UA45970C2 - О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат - Google Patents
О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат Download PDFInfo
- Publication number
- UA45970C2 UA45970C2 UA96114361A UA96114361A UA45970C2 UA 45970 C2 UA45970 C2 UA 45970C2 UA 96114361 A UA96114361 A UA 96114361A UA 96114361 A UA96114361 A UA 96114361A UA 45970 C2 UA45970 C2 UA 45970C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclohexanol
- trans
- dimethylaminomethylphenyl
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical compound [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 61
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 10
- DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCCCC1 DTTDXHDYTWQDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXZWLBWEAGEIJX-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(chloromethyl)phenyl]cyclohexyl] acetate Chemical compound C1CC(OC(=O)C)CCC1C1=CC=C(CCl)C=C1 FXZWLBWEAGEIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 7
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 7
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 7
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTJHDFBZPIOQRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1CCC(O)CC1 OTJHDFBZPIOQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNFIMEKCZLEOTJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]cyclohexyl] 2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1CCC(OC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 VNFIMEKCZLEOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 4
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 4
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BPTLOURWNCPYTR-UHFFFAOYSA-N (4-phenylcyclohexyl) acetate Chemical compound C1CC(OC(=O)C)CCC1C1=CC=CC=C1 BPTLOURWNCPYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVVUSIMLVPJXMY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=CC=C1 YVVUSIMLVPJXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N (E)-4-(trifluoromethyl)cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANRMAUMHJREENI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOUPGSMSNQLUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-piperidin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1CCNCC1C(CC(=O)O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFQOFJQVKVEXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 4-chlorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 GXLIFJYFGMHYDY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-hexanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(O)=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- MDVUQSWBRKRIBG-UHFFFAOYSA-N [S]CC1=CC=CC=C1 Chemical group [S]CC1=CC=CC=C1 MDVUQSWBRKRIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl APICFKHKVGFBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWRMNDFKGVDBT-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=C1Br NUWRMNDFKGVDBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYAAZRQFIVRJS-GUUMBNHASA-N (4e,8e,12z,16z)-n,n,4,8,13,17,21-heptamethyldocosa-4,8,12,16,20-pentaen-1-amine Chemical compound CN(C)CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C OBYAAZRQFIVRJS-GUUMBNHASA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GYEYFOYXHNRMGO-VOTSOKGWSA-N (e)-3-cyclohexylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1CCCCC1 GYEYFOYXHNRMGO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ICUWRQQIEUKDDH-QPJJXVBHSA-N (e)-4-phenylbut-3-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C\C=C\C1=CC=CC=C1 ICUWRQQIEUKDDH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- SCBUQIQXUBOQAI-YWEYNIOJSA-N (z)-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/CC1=CC=CC=C1 SCBUQIQXUBOQAI-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- DOTTUEYUTNVWMJ-KSTFQPQISA-N 2,2-dimethyl-3-[(3e,7e,11e,15e,19z)-3,7,12-trimethyl-16-prop-2-enylhenicosa-3,7,11,15,19-pentaenyl]oxirane Chemical compound C\C=C/CC\C(CC=C)=C/CC\C(C)=C\CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC1OC1(C)C DOTTUEYUTNVWMJ-KSTFQPQISA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXMWLJKTGBZMBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GXMWLJKTGBZMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HNORVZDAANCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHXNKVFWSWQLA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 DLHXNKVFWSWQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl MRUKIIWRMSYKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYVJUSBRARRBU-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1(C)CC=CC=C1 KGYVJUSBRARRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSQOBAADNPHNCG-MEMLXQNLSA-N CCCN(CCC)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(C)=O Chemical compound CCCN(CCC)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(C)=O JSQOBAADNPHNCG-MEMLXQNLSA-N 0.000 description 1
- DWLPJHACZKCBKX-HZCBDIJESA-N CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)CC1CCCCC1 Chemical compound CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)CC1CCCCC1 DWLPJHACZKCBKX-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- OGBPUBSCNWNJTN-HZCBDIJESA-N CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)Cc1ccccc1 Chemical compound CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)Cc1ccccc1 OGBPUBSCNWNJTN-HZCBDIJESA-N 0.000 description 1
- CRGKFVMMRBCVAC-KESTWPANSA-N CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)c1cccnc1 Chemical compound CN(C)Cc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)c1cccnc1 CRGKFVMMRBCVAC-KESTWPANSA-N 0.000 description 1
- TXTLTRQHEFFRMV-XUTJKUGGSA-N CNCc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)Cc1ccc(Cl)cc1 Chemical compound CNCc1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)OC(=O)Cc1ccc(Cl)cc1 TXTLTRQHEFFRMV-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037458 Dephospho-CoA kinase Human genes 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022535 Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000952691 Homo sapiens Dephospho-CoA kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- DVIMHEZXMLDEFJ-PGAIPDLDSA-N OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC(CN(C)C)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](OC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC(CN(C)C)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](OC(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DVIMHEZXMLDEFJ-PGAIPDLDSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N Z-hexenoic acid Natural products CCCC=CC(O)=O NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N [I].CC(N)=O Chemical compound [I].CC(N)=O RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002031 dolichols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005498 triparanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N zaragozic acid A Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CC[C@]12[C@H](O)[C@H]([C@](O2)(C(O)=O)[C@@](O)([C@H](O1)C(O)=O)C(O)=O)OC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N 0.000 description 1
- DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N zaragozic acid A Natural products O1C(C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)(C(O)=O)C(OC(=O)C=CC(C)CC(C)CC)C(O)C21CCC(=C)C(OC(C)=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 DFKDOZMCHOGOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових циклоалканолів із властивостями інгібіторів біосинтезу холестерину, зокрема інгібітору ферменту 2,3-епоксисквален-ланостерин-циклази, що можуть знайти застосування при лікуванні та профілактиці ліпідемій, гіперхолестеринемій та атеросклерозу. Описано також фармакологічний препарат на основі цих речовин.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к О-ацил-4-фенил-циклоалканолам, их солям с физиологически 2 переносимьмми неорганическими органическими кислотами, способам получения зтих соєдинений и содержащим их лекарственньім средствам и их применению.
Предлагаемье соединения представляют собой ингибиторьі! биосинтеза холестерина, в частности ингибиторьі знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі, ключевого знзима биосинтеза холестерина.
Предлагаемье соединения пригодньії для лечения и профилактики гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и 70 атеросклероза. Кроме того, их можно применять для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменньїх болезней, а также микоз.
Соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, имеют значение для лечения ряда картин болезни.
Здесь следует прежде всего назвать гиперхолестеринемийи и гиперлипидемии, представляющие собой факторь риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими заболеваний, таких как, 72 например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота и гангрена.
Значение чрезмерно повьішенного уровня холестерина в сьіворотке в качестве главного фактора риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов общепризнано. Многочисленнье клинические исследования привели к познанию, что путем снижения уровня холестерина в сьіворотке можно уменьшить риск коронарньїх болезней сердца (см. Ситепі Оріпіоп іп І ірідоюду 2(4), стр. 234, 1991 г.). Так как большая часть холестерина синтезируєтся в самом организме ий лишь незначительная часть принимаєтся вместе с пищей, торможение биосинтеза является особенно привлекательньм путем снижения повьішенного уровня холестерина в сьіворотке.
В качестве дополнительньїх возможньїх областей применения блокаторов биосинтеза холестерина можно назвать лечение гиперпролиферативньїх заболеваний кожи и сосудов, опухолевьїх заболеваний, лечение и с 22 профилактику желчно-каменньх болезней, а таюке микоз. В случає микоз речь идет о вмешательстве в Го) биосинтез зргостерина в грибковьїх организмах, в вьісокой степени протекающий аналогично биосинтезу холестерина в клетках млекопитающих.
Биосинтез холестерина или же зргостерина включает, исходя из уксусной кислотьї, большее число реакционньїх стадий. Зтот многоступенчатьій процесс предоставляет цельій ряд возможностей вмешательства. о
В качестве примеров можно назвать следующие: ча
Для торможения знзима З-окси-З-метилглутарил-кознзим А-синтазьі упоминаются Др-лактонь! и р-лактамь! с потенциальньїм антигиперхолестеринемическим действием (см. у. Апіїбіоїісв 40, стр. 1356, 1987г., патент США б
Мо 4751 237, заявку ЕР Мо 0 462 667, патент США Мо 4 983 597). юю
Ингибиторами знзима 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі являются З3,5-дигидроксикарбоновье 30 кислоть типа статина и их 5-лактоньі, которне применяются при лечении гиперхолестеринемий в виде их т представителей ловастатин, симвастатин и правастатин.
Другими областями применения данньїх соединений являются грибковье инфекции (см. патент США Мо 4375475, заявку ЕР Мо 0113881, патент США Мо 5 106 992), заболевания кожи (см. заявку ЕР Мо 0 369 263), а « также желчно-каменнье болезни и опухолевне заболевания (см. патент США Мо 5 106992, І апсеї 339, стр. 1154 7 0. 1156, 1992г.). Другую возможность терапиий представляеєет собой торможение пролиферации клеток гладкой с мускулатурь! ловастатином (см. Сагаіомазс. Огодв ТНег. 5, прилож. З, стр. 354, 1991 г.). "з Ингибиторами знзима сквален-синтетазьі являются, например, изопреноид-(фосфинилметил)фосфонать, пригодность которьїх для лечения гиперхолестеринемий, желчнокаменньїх болезней и опухолевьїх заболеваний описана в заявке ЕР Мо 0 409 181, а также в источнике .). Мей. СПпетівігу 24, стр. 1912, 1991 г., далее 75 сквалестатинь со снижающим уровень холестерина и антимикотическим действием (см. у. Апіібіоїїсв 45, стр. те 639 - 647, 1992 г., и 9. Віоії. Спетівігу 267. стр. 11705 - 11708, 1992 г.). 1 В качестве ингибиторов знзима сквален-зпоксидазь! известньї аллиламиньі как нафтифин и тербинафин, которье применяются в качестве терапевтических средств против грибковьїх заболеваний, а такхе аллиламин ї-о МВ-598 с антиги-перхолестеринемическим действием (см. .). Віої. Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990 г) и -І 50 производнье фторсквалена с гипохолестеринемическим действием (см. патент США Мо 5 011 859). Кроме того описаньі пиперидиньії и азадекалиньі с потенциальньмм гипохолестеринемическим и/или противогрибковь!м с действием, механизм действия которьїх однозначно еще не вьіявлен, и представляющие собой ингибиторь сквален-зпоксидазьі и/или 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі (см. заявку ЕР Мо 0420 116, заявку ЕР Мо 0468434, патент США Мо 5 084 461 и заявку ЕР Мо 0 468 457). 59 Примерами ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьї являются производньіе дифенила
ГФ) (см. заявку ЕР Мо 0 464 465), производнье амино-алкоксибензила (см. заявку ЕР Мо 0 410 359), а также т производнье пиперидина (см. у). Огуд. Спет. 57. стр.2794 - 2803, 1992г.), имеющие противогрибковое действие.
