BG104500A - Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори - Google Patents
Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори Download PDFInfo
- Publication number
- BG104500A BG104500A BG104500A BG10450000A BG104500A BG 104500 A BG104500 A BG 104500A BG 104500 A BG104500 A BG 104500A BG 10450000 A BG10450000 A BG 10450000A BG 104500 A BG104500 A BG 104500A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- dimethylaminomethyl
- piperidine
- compounds
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
- A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Birds (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
УРЕТАНИ, ПРОИЗВОДНИ НА АЗАЦИКЛОАЛКАНИ, ТЯХНИ ТИОИ ДИТИОАНАЛОЗИ, ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО 2,3-ЕПОКСИСКВАЛЕН-ЛАНОСТЕРОЛ-ЦИКЛАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови уретани, производни на азациклоалкани, тяхни тио- и дитиоаналози, тяхни соли с физиологично поносими органични и неорганични киселини, метод за получаване на тези съединения и съдържащите ги лекарствени средства.
Съединенията от изобретението представляват инхибитори на холестеролбиосинтезата, по-специално инхибитори на ензима 2,3епоксисквален-ланостерол-циклаза, един ключов ензим на холестероловата биосинтезата. Съединенията от изобретението са подходящи за лечение и профилактика на хиперлипидемии, хиперхолестеролемии и атеросклероза. Други възможни области на приложение са лечение на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, тумори, жлъчни камъни, както и микози.
Предшестващо състояние на техниката
Съединения, които се намесват в холестероловата биосинтеза, са подходящи за лечение на редица заболявания. Тук трябва да се споменат предимно хиперхолестеролемии и хиперлипидемии, които са рискови фактори при образуването на атеросклеротични съдови • · · ·· ·· · · · ·· · • · £ ···· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· промени и получаваните в резултат на тях заболявания като например коронарно сърдечно заболяване, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens и гангрени.
Всеобщо признато е значението на повишеното серумно холестеролово ниво като главен рисков фактор за образуването на атеросклеротични съдови промени. Широки клинични проучвания са довели до схващането, че чрез понижаване на серумния холестерол се намалява риска от коронарни сърдечни болести (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patiens 7 (5), 441 - 455 [1997]). Тъй като по-голямата част от холестерола сам се синтезира в организма и само малка част се приема с храната, то възпрепятстването на биосинтезата му представлява особено привлекателен начин за понижаване на повишеното холестеролно ниво.
Освен това като други възможни области на приложение на инхибиторите на холестероловата биосинтеза е описано лечението на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, на туморни болести, профилактиката и лечението на жлъчни камъни както и прилагането им при микози. В този последен случай се касае до вмешателство в ергостероловата биосинтеза в гъбичния организъм, която в голяма степен протича аналгочино на холестероловата биосинтеза в клетките на млекопитаещите.
Холестероловата, съответно ергостероловата биосинтеза протича като се излиза от оцетна киселина през множество етапи на реакция. Този многоетапен процес дава възможност за вмешателство по разилични начини от които като пример могат да се споменат;
За^инхибирането на ензима З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим A (HMG-CoAy се споменават β-лактони и β-лактами с потенциална антихиперхолестеролемична активност (виж J. Antibiotics 40,1356 [1987], US-A-4 751 237, ЕР-А-0 462 667, US-A-4 983 597).
• ·
• ·
Примери на инхибитори на ензима HMG-CoA редуктаза са 3,5дихидроксикарбоксилни киселини от мевинолинов тип и тяхните βлактони, чиито представители ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, както и церивастатин намират приложение при лечение на хиперхолестеролемиите. Други възможни за приложение области на тези съединения са гъбични инфекции (US-A-4 375 475, ЕР-А0 113 881, US-A-5 106 992), кожни заболявания (ЕР-А-0 369 263) както и при стадание от жлъчни камъни и туморни заболявания (US-A-5 106 992; Lancet 339, 1154 - 1156 [1992]). Инхибирането на пролиферацията на гладки мускулни клетки с ловастатин е описано в Cardiovasc. Drugs, Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991. Токотриенол, един ненаситен аналог на витамин Е, и неговите аналози представляват още един клас вещества, които въздействат върху HMG-CoA редуктазата (Exp. Opin.Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).
Инхибитори на ензима сквален - синтетаза са например изопреноид-(фосфинилиметил)-фосфонати, чиято пригодност при лечение на хиперхолестеролемии, жлъчни камъни и туморни заболявания е описана в ЕР-А-0 409 181, както и в J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], също така α-фосфоносулфинатни съединения (ЕР-А-0 698 609), съединенията J-104 118 и J-104 123 (Tetrahedron 52, 13881 - 13894, [1996]), както и циклобутанови производни (WO 96/33159). Преглед на сквален-синтетазните инхибитори може да се намери в Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 - 448 [1997].
Като инхибитори на ензима сквален-епоксидаза са известни алиламини като нафтидин и тербинафин, които са намерили прием като средства за борба с гъбични заболявания, както и алиламина NB-598 с антихиперхолестеролимична активност (J. Biol. Chemistry 265, 18075 18078 [1990]) и флуорскваленови производни с хипохолестеролемична активност (US-A-5 011 859). Освен това са описани пиперидини и азадекалини с потенциална хипохолестеролемична и/или • · Λ · · ·· ··· · · · • · «4 ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· противогъбична активност, чиито механизъм на действие не е еднозначно изяснен и които представляват скваленепоксидазни- и/или
2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори (ЕР-А-0 420 116, ЕР-А-0 468 434, US-A-5 084 461 и ЕР-А-0 468 457), Други представители са описани в Exp. Opin. Ther, Patents 7 (5), 448 - 449 [1997].
Примери на инхибитори на ензима 2,3-епоксискваленланостерол-циклаза са дифенилови производни (ЕР-А-0 464 465), аминоалкоксибензолови производни (ЕР-А-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373 - 390 [1997]), както и пиперидинови производни (J. Org. Chem., 57, 2794 - 2903 [1992], които притежават противогъбична активност. Освен това този ензим в клетки на бозаещи животни се инхибира от декалин, азадекалин и инданови производни (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258 - 11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955 - 1964 [1988] и J 64 003 144) и от 2-аза-2,3-дихидро-сквален и 2,3-епиминосквален (Biochem. Pharmacology 34, 2765 - 2777 [1985]), със скваленоид-епоксид-винилов етер (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) и 29-метилиден-2,3оксидо-сквален (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673 - 9674 [1991]). Други примери са пиридинови, съответно пиримидинови производни (WO 97/06802), хетеробициклични алкиламини (WO 96/11201), имидазолови производни (ЕР-А-0 757 988) както и изохинолинови производни (J. Med. Chemistry 39, 2302 - 2312, [1996]). Освен това са описани карбамиди (DEА-4 438 021), оксими (DE-A-4 412 692), редица амиди (DE-A-4 407 134, DEA-4 407 135, DE-A- 4 407 136, DE-A-4 407 137, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DEA-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) както и естери (WO 95/29148). Други примери са описани в Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448 - 449 [1997].
Накрая като инхибитори на ензима ланостерол-14а-деметилаза трябва да се споменат още стероидните производни с потенциална ···· V·· · · · · • · · ····· · · · · • · · ·· ·· ··· · · · • · *5 ···· ···· ·· ··♦· ·· ·· ·· ·· антихиперлипидна активност, които едновременно повлияват и на ензима HMG-CoA редуктаза (US-A-5 041 431; J. Biol. Chemistry 266, 20070
- 20078 [1991]; US-A-5 034 548). Освен това този ензим се инхибира от антибиотици от азолов тип, които представляват N-заместени имидазоли и триазоли. Към този клас принадлежат примерно намиращите се на пазаря антимикотици кетоконазол и флуконазол.
Съединенията от следващата обща формула I са нови. Изненадващо бе открито, че те представляват много активни инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза (международна класификация: ЕС 5. 4. 99. 7).
Ензимът 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза катализира ключов етап на холестероловата, съответно на ергостероловата биосинтеза, а именно превръщането на 2,3-епоксисквалена в ланостерол, първото съединение със стероидна структура в биосинтезната каскада. Инхибитори на този ензим имат по-висока селективност в сравнение с инхибитори на предишни етапи от биосинтезата, като например HMG-СоА-синтазата и HMG-CoAредуктазата, тъй като инхибирането на тези по-ранни етапи на биосинтезата води до намаляване на биосинтетично образуваната мевалонова киселина и чрез това повлиява отрицателно на биосинтезата на зависещите от мевалоновата киселина вещества долихол, убихинон и изопентенил-t-RNA (виж J. Biol. Chemistry 265, 18075
- 18078 [1990]).
При инхибиране на етапите на биосинтезата след превръщане на
2,3-епоксисквален в ланостерол съществува опасността от натрупване на междинни продукти със стероидна структура в организма и чрез това предизвикване на токсични ефекти. Това например е описано за трипаранол, един дисмостерол-редуктазен инхибитор. Това вещество трябваше поради образуването на катаракти, ихтиози и алопеции да се ···· · ♦ · · · · · ·· · ····· ···· • · * ·· ·· ··· ·· · • · «ο ···· ♦··· ·· ···· ·· ·· ·· ·· отстрани от пазаря (цитирано в J. Biol. Chemistry 265, 18075 - 18078 [1990]).
Както вече беше казано в литературата има описани инхибитори на 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазата. Обаче уретани, нито тяхни тио- или дитиоаналози не са известни като инхибитори на 2,3епоксисквален-ланостерол-циклазата.
Изобретението се отнася до получаването на антихиперхолестеролемични вещества, които са подходящи за лечение и профилактика на атеросклероза и които в сравнение с известните вещества се отличават с по-добро антихиперхолестеролемично действие и повишена селективност и поради това са по-сигурни. Съединенията от изобретението, въз основа на високата си активност като инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза, могат да инхибират също така и ергостерол-биосинтезата в гъбичния организъм и поради това са подходящи за лечението и на микози.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови уретани, производни на азациклоалкани, както и тяхни тио- и дитиоаналози с обща формула
R7 (I) в която:
m означава числото 0 или 1;
п означава числото 1 или 2;
А означава проста връзка, правоверижна или с разклонена верига ^алкиленова група, С2.8алкениленова или С2^алкиниленова ·· ♦♦ • · · · • · · ft
·· ·♦ • е ·9 • · ·· • · ·· • · ·· група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Y;
X означава кислороден или серен атом;
Y означава кислороден или серен атом;
R1 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група, См алкенилова или См алкинилова при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод;
R2 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, СЬ4 алкенилова или См алкинилова група при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетеро цикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден или серен атом или с една -NH- или -1\1(алкил)-ова група;
R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или алкилови групи,
R7 означава С3_7 циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А не представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;
Е означава кислороден или серен атом, метиленова, карбонилна или сулфинилна група и
R8 представлява водороден атом или
Е означава групата -C(R9R10)-, при което
R9 представлява водороден атом и
R10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли.
Предпочитат се съединения с формула I при които:
m е числото 1;
η е числото 1;
А означава единична връзка, правоверижна или с разклонена верига См алкиленова група или С2-4 алкениленова група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Υ;
X означава кислород или сяра;
Υ означава кислород или сяра;
R1 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група, алилова или пропаргилова група, при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод ;
R2 означава правоверижна или с разклонена верига Ον6 алкилова група, алилова или пропаргилова група, при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден атом;
R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или метилови групи,
R7 означава С3^ циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група;
Е означава кислороден или серен атом, метиленова, карбонилна или сулфинилна група и
R8 представлява водороден атом или • · · ·*··· · · · · ··$)* »··· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··
Е означава групата -C(R9R10)-, при което
R9 представлява водороден атом и
R10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли.
Особено предпочитани са съединенията с формула I при които:
m е числото 1;
η е числото 1;
А означава единична връзка или правоверижна или с разклонена верига Сьзалкиленова група,
X означава кислород или сяра;
Υ означава кислород или сяра;
R1 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група,
R2 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група,
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват пиперидинов или морфолинова група,
И3до R6 означават водородни атоми;
R7 означава циклохексилова група или евентуално с халоген, алкил, алкокси или трифлуорметил заместена фенилова група,
Е е серен атом, метиленова група, карбонилна или сулфинилна група и
R8 означава водород или • · ·· ··
Е означава групата -C(R9R10)-, при което
R9 представлява водороден атом и
R10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли.
Най-вече предпочитани са съединенията с формула I при които:
m е числото 1;
η е числото 1;
А означава единична връзка или метиленова група,
X означава кислород или сяра;
Υ означава кислород или сяра;
R1 и R2 означават всеки от тях метилова група,
R3AO R6 означават водородни атоми;
R7 означава евентуално с флуор или хлор или с метилова група заместена фенилова група,
Е е серен атом, метиленова или карбонилна група и
R8 означава водород или
Е означава групата -C(R9R10)-, при което
R9 представлява водороден атом и
R10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, тяхни смеси и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли, най-вече съединенията :
(1) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (2) !М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензоил]пиперидин,
• · · (3) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (4) М-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (5) 1\1-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (6) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензилиден]пиперидин, (7) М-(4-хлорофенокси)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (8) М-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (9) 1М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (10) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-1М-(4-метилфенокси)карбонилпиперидин, (11) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4-метилфенокси)тиокарбонилпиперидин и (12) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-1\1-(4-флуорофенокси)карбонилпиперидин, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли като например тяхни хидрохлориди, метансулфонати и тартарати.
Съединенията с обща формула I могат да се получат примерно съгласно следните методи:
а) превръщане на съединение с обща формула II • ·
(СН2)п ч /1 (CH2)m
(II) в която m, п, Е с изключение на сулфинилна група, от R1 до R6 и
R8 имат посочените вече значения, със съединение с обща формула III
Λ (HD в която A, X, Y и R7 имат посочените по-горе значения и Z означава отцепваща се група, например халогенен атом, като например хлор, бром или йод.
Превръщането се осъществява при условията на Schotten Baumann или на Einhorn, това ще рече че съставките взаимодействат в присъствието на най-малко един еквивалент спомагателна база при температури между -50° С и + 120° С, за предпочитане -10° С и +30° С и евентуално в присъствието на разтворители. Като спомагателни бази могат да се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, примерно натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкални карбонати като например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, алкални ацетати като например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етил-диизопропиламин, Nетил-дициклохексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен. Като разтворители могат да се използват примерно диетилов етер, метиленхлорид, дихлорометан, етилацетат, толуен, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил,
диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пиролидин или смеси от тях. Ако като спомагателни бази се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, то към реакционната смес може да се прибави и вода като съразтворител.
б) За получаване на съединения с обща формула (I), в която X и Y всеки от тях означава серен атом и т, п, А, Е и от от R1 до R8 имат посочените вече значения, при условие, че R7 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, ако А означава проста връзка:
Превръщане на съединения с обща формула (II), в която т, п, Е с изключение на сулфинилна група, R1 до R7 имат посочените вече значения, се извършва със сяровъглерод и след това с алкилиращо средство с обща формула IV
в която А и R7 имат посочените вече значения при условие, че R7 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, в случай че А означава проста връзка, и Z1 означава отцепваща се група, примерно халоген като хлор, бром или йод, алкилсулфонилокси група с 1 до 10 въглеродни атоми в алкиловата част, евентуално с хлор или бром, с метил или нитрогрупа моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси или нафтилсулфонилокси група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
Превръщането се провежда така, че съединение с обща формула (II) в подходящ разтворител, примерно тетрахидрофуран, диоксан, хексан или толуен се превръща първоначално в литиева сол, например с н-бутиллитий при температура от -20 до -10° С и след това се въздейства със сяровъглерод. След това се прибавя съединение с обща формула (IV) в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран, • ·
диметилформамид, диметилсулфоксид или смес от тях, и реакцията се провежда при 20 - 60° С.
в) За получаването на съединения с обща формула (I), в която Е означава сулфинилова група;
оксидиране на съединение с обща формула (I), в която m, n, A, X, Y и от R1 до R8 имат посочените вече значения, а Е означава сярен атом, предимно с натриев мета-перйодат.
Оксидирането е целесъобразно да се проведе с един еквивалент на използваното оксидиращо средство, например с натриев-перйодад във воден метанол или етанол при -15 до 25° С.
Получените по горните методи съединения с обща формула (I) могат да се пречистат и изолират по известните начини, примерно чрез прекристализиране, дестилиране или хроматографиране.
Освен това получените съединения с обща формула (I) могат евентуално да се разделят на тяхните енантиомери и/или диастереомери.
Така например получените съединения с обща формула (I), които са под формата на рацемати, могат да се разделят по известни методи (виж. Allinger N. L. und Eliel Е. L. „Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на тяхните оптични антиподи и съединения с обща формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома могат да се разделят въз основа на физическите и химическите си различия като например хроматография и/или фракционна кристализация, на тяхните диастереомери, ако са в рацемична форма, и след това както по-горе е казано, да се разделят на енантиомерите си.
Разделянето на енантиомерите се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптичноактивен разтворител или чрез превръщане с оптичноактивно вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни като например естери или амиди, по-специално киселини и
• · активираните им производни или алкохоли, и разделяне въз основа на различните им разтворимости на така получените диастереомерни солеви смеси или производни. При това от чистите диастереомерни соли или производни могат чрез използването на подходящи средства да се освободят свободните антиподи. Особено използвани, оптичноактивни киселини са например D- и L- формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толуилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемена киселина, камферсулфонова киселина, глутаминова киселина, аспарагинова киселина или хинакиселина. Като оптичноактивен алкохол може да се има предвид примерно (+) - или (-)-ментол или като оптичноактивен алкилов остатък при амиди например (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
След това получените съединения с формула (I) могат да се превърнат в тяхни соли, по-специално за фармацевтичното им приложение на тяхните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини са имат предвид примерно хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.
Изходните съединенията с обща формула (II), при които Е означава карбонилна група могат да се получат съгласно описания в DE 44 07 136 А1 (стр. 4 - 5) метод.
Съединения с обща формула II, в която Е означава кислороден или серен атом се получават съгласно следната схема:
(V)
Ч R\ /— (CH2)n у / \о Д( )
R6 (VI)
(CH2)n χ /1 (CH2)m (VII)
* (II)
Превръщането на съединение с формула V, в която от R1 до R5 имат посочените вече значения и Е е кислороден или серен атом, със съединение с формула VI, в която m, n, R6 и R8 имат посочените значения, R11 означава защитна група, например трет.бутоксикарбонилна група и R12 означава алкилов остатък дава съединение с формула VII, което чрез отцепване на защитния остатък R11 се превръща в съединението с формула II.
Съединения с обща формула II, в която Е означава метиленова група, кислород или сяра, R3 до R5 и R8 са водородни атоми или алкилова група и фениловия остатък е 1,4-дизаместен, могат да се
получат и по двата метода илюстрирани със следващите схеми:
(СН2)п ч (СН2)т
R11 (VIII)
·· ·· ···· ft · ft · · ·· • ft · · ·· · · ft · 1ft ·· ··· • · *7 · · ·· ·· ···· ···· • ft
(CH2)n 4 (CH2)n/
(CH2)n 4 /1 (CH2)m (II)
(CH2)n \ N(CH2)m
C*J
От една страна съединението c формула VIII, в което R11 означава защитна група, предимно 2.2.2-трихлороетоксикарбонилна група, чрез хлорметилиране се превръща в съединение с формула IX. Аминолиза с ·· ·· ·· ·· ·· • ··· · · · · • · · · · · · · · · • ·· ·· ··· ·· · йо ···· <··· •U4 ·· ·♦ ·· ·· амин с формула R1R2NH дава съединението с формула X, което чрез отцепване на защитната група се превръща в съединение с формула II.
От друга страна съединение с формула VIII, в което R11 означава защитна група, предимно трифлуорацетилов остатък, може да се превърне в съединение с формула XI чрез Friedl -Crafts-ова реакция с оксалилхлорид в присъствие на алуминиев хлорид. Аминолиза с амин с формула R1R2NH дава съединението с формула XII, което чрез редукция с литиево алуминиев хлорид и отцепване на защитната група се превръща в съединение с формула II.
Съединенията с формула II, в която Е означава кислород или сяра, R3 до R5 и R8 са водородни атоми, R6 означава водороден атом или алкилова група, могат да се получат по следния метод:
(СН2)п χ /' (CH^m
R1 \ + №СН2
R2 (XIV)
Hal
* (II)
Съединение с формула XIII, в която R11 означава защитна група, предимно тритилов остатък, се превежда първоначално в литиево съединение и след това със съединение с формула XIV, в която Hal означава хлор, бром или йоден атом, се превръща в съединение с фф формула XV. След отцепване на защитната група се получава съединението с формула II.
Съединенията с обща формула I притежават интересни биологични свойства. Те представляват инхибитори на холестероловата биосинтеза, по-специално инхибитори на ензима 2,3-епоксискваленланостерол-циклаза. Въз основа на тяхните биологични свойства те са подходящи за лечение на болести, при които холестероловата биосинтеза играе роля, по-специално за лечение и профилактика на хиперхолестеролемия, хиперлипопротеинемия и на хипертриглицеридемия и получаващите се в резултат на тях атеросклеротични съдови изменения с последващите заболявания като коронарна сърдечна болест, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens, гангрена и други.
За лечението на тези заболявания съединенията с обща формула I могат да се използват било самостоятелно като монотерапия или в комбинация с други холестерол- или липидпонижаващи вещества, при което съединенията се прилагат предимно като орални препарати, евентуално също под формата на супозитории като ректални препаративни форми. Като препарати за комбиниране се имат предвид следните:
- свързващи жлъчните киселини смоли като например холестирамин, холестирол и други,
- съединения, които инхибират холестероловата резорбция като например ситостерол и неомицин,
- съединения, които с различен механизъм от инхибирането на
2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза се намесват в холестероловата биосинтеза, като например HMG-СоА-редуктазни инхибитори като ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и други ···· ··· · · · » • · · ····· ···· • · лЛ ·♦ ·· ··· ·· · • · JO ···· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··
- сквален-епоксидазни инхибитори като например NB 598 и аналогични съединения както и
- сквален - синтетазни инхибитори като например представители на класа на изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатите и сквалестатин.
Други възможни вещества за комбиниране са от класа на фибратите, като клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и други, никотинова киселина, нейни производни и аналози като например аципимокс както и пробукол.
Освен това съединенията с формула I са подходящи за лечение на заболявания, които са във връзка с надвишена клетъчна пролиферация. Холестеролът е съществен компонент на клетките и трябва да бъде в достатъчно количество за клетъчната пролиферация, т.е. за клетъчното делене. Инхибирането на клетъчната пролиферация чрез инхибиране на холестероловата биосинтеза, както вече бе споменато, е описано като пример с гладки мускулни клетки с HMGСоА-редуктазния инхибитор от мевинолинов тип ловастатин.
Като примери на заболявания, които са във връзка с повишена клетъчна пролиферация трябва да се споменат туморните заболявания. При клетъчни култури и опити in vivo бе показано, че понижаването на серумния холестерол или намесата в холестероловата биосинтеза чрез HMG-СоА-редуктазни инхибитори намалява нарастването на тумора (Lancet 339, 1154 - 1156 [1992]). Съединенията от изобретението с формула I поради тяхната инхибираща холестероловата биосинтеза активност са подходящи средства за лечението на туморни заболявания. При това те могат да се прилагат самостоятелно или като подпомагащи лечението с други известни лекарствени средства.
Като други примери трябва да се имат предвид хиперпролиферативни кожни заболявания като например псориаза, базален клетъчен карцином, люспест епителен карцином, кератозит и нарушения в кератинизирането. Използвания тук израз „псориаза“ • ·
означава хиперпролиферативно възпалително кожно заболяване, което променя регулиращия механизъм на кожата. Образуват се лезии, които включват първични и вторични промени на пролиферацията в епидермиса, възпалителни реакции на кожата и експресирането на регулиращи молекули като лимфокини и възпалителни фактори. Псориазисната кожа се отличава морфологично чрез усилено подменяне на епидермисните клетки, надебелен епидермис, ненормална кератинизация на възпалени клетъчни инфилтрати в дермисния слой и полиморфнонуклеарно инфилтриране на левкоцити в
епидермиса. Допълнително присъстват и паракератозни клетки. Изразът „кератоза“, карцином“, „люспест епителен карцином хиперкератозни и „базален клетъчен и „нарушения в кератинизирането“ се отнасят до пролиферативни кожни заболявания, при които регулиращия механизъм на пролиферация и диференциация
на кожните клетки е прекъснат.
Съединенията с формула I са ефективни като антагонисти на кожната хиперпролиферация, т.е. като средства, които инхибират хиперпролиферацията на човешки кератиноцити. В резултат на това съединенията са подходящи средства за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориаза, базален клетъчен карцином, нарушения в кератинизирането и кератозит. За лечението на тези болести съединенията с формула I могат да се прилагат или орално или външно при което се използват или самостоятелно под формата на монотерапия или в комбинация с известни активни вещества.
Освен това трябва да се споменат и предизвиканите при хирургическа намеса като РТСА (перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика) или Bypass-операции хиперпролиферативни съдови заболявания като стенози и запушване на съдовете, които се основават на пролиферация на гладки мускулни клетки. Както беше ···· ··· ···· • · · · ···· · ··· • · ·· · · ··♦ ··· • · · ·· · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ·· споменато, тази клетъчна пролиферация може да се потисне чрез HMGСоА-редуктазни инхибитори от мевинолинов тип като ловастатин. Въз основа на инхибитореката си активност върху холестероловата биосинтеза съединенията с формула I са подходящи за лечение и профилактика на тези заболявания, при което се прилагат или самостоятелно или в комбинация с известни активни вещества, като например венозно приложен хепарин, като новите средства се използват предимно орално.
Друга възможност за приложение на съединенията от изобретението с обща формула I е профилактика и лечение на жлъчни камъни. Образуването на жлъчни камъни се предизвиква от това, че концентрацията на холестерола в жлъчката надвишава максималната разтворимост на холестерола в жлъчната течност, с което се предизвиква утаяването на холестерола под формата на жлъчни камъни. Средства, понижаващи липидите от класа на фибратите, водят до повишено отделяне на неутрални стероиди през жлъчката и повишават склоността за образуване на жлъчни камъни.
Обратното на тях инхибиторите на холестероловата биосинтеза като ловастатин или правастатин не водят до повишено образуване на жлъчни камъни, а напротив, могат до предизвикат намаляване на концентрацията на холестерола в жлъчката и с това да намалят така наречения литогенен индекс, една мярка за вероятността за образуване на жлъчни камъни. Това е описано в Gut 31, 348 - 350 [1990], както и в Gastroenterol. 29, 242 - 245 [1991].
Освен това в Gastroenterology 102, No 4, Pt.2, A 319 [1992] е описана активността на ловастатин при разтварянето на жлъчни камъни, по-специално в комбинация с урсодеоксихолова киселина. Въз основа на тяхния начин на действие съединенията с формула I могат да намерят приложение също и при профилактиката и лечението на страдания от жлъчни камъни. При това те могат да се приложат или самостоятелно ijlkfe,IS.1'· !>'»'
ЙШ
ΜΜΜΜΗ • · · · • · · · · : ::
или в комбинация с известни лекарства като например при лечение с урсодеоксихолова киселина или при литотрипсия с шокови вълни като се приемат предимно орално.
Съединенията с формула I са също така подходящи за лечение на инфекции с патогенни гъбички като например Candida albicans, Aspergillus niger, Trychophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. и други. Както вече бе споменато крайният продукт на стероловата биосинтеза в организма на гъбичката не е холестерол, а важния за интегритета и функциите на гъбичната мембрана ергостерол. Инхибирането на ергостероловата биосинтеза води поради това до нарушения в растежа и евентуално убиването на гьбичните организми.
За лечението на микози съединенията с формула I могат да се прилагат или орално или външно. При това те могат да се прилагат или самостоятелно или в комбинация с известни антимикотични активни вещества, по-специално с такива, които се намесват в други етапи на стероловата биосинтеза като например сквален-епоксизадните инхибитори тербинафин и нафтифин или ланостерол-14а-деметилазните инхибитори от азолов тип като например кетоконазол и флуконазол.
Друга възможност за приложение на съединенията с обща формула I е използването им при отглеждането на птици. Намаляване на съдържанието на холестерол в яйца чрез даване на HMG-CoAредуктазен инхибитор ловастатин при кокошки носачки е описано (FASEB Journal 4, А 533, Abstracts 1543 [1990]). Производството на бедни на холестерол яйца представлява интерес, тъй като натоварването с холестерол на организма чрез яйцата с редуцирано съдържание на холестерол може да бъде намалено, без при това да се променят навиците на хранене. Въз основа на тяхната инхибираща активност върху холестероловата биосинтеза съединенията с формула I могат да намерят приложение при отглеждането на птици за производството на • · • · • · бедни на холестерол яйца при което веществата се дават като добавка към храната им.
Биологичната активност на съединенията с обща формула I се определя по следните методи:
А
I. Измерване на инхибирането на С-ацетатно-вграждане в утаяващите се с дигитонин стероиди:
Изследване на инхибирането се провежда съгласно описания в J. Lipid. Res. 37, 148 - 157 [1996] метод при опитна концентрация от 10’8 и ΙΟ9 мол/л.
Като примери са дадени опитните резултати със следните съединения от (А) до (М) с обща формула I, както и резултатите от използваните за сравнение вещества (U), (V) и (W), изпитани в същите концентрации.
(A) 1М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид, (B) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензоил]пиперидин-хидрохлорид, (C) !М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид, (D) М-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пипериди- хидрохлорид (E) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид, (F) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензилиден]пиперидин-хидрохлорид, (G) 1М-(4-хлорофенокси)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид, (H) М-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид,
• ·
(I) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)- бензил]пиперидин-хидрохлорид, (K) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4-метилфенокси)карбонилпиперидин-хидрохлорид, (L) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4-метилфенокси)тиокарбонилпиперидин-хидрохлорид и (M) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4-флуорофенокси)карбонилпиперидин-хидрохлорид, (U) 1-(4-хлоробензоил)-4-[4-(2-оксазолин-2-ил)-бензил-иден] пиперидин (ЕР-А-0 596 326, стр. 16, там съединението A; J. Lipid. Res.,
38, 564 - 575 [1997D, (V) транс-М-(4-хлоробензоил)-!Ч-метил-[4-(4-диметиламино) метил)фенил]циклохексиламин (DE-A-44-38 020; J. Lipid. Res., 37, 148 157 [1996]) и (W) транс-О-(р-толуенацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол WO 95/29148, стр. 28, там съединението I).
Процентните стойности за инхибиране на 14С-ацетатнотовграждане са дадени на таблица 1:
Таблица 1
съединение | 10'8 мол/л | 10* мол/л |
(А) | -85 | -53 |
(В) | -85 | -47 |
(С) | -78 | -57 |
(D) | -86 | -55 |
(Е) | -87 | -47 |
(Е) | -84 | -45 |
(G) | -83 | -56 |
(Н) | -80 | -45 |
(I) | -85 | -47 |
(К) | -82 | -49 |
• ·
съединение | 10‘θ мол/л | 1Сг мол/л |
(L) | -88 | -64 |
(М) | -84 | -59 |
(U) | -54 | -07 |
(V) | -59 | -23 |
(W) | -72 | -21 |
За съединенията Η, I, К и М са определени 1С50 - стойностите. Те, заедно с 1С50 - стойностите на съединенията U, V и W, са дадени на таблица 2.
Таблица 2
съединение | 1С50 (нмол/л) |
(Н) | 0.8 |
(I) | 1.2 |
(К) | 1.4 |
(М) | 1.5 |
(U) | 5.5 |
(V) | 3.8 |
(W) | 9.6 |
От таблица 2 се вижда значителното превъзходство на съединенията от изобретението по отношение на сравнителните вещества.
II. Измерване на действието in vivo при плъх след орално приложение
Инхибирането на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза предизвиква едно увеличение на 2,3- епоксискваленовото ниво в черния дроб и плазмата. Количеството на образуван 2,3-епоксисквален служи поради това като директна мярка за активността върху цялото животно. Определянето се извършва съгласно метода описан в J. Lipid. Res. 38, ··
564 - 575, [1997] след t (време) = 3, съответно 8 часа след даването на веществото в концентрации с = 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 и 1.0 мг/кг. В следващата таблица 3 са дадени примерни резултати от по-рано споменатите вещества А, В, С, D, Е, G, Η, I и К.
Таблица 3
2,3- епоксисквален концентрация (мкг/г) в черния дроб на плъх
с (мг/кг) | 0.01 | 0.03 | 0.1 | 0.3 | 1.0 | |||||
t (час) | 3 | 8 | 3 | 8 | 3 | 8 | 3 | 8 | 3 | 8 |
А | 2.0 | 1.2 | 9.3 | 9.8 | ||||||
В | 4.5 | 5.8 | 39.2 | 42.0 | ||||||
С | 0.6 | 3.0 | 0.5 | 1.3 | 0.5 | 1.8 | 3.8 | 2.0 | ||
D | 1.3 | 1.0 | 1.4 | 1.8 | ||||||
Е | 0.9 | 1.0 | 5.6 | 4.4 | ||||||
G | 10.3 | 11.5 | 87.4 | 134.2 | ||||||
Н | 1.0 | 0.8 | 56.4 | 20.7 | ||||||
I | 1.0 | 26.1 | 10.0 | |||||||
К | 0.4 | 0.4 | 24.0 | 5.5 |
При контролните животни при тези условия не настъпват измерими 2,3- епоксискваленови нива.
Ill Понижаване на липидното ниво при нормолипемичен златен хамстер
Това определение се извършва съгласно метода описано в J. Lipid. Res. 38, 564 - 575, [1997]. В края на опита се определят общия холестерол, β-липопротеиновия холестерол и HDL-холестерол и данните се сравняват с тези на контролни животни, които не са хранени с изпитваните вещества.
Изследва се понижаващата липидите активност на по-рано споменатото съединение Н.
Резултатите са дадени на таблица 4.
*
Таблица 4
съед | доза (мг/кг/дневно) | общ холестерол (%) | β-липопротеинов холестерол (%) | HDLхолестерол (%) |
Н | 6.5 | -8.3 | -13.0 | -3.4 |
19.9 | -11.0 | -13.2 | -8.2 | |
62.3 | -32.1 | -33.7 | -28.5 | |
I | 47.1 | -23.1 | -32.9 | -17.6 |
К | 54.2 | -6.8 | -21.2 | -2.3 |
М | 57.5 | -26.8 | -31.6 | -20.4 |
При тези условия съединенията не проявяват токсични ефекти. IV. Определяне на фунгистатичното действие
Фунгистатичното действие се определя чрез метода на разреждане (микротитърна система). Като хранителна среда служи Sabouraud-Bouillon. Инокулума възлиза на около 104 до 105 КВЕ/мл (КВЕ = образуващи колоний единици); Инкубационното време възлиза на 2 до 4 дни при 26° С.
Определя се най-ниската концентрация, която не допуска видим растеж (минимална инхибираща концентрация МНК).
Изследват се съединенията по-рано означени с А, В, D, Е, F, Η, I, К, L, и М. Резултатите са дадени в следващата таблица 5. МНК е дадена в мкг/мл.
Използвани са следните опитни спори: | ||
опитни култури | съкращение | |
Cand. albicans ATCC 10231 | Cand. | |
Sacch. carlsbergensis ATCC | 9080 | Sacc. |
Rhod. rubra 49 | Rhod. | |
Asp. niger ATCC 16404 | Asp. | |
Trich. mentagrophytes ATCC | 9129 | Trich. |
Pen. nftatum CBS 19746 | Pen. |
• ·
Таблица 5
опитно съед. | МНК (мкг/мл) | |||||
Cand. | Sacc. | Rhod. | Asp. | Trich. | Pen. | |
А | 16 | 8 | 16 | 8 | 1 | 4 |
В | 64 | 32 | 16 | 32 | 2 | 8 |
D | 64 | 128 | 64 | 256 | 16 | 128 |
Е | 16 | 16 | 4 | 8 | 1 | 1 |
F | 16 | 16 | 4 | 8 | 23 | 4 |
Н | 64 | 128 | 16 | 32 | 1 | 64 |
I | 256 | 512 | 64 | 64 | 4 | 128 |
К | 64 | 512 | 64 | 64 | 8 | 256 |
L | 32 | 64 | 8 | 64 | 1 | 32 |
М | 128 | 512 | 32 | 64 | 2 | 512 |
За фармацевтично приложение съединенията с обща формула I могат по познат начин да се формулират в обичайните фармацевтични препарати за орално, ректално или външно приложение.
Препаративни форми за орално приложение обхващат примерно таблетки, дражета и капсули. За ректално приложение са предимно супозиториите. Дневната доза възлиза между 0.1 и 200 мг на човек с 60 кг телесно тегло, предпочита се обаче дневна доза да се разпредели на 1 до 3 отделни приема.
Препаративните форми за външно приложение обхващат желета, кремове, лосиони, мехлеми, пудри, аерозоли и други известни формулировки за приложение на лекарствени средства върху кожата. Количеството активно вещество за външно приложение възлиза на 1 до 50 мг за грам формулировка, предимно 5 до 20 мг за грам препарат. Освен прилагане върху кожата препаратите за външно приложение от изобретението могат да се използват и за лечението на лигавици, които са достъпни за външно нанасяне. Така например препаратите за външно приложение могат да се нанасят върху лигавицата на устата, на долната част на дебелото черво и т.н.
За приложение при птицевъдството за получаването на бедни на холестерол яйца, активните вещества с формула I се поставят като прибавка към подходяща храна за птиците. Концентрацията на активните вещества в готовата хранителна смеска възлиза нормално на 0.01 до 1 %, предимно 0.05 до 0.5 %.
Активните вещества могат като такива да се прибавят към храната. Така хранителните смески за птици-носачки съгласно изобретението съдържат освен обичайната витамини - минерална смес примерно още царевица, соево брашно, месно брашно, хранителна мазнина и соево масло. Към такава храна съединение с обща формула I като активно вещество се примесва в концентрация 0.01 до 1 %, предимно 0.05 до 0.5 %.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за по-пълно обяснение на изобретението. Дадените Rf -стойности са определени на готови плаки на фирмата Е. Merck, Darmstadt и по-точно на:
а) Алуминиев оксид F-254 (тип Е)
б) Силикагел 60 F-254
Примери за получаване на изходните вещества:
Пример А
4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин
Към разтвор на 7.18 г (71 ммола) 4-хидроксипиперидин в 100 мл диметилформамид се прибавят първоначално 19,6 г (142 ммола) прахообразен калиев карбонат и след това 19.8 г (71 ммола) тритилхлорид. Бърка се 22 часа при стайна температура, с етилацетат се разрежда до двоен обем, промива се с вода и с наситен разтвор на ·· ·· • · · ·
·· ····
натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се прекристализира от етилацетат/петролеев етер (1:4 о/о). Получават се 17.65 г (72.4 % от теоретичния) 4-хидрокси-1\1тритирпиперидин като безцветни кристали с т.т. 157 - 158° С.
5.77 г от това вещество се разтварят в 60 мл метиленхлорид, прибавят се бавно, чрез накапване 2.6 г метансулфонилхлорид и 3.4 г триетиламин. След това се бърка 1 час при 0° С, разрежда се с етер, промива се с ледена вода (4 х), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Получават се 7.58 г 4-метансулфонилокси.1\1тритилпиперидин като безцветна пяна.
Веществото се разтваря в 30 мл тетрахидрофуран и се накапва към разтвор на натриевата сол на 4-бромотиофенол (получен от 3.18 г 4бромотиофенол и 0.81 г 55 %-ен натриев хидрид в 35 мл тетрахидрофуран. Нагрява се 1 час при кипене, след охлаждане се поема в етилацетат, промива се с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Получават се 5.28 г 4-(4-бромофенилтио)-1\1-тритилпиперидин като безцветни кристали с т.т. 174 - 175° С.
2.57 г (5 ммола) от това вещество се разтварят в 30 мл тетрахидрофуран и при -70° С към разтвора се накапват 4 мл (6.4 ммола) от 1.6-моларен разтвор на н-бутиллитий в н-хексан. След 1.5 часа при -70° С се прибавя 1.1 г (6.4 ммола) Ν,Ν-диметил-метиленимониев йодид, охлаждащата баня се отстранява и се бърка една нощ. Разтворителят се изпарява, остатъка се стрива с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, концентрира се и остатъке се пречиства чрез колонна хроматография (алуминиев оксид, етилацетат/петролеев етер = 1 : 10, о/о). Получават се 0.9 г 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]-М-тритилпиперидин като безцветни кристали с т.т. 163°С.
• · 32 ···· · · · * ·♦ ···· ·· ·« ·· ··
Това вещество се разтваря в 30 мл метиленхлорид и се прибавя мл етерен разтвор на солна киселина. След 1 час при стайна температура се концентрира, прибавя се етер и утайката се отфилтрува. Утайката се разтваря в малко вода, прибавя се етер и се наглася на pH с 6 N натриева основа. Етерната фаза се отделя, водната фаза отново се екстрахира с етер и обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат. Получават се 500 мг 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин като безцветни кристали с т.т. 52° С.
Пример В
4-[4-(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин
10.1 г (0.1 мола) 4-хидроксипиперидин и 11 г (0.11 мола) триетиламин се смесват с 200 мл етилацетат и 250 мл тетрахидрофуран и към тях се капква разтвор на 23.3 г (0.11 мола) 2.2.2-трихлороетилов естер на хлоромравчена киселина при 0 - 4°С. Бърка се 1 час при 0° С и 1 час при стайна температура. Утайката се отфилтрува, към филтрата се прибавя при -12 до -14° С 12 г (0.105 мола) метансулфонилхлорид и при 8 до -12° С се накапва разтвор на 12 г (0.12 мола) триетиламин в 50 мл тетрахидрофуран. Бърка се 40 минути при -10° С, охладителната баня се отстранява и се бърка още 30 минути. След промиване с вода и наситен разтвор на натриев хлорид се суши над магнезиев сулфат, концентрира се, остатъка се стрива с диизопропилов етер и се филтрува. Получават се 32.4 г (91.5 % от теоретичния) 4-метансулфонилокси-М-2.2.2трихлороетоксикарбонилпиперидин като безцветни кристали с т.т. 93° С.
17.7 г (50 ммола) от това вещество в 30 мл диметилформамид при стайна температура се накапва към разтвор на калиев тиофенолат (получен от 6 г тиофенол и 6.2 г калиев трет.-бутилат в 50 мл диметилформамид при 20 - 60° С). Към получената пихтия се прибавят 100 мл диметилформамид, нагрява се до 60° С и след като се прибавят 30 мл метанол се оставя една нощ при стайна температура да престои.
Прибавят се 800 мл вода и се екстрахира с етер, етерните екстракти се промиват с вода, сушат се с магнезиев сулфат и се концентрират. След пречистване с колонна хроматография (силикагел, петролеев етер/етилацетат = 5:1 о/о) се получаяват 11 г (64.3 % от теоретичния) 4фенилтио-М-2.2.2.-трихлороетоксикарбонилпиперидин като безцветно масло.
г (25 ммола) от това вещество, 6 г параформалдехид и 5.6 г (42 ммола) цинков хлорид се смесват с 300 мл метиленхлорид. При 20 - 22° С в продължение на 30 минути се барботира хлороводород. След един час отново в продължение на 10 минути се въвежда хлороводород и след това се бърка една нощ. Реакционната смес се разбърква в 300 мл 1 моларен разтвор на динатриев хидрогенфосфат, метиленхлоридната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фази се събират, промиват се с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. След пречистване чрез колонна хроматография (силикагел, етилацетат/петролеев етер = 1:10, о/о) се получава 4.5 г (43.2 % от теор.) 4-[4-(хлорометил)фенилтио]-М-2.2.2трихлороетоксикарбонилпиперидин като безцветно масло.
2.1 г (5 ммола) от това вещество и 1.3 г (15 ммола) пиперидин се нагряват на обратен хладник при кипене 2.5 часа в 10 мл тетрахидрофуран и 10 мл етанол. След концентриране се стрива с вода и се екстрахира с етер. Етерната фаза се промива с вода, суши се с магнезиев сулфат и се концентрира. Получава се 4-[4(пиперидинометил)фенилтио]-М-2.2.2-трихлороетоксикарбонилпиперидин като сурово вещество.
2.4 г от това вещество се разтварят в 3.5 мл оцетна киселина и 18 мл вода и се прибавя 5 г цинк на прах (енергично пенене). Бърка се 20 часа при стайна температура и 1 час при 50° С. След като се прибавят 20 мл вода се наслоява 100 мл етер, алкализира се до силно алкално с 6 N NaOH и се бърка 20 минути. Етерът се отделя и водната фаза се .34. * ·..’·..· ’ :··* екстрахира 3 χ с етер. Събраните екстракти се сушат с магнезиев сулфат и се концентрират. Получава се 1.3 г 4-[4(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин като безцветен прах.
Rf -стойност : 0.69 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10 : 1 о/о).
Пример С
4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин
Към 100 г (0.57 мола) 4-бензилпиперидин в 220 мл метанол се прибавя при 20 до 35° С 88 г (0.68 мола) метилов естер на трифлуороцетна киселина. След 2 часа се концентрира. Изкристализирането на остатъка от пертролеев етер дава 117 г (76 % от теор. ) 4-бензил-М-трифлуороацетилпиперидин като безцветни кристали.
Към 113 г (0.848 мола) алуминиев хлорид в 600 мл дихлороетан се прибавят 114 г (0.9 мола) оксалилхлорид. При -4 до +4° С 114 г от горното вещество се накапва в 300 мл дихлороетан (образуване на газ). Бърка се 2.5 часа при стайна температура и след това при -25° С бързо се прибавя 300 мл 40 %-ен воден разтвор на диметиламин (температурата се повишава до 35° С). Образуваната пихтиеста маса се разрежда с 100 мл дихлороетан, бърка се 20 минути и за по-добро разделяне на фазите се разрежда с хлороформ. Промива се с вода, с 2 N NaOH, с вода, с 2N хлороводородна киселина и още веднаж с вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, концентрира се и остатъка се стрива с етер. Получават се 111 г (80 % от теор.) 4-[4(диметиламинокарбонил)бензил]-1\1-трифлуороацетилпиперидин като безцветни кристали.
г от този продукт в 350 мл тетрахидрофуран се накапват при 0 до 3° С към 70 мл 20 %-ен разтвор на литиево алуминиев хидрид в етер, разреден с 250 мл етер. Бърка се 20 минути при 0° С и след това 1 час се нагрява при кипене. При 0 до 15° С се накапват 40 мл 4 N NaOH (силно пенене), бърка се 30 минути при стайна температура, филтрува ···· ··· ···· • · · ····· · · · · се и остатъка върху филтъра се промива с етер. Събраните етерни фази се сушат над магнезиев сулфат и се окнцентрират. Получават се 46 г (99 % от теор.) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин като безцветно, бавно кристализиращо масло.
Rf -стойност : 0.56 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 10 : 1 о/о).
Примери за получаване на крайните съединения:
Пример 1
М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид
Към смес от 237 мг (0.83 ммола) 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, 200 мг (2 ммола) триетиламин и 1 мл етанол при стайна температура се прибавя 150 мг (2 ммола) сяровъглерод. Получената утайка се разтваря чрез прибавяне на 1 мл триетиламин и 2.5 мл диметилформамид. След 1 ч при стайна температура се прибавят 160 мг (0.94 ммола) бензилбромид, бърка се една нощ при стайна температура и след това 3 часа при нагряване до 60° С. След прибавяне на 50 мл вода се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване на остатъка чрез колонна хроматография (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 4:1, о/о) се получават 210 мг от съединението от заглавието като безцветно масло, което с етерен разтвор на хлороводород се превръща в хидрохлорид.
Rf -стойност на свободната база: 0.83 (алуминиев оксид, етилацетат /петролеев етер= 3:1, о/о).
1Н-ЯМР-спектър (200 MHz, DMSO-d6), сигнали при ppm: 1.4 - 1.6 (m, 2Н), 2.0 - 2.15 (m, 2Н), 2.55 (d, 6Н), 3.5-3.65 (t, 2Н), 3.7 - 3.85 (m, 1Н),
4.2 (d, 2Н), 4.3 - 4.4 (m, 1 Η), 4.5 (s, 2H), 4.95 - 5.15 (m, 1 Η), 7.2 - 7.6 (m, 9H).
Аналогично се получават:
• · · · · · ♦ • · · · ···· • ·
• · · (1) П-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензоил]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4-(диметиламинометил)бензоил]пиперидин и бензилбромид; безцветен прах; Rf -стойност на свободната база: 0.65 (алуминиев оксид, етилацетат) (2) 1\1-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4(диметиламинометил)бензилиден]-пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)бензилиден]пиперидин и бензилбромид; безцветен прах; т.т. 190° С (3) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин и бензилбромид; безцветен прах; Rf -стойност на свободната база: 0.26 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о)
Пример 2
М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин
Към 250 мг (1 ммола) 4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин в 20 мл тетрахидрофуран се прибавя 2 мл 2N NaOH и 5 мл вода. При стайна температура се накапват бавно 200 мг (1.2 ммола) бензилов естер на хлоромравчена киселина в 5 мл тетрахидрофуран. След 1.5 часа при стайна температура се прибавя още малко бензилов естер на хлоромравчена киселина и натриева основа. След прибавяне на 100 мл етер се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Получаващото се след пречистване с колонна хроматография (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 4:1, о/о) съединение се превръща с етерен разтвор на солна киселина в хидрохлорида. Получават се 190 мг (45.1 % от теор.) от съединението от заглавието като безцветен прах с т.т. 144° С.
···· ·♦· · · · * • · · * · · · · ···· ‘••*•37· * * *..*’..* 1Н-ЯМР-спектър (200 MHz, DMSO-d6), сигнали при ppm: 1.3 - 1.5 (m, 2Н), 1.85 - 2.0 (m, 2Н), 2.65 (s, 6H), 2.95 - 3.15 (t, 2H), 3.5 - 3.65 (m, 1H), 3.8 - 4.0 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (S, 2H), 7.3 - 7.6 (m, 9H).
Аналогично се получават:
(1) 1М-(4-хлорофенилтио)тиокарбонил-4-[4(диметиламинометил)фенилтио]-пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин и 4-хлорофенилов естер на хлордитиомравчената киселина; безцветен прах; т.т. 178° С (2) 4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]-М-феноксикарбонил- пиперидин-хидрохлорид от 4-[4г (диметиламинометил)фенилтио]пиперидин и фенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 161° С (3) 1\1-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 169° С (4) 4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]-М-(фенилтио)тиокарбонил- пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин и фенилов естер на хлородитиомравчената киселина; Rt -стойност на свободната база: 0.57 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 4:1, о/о) (5) 1М-4-(4-хлорофенокси)тиокарбонил-4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и О-4-хлорофенилов естер на хлоротиомравчената киселина; безцветен прах; т.т. 150° С (6) М-4-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4- (диметиламинометил)бензил]пиперидин от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; т.т. на свободната база 104° С • * · · · · · · fr · · • · · ·«··· ····
·..·.si. * *..· ·..· * *..* ·..·
При въздействие със солна киселина се получава хидрохлорида. Безцветен прах с т.т. 156° С
При въздействие на свободната база с метансулфонова киселина в смес от етилацетат - етер се получава метансулфоната. Безцветен прах с т.т. 152° С.
При въздействие на свободната база с L-винена киселина в смес от метанол - етилацетат се получава тартарата. Безцветен прах с т.т. 147° С.
(7) !\1-(4-хлорофенилтио)карбонил-4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и S-4-хлорофенилов естер на хлоротиомравчената киселина; безцветен прах; т.т. 190 - 191° С (8) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4-(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин и бензилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 186° С (9) М-феноксикарбонил-4-[4-(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4-(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин и фенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 204° С (10) М-4-хлорофеноксикарбонил-4-[4(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид от 4-[4(пиперидинометил)фенилтио]пиперидин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 182° С (11) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин от 4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин и бензилов естер на хлоромравчената киселина; т.т. на свободната база 63° С
При въздействие със солна киселина се получава хидрохлорида. Безцветен прах с т.т. 132° С
·..· JU.
