UA75149C2

UA75149C2 - Imidazotriazinones derivatives and pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: UA75149C2
Application number: UA20031213199A
Authority: UA
Inventors: Ulrich Niewohner; Nigel G Guthbert
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2006-03-15
Also published as: SV2003001061A; EE200300570A; NZ529848A; ECSP034872A; BR0210910A; SK14672003A3; PL366906A1; US7115602B2; GT200200099A; RU2003138078A; GB0113344D0; HUP0400773A2; HRP20031090A2; KR20040023605A; PE20030231A1; US20050065153A1; MXPA03010985A; CZ295609B6; CZ20033275A3; HUP0400773A3

Description

Опис винаходу

Винахід стосується 7-(4-трет.-бутилциклогексил)імідазотриазинонів, способам їх одержання і їх 2 використання в медикаментах, особливо для лікування і/або профілактики запальних процесів і/або імунних захворювань.

Фосфодіетерази (ФДЕ) є родиною ферментів, що відповідають за метаболізм внутрішньоклітинних вторинних месенджерів ЦАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат). ФДЕ 4, як ЦАМФ специфічна ФДЕ, каталізує перетворення ЦАМФ у АМФ і є основною, якщо не єдиною, ізоформою ферментів 70 фосфодіетерази, що присутні в клітинах запалення і імунних клітинах. Інгібування цього ферменту призводить до акумулювання цАМФ, який, в цих клітинах, призводить до інгібування широкого переліку функцій запалення.

Неконтрольоване продукування медіаторів запалення може привести до гострого і хронічного запалення, ушкодження тканини, багаточисельних ушкоджень органів і смерті. Крім того, підвищення фагоцитного ЦАМФ призводить до інгібування продукування радикалів кисню. Ця функція клітини є більш чутливою, ніж інші, такі 12 як агрегація або вивільнення ферменту.

Встановлено, що астма і СОРО (хронічне обструктивне захворювання легені) є хронічним запаленням легені.

У випадку астми еозинофіли є предомінантами інфільтрації клітин. Подальше виділення радикалів пероксиду, також як і катіонів, що руйнують протеїни, з цих інфільтруючих клітин, як припускають відіграє основну роль у прогресуванні захворювання і розвитку гіперреактивності дихальних шляхів.

На противагу, при СОРО нейтрофіли є предомінантним типом клітин запалення, що зустрічаються в легенях пацієнтів. Дія медіаторів і вивільнюючих протеаз у легені, як припускають, призводить до незворотної обструкції дихальних шляхів, що спостерігається при СОРО. Зокрема, дія протеаз у руйнуванні матриксу легені призводить до зменшення альвеоли і є, ймовірно, основною причиною розвитку довгострокового розладу функції легені, що спостерігається при цьому захворюванні. с

Лікування з використанням інгібітору ФДЕ 4, як і очікувалось, призводить до зменшення кількості клітин Ге) запалення в легені при обох цих захворюваннях ІМ. 5. Вагпейе, "РОЕ 4 іппіріг5 іп азійта апа спгопіс орзігисіїме риЇтопагу дізеавзе", іп: Ргодгезз іп ЮОгид Кезеагсі, ВігКпайзег Мегіад, Вазеї, 1999, рр.193-229; Н.

У. БбукКе і. б. Мопіапа, "пе (пегарецшіїс роїгепіда| ої РОЕ 4 іппіріюгв", Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидв 8, 1301-1325 (1999)).

В той же час, інгібітори ФДЕ 4 також мають побічні ефекти, такі як блювота, було показано, що ці побічні о проявлення корелюються із спорідненістю до високоспоріднених сайтів зв'язування роліпраму, і блювота «Її зменшується у сполук із зменшеною спорідненістю до цих сайтів зв'язування |У. Мед. Спет. 1996, 39,120-125)І.

МУО 99/24433 і МО 99/67244)| описують 2-феніл-імідазотриазинони, як проміжні сполуки для синтезу -- 2-(аміносульфонілфеніл)імідазотриазинонів, що є інгібіторами цгМФ-метаболізуючих фосфодіетераз. ою (Патент 05 4,278,673| описує 2-арилімідазотриазинони з активністю, яка полягає у інгібуванні ЦАМФ 3о фосфодіетерази, для лікування астми. в

Представлений винахід стосується сполук загальної формули (І) () « сн, т с " НМ ах

М ()

В А М й;

Фі в М їз 50 с в якій

В означає (Св-Сі0о)-арил, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними залишками, що вибирають з групи, яка містить галоген, (С 1-С/)-алкіл, трифторметил, ціано, нітро і трифторметокси або 59 означає (С1-Св)-алкіл, який є, необов'язково, заміщеним 3- - 10--ленним карбоциклілом, або

ГФ) означає 3- -10--ленний карбоцикліл, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними 7 (С4-С))-алкільними залишками, і

В2 означає 4-трет.-бутилциклогекс-1-ил, во Інше втілення винаходу стосується сполук загальної формули (І), в якій

В! означає нафтил, або означає феніл, який є, необов'язково, заміщеним однаковими або різними атомами галогену і

В? має значення вказане вище.

Інше втілення винаходу стосується сполук загальної формули (І), в якій В! має значення вказане вище, і В? 65 означає цис-4-трет.-бутилциклогекс-1-ил.

Сполуки цього винаходу також можуть бути присутні у формі їх солей, гідратів і/або сольватів.

Загалом, тут можуть бути згадані солі з органічними або неорганічними основами або кислотами.

Фізіологічно прийнятні солі є переважними в контексті представленого винаходу.

Фізіологічно прийнятними солями також можуть бути солі сполук цього винаходу з неорганічними або Органічними кислотами. Переважними солями є солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або солі з органічними карбоновими або сульфоновими кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота або нафталіндисульфонова кислота. Переважними 7/0 болями піридинію є солі в комбінації з галогеном.

Сполуки згідно з цим винаходом можуть існувати в стереоїзомерних формах, які або ведуть себе як відображення і дзеркальне відображення (енантіомери), або які не є відображенням і дзеркальним відображенням (діастереомери). Цей винахід стосується енантіомерів і рацематів, також як і чистих діастереомерів і їх сумішей. Рацемати, подібно як і діастереомери, можуть бути розділені на стереохімічні 7/5 окремі форми використовуючи відомі методики.

Особливо переважними сполуками загальної формули (І) є сполуки, в яких Б ! означає 1-нафтил або

З-галогенфеніл.

Гідрати сполук винаходу є стехіометричними композиціями сполук з водою, наприклад, гемі-, моно- або дигідрати.

Сольвати сполук винаходу і їх солі є стехіометричними композиціями сполук з розчинниками. (С4-Св)-алкіл і (С41-Су/)-алкіл загалом представляють собою нерозгалужений або розгалужений алкіл з 1-8 або 1-4 атомами вуглецю, відповідно. Алкільні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими, тобто, містити один або більшу кількість подвійних або потрійних і/або потрійних зв'язків. Насичені алкільні залишки є переважними. Наступні алкільні залишки згадаються як приклади: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, аліл, Га пропаргіл, трет.бутил, пентил, гексил, гептил і октил. (Св-С10)-Арил загалом представляє собою ароматичний залишок з 6-10 атомами вуглецю. Феніл і нафтил є і9) переважними. 3- - 10--ленний карбоцикліл загалом представляє собою моно- або поліциклічний карбоциклічний залишок з 3-10 кільцевими атомами. 3- - 8--ленний карбоцикліл є переважним. Моно- і біциклічні карбоциклічні залишки є ФУ переважними. Особливо переважними є моноциклічні карбоциклічні залишки. Карбоциклічні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими. Насичені карбоциклічні залишки є особливо переважними. З

Особливо переважними є (С3-С.10)-циклоалкільні і (С,;-С7)-циклоалкільні залишки. Наступні карбоциклільні - че залишки згадаються як приклади: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогептил, норборн-1-іл, норборн-2-іл, норборн-7-іл, норборн-2-ен-7-іл, циклооктил, кубіл, циклононіл, о циклодецил, декалініл, адамант-1-ил, адамант-2-ил. -

Галоген загалом представляє собою фтор, хлор, бром і йод. Фтор, хлор і бром є переважними. Фтор і хлор є особливо переважними.