Далее, зтот знзим в клетках млекопитающих тормозится декалином, азадекалином и производньми индана (см. международную заявку УУО Мо 89/08450, 9. ВіоЇї. СПпетівігу 254. стр. 11258 - 11263, 1981 г., Віоспет. 60 РпагтасоЇоду 37, стр. 1955 - 1964, 1988 г.), а также 2-аза-2,3-дигидроскваленом и 2,3-зпиминоскваленом (см.
Віоспет. Ріпагтасоїіоду 34, стр.2765 - 2777, 1985г.), скваленоксид-зпоксид-знолзфиром (см. у). Спет. ос. Регкіп
Тгапв. І, 1988, стр.461) и 29-метилиден-2,3-оксидоскваленом (см. 9). Атег. Спет. бос. 113, стр. 9673 - 9674, 1991 г.).
Кроме того, в качестве ингибиторов знзима ланостерин-14ос-деметилазьї можно еще назвать производнье бо стероида с потенциальньм антигиперлипемическим действием, которье одновременно влияют на знзим
З-окси-3З-метилглутарил-кознзим А-редуктазу (см. патент США Мо 5 041 432, у. Віоії. Спетівігу 266, стр.20070 - 20078, 1991 г., патент США Мо 5034548). Данньій знзим также тормозится антимикотическими средствами типа азола, представляющими собой М-замещеннье имидазольй и триазоль. К зтому классу причисляются, Ннапример, торговне антимикотические средства кетоконазол и флуконазол.
Соединения нижеприведенной общей формуль! (І) являются новьіми. Неожиданно бьло найдено, что они представляют собой очень зффективнье ингибиторьї знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь (международная классификация: ЕС5.4.99.7).
Знзим 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклаза катализирует ключевой шаг биосинтеза холестерина или же 7/0 зргостерина, а именно превращение 2,3-зпокси-сквалена в ланостерин, представляющий собой первое соединение со стеро-идной структурой в каскаде биосинтеза. В отличие от ингибиторов более ранних стадий биосинтеза, таких как, о например, синтез З3З-окси-З-метилглутарил-кознзима А и восстановление 3-окси-З-метилглутарил-кознзаима А, от ингибиторов данного знзима можно ожидать преймущество более вьісокой селективности, так как торможение зтих ранних стадий биосинтеза приводит к уменьшению 7/5 биосинтетически образованной мевалоновой кислоть! и, вследствиє зтого, оно может также отрицательно влиять на биосинтез зависимьїх от мевалоновой кислоть! веществ долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см.
У. Віої. Спетівігу 265. стр. 18075 - 18078, 1990 г.).
При торможений стадий биосинтеза после превращения 2,3-зпоксисквалена в ланостерин существует риск накопления промежуточньїх продуктов со стероидной структурой в организме и вьізьівания обусловленньїх зтим го явлением токсических зффектов. Зто явление описано, например, для трипаранола, ингибитора десмостерол-редуктазьі. Зто вещество необходимо бьло изьять из продажи (процитировано в источнике .). Віо!.
Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990Гг.).
Как уже изложено вьіше, ингибиторь 2,3-зпоксисквален-ланостерин-диклазьь описань в некоторьх литературньх источниках. Структурьі зтих соединений, однако, полностью отличаются от структурь с ов предлагаемьх соединений нижеприведенной общей формуль! (1).
Изобретение относится к антигиперхолестеринемических веществам, пригодньїх для лечения и і) профилактики атеросклероза и, по сравнению с известньми активньми началами, отличающихся лучшим антигиперхолестеринемическим действием при повьішенной селективности и, таким образом, повьішенной безопасности. Так как предлагаемье соединения из-за их вьісокой зффективности в качестве ингибиторов о зо знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі могут также тормозить биосинтез зргостерина в грибковом организме, они тоже пригодньї для лечения микоз. -
Обьектом настоящего изобретения являются нове О-ацил-4-фенил-циклоаалканоль! общей формульї (І) Ге! ' д- д о Іо) зх ї (сні |і - гм - (с) Мі т 7 т, зи І по , 0-сС-А-Е (І)
Ш й ' щі Кк | ч щ-6щшщВ (сна) ! гр - с -
З 7 8? п где п,т,р-1, їз 15 В и в, которье могут бьіть одинаковьмми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с З - б атомами углерода, при зтом двойная связь 1 изолирована от азот-углеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, с включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или - 20 же атомом углерода в положении 1, или Ки В? вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- о до 7--ленное насьщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б--ленном насьщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой,
ВЗ и 27, означают атом водорода, о В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 -4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 ко атомами углерода, 25. атом водорода, 60 В - атом водорода, циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замененьй метилендиокси-группой или 1,2-зтилендиоксихгруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил б5 или тетрагидронафтил, тиснил, фур ил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньіми группами, и
А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис-трансизомерь, или их соли.
Соединения общей формульї 1 относятся к категории малотоксичньїх соединений.
Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где п, т и р означают 1,
В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положении 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропени-лен юр и
В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-лропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом 75 иминогруппой,
ВЗ - Вб означают атом водорода,
В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньй или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньіми группами, фенил, тризамещенньй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,
А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, с при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, о могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьї, диастереомерь и геометрические изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами.
Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где о п, т и р означают 1, їч-
В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен о и І в)
В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-пропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, З при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, « й ВЗ - Вб означают атом водорода, -о с В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньій или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и з трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньмми группами, фенил, тризамещенньїй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или ї5» замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,
А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или алкенилен с 2 - 5 о атомами углерода, со при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, Могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерь, диастереомерьї и геометрические изомерь и их соли, в - частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или о органическими кислотами.
В частности предпочитаются соединения общей формуль! (1а), где п, т и р означают 1,
В! - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен,
ІФ) В2- атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, 23- в означают атом водорода, іме) В" - фенил, незамещенньй или замещенньй в положений 4 остатком из группьі, включающей атом фтора, хлора и брома, метил, трифторметил, метокси, фенил и нитро, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 60 4-хлор-3-метилфенил, 4-амино-3-хлорфенилая-, 3З,4-диметоксифенил, З,4-метилендиоксифенил, 4-амино-3,5-дихлорфенил или 2-нафтил, и
А - связь, неразветвленньій или разветвленньїйй алкилен с 1 - 5 атомами углерода или алкенилен с 2 или З атомами углерода, при зтом все вьиішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьії, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьі, диастереомерьі! и геометрические 65 изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами,
в особенности, однако, предпочитаются соединения, вьібранньсе из группьії, включающей: (1) цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (6). транс-О-(4-фрторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (10). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (14). транс-0О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (15). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)-циклогексанол, и их соли.
Способьї получения
Соединения формуль! (І) можно получать, например, по следующим способам: а) 4-фенилциклоалканол общей формули! (ІІ) 3 1 КЕ сч "Кк м вк | (о) й М - (с) (СсН.) з,в2 о | п т
К 4 Он (І), о
Кк (сн) м 2 Іо) Ф д? д? ю где « п, т, р и В! - ЕХ имеют вьішеуказанньєе значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционно-способньіми производньіми общей формуль! (ІІІ) « ю В'-А-СОХ (1), но, с где "з В' и А имеют вьішеуказаннье значения и Х означаєт гидроксил или реакционно способную удаляемую группу, например атом галогена, как, например, атом хлора или брома, триметилсилилокси, сульфонилокси, например п-толуолсульфонилокси, М-гетероарил, например 1-имидазолил или 1-бензотриазолил, или 75 О-изомочевину, например О-(М,М'-дициклогексил)-изомочевину. е Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, бензол, толуол, 1 ксилол, диизопропиловьій зфир, диоксан, тетра-гидрофуран, диметилформамид, дихлорметан или хлороформ и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого, как, например, тризтиламин, пиридин или ї-о 4-диметиламинопиридин, или в присутствии кислотьІ, в частности тогда, если Х в общей формуле (ЇЇ) -І 50 представляет собой гидроксил, например в присутствиий бортрифторид-зфирата или кислого катионообменника о при температуре между -10 и - 1507С, предпочтительно, однако, при температуре между -10 и - 8076.
Если остатки ВЕ" и/или В? имеют свободнье гидроксильнье группьі, аминогруппь! или карбоксильньсе группь, то рекомендуется перед осуществлением реакции защитить их пригодньім образом, например, путем перевода гидроксильной группьі в зфирную группу, например, 2-метоксизтоксиметилзафирную группу, трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, амино-группьі - в карбамат, например трихлорзтил, 9-флуоренилметил или (Ф) 2,4-дихлорбензилкарбамат, а карбоксильную группу - в сложно-зфирную группу, например, 2,2,2-трихлор-зтил-, г) трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, а по осуществлении реакции снять защитнье группь! известнь!ми методами. во б) О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульі (ІМ) б5
!
Ж (с тя снІ і т и я в - х 5 б где п, т, р, КЗ - В" ий А имеют вьішеуказаннье значения и У означает реакционноспособную удаляемую группу как, например, атом галогена, например атом хлора или брома, или сульфонилокси, например 75 метилсульфонилокси, подвергают взаймодействию с амином общей формуль (М) т
Кк Ш--к (М) : І! . нн . - ура "А где с
Ви В? имеют вьішеуказанньсе значения.
Взаиймодействие целесообразно осуществляют в среде пригодного растворителя, такого, как, например, о зтанол, трет.--бутанол, диметилформамид или тетрагидрофуран и, в случае необходимости, в присутствий основания, такого, как, например, карбонат калия, зтанолат натрия, трет.-бутанолат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в условиях передачи фаз, при температуре между 0 и 100"С. о в) Для получения соєдинений общей формуль! (І), где В имеет вьішеуказаннье значения и КВ 2 означаєт "а неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй остатком из группьї, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкар-бониламино, карбоксил, ФдФ) алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси или ою алкилкарбониламино не связань с атомом углерода в положении 1:
О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульї! (МІ) чЕ лю М - (с) х 2'т Й 7 о с ра | 0-С-А-К (МІ), хз |: 4 п
ВК (сн. ) р їх я? д? 1 где со п, т, р, ВЗ - КВ" и А имеют вьішеуказаннье значения и Б имеет вьішеприведеннье значения, подвергают взаймодействию с соединением общей формуль! (МІЇ) оо Мі (42) ( І), где
В? означаєт неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенньй или 22 замещенньй остатком из группьі, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино,
ГФ) карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил,. алкоксил, алкилкарбонилокси или юю алкилкарбониламино не связаньї с атомом углерода в положении 71, и 7! означаєт реакционноспособную удаляемую группу, например, атом галогена, такой, как, например, атом хлора или брома, или сульфонилокси, например метилсульфонилокси. 60 Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как, например, зтанол, трет.-бутанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии акцептора кислотьії, такого, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидрид натрия, метанолат натрия, трет.-бутанолат калия, тризтиламин или пиридин, при зтом два последних можно одновременно использовать в качестве растворителя, в случае необходимости в бо условиях передачи фаз, предпочтительно при температурах между 0 и 100"С, например при температурах между 20 и 5070.
При осуществлений вьішеописанньх реакций возможно имеющиеся реакционноспособнье группь! как, например, гидроксильнье группьї, амино-группьії, алкиламино-группьі, имино-группьї или карбоксильнье группь,
Можно защищать во время реакции стандартньми защитньми группами, которніе снимаются после завершения реакции.
В качестве защитной группьі для гидроксильной группьі можно применять, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, зтил, трет.-бутил, 2-метокси-зтоксиметил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитной группь! для амино-, алкиламино- или имино-группь - ацетил, бензоил, зтоксикарбонил или бензил, а в /о качестве защитной группь! для карбоксильной группь! - сложньй 2,2,2-трихлорзтиловьй, трет.-бутиловьй или бензиловьїй зфир.
Последующее, в случає необходимости, снятие применяемой защитной группьі предпочтительно осуществляется гидролизом в среде водного растворителя, такого, как, например, вода, смесь изопропанола и водьї, смесь тетрагидрофурана и водьї или смесь диоксана и водь, в присутствий кислоть, такой, как, например, /5 Ссоляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой, как, например, гидрооксись натрия или гидроокись калия, при температурах между 0 и 100"С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Снятие бензилового остатка, однако, предпочтительно осуществляется гидрогенолизом, например, водородом в присутствии катализатора как палладия на угле в среде растворителя, такого, как, например, метанол, зтанол, сложньй зтиловьій зфир уксусной кислотьії или ледяная уксусная кислота, в случае го необходимости с добавкой кислотьї, например соляной кислотьі, при температурах между 0 и 507С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и давлениий водорода, равном 1 - 7 бар, предпочтительно, однако, З - 5 бар.
Полученнье по вьішеописанньім способам соединения общей формульї! (І) можно очищать и изолировать по известньім методам, например, кристаллизацией или хроматографией. с
Далее, полученнье соеєдинения общей формуль (І) можно, при желании, переводить в их кислотно-аддитивнье соли, в частности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемье і) соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для зтого пригодньі, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или же малеиновая кислота. о зо В предлагаемьїх соегдинениях формуль! (І) в соответствий с положением заместителей у циклоалканового кольца или же формой заместителей БК! - БК" могут иметься стереоизомерь! как, например, диастереомерь, - геометрические изомерь! или оптические изомерьі. Изобретение охватьіваєт как чистьіе стереоизомерь, таки (о их смеси.
Исходнье соединенмя юю
Исходнье соединения общей формуль (ІІ) можно получать, например, следующим образом: «Її 1. путем восстановления 4-фенилциклоалканонов общей формульі (МІП) 1 3 «В В . ж | « 7, М - (с; (сно! т щі с . п М от | -о (МІ), п " 87 З ШИ Н ) | (с гр ї є 6 5, І: зд 54
І«е) где -1 50 п, т, р и В! - КУ имеют вьішеуказанньсе значения.
Вьібором пригодньїх восстановителей, таких, как, например, боргидрид натрия или три-втор.-бутилборгидрид (42) лития (І -селектрид) можно управлять реакцией так, чтобь! главньім образом образовались е,е-изомер или же е,а-изомер соединения общей формульі (ІЇ).
Кетоньі общей формуль (МІ) можно ополучать по известньм приемам, например, в результате взаймодействия монозтиленкеталена общей формуль (ІХ) є. (сн.) о ю 2'т о о (ІХ) (сн.) о 2 в б б5 К с металлоорганическим соединением общей формуль! (Х)
«В в ; а . М і п пул ме о . 2 7
В 4 10 . В
І: где п и В! - В? имеют вьішеуказаннье значения и Ме означаєт атом лития или группу -МоНаї!, при зтом Наї означаеєт атом галогена, предпочтительно атом хлора, и последующего отщепления водьі, гидрирования образовавшейся двойной связи и гидролиза кеталевой групп.
При зтом способ можно варьировать так, что кетон общей формуль! (МІІЇ), где ВЗ? означаєт атом водорода, по осуществлений вьішеописанной последовательности реакций переводят в кетон общей формуль! (МІ!Ї), в которой КЗ означаєт алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, путем алкилирования йона кетон-знолята.
Другим методом получения соединений общей формульі (МІ!) является циклизация по Дикманну сложньх с зфиров дикарбоновой кислоть! общей формульї (ХІ) Ге) д2 В
М Ку | ав) -
Мо- (с) (сна! В т . з | п сок (ХІ), Ме. соок зе (сн3) 0-7 з 2 5 6
Кк КЕ « п, т, ри БК! - КУ имеют вьішеуказаннье значения и КЗ и КУ, которье могут бьть одинаковьми или 73 различньми, означают алкил, аралкил или арил, с последующим омьлением и декарбоксилированием по с . известньім приемам. «» 2. Месходнье соединения общей формуль (ІМ) можно получать, например, в результате галогенметилирования О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формуль! (ХІЇ) т. (сна) о сл т І - те) - 0-020-А-К (ХІІ),
В. ( св. ) о Р о М т, р, 25-В'и А имеют вьішеуказаннье значения, іме) соответствующим альдегидом и галоидводородом, например, хлористьїм или бромистьм водородом, в присутствий катализатора Фриделя-Крафтса, например, хлористого цинка, и, при желаниий, последующего 60 замещения атома галогена пригодной другой реакционноспособной удаляемой группой.
З. Исходнье соединения общей формуль! (М) Мене) получать, например, из
О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формульї (ХІЇЇ) б5
1 3
КЕ Кк
М - (с) - сн. ) ? п / та ! 7 пр | | 0-Сс-А-В (ХІН),
М, М
Кк (сна) 2 Р 5 6
Кк 54 где п, т, р, КЕ", КЗ - В" и А имеют вьішеуказаннье значения и 72 означаєт пригодную защитную группу, в результате снятия данной защитной группь. В качестве защитной группьі можно применять, например, трет.-бутоксикарбонил, 1-(3,5-ди-трет.-бутилфенил)-1-метилотоксикарбонил или же 2-(4-пиридил)зтоксикарбонил. Соединения общей формуль! (ХІІІ), например, можно синтезировать аналогично описанному в способе 1 образу.
Мсходнье соединения формул (І) и (М) общеизвестньь или же их можно получать общеизвестньми приемами.
Соединения общей формуль (І) обладают интересньми биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторь биосинтеза холестерина, в частности ингибиторь знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь. Благодаря их биологическим свойствам они особенно пригоднь! для Га 5 лечения и профилактики гиперлипидемий, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопро-теинемиий и гипертриглицеридемии, и вьтекающих из них атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими о заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота, гангрена и другие.
Для лечения зтих заболеваний соегдинения общей формульї (І) можно применять отдельно для монотерапий ав! мли же в комбинации с другими снижающими уровень холестерина или липидов веществами, при зтом соединения предпочтительно дают в качестве оральньїх препаратов, в случае необходимости и в качестве - ректальньїх препаратов. В качестве партнеров для комбинации можно применять, например, Ге»! - связьівающие желчную кислоту смоль как, например, холестирамин, холестипол и другие, - соединения, тормозящие резорбцию холестерина, такие как, например, ситостерол и неомицин, юю - соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, такие как, например, ингибиторь «І 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазь! как ловастатин, симвастатин, правастатин и другие, - ингибиторь! сквален-зпоксидазь как, например, МВ 598 и аналогичнье соединения, а также - ингибиторь сквален-синтетазь! как, например, представители класса « изо-преноид-(фосфинилметил)фосфонатов и сквалестатин.
В качестве дальнейших возможньїх партнеров для комбинации можно еще назвать класс фибратов, таких /щ- с как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброцил и другие, никотиновую кислоту, ее производнье и аналоги ц как, например, аципимокс, а также пробукол. "» Кроме того, соединения общей формульї (І) пригоднь! для лечения заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией. Холестерин является существенной составной частью клетки и должен иметься в достаточном количестве для клеточной пролиферации, т. е. деления клетки. Торможение клеточной г» пролиферации путем ингибирования биосинтеза холестерина ингибитором 3-окси-3-метилглутарил-кознзим
А-редуктазь! типа статина, ловастатином, описано, как указано вьіше, на примере клеток гладкой мускулатурь!. о В качестве примеров заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией, следует се назвать сначала опухолевне заболевания. В зкспериментах с применением клеточньїх культур и испьітаниях ин виво бьло показано, что снижение уровня холестерина в сьіворотке или вмещательство в биосинтез холестерина ингибиторами 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьї уменьшает рост опухолей (см. І апсеї с 339, стр. 1154 - 1156, 1992 г-). Позтому предлагаемье соединения формуль! (І) благодаря их тормозящему биосинтез холестерина действию потенциально пригодньі для лечения опухолевьїх заболеваний. При зтом их можно применять отдельно или в поддержку известньїх терапевтических методов.
В качестве дополнительньїх примеров можно назвать гиперпролиферативнье заболевания кожи, такие, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномьІ, плоскоклеточнье карциномь!, кератоз и расстройства і) кератинизации. Используемьй здесь термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативное заболевание кожи, іме) изменяющее механизм регулирования кожи. В частности образуются повреждения, охватьвающие первичньсе и вторичнье изменения пролиферации в зпидермисе, воспалительнье реакции кожи и зкспрессию регуля-торньйх бо молекул, таких, как лимфокинь, и факторьі! воспаления. Псориатическая кожа морфологически характеризуется усиленньм обменом клеток зпидермиса, утолщенньм зпидермисом, аномальной кератинизацией воспалительньїх клеточньїх инфильтратов в слой дермь! и инфильтрацией полиморфно-ядерньїх лейкоцитов в зпидермис, обуславливающей увеличение базальноклеточного цикла. Кроме того присутствуют гиперкератотические и паракератотические клетки. 65 Терминьі "кератоз", "базальноклеточнье карциномь", "плоскоклеточнье карциномь" и "расстройства кератинизации" относятся к гиперпролиферативньм заболеваниям кожи, у которьїх прерван механизм регулирования пролиферации и дифференциации клеток кожи.
Соединения формуль! (І) зффективнь! в качестве антагонистов гиперпролиферации кожи, т. е. в качестве средств, тормозящих гиперпролиферацию кератиноцитов человека. Вследствие зтого они пригоднь!ї в качестве бредств для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи, таких, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномь, расстройства кератинизации и кератоз.
Для лечения вьішеназванньїх болезней соединения формуль! (І) можно применять орально или местно, причем их можно использовать отдельно в качестве монотерапиий или же в комбинации с известньми активньіми началами. 70 Далее следует назвать вьізваннье хирургическими мероприятиями, такими, как, например, чрезкожная транслуминальная коронарная ангиопластика или шунтирование, гиперпролиферативнье заболевания сосудов как стенозьі и закупорки сосудов, основьівающиеся на пролиферации клеток гладкой мускулатурь!. Как упомянуто вьше, данную клеточную пролиферацию можно, как известно, подавлять ингибиторами 3-окси-З-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі типа статина, например, ловастатином. Благодаря их 7/5 Тормозящему действию на биосинтез холестерина и соединения общей формуль! (І) пригодньї для лечения и профилактики зтих заболеваний, причем их можно применять отдельно или в комбинации с известньми активньмми веществами, такими, как, например, внутривенно впрьіскиваемьй гепарин, предпочтительно орально.
Другой областью применения предлагаемьх соединений общей формуль (І) являются профилактика и го печение желчнокаменньх болезней. Образование желчньх камней вьізьшваєтся неблагоприятньм соотношением холестерина и желчной кислоть! в желчи, за счет чего растворимость холестерина недостаточна и холестерин осаждаєется в виде желчньїх камней. Зффективность ингибитора 3-окси-3-метилглутарил-кознзим
А-редуктазьі, ловастатина, при растворениий желчньїх камней, в частности в комбинации с урзодеоксихолевой кислотой, описана в источнике Савзігоепіегоіїоду 102. Мо 4, ч. 2, АЗ19, 1992 г. Позтому в связи с их механизмом с ов действия соединения общей формуль! (І) также имеют значение для профилактики и лечения желчнокаменньх болезней. При зтом их можно применять отдельно или в комбинации с известньїми видами терапии, такими как, і) например, лечение урзодеоксихолевой кислотой или литотрипсия ударньми волнами, предпочтительно в качестве оральньїх препаратов.
Соединения общей формульї (І) также пригодньі для лечения инфекций патогенньіми грибками, такими, как, о зо например, Сапаїда аїрісап5в, Аврегоїйи5 підег, Тгіспорпуюп тепіадгорпуїе5, Репісійшт зр., Сіадовзрогічт зр. и другие. Как уже упомянуто вьіше, конечньім продуктом биосинтеза стерина в грибковом организме является не - холестерин, а зргостерин, существенньій для целостности и функционирования клеточньїх мембран грибков. б
Позтому торможение биосинтеза зргостерина приводит к нарушениям роста и, может бьіть, и к умерщвлению грибковьїх организмов. о
Для лечения микоз соединения общей формуль! (І) можно применять орально или местно. При зтом их «Е можно употреблять отдельно или в комбинации с известньми антимикотическими активньми началами, в частности с такими, которье вмешиваются в другие стадии биосинтеза стерина, такие как, например, ингибиторь! сквален-зпоксидазьі тербинафин и нафтифин или ингибиторь! ла-ностерин-14а-деметилазь! типа азола как, например, кетоконазол и флуконазол. «
Кроме того, соединения общей формульй (І) можно применять в птицеводстве. Снижение уровня з с холестерина в яйцах путем дачи ингибитора 3-окси-3-метил-глутарил-кознзим А-редуктазьії ловастатина курицам-несушкам описано в источнике ГАБЕВ ЦШоцгпа! 4, А 533, Абрзігасів 1543, 1990 г. Получение бедньх ;» холестерином яиц интересно, так как нагрузка тела холестерином за счет ямц с пониженньім содержанием холестерина может бьіть уменьшена без изменения привьічек питания. Из-за их тормозящего действия на биосинтез холестерина соединения общей формуль! (І) можно таюже применять в птицеводстве для получения ї5» бедньїх холестерином яийиц, при зтом вещества предпочтительно дают в качестве добавки к корму.
Биологическое действие соединений общей формульі (І) определялось по следующим методам: і-й І. Измерение торможения включения ""С-ацетата в стероидьї, осаждаемье дигитонином (Се) Метод:
Клетки гепатомьї человека (НЕР-52) после трехдневного культивирования стимулируют в свободной от і холестерина среде в течение 16 часов. Испьітуемье вещества (раствореннье в диметилсульфоксиде, конечная 62 концентрация 0,195) добавляют во время данной фазьї стимулирования. После добавления 200мкмоль/л 2-11б-ацетата инкубацию продолжают в термостате при температуре 37"С в течение двух часов.
После отделения клеток и омьіления сложньїх зфиров стерина по осуществлении зкстракции добавляют дигитонин и вьіделяют осажденньюе стеринь. /"С-ацетат, включенньійй в осаждаемье дигитонином стеринь, о определяют сцинтиляционньім измерением.
Анализ тормозящего действия соединений осуществляли при концентрациях, равньх 10 "моль/л. и о 10Змоль/л. Бьіло найдено, что например нижеследующие соединения А - Р общей формуль (І) обладают во хорошим тормозящим действием при зтих концентрациях, например, при концентрации, равной 10 Змоль/л, наблюдается по меньшей мере 5095-ное торможение:
А - цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Б - цис-О-(4-фенил-3-бутеноийл)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
В - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Г цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол бо Д - транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Е - транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Ж - транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
З - цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
И - транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
И - транс-О-(4--трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
К - транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Л х транс-О-(4--итрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
М - транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 Н : транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
О - транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
П - транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Р - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол.
Процентнье значения торможения включения ""С-ацетата вьиішеприведенньми соединениями приведень в 75 следующей таблице: о моль/л 1 20 7 о нини: пиши ли їй
ІФ) 35 нини линии ши т ч нини лиш ли й -79 -51 щ» і-й -0.720
Как уже вьшеупомянуто, в некоторьїх литературньїх источниках описаньй ингибиторьі знзима (42) 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь!, которье, однако, по структуре сильно отличаются от предлагаемьсмх соединений формульі (І). Соединения, самье близкие по структуре соединениям общей формульї (І), описань в заявке ЕР Мо 0 468 457. Позтому в целях сравнения испьтанию подвергали пример 1 зтой заявки в соответствии с вьішеописанньм методом определения торможения при концентрациях, равньх 10 "моль/л и
ГФ) 10-6Моль/л. Найденнье при зтом значения торможения, составляющие 4195 и 1395, соответственно, юю показьівают, что зти соединения значительно уступают предлагаемьм соединениям общей формуль! (1).
ІЇ. Определение активности ин виво на крьісах после орального введения
Торможение знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь! вьізьівает повьшение уровня 60 2,3-зпоксисквалена в печени и плазме. Позтому количество образовавшегося 2,3-зпоксисквалена служит в качестве непосредственной мерьі зффективности для животного. Определение осуществляется согласно следующему методу:
Крьісам-самцам типа Вистар (160 - 190г веса тела) с помощью вводимого через рот зонда дают испьітуемое вещество, суспендированное в 1,596-ной водной метилцеллюлозе. Через 5 часов после дачи ретроорбитально бо берут кровь из венозного сплетения. Плазму перерабатьввают по методу Блая и Дайера (см. Сапа. -). Віоспет.
РПузіо!. 37, стр. 912, 1959г.), очищают на форколонке и анализируют с помощью вьісокоскоростной колоночной жидкостной хромато-графии. Полученнье пики идентифицируют с помощью веществ-зталонов и подвергают количественному определению. Внутренний стандарт служит для проверки воспроизводимости результатов.
Испьітания проводили с концентрациями, равньми 0,1 и 1,0мг/кг. В нижеследующей таблице в качестве примеров приведень! опьітнье даннье вьішеуказанньїх веществ Б, В, И, М, Н и П для достигнутого уровня 2,3-зпоксисквалена в плазме крьс. У контрольньїх животньїх в условиях испьтания измеримьй уровень 2,3-зпоксисквалена не обнаруживается.
Уровень 2,3-зпоксисквалена я плазме (криьІс) 2,3-зпоксисквален |мкг/мл ром з 1
В м нилнншнижиншшшслишш с зросло 1111
До сих пор в литературе не описано торможение биосинтеза холестерина у животного одним из общеийзвестньїх ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь.
Соединения в лечебной дозе оказались совсем нетоксичньми. Так, например, соединение В у крьсь, а о соединения Й и М у мьіши после оральной дачи 100мг/кг соединения раз в сутки в течение 5 суток не давали побочньїх зффектов. -
Для фармацевтического применения соединения общей формуль! (І) общеизвестньмм образом поддаются Ф введению в стандартнье фармацевтические препарать! для орального и местного применения.
Таким образом обьектом, данного, изабретения является фармацевтический препарат, обладающий о свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазь, включающий активное начало и, по «ф меньшей мере, инертньй носитель и/или разбавитель, которьм в качестве активного начала он содержит
О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формуль! (І) 1 В «
Кк / щ м | - с о - сн я МАО (СН) Ї ! м де | Оо-С-А-В в
СН.) їх ( 2)р 1 се) в? Б - 50 Кк где с п,т,р-1,
Ви В, могут бьіть одинаковьми или различньми и означают неразветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, или К' означаєт атом водорода и Б? означаєт 22 неразветвленньй алкил. с 1 - б атомами углерода,
Ф! ВЗ, в", ВУ, Вб и означают атом водорода, г) В - циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, до диалккламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замененьй метилендиокси-группой /- или 1,2-зтилендиокси-группой, фенил, замещенньій двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафти ли
А - связь, неразветвленньій или разветвленньй алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если б5 ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис.трансизомерьї. или их соли
Препарать! для орального введения охватьшвают, например, таблетки, драже и капсульі, а для ректального введения предпочтительно применяют суппозитории. Препаратьї для местного применения включают гели, кремьї, лосьонь, мази, пудрьі, азрозоли и другие стандартнье композиции для применения лечебньїх средств на коже. Количество активного начала для местного применения составляет 1 - 5Омг/г композиции, предпочтительно, однако, 5 - 20мг/г. Наряду с применением на коже препаратьі для местного применения согласно данному изобретению можно также применять при лечении слизистьїх оболочек, доступньїх для местного лечения. Препаратьї для местного применения можно наносить, например, на слизистьіе оболочки рта, нисходящей ободочной кишки и другие. Суточная оральная или ректальная доза составляет 1 - 1200мг для /о человека бОкг веса тела, предпочтительно, однако, 5 - 100мг. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - 3 разовьне дозьі.
При местном применений соединения можно давать в композициях, содержащих приблизительно 1 - 100Омг, в частности 10 - ЗООмг активного начала в сутки. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - З разовье дозь.
Для применения в птицеводстве для получения бедньїх холестерином яиц активнье начала общей формульї 7/5 (І) животньім дают по стандартньм методам в качестве добавки к пригодному корму. Концентрация активньх начал в готовом корме обьічно составляет 0,01 - 195, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595.
Активнье начала можно добавлять к корму как таковьіе. Таким образом, наряду с активньїм началом и, в случае необходимости, наряду с стандартной смесью витаминов и минералов, корм для куриц-несушек содержит еще, например, кукурузу, соевую муку, мясную муку, кормовой жир и соевое масло. Корм смешивают с 2о одним из вьішеуказанньх соединений формуль! (І) в качестве активного начала в концентрации 0,01 - 196, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595. Нижеследующие примерь! поясняют изобретение.
В нижеприведенньїх примерах испьтания тонкослойной хроматографии осуществлялись с применением готовьіх плиток фирмьї Е. Мегск, ОЕ, а именно на а) силикагеле 60 Еову сч б) окиси алюминия Р»зрвд (тип Е).
Получение исходньїх соединений і)
Пример І 4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанон а) 4-4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетал о зо К охлажденному до -70"С раствору 36,4г (0,17моль) 4-бром-М,М-диметилбен-зиламина в 250мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при перемешиваниий прикальшают 112мл (0,179моль) 1,6-молярного - раствора н-бутиллития в гексане так, чтобь! температура -65"С не превьісилась. Раствор оранжевого цвета Ге! перемешивают еще 15 минут при -70"С, после чего в течение 10 минут смешивают с раствором 27,6бг (0,172моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 11Омл тетрагидрофурана, при зтом температура не о
Зз5 Должна превьсить -657С. Реакционную смесь перемешивают сначала 30 минут при -70"С, а затем без внешнего «Е охлаждения до достижения ж 20"С. Смесь подают в ббОмл ледяной водьі и зкстрагируют 200мл зтилацетата.
Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 41,9г (8590 теории) « 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 84 - 867С. з с б) 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексен
Смесь 224г (0,077моль) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогекса-нон-зтиленкетала, - 15,0г ;» (0,07Умоль) п-толуолсульфокислотьі в виде моногидрата, ЗОмл озтиленгликоля и 24Омл толуола при перемешиваний нагревают с обратньм холодильником в течение 3,5 часов и образующуюся реакционную воду
Непрерьвно удаляют. Охлажденную реакционную смесь подают в 200мл водьп и 2 н. гидроокисью натрия їх доводят до рН 12 - 13. Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют толуолом.
Обьединеннье органические зкстракть! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 21г (около о 100905) целевого соединения в виде желтого масла.
Ге) в) 1 -4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексан
Раствор 21г (0,077моль) сьірого 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-зтиленди-окси-1-циклогексена в 200мл ш- зтилацетата и 100мл метанола смешивают с 5г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и о гидрируют в течение 1,5 часов при давлений водорода 5 бар. После отделения катализатора сгущают в вакууме. Получают 20г (около 10095) целевого соединения в виде желто-коричневого масла. г) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанон
Смесь 20г (0,077моль) сьірого 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиок-си-1-циклогексана и 11Омл 2н. соляной кислотьї перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Образовавшийся водньй (Ф, раствор несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Органические зкстракть! удаляют. ка Водную фазу при охлаждений 5095-ньім натровьім щелоком доводят до рН 13 - 14 и вновь несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь промьшвают насьшщенньм раствором бо Хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 714г (7995 теории) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанона с температурой плавления 64 - 67"С в виде светло-желтого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизуют из петролейного зфира. Т. пл.: 65 - 6770. С45На( МО (231,34)
Рассчитано: С 77,88 Н 9,15 М 6,05 65 Найдено: 77,9 9,32 598
Пример ІІ транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
К охлажденному до -107"С раствору 11,1г (0,048моль) 4-(4-диметиламиноме-тилфенил)-циклогексанона в 100мл абсолютного метанола при перемешиваний порциями добавляют 1,82г (0,048моль) боргидрида натрия.
Реакционную смесь оставляют стоять еще 1,5 часа при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме.
Остаток смешивают с водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, подщелачивают 5095-ньім натровьім щелоком и несколько раз зкстрагируют хлороформом. Обьединенньюе зкстрактьї сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток, 70 состоящий из о смеси транс/цис-сизомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля цис-изомеров «1095), очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности ЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношений 5:11. Получают белье кристалльй с температурой плавления 63 - 65"С. Вьїход: 8,8г (7995 теории). СіБНоЗзМО (233,36)
Рассчитано: С 77,21 НН 9,93 М 6,00
Найдено: 77,34 10,02. 5,89
Пример Ії цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
Б5Омл (0,05моль) 1-молярного раствора три-втор.-бутилборгидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране в атмосфере азота разбавляют 100мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего при температуре -657С до -20"С при о перемешиваниий ов течение 10 минут смешивают с о раствором 5,8г (0,025моль) 4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанона в 5О0мл абсолютного тетрагидрофурана. Потом реакционную смесь оставляют стоять в течение З часов при -707, после чего в течение часа нагревают до комнатной с 29 температурь. Затем гидролизуют 20мл 75965-ного водного зтанола и органоборан окисляют щелочной перекисью (9 водорода (смесь 1Омл б6М гидроокиси натрия и 175бмл З09о-ной перекиси водорода). Органическую фазу отделяют, водную фазу насьщают карбонатом калия и зкстрагируют 5О0мл зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Жирньйй остаток, состоящий из смеси цис/транс-изомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля транс-изомеров //-«590), о очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, со фче применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношениий 5:1. Получают продукт в виде бесцветного масла. Ф
Вьіход: 4,1г (7190 теории). юю з "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 2,0 (2м, 8Н); 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 34 « (с, 2Н);4,1 - 4,18 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н).
Пример ІМ транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанол а) 4-фенилциклогексанол « 20 К охлажденному до -107С раствору 31,4г (0,18моль) 4-фенилциклогексанона в 500мл абсолютного метанола -в при перемешиваниий порциями добавляют 6,8г (0,18моль) боргидрида натрия. Реационную смесь оставляют с стоять в течение 0,5 часов при температуре -10"7С и в течение З часов - при комнатной температуре, после чего :з» сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Полученную суспензию перемешивают в течение часа. Кристаллический продукт отсасьшвают, сушат и перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 21г (6695 теории) 4-фенилциклогексанола с температурой плавления 112 - ї» що 11476. б) О-ацетил-4-фенилциклогексанол 1 К смеси 20,3г (0,115моль) 4-фенилциклогексанола, 14,2мл (0,15моль) ацет-ангидрида и 29мл тризтиламина с при комнатной температуре при перемешиваний добавляют 2,3г (0,02моль) 4-диметиламинопиридина, причем в 5р Зквзотермических условиях образуется прозрачньй раствор. Нагревают до 80"С в течение З часов, после чего -і реакционную смесь подают в ледяную воду. Вьіпавший кристаллический продукт отсасьївают, растворяют в о дизтиловом зфире, промьівают раствором бикарбоната натрия, сушат и сгущают в вакууме. Получают 23г (9296 теории) О-ацетил-4-фенилциклогексанола. Продукт получают сначала в виде масла, которое, однако, кристаллизует при стоянии. Т. пл.: 43 - 4576. 5 в) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанол
Раствор 24,3г (0,11моль) О-ацетил-4-фенилциклогексанола в 1300мл хлористого метилена смешивают с (Ф) 26,0г (0,8бмоль) параформальдегида и 26,0г (0,19моль) хлористого цинка. В зту суспензию в течение 2,5 часов
Ге при перемешиваний подают хлористьйй водород, причем температура повьішаєтся приблизительно до З0"С и образуется в основном гомогенньй раствор. Потом смесь оставляют стоять при комнатной температуре в бор /Течение 15 часов, после чего реакционную смесь гидролизуют при перемешиваний в около 1,5л ледяной водні.
Органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз зкстрагируют хлористьім метиленом и обе органические фазьі обьеединяют. Их промьівают до нейтральной реакции, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся желтое масло растиранием вместе с диизопропиловьім зфиром доводят до кристаллизации и твердьй продукт перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают белье кристалль! с температурой плавления 87 - ве 8970. Вход: 12,7г (4390 теории). С15НлоСіІО» (266,77)
Рассчитано: С 67,53 Н 7,18 СІ 13,29
Найдено: 67,68 Д 7,29 18,11
Пример М 9 цис/трансо-О-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил1-метилами-нометил)фенил-циклогексанол а) 4-4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанонзтиленкетал
Раствор 94г (0,47моль) 4-бром-(М-метил)-бензиламина в 4бО0мл сухого тетра-гидрофурана в атмосфере азота при температуре -30"С до -25"С смешивают сначала с ЗООмл (0,48моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане и потом 52,5г (0,48моль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают еще то 15 минут при зтой температуре, после чего охлаждают до -75"С. Затем добавляют еще 320мл (0,51моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане так, чтобьі температура -70"С не превьсилась. Смесь перемешивают еще 20 минут при -757С, после чего в течение 20 минут смешивают с раствором 76бг (0,47моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 200мл тетрагидро-фурана, причем температура не должна превьсить -865"С. Потом реакционную смесь перемешивают сначала ЗО минут при температуре -70"С, а потом без внешнего охлаждения до достижения температурь! ї- 207"С. Смесь подвергают разложению в холодном как лед водном растворе хлористого аммония и несколько раз зкстрагируют хлористьм метиленом. Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 7їг (5990 теории) 4-(4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 95 - 9776. б) 1 --4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексен
Смесь 6б8г (0,24моль) 4-(4-метиламинометил)-фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала, 51г (0,27моль) п-толпуолсульфокислотьі в виде моногидрата, 150мл зтиленгликоля и 90О0мл толуола при перемешиваний нагревают с обратньім холодильником в течение 2,5 часов, а образовавшуюся реакционную воду непрерьівно сч ре удаляют. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают ін. натровьім щелоком (рН 12 - 13), органический слой отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьї (о) сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают бЗг (около 10095 теории) 1--4-метиламинометил)-фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. в). 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексен о 20 Раствор 6бЗг (0,24моль) сьрого 1-(4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в ЗбОмл абсолютного тетрагидрофурана при перемешиваниий смешивают с раствором 58г (0,2бмоль) ї- ди-трет.-бутилдикарбоната в 100мл абсолютного тетрагидрофурана, при зтом температуру при охлаждений ФУ хранят между 15 и 207"С. После прекращения вьіделения двуокиси углерода смесь оставляют стоять еще 10 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько М) раз зкстрагируют ди-зтиловьім зфиром. После сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 84г (около « 10095 теории) 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламиноме-тил)/фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. г). 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанон
Раствор 84г (0,24моль) сьірого « 20 1-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламино-метил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в смеси 250мл -в метанола и 250мл зтилацетата смешивают с 10г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и с гидрируют в течение 4 часов при комнатной температуре и давлениий водорода, равном З бар. Катализатор :з» отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистьїй остаток растворяют в смеси 1400мл ацетона и 140мл водьї, а после добавления 8,5г (0,034моль) тозилата пиридиния нагревают с обратньм холодильником в течение 15 часов. Потом растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько раз ї» що зкстрагируют хлористьмм метиленом. После сушки органической фазьії над сульфатом натрия и упаривания получают біг (77905 теории) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метил-аминометил)фенил-циклогексанона в виде 1 бледно-желтого масла, которое затвердеваєт после длительного стояния. Т. пл.: 55 - 5770. с д) 4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров)
К охлажденному до -6Ї"С раствору 11г (0,035моль) -і 4-(4-М-І(трет.-бутоксикар-бонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанона в 7Омл абсолютного метанола при о перемешиваний порциями добавляют 1,31г (0,035моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь оставляют еще стоять в течение 0,5 часов при -107С и в течение 2 часов - при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полученньй вв при зтом твердьй продукт отсасьвают, растворяют в зтилацетате и зтот раствор сушат над сульфатом натрия.
После сгущения в вакууме получают 86бг (7795 теории) смеси цис- и транс-изомеров (Ф) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола в виде бесцветного масла. Его можно
Ге разделять на чистье изомерь! путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности Ш, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтил-ацетата в во соотношениий 3:1.
Значение К, (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,21 (транс) и 0,31 (цис). е) 0-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ігрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол и (смесь цис-/транс-изомеров) в5 Смесь 0,54г (0,0032моль) 4-хлорфенилуксусной кислоть!і, 0,52г (0,0032моль) М,М'-карбонилдиимидазола и 20мл ксилола при перемешиваний в течение часа нагревают до 60"С. Потом к смеси добавляют раствор 0,85г
(0,0027моль) 4-(4-М-І(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров) в 1Омл ксилола и реакционную смесь нагревают еще 8 часов до 160"С. После охлаждения сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,3г. (около 10090 теории) 0-(4-хлор-фенилацетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-Дранс-изомеров) в виде красно-коричневого масла. Значение К; (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,78 (транс) и 0,85 (цис).
Аналогичньїм образом синтезируют следующее соединение: 70 (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метилами-нометил)фенил-циклогексанол из транс-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогекса-нола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль!. Т. пл.: 94 - 9670.
Получение целевьх продуктов:
Пример 1 транс-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
К раствору 1,0г (0,004Змоль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и О0,бмл тризтиламина в
БОмл хлористого метилена при перемешивании прикальшают 0,75г (0,004Змоль) 4-хлорбензоилхлорида и нагревают с обратньмм холодильником в течение З часов. После охлаждения смешивают с 50мл водь, натровь!м щелоком доводят до рН 12 - 13, метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу еще раз зкстрагируют 2о Ххлористьім метиленом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 40: 1. Получают белье кристалль! с температурой плавления 94 - 9570. Вьіход: 1,1г (6995 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз8); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,8 (м, 4Н); 1,9. - 2,1 (м, 2Н); 2,15 - 2,3 (с ж м, с 8 2Н);2,5- 2,7 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,9 - 5,1 (м, 1Н); 7,15 -7,3 (м, 4Н); 7,4 (д, 2Н); 8,0 (д, 2Н).
Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: і) (1) транс-О-ацетил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси оацетилхло-рида и тризтиламина.
Бесцветньй сироп. ав 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,45 - 1,7 (м, 4Н); 1,9 - 2,05 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (с Ж мМ, З - 2Н); 2,23 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,3 (м, 4Н). ге (2) транс-О-бутирил-4--4-диметиламинометил фенил)-циклогексанол Ге) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида масляной кислоть! и тризтиламина. Бесцветное масло. ю 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 0,9 - 1,02 (т, ЗН); 1,45 - 1,75 (м, 6Н); 1,89 - 2,05 (м, Ж 2Н); 2,05 - 2,18 (м, 2Н);2,18-2,38(стм,6 я 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклопропаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклопропанкарбоновой кислоть « и тризтиламина. Бесцветньй воск. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,81 - 0,87 (м, 2Н); 0,95 - 1,02 (м, 2Н); 1,45 - 1,7 (м, о) с 4Н); 1,9. - 2,0 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (м, 2Н); 2,24 (с, 6Н); 2,4 -2,63 (2м, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 4,73 - 4,83 (м, "» 1Н); 7,12 - 7,25 (м, 4Н). " (4) транс-О-циклогексаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклогексанкарбоновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль. Т. пл.: 66 - 682С. о (5) цис-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенил-ацетилхлорида «и тризтиламина. Бесцветное масло. о 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,88 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); -і 20 2А4-2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); 7,08 (д, 2Н);7,2-7 4А(м, 6Н). (6). транс-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фенил-З-бутеновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 90-91 76. (7) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фе-нил-3З-бутеновой кислоть! и
ГФ) тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 71 - 7376.
Пример 2 о транс-О-(4-хлорфенилааетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол
К смеси 0,43г (0,0025моль) 4-хлорфенилуксусной кислотьї и ЗОмл ксилола добавляют 0,41г (0,0025моль) 60 М,М'-карбонилдиимидазола, при зтом при вьіделениий двуокиси углерода образуется бельй продукт.
Реакционную смесь в течение часа при перемешиваний нагревают до 60"С, после чего к смеси добавляют 0,5г (0,0021моль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексано-ла. При перемешиваниий нагревают до 1607С в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температурьї, смешивают с водой и 2 н. натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Ксилольную фазу отделяют, водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом, бо органические фазьі обьединяют, сушат и сгущают в вакууме. Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 10:11. Получают белье кристалль! с температурой плавления 75 - 77"С. Вьіход: 0,7г (8695 теории). 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,25 (с, 6Н); 24 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,35 (м, 8Н).
Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: (1). транс-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-метилгек-сановой кКислоть! и 70. М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 35 - 3670. (2) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси Бб-метилгекса-новой кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (д, 6Н); 1,15 - 1,32 (м, 2Н); 1,5 - 1,88 (м, 9Н); 1,95 - 2,1 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); 2,3 (д, 2Н); 2,48 - 2,69 (м, 1Н); 75. 3,4 (с, 2Н); 5,08 - 5,18 (м, 1Н); 7,12 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклогексилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси циклогек-силуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 37 - 397. (4). транс-О-(2-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси кретоновой кКИслОтЬІ и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 69 -71 76. (5). транс-О-(2-гексеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-гексено-вой кИслОтьІ и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. Ге! (6). транс-О-(3-циклогексилпропеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ци-клогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси З-циклогек-силпропеновой кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 46 - 4776. (7) транс-О-бензоийл-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси бензойной кИслОтьІ и
М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 68 - 7076. (8). транс-О-(4-хлор-3-метилбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-З3-метилбензойной кислоть и 0)
М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі!. Т. пл.: 100- 10276. (9). транс-О-(2-нафтоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол й из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нафтойной кИслОтьІ и ЧЕ
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 110 - 11276. (10). транс-О-фенилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси фенилуксус-ной кКислоть! и «
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 38 - 40". (11). транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфе-нилуксусной кислоть! и а М,М'-карбонилдиимидазола, Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 68 - 7070. "» (12) цис-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфенил-уксусной кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, ве 6Н); 1,85 - 2,05 (м, 2Н); 2,3 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,43 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); сл 7,0 - 7,15 (м, 4Н); 7,2 - 7,38 (м, 4Н). (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол іс), из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бромфе-нилуксусной кислоть! и - 50 М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль. Т. пл.: 72 - 7476. (14). транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (зе) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (15). цис-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 22 из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлорфе-нилуксусной кКислоть! и
ГФ) М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,9. - 2,05 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 5,8 - 5,17 (м, 1Н); о 7,05 - 7,3 (м, 5Н); 7,35 - 7,49 (м, 2Н). (16). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 6о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 78 - 807. (17). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси п-толилук-сусной кКислоть! (и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. бо (18). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифторметил)-фенилуксусной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль.. Т. пл.: 73 - 7576. (19). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-метокси-фенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 47 - 4976. (20). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нитрофе-нилуксусной кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Желтоватье кристалль. Т. пл.: 136 - 13776. 70 (21). транс-О-ІЗ-(4-фторфенил)-пропионил)|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-фтор-фенил)-пропионовой кислоть и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 58 - 5976. (22). транс-О-ІЗ-(4-хлорфенил)-пропионил)|-4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-хлор-фенил)-пропионовой кислоть и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (23). транс-О-(4-бифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бифенил-уксусной кислоть! и 1М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі. Т. пл.: 88 - 8976. (24). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-нафтилук-сусной кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (25). транс-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил/|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалльі. Т. пл.: 95 - 9670. сч (26). цис-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и і)
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.
ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,85 (м, 6Н); 1,9.- 2,1 (м, ЗН); 2,15 - 2,32 (с Ж м, б - 1Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 2,72 - 2,95 (м, ЗН); 3,05 (д, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 5,1 - 5,2 (м, 1Н); 7,05 - 7,3 (2м, 8Н). ав (27). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! и -
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветньй воск. Ге»!
ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,25 - 1,7 (д ж м, З ж- З3Н); 1,8 -2,15 (м, 5Н); 2,3 (с, 6Н); 2,38 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,7 (КБ, 1Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,18 - 7,38 (д км, 2 я 5Н). ю (28). цис-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол «І из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! (и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.
ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,3 - 1,7 (до ж- м, З - 6Н); 1,8 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, « 6Н); 2,35- 2,58 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,78 (кв, 1Н); 5,0 - 5,1 (м, 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,2 (д, 2Н); 7,25 - 7,4 (м, 5Н). (29). транс-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол т с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторко-ричной кКислоть! (и ч М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 118 - 12026. » (30). цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из /цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси / 4-фторкорич-ной кИслОтьІ и
М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 66 - 6870. - (31). транс-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорко-ричной кКислоть! (и
М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль.. со Т. пл.: 131 - 13326. - 20 (32) цис-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлоркорич-ной кИслОтьІ и с2 М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 88 - 9076. (33). транс-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)коричной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль.. Т. пл.: 134 - 13676.
Ге! (34). цис-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)-коричной кислоть! и ко М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 61 - 6370. (35). транс-О-(5-хлор-2-теноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 60 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (36). транс-О-никотиноил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси никотиновой кКИслОтЬІ и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 86 - 8870. 65 (37). транс-О-(2-фуроил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фуранкар-боновой кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 58 - 60". (38). транс-О-(3,4-диметоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-димет-оксифенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 32 - 34". (39). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3З-хлорфенилуксусной кислоть и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 83 - 8570. (40). транс-О-(4-амино-3,5-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол 70 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3,5-дихлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 78 - 807. (41). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 75 1,4 - 1,72 (м, 48); 1,9 .- 22 (м, 4Н); 2,4- 2,6 (кв Ж- м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, тн); 7,12 (д, 2Н); 7,18-7,35 (м, 6Н). (42). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветноє масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІ»з); сигналь! при ч/милл.: 0,88 (т, 6Н); 1,38 - 1,7 (м, 8Н); 1,9 - 2,19 (м, 4Н); 2,35 (кв, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2); 4,7 - 49 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). (43). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. Ге!
ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,7 (м, 8Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,18 о (с, ЗН); 2,35 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,41 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,2 - 7,35 (м, 6Н). (44). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. | «в) "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (м, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); М 3,0 - 3,18 (дд, 4Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7. - 4,9 (м, 18); 5,1. - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). Ме (45). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанол ю из транс-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-фенилуксусной кислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 57 - 592, « (46). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-ІМ-пиперидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кКислоть! и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 87 - 8976. « (47). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и З с М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 114 - 11676. "» (48). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол " из транс-4-(4-ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть и
М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 97 - 9976, (49). транс-О-(3,4-Іметилендиокси|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-(метилендиокси)-фенилуксусной с кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,15 (м, 2Н); ї-о 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,94 (с, 2Н); 6,7 - 6,85 (м, -20 зн); 71- 7,3 (м, 4Н).
Пример З с цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ийиклогексанол 0,24г (0,001моль) цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола, О,З4мл (0,0025моль) тризтиламина и 0,12г (0,00їмоль) диметиламинопири-дина растворяют в 2Омл хлористого метилена, смешивают с 0,175г (0,001моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.
ГФ) Реакционную смесь смешивают с водой и натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют хлористьмм метиленом. Обьединеннье органические фазьї по промьївают насьищенньм раствором поваренной соли, сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в 60 качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 45:1. Белье кристалль!. Т. пл.: 96 - 9776. Вьіход: 0,27г (7390 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,7 - 2,0 (м, 6Н); 2,1 - 2,25 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,55 -2,75 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 5,33 - 5,4 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н); 7,45 (д, 2Н); 8,2 (д, 2Н).
Пример 4 бо транс-О-ацетил-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанол
Раствор г (3,/75ммоль) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола в ї0мл диметилформамида смешивают с 0,52г (3,75 ммоль)арбоната калия и 0,27г (3,75ммоль) дизтиламина. Смесь при перемешиваниинагревают до 50"С в течение б часов, потом смешивают с водой и зкстрагируютхлористь!м Метиленом. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночнОй хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смесипетролейного зфира и зтилацетата в соотношений 15:1.Бесцветное масло. Вьход: 0,79г (6990 теории). 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 1,45 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (с ж- м, 7Н); 70..2,4 -2,6 (кв ж м, 5Н); 3,55 (с, 2Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,12 (д, 2Н); 7,28 (д, 2Н).
Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-ацетил-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и дипропиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, 6Н); 1,35 - 1,75 (м, 8Н); 1,9.- 2,2 (с ж м, 7Н); 75...2,3-2,6 (кв я м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 4,65 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,25 (д, 2Н). (2) транс-О-ацетил-4-(4-ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилбутиламина. Бесцветное масло. 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,75 (м, ТОН); 1,9. .- 2,2 (2с ж м, 8Н); 2,38 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,45 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д,2Н); 7,25 (д, 2Н). (3) транс-О-ацетил-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и диаллиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,9.- 2,18 (с ж- м, 7Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,09 (дд, 4Н); 3,52 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,01 - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,35 (д, 2Н). (4) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пирролидино|метилфенил)-циклогексанол с из транс-О-ацетил-4--«4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пирролидина. Бесцветнье кристалльі. Т. пл.: 43 - г) 4576. (5). транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и морфолина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 53 -
ББеС. - (6) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол М из транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пиперидина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 62 - вагс. Ме. (7) транс-О-ацетил-4-І(М-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол ю из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилпиперази-на. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.:5О-5Б22С. в
Пример 5 транс-О-(4-хлорфенилайетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол
Раствор 8,9г (0,019моль) «ф транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутокси-карбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола в 200мл хлористого метилена смешивают с ЗбБмл трифторуксусной кислотьї и перемешивают при комнатной З с температуре в течение 2 часов. Потом летучие компоненть! оттоняют в вакууме, остаток подают в хлористьй "» метилен и промьтвают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Органическую " фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток в виде желтоватого масла очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности 111, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1. Получают те желто в ато-белье кристалль! с температурой плавления 65 - 67"С. Вьіход: 6,4г (9195 теории). ос ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,2 (м, 2Н); 2,4-2,6(с нм, З - 1Н); 3,58 (с, 2Н); 3,7 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,35(м, 8Н). ї-о Аналогичньїм образом синтезировали следующее соединение: -І 20 (1) О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) из О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(Ктрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола (смесь с цис-/транс-изомеров) и трифторуксусной кислотьі. Желтоватое масло.
Значение К, (окись алюминия; смесь петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1): 0,28 - 0,53.
Пример 6
ГФ) 0-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-Ікарбоксамидометил|-метиламинометил)-фе-нил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) о Смесь 1,0г (0,0027моль) 0-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфе-нил)-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров), 0О,5г (0,0027моль) йод-ацетамида, 0,37г (0,0027моль) карбоната калия и 5бмл бо диметилформамида при перемешиванийи в течение 2 часов нагревают до 507С. После охлаждения до комнатной температурьі смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и летучие компонентьії оттоняют в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношении 60: 40: 2,5. Получают бельій кристаллический бо продукт, спекающийся начиная с 1107С и плавящийся при температуре 128 - 13276.
ТН-ЯМР (200МГц, СОСІзЗ/СО3О0); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 5Н); 1,8. - 2,2 (м, ЗН); 2,32 (дд,
ЗН); 2,4 - 2,63 (м, 1Н); 3,0 (дд, 2Н); 3,5 - 3,7 (дд ж дд, 2 ї- 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 0,5Н); 5,08 - 5,15 (м, 0,5Н); 7,0 - 7,4 (м, 8Н).
Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(карбетоксиметил|-метиламиноме-тил)фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексано-ла, сложного зтилового зфира бромуксусной кислотьі и смеси карбоната калия и диметилформамида. Твердьїй бельій продукт. Т. пл.: 40 - 4276. 70 (2). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-ІЗ-оксипропил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанола, З-бромпропанола и смеси карбоната калия и диметилформамида. Бельсе кристалль!.
Т. пл.: 75- 7776.
Пример 7
Гидрохлорид транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола
Раствор 0,39г (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола в 1б0мл дизтилового зфира при комнатной температуре при перемешиваний по каплям смешивают с 1,5-кратньм зквимоляр-ньім количеством хлористого водорода в изопропаноле. Вьіпавший осадок в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре, отсасьввают, несколько раз промьвают дизтиловьим зфиром и сушат. Получают белье кристалль! с температурой плавления 231 - 233". Вьіход: 0,32г (7695 теории). С 23НооСі»"МО» (422,40)
Рассчитано: С 65,40 Н 6,92 М 3,32 СІ 16,79
Найдено: 65,33 7,06 345 16,92 с
Пример 8 (о) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол-тартрат
В 7мл абсолютного зтанола сначала растворяют 0,15г (0,001моль) безводной винной кислоть, а потом 0,39г о 20 (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола. Прозрачньй раствор смешивают с дизтиловьим зфиром до легкого помутнения, после чего оставляют стоять при - температуре т 4"С в течение 8 часов. Виіпавший кристаллический продукт отсасьівают, промьїівают дизтиловь!м ФУ зфиром и сушат. Т. пл.: 169 - 17176.
Вьіход: 0,46г (86905 теории). ів) з С27НзаСІМоОв (536,02) «
Рассчитано: С 60,50 Н 6,39 М 2,61 СІ 6,61
Найдено: 60,37 6,38 2,65 6,73
В нижеследующем описьівается получение фармацевтических препаратов на некоторьїх примерах. ч
Пример І З с Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола . г» сю дня таюлетя содерют! 5 з сл що 1 дрооомо - 50
Способ получения: с В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, молочньй сахар и остаточньій картофельньйй крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют Через сито с размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом магния и прессуют в таблетки. о Вес таблетки: 220мг ко Штемпель: З9мм во Пример ІІ
Драже, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола
Полученньсе по примеру І таблетки по известному способу покрьівают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готове драже полируют с помощью пчелиного воска. Вес драже: ЗООмг.
Пример Ії 65 Суппозитории, содержащие мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметил-аминометил-фенил)-циклогексанола сою
Один суптозиторийсодеркит
Й
(например У/йерзої МУ 45) тобою
Способ получения:
Мелкопорошковое активное начало суспендируют в расплавленной и охлажденной до 407"С основной массе суппозитория. При температуре 37"С массу подают в предварительно слегка охлажденнье формь! для суппозиториев. Вес суппозитория: 1, 7г.
Пример ІМ
Капсуль, содержащие мг 15. транс-О-(4-(трифторметил|-фенилайетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола нс ш
Одна капсула содержит томи се
Способ получения: о
Порошковую смесь интенсивно перемешивают и на разливочной машине подают в твердье желатиновье разьемньсе капсуль! размера 3, при зтом конечньїй вес постоянно контролируется.
Пример М
Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламино-метил-фенил)-циклогексанола («в») 100бостав| | ї- дня таюлетя содерют! Ф їй з5 « роми
Способ получения: «
В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, - с молочньїй сахар и остаточньій картофельньій крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют через сито с ц размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом "» магния и прессуют в таблетки.
Вес таблетки: 220мг т» Штемпель: У9мм 1 Пример МІ со Крем для местного применения, содержащий 1г транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола - Препарат для местного применения соединений формульі (І) может иметь следующий состав: «2 1. активное начало 1,0г 2. стеариловьй спирт 4,Ог 3. цетиловьй спирт 4,Ог 4. минеральное масло З,Ог
ГФ) 5. полисорбат 60 АБ ко б. стеарат сорбитана А Бг 7. пропиленгликоль 10,Ог 60 8. метилпарабен 0,18г 9. пропилпарабен 0,02г 10. вода до100,00г
Ингредиенть 2 - 6 нагревают до 807С до полного расплавления. Потом ингредиент 1 растворяют в масляной фазе. Ингредиенть! 7 и 10 нагревают до 907С и ингредиенть! 8 и 9 растворяют в полученной таким образом 65 водной фазе. Затем водную фазу подают в масляную фазу и бьістро перемешивают с получением змульсии. Ей дают медленно охлаждаться до 50"С для затвердевания змульсии. При дальнейшем перемешиваний препарат охлаждают до комнатной температурь!.
Нижеследующий пример описьівает получение корма для куриц-несушек.
Пример МІЇ
Корм для куриц-несушек, содержащий в качестве активного начала транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанол
Кукуруза 633ЗГг/кг 70 соевая мука 26бОг/кг мясная мука 40г/кг кормовой жир 25г/кг соевое масло 17г/кг бикальцийфосфат 12г/кг карбонаткальция /- бг/кг смесь витаминов и минералов //5Бг/кг активное начало /-2г/кг
В результате интенсивного смешивания данньїх компонентов в указанньїх количествах получают 1кг корма.
Claims (3)
1. О-ацил-4-фенилциклоалканоль! общей формульі (І) сч З І) ша ; ' М-ва и (сно) З -- в з ко рин о ча СНР ЕЕ в? Ф Іо) гдеп, т, р - 1; В и В, которье могут бьіть одинаковьми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй - алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с 3-6 атомами углерода, при зтом двойная связь изолирована от азотуглеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом « вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или же ші с атомом углерода в положений 1, или Б' и КЕ? вместе с находящимся между ними атомом азота означают "з 5--7--ленное насьщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б-ч-ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положений 4 может бьіть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой; їх 395 ВЗ и 27 означают атом водорода; В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 о атомами углерода; о 25 - атом водорода, В - атом водорода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, с алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замещень метилендиоксигруппой или 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньми группами; і) А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй іме) алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, 60 и их цис/трансизомерь или их соли.
2. О-ацилфенилциклогексанольі общей формульї І по п. 1, представляющие собой соединения, вьібраннье из группьії, включающей:
(1). цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 65 (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол
(5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол
(6). транс-О-(4-рторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол
(9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (10) транс-О-(4--(трифторметилі| -фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 70 (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (14). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (15) транс-О-((4-амино-3-хлорфенилі| ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (17). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)циклогексанол, и их физиологически приемлемье соли с неорганическими или органическими кислотами.
3. Фармацевтический препарат, обладающий свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазьї, включающий активное начало и, по меньшей мере, инертньій носитель и/или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве активного начала он содержит О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формульї І з го Ш-В Е : ре с ! п у М (СНО) а З КЗ 4 | с зв Е О- с - А - -хю о СНР Е т? гдеп, т, р. : 1; (ав) 1 2 У К' и К- могут бьїть одинаковьми или различньмми, означают неразветвленньй алкил с 1-6 атомами їчхж углерода, или В! означаєт атом водорода Фу и В2 означаєт неразветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода; ВЗ, в", В», 85 означают атом водорода; о В - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из «Ж группьї, включающей атом фтора, хлора брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замещень метилендиоксигруппой /- или « 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил; А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй - с алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все виішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если "з ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, , и их цис/трансизомерь или их соли. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т» мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с уки т кр се) -і (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1994/001276 WO1995029148A1 (de) | 1992-11-20 | 1994-04-25 | O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA45970C2 true UA45970C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=66437360
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA96114361A UA45970C2 (uk) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100341037B1 (uk) |
UA (1) | UA45970C2 (uk) |
-
1994
- 1994-04-25 UA UA96114361A patent/UA45970C2/uk unknown
- 1994-04-25 KR KR1019960705996A patent/KR100341037B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR970702238A (ko) | 1997-05-13 |
KR100341037B1 (ko) | 2003-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5455273A (en) | N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them | |
RU2130921C1 (ru) | 0-ацил-4-фенилциклоалканолы, их цис/трансизомеры или их соли и фармацевтический препарат | |
US5159114A (en) | Acat inhibitory benzanilides | |
UA45970C2 (uk) | О-ацил-4-фенілциклоалканоли, їх цис/трансізомери або їх солі і фармацевтичний препарат | |
US5466687A (en) | Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation | |
JPH08501557A (ja) | Acat阻害剤としての1,2−二置換エチルアミド | |
SK107393A3 (en) | Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production | |
US5962507A (en) | O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them | |
JP4001317B2 (ja) | 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 | |
BG104500A (bg) | Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори | |
DE4438055A1 (de) | Ring- und N-substituierte N-Benzyl-cycloalkylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
CZ311796A3 (en) | O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicament in which the compounds are comprised and their use, as well as process for preparing thereof | |
CA2188784A1 (en) | O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them | |
DE4438028A1 (de) | Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
HUT75706A (en) | O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them | |
NZ521291A (en) | Estrogen agonist/antagonist metabolites |