При въздействие на свободната база с метансулфонова киселина в смес от етилацетат - етер се получава метансулфоната, Безцветен прах с т.т. 140° С.
При въздействие на свободната база с L-винена киселина в смес от метанол - етилацетат се получава тартарата. Безцветен прах с т.т. 125° С.
(12) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-1\1-(4- метилфенокси)карбонилпиперидин от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и 4-метилфенилов естер на хлоромравчената киселина; Т.т. на свободната база: 80° С.
При въздействие със солна киселина се получава хидрохлорида. Безцветен прах с т.т. 185° С
При въздействие на свободната база с метансулфонова киселина в смес от етилацетат - етер се получава метансулфоната. Безцветен прах с т.т. 165° С.
При въздействие на свободната база с L-винена киселина в смес от метанол - етилацетат се получава тартарата. Безцветен прах с т.т. 162° С.
(13) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4метилфенокси)тиокарбонилпиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и О-4-метилфенилов естер на хлоротиомравчената киселина; Безцветен прах. Т.т. 184° С.
(14) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4- флуорофенокси)карбонилпиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)бензил]пиперидин и 4-флуорофенилов естер на хлоромравчената киселина; Rt -стойност на свободната база: 0.61 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 6:1, о/о)
Пример 3
М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилсулфинил]пиперидин-хидрохлорид • · · · · • ··· · · · •ли
90.7 мг (0.215 ммола)
1\1-бензилокси-4-[4-
(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин-хидрохлорид се разтварят в смес от 1 мл метанол и 1 мл вода и се прибавят първо 18.6 мг (0.226 ммола) безводен натриев ацетат и след това 48.4 мг (0.226 ммола) натриев мета-перйодат. Бърка се 6 часа при стайна температура, разрежда се с вода и се наслоява етилацетат след което се насища със сода. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с етилацетат, органичните фази се събират, промиват се с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се разтваря в малко метиленхлорид, прибавя се етерен разтвор на солна киселина и разтворителя се изпарява. Остатъкът се стрива с етер, разтворителя се изпарява и остатъка се суши при висок вакуум. Получават се 85 мг (90.5 % от теор.) от съединението от заглавието като безцветен прах. Rf -стойност на свободната база: 0.43 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 11, о/о).
1Н-ЯМ Р-спектър (200 MHz, DMSO-d6), сигнали при ppm: 1.3 - 1.6 (m. ЗН), 1.8 - 2.0 (m, 1Н), 2.65 (s, 6Н), 2.7 - 3.1 (т, ЗН), 3.95 - 4.15 (t, 2Н), 4.35 (s, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 7.3 (s, 5Н), 7.65 - 7.85 (q, 4Н).
Аналогично се получава:
(1) 4-[4-(диметиламинометил)фенилсулфинил]-1\1феноксикарбонилпиперидин-хидрохлорид от 4-[4(диметиламинометил)фенилтио]-М-феноксикарбонилпиперидинхидрохлорид и натриев мета-перйодат; безцветен прах; Rf-стойност на свободната база: 0.4 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 1:1, о/о).
Claims (16)
- Патентни претенции1,Уретани, производни на азациклоалкани, и тяхни тио- и дитиоаналози с обща формула (СН2)п χ (ΟΗ2)η/ / Υ—АR7 (I) в която:m означава числото 0 или 1; п означава числото 1 или 2;А означава проста връзка, правоверижна или с разклонена верига С^алкиленова група, С2^алкениленова или С^алкиниленова група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Y;X означава кислороден или серен атом;Y означава кислороден или серен атом;R1 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група, См алкенилова или С4_4 алкинилова при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод;R2 означава правоверижна или с разклонена верига 0ν6 алкилова група, См алкенилова или С14 алкинилова група при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод илиR1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден или серен атом или с една -ΝΗ- или -М(алкил)-ова група;R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или алкилови групи,R7 означава С3.7 циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А не представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;Е означава кислороден или серен атом, метиленова, карбонилна или сулфинилна група иR8 представлява водороден атом илиЕ означава групата -C(R9R10)-, при коетоR9 представлява водороден атом иR10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли.
- 2. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в която m е числото 1;η е числото 1;А означава единична връзка, правоверижна или с разклонена верига См алкиленова група или С2.4 алкениленова група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Υ;X означава кислород или сяра;Υ означава кислород или сяра;R1 означава правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група, алилова или пропаргилова група, при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод ;• ·R2 означава правоверижна или с разклонена веригаСч-6 алкилова група, алилова или пропаргилова група, при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод илиR1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетеро цикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден или серен атом;R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или метилови групи,R7 означава С3_е циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група;Е означава серен атом, метиленова, карбонилна или сулфинилна група иR8 представлява водороден атом илиЕ означава групата -C(R9R10)-, при коетоR9 представлява водороден атом иR10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли.
- 3. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в която m е числото 1;п е числото 1;А означава единична връзка или правоверижна или с разклонена верига СЬз алкиленова група,X означава кислород или сяра;Y означава кислород или сяра;• · • ·R1 означава правоверижна или с разклонена верига Сьзалкилова група,R2 означава правоверижна или с разклонена верига Сьзалкилова група илиR1 и R2 заедно с азотния атом образуват пиперидинов или морфолинова група,Я3до R6 означават водородни атоми;R7 означава циклохексилова група или евентуално с халоген, алкил, алкокси или трифлуорметил заместена фенилова група,Е е серен атом, метиленова група, карбонилна или сулфинилна група иR8 означава водород илиЕ означава групата -C(R9R10)-, при коетоR9 представлява водороден атом иR10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли.
- 4. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в която m е числото 1;п е числото 1;А означава единична връзка или метиленова група,X означава кислород или сяра;Y означава кислород или сяра;R1 и R2 означават всеки от тях метилова група,Ч3до R6 означават водородни атоми;R7 означава евентуално с флуор или хлор или с метилова група заместена фенилова група,Е е серен атом, метиленова или карбонилна група иR8 означава водород илиЕ означава групата -C(R9R10)-, при което ft ft ft · ft ft ft ···· • · · · ···· · ft ft ft • · · · ·· ··· ·· · • · · · ·· · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ··R9 представлява водороден атом иR10 заедно със съседната група R8 представлява въглерод въглеродна връзка, тяхни смеси и тяхни соли.
- 5. Съединения, с обща формула I съгласно претенция 1:(1) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (2) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензоил]пиперидин, (3) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (4) 1\1-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)фенилтио]пиперидин, (5) 1\1-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (6) М-(бензилтио)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензилиден]пиперидин, (7) М-(4-хпорофенокси)тиокарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (8) М-(4-хлорофенокси)карбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (9) М-бензилоксикарбонил-4-[4-(диметиламинометил)бензил]пиперидин, (10) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-1\1-(4-метилфенокси)карбонилпиперидин, (11) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-1\1-(4-метилфенокси)тиокарбонилпиперидин и (12) 4-[4-(диметиламинометил)бензил]-М-(4-флуорофенокси)карбонилпиперидин, смеси от тях и тяхни соли.• · • · · · ···· • · · ····· · · · · • · ·> ·· ·· ··· ·· · • · · · · · · ·· · • · ···· · · ·· ·· ··
- 6. физиологично поносими соли на съединенията съгласно претенции 1 до 5 с неорганични или органични киселини.
- 7. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно претенции от 1 до 5 или физиологично поносима сол, съгласно претенция 6, евентуално заедно с един или повече инертни носители и/или разредители.
- 8. Лекарствено средство, съгласно претенция 7, подходящо за лечение на заболявания при които холестероловата биосинтеза играе роля.
- 9. Лекарствено средство, съгласно претенция 8, съдържащо съединение съгласно претенции 1 до 5 или физиологично поносима сол, съгласно претенция 6, в комбинация с едно или повече активни вещества с понижаваща холестерола или липидите активност.
- 10. Лекарствено средство съгласно претенция 9, допълнителните активни вещества са подбрани между свързващи жлъчна киселина смоли, инхибиращи холестероловата резорбция съединения, съединения, които повлияват чрез друг механизъм от инхибиране на 2,3-епоксиксвален-ланостерол-циклазата в холестероловата биосинтеза, фибратен, никотинова киселина, нейни производни и аналози, както и пробукол.
- 11. Лекарствено средство съгласно претенция 8, 9 или 10, подходящо за лечение или профилактика на хиперхолестеролемии, хиперлипопротеинемии, хипертриглицеридемии и произхождащите от тях атеросклеротични съдови изменения с произтичащите от това заболявания като коронарно сърдечно заболяване, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens или гангрена, за лечение на заболявания свързани с повишена клетъчна пролиферация, за профилактика и лечение на жлъчни камъни или за лечение на микози.···· · · · · · ·· ·· · ····· · · *· • · лъ · · · · ··· · ·· ··</ · · · ····· •· ···· ·· ···· ··
- 12 Употреба на съединение съгласно претенции 1 до 5 за получаване на лекарства съгласно претенции 8 до 11.
- 13. Храна за кокошки-носачки, съдържаща съединение съгласно претенции 1 до 5 или физиологично поносима сол съгласно претенция 6.
- 14. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 6 за получаване на хранителни смески за кокошки-носачки за получаване на бедни на холестерол яйца.
- 15. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение съгласно претенции 1 до 6 се смесва с един или повече носители и/или разредители.
- 16. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, чеа) съединение с обща формула (СН2)п \ (СН2)тН (II) в която т, п, Е с изключение на сулфинилна група, от R1 до R6nR8 имат посочените в претенции 1 до 5 значения, взаимодейства със съединение с обща формула IIIΖ ΛΖ γ-Α в която A, X, Υ и R7 имат посочените по-гор^ значения и Ζ означава отцепваща се група или • ·б) за получаване на съединения с обща формула (I), в която X и Y всеки от тях означава серен атом и т, п, А, Е и от R1 до R8 имат посочените в претенции 1 до 5 значения, при условие, че R7 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, ако А означава проста връзка, превръщане на съединения с обща формула (II), в която1 A 4Z т, п, Е с изключение на сулфинилна група, R до R' имат посочените в претенции 1 до 5 значения, със сяровъглерод и след това с алкилиращо средства с обща формула IV в която А и R7 имат посочените в претенции 1 до 5 значения при условие, че R7 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, в случай че А означава проста връзка, и Z1 означава отцепваща се група илив) за получаването на съединения с обща формула (I), в която Е означава сулфинилова група, оксидиране на съединение с обща формула (I), в която m, n, A, X, Y и от R1 до R8 имат посочените в претенции 1 до 5 значения, а Е означава сярен атом и евентуално така получената смес от геометрични изомери на съединение с обща формула I се разделя на неговите енантиомери и диастереомери или така полученото съединение с обща формула I се превръща в негова сол с неорганична или органична киселина, по-специално в негови физиологично поносими соли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19754796A DE19754796A1 (de) | 1997-12-10 | 1997-12-10 | Neue, von Azacycloalkanen abgeleitete Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP1998/007965 WO1999029669A1 (de) | 1997-12-10 | 1998-12-08 | Von azacycloalkanen abgeleitete urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren herstellung und deren verwendung als 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyclase inhibitoren |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG104500A true BG104500A (bg) | 2001-03-30 |
Family
ID=7851381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG104500A Pending BG104500A (bg) | 1997-12-10 | 2000-06-02 | Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1060162B1 (bg) |
JP (1) | JP3418688B2 (bg) |
KR (1) | KR20010032977A (bg) |
CN (1) | CN1281434A (bg) |
AR (1) | AR017827A1 (bg) |
AT (1) | ATE234816T1 (bg) |
AU (1) | AU1759499A (bg) |
BG (1) | BG104500A (bg) |
BR (1) | BR9813495A (bg) |
CA (1) | CA2309388A1 (bg) |
CO (1) | CO5370694A1 (bg) |
DE (2) | DE19754796A1 (bg) |
DK (1) | DK1060162T3 (bg) |
EA (1) | EA200000631A1 (bg) |
EE (1) | EE200000342A (bg) |
ES (1) | ES2190130T3 (bg) |
HR (1) | HRP20000377A2 (bg) |
HU (1) | HUP0100335A3 (bg) |
IL (1) | IL135738A0 (bg) |
NO (1) | NO20002967L (bg) |
PL (1) | PL341060A1 (bg) |
PT (1) | PT1060162E (bg) |
SK (1) | SK8612000A3 (bg) |
TR (1) | TR200001635T2 (bg) |
WO (1) | WO1999029669A1 (bg) |
YU (1) | YU35600A (bg) |
ZA (1) | ZA9811262B (bg) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002055497A1 (en) * | 2001-01-15 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
EP1351935A1 (en) * | 2001-01-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
WO2002055496A1 (en) * | 2001-01-15 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression |
DE10132686A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP4664634B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2011-04-06 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04312572A (ja) * | 1991-04-12 | 1992-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 環状アミン化合物 |
DE4407138A1 (de) * | 1994-03-04 | 1995-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4407136A1 (de) * | 1994-03-04 | 1995-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Aroyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1997
- 1997-12-10 DE DE19754796A patent/DE19754796A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-12-08 PT PT98962423T patent/PT1060162E/pt unknown
- 1998-12-08 YU YU35600A patent/YU35600A/sh unknown
- 1998-12-08 TR TR2000/01635T patent/TR200001635T2/xx unknown
- 1998-12-08 ES ES98962423T patent/ES2190130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CN CN98811959A patent/CN1281434A/zh active Pending
- 1998-12-08 EP EP98962423A patent/EP1060162B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 WO PCT/EP1998/007965 patent/WO1999029669A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 JP JP2000524266A patent/JP3418688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 EE EEP200000342A patent/EE200000342A/xx unknown
- 1998-12-08 SK SK861-2000A patent/SK8612000A3/sk unknown
- 1998-12-08 IL IL13573898A patent/IL135738A0/xx unknown
- 1998-12-08 EA EA200000631A patent/EA200000631A1/ru unknown
- 1998-12-08 CA CA002309388A patent/CA2309388A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-08 BR BR9813495-7A patent/BR9813495A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 DK DK98962423T patent/DK1060162T3/da active
- 1998-12-08 AT AT98962423T patent/ATE234816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 KR KR1020007006326A patent/KR20010032977A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-08 HU HU0100335A patent/HUP0100335A3/hu unknown
- 1998-12-08 DE DE59807591T patent/DE59807591D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 PL PL98341060A patent/PL341060A1/xx unknown
- 1998-12-08 AU AU17594/99A patent/AU1759499A/en not_active Abandoned
- 1998-12-09 ZA ZA9811262A patent/ZA9811262B/xx unknown
- 1998-12-09 AR ARP980106228A patent/AR017827A1/es not_active Withdrawn
- 1998-12-09 CO CO98073126A patent/CO5370694A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-02 BG BG104500A patent/BG104500A/bg active Pending
- 2000-06-07 HR HR20000377A patent/HRP20000377A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 NO NO20002967A patent/NO20002967L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2190130T3 (es) | 2003-07-16 |
SK8612000A3 (en) | 2000-11-07 |
AU1759499A (en) | 1999-06-28 |
EE200000342A (et) | 2001-08-15 |
ATE234816T1 (de) | 2003-04-15 |
KR20010032977A (ko) | 2001-04-25 |
CO5370694A1 (es) | 2004-02-27 |
HUP0100335A3 (en) | 2001-11-28 |
EA200000631A1 (ru) | 2000-12-25 |
DK1060162T3 (da) | 2003-07-14 |
HUP0100335A2 (hu) | 2001-07-30 |
DE59807591D1 (de) | 2003-04-24 |
JP3418688B2 (ja) | 2003-06-23 |
DE19754796A1 (de) | 1999-06-17 |
NO20002967L (no) | 2000-08-09 |
PT1060162E (pt) | 2003-08-29 |
BR9813495A (pt) | 2000-10-10 |
ZA9811262B (en) | 2000-06-09 |
AR017827A1 (es) | 2001-10-24 |
NO20002967D0 (no) | 2000-06-09 |
CA2309388A1 (en) | 1999-06-17 |
IL135738A0 (en) | 2001-05-20 |
YU35600A (sh) | 2002-09-19 |
CN1281434A (zh) | 2001-01-24 |
WO1999029669A1 (de) | 1999-06-17 |
PL341060A1 (en) | 2001-03-26 |
TR200001635T2 (tr) | 2000-11-21 |
JP2001525397A (ja) | 2001-12-11 |
HRP20000377A2 (en) | 2000-12-31 |
EP1060162B1 (de) | 2003-03-19 |
EP1060162A1 (de) | 2000-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG104500A (bg) | Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори | |
US5466687A (en) | Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation | |
JP4001317B2 (ja) | 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 | |
RU2126400C1 (ru) | Производные арилиден- или арилалкил-1-азациклоалкана, смеси их изомеров или отдельные изомеры или соли | |
US6339096B1 (en) | Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors | |
CZ20002149A3 (cs) | Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga | |
MXPA00004622A (en) | Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors | |
DE4407138A1 (de) | Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19806713A1 (de) | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE4438028A1 (de) | Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
MXPA00004554A (en) | Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof | |
DE19806714A1 (de) | Neue Thio- und Dithiocarbonate, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19806715A1 (de) | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19829965A1 (de) | Neue N-Oxide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CZ291384B6 (cs) | O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
DE19806717A1 (de) | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |