KR101441365B1 - 모노시클릭 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

모노시클릭 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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라제스와리 선다라무르티
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체스터 에이. 메트칼프
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 제법 및 용도에 관한 것이다:
Figure 112008084396833-pct00062
(I)
상기 식에서, 가변 기들은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

모노시클릭 헤테로아릴 화합물 {MONOCYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS}
단백질 키나아제는 광범위한 세포 과정을 규제하고 세포 기능에 대한 제어를 유지하는데 있어 중추적인 역할을 담당하는 거대 부류의 단백질이다. 부분적이며 비제한적인 그러한 키나아제의 리스트에는 abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INs-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK 및 Zap70이 포함된다. 비정상 단백질 키나아제 활성은 건선과 같은 비생명 위협 질환에서부터 암과 같은 극도로 심각한 질환에까지 이르는 다수의 질환과 관련되어 있다.
다수의 단백질 키나아제 및 관련된 질환의 측면에서, 단백질 키나아제 억제제로서 유용하여 단백질 티로신 키나아제 관련 질환의 치료에 유용한 증가된 선택성을 지닌 신규한 부류의 화합물을 제공할 필요가 항상 있었다.
본 발명은 신규 부류의 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물, 및 암, 뼈 질환, 대사 장애, 염증 질환 및 다른 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 설명
1. 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 설명
본 발명의 화합물은 광범위하며 유용한 생물학적 및 약리학적 활성을 지니고 있어, 특히 진행된 경우, 및 하나 이상의 다른 치료에 대해 내성이 있거나 난치성을 띠는 경우를 포함하여, 대사 장애, 뼈 질환 (예를 들어, 골다공증, 파제트 병 등), 염증 (다른 염증 질환 중에서도 류마티스 관절염을 포함하여) 및 암 (고형 종양 및 백혈병, 특히 Src 또는 kdr과 같은 하나 이상의 키나아제에 의해, 또는 Abl와 같은 키나아제 및 이의 돌연변이 변이체의 조절이상에 의해 매개된 것들을 포함하여)의 치료를 위한 약제 조성물 및 방법에서 이들의 사용을 가능케한다.
하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다:
Figure 112008084396833-pct00001
화학식 I
상기 식에서,
고리 T는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 1 내지 3개의 Rt 기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내고,
고리 A는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra 기로 치환되거나 치환되지 않으며,
고리 B는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 5개의 Rb 기로 치환되거나 치환되지 않으며,
L1은 NR1C(O) 및 C(O)NR1로부터 선택되고,
각 경우에, Ra, Rb 및 Rt는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2S02R2, -S(O)rR2, -S02NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 독립적으로 결합, -0-, -S- 또는 -NR3-이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
다르게는, NR2R3은 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리일 수 있고, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
상기 정의는 이하에 추가로 설명되고 예시되어 있으며, 다르게 명시되는 경우를 제외한 모든 후속하는 사건에 적용된다.
2. 일반적으로 특징된 부류의 화합물, 및 이들의 용도
본 발명의 화합물에서, 고리 T는 탄소 및/또는 헤테로원자(들)일 수 있는 1 내지 3개의 고리 원자상에서 독립적으로 선택된 Rt 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 예를 들어, 고리 T는 이로 제한되지 않으나 하기 유형으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112008084396833-pct00002
상기 식에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 치환기 Rt의 총 수는 보통의 이용가능한 원자가를 초과하지 않음이 이해된다. 따라서, 예를 들어, 고리 T가 피롤 고리일 때, 이것은 1 내지 3개의 치환기 (즉, n은 0, 1, 2 또는 3)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 반면, 고리 T가 피라졸 또는 이미다졸일 때, 이것은 최대 2개의 치환기 (즉, n은 0, 1 또는 2)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 고리 T가 치환되지 않는 경우, 요망되는 원자가를 충족시키는 달리 도시되지 않은 수소 원자가 존재하는 것으로 이해된다.
이러한 화합물의 예시로는 고리 T가 하기와 같은 화합물들이 있다:
Figure 112008084396833-pct00003
앞서 개시된 부류 및 하위부류의 화합물에 대하여, 본 발명의 모든 화합물에서와 같이, 고리 A 및 고리 B는 파트 1에서 앞서 정의된 바와 같다.
예시적인 치환된 고리 A의 예는 하기와 같다:
Figure 112008084396833-pct00004
고리 B는 파트 1에서 앞서 정의된 대로 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 예시적인 치환된 고리 B의 예는 하기와 같다:
Figure 112008084396833-pct00005
Figure 112008084396833-pct00006
특히 주목되는 것은 Rb 치환기 중 하나가 탄소 원자 및 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭일 수 있는 5원 또는 6원의 고리(고리 C)(고리 C는 탄소 또는 헤테로원자(들)상에서 1 내지 5개의 치환기 Rc로 치환되거나 치환되지 않는다)인, 파트 1에서 상기 개시된 화학식 I의 화합물의 또 다른 부류이다.
상기 부류는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 표시된다:
Figure 112008084396833-pct00007
화학식 II
상기 식에서, 앞서 정의된 변수들, 예컨대 n, m, A, B, T, L1, R1, Rt, Ra 및 Rb는 상기 파트 1에 정의된 바와 같고,
각 경우에 Rc는 할로, =O, =S, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -Si(R4)3, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -NR2S02R2, -S(O)rR2, -S02NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Y, r, R2, R3 및 R4는 파트 1에서 앞서 정의된 바와 같고, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
1 내지 5개의 Rc 기로 치환되거나 치환되지 않은 고리 C 시스템의 예시로는 하기 유형이 있으나 이로 제한되지 않는다:
Figure 112008084396833-pct00008
상기 식에서, v 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같고, 치환기 Rc의 총 수는 보통의 원자가를 초과하지 않는다.
상기 부류의 비제한적인 특정 예시로는 하기 화합물들이 있다:
Figure 112008084396833-pct00009
Figure 112008084396833-pct00010
상기 식에서, 여러 개의 예시적인 [고리 A]-[L1]-[고리 B]-[고리 C] 부분이 도시된다.
주목되는 화합물로는 다른 것들 중에서도 고리 C가 하나 이상의 Rc기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리인 화학식 II의 화합물이 있다. 현재 특히 주목되는 화합물은 고리 C가 이미다졸 고리인 상기 하위부류의 화합물이다. 고리 C가 단일 저급 알킬(예컨대, 메틸) Rc기를 포함하는 상기 하위부류의 화합물이 추가로 주목된다.
본 발명의 추가의 특징은 Rb 치환기 중 하나가 -[L2]-[고리 D]인, 파트 1에 개시된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 부류는 하기 화학식 III으로 표시된다:
Figure 112008084396833-pct00011
화학식 III
상기 식에서, 변수, 예컨대 n, m, 고리 T, 고리 A, 고리 B, L1, R1, Rt, Ra 및 Rb는 파트 1에서 상기 정의된 바와 같고;
L2는 (CH2)z, O(CH2)x, NR3(CH2)x, S(CH2)x 및 (CH2)xNR3C(O)(CH2)x로부터 선택되고, 링커 부분 L2는 어느 방향으로도 포함될 수 있으며;
D는 탄소 원자 및 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 탄소 또는 헤테로원자(들) 상에서 1 내지 5개의 Rd기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
Rd는 각 경우에 할로, =O, =S, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -Si(R4)3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR2)(YR2), -NR2S02R2, -S(O)rR2, -S02NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로부터 선택되고, 여기서 Y, r, R2, R3 및 R4는 파트 1에서 앞서 정의된 바와 같고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2, 3 또는 4이고,
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 III의 화합물에서 -[고리 B]-[L2]-[고리 D] 부분의 비제한적인 예시는 다른 것들 중에서도 하기를 포함한다:
Figure 112008084396833-pct00012
Figure 112008084396833-pct00013
상기 부류의 비제한적인 특정 예시로는 하기 화합물들이 있다:
Figure 112008084396833-pct00014
주목되는 화합물로는 다른 것들 중에서도 고리 D가 질소 상에서 Rd로 치환되거나 치환되지 않고 L2가 -CH2인 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피페라진 고리인 화학식 III의 화합물이 있다. Rd가 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬(즉, 1 내지 6개의 탄소 알킬)인 상기 하위부류의 화합물들이 현재 특히 주목된다.
주목되는 다른 화합물로는 다른 것들 중에서도 고리 D가 하나 이상의 Rd기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리인 화학식 III의 화합물이 있다.
본 발명에 사용되기에 특히 주목되는 것은 고리 A 및 B가 아릴인 화학식 II 및 III의 화합물이다.
주목되는 또 다른 하위부류는 고리 T가 할로, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, -NH-알킬, -C(O)NH2, -C(O)O-알킬, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)-헤테로사이클, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-(CH2)x헤테로사이클, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)O-알킬, -NH(CH2)x-헤테로아릴, -NH(CH2)x-헤테로사이클, -NH(CH2)x-아릴 또는 -(CH2)xC(O)NH2로부터 선택된 하나 이상의 Rt 부분으로 치환되거나 치환되지 않고, x가 0 내지 3의 정수이며, 알킬이 직쇄(즉, 분지되지 않거나 비시클릭임), 분지 및 시클릭 알킬기를 포함하고 치환되거나 치환되지 않으며, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 고리는 치환되거나 치환되지 않은 화학식 II 및 III의 화합물이다.
상기 하위부류의 비제한적인 특정 예시로는 고리 T가 하기 중 하나인 화학식 II 및 III의 화합물이 있다:
Figure 112008084396833-pct00015
현재 주목되는 하위부류로는 화학식 IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물이 있다:
Figure 112008084396833-pct00016
Figure 112008084396833-pct00017
상기 식에서, 앞서 정의된 변수, 예컨대, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rt, n, m 및 t는 예컨대 파트 1에서 앞서 정의된 바와 같으며, 여기서 (Rd)0-1은 0 내지 1개의 Rd기를 나타낸다. 고리 D가 치환되지 않는 경우, 수소 원자는 당업자에게 자명할 요망되는 원자가를 충족시키기 위해 도시된 Rd기로 교체된다. 치환기 Rt, Rc 및 Rd의 수는 보통의 원자가를 초과하지 않는다.
특히 주목되는 하위부류는 고리 T가 하나 이상의 Rt로 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸인 화학식 II 및 III의 화합물이다. 특히 주목되는 것은, Rt가 부재하거나 Rt가 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, -NH-알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(O)CH2N(알킬)2, -NHC(NH)NH2 또는 -(CH2)C(O)NH2로부터 선택되고, 알킬이 직쇄(즉, 분지되지 않거나 비시클릭임), 분지 및 시클릭 알킬기를 포함하며 치환되거나 치환되지 않은 화합물이다.
상기 하위부류의 비제한적인 특정 예시는 치환된 고리 T가 하기와 같은 화합물들이다:
Figure 112008084396833-pct00018
특히 주목되는 부류는 m이 1이고, t가 1이고, v가 1이고, Rt가 독립적으로 부재하거나 Rt가 -C(O)NH2, -C(O)NH알킬, NH2 및 저급 알킬, 예컨대 -CH3로부터 선택되고; Ra가 저급 알킬, 예컨대 -CH3이며; Rb가 이소프로필 또는 CF3이고 Rc가 부재하거나 메틸인 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 화합물을 포함한다.
주목되는 또 다른 서브셋은 m이 1이고, t가 1이고, Rt가 독립적으로 부재하거나 -C(O)NH2, -C(O)NH알킬, NH2 및 저급 알킬, 예컨대 -CH3로부터 선택되고; Ra가 저급 알킬, 예컨대 -CH3이며; Rb가 이소프로필 또는 CF3이고 Rd가 메틸이거나 CH2CH2OH인 화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc의 화합물을 포함한다.
특히 주목되는 본 발명의 화합물에는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 화합물이 포함된다:
ㆍ1000 미만, 바람직하게는 750 미만, 및 더욱 바람직하게는 600 미만의 질량 단위의 분자량 (염의 경우에 임의 반대 이온의 임의의 용매화되거나 함께 결정화되는 종의 중량은 포함하지 않음), 또는
ㆍ야생형 또는 돌연변이 (특히 임상적으로 관련된 돌연변이) 키나아제, 특히 Src 부류의 키나아제, 예컨대 Src, Yes, Lyn 또는 Lck; VEGF-R, 예컨대 VEGF-R1 (Flt-1), VEGF-R2 (kdr), 또는 VEGF-R3; 또는 Alb 키나아제 또는 주목되는 다른 키나아제에 대한, 1 μM 또는 그 미만의 IC50 값 (임의의 과학적으로 허용된 키나아제 억제 검정을 이용하여 측정된), 바람직하게는 500 nM 또는 그 미만의 IC50 값, 및 최적으로는 250 nM 또는 그 미만의 IC50 값의 억제 활성, 또는
ㆍ주목되는 다른 키나아제에 대한 IC50 값보다 적어도 100배 더 낮은 IC50 값을 갖는 주어진 키나아제에 대한 억제 활성, 또는
ㆍSrc 및 kdr 둘 모두에 대한 1 μM의 억제 활성 또는 각각에 대한 더 낮은 IC50; 또는
ㆍ과학적으로 허용되는 암 세포 이종이식 모델을 이용한 시험관 내, 또는 동물 연구에서 유지된 암 세포주에 대한 세포독성 또는 성장 억제 효과 [적어도 글리벡 (Gleevec)만큼 큰 효능, 바람직하게는 글리벡의 적어도 2배의 효능, 및 더욱 바람직하게는 비교 연구에 의해 결정된 글리벡의 적어도 10배의 효능을 갖는 배양된 K562 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다].
본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 다른 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 상기 조성물은, 고형 종양 (특히 예를 들어, 유방, 결장, 췌장, CNS, 및 두경부 암)을 포함하는 암, 백혈병을 포함하는 다양한 형태의 백혈병, 및 글리벡 또는 다른 키나아제 억제제를 사용한 치료에 내성이 있는 암을 포함하는 다른 치료에 내성이 있는 다른 암의 성장, 진행 및/또는 전이를 억제하기 위해, 그리고 일반적으로는 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 하나 이상의 키나아제로 매개된 바람직하지 않은 병태 또는 질환의 치료 및 예방을 위해, 이를 필요로 하는 피검체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 암 치료 방법은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 수용자 (recipient)에게서 고형 종양 또는 백혈병과 같은 다른 형태의 암을 포함하는 암의 성장, 진행 또는 확산을 억제, 완화 또는 역전시키기 위해 이를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 (단독 치료로서, 또는 하나 이상의 다른 항암제, 부작용을 완화시키기 위한 하나 이상의 제제, 방사선 등과 조합하여) 투여하는 것을 포함한다. 그러한 투여는, 개시된 화합물 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 의해 억제된 하나 이상의 키나아제로 매개된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 구성한다. 본 발명의 화합물의 "투여"에는 본원에 기술된 종류의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 수용자에게, 본원에서 논의된 임의의 적합한 제형 또는 투여 경로를 이용하여 전달하는 것을 포함한다. 전형적으로 상기 화합물은 월당 1회 이상, 종종 주당 1회 이상, 예를 들어 매일, 격일, 주당 5일 등으로 투여된다. 경구 및 정맥내 투여가 현재 특히 주목되고 있다.
본원에 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 환자에게 투여하는 경우에 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔기 (MW ＞ 300)를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르, 그 화합물 또는 임의의 다른 첨가생성물 또는 유도체의 염을 의미한다. 따라서 약제학적으로 허용되는 유도체는 특히 전구약물을 포함한다. 전구약물은 대개 현저히 감소된 약리 활성을 가지며, 생체 내에서 제거되어 약리학적 활성 종으로서 모 분자를 생성하기 쉬운 부가적인 부분을 함유하는 화합물의 유도체이다. 전구약물의 예로는, 생체내에서 분해되어 주목되는 화합물을 생성하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 전구약물, 및 전구약물을 생성시키도록 모 화합물을 유도하는 물질 및 방법은 공지되어 있고, 이는 본 발명에 채택될 수 있다.
모 화합물의 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은, (예를 들어, 경구 투여 후 혈액 내로의 개선된 흡수를 허용함으로써) 포유동물에게 투여되는 경우에 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 화합물에 대해, 주목되는 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 개선시키는 그러한 유도체 및 전구약물이다. 바람직한 전구약물에는, 모 화합물에 비해 창자 막 (gut membrane)을 통한 능동 수송 또는 수 용해도가 개선된 본 발명의 화합물의 유도체가 포함된다.
