HRP20031090A2 - Imidazotriazinones derivatives and their use against inflammatory processes and/or immune diseases - Google Patents

Description

Izum se odnosi na 7-(4-tert-butil-cikloheksil)-imidazotriazinone, postupke njihove priprave i njihovu primjenu kao lijekova, posebice za obradbu i/ili profilaksu upalnih procesa i/ili imunoloških bolesti.

Fosfodiesteraze (PDE) su obitelj enzima odgovornih za metabolizam intracelularnih drugih glasnika cAMP (ciklički adenozin monofosfat) i cGMP (ciklički gvanozin monofosfat). PDE 4, kao PDE specifičan za cAMP, katalizira konverziju cAMP u AMP i glavni je, ako ne i jedini izoform fosfodiesteraznih enzima prisutnih u inflamatornim i imunim staničnim tipovima. Inhibicija enzima vodi prema akumulaciji cAMP, što u tim stanicama dovodi do inhibicije niza pro-inflamatornth funkcija. Nekontrolirana proizvodnja inflamatornih medijatora može dovesti do akutne i kronične upale, oštećenja tkiva, zakazivanja organa i smrti. Nadalje, povišenje fagocitnih cAMP dovodi do inhibicije proizvodnje kisikovih radikala. Ta stanična funkcija je osjetljivija od drugih, kao što su agregacija ili odpuštanje enzima.

Sada je prepoznato da su i astma i COPD («chronic obstructive pulmonary disease», kronična obstruktivna plućna bolest) kronične upalne plućne bolesti. U slučaju astme, eozinofil je dominantna infiltracijska stanica. Slijedeće odpuštanje superoksidnih radikala kao i oštećenje kationskih proteina od tih infiltracijskih stanica smatra se da igra ulogu u napretku bolesti i razvoju hiperaktivnosti zračnih putova.

Nasuprot tome, u plućima bolesnika od COPD nađen je neutrofil kao dominantan stanični tip. Vjeruje se da je djelovanje medijatora i proteaza otpuštenih u okoliš pluća rezultat ireverzibilne obstrukcije dišnih putova opažene u COPD. Ponajprije djelovanje proteaza u degradaciji plućne matrice rezultira s manje alveola i čini se glavnim uzrokom ubrzanja dugotrajnog opadanja plućne funkcije opažene u toj bolesti.

Očekuje se da obradba s PDE 4 inhibitorom smanji opterećenje pluća upalnim stanicama u obje ove bolesti [M. S. Barnette, "PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", u: Progress in Drug Research, Birkhauser Verlag, Basel, 1999, str. 193-229; H. J. Dyke and J. G. Montana, "The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)].

Dok PDE 4 inhibitori također obično prouzročuju popratne učinke kao što je povraćanje, pokazano je da ti popratni učinci koreliraju s visokoafinitetnim veznim položajem za rolipam, te da je emezija smanjena uz spojeve sa smanjenim afinitetom za taj vezni položaj (J. Med. Chem. 1996, 39, 120-125).

WO 99/24433 i WO 99/67244 opisuju 2-fenil-imidazotriazinone kao sintetičke intermedijere za sintezu 2-(aminosulfonil-fenil)-imidazo-triazinona kao inhibitora cGMP-metabolizacijskih fosfodiesteraza.

US-A-4,278,673 opisuje 2-aril-imidazotriazinone sa cAMP fosfodiesteraznom inhibicijskom aktivnošću za obradbu, između ostalog, astme.

Sadašnji izum odnosi se na spojeve općenite formule (I)

[image]

gdje

R1 označuje (C6-C10)-aril, koji je opcijski supstituiran identičnim ili različitim ostatcima odabranim iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, trifluorometil, cijano, nitro i trifluorometoksi, ili

označuje (C1-C8)-alkil, koji je opcijski supstituiran sa 3- do 10-članim karbociklilom, ili

označuje 3- do 10-člani karbociklil, koji je opcijski supstituiran identičnim ili različitim ostatcima (C1-4)-alkil, i

R2 predstavlja 4-tert-butil-cikloheks-1-il.

Drugo obličje izuma odnosi se na spojeve općenite formule (I) u kojoj

R1 predstavlja naftil, ili

predstavlja fenil, koji je opcijski supstituiran identičnim ili različitim halogenim atomima

R2 ima gore navedeno značenje.

Drugo obličje izuma odnosi se na spojeve općenite formule (I), u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, i R2 predstavlja cis-4-tert-butil-cikloheks-1-il.

Spojevi prema ovom izumu mogu također biti prisutni u obliku njihovih soli, hidrata i/ili solvata.

Općenito, ovdje se mogu spomenuti soli s organskim ili s anorganskim bazama ili kiselinama.

Fiziološki prihvatljive soli su u prednosti u kontekstu sadašnjeg izuma.

Fiziološki prihvatljive soli mogu također biti soli spojeva prema ovom izumu s anorganskim ili s organskim kiselinama. Soli koje su u prednosti su one s anorganskim kiselinama kao što su primjerice klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili soli s organskim karboksilnim ili sulfonskim kiselinama kao što su primjerice octena kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina ili naftalendisulfonska kiselina. Piridinijeve soli koje su u prednosti su soli u kombinaciji s halogenom.

Spojevi prema ovom izumu mogu postojati u stereoizomernim oblicima koji se ili ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (enantiomeri), ili se ne ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (dijastereomeri). Izum se odnosi i na enantiomere i na racemate, kao i na čiste dijastereomere i na njihove smjese. Racemati, kao i dijastereomeri, mogu se odvojiti u stereoizomerno jednolične sastojke pomoću poznatih metoda.

Posebice su u prednosti spojevi općenite formule (I), u kojoj R1 predstavlja 1-naftil ili 3-halo-fenil.

Hidrati spojeva prema izumu su stehiometrijski sastavi spojeva s vodom, kao što su primjerice hemi-, mono-, ili dihidrati.

Solvati spojeva prema izumu ili njihove soli su stehiometrijski sastavi spojeva s otapalima.

Općenito, (C1-C8)-alkil i (C1-C4)-alkil predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 8, odnosno 1 do 4 ugljikova atoma. Alkilni ostatci mogu biti zasićeni ili djelomice nezasićeni, tj. sadržavati jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza. U prednosti su zasićeni alkilni ostatci. Kao primjer mogu se spomenuti sljedeći alkilni ostatci: metil, etil, n-propil, izopropil, alil, propargil, tert-butil, pentil, heksil, heptil i oktil.

Općenito, (C6-C10)-aril predstavlja aromatski ostatak sa 6 do 10 ugljikovih atoma. U prednosti su fenil i naftil.

Općenito, 3- do 10-člani karbociklil predstavlja mono- ili policiklički, karbociklički ostatak sa 3 do 10 prstenskih atoma. U prednosti je 3- do 8-člani karbocikclil. Mono- i biciklički karbociklilni ostatci su u prednosti. Posebice su u prednosti monociklički karbociklilni ostatci. Karbociklilni ostatci mogu biti zasićeni ili djelomice nezasićeni. Zasićeni karbociklilni ostatci su u prednosti. Posebice su u prednosti (C3-C10)-cikloalkilni i (C4-C7)-cikloalkilni ostatci. Sljedeći karbociklilni ostatci spominju se ovdje primjera radi: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptil, norborn-1-il, norborn-2-il, norborn-7-il, norborn-2-en-7-il, ciklooktil, kubil, ciklononil, ciklodecil, dekalinil, adamant-1-il, adamant-2-il.

Halogen općenito predstavlja fluoro, kloro, bromo i jodo. Fluoro, kloro i bromo su u prednosti. Fluoro i kloro su posebice u prednosti.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada su skupine u spojevima prema izumu opcijski supstituirane, općenito je u prednosti supstitucija sa do tri identična ili različita ostatka.

Izum nadalje priskrbljuje postupak priprave spojeva općenite formule (I) prema izumu, naznačen time da se spojevi općenite formule (II)

[image]

gdje

R2 ima gore definirano značenje i

L predstavlja ravnolančani ili razgranati aikil sa do 4 ugljikova atoma,

kondenziraju sa spojevima općenite formule (III)

[image]

u kojoj

R1 ima gore definirano značenje,

ponajprije uz primjenu etanola kao otapala, u spojeve općenite formule (IV),

[image]

u kojoj R1 i R2 imaju gore definirano značenje,

koji mogu opcijskt nakon izolacije reagirati s dehidratacijskinn reagensom, ponajprije fosforovim oksitrikloridom, čime se dobiju spojevi općenite formule (I).

Spojevi općenite formule (IV) mogu se alternativno pripraviti

[A] kondenzacijom spojeva općenite formule (IIa),

[image]

u kojoj

L ima gore definirano značenje,

sa spojevima općenite formule (III) u spojeve općenite formule (IVa),

[image]

u kojoj

R1 ima gore definirano značenje,

ponajprije uz primjenu etanola kao otapala,

[B] potom hidrolizom spojeva općenite formule (IVa) do spojeva općenite formule (V),

[image]

u kojoj

R1 ima gore definirano značenje,

[C] i konačno kondenzacijom spojeva općenite formule (V) sa spojevima općenite formule (VI),

[image]

u kojoj

R2 ima gore definirano značenje, a

T predstavlja odpuštajuću skupinu, ponajprije klor.

Postupak prema izumu može se ilustrirati primjerice sljedećom shemom:

[image]

Otapala pogodna za pojedinačne korake su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ona ponajprije uključuju etere, kao što su dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodike, kao što su benzen, toluen, ksilen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili halogenirane ugljikovodike, kao što su diklormetan, triklormetan, tetraklorugljik, dikloretan, triklroetilen ili klorbenzen, ili etilacetat, dimetilformamid, heksametilfosforni triamid, acetonitril, aceton, dimetoksietan ili piridin. Također je moguće uporabiti smjese gore spomenutih otapala. Posebice je u prednosti etanol za reakciju II/IIa+III → IV/IVa i dikloretan za ciklizaciju IV → I.

Reakcijska temperatura može općenito varirati unutar relativno širokog područja. Općenito, reakcija se izvodi u području od -20 °C do 200 °C, ponajprije od 0 °C do 100 °C.

Procesni koraci prema izumu općenito se provode pod atmosferskim tlakom. Međutim, moguće je raditi pod superatmosferskim tlakom ili pod sniženim tlakom (primjerice, u području od 0.5 do 5 bara).

Spojevi općenite formule (IVa) ponajprije hidroliziraju do spojeva općenite formule (V) pod kiselim uvjetima, kao što je primjerice uz refluks 2N klorovodične kiseline.

Spojevi općenite formule (V) kondenziraju se sa spojevima općenite formule (VI) u spojeve općenite formule (IV) u inertnim otapalima, ukoliko je prikladno u prisutnosti baze.

Prikladna inertna otapala su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ona ponajprije uključuju etere, kao što je dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetil-eter, ili ugljikovodike, kao što je benzen, toluen, ksilen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili halogenirane ugljikovodike, kao što su diklormetan, triklormetan, ugljikov tetraklorid, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzen, ili etilacetat, dimetilformamid, heksametilfosforni triamid, acetonitril, aceton, dimetoksietan ili piridin. Također je moguće uporabiti smjese gore spomenutih otapala.

Prikladne baze općenito su hidridi alkalijskih metala ili alkoksidi alkalijskih metala, kao što je primjerice, natrijev hidrid ili kalijev tert-butoksid, ili ciklički amini, kao što je primjerice piperidin, piridin, dimetilaminopiridin iii (C1-C4)-alkilamini, kao što je primjerice trietilamin. U prednosti su trietilamin, piridin i/ili dimetilaminopiridin.

Baza se općenito primijeni u količini od l mola do 4 mola, ponajprije od 1.2 mola do 3 mola, uvijek temeljeno na l molu spoja formule (V).

Reakcijska temperatura može općenito varirati unutar relativno širokog područja. Općenito, reakcija se izvodi u području od -20 °C do 200 °C, ponajprije od 0 °C do 100 °C.

Neki od spojeva općenite formule (II) su poznati, ili su novi, te se mogu pripraviti pretvorbom spojeva općenite formule (VI)

R2-CO-T (VI)

u kojoj

R2 ima gore definirano značenje, a

T predstavlja halogen, ponajprije klor,

najprije reakcijom s α-amino-butirnom kiselinom u nekom inertnom otapalu, ukoliko je prikladno u prisutnosti baze r trimetilsililklorida, u spojeve općenite formule (VII),

[image]

gdje

R2 ima gore definirano značenje,

i konačno reakcijom sa spojem formule (VIII)

[image]

u kojoj

L ima gore definirano značenje,

u inertnim otapalima, ukoliko je prikladno u prisutnosti baze.

Spojevi općenite formule (IIa) mogu se analogno pripraviti.

Prikladna otapala za pojedinačne korake procesa su uobičajena organska otapala koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Ona ponajprije uključuju etere, kao što je dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodike, kao što je benzen, toluen, ksilen, heksan, cikloheksan ili frakcije mineralnih ulja, ili halogenirane ugljikovodike, kao što je diklormetan, triklormetan, ugljikov tetraklorid, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzen, ili etilacetat, dimetilformamid, heksametilfosforni triamid, acetonitril, aceton, dimetoksietan ili piridin. Također je moguće uporabiti smjese gore spomenutih otapala. Posebice je u prednosti diklormetan za prvi korak i smjesa tetrahidrofurana i piridina za drugi korak.

Prikladne baze općenito su hidridi alkalijskih metala ili alkoksidi alkalijskih metala, kao što su primjerice natrijev hidrid ili kalijev tert-butoksid, ili ciklički amini, kao što su primjerice piperidin, piridin, dimetilaminopiridin, ili (C1-C4)-alkilamini, kao što je primjerice trietilamin. U prednosti su trietilamin, piridin i/ili dimetilaminopiridin.

Baza se općenito primijeni u količini od l mola do 4 mola, ponajprije od 1.2 mola do 3 mola, uvijek bazirano na l molu spoja formule (V).

Reakcijska temperatura može općenito varirati unutar relativno širokog područja. Općenito, reakcija se provodi u području od -20 °C do 200 °C, ponajprije od 0 °C do 100 °C.

Spojevi općenitih formula (VI) i (VIII) poznati su per se, ili se mogu pripraviti uobičajenim metodama.

Spojevi općenite formule (III) poznati su ili se mogu pripraviti reakcijom spojeva općenite formule (IX)

R1-Y (IX)

u kojoj

R1 ima gore definirano značenje, a

Y predstavlja cijano, karboksilnu, metoksikarbonilnu ili etoksikarbonilnu skupinu,

s amonijevim kloridom u toluenu i u prisutnosti trimetilaluminija u heksanu u temperaturnom području od -20 °C do sobne temeprature, ponajprije pri 0 °C i pri atmosferskom tlaku, te reakcijom rezultirajućeg amidina, ukoliko je prikladno in situ, s hidrazinhidratom.

Spojevi općenite formule (IX) poznati su per se, ili se mogu pripraviti uobičajenim metodama.

Spojevi općenite formula (I) inhibiraju PDE 4 koji postoji u membranama humanih neutrofila i imaju posebice povoljan vezni profil u odnosu na visokoafinitetni položaj PDE 4, vezivanje na koji se čini odgovornim za popratne efekte kao što je emeza. Jedna od mjerenih funkcionalnih posljedica te inhibicije bila je inhibicija produkcije superoksidnog aniona pomoću stimuliranih humanih neutrofila.

Spojevi općenite formule (I) mogu se stoga primijeniti u lijekovima za obradbu upalnih procesa, ponajprije akutnih i kroničnih upalnih procesa, i/ili imunoloških bolesti.

Spojevi prema izumu ponajprije su prikladni za obradbu i prevenciju upalnih procesa, tj. akutnih i kroničnih upalnih procesa, i/ili imunoloških bolesti, kao što su emfizem, alveolitis/ plućni šok, sve vrste kroničnih plućnih obstrukcijskih bolesti (COPD), respiratorni sindrom klonulosti u odraslih (ARDS), astma, bronhitis, cistička fibroza, eozinofilni granulom, arterioskleroza, artroza, upala gastrointestinalnog trakta, miokarditis, bolesti koštane resorpcije, reperfuzijska ozljeda, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis, sistemski lupus erythematosus, diabetes mellitus tipa I, psorijaza, anafilaktoidni purpura nefritis, kronični glomerulonefritis, upalna trbušna bolest («bowel disease»), atopični dermatitis, druge benigne i maligne proliferativne kožne bolesti, alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, vernalni konjunktivitis, arterijska restenoza, sepsa i septički šok, sindrom toksičnog šoka, reakcija cijepa i domaćina, alograftno odbacivanje, obradba kronične degeneracije tkiva posredovane citokinom, reumatoidni artritis, artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, korornarna insuficijencija, mijalgije, multipla skleroza, malarija, AIDS, kaheksija, prevencija rasta tumora i napadanja tkiva, leukemija, depresija, slabljenje pamćenja i akutni udar. Spojevi prema izumu nadalje su prikladni za smanjenje oštećenja infarktnog tkiva nakon reoksigenacije.

Spojevi formule (I) prema izumu mogu se primijeniti kao aktivne komponente za proizvodnju lijekova. U tu svrhu oni se mogu pretvoriti u uobičajene formulacije kao što su tablete, obložene tablete, aerosoli, pilule, granule, sirupi, emulzije, suspenzije i otopine, na poznati način uz primjenu inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih ekscipijenata ili otapala. Ponajprije, spojevi prema izumu pri tome se primijene u količini takvoj da njihova koncentracija u ukupnoj smjesi iznosi od približno 0.5 do približno 90 % prema masi, pri čemu je koncentracija, inter alia, ovisna o odgovarajućoj indikaciji spoja.

Gore spomenute formulacije priprave se primjerice rasprostiranjem aktivnih spojeva pomoću otapala i/ili ekscipijenata gornjih svojstava, gdje se ukoliko je prikladno moraju dodati dodatni emulzifikatori ili disperzanti, a u slučaju vode kao otapala, alternativno neko organsko otapalo.

Uzimanje se izvodi na uobičajeni način, ponajprije oralno, transdermalno ili parenteralno, primjerice perlingvalno, bukalno, intravenski, nazalno, rektalno ili inhalacijski.

Za humanu primjenu, u slučaju oralnog uzimanja, preporučuje se uzimati doze od 0.001 do 50 mg/kg, ponajprije od 0.01 mg/kg -20 mg/kg. U slučaju parenteralne primjene, kao što je primjerice intravenski ili putem mukoznih membrana nazalno, bukalno ili inhalacijski, preporučuje se uzimati doze od 0.001 mg/kg - 0.5 mg/kg.

Unatoč tome, ukoliko je prikladno može biti potrebno odstupiti od gore spomenutih količina, naime ovisno o tjelesnoj težini ili tipu administracijskog puta, o individualnom odzivu na lijek, načinu njegove formulacije i vremenu i intervalu njegovog uzimanja. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno uzimati manje od gore spomenute minimalne količine, dok u drugim slučajevima treba prijeći gornju spomenutu granicu. U slučaju uzimanja relativno velikih količina, može biti preporučljivo podijeliti ih u nekoliko pojedinačnih doza tijekom dana.

Opisi testa

1. Priprava humanog PMN

Humani PMN (polimorfonuklearni neutrofilni leukociti) lako se čiste iz periferne krvi. Fosfodiesteraza je u tim stanicama dominantno smještena u membranskoj frakciji. Inhibicijska snaga spojeva prema tom pripravku dobro se korelira s protuupalnom aktivnošću, kako je izmjereno inhibicijom superoksidne proizvodnje.

Krv je uzeta od zdravih subjekata venskom punkcijom i neutrofili su očišćeni dekstranskom sedimentacijom i centrifugom uz gradijent gustoće na Ficoll Histopague i resuspendirani u puferiranom mediju.

2. Analiza humane PMN fosfodiesteraze

To je provedeno kao određena frakcija iz humanog PMN u osnovi kako su opisali Souness i Scott [Biochem. 3. 291. 389-395 (1993)]. Određene frakcije obrađene su natrijevim vanadatom/glutationom kako su autori opisali, zbog ekspresije diskretnog stereospecifičnog položaja na fosfodiesteraznom enzimu. Prototipni PDE 4 inhibitor, rolipram, imao je IC50 vrijednost u području 450 nM-1500 nM, čime je ova preparacija definirana kao takozvani "niskoafinitetni" [L] oblik. Preparacijski primjeri imali su IC50 vrijednosti unutar područja od 0.11 nM-10,000 nM.

3. Inhibicija FMLP-stimulirane produkcije superoksidnih radikalskih aniona

Neutrofili (2.5×105 ml-1) pomiješani su sa citokromom C (1.2 mg/ml) u šupljinama mikrotitarske ploče. Spojevi prema izumu dodani su u dimetilsulfoksidu (DMSO). Koncentracije spojeva bile su u području od 2.5 nM do 10 μM, koncentracija DMSO bila je 0.1% v/v u svim šupljinama. Nakon dodatka citokalasina b (5 μgxml-1) ploča je inkubirana kroz 5 min na 37 °C. Neutrofili su potom stimulirani dodatkom 4×10-8 M FMLP (N-Formil-Met-Leu-Phe) i generiranje superoksida je mjereno kao redukcija citokroma C koja se može inhibirati superoksidnom dismutazom, praćenjem OD550 u Thermomax spektrofotometru s mikrotitarskim pločama. Početni omjeri izračunati su primjenom programa Softmax za kinetičke proračune. Slijepe šupljine sadržavale su 200 jedinica superoksidne dismutaze.

Inhibicija proizvodnje superoksida izračunata je kako slijedi:

[image]

Rx = udio u šupljini koja sadrži spoj prema izumu

Ro = udio u kontrolnoj šupljini

Rb = udio u šupljini koja sadrži superoksidnu dismutazu

Preparacijski primjeri imali su vrijednosti IC50 unutar područja od 0.1 nM-10,000 nM.

4. Analiza vezanja na vezni položaj roliprama (PDE 4 visokoafinitetni položaj; "H-PDE 4 oblik") u štakorskim moždanim membranama

Aktivnost spojeva na PDE 4 visokoafinitetnom položaju ("H-PDE 4 oblik") lako se mjeri određivanjem njihove snage zamjene [3H]-rolipramnog oblika s njegovog položaja u štakorskim moždanim membranama. Vjeruje se da je aktivnost na tom položaju mjera potencjiala popratnog efekta (npr. stimulacije izlučivanja želučane kiseline, nauzeje i emeze).

Analiza rolipramnog veznog položaja provedena je suštinski kako su opisali Schneider et al. [Eur. 3. Pharmacol. 127. 105-115 (1986)].

5. Lipopolisaharidni (LPS) inducirani neutrofilni unos u štakorska pluća

Intranazalno davanje LPS-a štakorima prouzročuje znatan unos neutrofila u pluća, što se može mjeriti histološkim ili biokemijskim (mijeloperoksidazni sadržaj stanične pelete) analizama bronhoalveolskom tekućinom za ispiranje 24 h kasnije. Štakori su obrađeni testovnim spojevima ili prijenosnim sredstvima davanim oralnim putem 1 h prije i 6 h nakon davanja intranazalnog LPS. Nakon 24 sata životinje su eutanazirane i njihova su pluća isprana s PBS (fosfatom puferirana solna otopina). Neutrofilni i ukupni stanični brojevi su analizirani.

6. Emetički potencijal u pandžaša

Prijenosno sredstvo ili testovni spoj dani su oralnim putem svjesnim pandžašima. U životinja su promatrane emetičke epizode ili abnormalno ponašanje kroz 1 h poslije doziranja. U nekim eksperimentima, kada nije opažen nepovoljan odziv, posebna je skupina životinja testirana na 1/2 log višu dozu, do opažanja emezije ili abnormalnog ponašanja. Najviša doza uz koju nije došlo do abnormalnog ponašanja ili emetičkih događaja zabilježena je kao NOEL.

Materijali i metode

LC-MS metoda A:

LC-parametri otopina A acetonitril

otopina B 0.3 g 30% HCI/L vode

kolonska peć 50 °C;

kolona Symmetry C18 2.1×150 mm

gradijent: vrijeme [min] %A %B protok[ml/min]

0 10 90 0.9

3 90 10 1.2

6 90 10 1.2

LC-MS metoda B:

LC-parametri otopina A acetonitril/0.1% mravlja kiselina

otopina B voda/0.1% mravlja kiselina

kolonska peć 40 °C;

kolona Symmetry C18 2.1×50 mm

gradijent: vrijeme [min] %A %B protok[ml/min]

0 10 90 0.5

4 90 10 0.5

6 90 10 0.5

6.1 10 90 1.0

7.5 10 90 0.5

GC-MS metoda A:

kolona: HP-5 30 m x 320 μm x 0.25 μm

plin nositelj: helij

način: konstantan protok, početni protok: 1.5 ml/min

peć: početna temp.: 60 °C.

početno vrijeme: 1 min

obrok: 14 °C/mfn do 300 °C, potom 300 °C

2 min

Ukoliko nije drugačije specificirano, primijenjeni su sljedeći kromatografski uvjeti: kromatografija je provedena na silikagelu Si 60; za vakuumsku kromatografiju, uobičajeni uvjeti ugođeni su kako je opisano u Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978); smjese diklormetana i metanola ili cikloheksana i etilacetata uporabljene su kao eluensi. Ukoliko nije drugačije specificirano, reakcije su izvedene pod argonskom atmosferom i pod bezvodnim uvjetima.

Skraćenice:

HPLC = visokodjelotvorna tekućinska kromatografija

MS = masena spektroskopija

NMR = spektroskopija nuklearne magnetne rezonancije

LC-MS = tekućinska kromatografija kombinirana s masenom spektroskopijom

GC-MS = plinska kromatografija kombinirana s masenom spektroskopijom

MeOH = metanol

DMF = N,N-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

Ishodni materijali

Primjer 1A

2-(acetilamino)butanojeva kiselina

[image]

Otopljeno je 163 g (1,58 mola) 2-aminobutanojeve kiseline u octenoj kiselini i dodano je kap po kap 242 g (2,37 mola) acetanhidrida. Smjesa je miješana kroz 2 h pri 100 °C do potpunosti reakcije, potom je otopina uparena do suhoga in vacuo, Kruti ostatak je suspendiran u etilacetat, filtriran i ispran dietileterom.

Iskorištenje: 220 g (96 %)

1H-NMR (metanol-d4): δ = 0,97 (t, 3H), 1,65-1,93 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 4,29 (q, 1H) ppm.

Primjer 2A

etil 3-(acetilamino)-2-oksopentanoat

[image]

Suspendirano je 9,2 g (63,4 mmola) 2-(acetilamino)butanojeve kiseline u 120 ml tetrahidrofuran i grijano uz refluks zajedno sa 15,0 g (190 mmola) piridina i malo N,N-dimetilaminopiridina. Tijekom zagrijavanja uz refluks dodano je kap po kap 17,3 g (127 mmola) etil kloro(okso)acetata. Reakcijska smjesa zagrijavana je uz refluks do prestanka razvijanja plina. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je dodana u ledenu vodu i organska faza ekstrahirana je etilacetatom. Osušena organska faza uparena je do suhoga in vacuo, otopljena u etanolu i otopina je izravno uporabijena za sljedeću reakciju.

Primjer 3A

3-bromobenzenekarboksimidamid hidroklorid

[image]

Suspendirano je 1,18 g (22 mmola, 2 ekv.) amonijevog klorida u 40 ml suhog toluena pod argonskom atmosferom, te je smjesa ohlađena na O °C. Potom je dodano kap po kap 11 ml (22 mmola, 2 ekv.) 2 M otopine trimetilaluminija u heksanu, te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi do prestanka razvijanja plina. Nakon dodatka 2,0 g (11 mmola, 1 ekv.) 3-bromobenzo-nitrila, smjesa je miješana pri temperaturi kupelji od 80 °C preko noći. Potom je ohlađena na 0 °C, te je dodano 50 ml metanola te je miješano tijekom 1 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja krutina je isprana metanolom nekoliko puta, otopina je uparena do suhoga in vacuo i ostatak je ispran metanolom. Iskorištenje: 2.02 g (78 %)

1H-NMR (DMSO-d6/ 300 MHz): 6 = 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) ppm.

Primjer 4A

4-fluorobenzenkarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 2,0 g (16,5 mmola) 4-fluorobenzonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa. Iskorištenje: 2.9 g (100 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ =7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.

Primjer 5A

ciklopropankarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 6,71 g (100 mmola) ciklopropankarbonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 7.3 g (61 %)

GC/MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 3.42 min., m/z 85,1 [M+H]+

Primjer 6A

ciklopentankarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 7,51 g (79,0 mmola) ciklopentankarbonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 3.9 g (33 %)

LC-MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 0.42 min., m/z 113 [M+H]+

Primjer 7A

2,2-dimetilpropanimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 8,31 g (100 mmola) pivalonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa. Kruti se produkt uporabio u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 6 g krutog produkta

Primjer 8A

3-nitrobenzenkarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 30,0 g (203 mmola) 3-nitrobenzonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 24.5 g (47 %)

LC-MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 0.40 min., m/z 166 [M+H]+

Primjer 9A

1-naftalenkarboksimidamid hidroklorid

[image]

Suspendirano je 14 g (261 mmol, 2 ekv.) amonijevog klorida u 150 ml suhog toluena pod argonskom atmosferom, te je smjesa ohlađena do 0 °C. Dodano je kap po kap 130 ml (260 mmola, 2 ekv.) 2M otopine trimetilaluminija u heksanu, te je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi do vidljivog prestanka razvijanja plina. Nakon dodatka 20 g (130 mmola, 1 ekv.) 1-cijanonaftalena, smjesa je miješana pri temperaturi kupelji od 80 °C preko noći. Smjesa je ohlađena i ulivena u mulj silikatne kiseline i metilenklorida. Nakon filtriranja, krutina je isprana nekoliko puta metanolom, otopina je uparena do suhoga in vacuo i ostatak je ispran metanolom. Kombinirani filtrati sakupljeni su i umiješani u smjesu metilenklorida koja je sadržavala 10 % metanola.

Iskorištenje: 9.88 g (37 %)

1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 7,6-7,8 (m, 4H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H) ppm, 9,5 (br s, 4H) ppm.

Primjer 10A

N-{1-[3-(3-bromofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Suspendirano je 2,02 g (8,6 mmola, 1 ekv.) 3-bromobenzen-karboksimidamid hidroklorida u 50 ml etanola i dodano je 1,47 g (10,2 mmola, 1,2 ekv.) hidrazin hidrata. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi kroz l sat, dodano je 2,59 g (13 mmola, 1,5 ekv.) spoja iz Primjera 2A otopljenog u 10 ml etanola. Reakcijska smjesa miješana je pri 80 °C (temperatura kupelji) kroz 4 sata i potom na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je uparena do suhoga in vacuo i produkt je očišćen kromatografski (vakuumska ili kolonska kromatografija ili preparativna HPLC). Iskorištenje: 758 mg (25 %)

1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 11A

N-{1-[3-(4-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 2,0 g (11,4 mmola) 4-fluorobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.47 g (44 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br. s, IH) ppm.

Primjer 12A

N-{1-[3-(3-fluorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 2,0 g (11,4 mmola) 3-fluorobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 781 mg (23 %)

1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): 5 = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 13A

N-{1-[3-(3-klorofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 1,5 g (7,9 mmola) 3-klorobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 441 mg (18 %)

1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H)7 4,9 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 14A

N-{1-[3-(2-bromofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 1,64 g (7,0 mmola) 2-brornobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.0 g (41 %)

LC/MS (B): MS (ES+): 351 (M+H+), vrijeme zadržavanja 2.34 min.

Primjer 15A

N-[1-(3-cikloheksil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 1,50 g (9,2 mmola) cikloheksankarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.17 g (46 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 13,4 (br.s, IH) ppm.

Primjer 16A

N-{1-[3-(4-bromofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 10,2 g (43,3 mmola) 4-bromobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 5.23 g (34 %)

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1,01 (t, 3H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,91-2,06 (m, 4H, s pri 1,99), 5,02-5,09 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) ppm.

Primjer 17A

N-[1-(3-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 7,30 g (60,5 mmola) ciklopropankarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Kruti produkt uporabljen je u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 4.9 g (34 %) kruti materijal.

Primjer 18A

N-[1-(3-ciklopentil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazm-6-il)propil]acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 3,50 g (23,6 mmola) ciklopentankarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.7 g (27 %)

LC/MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 1.60 min., m/z 265 [M+H]+

Primjer 19A

N-[1-(3-tert-butil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 6,0 g (11,0 mmola) 2,2-dimetilpropanimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.77 g (64 %)

LC/MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 1.59 min., m/z 253 [M+H]+

Primjer 20A

N-{1-[3-(3-nitrofenM)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 35,0 g (174 mmola) 3-nitrobenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 13.6 g (25 %)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0,97 (t, 3H), 1,83-2,08 (m, 5H, s pri 2,02), 5,09 (m, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ppm.

Primjer 21A

N-[1-(5-okso-3-feml-4,5-dihidro-1,2,4-triazin~6-il)propil]acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 7,26 g (46,8 mmola) benzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 10.1 g (80 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 22A

N-{1-[3-(1-naftil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Suspendirano je 1,0 g (4,84 mmola, 1 ekv.) 1-naftalenkarboks-imidamid hidroklorida u 2 ml DMSO i dodano je 0,29 g (5,81 mmol, 1,2 ekv.) hidrazin hidrata. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi kroz 16 sati, dodano je 1,45 g (7,3 mmola, 1,5 ekv.) spoja iz Primjera 2A, otopljeno u 10 ml etanola. Smjesa je miješana uz refluks kroz 1 sat i potom pri 60 °C (temperatura kupelji) kroz 4 sata, te pri sobnoj temepraturi preko noći. Smjesa je uparena do suhoga in vacuo i produkt je očišćen vakuumskom kromatografijom. Iskorištenje: 7.1 g (70 %)

1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ ~ 1,0 (t, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,2 (m, 8H), 14,0 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 23A

6-(1-aminopropil)-3-(3-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Grijano je do refluksa 749 mg (2,13 mmola) spoja iz Primjera 10A u 20 ml 2 N klorovoidčne kiseline kroz 18 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je neutralizirana sa 10 %-tnom NaOH, te je nakon dodatka etanola uparena do suhoga in vacuo. Ostatak je obrađen metanolom i filtrat je odvojen od soli. Filtrat je uparen do suhoga in vacuo i produkt je očišćen kromatografijom (vakuumska ili kolonska kromatografija ili preparativna HPLC). Iskorištenje: 320 mg (49 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,3 (d/d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,1 (br. s, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) ppm.

Primjer 24A

6-(1-aminopropil)-3-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 1,46 g (5,0 mmola) spoja iz Primjera 11A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 970 mg (78 %)

LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), vrijeme zadržavanja 0.50 min

Primjer 25A

6-(1-aminopropil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 1,1 g (3,8 mmola) spoja iz Primjera 12A i razmjerne količine drugih

reagenasa.

Iskorištenje: 594 mg (63 %)

LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), vrijeme zadržavanja 0.49 min

Primjer 26A

6-(1-aminoproprl)-3-(3-klorofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 419 mg (1,4 mmola) spoja iz Primjera 13A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 280 mg (77 %)

1H -NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,5 (m, 2H), 8,2 (br. m, 4H) ppm.

Primjer 27 A

6-(1-aminopropil)-3-(2-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 1,00 g (2,85 mmola) spoja iz Primjera 14A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 152 mg (17 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H) ppm.

Primjer 28A

6-(1-aminopropil)-3-cikloheksil-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 1,14 g (4,10 mmola) spoja iz Primjera 15A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 128 mg (13 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) ppm.

Primjer 29A

6-(1-aminopropil)-3-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 5,0 g (14,2 mmola) N-{1-[3-(4-bromofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida i razmjerne količine drugih reagenasa. Iskorištenje: 3.4 g (77 %)

1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,02 (t, 3H), 1,87-2,22 (m, 5H, s at 1,96), 4,42-4,53 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) ppm.

Primjer 30A

6-(1-aminopropil)-3-ciklopropil-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 4,90 g (20,7 mmola) N-[1-(3-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)-propil]acetamida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.6 g (40 %)

LC/MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 0.36 min., m/z 195 [M+H]+

Primjer 31A

6-(1-aminopropil)-3-tert-butil-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 1,77 g (4,42 mmol) N-[1-(3-tert-butil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)-propil]acetamid i razmjerne količine drugih reagenasa. Iskorištenje: 850 mg (91 %)

1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,99 (t, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,82-2,12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm.

Primjer 32A

6-(1-aminopropil)-3-ciklopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjerka 23A, uporabtjeno je 1,65 g (6,24 mmola) N-[1-(3-ciklopentil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)-propil]acetamida i razmjerne količine drugih reagenasa. Iskorištenje: 900 mg (65 %)

1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,99 (t, 3H), 1,64-2,11 (m, 10H), 3,03 (kvin., 1H), 4.30 (t, 1H) ppm.

Primjer 33A

6-(1-aminopropil)-3-(3-nitrofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 13,5 g (42,5 mmola) N-{1-[3-(3-nitrofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 6.2 g (41 %)

LC/MS (metoda A): vrijeme zadržavanja 0.497 min., m/z 276 [M+H]+

Primjer 34A

6-(1-aminopropil)-3-fenil-1,2,4-triazin-5 (4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 10,00 g (36,7 mmola) spoja iz Primjera 21A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 6.7 g (77 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H), 8,2 (m, 2H), 8,3 (bs, 2H) ppm.

Primjer 35A

6-(1-aminopropil)-3-(1-naftil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 700 mg (2,17 mmola) spoja iz Primjera 22A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 557 mg (91 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7,4-8,7 (m, 10H) ppm.

Primjer 36A

N-{1-[3-(3-brornofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}-4-tert-butilcikloheksankarboksamid

[image]

Suspendirano je 500 mg (1,62 mmola, 1 ekv.) spoja iz Primjera 23A u 40 ml diklormetana, te je dodano 0,48 ml (3,44 mmola, 2 ekv.) trietilamina i 328 mg (1,62 mmola) 4-tert-butilcikloheksan-karbonil klorida. Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi do potpunosti reakcije (1-2 sata). Reakcijska smjesa dodana je u isti volumen 1N klorovodične kiseline, organska faza isprana je sa 1N klorovodičnom kiselinom i solnom otopinom, osušena iznad natrijevog sulfata i uparena do suhoga. Produkt je uporabljen bez daljnjeg čišćenja ili je očišćen kromatografijom (vakuumska ili kolonska kromatografija ili preparativna HPLC). LC/MS (A): MS (ESI): 475, 477 (M+H+), vrijeme zadržavanja 3.17, 3.20 min.

Primjer 37A

4-tert-butil-N-[1-(3-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 36A, uporabljeno je 250 mg (1,29 mmola) 6-(1-aminopropil)-3-ciklopropil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 260 mg (1,29 mmola) 4-teft-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Kruti produkt uporabljen je u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 464 mg krutog produkta

Primjer 38A

4-tert-butil-N-[1-(3-ciklopentil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 36A, uporabljeno je 200 mg (0,90 mmola) 6-(1-aminopropil)-3-ciklopentil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 180 mg (0,90 mmola) 4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Kruti produkt uporabljen je u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 350 mg krutog produkta

Primjer 39A

4-tert-butil-N-[1-(3-tert-butil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 36A, uporabljeno je 210 mg (1,00 mmol) 6-(1-aminopropil)-3-tert-butil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona, 200 mg (1,00 mmol) 4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Kruti produkt uporabljen je u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 377 mg krutog produkta

Primjer 40A

4-tert-butil-N-[1-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 36A, uporabljeno je 100 mg (0,43 mmola) spoja iz Primjera 34A, 100 mg (0,48 mmola) 4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Dobivena je smjesa izomera.

Iskorištenje: 150 mg (87 %)

LC/MS (A): MS (ESI): 397 (M+H+), vrijeme zadržavanja 4.14 min.

Primjer 41A

cis-4-tert-butil-N-{1-[3-(1-naftil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}-cikloheksankarboksamid

[image]

Otopini od 252 mg (1,37 mmola) cis-4-tert-butilcikloheksan-karboksilne kiseline i 185 mg (1,37 mmol) 1-hidroksi-1H-benzotriazola u 9 ml diklormetana i dodan je 1 ml DMF pri 0 °C, najprije 0,23 ml N-etildiizopropilamina a potom 300 mg (0,91 mmol) spoja iz Primjera 35A. Nakon 10 minuta otopina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješana preko noći. Otopina je razrijeđena diklormetanom i isprana dva puta sa 1 N otopinom HCl a potom sa 5 %-tnom otopinom natrijevog bikarbonata. Organska faza je osušena iznad natrijevog sulfata filtrirana i uparena do suhoga. Ostatak je očišćen preparativnom HPLC.

Iskorištenje: 215 mg (53 %)

1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 0,8 (s, 9H), 1,0 (t, 3H), 1,2-2,2 (m, 12H), 5,0 (m, 1H), 7,5-8,3 (m, 8H), 14,1 (br. s, 1H) ppm.

Primjer 42A

cis-4-tert-butilcikloheksankarboksilna kiselina

[image]

Odvajanje cis- i trans-4-tert-butilcikloheksankarboksilne kiseline pomoću preparativne HPLC provedeno je pod sljedećim uvjetima:

punjenje: 10 g izomerne smjese cis- i trans-4-tert-butil-cikloheksankarboksilne kiseline otopljene u 500 ml izo-heksana (80 %) / tert-butilmetileter (20 %)

kolona: 330 × 100 mm; Self Packing Device NW 100; Merck

stacionarna faza: LiChrospher Si 60, 12 μm, Merck

mobilna faza: izo-heksan/tert-butilmetileter (4/1 v/v) + 0.25 vol-% octena kiselina

protok: 150 ml/min

injekcijski volumen: 70 ml (= 1.4 g spoja)

valna duljina: 210 nm

temperatura: 25 °C

Uzorak koji je propuštan kroz tu kolonu opetovano je injektiran svakih 30 minuta. Spoj koji se prvi eluira je cis-izomer.

cis-izomer:

tal.: 118 °C

1H -NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, 3H), 1.0 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 12.0 (s, 1H) ppm.

trans-izomer:

tal.: 172 °C

1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.9 (t, 3H), 1.0 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.9(m,2H),2.1 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.

Primjer 43A

cis-4-tert-butilcikloheksankarbonil klorid

[image]

Otopljeno je 2.0 g (10.85 mmola) cis-4-tert-butilcikloheksan-karboksilne kiseline (Primjer 42A) u 50 ml diklormetana, dodano je 1.65 g (13.02 mmola) etandioil diklorida i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi kroz jedan sat. Smjesa je potom miješana uz refluks kroz dva sata, te je nakon hlađenja na sobnu temperaturu uparena do suhoga in vacuo. Ostatak je tada otopljen u toluenu dva puta i opet uparen do suhoga in vacuo. Ostatak je uporabljen u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.

Primjer 44A

4-nitrobenzenkarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 10,0 g (67.5 mmola) 4-nitrobenzonitrila i razmjerne količine drugih reagenasa. Iskorištenje: 12.64 g (93 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 8.1 (m, 2H), 8,4 (m, 2H) ppm.

Primjer 45A

3-cijanobenzenkarboksimidamid hidroklorid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 3A, uporabljeno je 20,0 g (125.9 mmola) 3-cijanobenzojeve kiseline i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 4.27 g (17 %)

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.8 (m, 1H), 8.1(m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (br. s, 4H) ppm.

Primjer 46A

N-{1-[3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 3.0 g (17.6 mmola) 4-metilbenzenkarboksimidamid hidroklorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 2.74 g (54 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1.9 (m, IH; s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 14.0 (s, 1H) ppm.

Primjer 47 A

N-{1-[3-(4-nitrofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 7.29 g (36.16 mmol) spoja iz Primjera 44A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 3.35 g (29 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 5.0 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm.

Primjer 48A

N-{1-[3-(3-cijanofenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]propil}acetamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 10A, uporabljeno je 4.27 g (23.5 mmola) spoja iz Primjera 45A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 2.41 g (34 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,9 (t, 3H), 1,6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 14.2 (br.s, 1H) ppm.

Primjer 49A

6-(1-aminopropil)-3-(4-metilfenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 2.74 g (9.57 mmola) spoja iz Primjera 46A i razmjerne količine drugih reagenasa. Produkt je uporabljen u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.

1H -NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H)r 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4,1 (d/d, 1H), 7,2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H) ppm.

Primjer 50A

6-(1-aminopropil)-3-(4-nitrofenil)-1,2,4-triazin-5(4H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 3.33 g (10.51 mmola) spoja iz Primjera 47A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.29 g (45 %)

LC/MS (A): MS (ESI): 276 (M+H+), vrijeme zadržavanja 0.49 min.

Primjer 51A

3-[6-(1-aminopropil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iljbenzonitril

[image]

Analogno postupku iz Primjera 23A, uporabljeno je 2.41 g (8.11 mmola) spoja iz Primjera 48A i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 1.1 g (53 %)

LC/MS (A): MS (ESI): 256 (M+H+), vrijeme zadržavanja 1.27 min.

Primjer 52A

4-tert-butil-N-{1-[3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il]-propil}cikloheksankarboksamid

[image]

Analogno postupku iz Primjera 37A, uporabljeno je 800 mg (3.27 mmola) spoja iz Primjera 49A, 730 mg (3.60 mmol) 4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa. Produkt je uporabljen u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.

LC/MS (A): MS (ESI): 411 (M+H+), vrijeme zadržavanja 3.09 min.

Primjer 53A

cis-7-(4-tert-butilcikloheksil)-4-kloro-5-etil-2-(4-nitrofenil)-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin

[image]

Suspendirano je 500 mg (1.82 mmola) spoja iz Primjera 50A u 20 ml dikloretana, te je dodano 276 mg (2.72 mmola) trietilamina i 552 mg (2.72 mmola) cis-4-tert-butil-cikloheksankarbonil klorida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz jedan sat, potom je dodano 279 mg (1.82 mmola) fosforoksiklorida. Smjesa je miješana uz refluks kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodan je etilacetat i zasićena otopina NaHCO3 (aq). Organska faza isprana je zasićenom otopinom NaHCO3 (aq), vodom i solnom otopinom, osušena iznad natrijevog sulfata i uparena do suhoga in vacuo. Produkt je očišćen kromatografijom. Iskorištenje: 127 mg (16 %) cis-produkt MS (ESI): 442, 444 (M+H+).

Primjer 54A

cis-4-tert-butil-N-[1-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamid

[image]

Suspendirano je 1.3 g (5.65 mmola) spoja iz Primjera 34A u 50 ml 1,2-dikloretana, dodano je 0.94 ml (6.78 mmola) trietilamina i 1.26 g (6.21 mmol) cis-4-tert-butil-cikloheksankarbonil klorida (Primjer 43A). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je diklormetanom, isprana zasićenim natrijevim bikarbonatom, organska faza osušena je iznad magnezijevog sulfata, filtrirana i uparena do suhoga. Iskorištenje: 2.2 g (98.3 %) LC/MS: MS (ESI): 397 (M+H+), vrijeme zadržavanja 4.14 min.

Preparacijski primjeri

Primjer 1

2-(3-bromofenil)-7-(4-tert-butilcikloheksil)-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Suspendirano je 770 mg (1,62 mmola, 1 ekv.) spoja iz Primjera 36A u 70 ml dikloretana, te je dodano 373 mg (2,45 mmola, 1,5 ekv.) fosforoksiklorida. Smjesa je miješana uz refluks kroz 3 sata. Potom je dodano još 373 mg fosforovog triklorida i miješanje uz refluks je nastavljeno preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodan je etilacetat i zasićena otopina NaHCOs (aq). Organska faza je isprana zasićenom otopinom NaHCO3 (aq), vodom i solnom otopinom, osušena iznad natrijevog sulfata i uparena do suhoga in vacuo. Produkt je očišćen i izomeri su odvojeni kromatogradijom (vakuumska ili kolonska kromatografija ili preparativna HPLC). Iskorištenje: 156 mg (21 %) cis-izomer

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0,8 (s, 9H), 1,1 (m, 2H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 11,8 (s, 1H) ppm.

Primjer 2

7-(4-tert-butilcikloheksiI)-2-ciklopropil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 1, 464 mg (1,29 mmola) krutog 4-tert-butil-N-[1-(3-ciklopropil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)-propil]cikloheksankarboksamida i 200 mg (1,29 mmola) fosforovog triklorida miješano je uz refluks kroz 3 sata a uporabljene su razmjerne količine otapala. Rezultirajuća smjesa odvojena je u izomere putem silikagelne kromatografije uz eluens cikloheksan/etilacetat 5/1, 2/1.

Iskorištenje: 20 mg (4.5 %) cis-izomer

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (s, 9H), 0,93-1,11 (m, 5H), 1,18 (t, 3H), 1,44-2,18 (m, 9H), 2,83 (q, 2H), 3,33 (m, 1H), 11,62 (s, IH, NH) ppm.

Primjeri 3 i 4

2-tert-butil-7-(4-tert-butilcikloheksil)-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera l, 377 mg (1,00 mmol) krutog 4-tert-butil-N-[1-(3-tert-butil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)propil]cikloheksankarboksamida i 184 mg (1,20 mmola) fosforovog triklorida miješano je uz refluks kroz 3 sata a uporabljene su razmjerne količine otapala. Rezultirajuća smjesa odvojena je u čiste cis- i trans-izomere putem silikagelne kromatografije uz eluens cikloheksan/etilacetat 10/1, 5/1.

Iskorištenje: 22 mg (6.13 %) cis-izomer (Primjer 3)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (s, 9H), 0,95-1,12 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,46-1,72 (m, 6H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,85 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 11,22 (s, 1H, NH) ppm.

Iskorištenje: 60 mg (17 %) trans-isomer (Primjer 4)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (s, 9H), 0,93-1,12 (m, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48-2,07 (m, 6H), 2,83 (q, 2H), 2,98 (m, 1H) ppm.

Primjeri 5 i 6

7-(4-tert-butilcikloheksil)-2-ciklopentil-5-etilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera l, 350 mg (0,90 mmola) krutog 4-tert-butil-N-[1-(3-ciklopentil-5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)-propil]cikloheksaneckarboksamida i 140 mg (0,90 mmola) fosforovog triklorida miješano je uz refluks kroz 3 sata uz uporabu razmjernih količina otapala. Izomeri su odvojeni kromatografijom.

Iskorištenje: 21 mg (6.3 %) cis-izomer (Primjer 5)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 = 0,82 (s, 9H), 0,98-1,12 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 1,44-2,01 (m, 14H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,77-2,98 (m, 3H), 3,40 (m, 1H) ppm.

Iskorištenje: 31 mg (17 %) trans-izomer (Primjer 6)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (s, 9H), 1,03-1,26 (m, 5H, t na 1,17), 1,45-2,18 (m, 14H), 2,74-3,03 (m, 3H) ppm.

Primjeri 7 i 8

7-(4-tert-butilcikloheksil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Metoda a)

Analogno postupku iz Primjera 1, 150 mg (0,39 mmola) spoja iz Primjera 40A i 250 mg (1,61 mmol) fosforovog triklorida miješano je uz refluks kroz 3 sata uz uporabu razmjernih količina otapala. Izomeri su odvojeni kromatografijom.

Iskorištenje: 26 mg (18 %) trans-izomer (Primjer 7)

1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ - 0,87 (s, 9H), 1,03-1,28 (m, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,07-3,21 (m, 1H), 7,51-7,67 (m, 3H), 7,93-8,02 (m, 2H), 11,95 (s, 1H) ppm.

Iskorištenje: 11 mg (8 %) cis-izomer (Primjer 8)

1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,83 (s, 9H), 1,00-1,16 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,44-1,79 (m, 6H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,91-7,98 (m, 2H) ppm.

Metoda b) za pripravu Primjera 8

7-(cis-4-tert-butilcikloheksil)-5-etil-2-fenilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Suspendirano je 2.2 g (5.55 mmola, 1 ekv.) spoja iz Primjera 54A u 50 ml dikloretana i dodano je 3.62 g (23.2 mmola, 4 ekv.) fosforoksiklorida. Smjesa je miješana uz refluks kroz 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodan je diklormetan i organska faza ugašena je vodom, isprana vodom, osušena iznad magnezijevog sulfata i uparena do suhoga in vacuo. Kruti ostatak ispran je dietileterom, filtriran i osušen. Iskorištenje: 1.02 g (49 %)

1H-NMR identičan gornjemu (vidi Metodu a).

Metoda c) za pripravu Primjera 8

Otopljeno je 20.45 g (0.09 mola) 6-(1-aminopropil)-B-fenil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona (Primjer 34A) u dikloretanu i dodano je 502 g (5.08 mola) trietilamina i 19.8 g (0.10 mol) cis-4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida. Otopina je miješana uz refluks kroz tri sata, potom je dodano 20.42 g (0.13 mola) fosforoksiklorida. Otopina je miješana uz refluks kroz daljnja 4 sata, te je nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodana voda, natrijev hidroksid i potom diklormetan. Organska faza je uparena do suhoga in vacuo i ostatak je trituriran s dietileterom i filtriran. Krutina je otopljena u metanol (75 %) / diklormetanu (25 %), diklormetan je uparen in vacuo, a kristalizirani produkt je filtriran i osušen.

Iskorištenje: 17.8 g (52 %)

1H-NMR identičan gornjemu (vidi Metoda a).

Primjer 9

7-(cis-4-terf-butilcikloheksil)-5-etil-2-(1-naftil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Otopina od 200 mg (0,45 mmola) spoja iz Primjera 41A i 104 mg (0,67 mmola) fosforovog triklorida u 10 ml 1,2-dikloretana miješano je uz refluks kroz 4 sata. Nakon dorade analogno postupku navedenom u Primjeru l, produkt je dobiven u obliku kruti ne. Iskorištenje: 172 mg (89 %)

Talište: 203 °C

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 11,9 (s, 1H), 8,3-7,5 (m, 7H), 3.5 (m, 1H), 2,9 (q, 3=7.5 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,3 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H), 0,8 (s, 9H) ppm.

Primjer 10

7-(cis-4-tert-butilcikloheksil)-5-etil-2-(4-metilfenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-on

[image]

Analogno postupku iz Primjera 1, miješano je 1750 mg (4.26 mmola) spoja iz Primjera 52A i 980 mg (6.39 mmola) fosforovog triklorida uz refluks preko noći uz uporabu razmjernih količina otapala.

Iskorištenje: 40 mg (2 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (t, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.9 (q, 2H), 3.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.7 (s, 1H) ppm.

Primjer 11

7-(cis-4-tert-butildkloheksil)-5-etil-2-(4-nitrofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Suspendirano je 598 mg (1.35 mmola) spoja iz Primjera 53A u metanolu i dodano je 10 ml natrijevog hidroksida (10 % u vodi). Smjesa je miješana uz refluks preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu metanol je uparen in vacuo, ostatak je otopljen u etilacetatu, organska je faza isprana vodom i solnom otopinom/ osušena iznad natrijevog sulfata i uparena do suhoga in vacuo. Iskorištenje: 580 mg (kvant.)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm.

Primjeri 12 i 13

7-(4-tert-butilcikloheksil)-5-etil-2-(3-fluorofenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on

[image]

Suspendirano je 500 mg (2.01 mmol) spoja iz Primjera 25A u 20 ml dikloretana i dodano je 306 mg (3.02 mmola) trietilamina i 408 mg (2.01 mmol) 4-tert-butil-cikloheksankarbonil klorida. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz jedan sat, potom je dodano 463 mg (3.02 mmola) fosforoksiklorida. Smjesa je miješana uz refluks kroz 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodan je etilacetat i zasićena otopina NaHCO3 (aq). Organska faza isprana je zasićenom otopinom NaHCO3 (aq), vodom i solnom otopinom, osušena iznad natrijevog sulfata i uparena do suhoga in vacuo. Produkt je očišćen kromatografijom.

Iskorištenje: 33 mg (4 %) cis-produkt (Primjer 12)

1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.0 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 12.0 (br.s, 1H) ppm.

Iskorištenje: 29 mg (4 %) trans-produkt (Primjer 13)

1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H) ppm.

Primjer 14

cis-3-[7-(4-tert-butiicikloheksil)-5-etil-4-okso-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-il]benzonitril

[image]

Analogno postupku iz Primjera 12 i 13, uporabljeno je 1.09 g (4.27 mmola) spoja iz Primjera 51A, 0.86 g (4.27 mmola) cis-4-tert-butilcikloheksankarbonil klorida i razmjerne količine drugih reagenasa.

Iskorištenje: 0.70 g (41 %)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm.

Claims (10)

1. Spojevi općenite formule (I) [image] naznačeni time, da R1 označuje (C6-C10)-aril, koji je opcijski supstituiran identičnim ili različitim ostatcima odabranim iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, trifluorometil, cijano, nitro i trifluorometoksi, ili označuje (C1-C8)-alkil, koji je opcijski supstituiran sa 3-do 10-članim karbociklil, ili označuje 3- do 10-člani karbociklil, koji je opcijski supstituiran identičnim ili različitim ostatcima (C1-C4)-alkil, i R2 predstavlja 4-tert-butil-ctkloheks-1-il, i njihove soli, hidrati i/ili solvati.

2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja naftil, ili predstavlja fenil, koji je opcijski supstituiran istim ili različitim halogenim atomima.

3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R2 predstavlja cis-4-tert-butil-cikloheks-1-il.

4. Postupak priprave spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da spojevi općenite formule (IV), [image] u kojoj R1 i R2 imaju značenje definirano u zahtjevu 1, reagiraju s dehidratacijskim reagensom.

5. Spojevi općenite formule (IV), naznačeni time, da su prema zahtjevu 4.

6. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da su za terapijsku i/ili profilaktičnu primjenu.

7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži barem jedan spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3 i farmakološki prihvatljivi razrjeđivač.

8. Primjena spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da je za pripravu lijekova.

9. Primjena spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da je za pripravu lijekova za obradbu i/ili profilaksu upalnih procesa i/ili imunoloških bolesti.

10. Primjena spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je za pripravu lijekova za obradbu i/ili profilaksu kronične obstruktivne pulmonalne bolesti i/ili astme.