН, т);
7,33 (4Н, т); 5,92 (1Н, а, 9-4,39Гц,); 4,65 (1Н, а, 9-4,39Гц,); 2,59 (1Н, т); 1,42(ЗН, 8);1,10 (6Н, а, 9-6,87ГЦ).
МО-ХІАТ ті/: 382,1 (МН.
МА гідрокси-44-метил-2,5-діоксо-Імідазолін-4-іл)-метил|-дифеніл-з-іл)-2,2-диметилпропіонамід ге вх ж х не то ТН яЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5 10,15 (ІН, 5); 9,23 (ІН, 8); 8,09 (ІН, 8); 7,93 (ІН, 8); 7,58 (ЗН, т); 7,33 (4Н, т); 5,91 (1Н, а, 9У-4,39ГцЦ,); 4,65 (1Н, а, 9У-4,39ГЦ,); 1,42 (ЗН, 5); 1,22 (9Н, 5).
МО-ХІАТ ті/: 396,2 МН.
Приклад 15 75 5-К4-Хлордифеніл-4-іл)метоксиметил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
Щ і ще 4-Хлор-4-(2-нітропропеніл)дифеніл 4-(4-Хлорфеніл)бензальдегід (0,66бг, З,Оммоль), нітроетан (2мл), карбонат амонію (3,5г) та льодяну оцтову Ге кислоту (1-7мл) перемішували під азотом при 822С протягом 20 годин. Летючі речовини випарювали, жовтий о залишок переносили у ефір та промивали однократно водою. Водну фазу відділяли та промивали однократно ефіром. Комбіновані органічні фази промивали водою та розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з діоксидом силіцію (Зг) роторним випарюванням. Сухий залишок переносили на колонку з діоксидом силіцію. Елювання сумішшю етилацетат/н-гептан (1:20)-(1:8) дало О0,50г (6195 виходу) Ге) потрібної сполуки як жовті кристали. Темп.пл. 113,8-114,32С (нескоректовано). с
ІЧ (АТЕ) М 1647 (му), 1504 (зіг), 1484 (віг), 1320 (М віг), 812 (ві) см". "ІН ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 2,50 (4, ЗН, 9-1гцу), 7,44 (а, 2Н, 9-9Гц), 7,52 (4, 2Н, о-9Ггцу, 7,55 (а, 2,0
У-9Гц,), 7,65 (а, 2Н, У-9Гц,) та 8,72 (Бг в, 1Н)млн.". - 136 ЯМР(100МГу, СОСІв) 5 14,2, 127,2, 128,2,129,7, 130,5, 131,5, 132,9, 134,7,138,7, 141,3 та 147,бмлн". чн 4-Хлор-4-О-метокси-2-нітропропіл)удифеніл
Суміш 4-хлор-4-(2-нітропропеніл)дифеніл (0,39г, 1,3.ммоль), натрію метоксид (4,0ммоль; отримано свіжим з 0,091г натрію та сухого метанолу) та безводний 1,2-диметоксіетан (З3,Омл) перемішували під азотом при 2296 протягом З годин, підкислювали 10956 оцтовою кислотою у метанолі (4мл), концентрували досуха роторним « випарюванням та далі переносили в етилацетат та воду. Водну фазу відділяли та промивали раз етилацетатом. с Комбіновані органічні фази промивали розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та й концентрували з діоксидом силіцію (Зг) роторним випарюванням. Сухий залишок переносили на колонку з «» діоксидом силіцію. Елювання сумішшю дихлорметанн/н-гептан (1:3)-(1:1) дало 0,40г (9595 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт.