Якщо не вказане інше, коли групи сполук винаходу є, необов'язково, заміщеними, зазвичай є переважним « заміщення до трьох разів однаковими або різними залишками.

Крім того, винахід забезпечує спосіб одержання сполук загальної формули (І) згідно з винаходом, який - с характеризується тим, що сполуки загальної формули (ІЇ) з (1)

Сн 3 - о о 1 т 2 (І) чт. 70 Кк М о-ї 3е) о

Й в якій о В2 є таким як визначено вище і іме) Ї представляє нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має до 4 атомів вуглецю, конденсують з сполуками загальної формули (1) 60 б5 й чн оч 70 Е Н х НС в якій

В! є таким як визначено вище, переважно використовуючи етанол як розчинник, у сполуки загальної формули (ІМ), (М ен

Ї Щ - т «ж шк З ча Й ще с зо 5 ЧЕ Се- тя с. «І ма. - рис ю м. в якій В і 82 є такими як визначено вище, які можна, необов'язково, після виділення піддати реакції з дегідратуючим агентом, переважно окситрихлоридом фосфору, з одержанням сполук загальної формули (1). «

Сполуки загальної формули (ІМ) можна одержати альтернативно шляхом

ІА) конденсування сполук загальної формули (Іа), т с ц ; (па) і» о сн, -І 1

Н М о-ї »ох о (На) іЧе) в якій

І є таким як визначено вище, з сполуками загальної формули (ІІ) у сполуки загальної формули (ІМа),

Ф) іме) 60 б5

(Ма) о з й що (ІМа) й рих

ОМ о7 оссн, в якій

В! є таким як визначено вище, переважно використовуючи етанол як розчинник, (БІ з наступним гідролізом сполук загальної формули (Ма) у сполуки загальної формули (М), н І о які

ЩА 5 М ж с: ; (о)

Я: В й х . р. . тай (9) -

ІС) м. в якій

В! є таким як визначено вище, «

ІВ) і в кінці кінців конденсуванням сполук загальної формули (М) з сполуками загальної формули (МІ), - с (м) ;» 5 2 (У) т Кк т 1 - в якій ки є таким як визначено вище, і іЧе) Т представляє відхідну групу, переважно хлор.

Спосіб згідно з винаходом можна проілюструвати використовуючи наступну схему, як наприклад:

Ф) іме) 60 б5

; у! СЕ;

Кк Ше ори р ИН: ей і: щ. Си З: Ш ле що КУ Й со кй ну ї м зви, ях

Е ді. ш й. зе: МІ ой: зийно й Ф 2 м -к ей І ;з їх не ТЯ зи: 1 | Що 0. шо

Розчинниками які є придатними для окремих стадій є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за - умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, їх 20 диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, с трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників.

Особлива перевага віддається етанолу для реакції Пані!І-»ІМ/Ма і дихлоретану для циклізації ІМ...

Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять

ГФ) в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10090. юю Стадії способу згідно з винаходом зазвичай проводять при атмосферному тиску. Однак, також можна працювати при тиску вище атмосферного або при тиску нижче атмосферного (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). 60 Сполуки загальної формули (Ма) переважно гідролізують у сполуки загальної формули (М) у кислому середовищі як, наприклад, при кип'ятінні з 2 хлорводневою кислотою.

Сполуки загальної формули (М) конденсують з сполукою загальної формули (МІ) у сполуку загальної формули (ІМ) в інертних розчинниках, якщо прийнятно, в присутності основи.

Розчинниками, які є придатними для окремих стадій, є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за бо умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран,

диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників.

Придатними основами зазвичай є гідриди лужних металів або алкоксиди лужних металів, такі як, наприклад, гідрид натрію або трет-бутоксид калію, або циклічні аміни, такі як, наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або (С.-С),)-алкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін. Перевага надається триетиламіну, піридину і/або диметиламінопіридину. 70 Основу зазвичай використовують в кількості від їмоль до 4моль, переважно від 1,2моль до Змоль, в кожному випадку виходять з Тїмоль сполуки формули (М).

Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10090.

Деякі сполуки загальної формули (Ії) відомі, або вони є новими, і вони можуть бути одержані шляхом перетворення сполук загальної формули (МІ)

В2-со-т (М) в якій

В2 є таким як визначено вище і

Т представляє собою галоген, переважно хлор, спочатку за допомогою реакції з А-аміномасляною кислотою в інертних розчинниках, якщо прийнятно в присутності основи, і триметилсилілхлоридом у сполуки загальної формули (МІЇ), с в (М)

ВА-со-Мн А со Н | їй

К. ттттнй чик 2 « «-

ІФ) в якій їм-

В? є таким як визначено вище, і подальшої взаємодії з сполукою формули (МІ) (мМ) « о - . :» «ХМ (МН) 2 -і сл в якій щщ І є таким як визначено вище, в інертних розчинниках, якщо прийнятно, в присутності основи. «їз» 20 Сполуки загальної формули (На) можна одержати аналогічно. с Розчинниками які є придатними для окремих стадій є звичайні органічні розчинники, які не змінюються за умов реакції. Переважними розчинниками є етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер гліколю або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, дихлоретан, 29 трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, триаміж гексаметилфосфорної кислоти,

ГФ) ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Також можна використати суміш згаданих вище розчинників. юю Особливо переважним є використання дихлорметану на першій стадії і суміші тетрагідрофурану і піридину на другій стадії.

Придатними основами зазвичай є гідриди лужних металів або алкоксиди лужних металів, такі як, наприклад, бо гідрид натрію або трет-бутоксид калію, або циклічні аміни, такі як, наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або (С.-С),)-алкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін. Перевага надається триетиламіну, піридину і/або диметиламінопіридину.

Основу зазвичай використовують в кількості від їмоль до 4моль, переважно від 1,2моль до Змоль, в кожному випадку виходять з Тїмоль сполуки формули (М). бо Температура реакції зазвичай може змінюватись у відносно широкому інтервалі. Загалом, реакцію проводять в інтервалі від -202С до 2002С, переважно від 02 до 10020.

Сполуки загальної формули (МІ) і (МІ!) відомі рег зе, або вони можуть бути одержані за допомогою відомих методик.

Сполуки загальної формули (ІІ) відомі або можуть бути одержані за допомогою реакції сполук загальної формули (ІХ) '-м (х) 70 в якій

В! є таким як визначено вище, і

У представляє собою ціано, карбоксил, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл, з хлоридом алюмінію в толуолі в присутності триметилалюмінію в гексані при температурі від -202С до кімнатної температури, переважно при 02 і атмосферному тиску, і взаємодії одержаного амідину, якщо прийнятно іп зіш, з гідратом гідразину.

Сполуки загальної формули (ІХ) відомі рег зе, або вони можуть бути одержані за допомогою відомих методик.

Сполуки загальної формули (І) інгібують ФДЕ 4, що знаходяться в мембранах нейтрофілів людини і проявляють особливо прийнятний профіль зв'язування високоспоріднених сайтів ФДЕ 4, зв'язування яке відповідає за побічні ефекти подібні блювоті. Одним з виміряних функціональних наслідків цього інгібування було інгібування продукування аніону пероксиду шляхом стимулювання нейтрофілів людини.

Сполуки загальної формули (І), крім того, можуть бути використані для лікування запальних процесів, особливо гострих і хронічних запальних процесів, і/або імунних захворювань.

Сполуки винаходу переважно придатні для лікування і попередження запальних процесів, тобто, гострих і хронічних запальних процесів і/або імунних захворювань, таких як емфізема, альвеоліт, легеневий шок, всі види хронічного обструктивного захворювання легені (СОРО), респіраторний дистрессиндром дорослих (АКО5), Га астма, бронхіт, кістозний фіброз, еозинофільна гранулома, артеріосклероз, артроз, запалення гастроінтестинального тракту, міокардит, захворювання, що викликають розлади резорбції кісток, реперфузивне і9) ушкодження,хв.ороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, цукровий діабет типу І, псоріаз, анафілактичний пурпурний нефрит, хронічний гломерулонефріт, запальне захворювання кишечнику, атопічний дерматит, інші доброякісні і злоякісні проліферативні захворювання шкіри, алергічний риніт, алергічний Ге»!

