UA52661C2 - Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти - Google Patents
Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA52661C2 UA52661C2 UA98126589A UA98126589A UA52661C2 UA 52661 C2 UA52661 C2 UA 52661C2 UA 98126589 A UA98126589 A UA 98126589A UA 98126589 A UA98126589 A UA 98126589A UA 52661 C2 UA52661 C2 UA 52661C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methylthien
- fact
- hydrochloride
- znyl
- effective amount
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims description 13
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- -1 3-methylthien-2-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N (3r)-piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 LRZWUDOLANRDSF-NUBCRITNSA-N 0.000 claims 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 9
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Згідно з цим винаходом запропоновано гідрохлорид R(-)-N-(4,4-ді(3-метилтіен-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти в чистій і стабільній безводній формі.
Description
Настоящее изобретение относится к безводной кристаллической форме гидрохлорида В(-)-м-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3-знил)- нипекотиновой кислотьї, его получению и использованию в качестве лечебного средства.
В патенте США Мо 5,010,090 раскрьт класс новьїх соединений, проявляющих ингибирующие свойства в отношений поглощения гамма- аминомасляной кислотьї (далее именуемое ГАМК-зависимостью), и, следовательно, зти соединения целесообразно использовать в терапевтических целях при леченийи зпилепсии и других ГАМК-зависимьмх болезней.
В настоящем изобретений В(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- знил)-нипекотиновая кислота употребляется под родовьм названием "тиагабин" (Тіадабіпе) (ММ).
В патенте США Мо 5,354,760 раскрьта моногидратная форма гидрохлорида тиагабина.
В опубликованной международной заявке УМО 95/31976 раскрьт способ трансдермального введения М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- знил)-нипекотиновой кислотьї и ее фармацевтически приемлемьмх производньх.
Однако моногидрат зтого соединения, которьй стабилен при обьічной комнатной температуре в условиях хранения в сухом и темном месте, теряєт свою стабильность при повьшенньїх температурах.
Моногидрат начинаєт отдавать воду при повьшений температурь, начиная от приблизительно 50"С, и полностью избавляется от нее при температуре оплавления 80 - 85"С. Зти свойства моногидрата чрезвьчайно неудобньі при составлении вьіпускньїх форм соединения.
Продукт, альтернативньй зтому соединению, описанньйй в патенте США
Мо 5,010,090 (колонка 8, строка 62), может бьть получен лишь в результате проведения, как зто описано, трудоемкого и весьма интенсивного процесса с использованием зтилацетата.
Кроме того, исследования показали, что продуктьії, полученньюе зтим способом, содержат нежелательнье количества кристаллизирующегося растворителя.
При вьіделений зтого продукта могут бьіть использовань! и другие органические растворители, однако органические растворители часто образуют хлатрать, т. е. сольватьь гидрохлорида тиагабина и соответствующий растворитель.
Использование зтих растворителей нежелательно, поскольку они либо токсичньі для человека, либо могут вьзвать реакции взаймодействия с другими ингредиентами, присутствующими в фармацевтическом препарате, что может привести к нестабильности лекарственной формь!.
Кроме того, бьіло установлено, что данное соединение трудно растворимо в применяемьх органических растворителях, что весьма неудобно при крупномасштабном производстве.
Бьло обнаружено, что при специфических условиях из водньх растворов можно получить ангидратную форму, которая позволяет осуществлять селективное формирование ангидрата с вьісокой степенью чистоть! и извлечения.
Ангидратная форма гидрохлорида тиагабина негигроскопична и термоустойчива в условиях нормального хранения.
Безводная форма гидрохлорида тиагабина, предложенная в соответствии с о настоящим изобретением, весьма оприемлема в технологии приготовления лекарственньїх средств и сохраняет стабильность при обьічньїх условиях проведения процесса.
Ангидратная форма гидрохлорида тиагабина характеризуется специфической рентгеновской порошковой дифрактограммой и характерньм ИК-спектром кристаллов в КВг. Профиль ангидрата (контур), полученньійй с использованием метода дифференциальной сканирующей калориметриийи (ДСК), является характернь!м и показьівает лишь 1 максимум, указьвающий на температуру плавления зтого соединения, находящуюся в пределах от 190 до 20070.
В соответствии с настоящим изобретением предложен также способ получения кристаллического безводного гидрохлоорида тиагабина, которьій включаєт кристаллизацию гидрохлоорида тиагабина из водного раствора хлористоводородной кислотьї при молярной концентрации последней не менее 0,55моль/л, предпочтительно не менее 1,Змоль/л.
Раствор тиагабина и гидрохлорида обьчно получают при температуре вьіше 50"С.
Процесс кристаллизации может бьть инициирован путем введения затравки, но зтим методом можно пренебречь, т. к. кристаллизация может начаться произвольно.
Кристалль! могут бьіть отделень! известньїми способами, например, фильтрацией или центрифугированием. Перед просушиванием кристалльі могут бьїть промьітьії водой или разбавленньм раствором хлористоводородной кислотьі, что может бьть осуществлено либо в условиях пониженного давления, либо в условиях атмосферного давления при комнатной или превьішающей ее температуре.
Бьіло установлено, что ангидратная форма гидрохлорида В(-)-М-(4,4- ди(З-метилтиен-2-ил)бут-3-знил)-нипекотиновой КИСлОТЬ, которая получена способом, описанньїм в настоящем изобретении, может решить проблемь! при производстве медицинских препаратов, связанньюе с моногидратной формой зтого соединения. В соответствии с настоящим изобретением предложеньй также фармацевтические композиции, содержащие безводную кристаллическую форму гидрохлорида В(-)-М- (4,4-ди(З-метилтиен-2-ил)бут-3-знил)-нипекотиновой КИсЛлОТЬ, и фармацевтически приемлемьїй носитель.
Композиции, предложеннье в соответствий с о настоящим изобретением, целесообразно применять для перорального приема, однако в обьем настоящего изобретения включень также и лекарственнье формь с последующим растворением в организме, которье могут бьть предназначеньй для парентерального введения, трансдермального введения или введения с о пролонгированньм действием.
Предложенная композиция применяется, как правило, в виде унифицированного дозированного состава, содержащего 0,1 - З000мг соединения, предложенного в соответствии с настоящим изобретением и предназначенного для приема внутрь. Типичная дозировка при лечений зпилепсии могла бь находиться в пределах от 1,0 до 5О0Омг, предпочтительно от 1 до 100Омг, в день, а более предпочтительно в пределах от 1 до 100мг в день, и применяться либо одноразово, либо распределенной на 2 или З дозь! при пероральном приеме.
Предпочтительнье формь унифицированньїх доз могут бьть представлень! твердьми составами, например, таблетками и капсулами, жидкими составами, например, растворами, суспензиями, змульсиями, зликсирами или наполненньми ими капсулами, в виде пропитанньх лекарством повязок для трансдермального введения или в виде стерильньх растворов для иньекций.
Композициям, предложенньм в соответствий с настоящим изобретением, лекарственная форма может бьть о придана с использованием известньїх методов или с применением галеновьх препаратов.
В качестве традиционньїх наполнителей могут бьть использовань такие фармацевтически приемлемье органические или неорганические вещества-носители, которье пригодньї для парентерального или перорального введения и не вступают в разрушительную реакцию с активньім соединением.
Примерами таких носителей могут служить вода, солевне растворь, спиртьії, полизтиленгликоли, полигидроксизтоксилированное касторовоеє масло, сироп, арахисовоє масло, оливковоеє масло, желатин, лактоза, каолин, сахароза, агар-агар, пектин, акация, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, стеариновая кислота, моноглицеридь и диглициридьі жирньх кислот, сложнье зфирь пентазритритоловьх жирньх кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Фармацевтические препарать! могут бьіть подвергнуть! стерилизации и смешению, при необходимости, с вспомогательньми агентами, например, связьвающими веществами, смазьвающими веществами, консервантами, дезинтегрантами, стабилизаторами, смачивающими агентами, змульгаторами, солью для регулирования осмотического давления, буферньіми растворами и/или красящими веществами и т. п., которне не овступают в разрушительную реакцию с активньм соединением.
Для парентерального применения в особенности целесообразно использовать растворьї или суспензий для иньекций, предпочтительно воднье растворьі с о активньм соединением, растворенньм в полигидроксилированном касторовом масле.
Для перорального применения в особенности целесообразно использовать таблетки, драже или капсуль, содержащие в качестве носителя или связьівающего вещества тальк и/или углеводород и т. п., причем в качестве носителя предпочтительно использовать лактозу и/или кукурузньшй и/или картофельньй крахмал. При применений подслащенного наполнителя можно использовать сироп, зликсир или вещество аналогичного назначения.
В типичньй состав таблетки, которая может бьть получена с применением известной техники таблетирования, входят:
Прочность таблетки, мг 8;
Общая масса таблетки, мг 320;
Ангидрат гидрохлорида тиагабина 8,35;
Полизтиленгликоль 6000, добавление к американской фармакопее (МЕ) 16,0;
Лактоза, безводная форма, добавление к американркой фармакопее (МЕ) 279; б-Токоферол, европейская фармакопея 0,800;
Тальк, европейская фармакопея 16,0.
В соответствий с настоящим изобретением предложень! также способьї лечения ГАМК-зависимьх болезней у млекопитающих, включая людей, причем зти способьї основаньь на введений зффективного количества безводной кристаллической формь! гидрохлорида В(-)-Іч-(4,4- ди(З-метилтиен-2-ил)бут-3-знил)-нипекотиновой кислоть!.
Кроме того, в соответствии с изобретением предложена безводная кристаллическая форма гидрохлорида Н(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2- ил)бут-3-знил)-нипекотиновой кислоть! для терапевтического применения при лечении зпилепсии и других ГАМК-зависимьх болезней.
Пример 1
Тиагабин. гидрохлорид (безводная форма)
При 55"С в 7ООмл 0,2 М хлористоводородной кислоть! бьли растворень 100г моногидрата гидрохлорида тиагабина. Путем добавления концентрированной хлористоводородной КИСЛлОТтЬ концентрация хлористоводородной кислотьі бьла отрегулирована до нормальности, равной 1,3. Кристаллизация продукта началась самопроизвольно во время добавления /кислоть. Процесс перемешивания продолжался в течение 17 часов и проводился при 5070.
Продукт бьіл отфильтрован и просушен в вакууме, в результате чего бьіло получено 9595 гидрохлорида тиагабина.
Карл Фишер (К. Ф.): « 195 водь.
Рентгеновский анализ: отвечаєт безводной кристаллической форме.
Пример 2
Тиагабин. гидрохлорид (безводная Форма)
При 55"С в 7мл 0,25 М хлористоводородной кислотьі на грамм тиагабина бьіл растворен гидрохлорид тиагабина. Путем добавления концентрированной хлористоводородной КИСлОтЬ! концентрация раствора бьіла отрегулирована до нормальности, равной 0,8. Затем в раствор бьли загружень! 0,5г/л затравочньх кристаллов, после чего раствор бьл подвергнут перемешиванию в течение 18 часов при 5276.
Полученньй продукт бьл отфильтрован и просушен при комнатной; температуре, дав вьіход 8595.
Рентгеновский анализ: отвечаєт безводной кристаллической форме.
Пример З
Тиагабин, гидрохлорид (безводная форма)
При 65"С в біЗмл водьй бьли раствореньй 75г моногидрата гидрохлорида тиагабина.
Раствор бьл отфильтрован, после чего в него били добавлень 37г концентрированной хлористоводородной кислотьі, растворенной в 115г водь.
Раствор бьіл подвергнут охлаждению до 52"С и оставлен на ночь в условиях постоянного перемешивания.
Перед отфильтровьшванием продукта полученная суспензия бьла охлаждена до 40"С. Перед просушиванием в вакууме при 30"с фильтровальньй осадок бьл дваждь! промьїт в 55г водь.
К. Ф.: 095 водь!.
Рентгеновский анализ: отвечает безводной кристаллической форме.
ДСК: фазовьй переход при 193 "С.
Вьісокозффективная жидкостная хроматография: 99,9925 чистоть.
Пример 4
Тиагабин, гидрохлорид (безводная форма)
При 70"С в лОбмл 1 М хлористоводородной кислоть! бьли растворень 10г моногидрата гидрохлорида тиагабина.
Полученная смесь бьіла охлаждена до комнатной температурь! и оставлена на ночь в условиях постоянного перемешивания, в результате чего бьіла получена суспензия мелких кристаллов.
Полученньй продукт бьл отфильтрован и промьт водой перед просушиванием в вакууме при 40"С.
Вьіход: г - 9595.
Вьісокозффективная жидкостная хроматография; 99,9925 чистоть.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: фазовьй переход при 197,86.
Термический гравиметрический анализ (ТГА): 0,15 95 потери массь до 1607С.
Рентгеновский анализ: отвечаєт безводной кристаллической форме.
Пример 5
Тиагабин, гидрохлорид (безводная форма)
В однолитровую колбу бьли загруженьй 50г зтилового зфира тиагабина, 75О0мл водьі и 11г концентрированной хлористоводородной кислоть!. Смесь бьіла нагревали с обратньім холодильником в течение 2 часов, после чего в течение 4 часов била отогнана смесь, состоящая из зтанола и водьї, всего 400мл. Оставшийся раствор бьіл оставлен на ночь в условиях постоянного перемешивания и онагрева с обратньм холодильником. Затем он бьл охлажден до 55 - 60"С, после чего в течение 5 минут к нему бьли добавленьї дополнительнье 37,5г концентрированной хлористоводородной кислотьі. Затем раствор бьл охлажден до 50 - 52"С и подвергнут перемешиванию при зтой температуре в течение 18 часов. Полученньй осадок бьл собран фильтрацией и промьїт в 20мл водь. Полученньй продукт бьіл просушен в вакууме при комнатной температуре, в результате чего бьіло получено 40,5г гидрохлорида тиагабина.
Вьход: 8695.
К. Ф.: 0,495 водь!.
Рентгеновский анализ: отвечаєт безводной кристаллической форме.
Пример 6
Тиагабин, гидрохлорид (безводная форма)
В однолитровую колбу бьли загруженьй 50г зтилового зфира тиагабина, 575мл водьі и 25г концентрированной хлористоводородной кислотьі. Смесь бьла нагрета с обратньм холодильником в течение 1 часа, после чего в течение 4 часов била отогнана смесь, состоящая из зтанола и водьі, всего 200мл. Реакционньій раствор бьіл охлажден до 88"С, после чего к нему бьли добавленьі! дополнительньюе 23,5г концентрированной хлористоводородной кислотьі. Затем раствор бьл постепенно охлажден до комнатной температурь (22"С) при постоянном его перемешивании в течение 18 часов. Полученньй продукт бьл просушен в вакууме при комнатной температуре, в результате чего бьло получено 42,0г гидрохлорида тиагабина.
Вьход: 9095.
К. Ф.: 0,195 водь!.
Рентгеновский анализ: отвечаєт безводной кристаллической форме.
Claims (9)
1. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида К(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- знил) нипекотиновой кислоть.
2. Безводная кристаллическая форма гидрохлорида К(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- знил) нипекотиновой кислотьі, по существу, не содержащая связьвающий органический растворитель.
3. Способ получения безводной кристаллической формьі гидрохлорида К(-)-М-(4,4-ди(3- метилтиен-2-ил)бут-3-знил) нипекотиновой кислотьї, включающий растворение исходного компонента в водном растворе хлористоводородной кислотьі и последующеєе осаждение из раствора, отличающийся тем, что в водном растворе растворяют гидрохлорид тиагабина, а затем осуществляют его осаждение.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически зффективное количество активного компонента вместе с фармацевтически приемлемьїм носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит терапевтически зффективное количество кристаллической соли по п. 1 или 2.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она представляет собой унифицированную дозу, содержащую около 1,0 -1500 мг активньїх компонентов.
б. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически зффективноеє количество активного компонента вместе с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит терапевтически зффективноє количество кристаллической соли по п. | или 2 и предназначена для использования в терапии, относящейся к лечению ГАМК -зависимьїх болезней.
7. Соединение по п. І, отличающееся тем, что его используют для получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования в терапии, относящейся к лечению зпилепсии и других ГАМК-зависимьх болезней.
8. Способ лечения ГАМК -зависимьхх болезней у млекопитающих, включающий введение лекарственного средства отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства вводят зффективноеє количество кристаллической соли гидрохлорида К(-)-М-(4,4-ди(3- метилтиен-2-ил)бут-3-знил) нипекотиновой кислотьї.
9. Способ лечения ГАМК-зависимьїх болезней у млекопитающих, включающий введение лекарственного средства отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства вводят фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически зффективноеє количество кристаллической соли гидрохлорида К(-)-М-(4,4-ди(3-метилтиен-2-ил)бут-3- знил) нипекотиновой кислотьІ вместе с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK66196 | 1996-06-14 | ||
| PCT/DK1997/000244 WO1997047619A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-06-03 | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52661C2 true UA52661C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=8096101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98126589A UA52661C2 (uk) | 1996-06-14 | 1997-03-06 | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906309B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000511909A (uk) |
| CN (1) | CN1636565A (uk) |
| AR (1) | AR008236A1 (uk) |
| AT (1) | ATE223405T1 (uk) |
| AU (1) | AU723267B2 (uk) |
| BR (1) | BR9709725A (uk) |
| CZ (1) | CZ295578B6 (uk) |
| DE (1) | DE69715196T2 (uk) |
| DK (1) | DK0906309T3 (uk) |
| ES (1) | ES2181002T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9904035A3 (uk) |
| IL (1) | IL127469A (uk) |
| NO (1) | NO316889B1 (uk) |
| PL (1) | PL190858B1 (uk) |
| PT (1) | PT906309E (uk) |
| RU (1) | RU2177478C2 (uk) |
| UA (1) | UA52661C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997047619A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA975266B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| DE69803670T2 (de) * | 1997-08-01 | 2002-11-21 | Elan Corp Plc Dublin | Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| GB0402118D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
-
1997
- 1997-03-06 UA UA98126589A patent/UA52661C2/uk unknown
- 1997-06-03 EP EP97927006A patent/EP0906309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 PL PL330424A patent/PL190858B1/pl unknown
- 1997-06-03 WO PCT/DK1997/000244 patent/WO1997047619A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-03 ES ES97927006T patent/ES2181002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 RU RU99100703/04A patent/RU2177478C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 AU AU31653/97A patent/AU723267B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 DK DK97927006T patent/DK0906309T3/da active
- 1997-06-03 BR BR9709725A patent/BR9709725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 AT AT97927006T patent/ATE223405T1/de active
- 1997-06-03 CN CNA2004100926232A patent/CN1636565A/zh active Pending
- 1997-06-03 PT PT97927006T patent/PT906309E/pt unknown
- 1997-06-03 CZ CZ19984019A patent/CZ295578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 HU HU9904035A patent/HUP9904035A3/hu unknown
- 1997-06-03 JP JP10501077A patent/JP2000511909A/ja not_active Ceased
- 1997-06-03 IL IL12746997A patent/IL127469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 DE DE69715196T patent/DE69715196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-13 ZA ZA9705266A patent/ZA975266B/xx unknown
- 1997-06-13 AR ARP970102614A patent/AR008236A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985809A patent/NO316889B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3165397A (en) | 1998-01-07 |
| CZ295578B6 (cs) | 2005-08-17 |
| AR008236A1 (es) | 1999-12-29 |
| IL127469A0 (en) | 1999-10-28 |
| AU723267B2 (en) | 2000-08-24 |
| PT906309E (pt) | 2002-12-31 |
| ATE223405T1 (de) | 2002-09-15 |
| WO1997047619A1 (en) | 1997-12-18 |
| NO985809D0 (no) | 1998-12-11 |
| JP2000511909A (ja) | 2000-09-12 |
| EP0906309B1 (en) | 2002-09-04 |
| IL127469A (en) | 2001-01-11 |
| NO985809L (no) | 1998-12-11 |
| PL330424A1 (en) | 1999-05-10 |
| DK0906309T3 (da) | 2002-12-16 |
| ES2181002T3 (es) | 2003-02-16 |
| ZA975266B (en) | 1998-02-04 |
| DE69715196D1 (de) | 2002-10-10 |
| CZ401998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| EP0906309A1 (en) | 1999-04-07 |
| NO316889B1 (no) | 2004-06-14 |
| HUP9904035A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CN1636565A (zh) | 2005-07-13 |
| RU2177478C2 (ru) | 2001-12-27 |
| DE69715196T2 (de) | 2003-05-15 |
| BR9709725A (pt) | 1999-08-10 |
| PL190858B1 (pl) | 2006-02-28 |
| HUP9904035A3 (en) | 2000-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| UA58556C2 (uk) | Натрій-омепразол в, спосіб одержання натрій-омепразолу в (варіанти) та фармацевтична композиція | |
| EA005115B1 (ru) | Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| TW201247680A (en) | Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof | |
| KR20010033140A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상용도 | |
| JP2002537384A (ja) | Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］ピリジン−１−オキシド−３−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 | |
| RU2468015C2 (ru) | Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) | |
| AU2015283133A1 (en) | Crystalline (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the OT-R activity | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| KR20210097100A (ko) | 2-(1-아실옥시-n-펜틸)벤조산 및 염기성 아미노산 또는 아미노구아니딘이 형성하는 염, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| UA72198C2 (en) | Hydrate 5-[4-[2- (n-methyl-n- (2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidyn -2, 4-dione, maleic acid salts as pharmaceutical preparation | |
| UA52661C2 (uk) | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти | |
| CN113402543B (zh) | 丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2013505926A (ja) | プロセス | |
| CN114057823B (zh) | 白桦脂酸衍生物，其制备方法、药物组合物和应用 | |
| JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
| CN110857285B (zh) | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN114075123A (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| JPS6350355B2 (uk) | ||
| EA006857B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОИЗВОДНОГО РИБОФУРАНОЗИЛУРОНАМИДА, АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА A2a АДЕНОЗИНА ЧЕЛОВЕКА | |
| KR100909923B1 (ko) | Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체 | |
| WO2016136830A1 (ja) | １－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼンの新規結晶 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 |