ІВ (АТЕ) м 1552 (м зіг), 1485 (вії), 1092 (віт), 814 (ві) см". -і ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,30 (а, 1,3Н, 9У-7гц) 1,56 (а, 1,7Н, 9-7ГцЦ), 3,22 (в, 1,2Н), 3,32 (в, 1,8Н), -І 4,56 (й, 1,2Н, У-10Гц,), 4,63 (то, 1,8Н), 4,76 (тро, 1,2Н), 4,88 (а, 1,8 Н, 9-5Гц),) та 7,38-7,62 (тв, ВН)млн". з ЗС ЯМР (100МГц, СОС) 5 13,0, 16,3, 57,0, 57,7, 83,5, 84,8, 86,9, 87,5, 127,3, 127,5, 128,3, 129,0, 129,7, 132,7, 133,7, 133,9, 135,7, 135,9, 138,7, 138,8, 140,4, 140,9млн" (сигнали діастереомерів). (о) 1-4-Хлордифеніл-4-іл)-1-метоксипропан-2-он с Суміш 4-хлор-4-(1-метокси-2-нітропропіл)удифенілу (0,723г, О0,4Оммоль), сухий дихлорметан (2,8мл) та дрібно розмелені молекулярні сита З А (0,040г) під аргоном охолоджували на льодяній бані. Перрутенат тетрапропіламонію (0,770г, 0,48ммоль) додавали порціями у холодну перемішувану суміш. Коли додавання св Завершували, льодяну баню видаляли та суміш перемішували при 22 «С протягом 4,0 годин. Діетиловий етер (ЗОмл) додавали та утворену темну суспензію фільтрували через броунмілерит. Прозорий фільтрат (Ф) концентрували з діоксидом силіцію (4г) роторним випарюванням. Сухий залишок переносили на колонку з ко діоксидом силіцію. Блювання сумішшю дихлорметанн/н-гептан (1:2)-(2:1) дало 0,052г (4795 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт. во ІВ (АТЕ) М 1716 (м вії), 1485 (вії), 1093 см"! (М вії).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 52,76 (в, ЗН) 3,42 (в, ЗН), 4,69 (в, 1Н), 7,40 (9, 2Н, 9-9Гц,), 7,46 (а, 2Н,
У-8Гц,), 7,51 (а, 2Н, 9-9Гц,) та 7,56 (а, 2Н, У-8Гц,)млн. 13С ЯМР (100МГЦц, СОС15) 5 25,1, 57,3, 89,1,127,2, 127,4, 128,2, 128,8, 133,5, 135,1, 138,8, 140,1 та 206, 4млн" 5-КУ-Хлордифеніл-4-іл)уметоксиметил1-5-метилімідазолідин-2,4-діон бо 1--4-Хлордифеніл-4-іл)-1-метоксипропан-2-он (0,051г, 0,79ммоль), карбонат амонію (0,089г, 0,9З3ммоль),
ціанід калію (0,025г, О0,37ммоль; ОБЕРЕЖНО!) та 5095 етанол у воді (1,4мл) перемішували у герметичній колбі (4,5мл) при 872С (температура масляної бані) протягом 19 годин. Розчинник випарювали, воду додавали до об'єму приблизно 20мл, рН доводили до З льодяною оцтовою кислотою та сирий продукт переносили у етилацетат (5бмл). Органічну фазу промивали один раз розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували роторним випарюванням, отримавши 0,065г (10095 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт.
ТН яЯМР (400МГц, ДМСО-6) 5 1,06 (в, 2Н), 1,43 (в, 1Н), 3,07 (в., 2Н), 3,77 (в, 1Н), 4,33 (в, 0,7Н), 4,34 (в, 0,3Н), 7,30-7,75.(т'в, 8,7Н), 8,24 (бБг в, 0,3Н), 10,26 (рг 5, 0,ЗН) та 10,56 (бг 5, 0,7Н)млн".
ЗС яЯМР (100Мгц, ДМСО-4) 5 20,2, 21,7, 56,6, 57,0, 65,5, 66,2, 84,2,34,9, 125,3, 126,7, 128,20, 128,22, 128,74, 128,76, 128,79, 128,9, 132,2, 135,3, 135,4, 138,2, 138,3, 138,3, 138,4, 156,1, 156,9,175,9 та 177 млн (сигнали діастереомерів).
Приклад 16 5-ІГідроксиь-хінолін-3-іл-феніл)-метил-імідазолідин-2,4-діон т Цю сполуку синтезували згідно з .). Огд. Спет. 2001, 66,1500-1502 з комерційно доступного З-бром-хіноліну та 5-ІГідрокси-(4-йод-феніл-метил|-імідазолідин-2,4-діону, описаного вище.
МО-ХІАТ ті/: 348,2 МН")

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Похідні гідантоїну формули І або їх фармацевтично прийнятна сіль їк й сч з І! о я о що пе вк «- ях ша й 1 ше ї- де Х означає МА.; « У та Хо означають 0; 7 означає 0; - с т дорівнює 0; ц А означає простий зв'язок або (С. в)алкіл; "» Ку вибрано з Н або (С. .з)алкілу; Кз та Ко незалежно вибрані з групи: Н, (С. в)алкіл, (С..6)гетероалкіл, феніл(С.- в)алкіл, причому алкіл або гетероалкіл можуть бути необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з -І гідроксилу, циклоалкілу, фенілу, гетероарилу, галогену, (С. в)алкокси, аміногрупи, М-алкіламіногрупи, М,М-діалкіламіногрупи, М-алкіламідогрупи, алкілкарбаміду та алкілтіо; 7 КЕ. вибрано з Н або (С. .з)алкілу; - К5 означає біциклічну або трициклічну групу, що містить дві або три кільцеві структури з З - 7 кільцевих атомів кожна, що незалежно вибрані з циклоалкілу, фенілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу, де кожна б кільцева структура незалежно необов'язково заміщена одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними (Че) з групи: сгалоген, тіоалкіл, тіоалкіл, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, (С.ів)алкіл, галогеналкіл, (С в)алкоксил, алкілсульфонамідогрупа, (С. в)алкіламідогрупа, алкілкарбамат, СНО та карбоксил, причому будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміногрупи та ціаногрупи; Ф, К5 означає біциклічну або трициклічну групу, де кожна кільцева структура зв'язана з наступною кільцевою ко структурою простим зв'язком, -О0-, -5-, -МН-, (С 4 в6)алкілом, (С. в)гетероалкілом, (С. в)алкінілом, карбоксі(С 4 .в)алкілом, або конденсована з наступною кільцевою структурою; во за умови, що: коли Х означає МК, Ку. означає Н, А є простим зв'язком, Кз означає Н, К, означає Н та К» означає Н, тоді Ко не означає н-метилбензімідазол або 5-бензо|1,3|діоксол-5-іл.
