UA45970C2 - O-ACYL-4-PHENYLYCYCLOALKANOLS, THEIR CIS / TRANSISOMERS OR THEIR SALTS AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATION - Google Patents

Abstract

The invention relates to the novel cycloalcanols inhibiting cholesterol biosynthesis, in particular the inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualen-lanosterin-cyclase. These substances may be used for the treatment and prevention of lipidemia, hypercholesterinemia and atherosclerosis. The pharmaceutical formulation containing these substances is also disclosed.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Данное изобретение относится к О-ацил-4-фенил-циклоалканолам, их солям с физиологически 2 переносимьмми неорганическими органическими кислотами, способам получения зтих соєдинений и содержащим их лекарственньім средствам и их применению.This invention relates to O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts with physiologically tolerable inorganic organic acids, methods of obtaining these compounds and medicinal products containing them and their use.

Предлагаемье соединения представляют собой ингибиторьі! биосинтеза холестерина, в частности ингибиторьі знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі, ключевого знзима биосинтеза холестерина.The proposed compounds are inhibitors! biosynthesis of cholesterol, in particular, inhibitors of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase, the key enzyme of cholesterol biosynthesis.

Предлагаемье соединения пригодньії для лечения и профилактики гиперлипидемий, гиперхолестеринемий и 70 атеросклероза. Кроме того, их можно применять для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи и сосудов, опухолей, желчнокаменньїх болезней, а также микоз.We offer useful compounds for the treatment and prevention of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and 70 atherosclerosis. In addition, they can be used for the treatment of hyperproliferative diseases of the skin and blood vessels, tumors, gallstone diseases, and mycosis.

Соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, имеют значение для лечения ряда картин болезни.Compounds that interfere with the biosynthesis of cholesterol are important for the treatment of a number of diseases.

Здесь следует прежде всего назвать гиперхолестеринемийи и гиперлипидемии, представляющие собой факторь риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими заболеваний, таких как, 72 например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота и гангрена.Here, first of all, hypercholesterolemia and hyperlipidemia should be mentioned, which are a risk factor for the occurrence of atherosclerotic changes in blood vessels and diseases caused by them, such as, for example, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene.

Значение чрезмерно повьішенного уровня холестерина в сьіворотке в качестве главного фактора риска для возникновения атеросклеротических изменений сосудов общепризнано. Многочисленнье клинические исследования привели к познанию, что путем снижения уровня холестерина в сьіворотке можно уменьшить риск коронарньїх болезней сердца (см. Ситепі Оріпіоп іп І ірідоюду 2(4), стр. 234, 1991 г.). Так как большая часть холестерина синтезируєтся в самом организме ий лишь незначительная часть принимаєтся вместе с пищей, торможение биосинтеза является особенно привлекательньм путем снижения повьішенного уровня холестерина в сьіворотке.The importance of an excessively high serum cholesterol level as the main risk factor for the occurrence of atherosclerotic changes in blood vessels is generally recognized. Numerous clinical studies have led to the realization that by lowering the level of cholesterol in the serum, it is possible to reduce the risk of coronary heart disease (see Sitepi Oriop ip I iridoyudu 2(4), p. 234, 1991). Since most of the cholesterol is synthesized in the body itself and only an insignificant part is taken with food, the inhibition of biosynthesis is an especially attractive way to reduce the increased level of cholesterol in the serum.

В качестве дополнительньїх возможньїх областей применения блокаторов биосинтеза холестерина можно назвать лечение гиперпролиферативньїх заболеваний кожи и сосудов, опухолевьїх заболеваний, лечение и с 22 профилактику желчно-каменньх болезней, а таюке микоз. В случає микоз речь идет о вмешательстве в Го) биосинтез зргостерина в грибковьїх организмах, в вьісокой степени протекающий аналогично биосинтезу холестерина в клетках млекопитающих.Additional possible areas of application of cholesterol biosynthesis blockers include the treatment of hyperproliferative diseases of the skin and blood vessels, tumor diseases, the treatment and prevention of gallstone diseases, and mycosis. In the case of mycosis, we are talking about interference with Go) biosynthesis of zrgosterol in fungal organisms, which to a large extent proceeds similarly to the biosynthesis of cholesterol in mammalian cells.

Биосинтез холестерина или же зргостерина включает, исходя из уксусной кислотьї, большее число реакционньїх стадий. Зтот многоступенчатьій процесс предоставляет цельій ряд возможностей вмешательства. оThe biosynthesis of cholesterol or zrgosterin includes, based on acetic acid, a greater number of reaction stages. This multi-step process provides a number of possibilities for intervention. at

В качестве примеров можно назвать следующие: чаExamples include the following:

Для торможения знзима З-окси-З-метилглутарил-кознзим А-синтазьі упоминаются Др-лактонь! и р-лактамь! с потенциальньїм антигиперхолестеринемическим действием (см. у. Апіїбіоїісв 40, стр. 1356, 1987г., патент США бDr-lactone is used to inhibit Z-oxy-Z-methylglutaryl coenzyme A-synthase! and p-lactam! with potential antihypercholesterolemic action (see U.S. Patent No. 40, p. 1356, 1987, US patent b

Мо 4751 237, заявку ЕР Мо 0 462 667, патент США Мо 4 983 597). ююMO 4751 237, EP application MO 0 462 667, US patent MO 4 983 597). i am

Ингибиторами знзима 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі являются З3,5-дигидроксикарбоновье 30 кислоть типа статина и их 5-лактоньі, которне применяются при лечении гиперхолестеринемий в виде их т представителей ловастатин, симвастатин и правастатин.Inhibitors of 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase are statin-type 3,5-dihydroxycarboxylic acids and their 5-lactones, which are used in the treatment of hypercholesterolemia in the form of lovastatin, simvastatin, and pravastatin.

Другими областями применения данньїх соединений являются грибковье инфекции (см. патент США Мо 4375475, заявку ЕР Мо 0113881, патент США Мо 5 106 992), заболевания кожи (см. заявку ЕР Мо 0 369 263), а « также желчно-каменнье болезни и опухолевне заболевания (см. патент США Мо 5 106992, І апсеї 339, стр. 1154 7 0. 1156, 1992г.). Другую возможность терапиий представляеєет собой торможение пролиферации клеток гладкой с мускулатурь! ловастатином (см. Сагаіомазс. Огодв ТНег. 5, прилож. З, стр. 354, 1991 г.). "з Ингибиторами знзима сквален-синтетазьі являются, например, изопреноид-(фосфинилметил)фосфонать, пригодность которьїх для лечения гиперхолестеринемий, желчнокаменньїх болезней и опухолевьїх заболеваний описана в заявке ЕР Мо 0 409 181, а также в источнике .). Мей. СПпетівігу 24, стр. 1912, 1991 г., далее 75 сквалестатинь со снижающим уровень холестерина и антимикотическим действием (см. у. Апіібіоїїсв 45, стр. те 639 - 647, 1992 г., и 9. Віоії. Спетівігу 267. стр. 11705 - 11708, 1992 г.). 1 В качестве ингибиторов знзима сквален-зпоксидазь! известньї аллиламиньі как нафтифин и тербинафин, которье применяются в качестве терапевтических средств против грибковьїх заболеваний, а такхе аллиламин ї-о МВ-598 с антиги-перхолестеринемическим действием (см. .). Віої. Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990 г) и -І 50 производнье фторсквалена с гипохолестеринемическим действием (см. патент США Мо 5 011 859). Кроме того описаньі пиперидиньії и азадекалиньі с потенциальньмм гипохолестеринемическим и/или противогрибковь!м с действием, механизм действия которьїх однозначно еще не вьіявлен, и представляющие собой ингибиторь сквален-зпоксидазьі и/или 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі (см. заявку ЕР Мо 0420 116, заявку ЕР Мо 0468434, патент США Мо 5 084 461 и заявку ЕР Мо 0 468 457). 59 Примерами ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьї являются производньіе дифенилаThe second areas of application of these compounds are fungal infections (see US patent Mo 4375475, application EP Mo 0113881, US patent Mo 5 106 992), skin diseases (see application EP Mo 0 369 263), as well as gallstone diseases and tumor diseases (see US patent No. 5 106992, I Apseii 339, p. 1154 7 0. 1156, 1992). The second possibility of therapy is inhibition of smooth muscle cell proliferation! lovastatin (see Sagaiomazs. Ogodv TNeg. 5, app. C, p. 354, 1991). "Inhibitors of the squalene synthetase enzyme include, for example, isoprenoid (phosphinylmethyl)phosphonate, the suitability of which for the treatment of hypercholesterolemia, gallstone diseases and tumor diseases is described in the application ER Mo 0 409 181, as well as in the source.). Mei. SPpetivigh 24, pp. 1912, 1991, and 75 squalestatins with cholesterol-lowering and antimycotic effects (see U. Apibioiisv 45, pp. te 639 - 647, 1992, and 9. Vioii. Spetivig 267. pp. 11705 - 11708 1992). ). Vioi. Spetivig 265, pp. 18075 - 18078, 1990 g) and -I 50 derivative of fluorosqualene with hypocholesterolemic action (see US patent No. 5,011,859). In addition, descriptions of piperidinia and azadecalinia with hypocholesterolemic potential and/or antifungals with action, the mechanism of action of which has not yet been clearly identified, and which are inhibitors of squalene-zpoxidase and/or 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase (see application ER Mo 0420 116, application ER Mo 0468434, US patent Mo 5 084 461 and application ER Mo 0 468 457). 59 Examples of inhibitors of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase are derivatives of diphenyl

ГФ) (см. заявку ЕР Мо 0 464 465), производнье амино-алкоксибензила (см. заявку ЕР Мо 0 410 359), а также т производнье пиперидина (см. у). Огуд. Спет. 57. стр.2794 - 2803, 1992г.), имеющие противогрибковое действие.HF) (see application EP Mo 0 464 465), an amino-alkoxybenzyl derivative (see application EP Mo 0 410 359), as well as a derivative of piperidine (see y). Ogud Spent 57. pp. 2794 - 2803, 1992), which have an antifungal effect.

Далее, зтот знзим в клетках млекопитающих тормозится декалином, азадекалином и производньми индана (см. международную заявку УУО Мо 89/08450, 9. ВіоЇї. СПпетівігу 254. стр. 11258 - 11263, 1981 г., Віоспет. 60 РпагтасоЇоду 37, стр. 1955 - 1964, 1988 г.), а также 2-аза-2,3-дигидроскваленом и 2,3-зпиминоскваленом (см.Further, ztot znzim in mammalian cells is inhibited by decalin, azadecalin and indane derivatives (see international application UUO Mo 89/08450, 9. Viol. SPpetivigu 254. p. 11258 - 11263, 1981, Viospet. 60 Rpagtasyodu 37, p. 1955 - 1964, 1988), as well as 2-aza-2,3-dihydrosqualene and 2,3-zpiminosqualene (see

Віоспет. Ріпагтасоїіоду 34, стр.2765 - 2777, 1985г.), скваленоксид-зпоксид-знолзфиром (см. у). Спет. ос. РегкіпViospet. Ripagtasoiiodu 34, pp. 2765 - 2777, 1985), squalene oxide-zpoxide-znolzfirom (see u). Spent wasps Ragkeep

Тгапв. І, 1988, стр.461) и 29-метилиден-2,3-оксидоскваленом (см. 9). Атег. Спет. бос. 113, стр. 9673 - 9674, 1991 г.).Thapv I, 1988, p. 461) and 29-methylidene-2,3-oxidosqualene (see 9). Ateg. Spent boss. 113, pp. 9673 - 9674, 1991).

Кроме того, в качестве ингибиторов знзима ланостерин-14ос-деметилазьї можно еще назвать производнье бо стероида с потенциальньм антигиперлипемическим действием, которье одновременно влияют на знзимIn addition, as inhibitors of the enzyme lanosterol-14os-demethylase, it is possible to name a derivative of a steroid with a potential antihyperlipemic effect, which simultaneously affects the enzyme

З-окси-3З-метилглутарил-кознзим А-редуктазу (см. патент США Мо 5 041 432, у. Віоії. Спетівігу 266, стр.20070 - 20078, 1991 г., патент США Мо 5034548). Данньій знзим также тормозится антимикотическими средствами типа азола, представляющими собой М-замещеннье имидазольй и триазоль. К зтому классу причисляются, Ннапример, торговне антимикотические средства кетоконазол и флуконазол.3-oxy-33-methylglutaryl coenzyme A-reductase (see US patent No. 5,041,432, U. Vioii. Spetivig 266, pp. 20070 - 20078, 1991, US patent No. 5034548). This enzyme is also inhibited by azole-type antifungal agents, which are M-substituted imidazoles and triazoles. This class includes, for example, commercial antifungal agents ketoconazole and fluconazole.

Соединения нижеприведенной общей формуль! (І) являются новьіми. Неожиданно бьло найдено, что они представляют собой очень зффективнье ингибиторьї знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь (международная классификация: ЕС5.4.99.7).Connections of the following general formulas! (I) are recognized as new. Unexpectedly, it was found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase (international classification: ЭС5.4.99.7).

Знзим 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклаза катализирует ключевой шаг биосинтеза холестерина или же 7/0 зргостерина, а именно превращение 2,3-зпокси-сквалена в ланостерин, представляющий собой первое соединение со стеро-идной структурой в каскаде биосинтеза. В отличие от ингибиторов более ранних стадий биосинтеза, таких как, о например, синтез З3З-окси-З-метилглутарил-кознзима А и восстановление 3-окси-З-метилглутарил-кознзаима А, от ингибиторов данного знзима можно ожидать преймущество более вьісокой селективности, так как торможение зтих ранних стадий биосинтеза приводит к уменьшению 7/5 биосинтетически образованной мевалоновой кислоть! и, вследствиє зтого, оно может также отрицательно влиять на биосинтез зависимьїх от мевалоновой кислоть! веществ долихол, убихинон и изопентенил-т-РНК (см.The 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase enzyme catalyzes the key step in the biosynthesis of cholesterol or 7/0 zrgosterol, namely the transformation of 2,3-zpoxy-squalene into lanosterol, which is the first compound with a steroid structure in the biosynthesis cascade. Unlike inhibitors of earlier stages of biosynthesis, such as, for example, synthesis of 333-oxy-3-methylglutaryl coenzyme A and reduction of 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme A, inhibitors of this enzyme can be expected to have the advantage of higher selectivity, since inhibition of those early stages of biosynthesis leads to a decrease of 7/5 biosynthetically formed mevalonic acid! and, as a result, it can also negatively affect the biosynthesis of mevalonic acids! substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl-t-RNA (see

У. Віої. Спетівігу 265. стр. 18075 - 18078, 1990 г.).U. Vioi. Spetivig 265. pp. 18075 - 18078, 1990).

При торможений стадий биосинтеза после превращения 2,3-зпоксисквалена в ланостерин существует риск накопления промежуточньїх продуктов со стероидной структурой в организме и вьізьівания обусловленньїх зтим го явлением токсических зффектов. Зто явление описано, например, для трипаранола, ингибитора десмостерол-редуктазьі. Зто вещество необходимо бьло изьять из продажи (процитировано в источнике .). Віо!.At the inhibited stage of biosynthesis after the transformation of 2,3-zpoxysqualene into lanosterol, there is a risk of accumulation of intermediate products with a steroid structure in the body and the appearance of toxic effects caused by this phenomenon. This phenomenon has been described, for example, for triparanol, an inhibitor of desmosterol reductase. Therefore, the substance had to be withdrawn from sale (cited in the source). Vio!.

Спетівігу 265, стр. 18075 - 18078, 1990Гг.).Spetivigu 265, pp. 18075 - 18078, 1990.).

Как уже изложено вьіше, ингибиторь 2,3-зпоксисквален-ланостерин-диклазьь описань в некоторьх литературньх источниках. Структурьі зтих соединений, однако, полностью отличаются от структурь с ов предлагаемьх соединений нижеприведенной общей формуль! (1).As already stated above, the inhibitor 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-diclase is described in some literature sources. The structures of these compounds, however, are completely different from the structures of the proposed compounds of the general formula below! (1).

Изобретение относится к антигиперхолестеринемических веществам, пригодньїх для лечения и і) профилактики атеросклероза и, по сравнению с известньми активньми началами, отличающихся лучшим антигиперхолестеринемическим действием при повьішенной селективности и, таким образом, повьішенной безопасности. Так как предлагаемье соединения из-за их вьісокой зффективности в качестве ингибиторов о зо знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазьі могут также тормозить биосинтез зргостерина в грибковом организме, они тоже пригодньї для лечения микоз. -The invention relates to antihypercholesterolemic substances suitable for the treatment and i) prevention of atherosclerosis and, in comparison with known active substances, characterized by better antihypercholesterolemic action with increased selectivity and, thus, increased safety. Since the proposed compounds due to their high efficiency as inhibitors of the 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase enzyme can also inhibit the biosynthesis of zrgosterol in the fungal organism, they are also suitable for the treatment of mycoses. -

Обьектом настоящего изобретения являются нове О-ацил-4-фенил-циклоаалканоль! общей формульї (І) Ге! ' д- д о Іо) зх ї (сні |і - гм - (с) Мі т 7 т, зи І по , 0-сС-А-Е (І)The object of the present invention is a new O-acyl-4-phenyl-cycloalkanol! of the general formula (I) Ge! ' d- d o Io) zh i (sni |i - hm - (s) Mi t 7 t, zi I po , 0-sS-A-E (I)

Ш й ' щі Кк | ч щ-6щшщВ (сна) ! гр - с -Sh y ' shchi Kk | h shh-6shshshshV (sleep) ! gr - s -

З 7 8? п где п,т,р-1, їз 15 В и в, которье могут бьіть одинаковьмми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с З - б атомами углерода, при зтом двойная связь 1 изолирована от азот-углеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, с включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или - 20 же атомом углерода в положении 1, или Ки В? вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- о до 7--ленное насьщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б--ленном насьщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой,From 7 to 8? p where p,t,p-1, iz 15 B and c, which can be the same or different, mean a hydrogen atom, unbranched alkyl with 1-6 carbon atoms, unbranched alkenyl with 3-b carbon atoms, and a double bond 1 isolated from the nitrogen-carbon bond and the above-mentioned alkyl can be replaced by a residue from groups including hydroxyl, alkylcarbonyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, however, the above-mentioned hydroxyl and alkylcarbonyloxy cannot bind! with an unsaturated carbon atom or - 20 carbon atoms in position 1, or Ki B? together with the intervening nitrogen atom mean a 5-o to 7-ene saturated monocyclic heterocyclic ring, however, in the thus formed b-ene saturated monocyclic heterocyclic ring, one methylene group in position 4 can be replaced by an oxygen atom or unsubstituted or alkyl-substituted imino group,

ВЗ и 27, означают атом водорода, о В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 -4 атомами углерода или алкоксил с 1 - 4 ко атомами углерода, 25. атом водорода, 60 В - атом водорода, циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замененьй метилендиокси-группой или 1,2-зтилендиоксихгруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил б5 или тетрагидронафтил, тиснил, фур ил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньіми группами, иBZ and 27 mean a hydrogen atom, o B is a hydrogen atom, unbranched or branched alkyl with 1-4 carbon atoms or alkyl with 1-4 carbon atoms, 25. a hydrogen atom, 60 B is a hydrogen atom, cycloalkyl with З-7 by carbon atoms, phenyl, an unsubstituted, mono- or disubstituted residue from the group including a fluorine, chlorine and bromine atom, alkyl, alkoxyl, phenyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl, while the substituents can be the same or different and two adjacent the hydrogen atom in the phenyl group can be replaced by a methylenedioxy group or a 1,2-ethylenedioxy group, phenyl substituted by two chlorine or bromine atoms and one amino group, naphthyl b5 or tetrahydronaphthyl, tysnyl, furyl or pyridyl, substituted by a halogen atom or 1-2 alkyl groups, and

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис-трансизомерь, или их соли.A is a bond, unbranched or branched alkylene with 1-b carbon atoms or unbranched alkenylene with 2-4 carbon atoms, moreover, all of the above-mentioned alkyl and alkyl groups, if nothing else was mentioned, can contain 1-3 carbon atoms, and their cis-trans isomer, or their salts.

Соединения общей формульї 1 относятся к категории малотоксичньїх соединений.Compounds of general formula 1 belong to the category of low-toxic compounds.

Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где п, т и р означают 1,Particularly preferred are compounds of the general formula (Ia), where n, tr and r mean 1,

В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положении 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропени-лен юр иIN! - a hydrogen atom, unbranched or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted aminocarbonyl or in position 2, 3 or 4 with hydroxyl or alkyl, or 2-propenylene

В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-лропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом 75 иминогруппой,B2 is a hydrogen atom, an alkyl with 1 to 4 carbon atoms or 2-lpropenylene, or B and B2 together with a nitrogen atom located between them mean a 5- or β-linked saturated monocyclic heterocyclic ring, while in β-linked saturated monocyclic in a heterocyclic ring, one methylene group in position 4 can be replaced by an oxygen atom or an unsubstituted or substituted alkyl 75 imino group,

ВЗ - Вб означают атом водорода,ВЗ - Вб mean a hydrogen atom,

В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньй или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньіми группами, фенил, тризамещенньй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,B is a hydrogen atom, cycloalkyl with 3 carbon atoms, phenyl, unsubstituted or monosubstituted by the 4th residue from the group including fluorine, chlorine, and bromine atoms, alkyl, alkoxyl, phenyl, nitro, and trifluoromethyl, phenyl, disubstituted by two chlorine atoms, one chlorine atom and one alkyl group or an amino group or two alkoxyl groups, phenyl, trisubstituted by two chlorine atoms and one amino group, 3,4-methylenedioxyphenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, 2-furyl or unsubstituted or substituted in position 5 by a chlorine atom 2- thienyl or 3-pyridyl,

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - 6 атомами углерода или алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, с при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, о могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьї, диастереомерь и геометрические изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами.A - bond, unbranched or branched alkylene with 1-6 carbon atoms or alkenylene with 2-4 carbon atoms, with all the above-mentioned alkyl and alkoxyl groups, if nothing else was mentioned, and may contain 1 - C carbon atom, zantiomers, diastereomers and geometric isomers and their salts, in particular, for pharmaceutical use, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Особенно предпочтительньми являются соединения общей формульі (Іа), где о п, т и р означают 1, їч-Particularly preferred are compounds of the general formula (Ia), where o p, t and p mean 1, whose

В! - атом водорода, неразвлетвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен о и І в)IN! - a hydrogen atom, unbranched or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, unsubstituted or substituted aminocarbonyl or substituted 2, 3 or 4 hydroxyl or alkyl, or 2-propenylene o i c)

В2 - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода или 2-пропенилен, или В и В2 вместе с находящимся между ними атомом азота означают 5- или б--ленное насьіщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, З при зтом в б--ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положении 4 может бьть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой, « й ВЗ - Вб означают атом водорода, -о с В - атом водорода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил, незамещенньій или монозамещенньй в положений 4 остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро и з трифторметил, фенил, дизамещенньій двумя атомами хлора, одним атомом хлора и одной алкильной группой или амино-группой или двумя алкоксильньмми группами, фенил, тризамещенньїй двумя атомами хлора и одной аминогруппой, 3,4-метилендиоксифенил, нафтил или тетрагидронафтил, 2-фурил или незамещенньй или ї5» замещенньй в положений 5 атомом хлора 2-тиенил или З-пиридил,B2 is a hydrogen atom, an alkyl with 1 to 4 carbon atoms or 2-propenylene, or B and B2 together with a nitrogen atom located between them mean a 5- or β-linked saturated monocyclic heterocyclic ring, with in a monocyclic heterocyclic ring, one methylene group in position 4 can be replaced by an oxygen atom or an unsubstituted or alkyl-substituted imino group, " and ВЗ - Вб mean a hydrogen atom, -о with В - a hydrogen atom, cycloalkyl with З - b carbon atoms, phenyl, unsubstituted or monosubstituted in position 4 with a residue from a group that includes a fluorine, chlorine and bromine atom, alkyl, alkoxyl, phenyl, nitro and with trifluoromethyl, phenyl, disubstituted by two chlorine atoms, one chlorine atom and one alkyl group or an amino group or two alkyl groups, phenyl, trisubstituted by two chlorine atoms and one amino group, 3,4-methylenedioxyphenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, 2-furyl or unsubstituted or u5" substituted in position 5 by a chlorine atom 2-t enyl or 3-pyridyl,

А - связь, неразветвленньій или разветвленньій алкилен с 1 - б атомами углерода или алкенилен с 2 - 5 о атомами углерода, со при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильньсе группьї, если ничего другого не бьіло упомянуто, Могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерь, диастереомерьї и геометрические изомерь и их соли, в - частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или о органическими кислотами.A - bond, unbranched or branched alkylene with 1-b carbon atoms or alkenylene with 2-5 carbon atoms, with all the above-mentioned alkyl and alkyl groups, if nothing else was mentioned, may contain 1 - C carbon atom, zantiomers, diastereomers and geometric isomers and their salts, in particular, for pharmaceutical use, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.

В частности предпочитаются соединения общей формуль! (1а), где п, т и р означают 1,In particular, compounds of general formulas are preferred! (1a), where n, t and r mean 1,

В! - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенньй или замещенньїй аминокарбонилом или в положений 2, З или 4 гидроксилом или алкоксилом, или 2-пропенилен,IN! - a hydrogen atom, unbranched or branched alkyl with 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted or substituted aminocarbonyl or substituted 2, 3 or 4 hydroxyl or alkyl, or 2-propenylene,

ІФ) В2- атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, 23- в означают атом водорода, іме) В" - фенил, незамещенньй или замещенньй в положений 4 остатком из группьі, включающей атом фтора, хлора и брома, метил, трифторметил, метокси, фенил и нитро, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 60 4-хлор-3-метилфенил, 4-амино-3-хлорфенилая-, 3З,4-диметоксифенил, З,4-метилендиоксифенил, 4-амино-3,5-дихлорфенил или 2-нафтил, иIF) B2 - a hydrogen atom or an alkyl with 1-4 carbon atoms, 23- in means a hydrogen atom, ime) B" - phenyl, unsubstituted or substituted by a 4 residue from the group that includes a fluorine, chlorine and bromine atom, methyl, trifluoromethyl , methoxy, phenyl and nitro, 3,4-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 60 4-chloro-3-methylphenyl, 4-amino-3-chlorophenylaya-, 33,4-dimethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4 -amino-3,5-dichlorophenyl or 2-naphthyl, i

А - связь, неразветвленньій или разветвленньїйй алкилен с 1 - 5 атомами углерода или алкенилен с 2 или З атомами углерода, при зтом все вьиішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группьії, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1 - З атома углерода, их знантиомерьі, диастереомерьі! и геометрические 65 изомерь и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически приемлемьсе соли с неорганическими или органическими кислотами,And - a bond, unbranched or branched alkylene with 1-5 carbon atoms or alkenylene with 2 or 3 carbon atoms, and all the above-mentioned alkyl and alkoxyl groups, if nothing else was mentioned, can contain 1 - 3 carbon atoms, their enantiomers, diastereomers! and geometric 65 isomers and their salts, in particular for pharmaceutical use their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids,

в особенности, однако, предпочитаются соединения, вьібранньсе из группьії, включающей: (1) цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (6). транс-О-(4-фрторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (10). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (14). транс-0О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (15). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (17) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-метиламинометилфенил)-циклогексанол, и их соли.in particular, however, compounds selected from the group including: (1) cis-O-(4-chlorobenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (2) cis-O-(4-phenyl-3- butenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexa-nol (3). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (4) cis-O-(5-methylhexanoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (5). trans-O-(2-phenylpropionyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (6). trans-O-(4-fluorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (7) trans-O-(3,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 70 (8) cis-O -(4-fluorocinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (9). trans-O-(p-tolylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (10). trans-O-(4-(-trifluoromethyl|-phenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (11). trans-O-(2-naphthylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (12). trans-O-(4-nitrophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (13). trans-O-(4-bromophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (14). trans-O-(2,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (15). trans-O-(4-amino-3-chlorophenyl|acetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (16). trans-O-(4-methoxyphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (17) trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol, and their salts.

Способьї полученияAbility to receive

Соединения формуль! (І) можно получать, например, по следующим способам: а) 4-фенилциклоалканол общей формули! (ІІ) 3 1 КЕ сч "Кк м вк | (о) й М - (с) (СсН.) з,в2 о | п тCombinations of formulas! (I) can be obtained, for example, by the following methods: a) 4-phenylcycloalkanol of the general formula! (II) 3 1 KE sch "Kk m vk | (o) y M - (s) (SsN.) z,v2 o | p t

К 4 Он (І), оK 4 On (I), Fr

Кк (сн) м 2 Іо) Ф д? д? ю где « п, т, р и В! - ЕХ имеют вьішеуказанньєе значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой или ее реакционно-способньіми производньіми общей формуль! (ІІІ) « ю В'-А-СОХ (1), но, с где "з В' и А имеют вьішеуказаннье значения и Х означаєт гидроксил или реакционно способную удаляемую группу, например атом галогена, как, например, атом хлора или брома, триметилсилилокси, сульфонилокси, например п-толуолсульфонилокси, М-гетероарил, например 1-имидазолил или 1-бензотриазолил, или 75 О-изомочевину, например О-(М,М'-дициклогексил)-изомочевину. е Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, бензол, толуол, 1 ксилол, диизопропиловьій зфир, диоксан, тетра-гидрофуран, диметилформамид, дихлорметан или хлороформ и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого, как, например, тризтиламин, пиридин или ї-о 4-диметиламинопиридин, или в присутствии кислотьІ, в частности тогда, если Х в общей формуле (ЇЇ) -І 50 представляет собой гидроксил, например в присутствиий бортрифторид-зфирата или кислого катионообменника о при температуре между -10 и - 1507С, предпочтительно, однако, при температуре между -10 и - 8076.Kk (sn) m 2 Io) F d? d? where are "p, t, r and V!" - ЕХ have the above-mentioned meanings, are subjected to interaction with carboxylic acid or its reactive derivatives of general formulas! (ІІІ) « ю В'-А-СОХ (1), but, with where "з В' and A have the above meanings and X means hydroxyl or a reactive removable group, for example a halogen atom, such as, for example, a chlorine or bromine atom , trimethylsilyloxy, sulfonyloxy, for example p-toluenesulfonyloxy, M-heteroaryl, for example 1-imidazolyl or 1-benzotriazolyl, or 75 O-isourea, for example O-(M,M'-dicyclohexyl)-isourea. e The interaction is expediently carried out in a solvent medium , such as, for example, benzene, toluene, 1-xylene, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane or chloroform and, if necessary, in the presence of a base, such as, for example, trisethylamine, pyridine or o 4-dimethylaminopyridine, or in the presence of an acid, in particular if X in the general formula (III) -I 50 is a hydroxyl, for example, in the presence of boron trifluoride-sphyrate or an acidic cation exchanger o at a temperature between -10 and -1507C, preferably, however, at a temperature between -1 0 and - 8076.

Если остатки ВЕ" и/или В? имеют свободнье гидроксильнье группьі, аминогруппь! или карбоксильньсе группь, то рекомендуется перед осуществлением реакции защитить их пригодньім образом, например, путем перевода гидроксильной группьі в зфирную группу, например, 2-метоксизтоксиметилзафирную группу, трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, амино-группьі - в карбамат, например трихлорзтил, 9-флуоренилметил или (Ф) 2,4-дихлорбензилкарбамат, а карбоксильную группу - в сложно-зфирную группу, например, 2,2,2-трихлор-зтил-, г) трет.-бутил- или бензил-зфирную группу, а по осуществлении реакции снять защитнье группь! известнь!ми методами. во б) О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульі (ІМ) б5If the B" and/or B" residues have a free hydroxyl group, amino group, or carboxyl group, it is recommended to protect them in a suitable way before the reaction, for example, by transferring the hydroxyl group to a sapphire group, for example, a 2-methoxymethylsapphire group, tert.- a butyl or benzyl sulfur group, an amino group - into a carbamate, for example trichloroethyl, 9-fluorenylmethyl or (F) 2,4-dichlorobenzylcarbamate, and a carboxyl group - into a sulfur group, for example, 2,2,2-trichloro -xyl-, d) tert-butyl- or benzyl-sulfir group, and after the reaction, the protective group is removed by known methods. b) O-acyl-4-phenylcycloalkanol of the general formula (IM) b5

!!

Ж (с тя снІ і т и я в - х 5 б где п, т, р, КЗ - В" ий А имеют вьішеуказаннье значения и У означает реакционноспособную удаляемую группу как, например, атом галогена, например атом хлора или брома, или сульфонилокси, например 75 метилсульфонилокси, подвергают взаймодействию с амином общей формуль (М) тЖ (c tya snI and t i i v - x 5 b where n, t, r, KZ - B" and A have the above meanings and U means a reactive removable group such as, for example, a halogen atom, for example, a chlorine or bromine atom, or sulfonyloxy, for example 75 methylsulfonyloxy, react with amine of the general formulas (M) t

Кк Ш--к (М) : І! . нн . - ура "А где сKk Sh--k (M) : And! . nn - cheers "And where is the village

Ви В? имеют вьішеуказанньсе значения.are you in have the above-mentioned meanings.

Взаиймодействие целесообразно осуществляют в среде пригодного растворителя, такого, как, например, о зтанол, трет.--бутанол, диметилформамид или тетрагидрофуран и, в случае необходимости, в присутствий основания, такого, как, например, карбонат калия, зтанолат натрия, трет.-бутанолат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в условиях передачи фаз, при температуре между 0 и 100"С. о в) Для получения соєдинений общей формуль! (І), где В имеет вьішеуказаннье значения и КВ 2 означаєт "а неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, незамещенньй или замещенньй остатком из группьї, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкар-бониламино, карбоксил, ФдФ) алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси или ою алкилкарбониламино не связань с атомом углерода в положении 1:Interaction is expediently carried out in the medium of a suitable solvent, such as, for example, ethanol, tert.--butanol, dimethylformamide or tetrahydrofuran and, if necessary, in the presence of a base, such as, for example, potassium carbonate, sodium ethanolate, tert. -potassium butanolate or sodium hydride, and, if necessary, under conditions of phase transfer, at a temperature between 0 and 100"С and unbranched or branched alkyl with 1-b carbon atoms, unsubstituted or substituted by a residue from the group including hydroxyl, alkoxyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, carboxyl, FdF) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and cyano, while hydroxyl, alkoxyl, alkylcarbonyloxy or alkylcarbonylamino do not bind to the carbon atom in position 1:

О-ацил-4-фенилциклоалканол общей формульї! (МІ) чЕ лю М - (с) х 2'т Й 7 о с ра | 0-С-А-К (МІ), хз |: 4 пO-acyl-4-phenylcycloalkanol of the general formula! (MI) чЕ лю M - (с) х 2't Y 7 o s ra | 0-S-A-K (MI), xz |: 4 p

ВК (сн. ) р їх я? д? 1 где со п, т, р, ВЗ - КВ" и А имеют вьішеуказаннье значения и Б имеет вьішеприведеннье значения, подвергают взаймодействию с соединением общей формуль! (МІЇ) оо Мі (42) ( І), гдеVK (sn. ) r their i? d? 1 where со п, т, р, ВЗ - КВ" and A has a higher value and B has a higher value, interact with the combination of general formulas!

В? означаєт неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенньй или 22 замещенньй остатком из группьі, включающей гидроксил, алкоксил, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино,IN? means unbranched or branched alkyl with 1 to 6 carbon atoms, unsubstituted or 22 substituted by a residue from the group including hydroxyl, alkyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino,

ГФ) карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил и циано, при зтом гидроксил,. алкоксил, алкилкарбонилокси или юю алкилкарбониламино не связаньї с атомом углерода в положении 71, и 7! означаєт реакционноспособную удаляемую группу, например, атом галогена, такой, как, например, атом хлора или брома, или сульфонилокси, например метилсульфонилокси. 60 Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как, например, зтанол, трет.-бутанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии акцептора кислотьії, такого, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидрид натрия, метанолат натрия, трет.-бутанолат калия, тризтиламин или пиридин, при зтом два последних можно одновременно использовать в качестве растворителя, в случае необходимости в бо условиях передачи фаз, предпочтительно при температурах между 0 и 100"С, например при температурах между 20 и 5070.HF) carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, and cyano, with hydroxyl. Alkoxyl, alkylcarbonyloxy, or alkylcarbonylamino is not bonded to the carbon atom in position 71, and 7! means a reactive leaving group, for example, a halogen atom, such as, for example, a chlorine or bromine atom, or sulfonyloxy, for example methylsulfonyloxy. 60 The reaction is expediently carried out in the medium of a solvent or a mixture of solvents, such as, for example, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, if necessary in the presence of an acidity acceptor, such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methanolate, potassium tert.-butanolate, trisethylamine or pyridine, while the last two can be used simultaneously as a solvent, if necessary under phase transfer conditions, preferably at temperatures between 0 and 100"C, for example at temperatures between 20 and 5070.

При осуществлений вьішеописанньх реакций возможно имеющиеся реакционноспособнье группь! как, например, гидроксильнье группьї, амино-группьії, алкиламино-группьі, имино-группьї или карбоксильнье группь,When several reactions are carried out, reactive groups may be available! such as, for example, hydroxyl groups, amino groups, alkylamino groups, imino groups or carboxyl groups,

Можно защищать во время реакции стандартньми защитньми группами, которніе снимаются после завершения реакции.It is possible to protect during the reaction with standard protective groups, which are removed after the reaction is complete.

В качестве защитной группьі для гидроксильной группьі можно применять, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, зтил, трет.-бутил, 2-метокси-зтоксиметил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитной группь! для амино-, алкиламино- или имино-группь - ацетил, бензоил, зтоксикарбонил или бензил, а в /о качестве защитной группь! для карбоксильной группь! - сложньй 2,2,2-трихлорзтиловьй, трет.-бутиловьй или бензиловьїй зфир.As a protective group for the hydroxyl group, you can use, for example, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, zyl, tert.-butyl, 2-methoxy-ztoxymethyl, benzyl or tetrahydropyranyl, as a protective group! for amino-, alkylamino- or imino-groups - acetyl, benzoyl, toxiccarbonyl or benzyl, and as a protective group! for carboxyl groups! - complex 2,2,2-trichlorobutyl, tert.-butyl or benzyl sulfur.

Последующее, в случає необходимости, снятие применяемой защитной группьі предпочтительно осуществляется гидролизом в среде водного растворителя, такого, как, например, вода, смесь изопропанола и водьї, смесь тетрагидрофурана и водьї или смесь диоксана и водь, в присутствий кислоть, такой, как, например, /5 Ссоляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой, как, например, гидрооксись натрия или гидроокись калия, при температурах между 0 и 100"С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Снятие бензилового остатка, однако, предпочтительно осуществляется гидрогенолизом, например, водородом в присутствии катализатора как палладия на угле в среде растворителя, такого, как, например, метанол, зтанол, сложньй зтиловьій зфир уксусной кислотьії или ледяная уксусная кислота, в случае го необходимости с добавкой кислотьї, например соляной кислотьі, при температурах между 0 и 507С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и давлениий водорода, равном 1 - 7 бар, предпочтительно, однако, З - 5 бар.The subsequent, if necessary, removal of the applied protective group is preferably carried out by hydrolysis in an aqueous solvent, such as, for example, water, a mixture of isopropanol and water, a mixture of tetrahydrofuran and water, or a mixture of dioxane and water, in the presence of an acid, such as, for example , /5 Hydrochloric acid or sulfuric acid, or in the presence of an alkali, such as, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, at temperatures between 0 and 100"C, preferably at the boiling temperature of the reaction mixture. Removal of the benzyl residue, however, is preferably carried out by hydrogenolysis, for example, with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent medium such as, for example, methanol, ethanol, acetic acid, or glacial acetic acid, if necessary with added acid, such as hydrochloric acid, at temperatures between 0 and 507C, preferably, however, at room temperature and a hydrogen pressure equal to 1 - 7 bar, preferably, however, C - 5 bar.

Полученнье по вьішеописанньім способам соединения общей формульї! (І) можно очищать и изолировать по известньім методам, например, кристаллизацией или хроматографией. сObtaining the general formula by the methods described above! (I) can be purified and isolated by known methods, for example, crystallization or chromatography. with

Далее, полученнье соеєдинения общей формуль (І) можно, при желании, переводить в их кислотно-аддитивнье соли, в частности для фармацевтического применения в их физиологически приемлемье і) соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот для зтого пригодньі, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или же малеиновая кислота. о зо В предлагаемьїх соегдинениях формуль! (І) в соответствий с положением заместителей у циклоалканового кольца или же формой заместителей БК! - БК" могут иметься стереоизомерь! как, например, диастереомерь, - геометрические изомерь! или оптические изомерьі. Изобретение охватьіваєт как чистьіе стереоизомерь, таки (о их смеси.Further, the compound of general formulas (I) can, if desired, be converted into their acid-additive salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable i) salts with inorganic or organic acids. As acids for this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid. о зо In the proposed combinations of formulas! (I) in accordance with the position of the substituents in the cycloalkane ring or the shape of the substituents of BC! - BK" can have a stereoisomer! such as, for example, a diastereomer, - geometric isomers! or optical isomers. The invention covers both a pure stereoisomer and also (or their mixture.

Исходнье соединенмя ююThe original compound

Исходнье соединения общей формуль (ІІ) можно получать, например, следующим образом: «Її 1. путем восстановления 4-фенилциклоалканонов общей формульі (МІП) 1 3 «В В . ж | « 7, М - (с; (сно! т щі с . п М от | -о (МІ), п " 87 З ШИ Н ) | (с гр ї є 6 5, І: зд 54The original compounds of the general formulas (II) can be obtained, for example, in the following way: "Its 1. by reducing 4-phenylcycloalkanones of the general formula (MIP) 1 3 "В В . the same | « 7, M - (s; (sno! t schi s . p M ot | -o (MI), p " 87 Z SHY N ) | (s gr i is 6 5, I: zd 54

І«е) где -1 50 п, т, р и В! - КУ имеют вьішеуказанньсе значения.I«e) where -1 50 p, t, r and B! - CUs have multiple meanings.

Вьібором пригодньїх восстановителей, таких, как, например, боргидрид натрия или три-втор.-бутилборгидрид (42) лития (І -селектрид) можно управлять реакцией так, чтобь! главньім образом образовались е,е-изомер или же е,а-изомер соединения общей формульі (ІЇ).By choosing suitable reducing agents, such as, for example, sodium borohydride or lithium tri-secondary-butylborohydride (42) (I-selectride), the reaction can be controlled so that! the e,e-isomer or the e,a-isomer of the compound of the general formula (II) was mainly formed.

Кетоньі общей формуль (МІ) можно ополучать по известньм приемам, например, в результате взаймодействия монозтиленкеталена общей формуль (ІХ) є. (сн.) о ю 2'т о о (ІХ) (сн.) о 2 в б б5 К с металлоорганическим соединением общей формуль! (Х)Ketones of the general formulas (MI) can be obtained by certain methods, for example, as a result of the interaction of monoztylenketalen of the general formulas (IX). (sn.) o yu 2't o o (IX) (sn.) o 2 b b b5 K with an organometallic compound of general formulas! (X)

«В в ; а . М і п пул ме о . 2 7"In in ; and M i p pool me o . 2 7

В 4 10 . ВIn 4 10 . IN

І: где п и В! - В? имеют вьішеуказаннье значения и Ме означаєт атом лития или группу -МоНаї!, при зтом Наї означаеєт атом галогена, предпочтительно атом хлора, и последующего отщепления водьі, гидрирования образовавшейся двойной связи и гидролиза кеталевой групп.And: where are p and B! - In? have the above meanings and Me means a lithium atom or a group -MoNa!, while Nai means a halogen atom, preferably a chlorine atom, and the subsequent splitting off of hydrogen, hydrogenation of the formed double bond and hydrolysis of the ketal group.

При зтом способ можно варьировать так, что кетон общей формуль! (МІІЇ), где ВЗ? означаєт атом водорода, по осуществлений вьішеописанной последовательности реакций переводят в кетон общей формуль! (МІ!Ї), в которой КЗ означаєт алкил с 1 - 4 атомами углерода, например, путем алкилирования йона кетон-знолята.At the same time, the method can be varied so that the ketone has common formulas! (MIII), where is VZ? means a hydrogen atom, after carrying out the above-described sequence of reactions, they are converted into a ketone of the general formula! (MI!Y), in which KZ means alkyl with 1-4 carbon atoms, for example, by alkylation of the ketone-znolate ion.

Другим методом получения соединений общей формульі (МІ!) является циклизация по Дикманну сложньх с зфиров дикарбоновой кислоть! общей формульї (ХІ) Ге) д2 ВThe second method of obtaining compounds of the general formula (MI!) is the Dykmann cyclization of dicarboxylic acid complexes with zphyros! of the general formula (XI) Ge) d2 V

М Ку | ав) -M Ku | av) -

Мо- (с) (сна! В т . з | п сок (ХІ), Ме. соок зе (сн3) 0-7 з 2 5 6Mo- (s) (sna! V t. z | p sok (XI), Me. sook ze (sn3) 0-7 z 2 5 6

Кк КЕ « п, т, ри БК! - КУ имеют вьішеуказаннье значения и КЗ и КУ, которье могут бьть одинаковьми или 73 различньми, означают алкил, аралкил или арил, с последующим омьлением и декарбоксилированием по с . известньім приемам. «» 2. Месходнье соединения общей формуль (ІМ) можно получать, например, в результате галогенметилирования О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формуль! (ХІЇ) т. (сна) о сл т І - те) - 0-020-А-К (ХІІ),Kk KE « p, t, ry BC! - KU has multiple meanings, and КЗ and КУ, which can be the same or 73 different, mean alkyl, aralkyl or aryl, with subsequent oleation and decarboxylation according to p. known techniques. "" 2. Meskhodny compounds of general formulas (IM) can be obtained, for example, as a result of halogen methylation of O-acyl-4-phenylcycloalkanols of general formulas! (XII) t. (sleep) o sl t I - te) - 0-020-A-K (XII),

В. ( св. ) о Р о М т, р, 25-В'и А имеют вьішеуказаннье значения, іме) соответствующим альдегидом и галоидводородом, например, хлористьїм или бромистьм водородом, в присутствий катализатора Фриделя-Крафтса, например, хлористого цинка, и, при желаниий, последующего 60 замещения атома галогена пригодной другой реакционноспособной удаляемой группой.V. ( St. ) o R o M t, r, 25-V'y A have the above-mentioned meaning, namely) with the corresponding aldehyde and hydrogen halide, for example, hydrogen chloride or bromide, in the presence of a Friedel-Crafts catalyst, for example, zinc chloride, and, if desired, the subsequent 60 replacement of the halogen atom with a suitable second reactive removable group.

З. Исходнье соединения общей формуль! (М) Мене) получать, например, изQ. The initial combination of general formulas! (M) Me) to receive, for example, from

О-ацил-4-фенилциклоалканолов общей формульї (ХІЇЇ) б5O-acyl-4-phenylcycloalkanol of the general formula (XIII) b5

1 313

КЕ КкKE Kk

М - (с) - сн. ) ? п / та ! 7 пр | | 0-Сс-А-В (ХІН),M - (c) - sn. ) ? n / and ! 7 ave | 0-Сс-А-В (ХИН),

М, МM, M

Кк (сна) 2 Р 5 6Kk (sleep) 2 R 5 6

Кк 54 где п, т, р, КЕ", КЗ - В" и А имеют вьішеуказаннье значения и 72 означаєт пригодную защитную группу, в результате снятия данной защитной группь. В качестве защитной группьі можно применять, например, трет.-бутоксикарбонил, 1-(3,5-ди-трет.-бутилфенил)-1-метилотоксикарбонил или же 2-(4-пиридил)зтоксикарбонил. Соединения общей формуль! (ХІІІ), например, можно синтезировать аналогично описанному в способе 1 образу.Кк 54 where п, т, р, КЕ", КЗ - В" and А have more than one meaning and 72 means a suitable protective group, as a result of removal of this protective group. As a protective group, it is possible to use, for example, tert-butoxycarbonyl, 1-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1-methylotoxiccarbonyl or 2-(4-pyridyl)zoxycarbonyl. Combinations of common formulas! (XIII), for example, it is possible to synthesize an image similar to that described in method 1.

Мсходнье соединения формул (І) и (М) общеизвестньь или же их можно получать общеизвестньми приемами.Similar compounds of formulas (I) and (M) are well-known or can be obtained by well-known methods.

Соединения общей формуль (І) обладают интересньми биологическими свойствами. Они представляют собой ингибиторь биосинтеза холестерина, в частности ингибиторь знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь. Благодаря их биологическим свойствам они особенно пригоднь! для Га 5 лечения и профилактики гиперлипидемий, в частности гиперхолестеринемии, гиперлипопро-теинемиий и гипертриглицеридемии, и вьтекающих из них атеросклеротических изменений сосудов и вьізванньїх ими о заболеваний, таких как, например, коронарная болезнь сердца, ишемия мозга, перемежающаяся хромота, гангрена и другие.Compounds of general formulas (I) have interesting biological properties. They are an inhibitor of cholesterol biosynthesis, in particular an inhibitor of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase. Thanks to their biological properties, they are especially adventurous! for Ha 5 treatment and prevention of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, and hypertriglyceridemia, and atherosclerotic changes in blood vessels resulting from them and diseases caused by them, such as, for example, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene, and others.

Для лечения зтих заболеваний соегдинения общей формульї (І) можно применять отдельно для монотерапий ав! мли же в комбинации с другими снижающими уровень холестерина или липидов веществами, при зтом соединения предпочтительно дают в качестве оральньїх препаратов, в случае необходимости и в качестве - ректальньїх препаратов. В качестве партнеров для комбинации можно применять, например, Ге»! - связьівающие желчную кислоту смоль как, например, холестирамин, холестипол и другие, - соединения, тормозящие резорбцию холестерина, такие как, например, ситостерол и неомицин, юю - соединения, вмешивающиеся в биосинтез холестерина, такие как, например, ингибиторь «І 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазь! как ловастатин, симвастатин, правастатин и другие, - ингибиторь! сквален-зпоксидазь как, например, МВ 598 и аналогичнье соединения, а также - ингибиторь сквален-синтетазь! как, например, представители класса « изо-преноид-(фосфинилметил)фосфонатов и сквалестатин.For the treatment of these diseases, the combination of the general formula (I) can be used separately for monotherapy! should be used in combination with other substances that lower cholesterol or lipids, while the compounds are preferably given as oral preparations, if necessary, also as rectal preparations. As partners for the combination, you can use, for example, Ge»! - bile acid-binding resins, such as, for example, cholestyramine, cholestipol, and others, - compounds that inhibit cholesterol resorption, such as, for example, sitosterol and neomycin, - compounds that interfere with cholesterol biosynthesis, such as, for example, the inhibitor "I 3- oxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase! like lovastatin, simvastatin, pravastatin and others - an inhibitor! squalene zpoxidase, for example, MV 598 and similar compounds, as well as a squalene synthetase inhibitor! such as, for example, representatives of the isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate class and squalestatin.

В качестве дальнейших возможньїх партнеров для комбинации можно еще назвать класс фибратов, таких /щ- с как, например, клофибрат, безафибрат, гемфиброцил и другие, никотиновую кислоту, ее производнье и аналоги ц как, например, аципимокс, а также пробукол. "» Кроме того, соединения общей формульї (І) пригоднь! для лечения заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией. Холестерин является существенной составной частью клетки и должен иметься в достаточном количестве для клеточной пролиферации, т. е. деления клетки. Торможение клеточной г» пролиферации путем ингибирования биосинтеза холестерина ингибитором 3-окси-3-метилглутарил-кознзимAs further possible partners for the combination, it is possible to mention the class of fibrates, such as, for example, clofibrate, bezafibrate, gemfibrocil, and others, nicotinic acid, its derivatives, and analogues, such as, for example, acipimox, as well as probucol. "» In addition, compounds of the general formula (I) are suitable for the treatment of diseases associated with excessively increased cell proliferation. Cholesterol is an essential component of the cell and must be available in sufficient quantities for cell proliferation, i.e. cell division. Inhibition of cellular g » proliferation by inhibition of cholesterol biosynthesis with the inhibitor 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme

А-редуктазь! типа статина, ловастатином, описано, как указано вьіше, на примере клеток гладкой мускулатурь!. о В качестве примеров заболеваний, связанньїх с чрезмерно повьішенной клеточной пролиферацией, следует се назвать сначала опухолевне заболевания. В зкспериментах с применением клеточньїх культур и испьітаниях ин виво бьло показано, что снижение уровня холестерина в сьіворотке или вмещательство в биосинтез холестерина ингибиторами 3-окси-3-метилглутарил-кознзим А-редуктазьї уменьшает рост опухолей (см. І апсеї с 339, стр. 1154 - 1156, 1992 г-). Позтому предлагаемье соединения формуль! (І) благодаря их тормозящему биосинтез холестерина действию потенциально пригодньі для лечения опухолевьїх заболеваний. При зтом их можно применять отдельно или в поддержку известньїх терапевтических методов.A-reductase! type of statin, lovastatin, is described as indicated above, for example, smooth muscle cells! o As examples of diseases associated with excessively increased cell proliferation, tumor diseases should be mentioned first. In experiments with the use of cell cultures and in vitro studies, it was shown that lowering the level of cholesterol in the serum or using inhibitors of 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase in the biosynthesis of cholesterol reduces the growth of tumors (see I Apsei p. 339, p. 1154 - 1156, 1992). Therefore, we propose a combination of formulas! (I) due to their inhibitory action of cholesterol biosynthesis, they are potentially useful for the treatment of tumor diseases. However, they can be used separately or in support of known therapeutic methods.

В качестве дополнительньїх примеров можно назвать гиперпролиферативнье заболевания кожи, такие, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномьІ, плоскоклеточнье карциномь!, кератоз и расстройства і) кератинизации. Используемьй здесь термин "псориаз" обозначает гиперпролиферативное заболевание кожи, іме) изменяющее механизм регулирования кожи. В частности образуются повреждения, охватьвающие первичньсе и вторичнье изменения пролиферации в зпидермисе, воспалительнье реакции кожи и зкспрессию регуля-торньйх бо молекул, таких, как лимфокинь, и факторьі! воспаления. Псориатическая кожа морфологически характеризуется усиленньм обменом клеток зпидермиса, утолщенньм зпидермисом, аномальной кератинизацией воспалительньїх клеточньїх инфильтратов в слой дермь! и инфильтрацией полиморфно-ядерньїх лейкоцитов в зпидермис, обуславливающей увеличение базальноклеточного цикла. Кроме того присутствуют гиперкератотические и паракератотические клетки. 65 Терминьі "кератоз", "базальноклеточнье карциномь", "плоскоклеточнье карциномь" и "расстройства кератинизации" относятся к гиперпролиферативньм заболеваниям кожи, у которьїх прерван механизм регулирования пролиферации и дифференциации клеток кожи.Additional examples include hyperproliferative skin diseases, such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinization disorders. The term "psoriasis" used here refers to a hyperproliferative skin disease that alters the mechanism of skin regulation. In particular, damage is formed, which includes primary and secondary changes in proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the skin, and the expression of regulatory molecules, such as lymphokines, and factors! inflammation Psoriatic skin is morphologically characterized by increased cell turnover of the epidermis, thickening of the epidermis, abnormal keratinization of inflammatory cell infiltrates in the dermis layer! and infiltration of polymorphonuclear leukocytes into the epidermis, causing an increase in the basal cell cycle. In addition, hyperkeratotic and parakeratotic cells are present. 65 The terms "keratosis", "basal cell carcinoma", "squamous cell carcinoma" and "keratinization disorders" refer to hyperproliferative skin diseases in which the mechanism of regulation of proliferation and differentiation of skin cells is interrupted.

Соединения формуль! (І) зффективнь! в качестве антагонистов гиперпролиферации кожи, т. е. в качестве средств, тормозящих гиперпролиферацию кератиноцитов человека. Вследствие зтого они пригоднь!ї в качестве бредств для лечения гиперпролиферативньх заболеваний кожи, таких, как, например, псориаз, базальноклеточнье карциномь, расстройства кератинизации и кератоз.Combinations of formulas! (And) be effective! as antagonists of skin hyperproliferation, i.e. as agents that inhibit hyperproliferation of human keratinocytes. As a result, they are suitable as drugs for the treatment of hyperproliferative skin diseases, such as, for example, psoriasis, basal cell carcinoma, keratinization disorders, and keratosis.

Для лечения вьішеназванньїх болезней соединения формуль! (І) можно применять орально или местно, причем их можно использовать отдельно в качестве монотерапиий или же в комбинации с известньми активньіми началами. 70 Далее следует назвать вьізваннье хирургическими мероприятиями, такими, как, например, чрезкожная транслуминальная коронарная ангиопластика или шунтирование, гиперпролиферативнье заболевания сосудов как стенозьі и закупорки сосудов, основьівающиеся на пролиферации клеток гладкой мускулатурь!. Как упомянуто вьше, данную клеточную пролиферацию можно, как известно, подавлять ингибиторами 3-окси-З-метилглутарил-кознзим А-редуктазьі типа статина, например, ловастатином. Благодаря их 7/5 Тормозящему действию на биосинтез холестерина и соединения общей формуль! (І) пригодньї для лечения и профилактики зтих заболеваний, причем их можно применять отдельно или в комбинации с известньми активньмми веществами, такими, как, например, внутривенно впрьіскиваемьй гепарин, предпочтительно орально.For the treatment of the above-mentioned diseases, the combination of formulas! (I) can be used orally or locally, and they can be used separately as monotherapy or in combination with certain active principles. 70 Further, it should be called surgical interventions, such as, for example, percutaneous transluminal coronary angioplasty or shunting, hyperproliferative diseases of vessels such as stenoses and blockages of vessels, based on the proliferation of smooth muscle cells!. As mentioned above, this cell proliferation can, as is known, be suppressed by statin-type 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors, for example, lovastatin. Thanks to their 7/5 inhibitory effect on cholesterol biosynthesis and compounds of common formulas! (I) useful for the treatment and prevention of these diseases, and they can be used separately or in combination with known active substances, such as, for example, intravenously injected heparin, preferably orally.

Другой областью применения предлагаемьх соединений общей формуль (І) являются профилактика и го печение желчнокаменньх болезней. Образование желчньх камней вьізьшваєтся неблагоприятньм соотношением холестерина и желчной кислоть! в желчи, за счет чего растворимость холестерина недостаточна и холестерин осаждаєется в виде желчньїх камней. Зффективность ингибитора 3-окси-3-метилглутарил-кознзимThe second area of application of the proposed compounds of the general formulas (I) is the prevention and treatment of gallstone diseases. The formation of gallstones is caused by an unfavorable ratio of cholesterol and bile acids! in bile, due to which the solubility of cholesterol is insufficient and cholesterol is precipitated in the form of gallstones. Effectiveness of the 3-oxy-3-methylglutaryl coenzyme inhibitor

А-редуктазьі, ловастатина, при растворениий желчньїх камней, в частности в комбинации с урзодеоксихолевой кислотой, описана в источнике Савзігоепіегоіїоду 102. Мо 4, ч. 2, АЗ19, 1992 г. Позтому в связи с их механизмом с ов действия соединения общей формуль! (І) также имеют значение для профилактики и лечения желчнокаменньх болезней. При зтом их можно применять отдельно или в комбинации с известньїми видами терапии, такими как, і) например, лечение урзодеоксихолевой кислотой или литотрипсия ударньми волнами, предпочтительно в качестве оральньїх препаратов.A-reductase, lovastatin, when dissolving gallstones, in particular in combination with urzodeoxycholic acid, is described in the source of Savzygoepiegoiiod 102. Mo 4, part 2, AZ19, 1992. Therefore, in connection with their mechanism of action, the combination of general formulas! (I) are also important for the prevention and treatment of gallstone diseases. However, they can be used separately or in combination with known types of therapy, such as, i) for example, treatment with ursodeoxycholic acid or lithotripsy with shock waves, preferably as oral preparations.

Соединения общей формульї (І) также пригодньі для лечения инфекций патогенньіми грибками, такими, как, о зо например, Сапаїда аїрісап5в, Аврегоїйи5 підег, Тгіспорпуюп тепіадгорпуїе5, Репісійшт зр., Сіадовзрогічт зр. и другие. Как уже упомянуто вьіше, конечньім продуктом биосинтеза стерина в грибковом организме является не - холестерин, а зргостерин, существенньій для целостности и функционирования клеточньїх мембран грибков. бCompounds of the general formula (I) are also suitable for the treatment of infections with pathogenic fungi, such as, for example, Sapaida airisap5v, Avregoiiy5 piedeg, Tgisporpuyup tepiadgorpuie5, Repisiysht zr., Siadovzrogicht zr. and others As already mentioned above, the final product of sterol biosynthesis in the fungal organism is not cholesterol, but zrgosterol, which is essential for the integrity and functioning of fungal cell membranes. b

Позтому торможение биосинтеза зргостерина приводит к нарушениям роста и, может бьіть, и к умерщвлению грибковьїх организмов. оTherefore, the inhibition of the biosynthesis of zrgosterin leads to growth disorders and, possibly, to the death of fungal organisms. at

Для лечения микоз соединения общей формуль! (І) можно применять орально или местно. При зтом их «Е можно употреблять отдельно или в комбинации с известньми антимикотическими активньми началами, в частности с такими, которье вмешиваются в другие стадии биосинтеза стерина, такие как, например, ингибиторь! сквален-зпоксидазьі тербинафин и нафтифин или ингибиторь! ла-ностерин-14а-деметилазь! типа азола как, например, кетоконазол и флуконазол. «For the treatment of mycosis, the combination of general formulas! (I) can be used orally or topically. At the same time, they can be used separately or in combination with known antifungal agents, in particular with those that interfere with other stages of sterol biosynthesis, such as, for example, an inhibitor! squalene zpoxidase terbinafine and naftifine or inhibitor! la-nosterol-14a-demethylase! azole type, such as ketoconazole and fluconazole. "

Кроме того, соединения общей формульй (І) можно применять в птицеводстве. Снижение уровня з с холестерина в яйцах путем дачи ингибитора 3-окси-3-метил-глутарил-кознзим А-редуктазьії ловастатина курицам-несушкам описано в источнике ГАБЕВ ЦШоцгпа! 4, А 533, Абрзігасів 1543, 1990 г. Получение бедньх ;» холестерином яиц интересно, так как нагрузка тела холестерином за счет ямц с пониженньім содержанием холестерина может бьіть уменьшена без изменения привьічек питания. Из-за их тормозящего действия на биосинтез холестерина соединения общей формуль! (І) можно таюже применять в птицеводстве для получения ї5» бедньїх холестерином яийиц, при зтом вещества предпочтительно дают в качестве добавки к корму.In addition, compounds of the general formula (I) can be used in poultry farming. Reducing the level of cholesterol in eggs by giving the inhibitor 3-oxy-3-methyl-glutaryl-coznzyme A-reductase lovastatin to laying hens is described in the source GABEV TShotsgpa! 4, A 533, Abrzigasiv 1543, 1990. Receiving the poor;" cholesterol in eggs is interesting, as the body's cholesterol load due to eggs with a lower cholesterol content can be reduced without changing dietary habits. Due to their inhibitory effect on the biosynthesis of cholesterol compounds of common formulas! (I) can also be used in poultry farming to obtain low-cholesterol eggs, while the substance is preferably given as a feed additive.

Биологическое действие соединений общей формульі (І) определялось по следующим методам: і-й І. Измерение торможения включения ""С-ацетата в стероидьї, осаждаемье дигитонином (Се) Метод:The biological action of compounds of the general formula (I) was determined by the following methods: i. I. Measurement of the inhibition of the inclusion of "C-acetate in steroids precipitated by digitonin (Ce)" Method:

Клетки гепатомьї человека (НЕР-52) после трехдневного культивирования стимулируют в свободной от і холестерина среде в течение 16 часов. Испьітуемье вещества (раствореннье в диметилсульфоксиде, конечная 62 концентрация 0,195) добавляют во время данной фазьї стимулирования. После добавления 200мкмоль/л 2-11б-ацетата инкубацию продолжают в термостате при температуре 37"С в течение двух часов.After three days of cultivation, human hepatoma cells (HER-52) are stimulated in a cholesterol-free medium for 16 hours. The test substance (dissolution in dimethylsulfoxide, final concentration 0.195) is added during this phase of stimulation. After adding 200 μmol/l of 2-11b-acetate, the incubation is continued in a thermostat at a temperature of 37"C for two hours.

После отделения клеток и омьіления сложньїх зфиров стерина по осуществлении зкстракции добавляют дигитонин и вьіделяют осажденньюе стеринь. /"С-ацетат, включенньійй в осаждаемье дигитонином стеринь, о определяют сцинтиляционньім измерением.After the separation of the cells and the softening of the complex sterols, digitonin is added after extraction and the precipitated sterols are separated. /"C-acetate included in digitonin-precipitated sterols is determined by scintillation measurement.

Анализ тормозящего действия соединений осуществляли при концентрациях, равньх 10 "моль/л. и о 10Змоль/л. Бьіло найдено, что например нижеследующие соединения А - Р общей формуль (І) обладают во хорошим тормозящим действием при зтих концентрациях, например, при концентрации, равной 10 Змоль/л, наблюдается по меньшей мере 5095-ное торможение:The analysis of the inhibitory effect of the compounds was carried out at concentrations equal to 10 mol/l and 10 mol/l. It was found that, for example, the following compounds A - P of the general formulas (I) have a good inhibitory effect at these concentrations, for example, at concentrations equal to 10 Zmol/l, at least 5095 inhibition is observed:

А - цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолA - cis-O-(4-chlorobenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Б - цис-О-(4-фенил-3-бутеноийл)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолB - cis-O-(4-phenyl-3-butenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

В - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолB - trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Г цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол бо Д - транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолG cis-O-(5-methylhexanoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and D - trans-O-(2-phenylpropionyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Е - транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолE - trans-O-(4-fluorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Ж - транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолЖ - trans-O-(3,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

З - цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолC - cis-O-(4-fluorocinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

И - транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолAnd - trans-O-(p-tolylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

И - транс-О-(4--трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолAnd - trans-O-(4-trifluoromethyl|-phenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

К - транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолK - trans-O-(2-naphthylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Л х транс-О-(4--итрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолL x trans-O-(4--itrophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

М - транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 70 Н : транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолM - trans-O-(4-bromophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 70 H : trans-O-(2,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

О - транс-О-(4-амино-3-хлорфенилі|ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолO - trans-O-(4-amino-3-chlorophenyl|acetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

П - транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолP - trans-O-(4-methoxyphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Р - транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол.P - trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol.

Процентнье значения торможения включения ""С-ацетата вьиішеприведенньми соединениями приведень в 75 следующей таблице: о моль/л 1 20 7 о нини: пиши ли їйThe percentage inhibition of the inclusion of "C-acetate" by the above compounds is given in the following table: o mol/l 1 20 7 o now: do you write to her

ІФ) 35 нини линии ши т ч нини лиш ли й -79 -51 щ» і-й -0.720IF) 35 currents of the line of shi t h currents only -79 -51 sh» i-th -0.720

Как уже вьшеупомянуто, в некоторьїх литературньїх источниках описаньй ингибиторьі знзима (42) 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь!, которье, однако, по структуре сильно отличаются от предлагаемьсмх соединений формульі (І). Соединения, самье близкие по структуре соединениям общей формульї (І), описань в заявке ЕР Мо 0 468 457. Позтому в целях сравнения испьтанию подвергали пример 1 зтой заявки в соответствии с вьішеописанньм методом определения торможения при концентрациях, равньх 10 "моль/л иAs already mentioned above, some literary sources describe inhibitors of the enzyme (42) 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase!, which, however, are structurally very different from the proposed compounds of formula (I). Compounds most similar in structure to the compounds of the general formula (I) described in the application EP Mo 0 468 457. Therefore, for the purpose of comparison, example 1 of the application was tested in accordance with the above-described method for determining inhibition at concentrations equal to 10 mol/l and

ГФ) 10-6Моль/л. Найденнье при зтом значения торможения, составляющие 4195 и 1395, соответственно, юю показьівают, что зти соединения значительно уступают предлагаемьм соединениям общей формуль! (1).HF) 10-6 mol/l. At the same time, the highest braking values, which are 4195 and 1395, respectively, show that these compounds are significantly inferior to the proposed compounds of general formulas! (1).

ІЇ. Определение активности ин виво на крьісах после орального введенияII. Determination of invivo activity in mice after oral administration

Торможение знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь! вьізьівает повьшение уровня 60 2,3-зпоксисквалена в печени и плазме. Позтому количество образовавшегося 2,3-зпоксисквалена служит в качестве непосредственной мерьі зффективности для животного. Определение осуществляется согласно следующему методу:Inhibition of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase! there is an increase in the level of 60 2,3-zpoxysqualene in the liver and plasma. Therefore, the amount of 2,3-zpoxysqualene formed serves as a direct measure of effectiveness for the animal. The determination is carried out according to the following method:

Крьісам-самцам типа Вистар (160 - 190г веса тела) с помощью вводимого через рот зонда дают испьітуемое вещество, суспендированное в 1,596-ной водной метилцеллюлозе. Через 5 часов после дачи ретроорбитально бо берут кровь из венозного сплетения. Плазму перерабатьввают по методу Блая и Дайера (см. Сапа. -). Віоспет.Male Wystar rats (160-190 g of body weight) are given the test substance suspended in 1.596 aqueous methylcellulose by means of a probe inserted through the mouth. 5 hours after giving, blood is taken retroorbitally from the venous plexus. Plasma is processed according to the Bligh and Dyer method (see Sapa. -). Viospet.

РПузіо!. 37, стр. 912, 1959г.), очищают на форколонке и анализируют с помощью вьісокоскоростной колоночной жидкостной хромато-графии. Полученнье пики идентифицируют с помощью веществ-зталонов и подвергают количественному определению. Внутренний стандарт служит для проверки воспроизводимости результатов.RPuzio!. 37, p. 912, 1959), purified on a pre-column and analyzed using high-speed column liquid chromatography. Obtaining a peak is identified with the help of standard substances and subjected to quantitative determination. The internal standard serves to check the reproducibility of the results.

Испьітания проводили с концентрациями, равньми 0,1 и 1,0мг/кг. В нижеследующей таблице в качестве примеров приведень! опьітнье даннье вьішеуказанньїх веществ Б, В, И, М, Н и П для достигнутого уровня 2,3-зпоксисквалена в плазме крьс. У контрольньїх животньїх в условиях испьтания измеримьй уровень 2,3-зпоксисквалена не обнаруживается.Tests were conducted with concentrations equal to 0.1 and 1.0 mg/kg. In the following table, as examples, add! approximate data of the above-mentioned substances B, B, I, M, H and P for the achieved level of 2,3-zpoxysqualene in the plasma of cattle. No measurable level of 2,3-zpoxysqualene was detected in the control animals under the test conditions.

Уровень 2,3-зпоксисквалена я плазме (криьІс) 2,3-зпоксисквален |мкг/мл ром з 1Level of 2,3-zpoxysqualene in plasma (crys)

В м нилнншнижиншшшслишш с зросло 11111111 increased in the last 12 months

До сих пор в литературе не описано торможение биосинтеза холестерина у животного одним из общеийзвестньїх ингибиторов знзима 2,3-зпоксисквален-ланостерин-циклазь.So far, inhibition of cholesterol biosynthesis in animals by one of the commonly known inhibitors of the enzyme 2,3-zpoxysqualene-lanosterol-cyclase has not been described in the literature.

Соединения в лечебной дозе оказались совсем нетоксичньми. Так, например, соединение В у крьсь, а о соединения Й и М у мьіши после оральной дачи 100мг/кг соединения раз в сутки в течение 5 суток не давали побочньїх зффектов. -The compounds in the therapeutic dose turned out to be completely non-toxic. So, for example, compound B in rats, and compounds Y and M in muscles after oral administration of 100 mg/kg of the compound once a day for 5 days did not cause side effects. -

Для фармацевтического применения соединения общей формуль! (І) общеизвестньмм образом поддаются Ф введению в стандартнье фармацевтические препарать! для орального и местного применения.For the pharmaceutical application of compounds of common formulas! (I) in a commonly known way, F can be introduced into a standard pharmaceutical preparation! for oral and local use.

Таким образом обьектом, данного, изабретения является фармацевтический препарат, обладающий о свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазь, включающий активное начало и, по «ф меньшей мере, инертньй носитель и/или разбавитель, которьм в качестве активного начала он содержитThus, the object of this invention is a pharmaceutical preparation possessing the properties of an inhibitor of the enzyme zpoxysqualene-lanosterol-cyclase, including an active principle and, to a lesser extent, an inert carrier and/or diluent, which as an active principle it contains

О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формуль! (І) 1 В «O-acyl-4-phenyl-cycloalkanol! general formulas! (I) 1 V «

Кк / щ м | - с о - сн я МАО (СН) Ї ! м де | Оо-С-А-В вKk / sh m | - с о - сн я MAO (SN) Y ! m where | Oo-S-A-V v

СН.) їх ( 2)р 1 се) в? Б - 50 Кк где с п,т,р-1,SN.) their ( 2)r 1 se) in? B - 50 Kk where with p,t,r-1,

Ви В, могут бьіть одинаковьми или различньми и означают неразветвленньй алкил с 1 - б атомами углерода, или К' означаєт атом водорода и Б? означаєт 22 неразветвленньй алкил. с 1 - б атомами углерода,You B can be the same or different and mean unbranched alkyl with 1-b carbon atoms, or K' means a hydrogen atom and B? means 22 unbranched alkyl. with 1 - b carbon atoms,

Ф! ВЗ, в", ВУ, Вб и означают атом водорода, г) В - циклоалкил с З - 7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, до диалккламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замененьй метилендиокси-группой /- или 1,2-зтилендиокси-группой, фенил, замещенньій двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафти лиF! ВЗ, в", ВУ, Вб and denote a hydrogen atom, d) В - cycloalkyl with C - 7 carbon atoms, phenyl, an unsubstituted, mono- or disubstituted residue from the group including a fluorine, chlorine and bromine atom, alkyl, alkoxyl, phenyl , nitro, amino, alkylamino, to dialkylamino, trifluoromethyl, while the substituents can be the same or different, and two adjacent hydrogen atoms in the phenyl group can be replaced by a methylenedioxy group /- or a 1,2-ethylenedioxy group, phenyl substituted by two atoms chlorine or bromine and one amino group, or naphtha

А - связь, неразветвленньій или разветвленньй алкилен с 1 - б атомами углерода или неразветвленньй алкенилен с 2 - 4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если б5 ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, и их цис.трансизомерьї. или их солиA is a bond, unbranched or branched alkylene with 1 to 2 carbon atoms or unbranched alkenylene with 2 to 4 carbon atoms, and all of the above-mentioned alkyl and alkyl groups, if nothing else is mentioned, can contain 1-3 carbon atoms, and their cis.trans isomers. or their salts

Препарать! для орального введения охватьшвают, например, таблетки, драже и капсульі, а для ректального введения предпочтительно применяют суппозитории. Препаратьї для местного применения включают гели, кремьї, лосьонь, мази, пудрьі, азрозоли и другие стандартнье композиции для применения лечебньїх средств на коже. Количество активного начала для местного применения составляет 1 - 5Омг/г композиции, предпочтительно, однако, 5 - 20мг/г. Наряду с применением на коже препаратьі для местного применения согласно данному изобретению можно также применять при лечении слизистьїх оболочек, доступньїх для местного лечения. Препаратьї для местного применения можно наносить, например, на слизистьіе оболочки рта, нисходящей ободочной кишки и другие. Суточная оральная или ректальная доза составляет 1 - 1200мг для /о человека бОкг веса тела, предпочтительно, однако, 5 - 100мг. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - 3 разовьне дозьі.The preparation! for oral administration, for example, tablets, dragees and capsules are used, and suppositories are preferably used for rectal administration. Preparations for local use include gels, creams, lotions, ointments, powders, aerosols, and other standard compositions for applying medicinal products to the skin. The amount of the active principle for local application is 1-5mg/g of the composition, preferably, however, 5-20mg/g. Along with the application on the skin, preparations for local application according to this invention can also be used in the treatment of mucous membranes available for local treatment. Preparations for local use can be applied, for example, to the mucous membranes of the mouth, descending colon, and others. The daily oral or rectal dose is 1 - 1200 mg per person per kg of body weight, preferably, however, 5 - 100 mg. The daily dose is preferably divided into 1-3 single doses.

При местном применений соединения можно давать в композициях, содержащих приблизительно 1 - 100Омг, в частности 10 - ЗООмг активного начала в сутки. Суточную дозу предпочтительно делят на 1 - З разовье дозь.When applied locally, the compound can be given in compositions containing approximately 1 - 100mg, in particular 10 - 100mg of the active principle per day. The daily dose is preferably divided into 1 - with a single dose.

Для применения в птицеводстве для получения бедньїх холестерином яиц активнье начала общей формульї 7/5 (І) животньім дают по стандартньм методам в качестве добавки к пригодному корму. Концентрация активньх начал в готовом корме обьічно составляет 0,01 - 195, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595.For use in poultry farming to obtain cholesterol-poor eggs, the active principles of the general formula 7/5 (I) are given to animals according to standard methods as an additive to suitable feed. The concentration of active principles in the finished feed is generally 0.01 - 195, preferably, however, 0.05 - 0.595.

Активнье начала можно добавлять к корму как таковьіе. Таким образом, наряду с активньїм началом и, в случае необходимости, наряду с стандартной смесью витаминов и минералов, корм для куриц-несушек содержит еще, например, кукурузу, соевую муку, мясную муку, кормовой жир и соевое масло. Корм смешивают с 2о одним из вьішеуказанньх соединений формуль! (І) в качестве активного начала в концентрации 0,01 - 196, предпочтительно, однако, 0,05 - 0,595. Нижеследующие примерь! поясняют изобретение.Active principles can be added to feed as such. Thus, along with the active principle and, if necessary, along with the standard mixture of vitamins and minerals, feed for laying hens also contains, for example, corn, soybean meal, meat meal, fodder fat and soybean oil. The feed is mixed with 2 or one of the above compounds of the formulas! (I) as an active principle in a concentration of 0.01 - 196, preferably, however, 0.05 - 0.595. The following is an example! explain the invention.

В нижеприведенньїх примерах испьтания тонкослойной хроматографии осуществлялись с применением готовьіх плиток фирмьї Е. Мегск, ОЕ, а именно на а) силикагеле 60 Еову сч б) окиси алюминия Р»зрвд (тип Е).In the following examples, thin-layer chromatography tests were carried out using ready-made plates of the company E. Megsk, OE, namely on a) silica gel 60 Eovu, b) aluminum oxide P»zrvd (type E).

Получение исходньїх соединений і)Obtaining the initial compounds i)

Пример І 4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанон а) 4-4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетал о зо К охлажденному до -70"С раствору 36,4г (0,17моль) 4-бром-М,М-диметилбен-зиламина в 250мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при перемешиваниий прикальшают 112мл (0,179моль) 1,6-молярного - раствора н-бутиллития в гексане так, чтобь! температура -65"С не превьісилась. Раствор оранжевого цвета Ге! перемешивают еще 15 минут при -70"С, после чего в течение 10 минут смешивают с раствором 27,6бг (0,172моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 11Омл тетрагидрофурана, при зтом температура не оExample 1 4-4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanone a) 4-4-dimethylaminomethylphenyl)-4-oxycyclohexanone-ethylene ketal in a solution of 36.4 g (0.17 mol) of 4-bromo-M,M- 112 ml (0.179 mol) of a 1.6-molar solution of n-butyllithium in hexane was added to 250 ml of dry tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere while stirring, so that the temperature of -65"C did not exceed. Solution of orange color Ge! stir for another 15 minutes at -70"C, then mix for 10 minutes with a solution of 27.6 mg (0.172 mol) of 1,4-cyclohexanedione-monoethylenketal in 11 Oml of tetrahydrofuran, while the temperature is not o

Зз5 Должна превьсить -657С. Реакционную смесь перемешивают сначала 30 минут при -70"С, а затем без внешнего «Е охлаждения до достижения ж 20"С. Смесь подают в ббОмл ледяной водьі и зкстрагируют 200мл зтилацетата.Зз5 Must exceed -657С. The reaction mixture is first stirred for 30 minutes at -70°C, and then without external cooling until it reaches 20°C. The mixture is poured into 100 ml of ice water and extracted with 200 ml of ethyl acetate.

Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 41,9г (8590 теории) « 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 84 - 867С. з с б) 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексенThe organic phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, concentrated in a vacuum, and the residue is recrystallized from diisopropyl ether. 41.9 g (8590 theory) of 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-4-oxycyclohexanone-ethylene ketal with a melting point of 84-867C are obtained. from c b) 1--4-dimethylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene

Смесь 224г (0,077моль) 4-(4-диметиламинометилфенил)-4-оксициклогекса-нон-зтиленкетала, - 15,0г ;» (0,07Умоль) п-толуолсульфокислотьі в виде моногидрата, ЗОмл озтиленгликоля и 24Омл толуола при перемешиваний нагревают с обратньм холодильником в течение 3,5 часов и образующуюся реакционную водуA mixture of 224 g (0.077 mol) of 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-4-oxycyclohexa-non-ethylene ketal, - 15.0 g;» (0.07Umol) of p-toluenesulfonic acid in the form of monohydrate, 30ml of acetylene glycol and 24Oml of toluene are heated under reflux for 3.5 hours with stirring and the resulting reaction water

Непрерьвно удаляют. Охлажденную реакционную смесь подают в 200мл водьп и 2 н. гидроокисью натрия їх доводят до рН 12 - 13. Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют толуолом.Continuously removed. The cooled reaction mixture is served in 200 ml of vodka and 2 n. with sodium hydroxide they are adjusted to pH 12-13. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with toluene.

Обьединеннье органические зкстракть! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 21г (около о 100905) целевого соединения в виде желтого масла.Association of organic extracts! dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. 21g (about 100905) of the target compound are obtained in the form of a yellow oil.

Ге) в) 1 -4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексанGe) c) 1-4-dimethylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexane

Раствор 21г (0,077моль) сьірого 1-(4-диметиламинометил)фенил-4-зтиленди-окси-1-циклогексена в 200мл ш- зтилацетата и 100мл метанола смешивают с 5г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и о гидрируют в течение 1,5 часов при давлений водорода 5 бар. После отделения катализатора сгущают в вакууме. Получают 20г (около 10095) целевого соединения в виде желто-коричневого масла. г) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанонA solution of 21 g (0.077 mol) of gray 1-(4-dimethylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene in 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of methanol is mixed with 5 g of a mixture of palladium and barium sulfate as a catalyst and hydrogenated for 1 .5 hours at a hydrogen pressure of 5 bar. After separating the catalyst, it is concentrated in a vacuum. 20 g (about 10095) of the target compound are obtained in the form of a yellow-brown oil. d) 4--4-dimethylaminomethyl)phenyl-cyclohexanone

Смесь 20г (0,077моль) сьірого 1--4-диметиламинометил)фенил-4-зтилендиок-си-1-циклогексана и 11Омл 2н. соляной кислотьї перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Образовавшийся водньй (Ф, раствор несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Органические зкстракть! удаляют. ка Водную фазу при охлаждений 5095-ньім натровьім щелоком доводят до рН 13 - 14 и вновь несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь промьшвают насьшщенньм раствором бо Хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 714г (7995 теории) 4--4-диметиламинометил)фенил-циклогексанона с температурой плавления 64 - 67"С в виде светло-желтого продукта. Аналитическую пробу перекристаллизуют из петролейного зфира. Т. пл.: 65 - 6770. С45На( МО (231,34)A mixture of 20 g (0.077 mol) of gray 1-(4-dimethylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexane and 11 ml of 2N. hydrochloric acid is stirred for 3.5 hours at room temperature. The formed hydrogen (F) solution is extracted several times with ethyl acetate. The organic extract is removed. The aqueous phase is brought to pH 13 - 14 when cooled with 5095 sodium hydroxide solution and extracted again several times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. 714 g (7995 theory) of 4--4-dimethylaminomethyl)phenyl-cyclohexanone with a melting point of 64 - 67"С are obtained in the form of a light yellow product. The analytical sample is recrystallized from petroleum zephyr. T. pl. : 65 - 6770. С45На( MO (231.34)

Рассчитано: С 77,88 Н 9,15 М 6,05 65 Найдено: 77,9 9,32 598Calculated: C 77.88 H 9.15 M 6.05 65 Found: 77.9 9.32 598

Пример ІІ транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолExample II trans-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

К охлажденному до -107"С раствору 11,1г (0,048моль) 4-(4-диметиламиноме-тилфенил)-циклогексанона в 100мл абсолютного метанола при перемешиваний порциями добавляют 1,82г (0,048моль) боргидрида натрия.To a solution of 11.1 g (0.048 mol) of 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanone in 100 ml of absolute methanol cooled to -107"C, add 1.82 g (0.048 mol) of sodium borohydride while stirring in portions.

Реакционную смесь оставляют стоять еще 1,5 часа при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме.The reaction mixture is left to stand for another 1.5 hours at room temperature, after which it is concentrated in a vacuum.

Остаток смешивают с водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, подщелачивают 5095-ньім натровьім щелоком и несколько раз зкстрагируют хлороформом. Обьединенньюе зкстрактьї сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток, 70 состоящий из о смеси транс/цис-сизомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля цис-изомеров «1095), очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности ЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношений 5:11. Получают белье кристалльй с температурой плавления 63 - 65"С. Вьїход: 8,8г (7995 теории). СіБНоЗзМО (233,36)The residue is mixed with water, acidified with concentrated hydrochloric acid, stirred for 30 minutes at room temperature, alkalized with 5095 sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue 70, consisting of a mixture of trans/cis isomers of 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (the proportion of cis isomers is 1095), is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide, which has a degree of IH activity, using the mixture as a solvent petroleum sulfur and methyl ethyl ketone in a ratio of 5:11. White crystals with a melting point of 63 - 65"С are obtained. Yield: 8.8 g (7995 theory). SiBNoZzMO (233.36)

Рассчитано: С 77,21 НН 9,93 М 6,00Calculated: C 77.21 NN 9.93 M 6.00

Найдено: 77,34 10,02. 5,89Found: 77.34 10.02. 5.89

Пример Ії цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолExample II cis-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Б5Омл (0,05моль) 1-молярного раствора три-втор.-бутилборгидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране в атмосфере азота разбавляют 100мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего при температуре -657С до -20"С при о перемешиваниий ов течение 10 минут смешивают с о раствором 5,8г (0,025моль) 4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанона в 5О0мл абсолютного тетрагидрофурана. Потом реакционную смесь оставляют стоять в течение З часов при -707, после чего в течение часа нагревают до комнатной с 29 температурь. Затем гидролизуют 20мл 75965-ного водного зтанола и органоборан окисляют щелочной перекисью (9 водорода (смесь 1Омл б6М гидроокиси натрия и 175бмл З09о-ной перекиси водорода). Органическую фазу отделяют, водную фазу насьщают карбонатом калия и зкстрагируют 5О0мл зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстрактьь сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Жирньйй остаток, состоящий из смеси цис/транс-изомеров 4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола (доля транс-изомеров //-«590), о очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, со фче применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и метилотилкетона в соотношениий 5:1. Получают продукт в виде бесцветного масла. ФB5Oml (0.05mol) of a 1-molar solution of lithium tri-tertiary-butylborohydride in absolute tetrahydrofuran is diluted in a nitrogen atmosphere with 100 ml of absolute tetrahydrofuran, then at a temperature of -657C to -20"C with stirring for 10 minutes, mix with the solution 5.8 g (0.025 mol) of 4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanone in 500 ml of absolute tetrahydrofuran. Then the reaction mixture is left to stand for 3 hours at -707, after which it is heated to room temperature with 29 for an hour. Then 20 ml of 75965 is hydrolyzed of aqueous ethanol and organoborane are oxidized with alkaline peroxide (9 hydrogen (a mixture of 10 ml of 6M sodium hydroxide and 175 ml of 3090 hydrogen peroxide). The organic phase is separated, the aqueous phase is saturated with potassium carbonate and extracted with 500 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated The fatty residue, consisting of a mixture of cis/trans isomers of 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (the proportion of trans isomers //-«590), about purified by column chromatography on neutral aluminum oxide, having the degree of activity I, with the use of a mixture of petroleum sulfur and methyl ethyl ketone in the ratio of 5:1 as a solvent. The product is obtained in the form of a colorless oil. F

Вьіход: 4,1г (7190 теории). юю з "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 2,0 (2м, 8Н); 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 34 « (с, 2Н);4,1 - 4,18 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н).Output: 4.1g (7190 theory). from "H-NMR (200MHz, SOSIz); signal at h/mill.: 1.5 - 2.0 (2m, 8H); 2.25 (s, 6H); 2.4 - 2.65 (m , 1H); 34 " (c, 2H); 4.1 - 4.18 (m, 1H); 7.15 - 7.3 (m, 4H).

Пример ІМ транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанол а) 4-фенилциклогексанол « 20 К охлажденному до -107С раствору 31,4г (0,18моль) 4-фенилциклогексанона в 500мл абсолютного метанола -в при перемешиваниий порциями добавляют 6,8г (0,18моль) боргидрида натрия. Реационную смесь оставляют с стоять в течение 0,5 часов при температуре -10"7С и в течение З часов - при комнатной температуре, после чего :з» сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и подкисляют 2 н. соляной кислотой. Полученную суспензию перемешивают в течение часа. Кристаллический продукт отсасьшвают, сушат и перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 21г (6695 теории) 4-фенилциклогексанола с температурой плавления 112 - ї» що 11476. б) О-ацетил-4-фенилциклогексанол 1 К смеси 20,3г (0,115моль) 4-фенилциклогексанола, 14,2мл (0,15моль) ацет-ангидрида и 29мл тризтиламина с при комнатной температуре при перемешиваний добавляют 2,3г (0,02моль) 4-диметиламинопиридина, причем в 5р Зквзотермических условиях образуется прозрачньй раствор. Нагревают до 80"С в течение З часов, после чего -і реакционную смесь подают в ледяную воду. Вьіпавший кристаллический продукт отсасьївают, растворяют в о дизтиловом зфире, промьівают раствором бикарбоната натрия, сушат и сгущают в вакууме. Получают 23г (9296 теории) О-ацетил-4-фенилциклогексанола. Продукт получают сначала в виде масла, которое, однако, кристаллизует при стоянии. Т. пл.: 43 - 4576. 5 в) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанолExample IM of trans-O-acetyl-4--4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol a) 4-phenylcyclohexanol « 20 K cooled to -107С solution of 31.4 g (0.18 mol) of 4-phenylcyclohexanone in 500 ml of absolute methanol - in portionwise stirring add 6.8 g (0.18 mol) of sodium borohydride. The reaction mixture is left to stand for 0.5 hours at a temperature of -10"7C and for 3 hours at room temperature, after which it is concentrated in a vacuum. The residue is mixed with water and acidified with 2N hydrochloric acid. The resulting suspension stir for an hour. The crystalline product is suctioned off, dried and recrystallized from diisopropyl ether. 21 g (6695 theory) of 4-phenylcyclohexanol with a melting point of 112 - 11476 are obtained. b) O-acetyl-4-phenylcyclohexanol 1 K mixture 20.3 g (0.115 mol) of 4-phenylcyclohexanol, 14.2 ml (0.15 mol) of acetic anhydride, and 29 ml of tristhylamine are added at room temperature, while stirring, with 2.3 g (0.02 mol) of 4-dimethylaminopyridine, and a clear solution is formed in 5 r. It is heated to 80°C for 3 hours, after which the reaction mixture is poured into ice water. The precipitated crystalline product is sieved, dissolved in diethyl ether, washed with sodium bicarbonate solution, dried and concentrated in a vacuum. 23g (9296 theory) of O-acetyl-4-phenylcyclohexanol are obtained. The product is first obtained in the form of oil, which, however, crystallizes upon standing. T. pl.: 43 - 4576. 5 c) trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol

Раствор 24,3г (0,11моль) О-ацетил-4-фенилциклогексанола в 1300мл хлористого метилена смешивают с (Ф) 26,0г (0,8бмоль) параформальдегида и 26,0г (0,19моль) хлористого цинка. В зту суспензию в течение 2,5 часовA solution of 24.3 g (0.11 mol) of O-acetyl-4-phenylcyclohexanol in 1300 ml of methylene chloride is mixed with (F) 26.0 g (0.8 b mol) of paraformaldehyde and 26.0 g (0.19 mol) of zinc chloride. In this suspension for 2.5 hours

Ге при перемешиваний подают хлористьйй водород, причем температура повьішаєтся приблизительно до З0"С и образуется в основном гомогенньй раствор. Потом смесь оставляют стоять при комнатной температуре в бор /Течение 15 часов, после чего реакционную смесь гидролизуют при перемешиваний в около 1,5л ледяной водні.While stirring, hydrogen chloride is added, and the temperature rises to approximately 30°C and a mostly homogeneous solution is formed. Then the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours, after which the reaction mixture is hydrolyzed while stirring in about 1.5 liters of ice water .

Органическую фазу отделяют, водную фазу еще раз зкстрагируют хлористьім метиленом и обе органические фазьі обьеединяют. Их промьівают до нейтральной реакции, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся желтое масло растиранием вместе с диизопропиловьім зфиром доводят до кристаллизации и твердьй продукт перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают белье кристалль! с температурой плавления 87 - ве 8970. Вход: 12,7г (4390 теории). С15НлоСіІО» (266,77)The organic phase is separated, the aqueous phase is once again extracted with methylene chloride, and both organic phases are combined. They are washed to a neutral reaction, dried and evaporated in a vacuum. The remaining yellow oil is brought to crystallization by trituration together with diisopropyl ether, and the solid product is recrystallized from diisopropyl ether. They receive a crystal! with a melting point of 87 - and 8970. Input: 12.7 g (4390 theory). C15NloSiO" (266.77)

Рассчитано: С 67,53 Н 7,18 СІ 13,29Calculated: C 67.53 H 7.18 SI 13.29

Найдено: 67,68 Д 7,29 18,11Found: 67.68 D 7.29 18.11

Пример М 9 цис/трансо-О-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил1-метилами-нометил)фенил-циклогексанол а) 4-4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанонзтиленкеталExample M 9 cis/trans-O-(4-chlorophenylethyl)-4-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl-1-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol a) 4-4-methylaminomethyl)phenyl-4-oxycyclohexanone ethylene ketal

Раствор 94г (0,47моль) 4-бром-(М-метил)-бензиламина в 4бО0мл сухого тетра-гидрофурана в атмосфере азота при температуре -30"С до -25"С смешивают сначала с ЗООмл (0,48моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане и потом 52,5г (0,48моль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают еще то 15 минут при зтой температуре, после чего охлаждают до -75"С. Затем добавляют еще 320мл (0,51моль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане так, чтобьі температура -70"С не превьсилась. Смесь перемешивают еще 20 минут при -757С, после чего в течение 20 минут смешивают с раствором 76бг (0,47моль) 1,4-циклогександион-монозтиленкетала в 200мл тетрагидро-фурана, причем температура не должна превьсить -865"С. Потом реакционную смесь перемешивают сначала ЗО минут при температуре -70"С, а потом без внешнего охлаждения до достижения температурь! ї- 207"С. Смесь подвергают разложению в холодном как лед водном растворе хлористого аммония и несколько раз зкстрагируют хлористьм метиленом. Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток перекристаллизуют из диизопропилового зфира. Получают 7їг (5990 теории) 4-(4-метиламинометил)фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала с температурой плавления 95 - 9776. б) 1 --4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1 -циклогексенA solution of 94 g (0.47 mol) of 4-bromo-(M-methyl)-benzylamine in 4 bO0 ml of dry tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere at a temperature of -30"C to -25"C is first mixed with 30 ml (0.48 mol) 1.6 -molar solution of n-butyllithium in hexane and then 52.5 g (0.48 mol) of trimethylchlorosilane. The reaction mixture is stirred for another 15 minutes at this temperature, after which it is cooled to -75"C. Then add another 320 ml (0.51 mol) of a 1.6-molar solution of n-butyllithium in hexane so that the temperature does not exceed -70"C . The mixture is stirred for another 20 minutes at -757C, after which it is mixed for 20 minutes with a solution of 76 g (0.47 mol) of 1,4-cyclohexanedione-monoethylene ketal in 200 ml of tetrahydrofuran, and the temperature should not exceed -865 "C. Then the reaction mixture first mix for 30 minutes at a temperature of -70"C, and then without external cooling until the temperatures are reached! The mixture is decomposed in an ice-cold aqueous solution of ammonium chloride and extracted several times with methylene chloride. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, the solvent is removed, and the residue is recrystallized from diisopropyl ether. 7 g (5990 theory) of 4-( 4-methylaminomethyl)phenyl-4-oxycyclohexanone-ethylene ketal with a melting point of 95 - 9776. b) 1-4-methylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene

Смесь 6б8г (0,24моль) 4-(4-метиламинометил)-фенил-4-оксициклогексанон-зтиленкетала, 51г (0,27моль) п-толпуолсульфокислотьі в виде моногидрата, 150мл зтиленгликоля и 90О0мл толуола при перемешиваний нагревают с обратньім холодильником в течение 2,5 часов, а образовавшуюся реакционную воду непрерьівно сч ре удаляют. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают ін. натровьім щелоком (рН 12 - 13), органический слой отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьї (о) сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают бЗг (около 10095 теории) 1--4-метиламинометил)-фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. в). 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексен о 20 Раствор 6бЗг (0,24моль) сьрого 1-(4-метиламинометил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в ЗбОмл абсолютного тетрагидрофурана при перемешиваниий смешивают с раствором 58г (0,2бмоль) ї- ди-трет.-бутилдикарбоната в 100мл абсолютного тетрагидрофурана, при зтом температуру при охлаждений ФУ хранят между 15 и 207"С. После прекращения вьіделения двуокиси углерода смесь оставляют стоять еще 10 часов при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько М) раз зкстрагируют ди-зтиловьім зфиром. После сушки над сульфатом натрия и упаривания получают 84г (около « 10095 теории) 1-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламиноме-тил)/фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в виде желтоватого масла. г). 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанонA mixture of 6 g (0.24 mol) of 4-(4-methylaminomethyl)-phenyl-4-oxycyclohexanone-ethylene ketal, 51 g (0.27 mol) of p-toluenesulfonic acid in the form of monohydrate, 150 ml of ethylene glycol and 9000 ml of toluene was heated under reflux for 2 .5 hours, and the formed reaction water is continuously removed. The cooled reaction mixture is alkalized by others. sodium hydroxide solution (pH 12 - 13), the organic layer is separated and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phase (o) is dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. They get bZg (about 10095 theory) of 1--4-methylaminomethyl)-phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene in the form of a yellowish oil. in). 1-(4-M-Itret.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene o 20 Solution of 6 g (0.24 mol) of gray 1-(4-methylaminomethyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene in ZbOml of absolute tetrahydrofuran, while stirring, mix with a solution of 58 g (0.2 bmol) of di-tert.-butyl dicarbonate in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, while keeping the temperature between 15 and 207 °C at a cooled FU. After the cessation of carbon dioxide evolution, the mixture is left to stand for another 10 hours at room temperature, the solvent is distilled off under vacuum, the residue is mixed with water and extracted several times with diethyl ether. After drying over sodium sulfate and evaporation, 84 g (about « 10095 theory) of 1-(4-M-Itret) are obtained .-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)/phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene in the form of a yellowish oil. d). 4-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanone

Раствор 84г (0,24моль) сьірого « 20 1-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламино-метил)фенил-4-зтилендиокси-1-циклогексена в смеси 250мл -в метанола и 250мл зтилацетата смешивают с 10г смеси палладия и сульфата бария в качестве катализатора и с гидрируют в течение 4 часов при комнатной температуре и давлениий водорода, равном З бар. Катализатор :з» отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистьїй остаток растворяют в смеси 1400мл ацетона и 140мл водьї, а после добавления 8,5г (0,034моль) тозилата пиридиния нагревают с обратньм холодильником в течение 15 часов. Потом растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой и несколько раз ї» що зкстрагируют хлористьмм метиленом. После сушки органической фазьії над сульфатом натрия и упаривания получают біг (77905 теории) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метил-аминометил)фенил-циклогексанона в виде 1 бледно-желтого масла, которое затвердеваєт после длительного стояния. Т. пл.: 55 - 5770. с д) 4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров)A solution of 84 g (0.24 mol) of gray 20 1-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl|-"methylamino-methyl)phenyl-4-ethylenedioxy-1-cyclohexene in a mixture of 250 ml of methanol and 250 ml of ethyl acetate is mixed with 10 g mixtures of palladium and barium sulfate as a catalyst and c are hydrogenated for 4 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar. The catalyst c is separated, the solvent is distilled off under vacuum, the oily residue is dissolved in a mixture of 1400 ml of acetone and 140 ml of water, and then the addition of 8.5 g (0.034 mol) of pyridinium tosylate is heated under reflux for 15 hours. Then the solvent is distilled off under vacuum, the residue is mixed with water and extracted several times with methylene chloride. After drying the organic phase over sodium sulfate and evaporation, the mixture is obtained (77905 theory) 4-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl|-methyl-aminomethyl)phenyl-cyclohexanone in the form of 1 pale yellow oil, which solidifies after a long standing. M.p.: 55 - 5770. c d ) 4-(4-M-Itret.-butoxycarbonyl|-methylamine omethyl)phenyl-cyclohexanol (mixture of cis-/trans-isomers)

К охлажденному до -6Ї"С раствору 11г (0,035моль) -і 4-(4-М-І(трет.-бутоксикар-бонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанона в 7Омл абсолютного метанола при о перемешиваний порциями добавляют 1,31г (0,035моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь оставляют еще стоять в течение 0,5 часов при -107С и в течение 2 часов - при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме. Остаток смешивают с водой и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полученньй вв при зтом твердьй продукт отсасьвают, растворяют в зтилацетате и зтот раствор сушат над сульфатом натрия.1.31 g ( 0.035mol) of sodium borohydride. The reaction mixture is left to stand for 0.5 hours at -107С and for 2 hours at room temperature, after which it is concentrated in a vacuum. The residue is mixed with water and stirred at room temperature for an hour. In addition, the solid product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, and this solution is dried over sodium sulfate.

После сгущения в вакууме получают 86бг (7795 теории) смеси цис- и транс-изомеров (Ф) 4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола в виде бесцветного масла. Его можноAfter condensation in a vacuum, 86 bg (7795 theory) of a mixture of cis- and trans-isomers (F) 4-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl|-"methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol" is obtained in the form of a colorless oil.

Ге разделять на чистье изомерь! путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности Ш, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтил-ацетата в во соотношениий 3:1.They will divide into pure isomers! by column chromatography on neutral aluminum oxide with a degree of activity Ш, using a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in the ratio of 3:1 as a solvent.

Значение К, (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,21 (транс) и 0,31 (цис). е) 0-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ігрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанол и (смесь цис-/транс-изомеров) в5 Смесь 0,54г (0,0032моль) 4-хлорфенилуксусной кислоть!і, 0,52г (0,0032моль) М,М'-карбонилдиимидазола и 20мл ксилола при перемешиваний в течение часа нагревают до 60"С. Потом к смеси добавляют раствор 0,85гValue of K, (aluminum oxide, a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in a ratio of 3:1): 0.21 (trans) and 0.31 (cis). f) 0-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-Igret.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol and (mixture of cis-/trans-isomers) v5 Mixture 0.54g (0.0032mol) 4- chlorophenylacetic acid, 0.52 g (0.0032 mol) of M,M'-carbonyldiimidazole and 20 ml of xylene are heated to 60°C with stirring for an hour. Then a solution of 0.85 g is added to the mixture

(0,0027моль) 4-(4-М-І(трет.-бутоксикарбонил|-"метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров) в 1Омл ксилола и реакционную смесь нагревают еще 8 часов до 160"С. После охлаждения сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,3г. (около 10090 теории) 0-(4-хлор-фенилацетил)-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогексанола (смесь цис-Дранс-изомеров) в виде красно-коричневого масла. Значение К; (окись алюминия, смесь петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 3:1): 0,78 (транс) и 0,85 (цис).(0.0027 mol) of 4-(4-M-I(tert.-butoxycarbonyl|-"methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol (a mixture of cis-/trans-isomers) in 1 Oml of xylene and the reaction mixture is heated for another 8 hours to 160"C. After cooling, it is concentrated in vacuo, the residue is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 1.3 g (about 10090 theory) of 0-(4-chloro-phenylacetyl)-4-(4- M-(tert.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol (a mixture of cis-Drans-isomers) in the form of a red-brown oil. Value K; (aluminum oxide, a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in a ratio of 3:1): 0, 78 (trans) and 0.85 (cis).

Аналогичньїм образом синтезируют следующее соединение: 70 (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутоксикарбонил|-метилами-нометил)фенил-циклогексанол из транс-4-(4-М-(трет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)фенил-циклогекса-нола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль!. Т. пл.: 94 - 9670.The following compound is synthesized in a similar way: 70 (1). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-Itret.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol from trans-4-(4-M-(tert.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl)phenyl -cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid and M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystal. M.p.: 94 - 9670.

Получение целевьх продуктов:Obtaining target products:

Пример 1 транс-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолExample 1 trans-O-(4-chlorobenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

К раствору 1,0г (0,004Змоль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и О0,бмл тризтиламина вTo a solution of 1.0 g (0.004 mol) of trans-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and 0.0 bml of tristhylamine in

БОмл хлористого метилена при перемешивании прикальшают 0,75г (0,004Змоль) 4-хлорбензоилхлорида и нагревают с обратньмм холодильником в течение З часов. После охлаждения смешивают с 50мл водь, натровь!м щелоком доводят до рН 12 - 13, метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу еще раз зкстрагируют 2о Ххлористьім метиленом. Обьединеннье органические фазь! сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.0.75 g (0.004 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride is added to 1 ml of methylene chloride with stirring and heated under reflux for 3 hours. After cooling, it is mixed with 50 ml of water, brought to pH 12-13 with caustic soda, the methylene chloride phase is separated, and the aqueous phase is once again extracted with 2% methylene chloride. The union of organic phases! dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum.

Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 40: 1. Получают белье кристалль! с температурой плавления 94 - 9570. Вьіход: 1,1г (6995 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз8); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,8 (м, 4Н); 1,9. - 2,1 (м, 2Н); 2,15 - 2,3 (с ж м, с 8 2Н);2,5- 2,7 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,9 - 5,1 (м, 1Н); 7,15 -7,3 (м, 4Н); 7,4 (д, 2Н); 8,0 (д, 2Н).The solid residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide, having a degree of activity I, using a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in the ratio of 40: 1 as a solvent. A white crystal is obtained! with a melting point of 94 - 9570. Yield: 1.1 g (6995 theory). "H-NMR (200 MHz, SOSIz8); signals at h/mill.: 1.55 - 1.8 (m, 4H); 1.9. - 2.1 (m, 2H); 2.15 - 2, 3 (with m, c 8 2H); 2.5-2.7 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 4.9 - 5.1 (m, 1H); 7.15 - 7.3 (m, 4H); 7.4 (d, 2H); 8.0 (d, 2H).

Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: і) (1) транс-О-ацетил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси оацетилхло-рида и тризтиламина.The following compounds are synthesized in a similar way: i) (1) trans-O-acetyl-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of o-acetyl chloride and tristhylamine.

Бесцветньй сироп. ав 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,45 - 1,7 (м, 4Н); 1,9 - 2,05 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (с Ж мМ, З - 2Н); 2,23 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,3 (м, 4Н). ге (2) транс-О-бутирил-4--4-диметиламинометил фенил)-циклогексанол Ге) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида масляной кислоть! и тризтиламина. Бесцветное масло. ю 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 0,9 - 1,02 (т, ЗН); 1,45 - 1,75 (м, 6Н); 1,89 - 2,05 (м, Ж 2Н); 2,05 - 2,18 (м, 2Н);2,18-2,38(стм,6 я 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклопропаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклопропанкарбоновой кислоть « и тризтиламина. Бесцветньй воск. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,81 - 0,87 (м, 2Н); 0,95 - 1,02 (м, 2Н); 1,45 - 1,7 (м, о) с 4Н); 1,9. - 2,0 (м, 2Н); 2,05 - 2,15 (м, 2Н); 2,24 (с, 6Н); 2,4 -2,63 (2м, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 4,73 - 4,83 (м, "» 1Н); 7,12 - 7,25 (м, 4Н). " (4) транс-О-циклогексаноил-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида циклогексанкарбоновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль. Т. пл.: 66 - 682С. о (5) цис-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенил-ацетилхлорида «и тризтиламина. Бесцветное масло. о 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальь при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,88 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); -і 20 2А4-2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); 7,08 (д, 2Н);7,2-7 4А(м, 6Н). (6). транс-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фенил-З-бутеновой кислоть и тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 90-91 76. (7) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси хлорида 4-фе-нил-3З-бутеновой кислоть! иColorless syrup. av 1H-NMR (200MHz, SOCI3); signals at h/mill.: 1.45 - 1.7 (m, 4H); 1.9 - 2.05 (m, 2H); 2.05 - 2.15 (with Zh mM, Z - 2H); 2.23 (c, 6H); 2.4 - 2.65 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.1 - 7.3 (m, 4H). he (2) trans-O-butyryl-4--4-dimethylaminomethyl phenyl)-cyclohexanol He) from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of butyric acid chloride! and tristilamine. Colorless oil. and 7TN-NMR (200MHz, SOSIz); signal at h/mill.: 0.9 - 1.02 (t, ZN); 1.45 - 1.75 (m, 6H); 1.89 - 2.05 (m, Zh 2H); 2.05 - 2.18 (m, 2H); 2.18-2.38 (stm, 6 and 2H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.1 - 7.3 (m, 4H). (3) trans-O-cyclopropanoyl-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of cyclopropanecarboxylic acid chloride and tristhylamine. Colorless wax. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signals at h/mill.: 0.81 - 0.87 (m, 2H); 0.95 - 1.02 (m, 2H); 1.45 - 1.7 (m, o) with 4H); 1.9. - 2.0 (m, 2H); 2.05 - 2.15 (m, 2H); 2.24 (c, 6H); 2.4 -2.63 (2m, 2H); 3.4 (c, 2H); 4.73 - 4.83 (m, "» 1H); 7.12 - 7.25 (m, 4H). " (4) trans-O-cyclohexanoyl-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans- 4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and mixtures of cyclohexanecarboxylic acid chloride and tristylamine. Crystal underwear. T. pl.: 66 - 682S. o (5) cis-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenyl-acetyl chloride and tristhylamine. Colorless oil. o 1H-NMR (200 MHz, SOSI53); signal at h/min.: 1.5 - 1.75 (m, 6H); 1.88 - 2.05 (m, 2H); 2.25 (c, 6H); - and 20 2A4-2.65 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 3.65 (c, 2H); 5.05 - 5.15 (m, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.2-7 4A (m, 6H). (6). trans-O-(4-phenyl-3-butenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-phenyl-3-butenoic acid chloride and tristhylamine. Lingerie crystal!. Melting point: 90-91 76. (7) cis-O-(4-phenyl-3-butenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture 4-phenyl-3Z-butenoic acid chloride! and

ГФ) тризтиламина. Белье кристалль!. Т. пл.: 71 - 7376.GF) triztylamine. Lingerie crystal!. T. pl.: 71 - 7376.

Пример 2 о транс-О-(4-хлорфенилааетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанолExample 2 o trans-O-(4-chlorophenylaaethyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

К смеси 0,43г (0,0025моль) 4-хлорфенилуксусной кислотьї и ЗОмл ксилола добавляют 0,41г (0,0025моль) 60 М,М'-карбонилдиимидазола, при зтом при вьіделениий двуокиси углерода образуется бельй продукт.To a mixture of 0.43 g (0.0025 mol) of 4-chlorophenylacetic acid and 30 ml of xylene, 0.41 g (0.0025 mol) of 60 M,M'-carbonyldiimidazole is added, and a white product is formed during the evolution of carbon dioxide.

Реакционную смесь в течение часа при перемешиваний нагревают до 60"С, после чего к смеси добавляют 0,5г (0,0021моль) транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексано-ла. При перемешиваниий нагревают до 1607С в течение 12 часов, охлаждают до комнатной температурьї, смешивают с водой и 2 н. натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Ксилольную фазу отделяют, водную фазу несколько раз зкстрагируют зтилацетатом, бо органические фазьі обьединяют, сушат и сгущают в вакууме. Твердьй остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 10:11. Получают белье кристалль! с температурой плавления 75 - 77"С. Вьіход: 0,7г (8695 теории). 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ53); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,25 (с, 6Н); 24 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 - 7,35 (м, 8Н).The reaction mixture is heated to 60°C for an hour while being stirred, after which 0.5 g (0.0021 mol) of trans-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol is added to the mixture. With stirring, it is heated to 1607°C for 12 hours. cooled to room temperature, mixed with water and brought to pH 12-13 with 2N sodium hydroxide solution. of alkaline aluminum oxide, having a degree of activity III, using as a solvent a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in a ratio of 10:11. A white crystal with a melting point of 75 - 77"C is obtained. Output: 0.7g (8695 theory). 1H-NMR (200 MHz, SOSI53); signals at h/mill.: 1.4 - 1.7 (m, 4H); 1.8 - 2.15 (m, 4H); 2.25 (c, 6H); 24 - 2.6 (m, 1H); 3.38 (c, 2H); 3.6 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.1 - 7.35 (m, 8H).

Аналогичньїм образом синтезируют следующие соединения: (1). транс-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-метилгек-сановой кКислоть! и 70. М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 35 - 3670. (2) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси Бб-метилгекса-новой кКислоть! иThe following compounds are synthesized in a similar way: (1). trans-O-(5-methylhexanoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 5-methylhexanoic acid! and 70. M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystal!. Melting point: 35 - 3670. (2) cis-O-(5-methylhexanoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of Bb-methylhexa-nova kAcid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (д, 6Н); 1,15 - 1,32 (м, 2Н); 1,5 - 1,88 (м, 9Н); 1,95 - 2,1 (м, 2Н); 2,25 (с, 6Н); 2,3 (д, 2Н); 2,48 - 2,69 (м, 1Н); 75. 3,4 (с, 2Н); 5,08 - 5,18 (м, 1Н); 7,12 - 7,3 (м, 4Н). (3) транс-О-циклогексилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси циклогек-силуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. 1H-NMR (200MHz, SOCI5); signals at h/mill.: 0.9 (d, 6H); 1.15 - 1.32 (m, 2H); 1.5 - 1.88 (m, 9H); 1.95 - 2.1 (m, 2H); 2.25 (c, 6H); 2.3 (d, 2H); 2.48 - 2.69 (m, 1H); 75. 3.4 (c, 2H); 5.08 - 5.18 (m, 1H); 7.12 - 7.3 (m, 4H). (3) trans-O-cyclohexylacetyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of cyclohexylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 37 - 397. (4). транс-О-(2-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси кретоновой кКИслОтЬІ иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystal!. T. pl.: 37 - 397. (4). trans-O-(2-butenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of cretone kKIslOti and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 69 -71 76. (5). транс-О-(2-гексеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-гексено-вой кИслОтьІ иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 69 -71 76. (5). trans-O-(2-hexenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-hexenoic acid

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. Ге! (6). транс-О-(3-циклогексилпропеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ци-клогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси З-циклогек-силпропеновой кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals. T. pl.: 40 - 4276. Hey! (6). trans-O-(3-cyclohexylpropenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3-cyclohexylpropenoic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 46 - 4776. (7) транс-О-бензоийл-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси бензойной кИслОтьІ иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals. T. pl.: 46 - 4776. (7) trans-O-benzoyl-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of benzoic acid and

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 68 - 7076. (8). транс-О-(4-хлор-3-метилбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-З3-метилбензойной кислоть и 0)M,M'-carbonyldiimidazole. Lingerie crystal!. T. pl.: 68 - 7076. (8). trans-O-(4-chloro-3-methylbenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol - from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chloro-3-methylbenzoic acid and 0)

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі!. Т. пл.: 100- 10276. (9). транс-О-(2-нафтоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол й из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нафтойной кИслОтьІ и ЧЕM,M'-carbonyldiimidazole. Crystal linen! T. pl.: 100-10276. (9). trans-O-(2-naphthoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-naphthoic acid and CH

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 110 - 11276. (10). транс-О-фенилацетил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси фенилуксус-ной кКислоть! и «M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystal. T. pl.: 110 - 11276. (10). trans-O-phenylacetyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from / trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of phenylacetic acid! and "

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 38 - 40". (11). транс-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол - с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфе-нилуксусной кислоть! и а М,М'-карбонилдиимидазола, Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 68 - 7070. "» (12) цис-О-(4-фторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторфенил-уксусной кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 38 - 40". (11). trans-O-(4-fluorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol - from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and mixture 4 -fluorophenylacetic acid and M,M'-carbonyldiimidazole, Belse crystals. M.p.: 68 - 7070. "" (12) cis-O-(4-fluorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl) -cyclohexa-nol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-fluorophenyl-acetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, ве 6Н); 1,85 - 2,05 (м, 2Н); 2,3 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,43 (с, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 5,05 - 5,15 (м, 1Н); сл 7,0 - 7,15 (м, 4Н); 7,2 - 7,38 (м, 4Н). (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол іс), из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бромфе-нилуксусной кислоть! и - 50 М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль. Т. пл.: 72 - 7476. (14). транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол (зе) из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signal! at h/mill.: 1.5 - 1.75 (m, ve 6H); 1.85 - 2.05 (m, 2H); 2.3 (c, 6H); 2.4 - 2.65 (m, 1H); 3.43 (c, 2H); 3.65 (c, 2H); 5.05 - 5.15 (m, 1H); sl 7.0 - 7.15 (m, 4H); 7.2 - 7.38 (m, 4H). (13). trans-O-(4-bromophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol is), from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-bromophenylacetic acid! and - 50 M,M'-carbonyldiimidazole. Crystal underwear. T. pl.: 72 - 7476. (14). trans-O-(3,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (ze) from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3,4-dichloro-phenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (15). цис-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 22 из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-дихлорфе-нилуксусной кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 95 - 9776. (15). cis-O-(3,4-dichlorophenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 22 from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3,4-dichlorophenylacetic acid! and

ГФ) М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,5 - 1,75 (м, 6Н); 1,9. - 2,05 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 5,8 - 5,17 (м, 1Н); о 7,05 - 7,3 (м, 5Н); 7,35 - 7,49 (м, 2Н). (16). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 6о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2,4-дихлор-фенилуксусной кислоть! иHF) M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signal! at h/mill.: 1.5 - 1.75 (m, 6Н); 1.9. - 2.05 (m, 2H); 2.28 (c, 6H); 2.4 - 2.65 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 3.62 (c, 2H); 5.8 - 5.17 (m, 1H); o 7.05 - 7.3 (m, 5Н); 7.35 - 7.49 (m, 2H). (16). trans-O-(2,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 6o from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2,4-dichloro-phenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 78 - 807. (17). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси п-толилук-сусной кКислоть! (иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 78 - 807. (17). trans-O-(p-tolylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of p-tolyl acetic acid! (and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 40 - 4276. бо (18). транс-О-(4-(-трифторметил|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифторметил)-фенилуксусной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль.. Т. пл.: 73 - 7576. (19). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-метокси-фенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals. T. pl.: 40 - 4276. bo (18). trans-O-(4-(-trifluoromethyl|-phenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-(trifluoromethyl)-phenylacetic acid and M ,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystal. T. pl.: 73 - 7576. (19). trans-O-(4-methoxyphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-methoxy-phenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 47 - 4976. (20). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-нитрофе-нилуксусной кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals. T. pl.: 47 - 4976. (20). trans-O-(4-nitrophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-nitrophenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Желтоватье кристалль. Т. пл.: 136 - 13776. 70 (21). транс-О-ІЗ-(4-фторфенил)-пропионил)|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-фтор-фенил)-пропионовой кислоть иM,M'-carbonyldiimidazole. Yellowish crystal. T. pl.: 136 - 13776. 70 (21). trans-O-3-(4-fluorophenyl)-propionyl)|-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3-(4-fluoro-phenyl)-propion acid and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 58 - 5976. (22). транс-О-ІЗ-(4-хлорфенил)-пропионил)|-4-4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3-(4-хлор-фенил)-пропионовой кислоть иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 58 - 5976. (22). trans-O-3-(4-chlorophenyl)-propionyl)|-4-4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (23). транс-О-(4-бифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-бифенил-уксусной кислоть! и 1М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалльі. Т. пл.: 88 - 8976. (24). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-нафтилук-сусной кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 85 - 8770. (23). trans-O-(4-biphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-biphenyl-acetic acid! and 1M,M'-carbonyldiimidazole. Crystal linen. T. pl.: 88 - 8976. (24). trans-O-(2-naphthylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-naphthyl acetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 85 - 8770. (25). транс-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил/|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалльі. Т. пл.: 95 - 9670. сч (26). цис-О-(2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтоил|-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтойной кислоть и і)M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 85 - 8770. (25). trans-O-(2-(1,2,3,4-tetrahydro)naphthoyl/|-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-(1, 2,3,4-tetrahydro)naphthoic acid and M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystals. T. pl.: 95 - 9670. school (26). cis-O-(2-(1,2,3,4-tetrahydro)naphthoyl|-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-(1,2 ,3,4-tetrahydro)naphthoic acid i i)

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,55 - 1,85 (м, 6Н); 1,9.- 2,1 (м, ЗН); 2,15 - 2,32 (с Ж м, б - 1Н); 2,4 - 2,65 (м, 1Н); 2,72 - 2,95 (м, ЗН); 3,05 (д, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 5,1 - 5,2 (м, 1Н); 7,05 - 7,3 (2м, 8Н). ав (27). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! и -TN-NMR (200MHz, SOSIz); signals at h/mill.: 1.55 - 1.85 (m, 6H); 1.9.- 2.1 (m, ZN); 2.15 - 2.32 (c Zh m, b - 1H); 2.4 - 2.65 (m, 1H); 2.72 - 2.95 (m, ZN); 3.05 (d, 2H); 3.4 (c, 2H); 5.1 - 5.2 (m, 1H); 7.05 - 7.3 (2m, 8H). av (27). trans-O-(2-phenylpropionyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-phenylpropionic acid! and -

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветньй воск. Ге»!M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless wax. Gee!

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,25 - 1,7 (д ж м, З ж- З3Н); 1,8 -2,15 (м, 5Н); 2,3 (с, 6Н); 2,38 - 2,6 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,7 (КБ, 1Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,18 - 7,38 (д км, 2 я 5Н). ю (28). цис-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогекса-нол «І из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фенилпро-пионовой кКислоть! (иTN-NMR (200 MHz, SOSI5); signals at h/mill.: 1.25 - 1.7 (d z m, Z z - Z3H); 1.8 -2.15 (m, 5H); 2.3 (c, 6H); 2.38 - 2.6 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 3.7 (KB, 1H); 4.68 - 4.9 (m, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.18 - 7.38 (d km, 2 and 5N). yu (28). cis-O-(2-phenylpropionyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol "I from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-phenylpropionic acid! (and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло.M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,3 - 1,7 (до ж- м, З - 6Н); 1,8 - 2,05 (м, 2Н); 2,25 (с, « 6Н); 2,35- 2,58 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 3,78 (кв, 1Н); 5,0 - 5,1 (м, 1Н); 7,0 (д, 2Н); 7,2 (д, 2Н); 7,25 - 7,4 (м, 5Н). (29). транс-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол т с из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-фторко-ричной кКислоть! (и ч М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 118 - 12026. » (30). цис-О-(4-фторциннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из /цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси / 4-фторкорич-ной кИслОтьІ иTN-NMR (200MHz, SOSIz); signals at h/mill.: 1.3 - 1.7 (to zh - m, Z - 6H); 1.8 - 2.05 (m, 2H); 2.25 (c, « 6Н); 2.35-2.58 (m, 1H); 3.4 (c, 2H); 3.78 (sq., 1H); 5.0 - 5.1 (m, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.25 - 7.4 (m, 5H). (29). trans-O-(4-fluorocinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-fluorocinnamic acid! (y h M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystal. M. pl.: 118 - 12026. » (30). cis-O-(4-fluorocinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from /cis- 4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and mixtures / 4-fluorocinnamic acid and

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 66 - 6870. - (31). транс-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол с из / транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорко-ричной кКислоть! (иM,M'-carbonyldiimidazole. Lingerie crystal!. T. pl.: 66 - 6870. - (31). trans-O-(4-chlorocinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol with / trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorocinnamic acid! (and

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль.. со Т. пл.: 131 - 13326. - 20 (32) цис-О-(4-хлорциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлоркорич-ной кИслОтьІ и с2 М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 88 - 9076. (33). транс-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)коричной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Linen crystal.. so T. pl.: 131 - 13326. - 20 (32) cis-O-(4-chlorocinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorocinnamic acid and c2 M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 88 - 9076. (33). trans-O-(4-trifluoromethyl|-cinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-(trifluoromethyl)cinnamic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль.. Т. пл.: 134 - 13676.M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystal. T. pl.: 134 - 13676.

Ге! (34). цис-О-(4--трифторметил|-циннамоил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-(трифтор-метил)-коричной кислоть! и ко М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 61 - 6370. (35). транс-О-(5-хлор-2-теноил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол 60 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоть! иGee! (34). cis-O-(4-trifluoromethyl|-cinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-(trifluoromethyl)-cinnamic acid! and as M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystal!. T. pl.: 61 - 6370. (35). trans-O-(5-chloro-2-thenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 60 from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 5-chloro-2-thiophenecarboxylic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 95 - 9776. (36). транс-О-никотиноил-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси никотиновой кКИслОтЬІ иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 95 - 9776. (36). trans-O-nicotinoyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of nicotinic acid

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 86 - 8870. 65 (37). транс-О-(2-фуроил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 2-фуранкар-боновой кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 86 - 8870. 65 (37). trans-O-(2-furoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 2-furancarbonic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалль!. Т. пл.: 58 - 60". (38). транс-О-(3,4-диметоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-димет-оксифенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystal!. M.p.: 58 - 60". (38). trans-O-(3,4-dimethoxyphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3 ,4-dimeth-oxyphenylacetic acid!

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 32 - 34". (39). транс-О-(4-амино-3-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3З-хлорфенилуксусной кислоть иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 32 - 34". (39). trans-O-(4-amino-3-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and mixtures of 4-amino-3Z-chlorophenylacetic acid and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 83 - 8570. (40). транс-О-(4-амино-3,5-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфе-нил)-циклогексанол 70 из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-амино-3,5-дихлорфенилуксусной кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі. Т. пл.: 78 - 807. (41). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогекса-нол из транс-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 83 - 8570. (40). trans-O-(4-amino-3,5-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 70 from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-amino-3,5- dichlorophenylacetic acid! and M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals. T. pl.: 78 - 807. (41). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-disthylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-disthylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигналь! при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 75 1,4 - 1,72 (м, 48); 1,9 .- 22 (м, 4Н); 2,4- 2,6 (кв Ж- м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, тн); 7,12 (д, 2Н); 7,18-7,35 (м, 6Н). (42). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signal! at h/mill.: 1.05 (t, 6Н); 75 1.4 - 1.72 (m, 48); 1.9 .- 22 (m, 4H); 2.4-2.6 (square meter, 5H); 3.5 (c, 2H); 3.6 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, tn); 7.12 (d, 2H); 7.18-7.35 (m, 6H). (42). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dipropylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dipropylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветноє масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІ»з); сигналь! при ч/милл.: 0,88 (т, 6Н); 1,38 - 1,7 (м, 8Н); 1,9 - 2,19 (м, 4Н); 2,35 (кв, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2); 4,7 - 49 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). (43). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-І(ІМ-метилбутиламино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. H-NMR (200 MHz, SOSI»z); signal! at h/mill.: 0.88 (t, 6H); 1.38 - 1.7 (m, 8H); 1.9 - 2.19 ( m, 4H); 2.35 (sq, 4H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.5 (s, 2H); 3.6 (s, 2); 4.7 - 49 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.15 - 7.38 (m, 6H). (43). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-I(IM -methylbutylamino|-methylphenyl)-cyclohexanol from trans-4-(4-I(IM-methylbutylamino|methylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid!

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. Ге!M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. Gee!

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,7 (м, 8Н); 1,8 - 2,15 (м, 4Н); 2,18 о (с, ЗН); 2,35 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,41 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,2 - 7,35 (м, 6Н). (44). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! иTN-NMR (200 MHz, SOSI5); signaling at h/mill.: 0.9 (t, ZN); 1,2. - 1.7 (m, 8H); 1.8 - 2.15 (m, 4H); 2.18 o (c, ZN); 2.35 (t, 2H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.41 (c, 2H); 3.6 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 6H). (44). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-diallylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-diallylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. | «в) "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (м, 4Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); М 3,0 - 3,18 (дд, 4Н); 3,5 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 4,7. - 4,9 (м, 18); 5,1. - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,15 - 7,38 (м, 6Н). Ме (45). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанол ю из транс-4-(4-(ІМ-пирролидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлор-фенилуксусной кислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. | "c) "H-NMR (200 MHz, SOSIz); signal at h/mill.: 1.4 - 1.75 (m, 4H); 1.9.- 2.2 (m, 4H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); M 3.0 - 3.18 (dd, 4H); 3.5 (c, 2H); 3.6 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 18); 5.1. - 5.3 (m, 4H); 5.75 - 6.0 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.15 - 7.38 ( m, 6H). Me (45). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-(IM-pyrrolidino|-methylphenyl)-cyclohexanol from trans-4-(4-(IM-pyrrolidino|- methylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chloro-phenylacetic acid

М,М'-карбонилдиимидазола. Белье кристалль!. Т. пл.: 57 - 592, « (46). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-ІМ-пиперидино|-метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кКислоть! иM,M'-carbonyldiimidazole. Lingerie crystal!. T. pl.: 57 - 592, « (46). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-IM-piperidino|methylphenyl)-cyclohexanol from trans-4-(4-IM-piperidino|-methylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid! and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 87 - 8976. « (47). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфе-нилуксусной кислоть! и З с М,М'-карбонилдиимидазола. Бельге кристалль. Т. пл.: 114 - 11676. "» (48). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-(ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол " из транс-4-(4-ІМ-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанола и смеси 4-хлорфенилуксусной кислоть иM,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 87 - 8976. « (47). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-(IM-morpholino|methylphenyl)-cyclohexanol from trans-4-(4-(IM-morpholino|methylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acid! and C with M,M'-carbonyldiimidazole. Belge crystal. M. pl.: 114 - 11676. "" (48). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-(IM-methyl-M' -piperazine|methylphenyl)-cyclohexanol " from trans-4-(4-IM-methyl-M'-piperazine|methylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 4-chlorophenylacetic acids and

М,М'-карбонилдиимидазола. Бельсе кристалльі!. Т. пл.: 97 - 9976, (49). транс-О-(3,4-Іметилендиокси|-фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанол о из транс-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола и смеси 3,4-(метилендиокси)-фенилуксусной с кислоть! и М,М'-карбонилдиимидазола. Бесцветное масло. "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,15 (м, 2Н); ї-о 2,25 (с, 6Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,38 (с, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,94 (с, 2Н); 6,7 - 6,85 (м, -20 зн); 71- 7,3 (м, 4Н).M,M'-carbonyldiimidazole. Belse crystals!. T. pl.: 97 - 9976, (49). trans-O-(3,4-Imethylenedioxy|-phenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol and a mixture of 3,4-(methylenedioxy)-phenylacetic acid ! and M,M'-carbonyldiimidazole. Colorless oil. "H-NMR (200 MHz, SOSI3); signal at h/mill.: 1.4 - 1.7 (m, 4H); 1.8 - 2.0 (m, 2H); 2.0 - 2.15 (m, 2H); i-o 2.25 (c, 6H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.38 (c, 2H); 3.5 (c, 2H); 4 .7 - 4.9 (m, 1H); 5.94 (s, 2H); 6.7 - 6.85 (m, -20 zn); 71 - 7.3 (m, 4H).

Пример З с цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)-ийиклогексанол 0,24г (0,001моль) цис-4--4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола, О,З4мл (0,0025моль) тризтиламина и 0,12г (0,00їмоль) диметиламинопири-дина растворяют в 2Омл хлористого метилена, смешивают с 0,175г (0,001моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов.Example C with cis-O-(4-chlorobenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol 0.24 g (0.001 mol) cis-4--4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol, 0.34 ml (0.0025 mol) of tristhylamine and 0.12 g (0.00 mol) of dimethylaminopyridine is dissolved in 2 ml of methylene chloride, mixed with 0.175 g (0.001 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride and stirred at room temperature for 12 hours.

ГФ) Реакционную смесь смешивают с водой и натровьім щелоком доводят до рН 12 - 13. Метиленхлористую фазу отделяют и водную фазу несколько раз зкстрагируют хлористьмм метиленом. Обьединеннье органические фазьї по промьївают насьищенньм раствором поваренной соли, сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в 60 качестве злюента смеси петролейного зфира и зтилацетата в соотношений 45:1. Белье кристалль!. Т. пл.: 96 - 9776. Вьіход: 0,27г (7390 теории). "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальь при ч/милл.: 1,7 - 2,0 (м, 6Н); 2,1 - 2,25 (м, 2Н); 2,28 (с, 6Н); 2,55 -2,75 (м, 1Н); 3,4 (с, 2Н); 5,33 - 5,4 (м, 1Н); 7,15 - 7,3 (м, 4Н); 7,45 (д, 2Н); 8,2 (д, 2Н).HF) The reaction mixture is mixed with water and brought to pH 12-13 with caustic soda. The methylene chloride phase is separated and the aqueous phase is extracted several times with methylene chloride. The combined organic phase is washed with a saturated solution of table salt, dried and concentrated in a vacuum. The residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide, having a degree of activity I, using a mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in a ratio of 45:1 as a solvent. Lingerie crystal!. T. pl.: 96 - 9776. Output: 0.27g (7390 theory). "H-NMR (200 MHz, SOSIz); signal at h/mill.: 1.7 - 2.0 (m, 6H); 2.1 - 2.25 (m, 2H); 2.28 (s, 6H ); 2.55 -2.75 (m, 1H); 3.4 (s, 2H); 5.33 - 5.4 (m, 1H); 7.15 - 7.3 (m, 4H); 7.45 (d, 2H); 8.2 (d, 2H).

Пример 4 бо транс-О-ацетил-4--4-дизтиламинометилфенил)-циклогексанолExample 4 is trans-O-acetyl-4-(4-distylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Раствор г (3,/75ммоль) транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола в ї0мл диметилформамида смешивают с 0,52г (3,75 ммоль)арбоната калия и 0,27г (3,75ммоль) дизтиламина. Смесь при перемешиваниинагревают до 50"С в течение б часов, потом смешивают с водой и зкстрагируютхлористь!м Метиленом. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме. Остаток очищают путем колоночнОй хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности ІЇЇ, с применением в качестве злюента смесипетролейного зфира и зтилацетата в соотношений 15:1.Бесцветное масло. Вьход: 0,79г (6990 теории). 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,05 (т, 6Н); 1,45 - 1,75 (м, 4Н); 1,9.- 2,2 (с ж- м, 7Н); 70..2,4 -2,6 (кв ж м, 5Н); 3,55 (с, 2Н); 4,68 - 4,9 (м, 1Н); 7,12 (д, 2Н); 7,28 (д, 2Н).A solution of g (3.75 mmol) of trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol in 10 ml of dimethylformamide is mixed with 0.52 g (3.75 mmol) of potassium carbonate and 0.27 g (3.75 mmol) of distylamine. While stirring, the mixture is heated to 50°C for 2 hours, then mixed with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and concentrated in a vacuum. The residue is purified by column chromatography on alkaline aluminum oxide, having a degree of activity II, using it as a solvent mixture of petroleum sulfur and ethyl acetate in the ratio 15:1. Colorless oil. Input: 0.79 g (6990 theory). 7TH-NMR (200 MHz, SOCI3); signals at ppm: 1.05 (t, 6H); 1, 45 - 1.75 (m, 4H); 1.9.- 2.2 (s w - m, 7H); 70..2.4 -2.6 (sq w m, 5H); 3.55 ( c, 2H); 4.68 - 4.9 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.28 (d, 2H).

Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-ацетил-4--4-дипропиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и дипропиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, 6Н); 1,35 - 1,75 (м, 8Н); 1,9.- 2,2 (с ж м, 7Н); 75...2,3-2,6 (кв я м, 5Н); 3,5 (с, 2Н); 4,65 - 4,9 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 7,25 (д, 2Н). (2) транс-О-ацетил-4-(4-ІМ-метилбутиламино|-метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилбутиламина. Бесцветное масло. 7ТН-ЯМР (200МГЦц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 0,9 (т, ЗН); 1,2. - 1,75 (м, ТОН); 1,9. .- 2,2 (2с ж м, 8Н); 2,38 (т, 2Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,45 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 7,15 (д,2Н); 7,25 (д, 2Н). (3) транс-О-ацетил-4--4-диаллиламинометилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и диаллиламина. Бесцветное масло. 1Н-ЯМР (200МГц, СОСІз); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,9.- 2,18 (с ж- м, 7Н); 2,4 - 2,6 (м, 1Н); 3,09 (дд, 4Н); 3,52 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н); 5,01 - 5,3 (м, 4Н); 5,75 - 6,0 (м, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 7,35 (д, 2Н). (4) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пирролидино|метилфенил)-циклогексанол с из транс-О-ацетил-4--«4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пирролидина. Бесцветнье кристалльі. Т. пл.: 43 - г) 4576. (5). транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-морфолино|метилфенил)-циклогексанол из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и морфолина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 53 -The following compounds were synthesized in a similar way: (1). trans-O-acetyl-4-(4-dipropylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and dipropylamine. Colorless oil. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signaling at h/mill.: 0.9 (t, 6H); 1.35 - 1.75 (m, 8H); 1.9.- 2.2 (with same m, 7H); 75...2.3-2.6 (square meter, 5H); 3.5 (c, 2H); 4.65 - 4.9 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.25 (d, 2H). (2) trans-O-acetyl-4-(4-N-methylbutylamino|-methylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and M-methylbutylamine. Colorless oil. 7TH-NMR (200MHz, SOSIz); signaling at h/mill.: 0.9 (t, ZN); 1,2. - 1.75 (m, TON); 1.9. .- 2.2 (2s and m, 8H); 2.38 (t, 2H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.45 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.25 (d, 2H). (3) trans-O-acetyl-4-(4-diallylaminomethylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and diallylamine. Colorless oil. 1H-NMR (200 MHz, SOCI3); signals at h/mill.: 1.4 - 1.7 (m, 4H); 1.9.- 2.18 (c zh- m, 7H); 2.4 - 2.6 (m, 1H); 3.09 (dd, 4H); 3.52 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 5.01 - 5.3 (m, 4H); 5.75 - 6.0 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.35 (d, 2H). (4) trans-O-acetyl-4-(4-(1M-pyrrolidino|methylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and pyrrolidine. Colorless crystals. T. pl.: 43 - d) 4576. (5). trans-O-acetyl-4-(4-(IM-morpholino|methylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and morpholine. Colorless crystals. T.p.: 53 -

ББеС. - (6) транс-О-ацетил-4-(4-(ІМ-пиперидино|метилфенил)-циклогексанол М из транс-О-ацетил-4--4-хлорметилфенил)-циклогексанола и пиперидина. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.: 62 - вагс. Ме. (7) транс-О-ацетил-4-І(М-метил-М'-пиперазино|метилфенил)-циклогексанол ю из транс-О-ацетил-4-(4-хлорметилфенил)-циклогексанола и М-метилпиперази-на. Бесцветнье кристалль!. Т. пл.:5О-5Б22С. вBBeS. - (6) trans-O-acetyl-4-(4-(1M-piperidino|methylphenyl)-cyclohexanol M from trans-O-acetyl-4--4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and piperidine. Colorless crystal! T. pl.: 62 - vags. Me. (7) trans-O-acetyl-4-I(M-methyl-M'-piperazino|methylphenyl)-cyclohexanol from trans-O-acetyl-4-(4-chloromethylphenyl)-cyclohexanol and M-methylpiperazine. Colorless crystal! T. pl.: 5O-5B22S. in

Пример 5 транс-О-(4-хлорфенилайетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанолExample 5 trans-O-(4-chlorophenylethyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol

Раствор 8,9г (0,019моль) «ф транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-Ітрет.-бутокси-карбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола в 200мл хлористого метилена смешивают с ЗбБмл трифторуксусной кислотьї и перемешивают при комнатной З с температуре в течение 2 часов. Потом летучие компоненть! оттоняют в вакууме, остаток подают в хлористьй "» метилен и промьтвают насьшщенньм раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Органическую " фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток в виде желтоватого масла очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности 111, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1. Получают те желто в ато-белье кристалль! с температурой плавления 65 - 67"С. Вьіход: 6,4г (9195 теории). ос ТН-ЯМР (200МГц, СОСІ5); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,7 (м, 4Н); 1,8 - 2,0 (м, 2Н); 2,0 - 2,2 (м, 2Н); 2,4-2,6(с нм, З - 1Н); 3,58 (с, 2Н); 3,7 (с, 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 1Н);7,1 - 7,35(м, 8Н). ї-о Аналогичньїм образом синтезировали следующее соединение: -І 20 (1) О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) из О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(Ктрет.-бутоксикарбонил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанола (смесь с цис-/транс-изомеров) и трифторуксусной кислотьі. Желтоватое масло.A solution of 8.9 g (0.019 mol) of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-Ethret.-butoxy-carbonyl|-methylaminomethyl)-phenyl-cyclohexanol in 200 ml of methylene chloride is mixed with 30 ml of trifluoroacetic acid and stir at room temperature for 2 hours. Then the volatile component! evaporated in a vacuum, the residue is added to methylene chloride and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate until the reaction is neutral. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in a vacuum. The residue in the form of a yellowish oil is purified by column chromatography on alkaline aluminum oxide, which has an activity level of 111, using a mixture of petroleum sulfur, ethyl acetate and methanol in a ratio of 10: 10: 1 as a solvent. The yellow and white crystals are obtained! with a melting point of 65 - 67"C. Yield: 6.4g (9195 theory). axis TN-NMR (200MHz, SOSI5); signals at h/mill.: 1.4 - 1.7 (m, 4H); 1 .8 - 2.0 (m, 2H); 2.0 - 2.2 (m, 2H); 2.4-2.6 (s nm, З - 1H); 3.58 (s, 2H); 3.7 (c, 2H); 4.7 - 4.9 (m, 1H); 7.1 - 7.35 (m, 8H). O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (a mixture of cis-/trans-isomers) from O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-(C-tert.-butoxycarbonyl|-methylaminomethyl) )-phenyl-cyclohexanol (a mixture of cis-/trans-isomers) and trifluoroacetic acid. Yellowish oil.

Значение К, (окись алюминия; смесь петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношений 10: 10: 1): 0,28 - 0,53.Value of K, (aluminum oxide; a mixture of petroleum sulfur, ethyl acetate and methanol in a ratio of 10: 10: 1): 0.28 - 0.53.

Пример 6Example 6

ГФ) 0-(4-хлорфенилайетил)-4-(4-М-Ікарбоксамидометил|-метиламинометил)-фе-нил-циклогексанол (смесь цис-/транс-изомеров) о Смесь 1,0г (0,0027моль) 0-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфе-нил)-циклогексанола (смесь цис-/транс-изомеров), 0О,5г (0,0027моль) йод-ацетамида, 0,37г (0,0027моль) карбоната калия и 5бмл бо диметилформамида при перемешиванийи в течение 2 часов нагревают до 507С. После охлаждения до комнатной температурьі смешивают с водой и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и летучие компонентьії оттоняют в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на щелочной окиси алюминия, имеющей степень активности І, с применением в качестве злюента смеси петролейного зфира, зтилацетата и метанола в соотношении 60: 40: 2,5. Получают бельій кристаллический бо продукт, спекающийся начиная с 1107С и плавящийся при температуре 128 - 13276.HF) 0-(4-chlorophenylethyl)-4-(4-M-Icarboxamidomethyl|-methylaminomethyl)-phenyl-cyclohexanol (mixture of cis-/trans-isomers) o Mixture 1.0g (0.0027mol) 0-( 4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol (a mixture of cis-/trans-isomers), 0.5 g (0.0027 mol) of iodine-acetamide, 0.37 g (0.0027 mol) of potassium carbonate and 5 ml because dimethylformamide is heated to 507C with stirring for 2 hours. After cooling to room temperature, mix with water and extract with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the volatile components are evaporated in a vacuum. The residue is purified by column chromatography on alkaline aluminum oxide, having a degree of activity I, using a mixture of petroleum sulfur, ethyl acetate and methanol in a ratio of 60: 40: 2.5 as a solvent. A white crystalline product is obtained, sintering starting at 1107C and melting at a temperature of 128 - 13276.

ТН-ЯМР (200МГц, СОСІзЗ/СО3О0); сигнальі при ч/милл.: 1,4 - 1,75 (м, 5Н); 1,8. - 2,2 (м, ЗН); 2,32 (дд,TN-NMR (200MHz, SOCI3Z/СО3О0); signals at h/mill.: 1.4 - 1.75 (m, 5N); 1.8. - 2.2 (m, ZN); 2.32 (dd,

ЗН); 2,4 - 2,63 (м, 1Н); 3,0 (дд, 2Н); 3,5 - 3,7 (дд ж дд, 2 ї- 2Н); 4,7 - 4,9 (м, 0,5Н); 5,08 - 5,15 (м, 0,5Н); 7,0 - 7,4 (м, 8Н).ZN); 2.4 - 2.63 (m, 1H); 3.0 (dd, 2H); 3.5 - 3.7 (dd same dd, 2nd - 2H); 4.7 - 4.9 (m, 0.5N); 5.08 - 5.15 (m, 0.5N); 7.0 - 7.4 (m, 8H).

Аналогичньїм образом синтезировали следующие соединения: (1). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-(карбетоксиметил|-метиламиноме-тил)фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексано-ла, сложного зтилового зфира бромуксусной кислотьі и смеси карбоната калия и диметилформамида. Твердьїй бельій продукт. Т. пл.: 40 - 4276. 70 (2). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-М-ІЗ-оксипропил|-метиламинометил)-фенил-циклогексанол из транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)-циклогексанола, З-бромпропанола и смеси карбоната калия и диметилформамида. Бельсе кристалль!.The following compounds were synthesized in a similar way: (1). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-(carbethoxymethyl|-methylaminomethyl)phenyl-cyclohexanol from trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol , a complex zyl ether with bromoacetic acid and a mixture of potassium carbonate and dimethylformamide. Hard linen product. T. pl.: 40 - 4276. 70 (2). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-M-13-oxypropyl|-methylaminomethyl)-phenyl-cyclohexanol from trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)-cyclohexanol, Z -bromopropanol and a mixture of potassium carbonate and dimethylformamide. Belse crystal!.

Т. пл.: 75- 7776.T. pl.: 75-7776.

Пример 7Example 7

Гидрохлорид транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанолаTrans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylamino-methylphenyl)-cyclohexanol hydrochloride

Раствор 0,39г (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола в 1б0мл дизтилового зфира при комнатной температуре при перемешиваний по каплям смешивают с 1,5-кратньм зквимоляр-ньім количеством хлористого водорода в изопропаноле. Вьіпавший осадок в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре, отсасьввают, несколько раз промьвают дизтиловьим зфиром и сушат. Получают белье кристалль! с температурой плавления 231 - 233". Вьіход: 0,32г (7695 теории). С 23НооСі»"МО» (422,40)A solution of 0.39 g (0.001 mol) of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylamino-methylphenyl)-cyclohexanol in 1.0 ml of diethyl ether at room temperature is mixed dropwise with 1.5 times its equimolar amount of hydrogen chloride in isopropanol. The resulting precipitate is left to stand at room temperature for an hour, suctioned off, washed several times with diesel fuel and dried. They receive a crystal! with a melting point of 231 - 233". Yield: 0.32 g (7695 theory). C 23NooSi""MO" (422.40)

Рассчитано: С 65,40 Н 6,92 М 3,32 СІ 16,79Calculated: C 65.40 N 6.92 M 3.32 SI 16.79

Найдено: 65,33 7,06 345 16,92 сFound: 65.33 7.06 345 16.92 p

Пример 8 (о) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)- циклогексанол-тартратExample 8 (o) trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol tartrate

В 7мл абсолютного зтанола сначала растворяют 0,15г (0,001моль) безводной винной кислоть, а потом 0,39г о 20 (0,001моль) транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)-циклогексанола. Прозрачньй раствор смешивают с дизтиловьим зфиром до легкого помутнения, после чего оставляют стоять при - температуре т 4"С в течение 8 часов. Виіпавший кристаллический продукт отсасьівают, промьїівают дизтиловь!м ФУ зфиром и сушат. Т. пл.: 169 - 17176.In 7 ml of absolute ethanol, first dissolve 0.15 g (0.001 mol) of anhydrous tartaric acid, and then 0.39 g of 20 (0.001 mol) of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclohexanol. The clear solution is mixed with diethyl ether until slightly cloudy, then left to stand at a temperature of 4"C for 8 hours. The precipitated crystalline product is filtered off, washed with diethyl ether, and dried.

Вьіход: 0,46г (86905 теории). ів) з С27НзаСІМоОв (536,02) «Output: 0.46g (86905 theories). iv) with C27NzaSiMoOv (536.02) "

Рассчитано: С 60,50 Н 6,39 М 2,61 СІ 6,61Calculated: C 60.50 H 6.39 M 2.61 SI 6.61

Найдено: 60,37 6,38 2,65 6,73Found: 60.37 6.38 2.65 6.73

В нижеследующем описьівается получение фармацевтических препаратов на некоторьїх примерах. чThe following describes the preparation of pharmaceutical preparations using some examples. h

Пример І З с Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламино-метилфенил)-циклогексанола . г» сю дня таюлетя содерют! 5 з сл що 1 дрооомо - 50Example 1 with Tablets containing 5 mg of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-dimethylamino-methylphenyl)-cyclohexanol. g" on this day, the secret will be found! 5 with sl that 1 drooomo - 50

Способ получения: с В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, молочньй сахар и остаточньій картофельньйй крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют Через сито с размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом магния и прессуют в таблетки. о Вес таблетки: 220мг ко Штемпель: З9мм во Пример ІІMethod of production: c As a result of heating a portion of potato starch, 1090 mucilage is obtained. The active ingredient, milk sugar and the final potato starch are mixed and granulated together with mucus. Through a sieve with a hole size of 1.5 mm. The granulate is dried at 45"C, passed through a sieve once more, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets. o Tablet weight: 220 mg. Stamp: 39 mm in Example II.

Драже, содержащие 5мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанолаDragee containing 5 mg of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethyl-phenyl)-cyclohexanol

Полученньсе по примеру І таблетки по известному способу покрьівают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готове драже полируют с помощью пчелиного воска. Вес драже: ЗООмг.Tablets obtained according to example I are covered with a shell, mainly consisting of sugar and talc, according to a known method. The finished dragee is polished with beeswax. Dragee weight: ZOOmg.

Пример Ії 65 Суппозитории, содержащие мг транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметил-аминометил-фенил)-циклогексанола союExample II 65 Suppositories containing mg of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-dimethyl-aminomethyl-phenyl)-cyclohexanol

Один суптозиторийсодеркитOne suppository soderkit

ЙAND

(например У/йерзої МУ 45) тобою(for example, U/jerzoi MU 45) by you

Способ получения:Method of obtaining:

Мелкопорошковое активное начало суспендируют в расплавленной и охлажденной до 407"С основной массе суппозитория. При температуре 37"С массу подают в предварительно слегка охлажденнье формь! для суппозиториев. Вес суппозитория: 1, 7г.The finely powdered active principle is suspended in the molten and cooled to 407"C main mass of the suppository. At a temperature of 37"C, the mass is fed into pre-slightly cooled forms! for suppositories. Suppository weight: 1.7 g.

Пример ІМAn example of MI

Капсуль, содержащие мг 15. транс-О-(4-(трифторметил|-фенилайетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола нс шA capsule containing 15 mg of trans-O-(4-(trifluoromethyl|-phenylethyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-cyclohexanol ns sh

Одна капсула содержит томи сеOne capsule contains volumes

Способ получения: оMethod of obtaining: o

Порошковую смесь интенсивно перемешивают и на разливочной машине подают в твердье желатиновье разьемньсе капсуль! размера 3, при зтом конечньїй вес постоянно контролируется.The powder mixture is intensively mixed and fed into a hard gelatin capsule on a filling machine! size 3, while the final weight is constantly monitored.

Пример МExample M

Таблетки, содержащие 5мг транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламино-метил-фенил)-циклогексанола («в») 100бостав| | ї- дня таюлетя содерют! Ф їй з5 « ромиTablets containing 5 mg of trans-O-(4-bromophenylacetyl)-4--4-dimethylamino-methyl-phenyl)-cyclohexanol ("in") 100 bostav| | eat - the day of tayuletya soderyut! F her with 5 " Roma

Способ получения: «Method of obtaining: "

В результате нагревания части картофельного крахмала получают 1090-ную слизь. Активное начало, - с молочньїй сахар и остаточньій картофельньій крахмал смешивают и вместе со слизью гранулируют через сито с ц размером отверстий 1,5мм. Гранулят сушат при 45"С, еще раз пропускают через сито, смешивают сстеаратом "» магния и прессуют в таблетки.As a result of heating a portion of potato starch, 1090 mucilage is obtained. The active ingredient is mixed with milk sugar and the final potato starch and granulated together with the mucus through a sieve with a hole size of 1.5 mm. The granules are dried at 45°C, passed through a sieve once more, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.

Вес таблетки: 220мг т» Штемпель: У9мм 1 Пример МІ со Крем для местного применения, содержащий 1г транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанола - Препарат для местного применения соединений формульі (І) может иметь следующий состав: «2 1. активное начало 1,0г 2. стеариловьй спирт 4,Ог 3. цетиловьй спирт 4,Ог 4. минеральное масло З,ОгTablet weight: 220mg t» Stamp: U9mm 1 Example MI so Cream for local use, containing 1g of trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-cyclohexanol - Preparation for local use of compounds of the formula (I ) may have the following composition: "2 1. active principle 1.0 g 2. stearyl alcohol 4.0 g 3. cetyl alcohol 4.0 g 4. mineral oil 3.0 g

ГФ) 5. полисорбат 60 АБ ко б. стеарат сорбитана А Бг 7. пропиленгликоль 10,Ог 60 8. метилпарабен 0,18г 9. пропилпарабен 0,02г 10. вода до100,00гGF) 5. polysorbate 60 AB ko b. sorbitan stearate A Bg 7. propylene glycol 10.Og 60 8. methylparaben 0.18g 9. propylparaben 0.02g 10. water up to 100.00g

Ингредиенть 2 - 6 нагревают до 807С до полного расплавления. Потом ингредиент 1 растворяют в масляной фазе. Ингредиенть! 7 и 10 нагревают до 907С и ингредиенть! 8 и 9 растворяют в полученной таким образом 65 водной фазе. Затем водную фазу подают в масляную фазу и бьістро перемешивают с получением змульсии. Ей дают медленно охлаждаться до 50"С для затвердевания змульсии. При дальнейшем перемешиваний препарат охлаждают до комнатной температурь!.Ingredients 2 - 6 are heated to 807C until complete melting. Then ingredient 1 is dissolved in the oil phase. Ingredient! 7 and 10 heat up to 907C and the ingredient! 8 and 9 are dissolved in the thus obtained 65 aqueous phase. Then the aqueous phase is added to the oil phase and quickly mixed to obtain an emulsion. It is allowed to slowly cool to 50"C to solidify the emulsion. Further, the mixed preparation is cooled to room temperature!

Нижеследующий пример описьівает получение корма для куриц-несушек.The following example describes the production of feed for laying hens.

Пример МІЇExample of MINE

Корм для куриц-несушек, содержащий в качестве активного начала транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4-(4-диметиламинометил-фенил)-циклогексанолFeed for laying hens containing trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-cyclohexanol as an active principle

Кукуруза 633ЗГг/кг 70 соевая мука 26бОг/кг мясная мука 40г/кг кормовой жир 25г/кг соевое масло 17г/кг бикальцийфосфат 12г/кг карбонаткальция /- бг/кг смесь витаминов и минералов //5Бг/кг активное начало /-2г/кгCorn 633ZGg/kg 70 soybean flour 26bOg/kg meat meal 40g/kg fodder fat 25g/kg soybean oil 17g/kg bicalcium phosphate 12g/kg calcium carbonate /- bg/kg mix of vitamins and minerals //5Bg/kg active principle /-2g/ kg

В результате интенсивного смешивания данньїх компонентов в указанньїх количествах получают 1кг корма.As a result of intensive mixing of these components in the specified quantities, 1 kg of feed is obtained.

Claims (3)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. О-ацил-4-фенилциклоалканоль! общей формульі (І) сч З І) ша ; ' М-ва и (сно) З -- в з ко рин о ча СНР ЕЕ в? Ф Іо) гдеп, т, р - 1; В и В, которье могут бьіть одинаковьми или различньми, означают атом водорода, неразветвленньй - алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленньй алкенил с 3-6 атомами углерода, при зтом двойная связь изолирована от азотуглеродной связи и вьішеупомянутьій алкил может бьіть замещен остатком из группь, включающей гидроксил, алкилкарбонилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, при зтом « вьішеупомянутье гидроксил и алкилкарбонилокси не могут бьїть связань! с ненасьіщенньім атомом углерода или же ші с атомом углерода в положений 1, или Б' и КЕ? вместе с находящимся между ними атомом азота означают "з 5--7--ленное насьщщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, при зтом в образованном таким образом б-ч-ленном насьщщенном моноциклическом гетероциклическом кольце одна метиленовая группа в положений 4 может бьіть заменена атомом кислорода или незамещенной или замещенной алкилом иминогруппой; їх 395 ВЗ и 27 означают атом водорода; В - атом водорода, неразветвленньй или разветвленньй алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 о атомами углерода; о 25 - атом водорода, В - атом водорода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из группьї, включающей атом фтора, хлора и брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, с алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьіми или различньми и два смежньх атома водорода в фенильной группе могут бьть замещень метилендиоксигруппой или 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил или тетрагидронафтил, тиенил, фурил или пиридил, замещеннье атомом галогена или 1-2 алкильньми группами; і) А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй іме) алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все вьішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, 60 и их цис/трансизомерь или их соли.1. O-acyl-4-phenylcycloalkanol! of the general formula (I) sch With I) sha ; ' M-va y (sno) Z -- v z koryn o cha SNR EE v? F Io) gdep, t, r - 1; B and B, which can be the same or different, mean a hydrogen atom, an unbranched alkyl with 1-6 carbon atoms, an unbranched alkenyl with 3-6 carbon atoms, while the double bond is isolated from the nitrogen-carbon bond, and the above-mentioned alkyl can be replaced by a residue from groups including hydroxyl, alkylcarbonyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, with the above-mentioned hydroxyl and alkylcarbonyloxy cannot bind! with an unsaturated carbon atom or with a carbon atom in the 1 position, or B' and KE? together with the nitrogen atom located between them means "a 5--7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring; however, in the b-membered saturated monocyclic heterocyclic ring formed in this way, one methylene group in position 4 can be replaced by an oxygen atom or an unsubstituted or an alkyl-substituted imino group; their 395 BZ and 27 represent a hydrogen atom; B is a hydrogen atom, unbranched or branched alkyl with 1-4 carbon atoms or 1-4 carbon alkyl; o 25 is a hydrogen atom, B is a hydrogen atom, cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, phenyl, unsubstituted, mono- or disubstituted residue from the group including fluorine, chlorine and bromine atoms, alkyl, alkoxyl, phenyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl, however, the substituents may be the same or different, and two adjacent hydrogen atoms in the phenyl group can be substituted by a methylenedioxy group or a 1,2-ethylenedioxy group, phenyl substituted by two chlorine or bromine atoms and one amino group, naphthyl or tetrahydronaphthyl, thienyl, furyl or pyridyl, substituted with a halogen atom or 1-2 alkyl groups; i) A is a bond, unbranched or branched alkylene with 1-6 carbon atoms or unbranched alkenylene with 2-4 carbon atoms, however, all of the above-mentioned alkyl and alkyl groups, if nothing else is mentioned, can contain 1-3 atoms carbon, 60 and their cis/trans isomers or their salts. 2. О-ацилфенилциклогексанольі общей формульї І по п. 1, представляющие собой соединения, вьібраннье из группьії, включающей:2. O-acylphenylcyclohexanols of the general formula I according to claim 1, which are compounds selected from the group including: (1). цис-О-(4-хлорбензоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (2) цис-О-(4-фенил-3-бутеноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 65 (3). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (4) цис-О-(5-метилгексаноил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол(1). cis-O-(4-chlorobenzoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (2) cis-O-(4-phenyl-3-butenoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol 65 (3). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (4) cis-O-(5-methylhexanoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (5). транс-О-(2-фенилпропионил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол(5). trans-O-(2-phenylpropionyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (6). транс-О-(4-рторфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (7) транс-О-(3,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (8) цис-О-(4-фторциннамоил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол(6). trans-O-(4-rtorphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (7) trans-O-(3,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (8) cis-O-(4 -fluorocinnamoyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (9). транс-О-(п-толилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (10) транс-О-(4--(трифторметилі| -фенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (11). транс-О-(2-нафтилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (12). транс-О-(4-нитрофенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол 70 (13). транс-О-(4-бромфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (14). транс-О-(2,4-дихлорфенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (15) транс-О-((4-амино-3-хлорфенилі| ацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (16). транс-О-(4-метоксифенилацетил)-4--4-диметиламинометилфенил)циклогексанол (17). транс-О-(4-хлорфенилацетил)-4--4-метиламинометилфенил)циклогексанол, и их физиологически приемлемье соли с неорганическими или органическими кислотами.(9). trans-O-(p-tolylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (10) trans-O-(4--(trifluoromethyl|-phenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (11). trans-O-(2-naphthylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (12). trans-O-(4-nitrophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol 70 (13). trans-O-(4-bromophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (14). trans-O-(2,4-dichlorophenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (15) trans-O-((4-amino-3-chlorophenyl|acetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (16) ). trans-O-(4-methoxyphenylacetyl)-4--4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanol (17). trans-O-(4-chlorophenylacetyl)-4--4-methylaminomethylphenyl)cyclohexanol, and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 3. Фармацевтический препарат, обладающий свойствами ингибитора знзима зпоксисквален-ланостерин-циклазьї, включающий активное начало и, по меньшей мере, инертньій носитель и/или разбавитель, отличающийся тем, что в качестве активного начала он содержит О-ацил-4-фенил-циклоалканоль! общей формульї І з го Ш-В Е : ре с ! п у М (СНО) а З КЗ 4 | с зв Е О- с - А - -хю о СНР Е т? гдеп, т, р. : 1; (ав) 1 2 У К' и К- могут бьїть одинаковьми или различньмми, означают неразветвленньй алкил с 1-6 атомами їчхж углерода, или В! означаєт атом водорода Фу и В2 означаєт неразветвленньй алкил с 1-6 атомами углерода; ВЗ, в", В», 85 означают атом водорода; о В - циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенил, незамещенньй, моно- или дизамещенньй остатком из «Ж группьї, включающей атом фтора, хлора брома, алкил, алкоксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, трифторметил, при зтом заместители могут бьіть одинаковьми или различньіми и два смежньх атома водорода в фенильной огруппе могут бьть замещень метилендиоксигруппой /- или « 1,2-зтилендиоксигруппой, фенил, замещенньй двумя атомами хлора или брома и одной аминогруппой, нафтил; А - связь, неразветвленньй или разветвленньй алкилен с 1-6 атомами углерода или неразветвленньй - с алкенилен с 2-4 атомами углерода, при зтом все виішеупомянутье алкильнье и алкоксильнье группь, если "з ничего другого не бьіло упомянуто, могут содержать 1-3 атома углерода, , и их цис/трансизомерь или их соли. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т» мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с уки т кр се) -і (42) іме) 60 б53. A pharmaceutical preparation possessing the properties of an inhibitor of the zpoxysqualene-lanosterol-cyclase enzyme, including an active ingredient and, at least, an inert carrier and/or diluent, characterized by the fact that it contains O-acyl-4-phenyl-cycloalkanol as an active ingredient ! of the general formula I z th Sh-V E : re s ! n in M (SNO) and Z KZ 4 | s zv E O- s - A - -hyu o SNR E t? gdep, t, r.: 1; (ав) 1 2 In K' and K- can be the same or different, they mean unbranched alkyl with 1-6 carbon atoms, or B! means a hydrogen atom Fu and B2 means an unbranched alkyl with 1-6 carbon atoms; ВЗ, в", В", 85 mean a hydrogen atom; o В - cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, phenyl, unsubstituted, mono- or disubstituted residue from the "Ж group, which includes a fluorine atom, chlorine bromine, alkyl, alkoxyl, phenyl , nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl, while the substituents can be the same or different, and two adjacent hydrogen atoms in the phenyl group can be substituted by a methylenedioxy group /- or "1,2-ethylenedioxy group, phenyl, substituted by two chlorine or bromine atoms and by one amino group, naphthyl; A is a bond, unbranched or branched alkylene with 1-6 carbon atoms or unbranched - with alkenylene with 2-4 carbon atoms, moreover, all the above-mentioned alkyl and alkoxyl groups, if nothing else is mentioned, can contain 1-3 carbon atoms, , and their cis/trans isomers or their salts. Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2002, M 5, 15.05.2002. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. s uki t kr se) -i (42) ime) 60 b5