본 발명의 하나의 중요한 특징은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 암 치료를 요하는 피검체에서 암을 치료하는 방법이다. 이에 따라 치료될 수 있는 본원의 다른 곳에서도 주목되는 다양한 암에는, 특히 글리벡, 이레사 (Iressa), 타세바 (Tarceva) 또는 본원에서 주지된 다른 제제 중 하나와 같은 다른 항암제에 대해 내성이 있거나 내성을 갖게 되는 암이 포함된다. 치료는, 수술, 방사선요법 (예를 들어, 감마-방사선, 뉴트론 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접 요법, 및 전신 방사선활성 동위원소 등), 내분비 요법, 생물학적 반응 변형제 (예를 들어, 인터페론, 인터루킨, 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 온열요법, 냉동요법, 임의 부작용을 감쇠시키기 위한 제제 (예를 들어, 항구토제) 및 다른 암 화학치료 약물을 포함하는 하나 이상의 다른 암 요법과 함께 실시될 수 있다. 다른 제제(들)은 본 발명의 화합물과 함께 사용된 것과 동일하거나 상이한 제형, 투여 경로 및 투약 계획을 이용하여 투여될 수 있다.
그러한 다른 약물에는 하기한 것들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다: 항암 알킬화제 또는 삽입제 (intercalating agent)(예를 들어, 메클로르에타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 및 이포스파미드); 항대사산물 (예를 들어, 메토트렉세이트); 푸린 길항제 또는 피리미딘 길항제 (예를 들어, 6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 및 겜시타빈); 방추 독극물 (spindle poison) (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 파클리탁셀); 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸); 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신); 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴); 무기 이온 (예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 또는 옥시플라틴); 효소 (예를 들어, 아스파라기나아제); 호르몬 (예를 들어, 타목시펜, 루프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤); mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스 (라파마이신), 템시롤리무스 (CCI779), 에베롤리무스 (RAD001), AP23573 또는 미국 특허 번호 제 7,091,213호에 개시된 다른 화합물; 프로테아좀 억제제 (예컨대 벨케이드, 다른 프로테아좀 억제제 (예를 들어, WO 02/096933호 참고), 또는 예를 들어 IKL 억제제를 포함하는 다른 NF-kB 억제제); 다른 키나아제 억제제 (예를 들어, Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, 글리코겐 신타아제 키나아제 3 ("GSK-3"), EGF-R 키나아제 (예를 들어, 이레사, 타세바 등), VEGF-R 키나아제, PDGF-R 키나아제 등의 억제제); 암과 관련된 수용체 또는 호르몬에 대한 항체, 가용성 수용체 또는 다른 수용체 길항제 (EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR 및 IGF-R과 같은 수용체; 및 허셉틴, 아바스틴, 에르비툭스 등과 같은 제제를 포함함); 등. 최신 암 요법에 대한 더욱 포괄적인 논의에 대해서는 http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm에 있는 FDA 승인된 종양 약물 리스트, 및 문헌 (The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999)을 참고하길 바라며, 상기 홈페이지 및 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다. 본원의 다른 곳에서도 주지된 다른 치료제의 예에는 특히, 지롤프림, 알렘투즈맵, 알트레타민, 아미포스틴, 나스트로졸, 전립선 특이적인 막 항원에 대한 항체 (예컨대 MLN-591, MLN591RL 및 MLN2704), 아르세닉 트리옥사이드, 벡사로텐, 블레오마이신, 부술판, 카페시타빈, 글리아델 웨이퍼, 셀레콕시브, 클로람부실, 시스플라틴-에피네프린 겔, 클라드리빈, 시타라빈 리포소말, 다우노루비신 리포소말, 다우노루비신, 다우노마이신, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 엘리오트 B 용액, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 플루다라빈, 5-FU, 풀베스트란트, 겜시타빈, 겜투주맵-오조가마이신, 고세렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이다루비신, 이다마이신, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 이리노테칸 (또는 MLN576 (XR11576)과 같은 항체를 포함하는 다른 토포이소머라아제 억제제), 레트로졸, 류코보린, 류코보린 레바미솔, 리포소말 다우노루비신, 멜팔란, L-PAM, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미톡산트론, MLN518 또는 MLN608 (또는 flt-3 수용체 티로신 키나아제, PDFG-R 또는 c-kit의 다른 억제제), 이톡산트론, 파클리탁셀, 페가데마스, 펜토스타틴, 포르피머 나트륨, 리툭시맵 (RITUXAN®), 탤크, 타목시펜, 테모졸라미드, 테니포시드, VM-26, 토포테칸, 토레미펜, 2C4 (또는 HER2-매개된 신호화를 방해하는 다른 항체), 트레티노인, ATRA, 발루비신, 비노렐빈, 또는 파미드로네이트, 졸레드로네이트 또는 다른 비스포스포네이트가 포함된다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IIa, IIb, IIc, IIIa, IIIb, IIIc 또는 본 발명의 임의의 다른 화합물의 제조를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 암 (본원의 다른 곳에서 주지된 것과 같은 암 및 하나 이상의 다른 요법에 대해 내성이 있거나 난치성인 암을 포함하여, 1차 또는 전이성 백혈병 및 고형 종양을 포함함)의 급성적 또는 만성적인 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 Src, kdr, abl 등과 같은 하나 이상의 키나아제의 억제를 통해 질환을 약화시키거나 예방하기 위한 약제의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환에는 대사 질환, 염증 질환, 및 골다공증 및 다른 뼈 질환이 포함된다. 그러한 경우에, 본 발명의 화합물은 질환에 대한 다른 약물의 투여, 예를 들어 골다공증 또는 다른 뼈 관련 질환의 경우에 비스포스포네이트의 투여와 함께 투여되거나 단독 요법으로 사용될 수 있다.
본 발명은, 기술된 부류 또는 하위부류의 임의 화합물, 특히 상기 주지된 임의 화학식의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 치료학적 유효량으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 키나아제, 특히 이들로 제한되는 것은 아니나 kdr 및 Src 부류의 키나아제를 특성화하고 생물학적 및 병리학적 현상에서 그러한 키나아제의 역할을 연구하고; 그러한 키나아제에 의해 매개된 세포내 신호 변환 경로를 연구하고; 신규한 키나아제 억제제를 비교 평가하고; 세포주 및 동물 모델에서 다양한 암을 연구하기 위한 표준 및 시약으로 유용하다.
3. 정의
본 명세서를 숙지함에 있어서, 다르게 언급되지 않는 한 하기 정보 및 정의가 적용된다. 또한, 본 명세서를 숙지하는 사람은 몇몇의 경우에, 작용기의 2개의 존재가 동일하거나 상이할 수 있음을 단순히 나타내기 위해 슬래시 표시 또는 프라임을 사용함 (예를 들어, R, R', R", 또는 Y, Y', Y" 등)에 의해 상기된다(remind) 하더라도, 다르게 언급되지 않는 한, 모든 작용기의 존재는 독립적으로 선택된다.
용어 "알킬"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않은, 선형 (즉, 분지되지 않거나 비시클릭임), 분지형, 고리형 또는 폴리시클릭 비 방향족 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 다르게 특정되지 않는 한, "알킬" 기는 1 내지 8개, 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소수를 함유한다. C1 -6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬 기를 포함하도록 의도된다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6개의 알킬 기를 의미한다. 알킬의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3차-펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실 등이 포함된다. 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬 기의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 벤질, 치환된 벤질, 페네틸, 치환된 페네틸 등이 포함된다.
용어 "알콕시"는 지시된 탄소수를 갖는 상기 정의된 알킬기가 산소 가교 (oxygen bridge)를 통해 결합되는 알킬의 서브셋을 의미한다. 예를 들어, "알콕시"는 기 -0-알킬을 나타내며, 여기서 알킬 기는 선형, 분지형 또는 고리형 구성의 1 내지 8개의 탄소수를 함유한다. "알콕시"의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, s-펜톡시 등이 포함된다.
"할로알킬"은 하나 이상의 탄소가 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄의 포화된 탄화수소를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예로는 이들로 제한되는 것은 아니나, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
용어 "알케닐"은 사슬 또는 고리를 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 선형, 분지형 또는 고리형 구성의 탄화수소 사슬을 포함하도록 의도된다. 다르게 특정되지 않는 한, "알케닐"은 대개는 2개 내지 8개, 종종 2개 내지 6개의 탄소수를 갖는 기를 의미한다. 예를 들어, "알케닐"은 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-5-에닐, 2,3-디메틸부트-2-에닐 등을 지칭할 수 있다. 또한, 알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 구성의 탄화수소 사슬을 포함하도록 의도된다. 다르게 특정되지 않는 한, "알키닐" 기는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 갖는 기를 의미한다. "알키닐"의 예로는 이들로 제한되는 것은 아니나, 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-5-이닐 등이 포함된다. 또한, 알키닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
시클로알킬은 3 내지 13개의 탄소수를 갖는 임의의 안정한 고리형 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 포함하는 알킬의 서브셋으로서, 이의 임의 것은 포화된다. 그러한 시클로알킬의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필, 노르보르닐, [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등이 포함되는데, 다른 알킬 부분의 경우에서와 같이 이 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 용어 "카보사이클"과 번갈아가면서 사용될 수 있다.
시클로알케닐은 사슬을 따라 임의 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 13개, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8개의 임의의 안정한 고리형 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 포함하는 알케닐의 서브셋이다. 그러한 시클로알케닐의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 시클로펜틸, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
시클로알키닐은 고리를 따라 임의 지점에서 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 5 내지 13개의 임의의 안정한 고리형 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 포함하는 알키닐의 서브셋이다. 다른 알케닐 및 알키닐 부분의 경우에서와 같이, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소가 각각 N, 0, 또는 S와 같은 헤테로원자로 대체되는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 고리계를 의미한다. 헤테로시클릭 고리의 비제한적인 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈리미디닐, 벤즈옥사닐, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤조옥솔라닐, 벤조티올라닐, 및 벤조티아닐이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"의 범주 내에는, 비-방향족 헤테로원자 함유 고리가, 예컨대 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐에서와 같이, 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합되는 기가 또한 포함되는데, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 비-방향족 헤테로원자-함유 고리 상에 있다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클릭"은 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 상관없이, 치환되거나 치환되지 않은 고리를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리 기, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 의미한다. "아릴" 고리는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 번갈아 가면서 사용될 수 있다. "아릴"은 또한 방향족 고리가 하나 이상의 고리에 융합되는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 유용한 아릴 고리 기의 비제한적인 예로는 페닐, 히드록시페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 트리알콕시페닐, 알킬렌디옥시페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 페난트로 등, 및 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범위에는, 인다닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸에서와 같이 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합되는 기가 포함되며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 방향족 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 안정한 헤테로시클릭, 및 폴리헤테로시클릭 방향족 부분을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 전형적인 헤테로아릴 고리의 예에는 5원 모노시클릭 고리 기, 예컨대 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 등; 6원 모노시클릭 기, 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등; 및 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 기, 예컨대 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라히드로퀴놀린 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등 (예를 들어, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry 참고)이 포함된다. 헤테로아릴 고리의 추가의 구체적인 예에는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 또는 벤조이속사졸릴이 포함된다. 헤테로아릴 기는, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되는 기를 추가로 포함하는데, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 그 예에는 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 피라졸로[1,5-c]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아진, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 이미다조트리아지닐, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 피리도피라지닐이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 치환되거나 치환되지 않은 고리를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 번갈아 가면서 사용될 수 있다.
아릴 기 (아르알킬, 아르알콕시, 또는 아릴옥시알킬 부분 등의 아릴 부분을 포함하여) 또는 헤테로아릴 기 (헤테로아르알킬 또는 헤테로아릴알콕시 부분 등의 헤테로아릴 부분을 포함하여)는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환기의 예에는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 알킬, 알케닐, 알키닐, -CN, -R4, -OR2, -S(O)rR2, (여기서, r은 0, 1 또는 2의 정수이다), -S02NR2R3, -NR2R3, -(CO)YR2, -O(CO)YR2, -NR2(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2가 포함되는데, 여기서 Y는 각각 독립적으로 -0-, -S-, -NR3-, 또는 화학 결합이며; 이에 따라, -(CO)YR2는 -C(=O)R2, -C(=O)OR2 및 -C(=O)NR2R3을 포함한다. 부가적인 치환기에는 -YC(=NR3)Y'R2, -COCOR2, -COMCOR2 (여기서, M은 탄소수 1 내지 6개의 알킬기이다), -YP(=0)(YR4)(YR4)(특히 -P(=O)(R4)2를 포함하여), -Si(R4)3, -NO2, -NR2SO2R2 및 -NR2SO2NR2R3이 포함된다. 추가로 설명키 위해, Y가 -NR3인 치환기에는 특히 -NR3C(=O)R2, -NR3C(=O)NR2R3, -NR3C(=O)OR2 및 -NR3C(=NH)NR2R3이 포함된다. R4 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, R2 및 R3 치환기는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고, R2 및 R3 및 R4 치환기는 자체적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. R2, R3 및 R4에 대해 허용되는 치환기의 예에는 특히 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 기가 포함된다. 추가의 예시적인 예에는 보호된 OH (예컨대, 아실옥시), 페닐, 치환된 페닐, -0-페닐, -O-(치환된) 페닐, -벤질, 치환된 벤질, -O-페네틸 (즉, -OCH2CH2C6H5), -O-(치환된)페네틸이 포함된다. 치환된 R2, R3 또는 R4 부분에 대한 비제한적인 예에는 할로알킬 및 트리할로알킬, 알콕시알킬, 할로페닐, -M-헤테로아릴, -M-헤테로사이클, -M-아릴, -M-OR2, -M-SR2 , -M-NR2R3, -M-OC(O)NR2R3, -M-C(=NR2)NR2R3, -M-C(=NR2)0R3, -M-P(O)R2R3, Si(R2)3, -M-NR2C(O)R3, -M-NR2C(O)OR2, -M-C(O)R2, -M-C(=S)R2, -M-C(=S)NR2R3, -M-C(O)NR2R3, -M-C(O)NR2-M-NR2R3, -M-NR2C(NR3)NR2R3, -M-NR2C(S)NR2R3, -M-S(0)2R3, -M-C(O)R3, -M-OC(O)R3, -MC(O)SR2, -M-S(O)2NR2R3, -C(O)-M-C(O)R2, -MCO2R2, -MC(=O)NR2R3, -M-C(=NH)NR2R3 및 -M-OC(=NH)NR2R3이 포함된다 (여기서, M은 탄소수 1 내지 6개의 알킬기이다).
몇몇의 더욱 구체적인 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 알콕시페닐, 할로페닐, -CH2-아릴, -CH2-헤테로사이클, -CH2C(O)NH2, -C(O)CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2OC(O)NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2CH2-헤테로사이클, -C(=S)CH3, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -C(=NH)OEt, -C(O)NH-시클로프로필, C(O)NHCH2CH2-헤테로사이클, -C(O)NHCH2CH20CH3, -C(O)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(O)CH2-헤테로사이클, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2P(O)(CH3)2, Si(CH3)3 등이 포함된다.
따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 그러한 기에 대한 적합한 치환기의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 아릴 또는 헤테로아릴 기의 탄소 원자에 대해 상기 열거된 것들이 포함되며, 추가로 포화된 탄소 원자에 대한 하기한 치환기가 포함된다: =O, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(O)R2, =NNHC02R2, 또는 =NNHSO2R2, 여기서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이다. 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로시클릭 기에 대한 치환기의 예시적인 예에는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, -CN, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, -OH, 할로알콕시 또는 할로알킬 기가 포함된다.
예를 들어, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리에서 질소 상의 예시적인 치환기에는 R4, -NR2R3, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, -C(=O)SR2, -C(=O)NR2R3, -C(=NR2)NR2R3, -C(=NR2)OR2, -C(=NR2)R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -S02R3, S(O)R3, -P(=O)(YR2)(YR2), -NR2SO2R3 및 -NR2SO2NR2R3이 포함되며, 여기서 R4는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이다.
고리계 (예컨대, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴)가 분명히 정의된 범위내에서 다양한 다수의 치환기로 치환될 때, 치환기의 총 수는 현재 조건하에 보통의 이용가능한 원자가를 초과하지 않는다. 따라서, 예를 들어, "p" 치환기("p"는 0 내지 5의 범위임)로 치환된 페닐 고리는 0 내지 5개의 치환기를 지닐 수 있는 반면, "p" 치환기로 치환된 피리디닐 고리는 0 내지 4개 범위에서 다수의 치환기를 지니는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 기가 지닐 수 있는 최대 치환기 수는 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은 안정하거나 화학적으로 실행이 용이한 화합물을 야기하는 치환기와 변수의 조합물만을 포함한다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행이 용이한 화합물은 제조 및 검출이 가능하도록 충분히 안정성을 갖는 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 충분히 안정하여, 40℃ 또는 그 미만의 온도에서 적어도 4주 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서 유지하는 경우에 실질적으로 변형되지 않는다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 다르게 특정되지 않는 한 그러한 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
다르게 설명되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 또한 그 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 및 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물이 본 발명의 범주내에 포함된다. 따라서, 본 발명은 (몰 기준으로 다른 입체이성질체를 90% 초과, 및 바람직하게는 95% 초과로) 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 각각의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 및 그 이성질체의 혼합물을 포함한다.
구체적인 광학 이성질체는 통상적인 과정에 따라, 예를 들어 부분입체이성질체성 염의 형성에 의해, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로의 처리에 의해 라세미 혼합물을 분할하여 얻을 수 있다. 적합한 산의 예에는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 및 캄포르설폰산이 있으며, 결정화에 의해 그리고 이들 염으로부터 광학적으로 활성인 염기를 유리시킴으로써 부분입체이성질체의 혼합물을 분리한다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다양한 과정에는 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용이 포함된다. 더욱 다른 방법에는, 본 발명의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시켜 공유 부분입체이성질체형 분자를 합성하는 것이 포함된다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 통상적인 수단에 의해 분리된 다음 가수분해되어, 거울상이성질체가 순수하게 존재하는 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 광학적으로 활성인 화합물은 활성 출발 물질을 사용하여 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 방사선표지된 형태로 존재할 수 있는데, 즉 상기 화합물은 자연적으로 통상적으로 확인된 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사선동위원소에는 각각 3H, 14C, 32P, 35S, 43F 및 36Cl이 포함된다. 그러한 방사선동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사선동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사선동위원소가 제조 및 검출성의 용이함에 있어 특히 바람직하다.
본 발명의 방사선표지된 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법으로 일반적으로 제조될 수 있다. 편리하게는, 그러한 방사선표지된 화합물은 비-방사선표지된 시약을 용이하게 입수가능한 방사선표지된 시약으로 대체하는 것을 제외하고는, 본원에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다.
4. 합성에 대한 개관 (Synthetic Overview)
실시자는 후속하는 실시예에 포함된 정보와 함께, 합성 방법, 보호기, 및 Rt, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 고리 T, A, B, C 및 D 부분에 대한 다양한 선택을 포함하는 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물의 합성, 회수 및 특성화에 유용한 다른 물질 및 방법을 참고하기 위해 헤테로시클릭 및 다른 관련된 화학적 변형, 회수 및 정제 기술에 대한 널리 확립된 문헌을 보유하고 있다.
하기 개략적으로 설명된 방법을 포함하여 다양한 합성 방법이 본원에 기재된 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 실시자는 보호기가 이들 방법에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. "보호기"는 반응이 다중작용기 화합물의 다른 자리에서 선택적으로 일어날 수 있도록 잠재적으로 반응성인 자리 (예를 들어, 아민, 히드록시, 티올, 알데히드 등)에서의 화학적 반응을 임시 차단하는데 사용되는 부분이다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 계획된 반응에 적합한 보호된 기질을 제공한다; 보호기는 존재하는 다른 작용기를 과도하게 공격하지 않는 용이하게 입수가능한, 바람직하게는 비독성의 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거가능해야 한다; 보호기는 바람직하게는 용이하게 분리가능한 유도체 (더욱 바람직하게는 신규한 입체생성 중심을 생성시키지 않고)를 형성시킨다; 보호기는 바람직하게는 반응의 추가 자리가 복잡해지는 것을 회피하기 위해 최소의 부가적인 작용성을 갖는다. 광범위한 보호기, 및 이들 보호기를 배치하고 제거하기 위한 방법, 시약 및 조건이 당업계에 공지되어 있다 [예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999 참고]. 보호기 방법론 (보호 및 탈보호를 위한 물질, 방법 및 전략) 및 본원에 기재된 화합물을 생성시키는데 유용한 다른 합성 화학 변형에 대한 추가 배경 정보에 대해서는, 예를 들어 하기 문헌을 참고하길 바란다: R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). 상기한 참고문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다.
또한, 실시자는 목적하는 동위원소(들)를 함유하는 본 발명의 화합물을 생성시키기 위해서, 수소 대신에 목적하는 동위원소, 예를 들어 중수소가 풍부한 시약을 선택할 수 있다. 하나 이상의 위치에 수소 대신에 중수소를 함유하거나 C, N, P 및 O의 다양한 동위원소를 함유하는 화합물이 본 발명에 포함되며, 상기 화합물은 화합물의 대사 및/또는 조직 분산을 연구하기 위해 또는 생물학적 기능의 다른 특성, 또는 대사율 또는 대사경로를 변경시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기술된 방법을 이용하여 또는 당업자에게 자명한 이에 대한 변형법에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법에는 이들로 제한되는 것은 아니나 하기 기술된 것들이 포함된다. 반응들은, 수행될 변형을 위해 사용되고 이에 적합한 시약 및 물질에 대해 적합한 용매 중에서 실시된다. 분자 상에 존재하는 작용성은 제안된 변형과 일치되어야 함을 유기 합성 분야의 당업자는 이해할 것이다. 이는 때때로 합성 단계의 순서를 변형시키거나 본 발명의 목적하는 화합물을 얻기 위해 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 계획을 선택하는데 몇몇의 판단을 요할 것이다.
본 발명의 화합물은 반응식 I 내지 반응식 XVII에 개요된 바와 같이 그리고 당업자에게 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
팔라듐 촉매화된 소노가시라 (Sonogashira) 결합 반응은, 반응식 I 및 II에 도시된 바와 같이 "최상부" 고리 T를 "바닥" [고리 A]-[L1]-[고리 B] 부분에 연결시키는데 이용된다. 반응식 I에서, 소노가시라 결합 반응은 아세틸렌계 "최상부" 고리 T, 및 반응성 기, W (W는 요오다이드, 브로마이드, 또는 목적하는 결합 반응을 허용하는 다른 반응성 기이다)의 존재에 의해 활성화된 [고리 A]-[L1]-[고리 B] 부분을 사용하여 수행된다. 중간체 W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]에서의 변수는 이전에서 정의된 바와 같고, 고리 A 및 B는 각각 허용된 Ra 및 Rb 기로 치환되거나 치환되지 않는다:
Figure 112008084396833-pct00019
반응식 I: 소노가시라 결합 반응
대안적인 결합 반응이 하기 반응식 II에 도시되어 있는데, 여기서 고리 T는 반응기 W (예컨대 요오다이드 또는 브로마이드)의 존재에 의해 "활성화"되고, 유사한 팔라듐 촉매화된 결합 조건 하에서 "바닥"의 아세틸렌계 [고리 A]-L1-[고리 B]에 결합된다:
Figure 112008084396833-pct00020
반응식 II : 대안적인 소노가시라 결합 반응
상기 반응식 I 및 II에 기재된 소노가시라 결합 조건은 모든 모노시클릭 헤테로아릴 고리 T에 적용가능하며 본 발명의 모든 화합물을 합성하는데 유용하다.
공지된 변형 과정에 기초한 아세틸렌계 고리 T 부분의 제조를 위한 다수의 예시적이며 전반적인 합성 방법이 하기 반응식 III 내지 VI에 도시되어 있다:
Figure 112008084396833-pct00021
반응식 III : 2-치환된 에티닐 이미다졸의 제조
Figure 112008084396833-pct00022
반응식 IV : 2-치환된 에티닐 티아졸의 제조
Figure 112008084396833-pct00023
반응식 V: 2-아미노 치환된 에티닐 옥사졸의 제조
Figure 112008084396833-pct00024
반응식 VI : 2- 아미노카르보닐 치환된 에티닐 옥사졸의 제조
당업자는 다양한 치환된 아세틸렌계 고리 T 기를 제조하기 위한 상기 방법들이 도시되지 않은 다른 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 널리 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 반응식 VII 내지 XI는 반응식 I 및 II에 기재된 결합 반응에서 유용한 중간체인 화학식 W-[고리 A]-L1-[고리 B]의 화합물의 합성을 도시한다.
"최상부" 헤테로아릴 고리와의 결합 반응으로서 특히 주목되는 화학식
Figure 112008084396833-pct00025
의 중간체로부터 본 발명의 화합물이 생성됨이 자명해야 한다. 가변적인 기 A, L1 및 B는 이전에서 정의된 바와 같고, 본원에 기술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며, W는 I 또는 목적하는 결합 반응을 허용하는 대안적인 반응기이다.
그러한 중간체의 예에는 다른 것들 중에서도 하기 구조를 갖는 것들이 포함된다:
Figure 112008084396833-pct00026
Figure 112008084396833-pct00027
상기 식에서, 변수, 예컨대 Ra, Rb, Rc 및 Rd 기는 이전에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서의 Ra는 다른 것들 중에서도 F 또는 알킬, 즉 Me로부터 선택되며, 몇몇 구체예에서의 Rb는 특히 Cl, F, Me, t-부틸, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택된다. 허용된 다양한 치환기를 갖는 화학식 W-[고리 A]-L1-[고리 B]의 그러한 화합물 및 기타 화합물이, 본원에 개시된 다양한 화학식, 부류 및 하위 부류에서 정의된 상응하는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다.
시약 및 대표적인 중간체를 제조하기 위한 몇몇의 예시적인 합성 경로가 이하에 주어져 있다.
하기 반응식 VII은, 고리 A 및 B가 페닐이고 L1이 NHC(O)인 중간체 W-[고리 A]-L1-[고리 B]의 예시적인 합성을 나타낸다:
Figure 112008084396833-pct00028
반응식 VII
하기 반응식 VIII은, 고리 B가 2-피리딘이고 L1이 C(O)NH인 상기한 것들의 변이체 (즉, 다른 배향의)의 합성을 도시한다:
Figure 112008084396833-pct00029
반응식 VIII
하기 반응식 IX 및 X는, 고리 A 및 B가 페닐이고 고리 C가 헤테로아릴 고리인 W-[고리 A]-L1-[고리 B]의 합성을 도시한다. 이러한 중간체가 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용하다.
더욱 구체적으로, 하기 반응식 IX는, 고리 C가 이미다졸 고리인 중간체의 제조를 나타낸다:
Figure 112008084396833-pct00030
반응식 IX
하기 반응식 X는, 고리 C가 피롤 또는 옥사졸 고리인 중간체의 제조를 도시한다:
Figure 112008084396833-pct00031
반응식 X
하기 반응식 XI는, 고리 A 및 B가 페닐이고 Rb 치환기가 -L2-[고리 D]인 W-[고리 A]-L1-[고리 B]의 합성을 도시한다. 이들 중간체는, 고리 D가 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클인 화학식 III의 화합물을 제조하는데 유용하다:
Figure 112008084396833-pct00032
반응식 XI
이 반응식에서, 고리 B상의 치환기 Rb의 비제한적인 예로는 할로, 예를 들어 Cl, 저급 알킬 기, 예를 들어 이소프로필 및 치환된 저급 알킬기, 예를 들어 -CF3가 있고; 고리 D의 비제한적인 예로는 N,N-디메틸피롤리딘, N-(2-히드록시에틸)피페라진, 및 N-메틸피레라진이 있다.
상기 다양한 합성 반응식에 제시된 것들과 같은 중간체 W-[고리 A]-L1-[고리 B]를 일반적인 반응식 I에 개시된 소노가시라 결합 조건을 이용하여 아세틸렌계 고리 T와 반응시킬 수 있다.
그 예가 하기 반응식 XII에 도시되며, 여기서 고리 T 부분은 소노가시라 결합 단계 후에 추가로 유도체화될 수 있어서, 본 발명의 다양한 주목되는 치환된 유사체를 생성한다.
Figure 112008084396833-pct00033
반응식 XII
다르게는, 중간체 W-[고리 A]-L1-[고리 B]를 상기 일반적인 반응식 II에 달리 기술된 대로 요오도- 또는 브로모-활성화된 고리 T와 결합하기 전에, 소노가시라 조건 하에서 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킬 수 있다.
그 예가 하기 반응식 XIII에 도시되어 있다:
Figure 112008084396833-pct00034
반응식 XIII
다른 구체예에서, 단계들은 상이한 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 소노가시라 결합 반응은, 하기 반응식 XIV에 도시된 바와 같이, 고리 T를 고리 B 및/또는 [고리 B]-[L2]-[고리 D] 및/또는 [고리 B]-[고리 C]에 결합시키기 전에, 고리 A에 결합시키는데 사용할 수 있다:
Figure 112008084396833-pct00035
반응식 XIV
고리 A 및 고리 B가 페닐이고 L1이 CONH인 비제한적인 예에서, 하기 반응식 XV는 치환되거나 치환되지 않은 고리 B 부분과의 아미드 결합 반응이 수행되는 [고리 T]-[고리 A] 중간체를 생성시키기 위해 3-요오도-4-메틸벤조산 (고리 A 부분)을 이용한 아세틸렌계 고리 T의 소노가시라 결합을 도시하고 있다:
Figure 112008084396833-pct00036
반응식 XV
이러한 접근법은 반응식 XVI에 예시되어 있는데, 아세틸렌계 고리 T (즉, 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드)를 치환된 W-[고리 A] (즉, 3-요오도-4-메틸벤조산)와 반응시킨 후 생성된 [고리 T]-[고리 A]-COOH 중간체를 H2N-[고리 B]-L2-[고리 C] 부분 (즉, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸아닐린))과 아미드 결합시키는 것이 도시되어 있다:
Figure 112008084396833-pct00037
반응식 XVI
다르게는, 실시자의 선택 범위의 다른 예로서, 3-요오도-4-메틸벤조산 고리 A 중간체는 소노가시라 반응에서 트리메틸실릴아세틸렌과 반응할 수 있고, 이것은 실릴을 탈보호시킨 후에 활성화된 고리 T와 제 2의 소노가시라 결합 반응을 거칠 수 있는데, 이 과정은 하기 반응식 XVII에 도시되어 있다:
Figure 112008084396833-pct00038
반응식 XVII
하기되는 실시예, 본원에 제공된 부가적인 정보, 및 통상적인 방법 및 물질과 조합된 상기한 바와 같은 합성 방법을 이용하여, 실시자는 본원에 개시된 전 범위의 화합물을 제조할 수 있다.
5. 용도, 제형, 투여
약제학적 용도; 표시
본 발명은, 키나아제가 관련될 수 있는 질환, 그러한 질환의 증상, 또는 키나아제에 의해 매개된 다른 생리학적 사건의 효과를 치료 또는 완화시키는데 사용되게 하는 생물학적 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 다수의 본 발명의 화합물은 암의 성장, 진행 및/또는 전이를 매개하는 것으로 여겨지는 다른 티로신 키나아제 중에서도 Src 및 abl의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 본 발명의 다수 화합물은 특히 K-562 백혈병 세포를 포함하는 암 세포주에 대한 시험관내 활성에서 효력을 보유하는 것으로 또한 입증되었다. 확인된 효력은 K562 세포를 사용한 통상적인 항증식 검정에서 글리벡보다 10배 만큼 더 효력있었다.
따라서, 상기 화합물은 1차 및 전이성 암 모두를 포함하고 고형 종양 및 림프종 및 백혈병 (CML, AML 및 ALL을 포함하여)을 포함하며 글리벡, 타세바 또는 이레사와 같은 키나아제 억제제의 투여를 포함하는 다른 요법을 포함하는 다른 요법에 대해 내성이 있는 암을 포함하는 암의 치료에 대해 주목되고 있다.
그러한 암에는 특히, 글리벡, 타세바 또는 이레사를 포함하는 하나 이상의 다른 요법에 대해 내성이 있는 경우를 포함하여, 유방, 자궁경부, 결장 및 직장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 두경부, 위장관 버팀질의 암, 및 흑색종, 다발 골수종, 비-호지킨 림프종, 위암 및 백혈병 (예를 들어, 골수, 림프구, 골수구 및 림프모구 백혈병)과 같은 질환이 포함된다.
다양한 항암제에 대한 내성은, 단백질의 약물 결합 특성, 포스페이트 결합 특성, 단백질 결합 특성, 자가조절 또는 다른 특성에서의 변경과 상호관련있는 암의 매개체 또는 효력제에서의 하나 이상의 돌연변이 (예를 들어, Src 또는 Abl과 같은 키나아제에서의 돌연변이)로부터 야기될 수 있다. 예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 관련된 키나아제인 BCR-Abl의 경우에, 글리벡에 대한 내성은, 특히 키나아제 활성 자리에서 약물 점유에 대한 입체 장애, 포스페이트 결합 P 루프의 가변형성 (deformability)에서의 변형, 활성 부위를 둘러싸는 활성화 루프의 형태에 대한 효과 등을 포함하는 다양한 기능적인 결과와 관련되는 다양한 BCR/Abl 돌연변이로 맵핑되었다. 이에 대해서는, 예를 들어 문헌 (Shah et al., 2002, Cancer Cell 2, 117-125 and Azam et al., 2003, Cell 112, 831-843) 및 약물 내성과 상호관련되는 Bcr/Abl에서 그러한 돌연변이의 대표 예에 대해 본원에서 인용된 참고문헌을 참고하기 바란다. 또한, BCR/Abl에 대한 추가적인 배경 정보, CML 및 약물 내성 관련 메커니즘 및 돌연변이에서 이의 기계작용에 대해서는 하기 참고문헌을 참고하길 바란다:
Figure 112008084396833-pct00039
Figure 112008084396833-pct00040
또한, 본 발명자들은, 단독요법 및 다른 요법과 조합한 경우의 본 발명의 화합물이, 특히 글리벡 및 다른 키나아제 억제제를 포함하는 다른 항암제에 대해 전적으로 또는 부분적으로 내성이 있는 것들을 포함하여, 그리고 특히 키나아제 도메인 내부에서 또는 밖에서 BCR/Abl에서의 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 백혈병을 포함하여, 상기한 간행물 중 임의의 것에서 주지된 것들에 제한되지는 않으나 이들을 포함하는 백혈병 및 다른 암에 대해 유용할 것임을 고찰한다. 특히, 약물 결합 틈새, 포스페이트 결합 P 루프, 활성화 루프, 키나아제 베타-3 시트의 보존된 VAVK, 작은 N 로브의 촉매적 알파-1 헬릭스, 큰 C 로브 내의 긴 알파-3 헬릭스, 및 활성화 루프의 하류에 위치한 C 로브 내 영역에서의 돌연변이를 포함하는 BCR/Abl에서의 그러한 돌연변이의 예에 대해서는, 본원에 인용된 참고문헌 및 특히 아잠 (Azam) 등의 문헌을 참고하길 바란다.
약제 방법
본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 암세포의 성장 또는 확산; 종양 크기 또는 수; 또는 암의 수준, 단계, 진행 또는 중증도의 다른 척도의 검출가능한 치사 또는 억제를 위해 유효한 양이다. 요구되는 정확한 양은 피검체의 종, 나이 및 일반적인 상태, 질환의 중증도, 구체적인 항암제, 이의 투여 모드, 다른 요법과의 조합 치료 등에 따라 피검체 사이에서 달라질 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 이 화합물을 함유하는 조성물은 종양 또는 다른 형태의 암의 성장을 억제하거나 치사시키는데 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 항암제 화합물은 바람직하게는 투여의 용이함 및 용량의 균일함을 위해 투여 단위형 (dosage unit form)으로 제형화된다. 본원에 사용된 상기 표현 "투여 단위형"은 치료할 환자에게 적합한 항암제의 물리적으로 개별화된 단위를 의미한다. 일반적인 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용량은 정상적인 의료 판단에 일반적으로 의존하여 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정의 치료학적으로 유효한 용량 수준은, 치료할 질환; 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 효력; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 경로 및 계획; 화합물의 대사율 및/또는 배설율; 치료 지속기간; 본 발명의 화합물의 투여와 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의료 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
또한, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 목적하는 용량으로 제형화시킨 후에, 본 발명의 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구적으로, 직장 내로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복막내로, 국소적으로 (경피 패치, 분말, 연고 또는 점적에 의해서와 같이), 설하로, 협측으로, 경구 또는 비내 분무로서 또는 기타 방법으로 투여될 수 있다.
상기 화합물의 유효 전신 용량은 전형적으로 환자 체중 kg 당 0.01 내지 500 mg의 화합물, 바람직하게는 0.1 내지 125 mg/kg, 및 몇몇의 경우에는 1 내지 25 mg/kg의 범위 내로 단일 투여 또는 수회 투여될 것이다. 일반적으로, 상기 화합물은 환자 당 약 50 내지 약 2000 mg의 일일 용량 범위로 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 일일, 매주 (또는 며칠 간격으로) 1회 또는 다수회로 또는 간헐적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 주 단위 (예를 들어, 매주 월요일) 무기한으로 또는 예를 들어 4 내지 10주의 기간 동안 일당 1회 이상으로 투여될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은, 무기한으로 반복되는 사이클로 또는 소정 반복 횟수, 예를 들어 4 내지 10 사이클로, 며칠의 기간 (예를 들어, 2 내지 10일) 동안에는 매일 투여된 후에 며칠의 기간 (예를 들어, 1 내지 30일) 동안에는 상기 화합물을 투여하지 않는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 무기한으로 반복되거나 전체 4 내지 10회에 대해, 5일 동안 매일 투여된 다음, 9일 동안 중단하고, 이후 다시 5일 동안 매일 투여된 다음 9일 동안 중단하는 등의 방식으로 투여될 수 있다.
특징 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 효과적이게 될 화합물의 양은, 부분적으로는 약물 용량에 영향을 미치는 익히 공지된 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적 용량 범위를 확인하는데 도움주기 위해 임의적으로 사용될 수 있다. 효과적인 용량에 대한 개략적인 가이드는 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 정확한 용량 수준은 주치의 또는 다른 건강 관리 제공자에 의해 결정되어야 하는데, 이는 투여 경로, 및 개체의 연령, 체중, 성별 및 일반적인 건강; 질환의 성질, 중증도 및 임상 단계; 병용 요법의 사용 (또는 미사용); 및 환자에서 세포의 유전자 조작 정도 및 특성을 포함하는 익히 공지된 인자에 따라 달라질 것이다.
구체적인 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여되는 경우에, 본 발명의 화합물의 유효 용량은 사용된 구체적인 화합물, 투여 모드, 조건 및 치료할 병태의 중증도, 및 치료할 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 달라질 수 있다. 대부분의 경우에서, 상기 화합물이 약 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 125 mg/kg, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 25 mg/kg의 일일 용량으로 투여되는 경우에 만족할만한 결과가 얻어질 수 있다. 설계된 일일 용량은 투여 경로에 따라 달라질 것으로 예상된다. 따라서, 비경구 투여는 종종 경구 투여 수준의 대략 10% 내지 20%의 수준에서 이루어질 것이다.
본 발명의 화합물이 조합 투여 계획의 일부로 사용되는 경우에, 조합된 성분의 각각의 용량이 목적하는 치료 기간 동안 투여된다. 조합되는 성분은 동시에; 두 성분 모두를 함유하는 단일 투여형으로, 또는 개별 투여 단위로 투여될 수 있고; 조합된 성분은 또한 치료 기간 동안 여러번 투여되거나 다른 것에 대한 사전 치료로 투여될 수 있다.
화합물에 대하여
본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태로, 또는 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 염 또는 다른 유도체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적인 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비에 상응하는 그러한 염을 의미한다. 아민, 카르복실산, 포스포네이트 및 다른 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. 버지 (Berge) 등은 본원에 참고로 포함된 문헌 (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977))에서 약제학적으로 허용되는 염을 구체적으로 기술하고 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조되거나, 각각 적합한 염기 또는 산을 본 발명의 화합물의 유리 염기 또는 유리 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성인 산 부가 염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하거나, 이온 교환과 같은 당업계에 사용된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 허니설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염에는, 적합한 경우 비독성의 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
또한, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 바람직하게는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는데, 여기에는 사람의 신체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들이 포함된다. 적합한 에스테르 기에는 예를 들어, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분이 유리하게는 6개 이하의 탄소수를 갖는 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 구체적인 에스테르의 예에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다. 명백하게는, 에스테르는 본 발명의 화합물의 히드록실 또는 카르복실산 기를 사용하여 형성될 수 있다.
더욱이, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 정상적인 의학적인 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉시켜서 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율을 지니며, 이의 의도된 용도에 대해 효과적인 본 발명의 화합물의 그러한 전구약물, 및 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 상기 용어 "전구약물"은 생체내에서 예를 들어, 혈액 중에서의 가수분해에 의해 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 이에 대해서는 예를 들어 하기 문헌들을 참고하길 바라며, 하기 문헌들 모두는 본원에 참고로 포함되어 있다: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Assocn. and Pergamon Press, 1987.
조성물
본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나 (또는 이의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하거나 포함하지 않는다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료 계획 (예를 들어, 글리벡 또는 다른 키나아제 억제제, 인터페론, 골수 이식조직, 파네실 트랜스퍼라아제 억제제, 비스포스포네이트, 탈리도마이드, 암 백신, 호르몬 요법, 항체, 방사선 등)의 투여와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 함께 약제 조성물에 포함시키거나 함께 투여하기 위한 부가적인 치료제는 하나 이상의 다른 항암제일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물은, 목적하는 특정 투여형에 적합화된, 본원에 사용된 임의의 그리고 모든 용매, 희석제 또는 다른 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고상 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명의 화합물을 포함한다. 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)은 약제 조성물의 제형에 사용된 다양한 담체 및 상기 조성물의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 임의의 통상적인 담체 매체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성시키거나 그렇지 않으면 약제 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는 하기한 것들이 포함되나 이들에 제한되는 것은 아니다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탤크; 부형제, 예컨대 코코아버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드; 알긴산; 발열원 비함유 수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 및 다른 비독성의 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 항산화제가 본 발명의 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.
제형
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (본원에서는 이를 일괄적으로 "담체" 물질이라 지칭함), 및 필요한 경우 다른 활성 성분과 함께, 본 발명의 활성 성분을 포함하는 일 부류의 조성물을 포함한다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약제 조성물 형태로 그리고 의도된 치료를 위해 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구적으로, 점막내로, 국소적으로, 직장 내로, 폐내로, 예컨대 흡입 분무에 의해, 또는 혈관내, 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 복장내 및 주사 기법을 포함하는 비경구적으로, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 활성 화합물은, 사람 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 약제를 생성시키기 위해 통상적인 약제 방법에 따라 가공될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약제 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 상기 약제 조성물은 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조되는 것이 바람직하다.
그러한 투여 단위의 예로는 정제 또는 캡슐이 있다. 예를 들어, 이들 투여 단위들은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 더욱 일반적으로는 약 5 내지 200 mg의 활성 성분 양을 함유할 수 있다. 사람 또는 다른 포유동물에 대해 적합한 일일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 달라질 수 있으나, 표준 방법을 이용하여 한번 더 결정될 수 있다.
투여되는 화합물의 양, 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 병태를 치료하기 위한 투여 계획은, 피검체의 연령, 중량, 성별 및 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 구체적인 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 계획은 광범위하게 달라질 수 있으나, 이는 표준 방법으로 일반적으로 결정될 수 있다. 전형적인 일일 용량은 체중 kg 당 0.01 내지 500 mg의 화합물, 바람직하게는 0.1 내지 125 mg/kg 체중, 및 몇몇의 경우에는 1 내지 25 mg/kg 체중의 범위 내이다. 이전에서 언급된 바대로, 일일 용량은 1회 투여로 제공될 수 있거나, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 투여로 분할될 수 있다.
치료 목적에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제, 부형제 또는 담체와 통상적으로 조합된다. 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탤크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 상기한 캡슐 또는 정제는 조절 방출형 제형을 함유할 수 있는데, 이 경우 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있다.
피부 질환의 경우에, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 국소 제조물은 침범된 구역에 하루에 2회 내지 4회 적용하는 것이 바람직할 수 있다. 국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 투과시키기에 적합한 액체 또는 반액체 제조물(예를 들어, 바르는 약, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트), 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 드롭(drop)을 포함한다. 본 발명의 활성 성분의 적합한 국소 용량은 하루에 1회 내지 4회, 바람직하게는 1회 내지 2회 0.1 mg 내지 150 mg 투여된다. 국소 투여에 대해, 활성 성분은 제형의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어, 1 중량% 내지 2 중량%를 포함하지만, 10% w/w 정도의 양, 그러나 바람직하게는 5% w/w 이하를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 제형의 0.1% 내지 1%를 포함한다.
연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 요망되는 경우, 크림 베이스의 수성 상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 요망되게는 피부 또는 다른 침범된 구역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 투과 향상제의 예로는 디메틸설폭사이드 및 관련된 유사체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 경피 투여는 저장소와 다공성 막 타입 또는 고체 매트릭스의 종류의 패치를 사용하여 수행될 것이다. 각 경우에, 활성 성분은 저장소 또는 마이크로캡슐에서 막을 통해 수령자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성 성분 투과가능한 접착제로 연속적으로 전달된다. 활성 성분이 피부를 통해 흡수되는 경우, 활성 성분의 조절되고 사전결정된 흐름은 수령자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제(encapsulating agent)는 또한 막으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 이러한 상이 주로 에멀젼제를 포함할 수 있는 한, 하나 이상의 에멀젼제와 지방 또는 오일의, 또는 지방 및 오일 둘 모두의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼제는 안정화제로서 작용하는 친유성 에멀젼제와 함께 포함된다. 또한 오일과 지방 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 계속해서, 안정화제(들)를 지니거나 지니지 않은 에멀젼제(들)는 소위 에멀젼화 왁스를 구성하며, 오일과 지방을 함께 지닌 왁스는 크림 제형의 오일 분산상을 형성하는 소위 에멀젼화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 에멀젼제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 60, 스판 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트 단독, 또는 왁스 또는 당해 분야에 널리 공지된 다른 물질과의 혼합물을 포함한다.
제형을 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 요망되는 화장품 성질을 달성함을 기초로 하는데, 이는 약제학적 에멀젼 제형에서 사용되는 대부분의 오일 중의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 방지하기 위하여 적합한 밀도(consistency)를 갖는 비-그리스성, 비-착색 및 세척가능한 제품일 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄의 1염기 또는 2염기 알킬 에스테르, 예를 들어 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블랜드(blend)가 사용될 수 있다. 이들은 요망되는 성질에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로는, 고융점 지질, 예를 들어, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다. 눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁되는 안약을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 이러한 제형에 존재한다.
비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 사용하거나, 다른 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 입자로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅꽁유, 참깨유, 벤질 알코올, 나트륨 클로라이드, 트래거캔스 검, 및/또는 다양한 완충제에 용해될 수 있다.
다른 보조제 및 투여 모드는 약제 분야에서 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로즈, 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린(즉, 캡티솔), 보조용매 가용화제(즉, 프로필렌 글리콜) 또는 마이셀 가용화제(즉, 트윈 80)을 지닌 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의, 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 또는 등장성 나트륨 클라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산은 주사가능한 제조물에서의 용도를 발견한다.
폐 투여에 대해, 약제 조성물은 에어로졸의 형태로, 또는 건조 분말 에어로졸을 포함한 흡입제(inhaler)와 함께 투여될 수 있다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 통상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융하여 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합하므로써 제조될 수 있다.
약제 조성물은 통상적인 약제학적 과정, 예를 들어, 멸균으로 수행될 수 있고/거나 통상적인 보조제, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 본원에 기술된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 키나아제 억제제(소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항균제, 항생제, 또는 항-혈관 과분열 화합물; 및 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로부터 선택된 추가 제제를 포함한다.
본 발명의 대안적인 조성물은 본원에 기술된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 이러한 조성물은 임의적으로 예를 들어 키나아제 억제제(소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항균제, 항생제, 또는 항-혈관 과분열 화합물을 포함하는 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고 이의 약제학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되는 경우 비독성인 담체 또는 보조제를 칭한다.
본 발명의 약제 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들어, d-아토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제 투약 형태에서 사용되는 계면활성제, 예를 들어, 트윈 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간혈청알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리세린, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤 이돈(idone), 셀룰로즈-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들어 u-, P-, 및 y-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예를 들어 2- 및 3-히드록시프로필-덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체는 또한 유리하게는 본원에 기술된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
약제 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼제 및 수성 현탁액, 분산제 및 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트는 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼제가 경구로 투여될 때, 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있는 활성 성분은 에멀젼제 및/또는 현탁제와 조합된다.
요망되는 경우, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 약제 조성물은 당해 분야에 공지된 리포좀 또는 마이크로캡슐화 기술을 이용한 제형을 포함할 수 있으며, 다양한 예는 당해 분야에 알려져 있다.
약제 조성물은 비강(nasal) 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 증진제, 플루오로탄소, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있으며, 이들 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
조합물
본 발명의 화합물이 단독 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있는 한, 이들은 또한 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합물로서 투여되는 경우, 치료학적 제제는 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료학적 제제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
다른 약제학적 제제와 함께 본 발명의 화합물의 용도에 대해 언급되는 구 "조합 치료"는 실질적으로 동시 방식으로 각 제제를 동시투여할 뿐만 아니라 약물 조합의 유익한 효과를 제공하는 처방에서 순차적 방식으로 각 제제를 투여함을 의미한다. 동시투여는 특히, 예를 들어, 단일 정제, 캡슐, 주사제 또는 이러한 활성 제제의 고정된 비율을 갖는 다른 투약 형태로의 동시 전달, 뿐만 아니라, 개개의 각 제제에 대한 다발성의 별도 투약 형태로의 동시 전달을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물의 투여는 암의 예방 또는 치료 분야에서 당업자에게 공지된 추가 치료법, 예를 들어 방사선 치료 또는 세포성장억제제(cytostatic agent), 세포독성제, 다른 항암제 및 암의 증상 또는 임의 약물의 부작용을 경감시키기 위한 다른 약물과 함께 이루어질 수 있다.
고정된 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 조합 제품은 본 발명의 화합물을 허용되는 투약 범위내에서 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한 조합 제형이 부적절한 경우 다른 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지 않으며; 본 발명의 화합물은 다른 항암제 또는 세포독성제의 투여 전, 이와 동시, 또는 이 후에 투여될 수 있다.
현재, 제 1 종양의 표준 치료는 적절한 경우, 외과적 절제 이후 방사선, 또는 통상적으로 정맥내(IV) 투여되는 화학적 치료법으로 이루어진다. 통상적인 화학적 치료 처방은 DNA 알킬화제, DNA 삽이제, CDK 억제제, 또는 마이크로튜브 독으로 이루어진다. 사용되는 화학적 치료 용량은 최대 내성 용량 미만이며, 이에 따라 용량 제한 독성은 통상적으로 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모, 호중구감소증 등을 포함한다.
임상적 평가 및 전임상적 개발에서 상업적 용도로 이용가능한 많은 수의 항종양제가 존재하며, 이는 조합 약물 화학 치료에 의한 암 치료를 위해 선택될 것이다. 이러한 항종양제의 여러 주요 부류, 즉, 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-타입 제제 및 갖가지 제제의 부류가 존재한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 1 부류의 항신생물제에는 항대사물질-유형/티미딜레이트 신타아제 억제제 항신생물제가 포함된다. 적합한 항대사물질 항신생물제는 하기한 것들에 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴릭산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나 나트륨, 카모퍼, 시바게이지 (CibaGeigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, 릴리 (Lilly) DATHF, 머렐 다우 (Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미 (Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴 EHNA, 머크 & 코. EX-015, 파자라빈, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(21-푸라니딜) 플루오로우라실, 다이치 세이야쿠 (Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스퍼미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-람버트 (Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미컬 PL-AC, 타케다 TAC788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트 TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나아제 억제제, 타이호 (Taiho) UFT 및 우리시틴.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 제 2 부류의 항신생물제는 알킬화-유형의 항신생물제로 구성된다. 적합한 알킬화 유형의 항신생물제는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 시오노기 (Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임 BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가 (Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, 키노인 (Chinoin)-139, 키노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 어메리칸 시안아미드 (American Cyanamid) CL-286558, 사노피 (Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사 (Degussa) D 384, 수미모토 (Sumimoto) DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플래튬 시토스태틱, 에르바 디스타마이신 유도체, 츄가이 (Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘머스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라머스틴 포스페이트 나트륨, 포테머스틴, 유니메드 G M, 키노인 GYKI-17230, 헤프설팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨프 니폰 가야쿠 (mitolactolf Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업죤 PCNU, 프레드니머스틴, 프로터 PTT-119, 라니머스틴, 세머스틴, 스미쓰클라인 SK & F-101772, 야쿠르트 혼사 (Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 타나베 세이야쿠 TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 3 부류의 항신생물제는 항생제-유형의 항신생물제로 구성된다. 적합한 항생제-유형의 항신생물제에는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다: 타이호 4181-A, 아클라루비신, 액티노마이신 D, 액티노플라논, 에브라몬트 ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, 아지노모토 (Ajinomoto) AN II, 아지노모토 AN3, 니폰 소다 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비스우카베린, 브리스톨-마이어스 (Bristol-Meyers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BNY-25551, 브리스톨-마이어스 BNY-26605, 브리스톨-마이어스 BNY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리켐마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하코 (Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하코 DC-79, 교와 하코 DC-88A, 교와 하코 DC-89-Al, 교와 하코 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스퍼라마이신-Al, 에스퍼라마이신-Alb, 에르바몬트 FCE21954, 후지사와 FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리르호딘스, 교와 하코 KM-5539, 기린 브루어리 (Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 하코 KT-5432, 교와 하코 KT-5594, 교와 하코 KT-6149, 어메리칸 시안아미드 LL-D49194, 메이지 세이카 ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미쓰클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔널 NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다니신 A, 토비시 RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 수미토모 SM5887, 스노우 브랜드 SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS 파마슈티컬 SS-21020, SS 파마슈티컬 SS-7313B, SS 파마슈티컬 SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 터펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업죤 U-73975, 교와 하코 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제 4 부류의 항신생물제는, 하기한 것들로 제한되는 것은 아니나 이들로 구성되는 군으로부터 선택된, 투불린 삽입제, 토포이소머라아제 II 억제제, 토포이소머라아제 I 억제제 및 호르몬제를 포함하는 이종혼합 부류의 항신생물제로 구성된다: 크카로텐, X-디플루오로메틸-아르기닌, 애시트레틴, 바이오텍 AD-5, 교린 AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1F 헨켈 APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라시클린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-보우포 (Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨 마이어스 BNY-40481, 베스타 보론-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카메티졸 히드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케메스 CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 워너-람버트 Cl-921, 워너-람버트 Cl-937, 워너-람버트 Cl-941, 워너-람버트 Cl958, 클란페너, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿠르트 혼사 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 키토칼라신 B., 커타라빈, 메르츠 D-609, DABIS 말레이트, 다카바진, 다텔리프티늄, 디뎀닌-B, 디해마토포르피린 에테르, 디히드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, 토요 파르마 DM-341, 토요 파르마 DM-75, 다이치 세이야쿠 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘리프티늄 아세테이트, 츠무라 EPMTC, 에포틸로네스, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704t 갈륨 니트레이트, 젠크와다프닌, 츄가이 GLA-43, 글락소 GR-63178, 그리폴란 NMF5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스 HO-221, 호모하링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카 JI-36, 라모트 K-477, 오쯔아크 K-76COONa, 쿠레하 케미컬 K-AM, MECT 코프 KI-8110, 어메리칸 시안아미드 L-623, 루코레굴린, 로니다민, 런드벡 LU 1121, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, 머렐 다우 MDL-27048, 메드코 MEDR-340, 머바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰리큘러 제네틱스 MGI136, 민액티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 고교 MST-16, N-(레티노일)아미노산, 니신 플로어 밀링 N-021, N-아실화된-데히드로알라닌, 나파자트롬, 타이소 NCU-190, 노코다졸 유도체, 노모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥레오티드, 오노 ONO-112, 오퀴자노신, 아크조 Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤리프틴, 워너-람버트 PD-111707, 워너-람버트 PD-115934, 워너-람버트 PD-131141, 피에르 파브르 PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리해마토포르피린, 폴리프레산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, 토비시 RA-700, 라족산, 사포로 브루어리스 RBS, 레스트릭틴-P, 레텔리프틴, 레티노산, 론-파울렌 (Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-파울렌 RP-56976, 스미쓰클라인 SK & F-104864, 스미토모 SM-108, 쿠라레이 (Kuraray) SMANCS, 씨팜 SP10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파마슈티컬 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 선토리 SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 토야마 T-506, 토야마 T-680, 탁솔, 테이진 TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트맨 코닥 TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테이진 TT82, 교와 하코 UCN-01, 교와 하코 UCN-1028, 우크레인, 이스트맨 코닥 USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위탈놀리드 및 야마노우치 (Yamanouchi) YM. 다르게는, 본 발명의 화합물은 하기한 다른 항신생물제와 함께 병용 요법으로 사용될 수도 있다: 아세만난, 아클라루비신, 알데스루킨, 알렘투주맵, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노루불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 아르세닉 트리옥사이드, BAM 002 (노볼로스), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록스우리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥토스페이트, DA 3030 (Dong-A), 다실주맵, 데닐루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크리프틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맵 에플로르니틴, 에미테푸, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시설린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테머스틴, 갈륨 니트레이트, 겜시타빈, 겜투주맵 조가마이신, 지메라실/오테라실/테가푸르 조합체, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 사람 코리오닉 고나도트로핀, 사람 태아 알파 페토프로테인, 이반드론산, 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-NI, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘1, 인터페론 알파, 천연 인터페론 베타, 인터페론 베타-Ia, 인터페론 베타-Ib, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-Ia, 인터페론 감마-Ib, 인터루킨-I 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (야쿠르트), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 루프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 불일치된 이중가닥 RNA, 미토구아존, 미톨락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 에리트로포이에시스 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페긴테르페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항가슴샘세포 다클론 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉스드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 루툭시맵, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모조롤미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도마이드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시추모맵-요오딘 131, 트라스투주맵, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 (Maruyama). 백신, 흑색종 용해질 백신, 발루비신, 버테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (아에터나), 암바머스틴, 안티센스 올리고누클레오타이드, bcl-2 (젠타), APC 8015 (덴드레온), 세툭시맵, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지퀴온, EL 532 (엘란), EM 800 (엔도레셰르셰), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니델 필그라스팀 SDO1 (암겐), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (비칼), 과립백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맵 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (시트란), 인터루킨 이프록시펜, LDI 200 (밀크하우스), 레리디스팀, 린투주맵, CA 125 MAb (바이오미라), 암 MAb (재팬 파마슈티컬 디벨로프먼트), HER-2 및 Fc MAb (메다렉스), 이디오타이픽 (idiotypic) 105AD7 MAb (CRC 테크놀로지), 이디오타이픽 CEA MAb (트릴렉스), LYM 요오딘 131 MAb (테크니클론), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (안티소마), 마리매스타트, 메노가릴, 미투모맵, 모텍사핀, 가돌리늄, MX 6 (갈더마), 넬라라빈, 놀락트렉스드, P 30 단백질, 페그비소먼트, 퍼메트렉스드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (샤이어), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파포신산, SRL 172 (SR 파르마), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (타나베), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오퍼푸린, 티라파자민, 암 백신 (바이오미라), 흑색종 백신 (뉴욕 유니버시티), 흑색종 백신 (슬로안 케터링 인스티튜트), 흑색종 종양용해질 (oncolysate) 백신 (뉴욕 메디컬 컬리지), 바이러스 흑색종 세포 용해질 백신 (로열 뉴캐슬 병원) 또는 발스포다.
치료 키트
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 약제 팩 또는 키트는 본 발명의 약제 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 형태를 전달시키는데 특히 적합하다. 상기 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투여형을 포함하며, 이는 또한 의도된 사용 순서로 배향된 투여형을 지닌 카드를 포함할 수도 있다. 필요한 경우, 예를 들어, 숫자, 글자 또는 다른 마킹의 형태의 또는 투여형이 투여되는 치료 계획 상의 날짜를 표시하는 칼렌다 삽입물을 구비한 메모리 보조장치 (memory aid)가 제공될 수 있다. 약제 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 경고문 (notice)으로서, 사람 투여를 위한 제조, 용도 또는 판매 관청의 승인을 나타내는 경고문이 상기 용기(들)와 임의로 관련될 수 있다.
하기 대표 실시예는 다양한 구체예 및 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 대해 채택될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 예시 및 지침을 담고 있다. 이들 실시예는 본 발명에 대한 설명을 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것도 이로 해석되어서도 안된다. 본원에 도시되고 기재된 것 이외에, 본 발명에 대한 다양한 변형 및 이의 추가의 많은 구체예는, 후속하는 실시예, 및 본원에 인용된 과학 문헌 및 특허 문헌에 대한 참고 문헌을 포함하여 본 발명의 명세서를 숙지한 당업자에게 자명해질 것이다. 상기한 인용된 참고문헌의 내용은 기술 상태에 대한 설명을 돕기 위해 본원에 참고로 포함된 것이다. 또한, 본 발명을 위한 화학 원소들은 관련 도서 (Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)의 커버 내부에 있는 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 확인된 것이다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리 및 특정의 기능성 부분 및 반응성은 하기 도서에 기재되어 있는데, 하기 도서들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함되어 있다: "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "Organic Chemistry," Morrison & Boyd (3d Ed).
실시예
하기 화합물들 중 일부를 HCl 염으로 전환시켰다. HCl 염을 형성시키기 위한 일반적인 과정은 하기와 같다:
최종 생성물에 HCl(g)로 포화된 MeOH를 충분히 첨가하여 용해시키고, 0℃로 0.5 내지 1시간 동안 냉각시키고, 여과하고, 고체를 얼음냉각 MeOH로 세척한 후, Et2O로 세척하고, 얻어진 고체를 진공 건조기에서 건조시켜 대부분의 경우에서 트리스 HCl 염을 제공하였다.
실시예 1
3-(1H-피라졸-1-카르복스아미드-N-메틸)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure 112008084396833-pct00041
1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠: CCl4 (40 ml) 중 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드 (3.90 g, 19 mmol), N-브로모숙신이미드 (NBS, 3.56 g, 20 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 N2하에서 16 시간 동안 환류하였다. HPLC는 ca. 50% 전환율을 나타내었다. 추가의 NBS (10 mmol) 및 AIBN (0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 14 시간 동안 환류하였다. HPLC는 ca. 80% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프(rotavap)로 농축하고, 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비율이 75:25임을 나타내었다. 이러한 물질을 정제하지 않고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진: DCM (10 mL) 중 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (13.33 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et3N (1.4 mL, 10 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 2.21 g의 엷은 황색 오일의 생성물을 수득하였다.
4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린: 아세톤 및 물 (1:1, 20 mL) 중 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진 (1.23 g, 4 mmol) 및 나트륨 히드로술파이트 (7.0 g, Aldrich로부터의 85% 순도, 40 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 휘발성 성분(주로 아세톤)을 로타바프로 제거하고, 얻어진 혼합물을 여과하였다. 고체를 EtOAc로 전체적으로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 n-BuOH (4x)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM로 용리, MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨)로 정제하여 0.71 g의, 엷은 황색 고체의 생성물을 수득하였다.
3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드: 3-요오도-4-메틸벤조산 및 SOCl2 (상기에 기술된 바와 같음)의 반응으로부터 제조된 3-요오도-4-메틸벤질 클로라이드 (0.48 g, 1.7 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.47 g, 1.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 g, 2.0 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응을 물로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 건조상태로 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM로 용리, MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨)로 정제하여 0.51 g의, 회백색의 생성물을 수득하였다.
4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈아미드: 3-요오도-4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 (2.59 g, 5 mmol), Pd[(PPh3)]4 (289 mg, 0.25 mmol), CuI (71 mg. 0.375 mmol)를 슈랭크 플라스크(schlenk flask)에 배치시켰다. 플라스크를 3 사이클의 진공-N2 재충전을 수행하였다. 이러한 혼합물에 무수 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6 mmol), DMF (5 mL), 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.92 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하여 추출을 촉진하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 로타바프로 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (용리액: CH2Cl2 중 5% MeOH, MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨) 상에서 정제하여 엷은 황색 고체의 요망되는 생성물을 82% 수율(2.0 g)로 수득하였다.
3-에티닐-4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드: THF (15 mL) 중 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈아미드 (2.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 5 mL의, THF 중 TBAF(1.0M)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 H2O과 EtOAc로 분별하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프로 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(용리액: CH2Cl2 중 10% MeOH, MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨) 상에서 정제하여 엷은 황색 고체의 요망되는 생성물을 78% 수율 (1.33 g)로 수득하였다.
1H-피라졸-1-N-메틸 카르복스아미드: 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-요오도피라졸 (3 g, 15.5 mmol)에 CH2Cl2 (30 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.43 g, 17 mmol)를 첨가한 후 TEA (2.5 mL, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 과량의 CH2Cl2 (60 mL)로 희석시키고, 10% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 Et2O로 재결정하여 백색 고체 (5 g)를 수득하였다. THF (12 mL) 중 얻어진 물질 (1 g, 2.79 mmol)을 MeNH2 (2 mL, THF 중 2M)의 용액으로 10 분 동안 처리하였다. 유기층을 고체로 증발시키고, 이를 DCM에 용해시키고, 5% NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 에테르로 분쇄하여 무색 광택의 단편으로서 생성물(0.55 g)을 수득하였다.
3-(1H-피라졸-1-카르복스아미드-N-메틸)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드: 3-에티닐-4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 (91 mg, 0.22 mmol), 1H-피라졸-1-N-메틸 카르복스아미드 (0.2 mmol), Pd[(PPh3)]4 (11.6 mg, 0.01 mmol), CuI (2.9 mg,0.015 mmol)를 고무 마개로 캡핑된 바이알에 배치시켰다. 이러한 바이알을 3 사이클의 진공-N2 재충전을 수행하였다. 이러한 혼합물에 무수 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 DMF (1.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 물과 EtOAc를 첨가하여 추출을 촉진하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 로타바프로 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (용리액: CH2Cl2 중 10% MeOH, MeOH는 NH3 가스로 사전 포화됨) 상에서 정제하여 엷은 황색 고체의 요망되는 생성물을 56%(63.0 mg)의 수율로 수득하였다: MS (M + H)+ 538.
실시예 2:
1-메틸-5-(2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드
Figure 112008084396833-pct00042
5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드: -78℃에서 THF (30 mL) 중 1-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-이미다졸 (1.78 g, 10 mmol)의 용액에 헥산 중 n-BuLi(2.5M, 4.4 mL)를 서서히 첨가하고, 얻어진 현탁액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 트리메틸실릴 이소시아네이트 (Aldrich, 85% 순도, 11.76 mmol, 1.6 mL)를 이러한 현탁액에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 추가 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각욕을 제거하여 서서히 가온시켰다. 물 (2 mL) 및 MeOH (1 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 물 및 EtOAc를 첨가하여 추출을 촉진하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프로 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (용리액: 헥산 중 40-60% EtOAc) 상에서 정제하여 백색 고체의 요망되는 생성물을 26% 수율 (387 mg)로 수득하였다.
1-메틸-5-(2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸- 페닐카르바모일]-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드: 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드 (33 mg, 0.22 mmol), 실시예 1에서 제조된 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (103.4 mg, 0.2 mmol), Pd[(PPh3)4] (11.6 mg, 5mol%), 및 CuI (2.9 mg, 7.5mmol%)를 고무 마개가 있는 바이알에 배치시켰다. 혼합물을 3 주기의 진공/N2 충전을 수행하고, DMF (1.5 ml) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (53 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 반응을 H2O로 켄칭하였다. EtOAc 및 추가의 물을 추출을 위해 첨가하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 메틸렌 클로라이드 중 5% MeOH, MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨)로 정제하여, 회백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(65%, 70 mg): MS (M + H)+ 539.
실시예 3:
1-메틸-5-(2-메틸-5-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드
Figure 112008084396833-pct00043
표제 화합물을, 5-에티닐-1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르복실산 아미드 및 3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 이용하여 실시예 2와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 507.
3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민: 압력 튜브에서, 건조 DMSO (20 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (4.8 g, 20 mmol), 4-메틸이미다졸 (1.97 g, 24 mmol), 칼륨 카르보네이트 (3.04 g. 22 mmol), CuI (0.57 g, 3 mmol), 및 8-히드록시퀴놀린 (0.44 g, 3 mmol)의 현탁액을 교반하면서 N2로 10 분 동안 버블링하여 이를 탈기시켰다. 튜브를 단단하게 밀봉하였다. 혼합물을 120℃(오일욕 온도)에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 45-50℃로 냉각시키고, 14% 수성 NH4OH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 짧은 실리카겔 컬럼을 통과시켜 대부분의 그린/블루 Cu 염을 제거하였다. 여과물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 로타바프로 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산으로 재결정하여, 순수한 엷은 황색 니들을 수득하였다. 모액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 정제하여 엷은 황색 니들의 제 2 수확물을 수득하였다.
3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드: 3-요오도-4-메틸벤조산 (2.62 g, 10 mmol)을 SOCl2 (10 mL)에서 1 시간 동안 환류하였다. 휘발성 성분을 로타바프로 제거하고, 잔류물을 벤젠 (10 mL)에 용해시키고, 로타바프로 건조상태로 농축시키고, 진공하에서 추가로 건조시켰다. 얻어진 아실 클로라이드를 THF (20 mL) 중 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (2.46 g, 10.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.56 g, 12 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응을 물로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 건조상태로 농축하고, 이를 커플링 단계에서 정제없이 사용하였다.
실시예 4:
5-[5-(3-이미다졸-1-일-S-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-2-메틸-페닐에티닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드
Figure 112008084396833-pct00044
이를, 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드 및 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드를 이용하여 실시예 2와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 493.
3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린: 17 mL의 DMSO (아르곤으로 ~10 분 동안 탈기됨) 중 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (4.0 g, 0.0167 mol), 8-히드록시 퀴놀린 (0.362 g, 0.0025 mol), CuI (0.476 g, 0.025 mol), 이미다졸 (1.36 g, 0.0199 mol), 및 칼륨 카르보네이트 (2.52 g, 0.0183 mol)의 혼합물을 아르곤 대기하, 120℃에서 15 시간 동안 가열하였다; HPLC은 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 14%의 암모늄 히드록사이드 수용액을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이를 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 수층을 EtOAc (3x30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 2.51 g의 생성물을 수득하였다.
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드: 3-요오도-4-메틸벤조산 (3.07 g, 0.0117 mol)에 티오닐 클로라이드 (10 mL)를 첨가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 조심스럽게 제거하고, 얻어진 산 염화물을 진공 중에서 2 시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 이후 DCM (무수, 25 mL)로 용해시키고, 얼음으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 DCM 중 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.46 g, 0.0152 mol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (8.2 mL, 0.047 mol)을 적가하였다. 이를 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 분리된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4.65 g의 생성물을 수득하였다. 농축 및 EtOAc/헥산에서 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후에 추가 생성물을 여과물로부터 얻을 수 있다.
실시예 5:
3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드
Figure 112008084396833-pct00045
3차-부틸 {5-[(트리메틸실릴)에티닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트: DMF (10 mL) 중 3차-부틸 (5-브로모-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트 (2.79 g, 10 mmol), 에티닐트리메틸실란 (1.27 g, 13 mmol), Pd(PPh3)4 (578 mg, 0.5 mmol), CuI (143 mg, 0.75 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (1.94 g, 15 mmol)의 혼합물을 N2 대기하, 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 황색 고체 (2.55 g, 86%)를 수득하였다.
3차-부틸 {5-[(2- 메틸 -5-{[3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 } 페닐 ) 에티닐 ]-1,3-티아졸-2-일} 카르바메이트 : 3.0 mL의 DMF 중 3차-부틸 {5-[(트리메틸실릴)에티닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (166 mg, 0.56 mmol), 3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (247 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg. 0.025 mmol). CuI (7.1 mg. 0.0375 mmol), TBAF (THF 중 1.0 M, 0.62 mL, 0.62 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.78 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 N2의 대기하에 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시켰다. EtOAc 및 더 많은 물을 추출을 위해 첨가하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리됨)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 갈색을 띤 고형물 (216 mg, 73%)로서 수득하였다.
3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일) 에티닐 ]-4- 메틸 -N-[3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 벤즈아미드 : TFA/CH2Cl2 (10 mL, 1:1) 중 3차-부틸 {5-[(2-메틸-5-{[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}페닐)에티닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (216 mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분들을 로타바프 상에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리됨)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 갈색을 띤 고형물 (170 mg, 95%)로서 수득하였다: 482 m/z (M+H).
실시예 6:
3-{[2-( 아세틸아미노 )-1.3-티아졸-5-일] 에티닐 }-4- 메틸 -N-[3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 벤즈아미드
Figure 112008084396833-pct00046
Ac2O (10 mL) 중 3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (1OOmg)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후 휘발성 물질들을 진공하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리됨)에 의해 정제시켜 요망되는 생성물을 갈색을 띤 고형물 (105 mg, 96%)로서 수득하였다: 524 m/z (M+H).
실시예 7
4-[(5-{[3-{2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H- 이미다졸 -1-일}-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-2- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-N- 메틸 -1H- 피라졸 -1- 카르복스아미드의 가능한 합성
Figure 112008084396833-pct00047
실시예 1에서 개시된 것과 유사한 방식으로 1H-피라졸-1-N-메틸카르복스아미드 및 N-[3-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-1-일}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-에티닐-4-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 합성할 수 있다.
1-(1H- 이미다졸 -2-일)-N,N- 디메틸메탄아민: 환류 콘덴서 및 압력-균등화 첨가 깔대기가 장착된 2-구 둥근바닥 플라스크에, MeOH (60 mL) 중 2-이미다졸카르복스알데히드 (6 g, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 이러한 현탁액(주변온도)에, 고속 적가 속도(20 분)로 디메틸아민 (40% 수성, 60 mL)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 고체 나트륨 보로히드리드 (7 g, 186.8 mmol)를 45 분에 걸쳐 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 폼형성은 각 부분 이후에 발생하였으며, 내부 온도를 외부 냉각 없이 ~50℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 이후 3 시간 동안 65℃로 가열하고, 하룻밤 동안 주변온도로 냉각시켰다. 반응 내용물을 진공 중에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc (2×30 mL)로 처리하고, 염수 및 CHCl3 (4×100 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 폐기하였다. CHCl3 추출물을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 진공 중에 농축하여 3.7 g의 왁스 고체의 요망되는 생성물을 수득하였다.
3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드 (6 g, 25 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (3.7 g, 29.6 mmol)을 무수 DMSO (25 mL)에 용해시켰다. 이에 CuI (0.95 g, 7.5 mmol), 8-히드록시 퀴놀린 (0.72 g, 7.5 mmol) 및 K2CO3 (6.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, N2로 15 분 동안 탈기시켰다. 플라스크에 이후 콘데서를 장착하고, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 얻어진 불균일한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 14% 수성 NH4OH (100 mL)에 붓고, EtOAc (3×300ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 MeOH/DCM (5:95)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황갈색 물질의 3.5 g의 요망되는 생성물을 수득하였다: 285 m/z (M+H).
N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3- 요오도 -4- 메틸벤즈아미드: 무수 THF (13 mL) 중에 용해된 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드 (2.2 g, 7.88 mmol)를 -5℃의 THF (30 mL) 중 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.5 g, 5.5 mmol), DIPEA (2.1 mL, 11.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 주변온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 미정제 잔류물을 CH2Cl2에 다시 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 이후 물, 및 염수로 세척한 후, NaSO4로 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 갈색 잔류물을 이후 헥산/DCM의 혼합물에서 분쇄하여 오프-화이트색 분말의 1.4 g의 요망되는 생성물을 침전시켰다: 529 m/z (M+H).
N-[3-{2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H- 이미다졸 -1-일}-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]-4- 메틸 -3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ] 벤즈아미드의 가능한 합성: N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 (5 mmol), Pd[(PPh3)]4 (289 mg, 0.25 mmol), CuI (71 mg, 0.375 mmol)을 슈랭크(schlenk) 플라스크에 위치시켰다. 플라스크를 N2로 3 사이클의 진공-재충전으로 처리하였다. 이러한 혼합물에 무수 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6 mmol), DMF (5 mL), 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.92 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하여, 추출을 촉진하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이후 로타바프로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용리액: CH2Cl2 중 5% MeOH, MeOH를 암모니아 가스로 사전포화시킴) 상에서 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
N-[3-{2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H- 이미다졸 -1-일}-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐]-3- 에티닐 -4- 메틸벤즈아미드의 가능한 합성: THF (15 mL) 중 N-[3-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-1-일}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]벤즈아미드 (4.1 mmol)의 용액에 THF (1.0 M) 중 5 mL의 TBAF를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이후 로타바프로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용리액: CH2Cl2 중 10% MeOH, MeOH를 암모니아 가스로 사전포화시킴) 상에서 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
실시예 8
N-{3- 클로로 -4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-4- 메틸 -3-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 에티닐 ] 벤즈아미드의 가능합 합성:
Figure 112008084396833-pct00048
실시예 2에 따라, 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸 (1-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-이미다졸의 탈보호로부터 제조됨) 및 N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 합성할 수 있다.
1-( 브로모메틸 )-2- 클로로 -4-니트로-벤젠: 120 mL의 CCl4 중 2-클로로-4-니트로톨루엔 (10.0 g, 58.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (NBS, 10.9 g, 61.2 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol)의 현탁액을 N2 대기하, 환류하에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프로 농축시키고, 추가로 진공하에서 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-클로로-4-니트로톨루엔의 비율이 50:50인 것을 나타내었다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(2- 클로로 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진: 30 mL의 DCM 중 미정제 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-니트로-벤젠 (29.1 mmol; 50% 순도)의 용액에 Et3N (4.2 mL, 30 mmol) 및 1-메틸피페라진 (3.4 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM으로 용리)로 정제히여 진한 황색 오일의 6.80 g의 생성물을 수득하였다.
3- 클로로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )아닐린: MeOH/물 (4:1, 50 ml) 중 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진 (0.96 g, 3.6 mmol)의 용액에 1.80 g (33.7 mmol)의 NH4Cl 및 1.47 g (26.3 mmol)의 Fe 분말을 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하, 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다(HPLC는 어떠한 진행도 나타내지 않음). 이에 4 mL의 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 추가 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3로 분별하고, 분리된 수층을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5-7% MeOH/DCM으로 용리; 실리카겔은 1% 트리에틸아민/DCM으로 비활성화됨)로 정제하여 0.53 g의 생성물을 수득하였다.
N-{3- 클로로 -4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-4- 메틸 -3-[(1- 메틸 -1H- 이 미다졸-5-일) 에티닐 ] 벤즈아미드의 대안적인 가능한 합성:
5- 에티닐 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 : 10x 부피의 에틸 아세테이트 및 1.5x 부피의 메탄올 중 1-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-이미다졸 (1.39 mol)의 용액에 2.5 당량의 칼륨 카르보네이트를 주변 온도에서 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 카르보네이트를 여과하고, 유기 스트림을 물로 세척하고, 나트륨 클로라이드 포화용액(2차례 이상)으로 세척하였다. 수상을 합치고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 스트림을 이후 합치고, 진공하에서 약 0.5L로 농축하였다. 고체는 농축시에 침전될 수 있다. 슬러리를 예를 들어, 약 -5℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 저장하고, 여과하고, 약 0.3L의 냉각 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 이후 진공하에서 건조하였다.
4- 메틸 -3-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 에티닐 ]벤조산을 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)에 대해 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 커플링 파트너(coupling partner)로서 사용하였다. 대안적으로는, 용매 (DMF)를 에틸 아세테이트로 대체하고, 염기(Hunig base)를 트리에틸아민으로 대체하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하여 생성물을 분리할 수 있다. 필터 케이크를 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이후 물로 순차적으로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켰다. 고체를, 진한 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조절된 물에서 슬러리화하여 추가 정제를 달성하였다. 여과 및 물 세척 후에, 생성물을 진공 오븐에서 건조하였다.
N-{3- 클로로 -4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-4- 메틸 -3-[(1- 메틸 -1H- 이 미다졸-5-일) 에티닐 ] 벤즈아미드 : 4-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]벤조산 (18 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 3 당량의 4-메틸모르폴린 (NMM)을 첨가한 후 1.05 당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 0.8 당량의 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린 (상기에서 제조된 바와 같음)을 5 mol%의 DMAP와 함께 첨가하였다. 초기에 주변 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 환류하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 16 시간 후에, 추가 0.2 당량의 아닐린을 첨가하고, 총 충전물이 1 당량이 되게 하였다. 혼합물을 이후 추가 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드 (2 X 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물로 세척하였다. 합쳐진 메틸렌 클로라이드 층을 이후 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시켰다. 1 시간 동안 정치시킨 후에, 생성물을 결정화하였다. 혼합물을 예를 들어, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체 생성물을 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다.
실시예 9
3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-N-{3-시클로프로필-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-메틸벤즈아미드의 가능한 합성:
Figure 112008084396833-pct00049
3차-부틸 (5-에티닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트 및 N-(3-시클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성할 수 있다 (니트로 환원은 실시예 8에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행되었다; MeOH/10%AcOH 중 0.25 M). t-BOC 탈보호를 실시예 5에 개시된 대로 커플링 후에 수행할 수 있다.
3차-부틸 (5- 에티닐 -1,3-티아졸-2-일) 카르바메이트의 가능한 합성: 10x 부피의 에틸 아세테이트 및 1.5x 부피의 메탄올 중 3차-부틸 {5-[(트리메틸실릴)에티닐]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (실시예 5에서와 같이 제조됨, 1.39 mol)의 용액에 2.5 당량의 칼륨 카르보네이트를 주변 온도에서 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 카르보네이트를 여과하고, 유기 스트림을 물로 세척하고, 나트륨 클로라이드 포화용액(2차례 이상)으로 세척하였다. 수상을 합치고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 스트림을 이후 합치고, 진공하에서 약 0.5L로 농축하였다. 고체는 농축시에 침전될 수 있다. 슬러리를 예를 들어, 약 -5℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 저장하고, 여과하고, 약 0.3L의 냉각 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 이후 진공하에서 건조하였다.
1-(2- 시클로프로필 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진 : 18 mL의 톨루엔/물 (5:1) 중 1-(2-브로모-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진 (0.94 g, 3.0 mmol), 0.77 g (9.0 mmol)의 시클로프로필보론산, 0.067 g (0.30 mmol)의 Pd(OAc)2, 2.87 g (13.5 mmol)의 K3PO4, 및 0.168 g (0.60 mmol)의 트리시클로헥실포스핀의 혼합물을 N2 대기하, 환류하에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM으로 용리; MeOH를 암모니아 가스로 사전포화시킴)로 정제하여 0.80 g의 생성물을 수득하였다.
실시예 10
1- 메틸 -5-({2- 메틸 -5-[({4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3-( 트리플루오로메 틸) 페닐 }카르보닐)아미노] 페닐 } 에티닐 )-1H- 이미다졸 -2- 카르복스아미드의 가능한 합성:
Figure 112008084396833-pct00050
5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드 및 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 실시예 2에 개시된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성할 수 있다. 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드는 실시예 2에서와 같이 제조된다.
N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메 틸) 벤즈아미드: 1.0 g (2.67 mmol)의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤조산 (CAS# 859027-02-4; 문헌 [Asaki, T. et al. Bioorg . Med . Chem . Lett. (2006), 16, 1421-1425]에 따라 제조됨), 0.62 g (2.67 mmol)의 3-요오도-4-메틸아닐린, 0.77 g (4.0 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC), 및 0.43 g (3.2 mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt·H2O)을 함유한 플라스크에 5 mL의 DCM 및 5 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 N2 대기하, 주변 온도에서 3일 동안 교반하고, 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc 이후 10% MeOH/EtOAc로 용리)로 정제하여 백색 고체의 0.69 g의 생성물을 수득하였다.
실시예 11:
5-[(5-{[4-{[(3R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-2- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르복스아미드의 가능한 합성
Figure 112008084396833-pct00051
표제 화합물을 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드 및 (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 방식으로 합성할 수 있다. 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드를 실시예 2에서와 같이 제조하였다.
1-( 브로모메틸 )-4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠: CCl4 (40 mL) 중 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드 (3.90 g, 19 mmol), N-브로모숙신이미드 (NBS, 3.56 g, 20 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. HPLC는 약 50% 전환율을 나타내었다. 추가의 NBS (10 mmol) 및 AIBN (0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 14 시간 동안 환류에서 가열하였다. HPLC는 약 80% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 로타바프 상에서 농축하고, 진공하에서 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비율이 75:25인 것으로 나타내었다. 이러한 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -3-아민: 40 mL의 DCM 중 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (17.5 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et3N (2.69 mL, 19.3 mmol) 및 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (2.0 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 N2의 대기하에 밤새 교반시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 수성 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 황색 오일의 3.35 g의 생성물을 수득하였다.
(R)-1-(4-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)-N,N- 디메틸피롤리딘 -3-아민: 20 mL의 습식 EtOH 중 (R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민 (1.20 g, 3.79 mmol)의 용액에 0.26 g의 Pd/C (C상 10% Pd)을 첨가하고, 혼합물을 파르(Parr) 장치(압력 반응 용기를 H2로 전체적으로 퍼징하고, 압력을 45 psi로 조절함)에서 2 내지 3 시간 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 합쳐진 유기물을 농축하여 정량 수율의 엷은 황색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3- 요오도 -4- 메틸벤즈아미드 : N2 대기하, 14 mL DCM 중 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (3.79 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드 (1.17 g, 4.17 mmol; CAS# 52107-98-9, 3-요오도-4-메틸벤조산 및 SOCl2의 반응으로부터 제조됨)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.64 mL, 15.2 mmol)을 적가하였다. 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM으로 용리; MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨)로 정제하여 진한 황색 오일의 0.71 g의 생성물을 수득하였다.
5-[(5-{[4-{[(3R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-2- 메틸페닐 ) 에티닐 ]-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르복스아미드의 가능한 합성: 3.5 ml의 DMF 중 5-에티닐피리미딘 (0.34 mmol), 0.150 g (0.28 mmol)의 (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드, 0.016 g (0.014 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.004 g (0.021 mmol)의 CuI, 및 0.09 mL (0.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2 대기하, 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다(반응은 추가 당량의 시약 및 80℃로의 가열로 완료되었다). 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM으로 용리; MeOH는 암모니아 가스로 사전포화됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: 화합물의 생물학적 평가
본 발명의 화합물들을 다양한 검정법으로 평가하여 이들의 생물학적 활성을 결정하였다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 고려되는 여러 단백질 키나아제를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 시험되는 화합물 중 일부는 하기 키나아제에 대해 강력한 나노몰 활성을 나타내었다: Abl, Abl T315I, Src 및 FGFR. 추가로, 이러한 화합물들 중 일부를 야생형 Bcr-AbI 또는 Bcr-AbI T315I 돌연변이로 트랜스펙션된 BaF3 세포에서 항증식성 활성에 대해 스크리닝하였으며, 이는 1 내지 100 nM의 범위에서 활성을 나타내었다.
하기에 더욱 상세히 기술되고 일부 대표적인 화합물에 대해 상기에 나타낸 바와 같은 화합물들을 또한 예를 들어, 고려되는 종양 세포에 대한 이들의 세포독성 또는 성장 억제 효과에 대해 평가할 수 있다[참조, 예를 들어, WO 03/000188, 115쪽에서 136쪽, 이의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다].
본 발명의 일부 대표적인 화합물은 하기에 도시된 바와 같다:
Figure 112008084396833-pct00052
Figure 112008084396833-pct00053
키나아제 억제
더욱 구체적으로, 본원에 기재된 화합물은 다음과 같은 키나아제 억제 활성에 대해 스크리닝된다. 하기 프로토콜에 사용하기에 적합한 키나아제에는 하기 것들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다: Abl, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR 및 AKT.
키나아제는 5개의 대장균 또는 바쿨로바이러스 고 발현 시스템에서 글루타티온 S-트랜스퍼라아제 (GST) 또는 폴리히스티딘 태그된 융합 단백질에 융합된 키나아제 도메인 또는 전장 작제물로 발현된다. 이들은 이전에 기술된 바대로 (Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995) 친화도 크로마토그래피에 의해 거의 균질하게 정제된다. 몇몇 예에서, 키나아제는 활성을 측정하기 전에 정제되거나 부분 정제된 조절 폴리펩티드와 공동 발현되거나 혼합된다.
키나아제 활성 및 억제는 확립된 프로토콜 (예를 들어, Braunwalder et al., 1996 참고)로 평가할 수 있다. 그 경우, ATP로부터, 미량역가판의 생체활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로의 33PO4의 이동이 효소 활성 척도로 간주된다. 인큐베이션 기간 후에, 이동된 포스페이트의 양은, 상기 역가판을 먼저 0.5%의 인산으로 세척하고, 액체 섬광제를 첨가한 다음, 액체 섬광 검출기로 계수함으로써 평가된다. IC50은 미량역가판에 결합된 기질 상으로 혼입된 33P의 양을 50% 감소시키는 화합물의 농도에 의해 결정된다.
본 출원인이 사용하는 하나의 방법에서, 활성화된 키나아제는 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하지 않은 비오티닐화된 기질 펩티드 (티로신을 함유)와 함께 인큐베이션된다. 키나아제 검정 인큐베이션 기간 후에, 과량의 키나아제 억제제를 첨가하여 유로퓸 표지된 항-포스포티로신 항체 (Eu-Ab) 및 알로피코시아닌-스트렙타비딘 (SA-APC)와 함께 키나아제 반응을 억제시켰다. 용액 중의 비오티닐화된 기질 펩티드 (포스포릴화된 티로신을 함유하거나 함유하지 않은)는 비오틴-아비딘 결합을 통해 SA-APC에 결합한다. Eu-Ab는 단지 포스포릴화된 티로신을 함유하는 기질에만 결합한다. 상기 용액이 615 nm에서 여기되는 경우, 유로퓸과 APC가 매우 근접하게 위치하는 경우에 (즉, 비오티닐화되고 포스포릴화된 기질 펩티드의 동일 분자에 부착된) 유로퓸으로부터 APC로의 에너지 전달이 일어난다. 이후, APC는 665 nm의 파장에서 형광된다. 여기 및 방출은 왈락 빅터 (Wallac Victor)2 V 플레이트 판독기 내에서 일어나는데, 이 판독기 내에서 상기 플레이트는 불소를 측정하도록 판독되며 615 및 665 nm에서의 흡수율이 기록된다. 이후, 이들 데이터는 형광을 생성된 포스포릴화된 기질의 양으로 전환시키고 포스포릴화된 기질의 진행을 50%까지 억제시키는데 필요한 시험 화합물의 농도 (IC50)를 측정함으로써, 시험 화합물의 IC50을 계산하는 엑셀 플레이트 프로세서로 처리된다.
티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘을 단독으로 또는 서로 조합하여, 또는 다른 아미노산과 함께 용액 또는 부동화된 상태 (즉, 고체 상)로 함유하는 펩티드 또는 펩티드 기질로의 포스페이트의 이동에 의존하는 다른 방법이 또한 유용하다.
예를 들어, 포스페이트의 펩티드 또는 폴리펩티드로의 이동은 또한 섬광 근접도, 형광 편광 또는 균일한 시분해 형광을 이용하여 검출될 수 있다. 다르게는, 키나아제 활성은, 항체 또는 폴리펩티드가 포스포릴화된 표적 폴리펩티드를 검출하는 시약으로 사용되는 항체 기초한 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
그러한 검정 방법에 대한 추가적인 배경 정보에 대해서는 예를 들어, 하기 문헌을 참고할 수 있다: Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland et al., 1990, Anal Biochem. 190(2): 249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb at al. (1998). Drug Discov. Toda V.3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2): 27527 - 87 Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu at al. (2000).
Src, Abl 및 kdr을 포함하는 다양한 키나아제에 대한 본 발명의 화합물에 대해 낮은 나노몰 범위의 IC50 값이 확인되었다.
세포 기초 검정
본 발명의 특정 화합물은 또한 종양 및 다른 암 세포주에 대한 세포독성 또는 성장 억제 효과를 나타내었으며, 이에 따라 본 발명의 화합물은 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 당업자에게 익히 공지된 생체 내 및 시험관 내 검정을 이용하여 항-종양 활성에 대해 화합물들을 검정하였다. 일반적으로, 후보물질 항암 약물을 확인하기 위한 화합물의 초기 스크린은 세포 검정으로실시된다. 그러한 세포 기초 검정에서 항증식 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물은 이후 후속하여 항종양 활성 및 독성에 대해 전체 유기체에서 검정될 수 있다. 일반적으로 말해서, 세포 기초 스크리닝은 전체 유기체를 이용한 검정에 비해 더욱 신속하고 비용 효율적으로 실시될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "항-종양" 및 "항암" 활성은 교호적으로 사용된다.
항증식성 활성을 측정하기 위한 세포 기초 방법은 널리 공지되어 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 비교 특성화를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 세포 증식 및 세포 생존력 검정은 세포가 대사적으로 활성인 경우에 검출가능한 신호를 제공하도록 설계된다. 화합물은, 세포를 이 화합물에 노출시킨 후에 세포의 대사 활성에서의 임의의 확인된 감소를 측정함으로써, 항증식 활성에 대해 시험될 수 있다. 일반적으로 사용되는 방법에는 예를 들어, 막 통합성의 측정 (세포 생존력의 척도로서)(예를 들어, 트립판 블루의 배제를 이용하여) 또는 DNA 합성의 측정 (예를 들어, BrdU 또는 3H-티미딘의 혼입을 측정함으로써)이 포함된다.
세포 증식을 검정하기 위한 몇몇의 방법들은, 세포 증식 동안에 검출가능한 화합물로 전환되는 시약을 사용한다. 특히 바람직한 화합물은 테트라졸륨 염이며, 여기에는 제한없이 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드; 시그마-알드리치, 미주리 세인트 루이스에 소재함), MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨), XTT (2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카르복스아닐리드), INT, NBT 및 NVT (Bernas et al. Biochim Biophys Acta 1451 (1): 73-81, 1999)가 포함된다. 테트라졸륨 염을 이용한 바람직한 검정은 테트라졸륨 염의 블루 포마잔 유도체로의 효소 전환 생성물을 검출함으로써 세포 증식을 검출하는데, 상기 블루 포마잔 유도체는 분광분석법으로 용이하게 검출된다 [참고: Mosman. J. Immunol. Methods. 65: 55-63, 1983].
일반적으로, 세포 증식을 검정하기 위한 바람직한 방법은, 세포를, 시험할 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 목적하는 배지 중에서 인큐베이션하는 것을 포함한다. 다양한 원핵 및 진핵 세포에 대한 성장 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다 [참고: Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 1999; Bonifacino et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999, 상기 참고 문헌 모두는 본원에 참고로 포함되어 있음]. 세포 증식을 검출하기 위해, 테트라졸륨 염을 인큐베이션된 배양 세포에 첨가하여 활성 세포에 의해 검출가능한 생성물로 효소 전환시킨다. 세포가 처리되고, 세포의 광학 밀도가 측정되어 포마잔 유도체의 양이 평가된다. 또한, 시약 및 프로토콜을 포함하는 시판되는 키트가 예를 들어, 프로메가 코포레이션 (와이오밍 매디슨에 소재함), 시그마-알드리치 (미주리 세인트 루이스에 소재함) 및 트레비젠 (메릴랜드 가이더스버그에 소재함)로부터 입수가능하다.
더욱 구체적으로, 본 발명자들이 현재 수행하고 있는 세포 증식 검정에는 셀티터 96 애퀴어스 원 솔루션 (CellTiter 96 AQueous One Solution) 세포 증식 검정 키트 (프로메가, Cat#G3581)가 이용되고 있다. 이 검정은 증식 또는 세포독성 검정에서 살아있는 세포의 수를 측정하기 위한 비색 방법이다. 테트라졸륨 염을 이용하는 상기 검정은 테트라졸륨 염의 블루 포마잔 유도체로의 효소 전환 생성물을 검출함으로써 세포 증식을 검출하는데, 상기 블루 포마잔 유도체는 플레이트 판독기, 왈락 빅터2V (퍼킨엘머)에서 490 nm에서의 흡수율로 측정될 수 있다.
세포 기초한 검정의 예가 이하에 주어져 있다. 본 검정에 사용된 세포주는 Ba/F3, 뮤린 프로-B 세포주인데, 이들은 다양한 키나아제 도메인 점 돌연변이 (T351I, Y253F, E255K, H396P, M351T 등) 작제물을 갖는 전장 야생형 Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl로 안정적으로 형질감염되었다. 모 Ba/F3 세포주는 대조로 사용된다. 이들 세포주는 브라이언 제이. 드러커 (Brian J. Druker)(미국 오레곤 포트랜드에 소재한 오레건 보건 및 과학 대학의 하워드 휴즈 의료 협회)로부터 입수되었다. Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포를 200 μM L-글루타민, 10% FCS, 페니실린 (200 U/ml) 및 스트렙토마이신 (200 ㎍/ml)을 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 유지하였다. 모 Ba/F3 세포는 10 ng/ml IL-3이 공급된 동일한 배지에서 배양되었다.
WT 또는 돌연변이 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포 또는 모 Ba/F3 세포 (IL-3이 공급됨)를, 배지 중에 다양한 농도의 화합물을 함유하는 96웰 플레이트 중의 1 ×104 세포/웰에서 2배로 플레이팅시켰다. 화합물을 먼저 용해시키고 4배 희석물을 준비하여 DMSO 중에서 희석시켰다; 다음으로 등 부피의 화합물과 DMSO를 배지로 옮긴 다음, 세포 플레이트로 옮겼다. 최종 화합물 농도는 10 μM에서 6 nM로 변화하였다. 동일한 퍼센트의 DMSO를 대조로 사용하였다. 화합물을 3일 동안 세포와 함께 인큐베이션 시킨 다음, 활성 세포의 수를 키트 지시서와 함께 셀티터 96 애퀴어스 원 솔루션 세포 증식 검정 키트를 사용하여 측정하였다. 기본적으로, 테트라졸륨 염을 인큐베이션시킨 배양된 세포에 첨가하여 활성 세포에 의해 검출가능한 생성물로의 효소 전환을 가능케했다. 세포가 처리되고, 이 세포의 광학 밀도를 포마잔 유도체의 양을 평가하기 위해 측정하였다. 평균 +/- SD가 복제된 웰로부터 얻어졌는데, 이것을 대조의 흡수율 (%)로 기록하였다. 마이크로소프트사의 액셀-핏 소프트웨어를 사용하여 베스트-핏 곡선 중에서 IC50을 계산하였다.
또한, 특히 하기 세포주를 포함한 광범위한 세포 유형이 항증식 활성에 대해 화합물을 스크리닝하는데 사용될 수 있다: COLO 205 (결장암), DLD-1 (결장암), HCT-15 (결장암), HT29 (결장암), HEP G2 (간암), K-562 (백혈병), A549 (폐), NCI-H249 (폐), MCF7 (유방), MDA-MB-231 (유방), SAOS-2 (뼈육종), OVCAR-3 (난소), PANC-1 (췌장), DU-145 (전립선), PC-3 (전립선), ACHN (신장), CAKI-1 (신장), MG-63 (육종).
세포주가 바람직하게는 포유동물이라 하더라도, 더 하급의 원핵 세포, 예컨대 효모가 또한 화합물을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 바람직한 포유동물 세포주는 사람, 래트, 마우스, 토끼, 원숭이, 햄스터, 및 기니아 피그로부터 유래하는데, 그 이유는 이들 유기체로부터의 세포주가 잘 연구되고 특성화되어 있기 때문이다. 그러나, 다른 것들이 또한 사용될 수 있다.
적합한 포유동물 세포주는 종종 종양으로부터 유래한다. 예를 들어, 하기 종양 세포 유형은 세포를 배양하기 위한 공급원일 수 있다: 흑색종, 골수성 백혈병, 폐, 유방, 난소, 결장, 신장, 전립선, 췌장 및 고환의 암종, 심장근육세포, 내피세포, 상피세포, 림프구 (T-세포 및 B 세포), 비만 세포, 호산구, 혈관 내막 세포, 간세포, 단핵 백혈구를 포함하는 백혈구, 줄기 세포, 예컨대 혈액형성, 신경, 피부, 폐, 신장, 간 및 근육세포 줄기 세포 (부화 및 탈분화 인자를 스크리닝하는데 사용되는), 파골 세포, 연골 세포 및 다른 결합 조직 세포, 각질 세포, 멜라닌 세포, 간 세포, 신장 세포 및 지방세포. 연구자에 의해 광범위하게 사용된 포유동물 세포주의 비제한적인 예에는 HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-1, 293T, WI-38 및 CV1/EBNA-1이 포함된다.
대사적으로 활성인 세포를 검출하기 위해 리포터 유전자를 이용하는 다른 세포 검정이 사용될 수 있다. 리포터 유전자 발현 시스템의 비제한적인 예에는 그린 형광 단백질 (GFP) 및 루시퍼라아제가 포함된다. 잠재적인 항종양 약물을 스크리닝하기 위해 GFP를 사용하는 경우의 예로, 샌드맨 (Sandman) 등은 (Chem Biol. 6:541-51; 그 내용이 본원에 참고로 포함되어 있음)은 GFP의 발현을 억제시켜서 세포 증식을 억제하는 화합물을 검출하기 위해 GFP의 유도가능한 변이체를 함유하는 HeLa 세포를 사용하였다.
이후, 항-세포 증식 활성을 갖는 것으로 상기한 세포 검정에 의해 확인된 화합물을 전 유기체에서의 항종양 활성을 시험하는데 사용된다. 바람직하게는, 상기 유기체는 포유동물이다. 암을 연구하기 위한 잘 특성화된 포유동물 시스템에는 랫트 및 마우스와 같은 설치류가 포함된다. 전형적으로, 주목되는 종양이 거부 가능성을 감소시키기 위해 종양에 면역 반응을 개시시키는 능력이 감소된 마우스로 이식된다. 그러한 마우스에는 예를 들어, 누드 마우스 (가슴샘 제거한) 및 SCID (중증 복합형 면역결핍증) 마우스가 포함된다. 종양유전자 함유 마우스와 같은 다른 형질전환된 마우스가 본 검정에 사용될 수 있다 [예를 들어, USP 4,736,866호 및 USP 5,175,383호 참고]. 항종양 약물 시험에 대해 설치류 모델을 사용하는 것에 대한 검토 및 논의에 대해서는 커벨 (Kerbel)의 문헌 (Cancer Metastasis Rev. 17: 301-304, 1998-99]을 참고하길 바란다.
일반적으로, 주목되는 종양을 시험 유기체 내에 바람직하게는 피하 내로 이식한다. 종양 함유 유기체는 후보물질 항종양 화합물의 투여로 처리된다. 종양의 크기를 주기적으로 측정하여 종양에 대한 시험 화합물의 효과를 결정한다. 몇몇의 유형의 종양이 피하 부위 (예를 들어, 복막내 부위) 이외의 부위에 이식되고, 종료점으로서 생존율이 측정된다. 일반적인 스크리닝으로 검정되는 파라미터에는 다양한 종양 모델, 다양한 종양 및 약물 경로, 및 투여량 및 투여계획이 포함된다. 항종양 화합물을 검출하는데 있어서 마우스를 사용하는 경우에 대해서는 코벳 (Corbett) 등의 문헌을 (Invest New Drug. 15: 207-218, 1997; 그 내용은 본원에 참고로 포함됨) 참고하길 바란다.
실시예 8: 약제 조성물
본 발명의 화합물의 대표적인 약제 투약 형태(황성 성분은 "화합물"로서 칭함)는 인간에게서의 치료 또는 예방 용도로 제공된다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 100
락토오스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 50
락토오스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피폴리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(C) 정제 III mg/정제
화합물 1.0
락토오스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0 - 76
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 10
락토오스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사제 I (50 mg/ml)
화합물 5.0% w/v
1M 나트륨 히드록사이드 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH 7.6으로 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
100%까지 주사용 물
(f) 주사제 II (10 mg/ml)
화합물 1.0% W/v
나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v
0.1M 나트륨 히드록사이드 용액 15.0% v/v
100%까지 주사용 물
(g) 주사제 III (1 mg/ml, pH 6으로 완충됨)
화합물 0.1 % w/v
나트륨 포스페이트 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
100%까지 주사용 물
(h) 에어로졸 I mg/ml
화합물 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II mg/ml
화합물 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j) 에어로졸 III mg/ml
화합물 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로졸 IV mg/ml
화합물 2.5
소야 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고 ml
화합물 40 mg
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ml까지
참조: 이러한 제형은 약제학적 분야에서 널리 공지된 통상적인 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 요망되는 경우, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위하여, 통상적인 수단에 의해 장용 코팅(enteric coated)될 수 있다. 에어로졸 제형 (h) 내지 (k)는 표준 계량된 투약 에어로졸 분산제와 관련하여 사용될 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레에이트 및소야 레시틴이 대체 현탁제, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산으로 대체될 수 있다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00054
    화학식 I
    상기 식에서,
    고리 T는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    고리 A는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    고리 B는 5원 또는 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    L1 은 NR1C(O) 및 C(O)NR1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rt 는 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
    각각의 R1, R2 및 R3 는 독립적으로 H, (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C3-13)시클로알킬, (C3-13)시클로알케닐, (C3-13)시클로알키닐, (C6-14)아릴, (C5-14)헤테로사이클 및 (C6-14)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    NR2R3 는 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리일 수 있고, 이 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하며;
    각각의 R4 는 독립적으로 (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C3-13)시클로알킬, (C3-13)시클로알케닐, (C3-13)시클로알키닐, (C6-14)아릴, (C5-14)헤테로사이클 및 (C6-14)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb 는 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3, -NR2SO2NR2R3, 고리 C, 및 -L2-고리 D로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
    여기서:
    (i) 고리 C는 탄소 원자 및 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리일 수 있고, 이 고리는 1 내지 5개의 치환기 Rc 로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    (ii) L2 는 (CH2)z, O(CH2)x, NR3(CH2)x, S(CH2)x 또는 (CH2)xNR3C(O)(CH2)x이고, 이는 어느 방향으로도 포함될 수 있고;
    (iii) 고리 D는 탄소 원자 및 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리일 수 있고, 이 고리는 1 내지 5개의 치환기 Rd 로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    각각의 Rc 및 Rd 는 독립적으로 할로, =O, =S, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -Si(R4)3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)2, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 또는 -NR2SO2NR2R3이고, 여기서 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
    각각의 상기 (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C3-13)시클로알킬, (C3-13)시클로알케닐, (C3-13)시클로알키닐, (C6-14)아릴, (C5-14)헤테로사이클 및 (C6-14)헤테로아릴 기(moiety)는 치환되거나 비치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2, 3 또는 4이고;
    (C6-14)아릴 또는 (C6-14)헤테로아릴 기의 불포화된 탄소 원자에 대하여 및 (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-8)알콕시, (C1-8)할로알킬, (C3-13)시클로알킬, (C3-13)시클로알케닐, (C3-13)시클로알키닐 또는 비방향족 (C5-14)헤테로사이클 기의 탄소 원자에 대하여 각각의 치환될 수 있는 치환기는 F, Cl, Br, I, -CN, -R4, -OR2, -S(O)rR2, -S02NR2R3, -NR2R3, -(CO)YR2, -O(CO)YR2, -NR2(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)Y'R2, -COCOR2, -COMCOR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NO2, -NR2SO2R2 및 -NR2SO2NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 M은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;
    다르게는, (C1-8)알킬, (C2-8)알케닐, (C2-8)알키닐, (C1-8)알콕시, (C1-8)할로알킬, (C3-13)시클로알킬, (C3-13)시클로알케닐, (C3-13)시클로알키닐 또는 비방향족 (C5-14)헤테로사이클 기에 대하여 각각의 치환될 수 있는 치환기는 =O, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(O)R2, =NNHCO2R2, 및 =NNHSO2R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    질소에 치환될 수 있는 각각의 치환기는 R4, -NR2R3, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, -C(=O)SR2, -C(=O)NR2R3, -C(=NR2)NR2R3, -C(=NR2)OR2, -C(=NR2)R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -SO2R3, -S(O)R3, -P(=0)(YR2)(YR2), -NR2SO2R3 및 -NR2SO2NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
    Figure 112014031055878-pct00063
    .
  2. 제 1항에 있어서, 고리 T가 탄소 또는 헤테로원자 상에서 1 내지 3개의 Rt 기로 치환되거나 비치환된, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 5원의 모노시클릭 고리인 화합물:
    Figure 112014031055878-pct00055
    .
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00056
    상기 식에서,
    v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 제 3항에 있어서, 고리 A 및 B가 (C6-14)아릴인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 3항에 있어서, 고리 C가 (C6-14)헤테로아릴 고리인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5항에 있어서, 고리 C가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00064
    .
  7. 제 5항에 있어서, 고리 C가 이미다졸 고리인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 3항에 있어서, 하기 화학식 IIa, IIb 및 IIc로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00057
    Figure 112014031055878-pct00058
    .
  9. 제 8항에 있어서, Rt가 -CH3 또는 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되고, v가 1이고, n이 0 또는 1이고, m이 1이고, t가 1이고, Ra가 -CH3이고, Rb가 CF3이고, Rc가 -CH3인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00059
    상기 식에서,
    w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  11. 제 10항에 있어서, 고리 A 및 B가 (C6-14)아릴인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 10항에 있어서, 고리 D가 치환되거나 비치환된 피페라진 고리이고, L2 가 CH2인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 10항에 있어서, 고리 D가 치환되거나 비치환된 (C6-14)헤테로아릴인 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, 하기 화학식 IIIa, IIIb 및 IIIc로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00060
    Figure 112014031055878-pct00061
    .
  15. 제 14항에 있어서, Rt가 -CH3 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, n이 0 또는 1이고, m이 1이고, t가 1이고, Ra가 메틸이고, Rb가 CF3이고, Rd 중 하나가 메틸 및 CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1항에 있어서, 고리 T가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00065
    .
  17. 제 1항에 있어서, 고리 T가 이미다졸 고리인 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1항에 있어서, 고리 T가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00066
    .
  19. 제 1항에 있어서, 고리 A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00067
    .
  20. 제 1항에 있어서, 고리 B가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00068
    .
  21. 제 5항에 있어서, 고리 C가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00069
    .
  22. 제 10항에 있어서, 고리 B-L2-고리 D가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00070
    .
  23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00071
    .
  24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    3-(1H-피라졸-1-카르복스아미드-N-메틸)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드,
    1-메틸-5-(2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드,
    1-메틸-5-(2-메틸-5-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드,
    5-[5-(3-이미다졸-1-일-S-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-2-메틸-페닐에티닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드,
    3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
    3-{[2-(아세틸아미노)-1.3-티아졸-5-일]에티닐}-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드,
    4-[(5-{[3-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-1-일}-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-2-메틸페닐)에티닐]-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복스아미드,
    N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]벤즈아미드,
    3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-N-{3-시클로프로필-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-메틸벤즈아미드,
    1-메틸-5-({2-메틸-5-[({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐}카르보닐)아미노]페닐}에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드, 및
    5-[(5-{[4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-2-메틸페닐)에티닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드.
  25. 화합물 3-(1H-피라졸-1-카르복스아미드-N-메틸)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 화합물 1-메틸-5-(2-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일]-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 화합물 1-메틸-5-(2-메틸-5-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐카르바모일-페닐에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 화합물 5-[5-(3-이미다졸-1-일-S-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-2-메틸-페닐에티닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 화합물 3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 화합물 3-{[2-(아세틸아미노)-1.3-티아졸-5-일]에티닐}-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 화합물 4-[(5-{[3-{2-[(디메틸아미노)메틸]-1H-이미다졸-1-일}-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-2-메틸페닐)에티닐]-N-메틸-1H-피라졸-1-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 화합물 N-{3-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-메틸-3-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에티닐]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 화합물 3-[(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)에티닐]-N-{3-시클로프로필-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-메틸벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 화합물 1-메틸-5-({2-메틸-5-[({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐}카르보닐)아미노]페닐}에티닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 화합물 5-[(5-{[4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-2-메틸페닐)에티닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112014031055878-pct00072
    Figure 112014031055878-pct00073
    Figure 112014031055878-pct00074
    .
  37. 암 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는데 이용되는 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 비히클 (vehicle)을 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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