    2. Сполука формули | за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А означає простий зв'язок.
    3. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Кз означає Н або (С. в)алкіл. 65 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К 5 означає біциклічну групу, що містить два необов'язково заміщених 5- або б--ленних кільця, незалежно вибраних з циклоалкілу, фенілу, гетероциклоалкілу або гетероарилу.
    5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К; означає Н або
    (С. в)алкіл.
    б. Сполука формули Іс або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 Ковсев Іс ВНЕЙ са ' ЖЕ оди шо айв й 706 ХУ БІ ох Яеей я -- й "я, адек тЕр ср т Я ев що ще та : й й М реч У т Бе я жі ше ї пах як ки ок: з; сл бЕНиМЮ мов шо -й яз в якій В означає простий зв'язок, ацетилен, -О-, -МН-, -5- або СНО; Ке вибрано з Н, (С..в)алкілу, (Сі в)гетероалкілу та фенілалкілу; Га у Ке алкіл та гетероалкіл можуть бути необов'язково заміщеними однією або декількома групами, незалежно о вибраними з гідроксилу, галогену, (С. в)алкоксилу або аміногрупи;
    б. означає моноциклічну групу, а Со вибрано з моноциклічної та біциклічної груп, або с. означає біциклічну групу, а Со означає моноциклічну групу, де моноциклічна група містить одну кільцеву структуру, а біциклічна група містить дві кільцеві структури, конденсовані разом або об'єднані разом за допомогою В, що визначено Ф) вище, кожна кільцева структура має до 7 кільцевих атомів та незалежно вибрана з груп: циклоалкіл, феніл, гетероциклоалкіл або гетероарил, де кожна кільцева структура незалежно необов'язково заміщена одним або і-й декількома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, тіоалкіл, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, че М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, (С. в)алкіл, галогеналкіл, (С. в)алкоксил, алкілсульфонамідогрупа м та алкіламідогрупа, де будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену та гідроксилу. ча
    7. Сполука формули Іс за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В вибрано з простого зв'язку, -0-, -5- або СНО; бо означає фенільне кільце; б. означає моноциклічну або біциклічну групу, що містить щонайменше одне « фенільне кільце; а Ко вибрано з Н, (Сі в)алкілу та (С. в)гетероалкілу, гетероциклоалкілу, 70 гетероциклоалкіл(С 4.в)алкілу, гетероарилу або гетероарил(С. в)алкілу. -
    с 8. Сполука формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль за п.1 и Р. й К й до се най ще - Й 2 Зя | я- бе с Б Ії ї Ян ТЕ 7 ся пайй оче ке -І Як кожні ся тен ЖННеНИ Я - "фе ще ще щі ве 0 ваонвня я Ме р синє Же їй з. шен Я (3е) | а й Я ще та шк дк кг тика 5 о; ще се: ЕМ Яке вер ешй Пе стей Мет тк йо се ле ТМ ий Ж ші ка пе та іме) що 7 в якій во В означає простий зв'язок, О або СНО;
    б. означає моноциклічну або біциклічну групу, що містить щонайменше одне 5- або б--ленне арильне кільце; Ке означає Н, (С. в)алкіл, гідроксіалкіл або аміноалкіл; Ї вибрано з Н, (С..в)алкілу, галогеналкілу, (Сі в)алкоксилу, аміногрупи, алкіламіногрупи, алкіламідогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи та галогену.
    в 9. Сполука формули Іа за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій С 4 вибрано з фенілу, піридилу, нафтилу або хіноліну.
    10. Сполука формули Ід за п. 8 або п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К 6 вибрано з Н,
    (С. в)алкілу, гідроксі(С. в)алкілу та аміно(С. в)алкілу.
    11. Сполука формули Ід за будь-яким з пунктів 8-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Ї. означає мета- або паразамісник, а б; означає б-ч-ленне кільце.