Кон'юнктивіт, весінній кон'юнктивіт, артеріальний рестеноз, сепсис і септичний шок, синдром токсичного шоку, реакція трансплантат проти хазяїна, відторгнення алотрансплантату, лікування цитокінобумовленої хронічної М дегенерації тканин, ревматоїдний артрит, артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, коронарна че недостатність, міалгія, розсіяний склероз, малярія, СНІД, кахесія, попередження росту пухлин і інвазії тканини, лейкемія, депресія, порушення пам'яті і гострий інсульт. Сполуки винаходу також є придатними для о зменшення ушкоджуваності інфарктованих тканин після реоксигенації. -

Сполуки формули (І) винаходу можуть бути використані як активні компоненти при одержанні медикаментів.

Для цього, вони можуть бути перетворені у звичайні рецептури, такі як таблетки, таблетки з покриттям, аерозолі, пігулки, гранули, сиропи, емульсії, суспензії і розчини, відомим чином, із застосуванням інертних, « не токсичних, фармацевтично придатних носіїв або розчинників. Переважно, сполуки винаходу використовують 70 тут в такій кількості, що їх концентрація в загальній суміші становить приблизно від 0,5 до приблизно - с З9Оваг.95, концентрація, іпіег аа, буде залежати від відповідних призначень медикаменту. ц Згадані вище рецептури одержують, наприклад, шляхом витягування активної сполуки з розчинників і/або и"? екціпієнтів, що мають згадані вище властивості, де, якщо прийнятно, можуть бути додані додаткові емульсифікатори або диспергатори, у випадку використання види як розчинника, альтернативно органічному розчиннику. -І Введення проводять звичайним чином, переважно, орально, трансфермально або парентерально, наприклад перлінгвально, букально, внутрішньовенно, назально, ректально або за допомогою інгаляції. іні У випадку призначення людям при оральному введенні доцільні дозування становить від 0,001 до 5Омг/кг, - переважно 0,01мг/кг-20мг/кг. У випадку парентерального введення, такого як, наприклад, внутрішньовенно або через слизову оболонку, назально, букально або за допомогою інгаляції, доцільне дозування становить від 0,001 ть до 0,5мг/кг. Незважаючи на це, у деяких випадках буває необхідно змінити зазначені кількості, а саме, у (Че) залежності від ваги тіла або способу введення, від індивідуальної відповіді на медикамент, від виду рецептури, від часу прийому або інтервалу, в якому відбувається введення ліків. Так, у деяких випадках досить менших доз, ніж вищезгадані мінімальні кількості, у той час як в інших випадках повинна бути перевищена вищезгадана верхня межа. У випадку уведення відносно великих кількостей рекомендується розподілити їх на кілька окремих доз протягом дня. о Опис тестування ко 1. Одержання РММ людини

РММ людини (поліморфонуклеарнонейтрофільні лейкоцити) легко виділяються з периферійної крові. бо Фосфодіетераза в цих клітинах переважно зосереджена в мембранній фракції. Інгібуюча активність сполук проти цього приготування добре корелюється з протизапальною активністю, що вимірюється шляхом інгібування продукування пероксиду.

Кров відбирали у здорових пацієнтів шляхом пункції вени і нейтрофіли очищали за допомогою осадження декстраном і центрифугування з градієнтом густини на РісоїЇ Нізіорадце і ресуспендування в забуференому 65 середовищі. 2. Дослідження РММ фосфодіетерази людини

Здійснювали часткове фракціонування РММ людини, по суті, як описано Зоцпевзз і 5соїї |Віоспет. .). 291, 389-395 (1993)). Розділені фракції обробляли ванадат натрію/глутатіон як описано авторами проявляючи дискретні стереоспецифічні місця на фосфодіетеразі. Прототипічний інгібтор ФДЕ 4, поліпрам, мав ІС во

Значення в інтервалі 45ОНМ-500ОнНМ, таким чином виражаючи це приготування як так звану "низкоспоріднену" форму. Ці підготовлені приклади мали значення ІСв5о в межах від 0,11нМ до 10,000ОнМ. 3. Інгібування ЕМІ Р-стимульованого продукування аніонів радикалу пероксиду

Нейтрофіли (2,5х10?мл) змішували з цитохромом С (1,2мг/мл) в лунках мікротитрованого планшету. Сполуки згідно з винаходом додавали до диметилсульфоксиду (ДМСО). Концентрація сполук знаходилась в інтервалі від 70. 2,5НМ до 10мкМ, концентрація ДМСО становила 0,195 об./об. у всіх лунках. Після додавання цитокалазину р (Бмкгхмл") планшет інкубували протягом 5хв. при 372С. Нейтрофіли потім стимулювали додаванням 4х109. М

ЕМІ Р. (М-Форміл-МейіІ е0-Рпе) і вимірювали продукування пероксиду як відновлення інгібуючої здатності пероксиддисмутази цитохрому С шляхом контролювання ОО 55о в спектрометрі Тпептотах в мікротітрованому планшеті. Розраховували початкові значення використовуючи кінетичну розрахункову програму Зойтах. Пусті 75 лунки містити 200 одиниць пероксиддисмутази.

Інгібування продукування пероксиду розраховували наступним чином:

П-(вх-НВ, 1-10 жко-В

Ех - Значення лунки, що містить сполуку згідно з винаходом

Ко - Значення в контрольній лунці

КЬ - Значення вмісту пероксиддисмутази, що містить пуста лунка

Підготовленні приклади мали значення ІСво в інтервалі від О,1НМ до 1000ОНнМ. 4. Дослідження зв'язування сайтів зв'язування роліпраму (високоспоріднені сайти ФДЕ 4; "Н-ФДЕ 4 форма") в мембранах мозку щурів с

Активність сполук по відношенню до високоспоріднених сайтів ФДЕ 4 ("Н-ФДЕ 4 форма") легко розрахувати (3 шляхом визначення їх здатності замінювати ІНІ-роліпрам в його сайті зв'язування в мембранах мозку щурів.

Активність в цих сайтах, як припускають, є мірою можливості виникнення сторонніх ефектів (наприклад, стимулювання секретування шлункової кислоти, нудота і блювота).

Дослідження сайту зв'язування роліпраму проводили, по суті, використовуючи методику Зсппеїдег еї а). іа |Ецпг. 9. Рпагтасої. 127, 105-115 (1986). « 5. Ліпополісахарид (І Р5) індукований приток нейтрофілу в легені щура Інтраназальне введення І РЗ щурам викликає значний приток нейтрофілів у легені, що вимірюється за допомогою гістологічного або біохімічного (по (87 вмісту мієлопероксиду в клітинному осаді) аналізу рідини бронхоальвеолярного лаважу через 24г. Щурів ю обробляли сполукою, що тестується, або розчинником, вводячи їх орально за г. і через бг. після інтраназального введення /Р5. Через 24 години тварин умертвляли і їх легені промивали РВ5З (саліном - забуференим фосфатом). Аналізували кількість нейтрофілів і загальну кількість клітин. 6. Викликання блювоти у мавпочки

Розчинник або сполуку, що досліджується, вводили пероральним шляхом мавпочкам. Спостерігали за « тваринами фіксуючи блювотні епізоди або ненормальну поведінку протягом г. після введення. В деяких експериментах, якщо не спостерігалось відповіді, досліджували окрему групу тварин з дозою на 1/2 рази вищою, не) с до моменту фіксування початку блювоти або ненормальної поведінки. Найвищу дозу, при якій не спостерігається з» ненормальної поведінки або блювотних проявлень, реєстрували як МОЕЇ.

Матеріали і способи

РХ-МС спосіб А: - РХ-параметри розчин А ацетонітрил сл розчин Б 0,Зг 3095 НСІ/1 вода температура колонки 502С; - колонка Зуттейу С18 2,1х150мм градієнт: час (хві А о Б потік мл/хв.) пи (в) 10 90 0,9

Ге З 90 10 12 6 90 10 12

РХ-МС спосіб Б:

РХ-параметри розчин А ацетонітрил/0О,1960 мурашина кислота розчин Б вода/0,196 мурашина кислота

ГФ) температура колонки 402С; колонка Зуттейу С18 2,1х50мм ді градієнт: час (хві А о Б потік мл/хв.) (в) 10 90 0,5 60 4 90 10 05 6 90 10 0,5 ви 10 90 1,0 7,5 10 90 0,5

ГХ-МС спосіб А: б5

Колонка: НР-5 ЗОмх 320мкм хО,25мкмМ

Газ носій: Гелій

Режим: Постійний потік, початковий потік: 1,бмл/хв.

Температурний режим: початкова температура: 602 початковий час: 1хв. швидкість: 142С/хв. до 3002С, потім 30020 2хв.

Якщо не вказане інше, використовували наступні хроматографічні умови: хроматографію проводили на силікагелі 5і 60; для флеш хроматографії, зазвичай використовували умови описані З, 9). Огд. Спет. 43, 70 2923 (1978); як елюенти використовували суміші дихлорметан і метанол або циклогексан і етилацетат. Якщо не вказане інше, реакції проводили в атмосфері аргону і безводному середовищі.

Скорочення:

ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія

МС - масспектроскопія

ЯМР - ядерний магнітний резонанс

РХ-МО - рідинна хроматографія з масспектроскопією

ГХ-МО - газова хроматографія з масспектроскопією меон - метанол

ДМФА - М,М-диметилформамід

ДМСО - диметилсульфоксид

Вихідні сполуки

ПРИКЛАД ТА

2--«Ацетиламіно)бутанова кислота с. а о

НО кі Ф її: « і - 163г (1,58моль) 2-амінобутанової кислоти розчиняли в оцтовій кислоті і по краплям додавали 242г (2,37моль) оцтового ангідриду. Суміш перемішували протягом 2г. при 1009 до завершення реакції, потім розчин упарювали до суха у вакуумі. Твердий залишок суспендували у етилацетаті, фільтрували і промивали « діетиловим етером.

Вихід: 220г (9696) - с 7Н-ЯМР (Метанол-ау): 5-0,97 (т, ЗН), 1,65-1,93 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 4,29 (к, 1Н) м.ч.. "» ПРИКЛАД 2А " Етил З3З-(ацетиламіно)-2-оксопентаноат - сн сл З їй о . їдою Д с ВІ м СН, 5 НС о З 9,2г (63,4ммоль) 2--(Ацетиламіно)бутанової кислоти суспендували в 120мл тетрагідрофурану і кип'ятили із о зворотнім холодильником разом з 15,0г (190ммоль) піридину і невеликою кількістю М,М-диметиламінопіридину.

Під час нагрівання по краплям додавали 17,3г (127ммоль) етилхлор(оксо)ацетату. Реакційну суміш нагрівали із 60 зворотнім холодильником до завершення виділення газу. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш додавали до льодяної вода і органічну фазу екстрагували етилацетатом. Висушені органічні фази упарювали до суха у вакуумі, розчиняли в етанолі і розчин безпосередньо використовували на наступній стадії.

ПРИКЛАД ЗА

65 З-Бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлорид

М 2 х НОЇ -

Вг 1,18г (22ммоль, 2екв.) хлориду амонію суспендували в 4О0мл сухого толуолу в атмосфері аргону і суміш 75 охолоджували до 02. По краплям додавали 11мл (22ммоль, 2екв.) 2М розчину триметилалюмінію в гексані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення виділення газу. Після додавання 2,0г (11ммоль, Текв.) З3-бромбензонітрилу, суміш перемішували на 802С бані протягом ночі. її потім охолоджували до 02С і додавали 50мл метанолу з наступним перемішуванням 1 годину при кімнатній температурі. Після фільтрування, тверду речовину промивали метанолом декілька разів, розчин упарювали до суха у вакуумі і залишок промивали метанолом.

Вихід: 2,02г (7890) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 4А 4-Фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлорид с

Н мн й 2 (22) х на їй «-

ІС) м. | | | | т с Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 2,0г (16,5ммоль) 4-фторбензонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів. Вихід: 2,9г (100905) . я - -ав, ци 6-й, (м, 9,0 (м, М.ч.. » 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, 200МГЦ): 5-7,5 (м, 2Н), 8,0 (м, 2Н)

ПРИКЛАД 5А Циклопропанкарбоксімідаміду гідрохлорид -І

НМУ МН, 1 - їз 70 х Не 3е)

Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 6,71г (10Оммоль) циклопропанкарбонітрилу і пропорційні 25 кількості інших реагентів.

ГФ) Вихід: 7,Зг (6190) кю ГХ/МС (спосіб А): час утримання 3,42хв., т/2 85,1 МАНІ

ПРИКЛАД бА

Циклопентанкарбоксімідаміду гідрохлорид 60 б5

Мн, х НОСІ

Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 7,51г (79,Оммоль) циклопентанкарбонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: З,9г (3390)

РХ-МС (спосіб А): час утримання 0,42хв., т/2 113 МАНІ

ПРИКЛАД 7А 2,2-Диметилпропанімідаміду гідрохлорид 2 н х НОЇ нс чн, й не о

З сн

З зо Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 8,31г (100ммоль) півалонітрилу і пропорційні кількості Ф інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Й

Вихід: бг неочищеного продукту -

ПРИКЛАД 8А

З-Нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлорид юю чн - х НО

МН, їх ші с ;» - МО, -І

Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 30,0г (20Зммоль) З-нітробензонітрилу і пропорційні о кількості інших реагентів. - Вихід: 24,5г (4790)

РХ-МС (спосіб А): час утримання 0,40Охв., т/2 166 (МАНІ т- ПРИКЛАД 9А

Ге) 1-Нафталінкарбоксімідаміду гідрохлорид 2

ГФ) ' ю МН х НС 60 р б5 14г (26їммоль, 2екв.) хлориду амонію суспендували в 150мл сухого толуолу в атмосфері аргону і суміш охолоджували до 02. По краплям додавали 1З3Омл (26б0ммоль, 2екв.) 2М розчину триметилалюмінію в гексані і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення виділення газу. Після додавання 20г (130ммоль, Текв.) 1-ціанонафталіну, суміш перемішували на 802С бані протягом ночі. Суміш охолоджували і Ввиливали в суспензію силікагелю в метиленхлориді. Після фільтрування, тверду речовину промивали метанолом декілька разів, розчин упарювали до суха у вакуумі і залишок промивали метанолом. Об'єднані фільтрати об'єднували і перемішували в суміші метиленхлориду, що містить 1095 метанолу.

Вихід: 9,88г (3790) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,6-7,8 (м, 4Н), 8,0 (д, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н) м.ч., 9,5 (ш с, 4Н) м.ч..

ПРИКЛАД 10А

М-11-І(3--3-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід н, о ре нумо ен, зм

І сч о

Ве 2,02 (8,бммоль, Текв.) 3-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду суспендували в 50мл етанолу і додавали о 1,47г (10,2ммоль, 1,2екв.) гідрату гідразину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 «Її години, додавали 2,59г (1Зммоль, 1,бекв.) сполуки Прикладу 2А розчиненої в 1Омл етанолу. Реакційну суміш перемішували при 802С (температура бані) протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. --

Суміш упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ).

Вихід: 758мг (2596) - 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 11А « 20 М-11-(3--4-Фторфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|Іпропіл)ацетамід ш-в - сн ;» о З -І - - - М т» М 3е)

Ге! Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 2,0г (11,4ммоль) 4-фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. де Вихід: 1,47г (4495) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,5 (м, 60 2Н), 8,1 (м, ЗН), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 12А

М-11-І(3--(3-Фторфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|Іпропіл)ацетамід б5

КЕ й і, |:

З | о. «В. я з. й Кк за шо сотня ї й йй з я. п , 706 ї с. ій ся ще с лк т шщ с ко

Б ето :

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 2,0г (11,4ммоль) З-фторбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 781мг (2396) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,5 (м, 1Н)У, 7,7 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. с

ПРИКЛАД 13А о

М-11-І(3--3-Хлорфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|Іпропіл)ацетамід сн, о є; о «

А М

Не ою | Н шк - зи « ші с

І» с

Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 1,5г (7,0ммоль) З-хлорбензолкарбоксімідаміду - І гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 441мг((1896) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 85-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, тн), 7,6 (м, - 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. їз 50 ПРИКЛАД 14А

М-11-(3--2-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід 3е)

Ф) іме) 60 б5 сн,

Ж т шин 10 15

Вг

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 1,64г (7,0ммоль) 2-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. 20 Вихід: 1,0г (4196)

РХ/МС (В): МС (ЕС Кк): 351 (М.Н), час утримання 2,34хв.

ПРИКЛАД 15А

ІМ-(1--3-Циклогексил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетамід с 25 сн о о З

А Ф зо ни Ї М сн, - «- де М ч юю 35 і -

Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 1,50г (9,2ммоль) циклогексанкарбоксімідаміду « гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. з 70 Вихід: 1,17г (4696) с 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,2 (м, ЗН), 1,5 (м, ЗН), 1,8 (м, 4Н), 1,9 (с, ЗН), 2,5 (м, з 1Н), 4,8 (м, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 13,4 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 16А 45 М-11-(3--4-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)іацетамід -І сл сн, а о о хх АХ со нм ОМ ен, с М

М

Ф) іме)

Ве ' 60

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 10,2г (43,3ммоль) 4-бромбензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 5,23г (3490) б "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 8-1,01 (т, ЗН), 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,91-2,06 (м, 4Н, с при 1,99), 5,02-5,09 (м, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД 17А

ІМ-(1--3-Циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетамід ее Ще зі І Її чи | Й

Аналогічно методиці Прикладу Л10А, використовували 7,30г (60,5ммоль) циклопропанкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.

Вихід: 4,9г (3490) неочищеного матеріалу

ПРИКЛАД 18А

ІМ-(1--3-ЦДиклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)пропіл|Іацетамід с н.с (о)

Х їй

НМ М" сен, т

Пон - м. «

Аналогічно методиці Прикладу ОА, використовували 3,50г (23,бммоль) циклопентанкарбоксімідаміду з 70 гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 1,7г (2795) :з» РХ/МС (спосіб А): час утримання 1,6бОхв., т/2 265 МАНІ

ПРИКЛАД 19А 15 ІМ-(1-(З-трет-Бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|іацетамід -І нс 1 - їз 50

Фо не 7 МО сен, я Не жи о с з На СН, 60

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 6б,Ог (11,0ммоль) 2,2-диметилпропанімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 1,7 7г (6490)

РХ/МС (спосіб А): час утримання 1,59хв., т/2 253 МАНІ 65 ПРИКЛАД 20А

М-11-І3-(3-Нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід о Сн» ; в с

Мо,

Аналогічно методиці Прикладу 710А, використовували 35,0г (174ммоль) З-нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 13,6бг (2590) 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 8-0,97 (т, ЗН), 1,83-2,08 (м, 5Н, с при 2,02), 5,09 (м, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 9,12 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 21А с

ІМ-(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіліІацетамід Ге) й о о Ф р 7

НМ М сен, й

Н ю зм «М ч- « ші с Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 7,26г (46,8ммоль) бензолкарбоксімідаміду гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів. з Вихід: 10,1г (8095) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,5 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,5 (м,

ЗН), 8,1 (м, ЗН), 14,1 (ш с, 1Н) м.ч.. -І ПРИКЛАД 22А сл М-11-(3-"1-Нафтил)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|Іпропіл)ацетамід т о іЧе) НМ сх М

Ге о сн м о З й ф 1,0г (4,84ммоль, Текв.) 1-Нафталінкарбоксімідаміду гідрохлориду суспендували в 2мл ДМСО і додавали 0,29г бо (5,81ммоль, 1,2екв.) гідрату гідразину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин додавали 1,45г (7,ммоль, 1,бекв.) сполуки Прикладу 2А розчиненої в 1Омл етанолу. Реакційну суміш перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом 1 години і потім при 602С (температура бані) протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою флеш хроматографії.

Вихід: 7,1г (7090) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГцЦ): 5-1,0 (т, ЗН), 1,6-1,7 (м, 2Н), 1,9 (с, ЗН), 5,0 (м, 1), 7,5-8,2 (м, 8Н), 14,0 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 23А 6-(1-Амінопропіл)-3-(3-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он не оросмн, кн

М М с о 749мг (2,13ммоль) Прикладу 10А кип'ятили із зворотнім холодильником в 20мл 2М хлорводневої кислоти протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш нейтралізували 1095 Маон і, після Ге) додавання етанолу, упарювали до суха у вакуумі. Залишок обробляли метанолом і фільтрат відокремлювали від « солі. Фільтрат упарювали до суха у вакуумі і продукт очищали за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ). -

Вихід: 320мг (4996) ю "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,1 (ш с,2Н), 8,2 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н) м.ч.. ї-

ПРИКЛАД 24А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он сн їх о З ші с 2» , нм уросмн, - М в М - їз 50 іЧе) . й . пед .

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,46бг (50О0ммоль) Прикладу 11А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 97Омг (7896) 59 РХ/МС (А): МС (ЕСІ): 249 (МНН), час утримання 0,5Охв.

ГФ) ПРИКЛАД 25А 7 6-(1-Амінопропіл)-3-(3-фторфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он 60 б5

"Дані зи

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,1г (3,вммоль) Прикладу 12А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 594мг (6396)

РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 249 (МАН), час утримання 0,49хв.

ПРИКЛАД 26А 6-(1-Амінопропіл)-3-(З-хлорфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он с о о о « ни М - н,

ІС) о Й:

М - « ші с с "» - " Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 419мг (1,4ммоль) Прикладу 13А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 280мг (7790) 7Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 8,2 (ш м, 4Н) м.ч.. 1 ПРИКЛАД 27А -з 6-(1-Амінопропіл)-3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он г. сн,

Фо о

НИ І МН,

Ф) 60

Вг

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,00г (2,85ммоль) Прикладу 14А і пропорційні кількості 65 інших реагентів.

Вихід: 152мг (1790) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 1), 2,0 (м, 1Н), 4,3 (д/д, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 28А 6-(1-Амінопропіл)-3-циклогексил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он о сн, су

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 1,14г (4,10ммоль) Прикладу 15А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 128мг (1390) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,3 (м, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 1,8 (їй, 4Н), 2,6 (м, с

ЛН), 4,3 (м, 1Н)м.ч.. о

ПРИКЛАД 29А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-бромфеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он о сн, Ф « «- не росмн, ї м. зи « є Ві З с ц Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 5,0г (14,2ммоль) "» М-41-І3--4-бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіллїацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: З,4г (7790) -і ТН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СО53О0): 5-1,02 (т, ЗН), 1,87-2,22 (м, 5Н, с при 1,96), 4,42-4,53 (т, 1Н), 7,63 (д.2Н), сл 8,09 (д, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД ЗОА

-й 6-(1-Амінопропіл)-3-циклопропіл-1,2,4-триазин-5(4Н)-он їз 50

Ф о сн,

Ф)

Й - Я ве Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 4,90г (20,7ммоль)

ІМ-(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)пропіл|ацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 1,6бг (4090)

РХ/МС (спосіб А): час утримання 0,3бхв., т/7 195 МАНІ

ПРИКЛАД З1А 6-(1-Амінопропіл)-З-трет-бутил-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он о сн, з" нс 5 М

З іч не сн, 20

Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 1,77г (4,42ммоль)

ІМ-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|ацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 85Омг (9190) 7Н-ЯМР (400МГу, СОзО0): 5-0,99 (т, ЗН), 1,34 (с, 9Н), 1,82-2,12 (м, 2Н), 4,34 (т, 1Н) м.ч.. с 29 ПРИКЛАД З2А о 6-(1-Амінопропіл)-3-циклопентил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он сн Ф з 30 о « «- іх. ою 35 і - зи « 40 ші с Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 1,65г (6,24ммоль) з М-(1-(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)упропіл)|їацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 90Омг (65960) -1 7Н-ЯМР (З00МГу, СОзО0): 5-0,99 (т, ЗН), 1,64-2,11 (м, ТОН), 3,03 (квін., 1Н), 4,30 (Т, 1Н)м.ч..

ПРИКЛАД ЗЗА о 6-(1-Амінопропіл)-3-(З-нітрофеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он - 1 о сн, 3е) нм | чн,

Ф) чок М з М 60 й МО,

Аналогічно методиці Прикладу 2ЗА, використовували 13,5г (42,5ммоль)

ІМ-41-ІЗ-(З-нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл|пропіляацетаміду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 6,2г (41906)

РХ/МС (спосіб А): час утримання 0,497хв., т/2 276 МАНІ

ПРИКЛАД З4А 6-(1-Амінопропіл)-3-феніл-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он о сн, «М зм

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 10,00г (36,7ммоль) Прикладу 21А і пропорційні кількості інших реагентів. сч

Вихід: 6,7г (7790) "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 4,1 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1Н), 7,4 (м, ЗН), 8,2 (м, і) 2Н), 8,3 (шс, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД З5А 6-(1-Амінопропіл)-3-(1-нафтил)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он Ге) « о сн, -

ІС) ни ! М - н,

М « ші с ;»

І ї Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 7О00мг (2,17ммоль) Прикладу 22А і пропорційні кількості с інших реагентів. -з Вихід: 557 мг (9190) "Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-0,9 (т, ЗН), 1,8-2,2 (м, 2Н), 4.4 (д/д, 1Н), 7,4-8,7 (м, Т1ОН)м.ч.. пи ПРИКЛАД ЗбА

Ге; М-41-ІЗ3--3-Бромфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)-4-трет-бутилциклогексанкарбоксамід

Ф) іме) 60 б5

З

70 Є А йо 5О0Омг (1,62ммоль, Текв.) Прикладу 23А суспендували в 40мл дихлорметану, додавали 0,48мл (3,44мМмоль, 2екв.) триетиламіну і 328мг (1,62ммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції (1-2 години). Реакційну суміш додавали до такого ж об'єму 1М хлорводневою кислотою, органічну фазу промивали 1М хлорводневою кислотою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха. Продукт використовували с без подальшого очищення або очищали за допомогою хроматографія (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ). і)

РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 475, 477 (М.Н), час утримання 3,17, З,20хв.

ПРИКЛАД 37А 4-трет-Бутил-М-(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|циклогексанкарбоксамід Ге! сн чт о З о й

ІС)

НМ | М їм ую « ші с | сн, :» не сн, їх Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 250мг (1,29ммоль) 1 6-(1-амінопропіл)-3-циклопропіл-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 260мг (1,29ммоль) - 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ни ї Вихід: 464мг неочищеного продукту с ПРИКЛАД З8А 4-трет-Бутил-М-(1-(3-циклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксамід

Ф) іме) 60 б5 зв ?

Н ие сн, й не

З сн

З

Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 200мг (0,90ммоль) 6-(1-амінопропіл)-3-циклопентил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 180мг (0,90ммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення.

Вихід: З5Омг неочищеного продукту роя ПРИКЛАД ЗОА см 4-трет-Бутил-М-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксамід о о СН, о Ф «

НМ М - не Н ю ещ, М н.с щ7 ї-

З щі те І т 4, З сн 7 с З ;»

Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 210мг (1,00ммоль) 6-(1-амінопропіл)-З-трет-бутил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону, 200мг (1,00ммоль) - 15 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 1 Вихід: 377мг неочищеного продукту. - ПРИКЛАД 40А 4-трет-Бутил-М-(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)іпропіл)|циклогексанкарбоксамід щ» о не М юю | Н с- Мн гай 60 М сн, не сн, б5

Аналогічно методиці Прикладу ЗбА, використовували 100мг (0,4Зммоль) Прикладу З4А, 100Омг (0,48ммоль)

4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Одержували суміш ізомерів.

Вихід: 15Омг (8796)

РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 397 (МАН), час утримання 4,14хв.

ПРИКЛАД АТА цис-4-трет-Бутил-М-11-ІЗ-(1-нафтил)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|Іпропіл)-циклогексанкарбоксамід сн, й нм зи о сн, я

Н,

До розчину 252мг (1,37ммоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонової кислоти і 185мг (1,37ммоль) 1-гідрокси-1ЛН-бензотриазолу в Омл дихлорметану і їмл ДМФА додавали при 09С спочатку 02З3мл. СІ

М-етилдііззопропіламіну і потім ЗООмг (0,9їммоль) Прикладу З5А. Через 10 хвилин розчин залишали нагріватись о до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчин розводили дихлорметаном і двічі промивали 1М

НОСІЇ розчином і потім 595 розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, фільтрували і упарювали до суха. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.

Вихід: 215мг (5390) (22) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 85-0,8 (с, 9Н), 1,0 (т, ЗН), 1,2-2,2 (м, 12Н), 5,0 (м, 1Н), 7,5-8,3 (м, 8Н), «г 14,1 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 42А - цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонової кислоти ю 7 оон й ші с ;» -І я 0 НДІ "СН -

НІ З їз 50

Розділення за допомогою препаративної ВЕРХ цис- і транс-4-трет-бутилциклогексанкарбонову кислоту с проводили за наступних умов:

Подача: 10г ізомерної суміші цис- і транс-4-трет-бутил-цикло-гексанкарбонової кислоти розчиненої в 50Омл ізо-гексан (80905у/трет-бутилметиловий етер (2095) о Колонка: 330хХ10Омм; зеїї Раскіпу Оемісе МУУ 100; Мегск

Нерухома фаза: ГіСнговрНег Зі 60, 12мкм, Мегск ко Рухома фаза: /ізо-гексан/трет-бутилметиловий етер (4/106./06.)50,2506.95 оцтової кислоти

Потік: 15Омл/хв бо Об'єм введення: 7Омл (-1,4г сполуки)

Довжина хвилі: 21о0нМ

Температура: 25260.

Зразок проганяли через цю колонку повторно вводячи через кожні ЗО хвилин. 65 Спочатку елюювали цис-ізомер. цис-ізомер:

Тпл.: 11896. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО): 8-0,9 (т, ЗН), 1,0 (м, ЗН), 1,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н),12,0(с, 1Н)м.ч.. транс-ізомер:

Тпл.: 17296, 7"Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО): 5-0,9 (т, ЗН), 1,0 (м, ЗН), 1,3 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 1,9 (м.2Н), 2,1 (м, 1Н), 11,9 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 43А 70 цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонілхлорид с

З

2,0г (10,85ммоль) цис-4-трет-Бутилциклогексанкарбонової кислоти (Приклад 42А) розчиняли в 5БОмл дихлорметану, додавали 1,65г (13,02ммоль) етандіоїлдихлориду і розчин перемішували при кімнатній Ме. температурі протягом однієї години. Суміш потім перемішували при температурі кипіння із зворотнім « холодильником протягом двох годин і після охолодження до кімнатної температури, упарювали до суха у вакуумі. Залишок потім розчиняли в толуолі два рази і знову упарювали до суха у вакуумі. Залишок - використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ю

ПРИКЛАД 44А 4-Нітробензолкарбоксімідаміду гідрохлорид -

Пт чи ді са « с (А жо и Б Тони пт " щі - : і же й ек: -і : с МО, ї» 20 Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 10,0г (67,5ммоль) 4-нітробензонітрилу і пропорційні кількості інших реагентів. с Вихід: 12,64г (9395) 7Н-ЯМР (ДМСО-айв, 200МГЦ): 5-8,1 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД 45А й с. й й 3-Ціанобензолкарбоксімідаміду гідрохлорид

Ф) іме) 60 б5 хна

МН,

Аналогічно методиці Прикладу ЗА, використовували 20,0г (125,9ммоль) З-ціанобензойної кислоти і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 4,27г (1790) 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ): 5-7,8 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н), 9,4 (ш с, 4Н) м.ч..

ПРИКЛАД 46А

М-11-(3--4-Метилфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід сн, й не ром сен, о

М «

Я р

М -

ІС) з не ь-

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 3,0г (17,б6ммоль) 4-метилбензолкарбоксімідаміду « гідрохлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 2,74г (5496) не) с 17 Н-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 71Н; с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 4,9 (м, МН), з» 7,4 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н), 14,0 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 47А

М-11-(3-(4-Нітрофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід в. сн

З

1 - їз 50 ій нм ром сен, - «М

М

Ф) й О,М 60

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 7,29г (36,1бммоль) Прикладу 44А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 3,35г (2990) 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н; с, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,3 65 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД 48А

М-11-І(3-(3-Ціанофеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл|пропіліацетамід і сн,

Мо зм

Аналогічно методиці Прикладу 10А, використовували 4,27г (23,5ммоль) Прикладу 45А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 2,41г (3490) "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,6 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н; с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 7,8 (м, тн), 8,1 (м, 2Н), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н), 14,2 (ш с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 49А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-метилфеніл)-1,2,4-триазин-5 (4Н)-он Ге сн, щі (22) нм ровн, ій «- зи ою і - не «

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 2,74г (9,57ммоль) Прикладу 46А і пропорційні кількості щей с інших реагентів. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ч» 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,9 (т, ЗН), 1,8 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 2,3 (с, ЗН), 4,1 (д/д, 1Н), 7,2 (м, " 2Н), 8,1 (м, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД 50А 6-(1-Амінопропіл)-3-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он -І їй о сн, - їз 50 с нм ром, с ЯМ

М

Ф) іме)

О.М 2 60

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 3,33г (10,51ммоль) Прикладу 47А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 1,29г (4590)

РХ/МС (А): МО (ЕС): 276 (МАН), час утримання 0,49хв. 65 ПРИКЛАД 51А 3-І6-(1-Амінопропіл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-3-іл|Ібензонітрил

76 злу М й чі ее чЯ як х й-ся Й | Я ія й

Аналогічно методиці Прикладу 23А, використовували 2,41г (8,11ммоль) Прикладу 48А і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 1,1г (53906)

РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 256 (МАН), час утримання 1,27хв.

ПРИКЛАД 52А 4-трет-Бутил-М-71-(3-(4-метилфеніл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл|-пропіл)/уциклогексанкарбоксамід . СН, о о; сч о

ЇВ Ф зи СН, ч с сн й

Н, З ю не -

Аналогічно методиці Прикладу 37А, використовували 800мг (3,27ммоль) Прикладу 49А, 7ЗОмг (3,бОммоль) 4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів. Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. «

РХ/МС (А): МО (ЕСІ): 411 (МАН), час утримання З,09хв. з с ПРИКЛАД 5ЗА . цис-7-(4-трет-Бутилциклогексил)-4-хлор-5-етил-2-(4-нітрофеніл)імідазої|5,1-4-11,2,4триазин » п з сн, -І - М їз зи р 3е)

О.М

Ф) іме) 60

НЄ сн Сн»

З їй 3 бо 50Омг (1,82ммоль) Прикладу 50ОА суспендували в 2Омл дихлоретану і додавали 27бмг (2,72мМмоль)

триетиламіну і 552мг (2,72ммоль) цис-4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім додавали 279мг (1,82ммоль) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали етилацетат і насичений Мансо» (вод). Органічну фазу промивали насиченим МансСоО»з (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії.

Вихід: 127мг (1695) цис-продукту

МС (ЕСІ): 442, 444 (М.Н). 70 ПРИКЛАД 54А цис-4-трет-Бутил-М-|(1-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)пропіл|циклогексанкарбоксамід сн,

Я о 2 І нн зе сн

М з не сн с

З о 1,3г (5,6бммоль) Прикладу З4А суспендували в 5Омл 1,2-дихлоретану, додавали 0,94мл (6,/8мМмоль) триетиламіну і 1,26г (6,21ммоль) цис-4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду (Приклад 43ЗА). Реакційну суміш Ме перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розводили дихлорметаном, промивали «г насиченим бікарбонатом натрію, органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали до суха. --

Вихід: 2,2г (98,3905) ю

РХ/МС: МО (ЕСІ): 397 (МАН), час утримання 4,14хв. 3о ПРИКЛАДИ ОДЕРЖАННЯ -

ПРИКЛАД 1 2-(3-Бромфеніл)-7-(4-трет-бутилциклогексил)-5-етилімідазо|5,1-4(1,2,тгриазин-4(ЗН)-он ші - о сн, . и?

НМ - - М о У "М й а М їз 50 3е)

ВІ

- о нс сн їй нс й 60 77Омг (1,62ммоль, Текв.) Прикладу ЗбА суспендували в 7Омл дихлоретану і додавали З37Змг (2,45ммоль, 1,5екв.) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин.

Потім додавали ще 37Змг оксихлориду фосфору і перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником 65 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, додавали етилацетат і насичений Мансо з (вод).

Органічну фазу промивали насиченим МансСоО»з (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію,

сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали і ізомери розділяли за допомогою хроматографії (флеш, або колонкова хроматографія, або препаративна ВЕРХ).

Вихід. 15бмг (21905) цис-ізомер 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н), 1,2 (т, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (к, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 11,8 (с, 1Н)м.ч..

ПРИКЛАД 2 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-2-циклопропіл-5-етилімідазої5,1-4(1,2,Цтриазин-4(ЗН)-он

З

НИ шт М ул с о

З он не ? 3 (22) «

Аналогічно методиці Прикладу 1, 464мг (1,29ммоль) неочищеного 4-трет-бутил-М-І(1-(3-циклопропіл-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-б-іл)іпропіл|циклогексанкарбоксаміду, 200мг - (1,29ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, ою використовуючи пропорційні кількості розчинників. Одержану суміш розділяли на ізомери за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту циклогексан/етилацетат 5/1, 2/1. їч-

Вихід: 20мг (4,596) цис-ізомер 7ТН-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,93-1,11 (м, 5Н), 1,18 (т, ЗН), 1,44-2,18 (м, 9Н), 2,83 (к, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 11,62 (с, 1Н, МН) м.ч.. «

ПРИКЛАДИ З і 4 2-трет-Бутил-7-(4-трет-бутилциклогексил)-5-етилімідазої5,1-Щ(1,2,триазин-4(ЗН)-он т с ин. шко су; СН, и? : лк

Й ще од. ч Не: Ме шт с ЧИ м

СПЕ зе М, М їз 4. 7 й

Н я в й щи Тк. льне С ко гл ік вай АЖ ЕЕ З я че во «є Й шк ТЕ

Аналогічно методиці Прикладу 1, З77мМг (1,00ммоль) неочищеного 4-трет-бутил-М-(1-(З-трет-бутил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6б-іл)/пропіл|Іциклогексанкарбоксаміду, 184мг бо (1,20ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин,

використовуючи пропорційні кількості розчинників. Одержану суміш розділяли на чисті цис- і транс-ізомери за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту циклогексан/етилацетат 10/1,5/1.

Вихід: 22мг (6,1395) цис-ізомер (Приклад 3) 7ТН-ЯМР (200МГгЦц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,95-1,12 (м, 71Н), 1,18 (т, ЗН), 1,28 (с, 9Н), 1,46-1,72 (м, 6Н), 2,09-2,23 (м, 2Н), 2,85 (к, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 11,22 (с, 1Н, МН) м.ч..

Вихід: бОмг (17965) транс-ізомер (Приклад 4) "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-де): 5-0,87 (с, 9Н), 0,93-1,12 (м, ЗН), 1,18 (т, ЗН), 1,03 (с, 9Н), 1,48-2,07 (м, 6Н), 2,83 (к, 2Н), 2,98 (м, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАДИ 5 і 6 7-(д-трет-Бутилциюіогексил)-2-циклопентил-5-етилімідазої|5,1-4(1,2,Атриазин-4(ЗН)-он в сн, ни - М 20 А АМ й с 25 о

Н с б 30 | сн, «

Й ів) 3 Аналогічно методиці Прикладу 1, З50мМг (0,90ммоль) неочищеного /-їче 4-трет-бутил-М-(1-(3-дциклопентил-5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-6-іл)/пропіл|циклогексанкарбоксаміду, 140Омг (0,90ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, використовуючи- пропорційні кількості розчинників. Ізомери розділяли за допомогою хроматографії. «

Вихід: 21мг (6,396) цис-ізомер (Приклад 5) 40 ТН-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-0,82 (с, 9Н), 0,98-1,12 (м, 1), 1,18 (т, ЗН), 1,44-2,01 (м, 14Н), в с 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,77-2,98 (м, ЗН), 3,40 (м, 1Н) м.ч.. "» Вихід: Зімг (17965) транс-ізомер (Приклад 6) п "Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-йв): 5-0,86 (с, 9Н), 1,03-1,26 (м, БН, т при 1,17), 1,45-2,18 (м, 14Н), 2,74-3,03 (м, ЗН) м.ч.. -1 ПРИКЛАДИ ?7 і 8 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-фенілімідазої|5,1-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он 1 - їз 50 3е)

Ф) іме) 60 б5

НМ шо М су ї 2 н.с з " сн

З с

Спосіб а) о

Аналогічно методиці Прикладу 1, 150мг (0,39ммоль) Прикладу 40А, 25Омг (1,61ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом З годин, використовуючи пропорційні кількості розчинників. Ізомери розділяли за допомогою хроматографії.

Вихід: 2бмг (1895) транс-ізомер (Приклад 7) Ге)

ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО): 5-0,87 (с, 9Н), 1,03-1,28 (м, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 1,52-1,72 (м, 2Н), 1,78-1,93 « (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 2,90 (к, 2Н), 3,07-3,21 (м, 1Н), 7,51-7,67 (м, ЗН), 7,93-8,02 (м, 2Н), 11,95(с, 1Н) м.ч..

Вихід: 11мг (895) цис-ізомер (Приклад 8) -

ТН-ЯМР (З00МГц, ДМСО): 85-0,83 (с, 9Н), 1,00-1,16 (мн), 1,22 (т, ЗН), 1,44-1,79 (м, 6Н), 2,11-2,23 ю (м, 2Н), 2,90 (к, 2Н), 3,49-3,59 (м, 1Н), 7,47-7,60 (м, ЗН), 7,91-7,98 (м, 2Н) м.ч..

Спосіб б) для одержання Прикладу 8 - 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-фенілімідазої|5,1-Ц(1,2,триазин-4(ЗН)-он нс « г. - с . "» ни як ри - зи 1 - їз 50 3е) 25 Н С сн, (Ф, З ю сн, 60 2,2г (5,55ммоль, Текв.) Прикладу 54А суспендували в 50мл дихлоретану і додавали 3,62г (23,2ммоль, 4екв.) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали дихлорметан і органічну фазу гасили водою, промивали водою, сушили над сульфатом магнію і упарювали до суха у вакуумі. Твердий залишок промивали діетиловим етером, фільтрували і сушили. бо Вихід: 1,02г (49965)

7Н-ЯМР ідентичний приведеному вище (дивіться спосіб а).

Спосіб в) для одержання Прикладу 8 2045г (00Омоль) 6-(1-Амінопропіл)-3-феніл-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону (Приклад З4А) розчиняли в дихлоретані, додавали 502г (5,08моль) триетиламіну і 19,8г (0,1Омоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Розчин перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом трьох годин, потім додавали 20,42г (0,1З3моль) оксихлориду фосфору. Розчин перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом ще 4 годин і після охолодження до кімнатної температури додавали воду, гідроксид натрію і потім дихлорметан. Органічну фазу упарювали до суха у вакуумі і залишок 70 розтирали з діетиловим етером і фільтрували. Тверду речовину розчиняли в метанол (7595)/дихлорметан (25905), дихлорметан упарювали у вакуумі, і кристалізований продукт фільтрували і сушили.

Вихід: 17,8г (5290) 7Н-ЯМР ідентичний приведеному вище (дивіться спосіб а).

ПРИКЛАД 9 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(1-нафтил)імідазої5,1-4(1,2,триазин-4(ЗН)-он

З ни дО М щеня М й с фу М" (о) (22) « «-

Н ів)

Н с з і - 3-7 СН,

Розчин 200мг (0,45ммоль) Прикладу 41А і 104мг (0,67ммоль) оксихлориду фосфору в 1Омл 1,2-дихлоретану « перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Після обробки аналогічно до - с методики приведеної в Прикладі 1, одержували твердий продукт. а Вихід: 172мг (8996) "» Температура плавлення: 20390. "НА-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-11,9 (с, 1Н), 8,3-7,5 (м, 7Н), 3,5 (м, 1Н), 2,9 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 21 (м, 2Н), 1,7-1,5 (м, 6Н), 1,3 (т, У-7,5Гц, ЗН), 1,0 (м, 1Н), 0,8 (с, 9Н) м.ч.. і ПРИКЛАД 10 «сл 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(4-метилфеніл)імідазої|5,1-4(1,2,4І-триазин-4(ЗН)-он - їз 50 3е)

Ф) іме) 60 б5 сн,

НМ ше Ч

Ам й

М не сн. » НІС сн,

Аналогічно методиці Прикладу 1, 1750мг (4,2бммоль) Прикладу 52А, 980мг (6,39ммоль) оксихлориду фосфору перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом ночі, використовуючи пропорційні кількості розчинників. сч

Вихід: 40мг (296) о) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (т, 9Н), 1,1 (м, 1Н), 1,2 (т, ЗН), 1,6 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,4 (с,

ЗН), 2,9 (к, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н), 11,7 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАД 11 Ф зо 7-(цис-4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(4-нітрофеніл)імідазо(|5,1-Ц(1,2,Атриазин-4(ЗН)-он « «- сн, ю і - нм й М з АМ й « їн - с . » п

О.М 2 -І 1 - сн, вом Нзе сн, 3е) 598мг (1,35ммоль) Прикладу 5З3А суспендували в метанолі і додавали 1Омл гідроксиду натрію (10905 у воді).

Суміш перемішували при кипінні із зворотнім холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної 59 температури, метанол упарювали у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті, органічну фазу промивали водою

ГФ) і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. т Вихід: 58Омг (кількісно) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 во (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 8,4 (м, 2Н), 12,1 (с, 1Н) м.ч..

ПРИКЛАДИ 12 і 13 7-(д-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-2-(3З-фторфеніл)імідазої|5,1-4(1,2,А)триазин-4(ЗН)-он б5

, сн, ни ше М 70 зи й 2 н.е СН, 37 СН

З

І с 50Омг (2,01ммоль) Прикладу 25А суспендували в 2Омл дихлоретану і додавали ЗОбмг (3,02ммоль) триетиламіну і 408мг (2,01ммоль) 4-трет.-бутилциклогексанкарбонілхлориду. Суміш перемішували при кімнатній і) температурі протягом однієї години, потім додавали 46бЗмг (3,02ммоль) оксихлориду фосфору. Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, додавали етилацетат і насичений Мансо» (вод). Органічну фазу промивали насиченим МансСо»з Ге! зо (вод), водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали до суха у вакуумі. Продукт очищали за допомогою хроматографії. -

Вихід: ЗЗмг (495) цис-продукт (Приклад 12) - "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,0 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 12,0 (ш с, 1Н) м.ч.. о

Вихід: 29мг (496) транс-продукт (Приклад 13) ї- 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 200МГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 71Н), 1,2 (т, ЗН), 1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 2,9 (к, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 2Н) м.ч..

ПРИКЛАД 14 « цис-3-(7-(4-трет-Бутилциклогексил)-5-етил-4-оксо-3,4-дигідроімідазої|5,1-П(1,2,41-триазин-2-іл|Ібензонітрил - - о сн ;» З

НМ рин т М й Ме не «М - М їз 50 3е) о сн, ю нс сн, 60

Аналогічно методиці Прикладів 12 і 13, використовували 1,09г (4,27ммоль) Прикладу 51А, 0,86г (4,27ммоль) цис-4-трет-бутилциклогексанкарбонілхлориду і пропорційні кількості інших реагентів.

Вихід: 0,70Ог (4190) в "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц): 5-0,8 (с, 9Н), 1,1 (м, 1), 1,2 (т, ЗН), 1,5-1,7 (м, 6Н), 2,2 (м, 2Н), 2,9 (Кк, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (м, 1Н), 11,9 (с, 1Н) м.ч..

Claims

Формула винаходу

1. Сполуки загальної формули (І) а Сн НМ -- м Ак ЯМ. ж 1 М Е в: в якій В" означає (Сев-Сі0о)-арил, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними залишками, що 75 вибирають з групи, яка містить галоген, (С.-Су)-алкіл, трифторметил, ціано, нітро і трифторметокси, або означає (С.4-Св)-алкіл, який є необов'язково заміщеним 3-10--ленним карбоциклілом, або означає 3-10--ленний карбоцикліл, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними (С4-С))-алкільними залишками, і В2 означає 4-трет-бутилциклогекс-1-ил, і їх солі, гідрати і/або сольвати.

2. Сполуки згідно з пунктом 1, де В! означає нафтил або означає феніл, який є необов'язково заміщеним однаковими або різними атомами галогену.

3. Сполуки згідно з пунктом 1 або 2, де В? означає цис-4-трет-бутилциклогекс-1-ил. сч в

4. Сполуки згідно з будь-яким одним з пунктів 1 - З для терапевтичного і/або профілактичного застосування.

5. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку згідно з будь-яким одним з пунктів 1 - З |і Го) фармацевтично прийнятний розріджувач. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних б зо мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «І «- ІС)

м. -

с . и? -І 1 - щ» 3е) іме) 60 б5