UA70296C2 - Фармацевтична композиція, що містить ліофілізовані ліпосоми, які енкапсулюють активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, і спосіб одержання вказаної композиції - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить ліофілізовані ліпосоми, які енкапсулюють активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, і спосіб одержання вказаної композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA70296C2 UA70296C2 UA99095150A UA99095150A UA70296C2 UA 70296 C2 UA70296 C2 UA 70296C2 UA 99095150 A UA99095150 A UA 99095150A UA 99095150 A UA99095150 A UA 99095150A UA 70296 C2 UA70296 C2 UA 70296C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- liposomes
- trehalose
- composition
- water
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 36
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 20
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 claims description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Abstract
Винахід стосується ліофілізованої композиції, що містить трегалозу та ліофілізовані ліпосоми, в які введений біологічно-активний інгредієнт, яка характеризується тим, що даний біологічно-активний інгредієнт має високий ступінь нерозчинності у воді. Масове співвідношення трегалоза/ліпід складає від 1:2 до 2:1 і вся трегалоза додається до вже сформованих ліпосом перед ліофілізацією. Винахід стосується також способу ліофілізації композиції.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить ліофілізовані ліпосоми, які інкапсулюють 2 біологічно-активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, та способу одержання вказаної композиції.
Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить ліофілізовані ліпосоми, які інкапсулюють біологічно-активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, та зберігає стійкість у часі.
У даному викладі та Формулі термін "з високим ступенем нерозчинності у воді" застосовується щодо всіх тих 70 сполук, розчинність яких у воді складає «0,0195 (маса/об'єм).
Відомо, що затримка у використанні ліпосом для лікувальних цілей зумовлена труднощами одержання фармацевтичних композицій, котрі зберігають стійкість як при ліофілізації, так і у часі. Зазначені труднощі зумовлені, передусім, приготуванням таких ліпосом, котрі б не розривалися і не злипалися між собою. Інакше кажучи, дані ліпосоми мають зберігати свою цілість та бути відокремленими одна від другої. 19 Структурна цілість даних ліпосом також особливо важлива у випадку, коли активний інгредієнт має високий ступінь нерозчинності у воді. Фактично, розрив ліпосом у процесі ліофілізації та/або консервації не перешкоджає водорозчинним активним інгредієнтам переходити у розчин, коли даний водний ліпосомний розчин відтворюється перед уживанням пацієнтом шляхом додавання фізіологічного розчину. З іншого боку, у випадку розриву ліпосом, що містять активні інгредієнти з високим ступенем нерозчинності у воді, відтворення ліофілізату дає розчин, що містить меншу кількість активного інгредієнта, ніж це потрібно. Чим більша кількість розірваних ліпосом, тим більша відмінність між теоретичною та фактичною кількістю активного інгредієнта у розчині.
Спосіб ліофілізації ліпосом, що містять водорозчинний біологічно-активний інгредієнт, викладено у О5-А-4 857 319. В цьому документі розглянуто ліофілізацію ліпосом із середнім розміром, переважно, 50-100нм з с 22 додаванням дисахариду як консерванту лише всередину (з інкапсульованим ліпосомним вмістом) або лише Го) зовні, або як усередину, так і зовні. Масове відношення дисахарид/ліпід змінюється від 0,1:1 до 4:1. Перевага віддається такому дисахариду як трегалоза. Стадія заморожування проводиться при температурі рідкого азоту (-195,875).
У вищезазначеному патенті характеристики стабільності оцінювали, вимірюючи утримання активного о інгредієнта, інкапсульованого у ліпосомах, після відтворення ліофілізату шляхом повторної гідратації. Ге»!
У Таблиці 2 даного патенту показано, що утримання є високим (99-100905) тільки тоді, коли співвідношення трегалоза/ліпід перевищує 1,76, і трегалоза присутня як усередині, так і зовні даних ліпосом. Коли величина сч вказаного співвідношення дорівнює 0,11 або 0,19, утримання складає, відповідно, 2295 та 4995, навіть якщо ав трегалоза присутня як усередині, так і зовні даних ліпосом. Навпаки, коли трегалоза присутня лише зовні, кількість активного інгредієнта, що утримується, різко зменшується навіть для великих кількостей трегалози. в
Так, при співвідношенні трегалоза/ліпід 3,9 величина утримання складає лише 26905.
Проте, зазначені вище результати не відтворюються, коли біологічно-активний інгредієнт має високий ступінь нерозчинності у воді. Фактично, коли трегалозу додають у процесі приготування ліпосом для Її « інкапсулювання у ліпідних везикулах, утворюється негомогенна суспензія, що не піддається екструзії З 50 (Композиції для порівняння 1 та 2). с Як це не дивно, було встановлено, що ліпосоми, котрі містять біологічно-активний інгредієнт з високим
Із» ступенем нерозчинності у воді, зберігають у значній мірі свою цілість в процесі ліофілізації, коли трегалозу додають невеликими порціями до ліпосом лише перед ліофілізацією, і зазначену ліофілізацію проводять, здійснюючи стадію заморожування при температурі у межах від -5 до -707С.
Предметом даного винаходу є запровадження ліофілізованої композиції, що містить трегалозу та ліпідні і ліпосоми, у які введений біологічно-активний інгредієнт, котра характеризується тим, що даний ав | біологічно-активний інгредієнт має високий ступінь нерозчинності у воді, масове співвідношення трегалоза/ліпід складає «1.5, і вся трегалоза додається зовні вже сформованих ліпосом перед ліофілізацією. о Після відтворення шляхом повторної гідратації зазначена композиція утримує у розчині більше 9595 (Те) 20 біологічно-активного інгредієнта з високим ступенем нерозчинності у воді (Приклади 1, 2 та 3).
Типовими прикладами біологічно-активних інгредієнтів з високим ступенем нерозчинності у воді є: ши лонідамін, мелатонін, циклоспорин А та біндарит.
Ліпіди ліпосомної композиції, котрі піддаються процесу ліофілізації згідно з даним винаходом, вибираються, переважно, з групи, що включає фосфогліцериди, гліцериди, дигліцериди, тригліцериди, 52 фосфоліпіди, галактосил та глюкозил ліпіди, холестерол та його похідні, сфінголіпіди та їх суміші. Краще,
ГФ) коли дані ліпіди є фосфоліпідами. У свою чергу, краще, коли масове співвідношення трегалоза/ліпіди знаходиться у межах від 1:2 до 1:1. о Середній розмір ліпосом дорівнює 50-25О0нм. Краще, коли він знаходиться у межах від 50 до 10Онм.
Другим предметом даного винаходу є спосіб ліофілізації, котрий характеризується тим, що: бо 1) від 0,2 до 1,5 масових частин трегалози додають на кожну масову частину ліпідів водної ліпосомної композиції, середній розмір ліпосом якої знаходиться у межах від 50 до 25Онм, і зазначені ліпосоми містять біологічно-активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді; 2) дану композицію охолоджують за допомогою охолоджувальної пластинки ліофілізатора до температури від -5 до -707С при швидкості охолодження у межах від 0,5 до 2"С/хвилину; бо 3) після досягнення попередньо визначеної температури заморожування дану композицію витримують при даній температурі протягом від 2 до 5 годин; 4) систему відкачують до вакууму в межах 5х107-8х10' "мбар, залишаючи температуру охолоджувальної пластинки на рівні, визначеному у п.2, протягом 2-5 годин; 5) температуру охолоджувальної пластинки встановлюють на рівні -157С і підтримують до повного вилучення всієї води.
Робочі умови, яким віддається перевага, наступні:
Стадія 2 температура заморожування: від -207С до -3076. швидкість охолодження : 0,77"С/хвилину.
Стадія З час: З години.
Стадія 4 вакуум: бх10 "мбар.
Стадія 5 а) Коли температура заморожування (Стадія 2) сягає нижче -157С, температуру охолоджувальної пластинки підвищують до -157С7 зі швидкістю від 0,5 до 2"С, і ліофілізація продовжується протягом 20 годин; потім температуру охолоджувальної пластинки встановлюють на рівні -107С і за годину - на рівні 57С, і ліофілізація продовжується протягом 16 годин. б) Коли температура заморожування (Стадія 2) перевищує або дорівнює -15"С, ліофілізація продовжується протягом 20 годин, після чого температуру охолоджувальної пластинки встановлюють на рівні ос, і ліофілізація продовжується протягом 16 годин.
Ліпосомна композиція, згідно з даним винаходом, якій віддається особлива перевага, включає: с
Компонент мас. фосфатидилхолін 94 і) лізофосфатидилхолін 3
М-ацил-етаноламін 1 фосфатидил етаноламін 0,1 І«о) тригліцериди 1 вільні жирні кислоти 0,75 Ф і -о-токоферол 0,15 се з - Я . й | «в) азвичай водну фармацевтичну ліпосомну композицію даного винаходу готують шляхом: а) диспергування біологічно-активного інгредієнта з високим ступенем нерозчинності у воді в ліпідах при ї- температурі у межах 20-307С; б) суспендування даної дисперсії у водній фазі; в) витримування даної суспензії при температурі оточуючого середовища протягом часу у межах 0-48 годин; « г) нагрівання до температури 30-757С протягом 10-40 хвилин; д) заморожування при температурі від -150 до -2007С; - с е) повторення стадій г) та д) принаймні двічі та не більше 8 разів; а є) фільтрування крізь фільтруючу мембрану з порами діаметром 500-100Онм; "» ж) екструзії крізь мембрану з порами діаметром 50-40Онм; і у той же час з) вилучення будь-якого активного інгредієнта, що не був захоплений ліпосомами. -і Тривалість фази в) залежить від кількості активного інгредієнта з високим ступенем нерозчинності у воді, о який має бути захоплений даними ліпосомами. Фахівець у даній галузі не буде мати утруднень у визначенні за допомогою кількох простих звичайних експериментів прийнятного часу для кожного типу активного інгредієнта та ко ліпосомної композиції. со 50 Перевага віддається водній фазі, що складається з водного розчину хлориду натрію при концентрації 0,05-0,995(маса/об'єм). Звичайно кількість використаного ліпіду складає 0,01-0,4 масових частин на кожну 4) масову частину водного розчину. В свою Чергу, кількість активного інгредієнта звичайно складає від 0,01 до 0,3 масових частин на кожну масову частину ліпіду.
Загалом екструзію проводять з використанням екструзійного газу, стиснутого повітря або інертного газу, що вибраний з групи, котра включає азот, гелій та аргон. Перевага віддається інертному газу гелію. Краще, коли на стадії екструзії величина тиску складає 500-5500кПа і температура 20-75"С, і ще навіть краще, коли вона о дорівнює 40-65"С. Типовими прикладами придатних екструдерів є екструдери типу Ліпекс Біомембрейн іме) Термобарел (ІІрех Віотетрьгапез ТПегтобрагте!) або Емульсірлекс СС Авестин (ЕтиізШех СС Амевііп) з полікарбонатними (Костартм, Совіагтм) мембранами, діаметр пор яких дорівнює 50-60Онм. бо З використанням розглянутого вище способу були одержані водні ліпосомні композиції, що містять приблизно 8мг/мл мелатоніну, 3,вмг/мл лонідаміну, тмг/мл циклоспорину А та 4мг/мл біндариту проти розчинності у воді, що складає Зх10 мг/мл (лонідамін), 1х107 мг/мл (біндарит) та практично абсолютною нерозчинністю мелатоніну (Г.С. Шида та інші (5.5. ЗПпіда еї аї., "9. Ріпеа!І Кевз." 1994, 16, 198-201)) та циклоспорину А ГГ ІпзоїЇЧбіе іп
УУагег", монографія по циклоспорину А у "Апаїуїіса! Ргоїйез ої Огид З!Їирвггапсев", 16, 163, (1987)). бо Наступні приклади ілюструють даний винахід, проте, не обмежуючи його.
Композиція І
Ліпосомна композиція, що містить біологічно-активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, була одержана у спосіб, наведений нижче. 100мг мелатоніну диспергували у 1г фосфоліпідів при З0"С протягом 10 хвилин за допомогою гомогенізатора типу Ультратуракстм, Безпосередньо після цього дану дисперсію суспендували у 1Омл 0,995 (маса/об'єм) водного розчину хлориду натрію, використовуючи зазначений гомогенізатор, і потім нагрівали на водяній бані при 557С протягом 20 хвилин.
Одержану у такий спосіб суспензію піддавали наступному циклу охолодження та нагрівання: - охолодження у рідкому азоті протягом 1 хвилини, 70 - нагрівання при 557С до повної флюїдизації даних фосфоліпідів.
Даний цикл повторювали 6 разів.
Дану суспензію пропускали двічі крізь фільтр О,бмкм за допомогою апарата Ліпекс Біомембрейн.
Таким чином була одержана суспензія "Мультиламелярних великих везикул" (МІ М), котру піддавали 6 циклам безперервної екструзії з використанням 1Омл екструдера типу Ліпекс Біомембрейн Термобарел з 0,1мкм 7/5 полікарбонатними (Костартм) фільтрами при 5572 і гелієм як екструзійним газом, при величині тиску в межах 1000-4800КкПа.
Композиція І
Експерименти проводились згідно з розділом Композиція | з використанням 2г фосфоліпідів та 5О0мг лонідаміну замість 1г фосфоліпідів та 10Омг мелатоніну.
Композиція ПП
Експерименти проводились згідно з розділом Композиція | з використанням 2г фосфоліпідів та 200мг мелатоніну замість 1г фосфоліпідів та 10Омг мелатоніну.
Композиція ІМ
Експерименти проводились згідно з розділом Композиція ІІ, за виключенням того, що екструзія проводилась Га
Через полікарбонатну мембрану 0,2мкм, а не 0,1мкм.
Композиція М і)
ЗОмг циклоспорину А диспергували у 2г фосфоліпіду при З0"С протягом 10 хвилин з використанням гомогенізатора типу Ультратуракстм, Безпосередньо після цього дану дисперсію суспендували у
О,99б(маса/об'єм) водному розчині хлориду натрію з використанням зазначеного гомогенізатора і утримували при «0 температурі оточуючого середовища протягом 24 годин. Потім одержану суспензію нагрівали на водяній бані при 65"С протягом 20 хвилин. Ф
Одержану у такий спосіб суспензію піддавали наступному циклу охолодження та нагрівання: Ге! - охолодження у рідкому азоті протягом 1 хвилини, - нагрівання при 657С до повної флюїдилізації даних фосфоліпідів. Вказаний цикл повторювали 6 разів. о
Дану суспензію пропускали двічі крізь О,бмкм фільтр за допомогою апарата Ліпекс Біомембрейн. ї-
Таким чином була одержана суспензія "Мультиламелярних великих везикул" (МІ М), котру піддавали 6 циклам безперервної екструзії з використанням 1Омл екструдера типу Ліпекс Біомембрейн Термобарел з 0,1мкм полікарбонатними (Костартм) фільтрами при 65"С і гелієм як екструзійним газом, при величині тиску в межах « 1000-4800КкПа.
Композиція МІ - с Експерименти проводились згідно з розділом Композиція | з використанням 2г фосфоліпідів та 5О0мг и біндариту замість 1г фосфоліпідів та 10Омг мелатоніну. є» Композиція для порівняння 1
Композиція ТА 10Омг мелатоніну та 1г трегалози диспергували у 1г фосфоліпідів при З07С протягом 10 хвилин за допомогою -і гомогенізатора типу Ультратуракстм. Безпосередньо після цього дану дисперсію суспендували у 1Омл о б,99б(маса/об'єм) водного розчину хлориду натрію, використовуючи зазначений гомогенізатор, і потім нагрівали на водяній бані при 557С протягом 20 хвилин. їмо) Одержану у такий спосіб суспензію піддавали наступному циклу охолодження та нагрівання: о 20 - охолодження у рідкому азоті протягом 1 хвилини, - нагрівання при 557С до повної флюїдизації даних фосфоліпідів.
І) Даний цикл повторювали 6 разів.
Дану суспензію пропускали двічі крізь фільтр О,бмкм за допомогою апарата Ліпекс Біомембрейн.
У такий спосіб була одержана дуже густа маса. Спроба піддати її екструзії за допомогою 10-мл екструдера типу Ліпекс Біомембрейн Термобарел з 0,1мкм полікарбонатними (Костартм) фільтрами при 557С та с
ГФ! застосуванням гелію як екструзійного газу при величині тиску в межах 1000-4800кПа не мала успіху.
Композиція 1Б ю Експерименти проводились згідно з попереднім підрозділом Композиція ТА, за виключенням того, що мелатонін був виключений. Була одержана суспензія "Мультиламелярних великих везикул" (МІМ), котра 60 виявилась вельми придатною для екструдування за допомогою 10-мл екструдера типу Ліпекс Біомембрейн
Термобарел з 0,їмкм полікарбонатними (Костартм) фільтрами при 55"С та с застосуванням гелію як екструзійного газу при величині тиску в межах 1000-4800КкПа.
Композиція для порівняння 2
Композиція 2А бо Експерименти проводились згідно з підрозділом Композиція ТА, за виключенням того, що замість 1г фосфоліпідів використовували 2г фосфоліпідів. У цьому випадку була також одержана дуже густа маса, що була непридатна для екструзії.
Композиція 2Б
Експерименти проводились згідно з попереднім підрозділом Композиція 18, за виключенням того, що замість 1г фосфоліпідів використовували 2 г фосфоліпідів. У цьому випадку була також одержана МІ М суспензія, вельми придатна для екструдування.
Приклад 1
Композиція І була поділена на порції по імл, і до кожної додавали трегалозу згідно з масовими 7/0 співвідношеннями трегалоза/ліпід, що наведені у Таблиці 1/1. Ліофілізацію проводили у пластинчастому ліофілізаторі наступним чином: 1) охолодження до -257С зі швидкістю 0,77"С/хвилину; 2) витримка заданої температури (-257"С) протягом З годин; 3) вакуумування системи (6бх10 мбар) і витримка при вказаній температурі (-252С) протягом 2 годин; 4) нагрівання до -152С протягом 20 годин під вакуумом бх10 мбар; 5) нагрівання до -102С протягом 2 годин під вакуумом бх10 мбар; 6) нагрівання до к57С протягом 20 годин під вакуумом бх10 "мбар; 7) перекриття вакууму; 8) напускання повітря.
Ліофілізат (Імл) повторно гідратували їмл дистильованої води та витримували при температурі оточуючого середовища протягом 30 хвилин з метою забезпечити ефективне відновлення ліпосом.
О,5мл зазначеного розчину додатково розводили 1Омл фізіологічного розчину для вимірювання середнього розміру ліпосом за допомогою приладу МІСОМР 370.
Одержані результати наведені у Таблиці 1/1. с о ліпосом до та після ліофілізації
Зразок Трегалозвіпіпіди (маса/мася) До | сля Ф зо їмію 00000000 лози 1111 рогів Ф полою сч 01 поет, їм 000 ве? о з5 0110 ввоівт м 1 вволовв, 010 мам 79 вве « я1100вввівяя, о 1 вввповв -; с вве тва . "» З Таблиці 1/1 видно, що відсутність трегалози призводить до деякого злиття ліпосом, про що свідчить підвищення їх середнього розміру. Як не дивно, збільшення кількості трегалози (трегалоза/ліпіди 2:1) також зумовлює деяке злиття з наступним підвищенням середнього розміру. -і Подібні результати були одержані також і для Композиції ІМ. о Середній розмір ліпосом та кількість лонідаміну визначали на кількох зразках, що були свіжоодержані, як показано вище. Згодом зразки розміщували у холодильнику при 5"С, і через задані проміжки відбирали проби, іме) котрі піддавали повторному гідратуванню для визначення кількості активного інгредієнта та середнього розміру с 50 ліпосом. Одержані у такий спосіб результати наведені у Таблиці 1/2.
Ф трегалоза/ліпіди (маса/маса) 1:2) з о нини т нн ПЕ: З ю пиши НЕ ПО тя ПОЛЕ х м зо ни ПОЛЕ ПОЛ т ЗО ПОЛ т: ов п ННЯ ПОЛ х ХО ПОЛЕ: НН б5 1 3А 99,5
Ел В я ПОЕТ У мив й
Приклад 2
Композицію ПП ліофізували як у вищенаведеному Прикладі 1, і середній розмір ліпосом до та після ліофілізації (Таблиця 2/1), та середній розмір ліпосом і кількість мелатоніну у свіжих композиціях та у тих, 16 що витримувались при 5"С, визначали як показано у попередньому прикладі (Таблиця 2/2). ліпосом до та після ліофілізації "Зразок трегалоза/пігіди (маса/маса) До Після» і їм! 00000002 бобу 1111 во ввів, вон, ворот вва 110111 вовзюв, ворону м его см о
Подібні результати були також одержані і для Композиції І. з трегалоза/ліпіди (маса/маса) 1:1)
Ф маю 00000008 сч 60001053 нн о ПОЕТ о зв м 651163 вв « вв 71 з 1 777171717171717116 11111171 в - Приклад З "» Композицію М! ліофізували як у вищенаведеному Прикладі 1, і середній розмір ліпосом до та після ліофілізації (Таблиця 3/1) та середній розмір ліпосом, і кількість біндариту у свіжих композиціях та у тих, що витримувались при 5"7С, визначали як показано у попередньому прикладі (Таблиця 3/2). -І о ліпосом до та після ліофілізації
Зразок | оеталозві/л піди (масаімаса) До. | Після.
Фо їміює! 0000000 ломлтвми
Ф а плоаи вові нин и СЕС ою уй ни пи: ПИ ЕКО о 0110 поотиввоя ю ни и: ПИ ЕКО ЕХЯ во поля трегалоза/ліпіди (маса/маса) 1:1) бо Зразок |Час (місяці) |Кількість за методом НРІ С (мг/мл) Середній розмір (нм)
001 18 111118а11111111ви3 1 18111816 и ПОЛЕ ПО о ПОС то в 11111111
Приклад для порівняння 1
Композиція І була поділена на порції по імл, і до кожної додавали трегалозу згідно з масовими співвідношеннями трегалоза/ліпід, що наведені у Порівняльній таблиці 1.
Дану композицію потім заморожували при температурі рідкого азоту (-195,8"С) та ліофілізували протягом 20 годин без зовнішнього температурного контролю.
Ліофілізат (мл) повторно гідрату вал и їмл дистильованої води та витримували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин.
О,5мл зазначеного розчину додатково розводили 1Омл фізіологічного розчину для вимірювання середнього розміру ліпосом за допомогою приладу МІСОМР 370.
Одержані результати наведені у Порівняльній таблиці 1, що подана нижче. з ліпосом до та після ліофілізації
Зразок Трегалозвіпіпіди (маса/мася) До | сля 8; їмію 00000000 пози 01 поорвів позов, зо пот й їм 000 ве? Ф 0911110 ввіз сч 111 двеовом вот, о зв мам 79 вве м 11100 вввттв 0 вввиви 1» вве) «
З Порівняльної таблиці 1 видно, що коли ліофілізація проводиться при температурі рідкого азоту як за умов 8 с відсутності трегалози, так і у її присутності, у співвідношеннях, що наведені вище у вказаній таблиці, має й місце деяке злиття ліпосом, що підтверджується збільшенням їх середнього розміру. Крім того, наведені дані "» вказують, що коли ліофілізація відбувається при температурі рідкого азоту, хід самої ліофілізації (для композицій однакового складу) не завжди призводить до однакових результатів.
Claims (12)
- - Формула винаходу («в) ко 1. Ліофілізована композиція, що містить трегалозу та ліпідні ліпосоми, у які введено біологічно активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що біологічно активний інгредієнт має високий ступінь нерозчинності у воді, се) причому масове співвідношення трегалоза/ліпід складає від 1:2 до 2:11, а вся трегалоза додана до вже Ф сформованих ліпосом перед ліофілізацією.
- 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що біологічно активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді є вибраним з групи, що включає лонідамін, мелатонін, циклоспорин А та біндарит.
- З. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що дані ліпіди є вибраними з групи, що включає фосфогліцериди, гліцериди, дигліцериди, тригліцериди, фосфоліпіди, галактосил- та глюкозилліпіди, холестерол (Ф) та його похідні, сфінголіпіди та їх суміші. ка
- 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що дані ліпіди являють собою фосфоліпіди.
- 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що масове співвідношення трегалоза/ліпід бо знаходиться у межах від 1:2 до 1:1.
- 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що середній розмір ліпосом знаходиться у межах 50-250 нм.
- 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що середній розмір ліпосом знаходиться у межах 50-100 нм.
- 8. Спосіб ліофілізації композиції, що містить трегалозу та ліпідні ліпосоми, в які введено біологічно 65 активний інгредієнт, який відрізняється тим, що від 0,5 до 2 мас. ч. трегалози додають на кожну масову частину ліпідів водної ліпосомної композиції, середній розмір ліпосом якої знаходиться у межах від 50 до 250 нм, а зазначені ліпосоми містять біологічно активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, одержану композицію охолоджують за допомогою охолоджувальної пластинки ліофілізатора до температури від -5 до -70 "С при швидкості охолодження у межах від 0,5 до 2 "С/хв., після досягнення попередньо визначеної температури Заморожування дану композицію витримують при даній температурі протягом від 2 до 5 годин, систему відкачують до вакууму в межах 5х1077 - 8х107 мбар, залишаючи температуру охолоджувальної пластинки на рівні від -5 до -70 "С протягом 2-5 годин, далі температуру охолоджувальної пластинки встановлюють на рівні -15 С і підтримують до повного вилучення всієї води.
- 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що на стадії охолодження температура заморожування знаходиться 70 У межах від -20 до -30 70.
- 10. Спосіб за п. 8 або 9, який відрізняється тим, що на стадії охолодження швидкість охолодження дорівнює 0,77 "С/хв.
- 11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, який відрізняється тим, що на стадії витримки проміжок часу складає З години.
- 12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-11, який відрізняється тим, що на стадії відкачування величина вакууму становить 6х1072 мбар. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) (о) с «в) і - -с . и? -І («в) іме) се) 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000362A IT1289938B1 (it) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Preparazione farmaceutica comprendente liposomi liofilizzati in cui e' incapsulato un principio attivo altamente insolubile in acqua e |
| PCT/EP1998/000817 WO1998036736A1 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing the said preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70296C2 true UA70296C2 (uk) | 2004-10-15 |
| UA70296A UA70296A (uk) | 2004-10-15 |
Family
ID=11376097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99095150A UA70296A (uk) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Фармацевтична композиція, що містить ліофілізовані ліпосоми, які енкапсулюють активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, і спосіб одержання вказаної композиції |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6319517B1 (uk) |
| EP (1) | EP0981332B1 (uk) |
| JP (1) | JP4290767B2 (uk) |
| KR (1) | KR100496802B1 (uk) |
| CN (1) | CN1089581C (uk) |
| AR (1) | AR011681A1 (uk) |
| AT (1) | ATE285754T1 (uk) |
| AU (1) | AU744115B2 (uk) |
| BG (1) | BG64580B1 (uk) |
| CA (1) | CA2288958C (uk) |
| CZ (1) | CZ295998B6 (uk) |
| DE (1) | DE69828394T2 (uk) |
| EA (1) | EA001637B1 (uk) |
| ES (1) | ES2235320T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20022734B (uk) |
| HK (1) | HK1026148A1 (uk) |
| HU (1) | HU225593B1 (uk) |
| IL (1) | IL131327A (uk) |
| IT (1) | IT1289938B1 (uk) |
| PL (1) | PL190628B1 (uk) |
| PT (1) | PT981332E (uk) |
| SK (1) | SK282931B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902025T2 (uk) |
| UA (1) | UA70296A (uk) |
| WO (1) | WO1998036736A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA981352B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE273516T1 (de) * | 1999-06-23 | 2004-08-15 | Cornell Res Foundation Inc | Entwässerung/rehydratisierung von markierten liposomen auf einer prüfeinrichtung |
| US6576460B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-06-10 | Cornell Research Foundation, Inc. | Filtration-detection device and method of use |
| MXPA05007572A (es) * | 2003-01-17 | 2005-11-17 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de hiperplasia prostatica benigna. |
| AU2006235478B2 (en) | 2005-04-12 | 2011-07-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
| WO2008036979A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Guilford F Timothy | Topical application of melatonin directly or in liposomes for the amelioration of itching and histamine and non-histamine related inflammatory skin changes |
| CN101049504B (zh) * | 2007-04-05 | 2010-05-19 | 广州立恩生物科技有限公司 | 一种脂质体药物载体及其制备方法 |
| US9446147B2 (en) | 2011-02-24 | 2016-09-20 | The Ohio State University | Membrane stabilizing compositions and methods |
| JP6133308B2 (ja) | 2011-10-21 | 2017-05-24 | セレーター ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 凍結乾燥リポソーム |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US20150224221A1 (en) * | 2012-08-31 | 2015-08-13 | Chung-Ang University Industry-Academic Cooperation Foundation | Method for preparing microspheres for emboli, and method for preparing microspheres to which drug-containing carrier is bound |
| US11344497B1 (en) | 2017-12-08 | 2022-05-31 | Quicksilver Scientific, Inc. | Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion |
| US10722465B1 (en) | 2017-12-08 | 2020-07-28 | Quicksilber Scientific, Inc. | Transparent colloidal vitamin supplement |
| KR102649069B1 (ko) | 2018-05-31 | 2024-03-19 | 주식회사 엑소코바이오 | 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물 |
| BR112020026629A2 (pt) | 2018-06-27 | 2021-03-23 | Breath Therapeutics Gmbh | Composições farmacêuticas na forma liofilizada |
| KR102058961B1 (ko) | 2018-07-28 | 2019-12-24 | 주식회사 엑소코바이오 | 엑소좀의 동결건조 방법 |
| KR102163806B1 (ko) | 2018-07-30 | 2020-10-07 | 주식회사 엑소코바이오 | 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물 |
| EA202092892A1 (ru) | 2018-12-04 | 2021-05-27 | Брес Терапьютикс Гмбх | Ингаляционные композиции, содержащие макроциклические иммуносупрессанты |
| US11291702B1 (en) | 2019-04-15 | 2022-04-05 | Quicksilver Scientific, Inc. | Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method |
| CA3144861A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN111358955B (zh) * | 2020-04-01 | 2023-05-02 | 重庆理工大学 | 一种用于治疗脂质代谢疾病的炎症靶向的宾达利纳米粒、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| FR2542749B1 (fr) * | 1983-03-18 | 1985-07-12 | Beghin Say Sa | Copolymere allyloligosaccharide-acrylique salifie, procede de preparation du copolymere et application comme super-absorbant |
| US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
| US4963362A (en) * | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
| US5683714A (en) * | 1991-04-19 | 1997-11-04 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulation |
| US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
| GB9320668D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | Secr Defence | Liposomes containing particulare materials |
| ES2115343T3 (es) * | 1993-11-05 | 1998-06-16 | Amgen Inc | Metodo de preparacion de liposomas y encapsulacion de material. |
-
1997
- 1997-02-20 IT IT97MI000362A patent/IT1289938B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 DE DE69828394T patent/DE69828394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 ES ES98910659T patent/ES2235320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 GE GEAP19984991A patent/GEP20022734B/en unknown
- 1998-02-12 IL IL13132798A patent/IL131327A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PL PL98335207A patent/PL190628B1/pl unknown
- 1998-02-12 JP JP53622898A patent/JP4290767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 EP EP98910659A patent/EP0981332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 PT PT98910659T patent/PT981332E/pt unknown
- 1998-02-12 TR TR1999/02025T patent/TR199902025T2/xx unknown
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000817 patent/WO1998036736A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 SK SK1110-99A patent/SK282931B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 AT AT98910659T patent/ATE285754T1/de active
- 1998-02-12 CA CA002288958A patent/CA2288958C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 CN CN98802737A patent/CN1089581C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AU AU64969/98A patent/AU744115B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 EA EA199900751A patent/EA001637B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 HU HU0001464A patent/HU225593B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007538A patent/KR100496802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CZ CZ19992925A patent/CZ295998B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 UA UA99095150A patent/UA70296A/uk unknown
- 1998-02-12 US US09/367,715 patent/US6319517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 ZA ZA981352A patent/ZA981352B/xx unknown
- 1998-02-20 AR ARP980100754A patent/AR011681A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-16 BG BG103738A patent/BG64580B1/bg unknown
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105485A patent/HK1026148A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA70296C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить ліофілізовані ліпосоми, які енкапсулюють активний інгредієнт з високим ступенем нерозчинності у воді, і спосіб одержання вказаної композиції | |
| US4229360A (en) | Process for the dehydration of a colloidal dispersion of lipsomes | |
| Lawrence | Surfactant systems: their use in drug delivery | |
| JP2792702B2 (ja) | 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法 | |
| JP2022033892A (ja) | 凍結乾燥リポソーム | |
| JPH06104622B2 (ja) | リポソ−ム製剤の製造法 | |
| JPH06509547A (ja) | リポソーム−ポリエンプレリポソーム粉末とその製造方法 | |
| KR101209496B1 (ko) | 나노입자 제제를 보관하는 방법 | |
| CA2285985C (en) | A method for preparing aqueous liposomal compositions comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
| US20050031679A1 (en) | Method for producing liposomal formulations of active ingredients | |
| CA2279259A1 (en) | Pain reducing parenteral liposome formulation | |
| Nounou et al. | Influence of different sugar cryoprotectants on the stability and physico-chemical characteristics of freeze-dried 5-fluorouracil plurilamellar vesicles | |
| MXPA99007684A (en) | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing thesaid preparation | |
| JPH01106829A (ja) | スーパーオキサイドジスムターゼ保持リポソーム製剤の凍結乾燥法 | |
| JP3102612B2 (ja) | 凍結小胞体 | |
| WOYCZIKOWSKI | STANISŁAW JANICKI", JACEK JANKOWSKI", JANINA SZULC", BRUNON WOYCZIKOWSKI" and MAŁGORZATA SZNITOWSKA" |