    12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І! за п. 1 або сполуку формули Іс за п. 6, або сполуку формули Іа за п. 8, або їх фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
    13. Застосування сполуки формул І або Іс, або Ід або їх фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи декількома 7/0 металопротеїназними ферментами. с (8) (22) (Се) «- ча м. -
    с . и? -І -І - б 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA2003098167A 2001-03-15 2002-03-13 Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use UA77169C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000479 WO2002074752A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77169C2 true UA77169C2 (en) 2006-11-15

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098167A UA77169C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use
UA2003098169A UA74624C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098169A UA74624C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040110809A1 (uk)
EP (2) EP1370538A1 (uk)
JP (2) JP2004527512A (uk)
KR (2) KR20030082988A (uk)
CN (2) CN1313448C (uk)
AR (1) AR035444A1 (uk)
AU (1) AU2002237633B2 (uk)
BR (2) BR0208062A (uk)
CA (2) CA2444526A1 (uk)
CZ (2) CZ20032501A3 (uk)
EE (2) EE200300450A (uk)
HU (2) HUP0400193A3 (uk)
IL (2) IL157650A0 (uk)
IS (2) IS6945A (uk)
MX (2) MXPA03008183A (uk)
MY (1) MY129188A (uk)
NO (2) NO20034032L (uk)
NZ (2) NZ528108A (uk)
PL (2) PL364705A1 (uk)
RU (2) RU2293730C2 (uk)
SE (1) SE0100903D0 (uk)
SK (2) SK10912003A3 (uk)
UA (2) UA77169C2 (uk)
WO (2) WO2002074752A1 (uk)
ZA (2) ZA200306738B (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
BRPI0514470B8 (pt) 2004-08-19 2021-07-20 Foresee Pharmaceuticals Co Ltd composto 5-[3-(4-benziloxifeniltio)-fur-2-il]-imidazolin-2,4-diona e composição farmacêutica
JPWO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
KR101441365B1 (ko) 2006-05-08 2014-09-18 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 모노시클릭 헤테로아릴 화합물
JP5273037B2 (ja) 2006-05-08 2013-08-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセチレン性ヘテロアリール化合物
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
RS63849B9 (sr) 2016-12-16 2023-06-30 Pfizer Agonisti glp-1 receptora i njihova upotreba
DK3793992T3 (da) 2018-05-15 2024-04-08 Foresee Pharmaceuticals Usa Inc Matrix metalloproteinase (MMP)-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
AU711907B2 (en) * 1995-11-22 1999-10-21 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (MMP) and/or tumor necrosis factor (TNF)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0934267B1 (en) * 1996-10-22 2002-01-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
PT1001930E (pt) * 1997-07-31 2003-04-30 Abbott Lab Derivados de n-hidroxiformamida como inibidores de metaloproteinases de matriz
CA2318145C (en) * 1998-02-04 2009-10-27 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002518368A (ja) * 1998-06-17 2002-06-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
EP1004578B1 (en) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
WO2000040577A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE60026404T2 (de) * 1999-08-02 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten
EA005373B1 (ru) * 1999-08-12 2005-02-24 Фармация Италия С.П.А. Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002074750A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Astrazeneca Ab Metalloproteinase inhibitors
WO2002096426A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
NZ528108A (en) 2005-04-29
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
AR035444A1 (es) 2004-05-26
CN1509274A (zh) 2004-06-30
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
ZA200306738B (en) 2004-11-29
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
CN1509273A (zh) 2004-06-30
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
IS6948A (is) 2003-09-11
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
CN1313448C (zh) 2007-05-02
SK10912003A3 (sk) 2004-05-04
IL157658A0 (en) 2004-03-28
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
EE200300452A (et) 2004-02-16
UA74624C2 (en) 2006-01-16
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
NO20034032L (no) 2003-11-10
NO20034027L (no) 2003-11-05
CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
BR0208062A (pt) 2004-03-02
EE200300450A (et) 2003-12-15
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
ZA200306733B (en) 2004-11-29
MXPA03008187A (es) 2004-01-29
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
MY129188A (en) 2007-03-30
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
IS6945A (is) 2003-09-10
PL364705A1 (en) 2004-12-13
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
IL157650A0 (en) 2004-03-28
PL365107A1 (en) 2004-12-27
BR0207985A (pt) 2004-06-15
CZ20032498A3 (en) 2004-03-17
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06
NO326088B1 (no) 2008-09-15
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
EP1370538A1 (en) 2003-12-17
NZ528141A (en) 2005-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77169C2 (en) Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use
KR100879905B1 (ko) 메탈로프로테이나제 억제제
WO2002074750A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US7102008B2 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
US7211671B2 (en) Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US7122560B2 (en) Lactam derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors