UA44227C2 - Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти) - Google Patents
Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA44227C2 UA44227C2 UA95038244A UA95038244A UA44227C2 UA 44227 C2 UA44227 C2 UA 44227C2 UA 95038244 A UA95038244 A UA 95038244A UA 95038244 A UA95038244 A UA 95038244A UA 44227 C2 UA44227 C2 UA 44227C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- alcohol
- desacetylbaccatin
- tert
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 claims abstract description 26
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 tert-butyl-n -propyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCXXISMIJBRDQK-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbutane Chemical compound CCCCSC WCXXISMIJBRDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl acetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)=O JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- QDLAHUFDHRJWOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-nitropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC([N+]([O-])=O)C1 QDLAHUFDHRJWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBGJHUWOEJFPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propan-2-ylsulfanylpropane Chemical compound CC(C)SC(C)(C)C OBGJHUWOEJFPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UYVGFIKOUAFDOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-methylsulfanylpropane Chemical compound CSCC(C)C UYVGFIKOUAFDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical class O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- DBPSZFARPWNPRG-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylsulfanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CSC(C)(C)C DBPSZFARPWNPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVMGLPBDYLGDV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylsulfanylpropane Chemical compound CCCSC(C)(C)C MTVMGLPBDYLGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- NHMSEMKTDAYSGW-QOZDAIMOSA-N Baccatin I Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](OC(=O)C)C=2C(C)(C)[C@H]([C@@H](OC(=O)C)[C@@H]3[C@]1(C)[C@H](OC(=O)C)C[C@@H](OC(=O)C)[C@]13OC1)C[C@@H](OC(=O)C)C=2C)C NHMSEMKTDAYSGW-QOZDAIMOSA-N 0.000 description 1
- 241000927551 Brassaia Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Пропонується спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину ІІІ із різних частин тисової деревини (Taxus sp.) за допомогою екстрагування і вибіркової кристалізації з метанолового екстракту рослинної маси.
Description
Изобретение относится к способам селективного получения промежуточньїх продуктов, используемьх для полусинтетических способов получения таксола, таксотера или их аналогов из различньїх частей растений, содержащих зти промежуточньсе продукть!.
Более конкретно, изобретение относится к получению 10-дезацетилбаккатина ПП из корьі, ствола, корней или листьев различньх видов тисса.
Таксол и таксотер, а также их аналоги общей формуль от обработанной части растения.
Таксотер, которьій не существует в природном виде, может бьіть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатина Ії формуль!: в-О О С
КІ-СО-МН
АЛ ко ою
Аг І (6) І о он ОН НЕ : ОсОСсН, осос,н, которне проявляют ценнье противоопухолевье и противолейкемические свойства, представляют собой прекраснье химиотерапевтическиеє агенть! для лечения ряда раковьх заболеваний, таких как, например, рак груди, простать!, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул и, более конкретно, рака яичников.
Так, в общей формуле (1) Аг может означать возможно замещенньійй фенильньй радикал, А может бьіть атомом водорода или ацетильнь!м радикалом, или М-замещенньім карбамоильньм радикалом, К' является атомом водорода или М-замещенньім карбамоильнь/м радикалом и Ні является фенильньім радикалом или
А2-О-радикалом, в котором Во являєтся алкильньм, алкенильньм, алкинильньм, циклоалкильньм, циклоалкенильньїм, бициклоалкильньім, фенильньїм или гетероциклильньім радикалом.
Таксол соответствует продукту общей формульі (І), в которой Аг и КЕ являются фенильньїм радикалом и
К является ацетильньмм радикалом и К' является атомом водорода, а таксотер соответствуєт продукту общей формульі (І), в которой Аг является фенильньім радикалом ЕК и ЕК" являются атомом водорода и Ві является трет-бутоксирадикалом.
Таксол, которьій существуєт в природном состоянии в различньх видах тисса, в которьїх он находится в незначительньїх количествах, трудно вьіделить без проведения полной разрушающей обработки растения.
Например, таксол может бьіть вьіделен по методике С.Н.О. НОАМС єї соїІ., 9). Май). Ргод., 49, 665 (1986), которьій заключаєтся в обработке измельченной корь Тахив Бгеміїйа метанолом, концентрирований зкстракта, зкстракции концентрата дихлорметаном, повторном концентрирований, диспергирований остатка в смеси гексан-ацетон (1 - 1 по обьему), очистке растворимой части хроматографией на колонке с флорисилом для получения сьірого таксола, которьій очищают последовательньми перекристаллизациями из смесей метанол-вода и гексан-ацетон, потом хроматографией и снова кристаллизацией. Количества зкстрагированного таким образом таксола могут составлять от 0,005 до 0,01795 от отработанной части растения.
Таксотер, которьйй не существует в природном виде, может бьіть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатина Ії формуль!: но. Тон пак)
ОН Н: : ососн, осос,Н, по методикам, которье описань, например, в патентах США Ме 4814470 или Ме 4924012 или в международной заявке РСТ УМО 92/09589.
Таксол также может бьіть получен по способам, которне включают применение 10-дезацетилбаккатина
ПШ, или проходя через промежуточное получение таксотера в условиях, описанньїх в патенте США Ме 4857653, или через зтерификацию баккатина ІІІ в условиях, описанньїх в европейских патентах ЕР 400971 или ЕР 428376, или путем зтерификации 10-дезацетилбаакатина баккатина ІІЇ и ацетилирования в условиях, описанньх в патенте США Ме 4924011.
Различньсєе видь! тисса (Тахив Брассаїа, Тахив ргеміюїїа, Тахи5 сападепвів, Тахив сирідава, Тахиз Погідапа,
Тахив тейдоа, Тахив ммаїїїсніапа) содержат производньюе таксана, основная часть которьїх по существу является таксолом и 10-дезацетилбаккатином І, другие производньюе, более конкретно, являются цефаломаннином, 10-дезацетилцефаломаннином или баккатином І, необязательно связанньми с сахарами.
Тогда как таксол находится главньмм образом в стволе и в коре, 10-дезацетилбаккатин Ії находится главньїм образом в листьях. Кроме того, содержание 10-дезацетилбаккатина ІІІ в листьях обьічно превьішаеєт концентрацию в них таксола, которьй находится в коре, стволе или в листьях.
Результатом зтого является то, что оособенно важно иметь возможность располагать 10-
дезацетилбаккатином І, что является существенньм при получений намного более значительньх количеств таксола, чем при прямой зкстракции из тисса, а также при получений таксотера.
При зкстракции 10-дезацетилбеккатина ІІІ из листьев тисса не проводят полного разрушения растения, листья которого могут бьіть использовань! снова после каждого цикла роста.
Обьічно известнье способь! зкстракции производньїх таксана, содержащихся в различнь! частях тисса (кора, ствол, корни, листья...) требуют применения длительньїх и дорогостоящих хроматографических методик, которье позволяют полностью и количественно разделить производнье таксана, исходно присутствующие в растений.
Согласно способу, описанному в патенте США Мо 4814470, в котором применяют мацерацию хвои в зтаноле, зкстракцию таким органическим растворителем, как метиленхлорид, и последовательнье хроматографии, можно вьіделить примерно 4095 10-дезацетилбаккатина, содержащегося в листьях.
Различнье компоненть! производньїх таксана, присутствующие в различньїх частях тисса, также могут бьїть вьіделеньі по способам с применением "обратной" жидкофазной хроматографии, которье описань,, в частности в международной заявке РСТ УУО 92/07842. Зти способь! по существу заключаются в обработке сьірьїх зкстрактов тисса "обратной" жидкофазной хроматографией на адсорбенте, на котором фиксируются производнье таксана, злюирований производньїхх таксана и их вьіделении. Согласно зтому способу можно вьіделить примерно 2595 10-дезацетилбаккатина ІІ, содержащегося в листьях.
Теперь обнаружено, что и зто является обьектом изобретения, что 10-дезацетилбаккатин І может бьіть селективно зкстрагирован из различньїхх частей тисса и, более конкретно, из листьев простьїм способом, не требующим хроматографических методик. Например, можно зкстрагировать примерно 7595 10- дезацетилбаккатина Ії, имеющегося в листьях.
Более конкретно, способ согласно изобретению заключаєеєтся в том, что 1.обрабатьвают измельченнье части тисса (Тахи5 бр) алифатическим спиртом, чтобь! получить спиртовой зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин ІІ, 2.разбавляют водой спиртовой зкстракт, необязательно концентрированньй,
З.отделяют нерастворимье продукть, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 4.почти полностью удаляют спирт из водно-спиртового раствора, 5.зкстрагируют 10-дезецетилбаккатин ПШШ из полученной таким образом водной фазь с помощью подходящего органического растворителя, б. удаляют растворитель из полученного таким образом органического зкстракта, содержащего 10- дезацетилбаккатин ПІ, 7.селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин І из полученного таким образом остатка в органическом растворителе, 8.вьіделяют очищенньй 10-дезацетилбаккатин ПІ, или же в том, что 1.обрабатьвают измельченнье части тисса (Тахи5 бр) алифатическим спиртом, чтобь! получить спиртовой зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин ІІ, 2.зкстрагируют спиртовой зкстракт органическим растворителем,
З.отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу, 4.разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5.отделяют нерастворимье продукть, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, б.зкстрагируют 10-дезапетилбаккатин ІП из отфильтрованной водно-спиртовой фазьі органическим растворителем, 7. удаляют полностью или частично растворитель из органического зкстракта, содержащего 10- дезацтилбаккатин ПП, 8.селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин І из раствора или полученного остатка в органическом растворителе, 9. вніделяют очищенньй 10-дезацетилбаккатин ЇЇ.
Способ согласно изобретению может бьіть осуществлен с любой подходящей частью тисса, такой как кора, ствол, корни или листья. Тисс, используемьйй для осуществления способа согласно изобретению, предпочтительно относится к видам Тахиз рассайа, Тахив Ббгемітїїа, Тахив сападепвзів, Тахив сирідайда, Тахив
Погідапа, Тахиз тедоа, Тахив маїспіапа.
Особенно вьігодно использовать листья тисса (Тахи5 рассаїа, Тахив Бгемію(йа которье обьічно более обогащень 10-дезацтилбаккатионом І. Для лучшего осуществления способа предпочтительно использовать различньсе части тисса в измельченной форме и необязательно вниісушенньми. Используемье фрагменть! могут иметь размерь! от 0,5мм до нескольких миллиметров. Из соображений удобства может бьть вьгодно использовать фрагменть, средние размерь которьїх менее 1мм. Измельченньюе при необходимости вьісушенньсе части тисса могут бьїть полученьї! путем проведения операций измельчения и при необходимости сушки, которне при необходимости предшествуют или следуют за операциями замораживания и размораживания свежих частей растений или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растений.
Спиртовой зкстракт получают при перемешиваний смеси, которая может бьїть нагретой, измельченньх и при необходимости вьісушенньїх частей тисса со спиртом, обьічно вьібранньм из метанола, зтанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола. Особенно вьігодно использовать метанол.
Спиртовой зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин І, может бьть обработан по одной из следующих методик. 1)Спиртовой зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин ІІ, разбавляют при добавлениий водь, чтобь получить водно-спиртовой раствор.
Для осуществления способа вьігодно работать в определенньїх условиях разбавления и содержания спирта в водной фазе, чтобьї избежать потерь 10-дезацетилбаккатина І и устранить по возможности большое количество нерастворимьх продуктов. В зтих условиях может бьіть необходимо концентрировать спиртовой зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин ІІ, до разбавления водой.
Более конкретно, разбавлениеє при добавлений водьй в спиртовой зкстракт, при необходимости сконцентрированной отгонкой, предпочтительно при пониженном давлений должно бьіть вьіполнено таким образом, чтобьї массовоє отношение между разбавленной смесью и сухим материалом, содержащимся в спиртовом зкстракте, бьіло между 4 и 8, разбавленная смесь вода-спирт содержит 10 - ЗОмас. 95 спирта.
Продукть, нерастворимь! в полученном таким образом водно-спиртовом растворе, удаляют по обьічньім методикам, предпочтительно фильтрованием, декантацией или центрифугированием. Когда удаление проводят фильтрованием, может бьїть вьігодньім работать в присутствий фильтрующего агента, такого как инфузорная земля (цеолит), и флокулянта.
Предпочтительно удаление спирта из полученного таким образом водно-спиртового раствора осуществляют при отгонке, предпочтительно при пониженном давлений, при необходимости в присутстви и противовспенивающего агента, чтобьї избежать или ограничить термическое разложение компонентов в среде.
Обьчно 10-дезацетилбаккатин ІП, содержащийся в полученном таким образом водном растворе, содержание спирта в котором обьчно ниже 195, зкстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, вьбранньм среди простьїх зфиров, таких как метил-трет-бутиловьй зфир, зтил-трет- бутиловьй зфир, метил-н-бутиловьйй зфир, метил-н-амиловьй зфир, зтил-трет.-амиловьй зфир, трет-бутил- изопропиловьій зфир, зтил-изобутиловьій зфир, трет.-бутил-н-пропиловьій зфир или зтил-н-гексиловьй зфир, и сложньхх алифатических зфиров, таких как зтилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н- бутилацетат, трет.-бутилацетат, метил-трет.-бутилацетат, трет.-бутилпропионат, или трет-амилацетат.
Особенно интересньіми являются метил-трет.-бутиловьй зфир, зтил-трет.-бутиловьйй зфир, зтилацетат или н-бутилацетат. Еще более специально, вьігодно использовать зтилацетат, н-бутил ацетат. 2)Спиртовой зкстракт, которьій содержит воду, происходящую из использованньїх листьев тисса, зкстрагируют подходящим органическим растворителем, вьібранньім среди ароматических углеводородов, таких как толуол или ксилол.
Водно-спиртовой зкстракт разбавляют добавлением водь! таким образом, чтобьі зкстракт содержал 20- 40956 спирта, потом фильтруют или декантируют, или центрифугируют, чтобьї отделить имеющиеся нерастворимье вещества. Полученньій водно-спиртовой раствор, которьій содержит 10-дезацетилбаккатин
І, зкстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, вьібранньім среди простьїх зфиров, таких как метил-трет-бутиловьій зфир, зтил-трет-бутиловьій зфир, метил-н-бутиловьій зфир, метил-н- амиловьй зфир, зтил-трет.--амиловьій зфир, трет-бутил-изопропиловьій зфир, зтил-изобутиловьй зфир, трет- бутил-н-пропиловьій зфир или зтил-н-гексиловьій зфир, и алифатических сложньїх зфиров, таких как зтилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутил-ацетат, трет-бутилацетат, метилтрет.-бутилацетат, трет-бутилпропионат или трет-амилацетат. Особенно интересньіми являются метил-трет.-бутиловьй зфир, зтил-трет. бутиловьій зфир зтилацетат или н-бутилацетат. Особенно предпочтительно использовать зтилацетат или н-бутилацетат.
Органические зкстрактьї, полученнье тем или другим путем, при необходимости промьівают водньм раствором слабого основания (например, водньім раствором карбоната натрия) и/или водой. После необязательной сушки из зкстракта удаляют органический растворитель, полностью или частично, по обьічньім методикам и, в частности, оттгонкой, возможно при пониженном давлений, чтобь! получить раствор или остаток, обьічно твердьїй, из которого вбіделяют 10-дезацетилбаккатин ПІ.
Селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина І проводят из раствора в органическом растворителе или из смеси органических растворителей. В качестве растворителей, обеспечивающих селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина І, могут бьіть вьігодно использовань! нитриль, такие как ацетонитрил или пропионитрил, при необходимости в смеси с алифатическим спиртом, таким как метанол, зтанол, пропанол, изопропанол или н-бутанол, или со сложньмм алифатическим зфиром, таким как зтилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или трет, бутилацетат, или кетоном, таким как ацетон, метилотилкетон, метилпропилкетон, метил-н-бутилюетон или метилизобутилкетон. Особенно вьгодно проводить селективную кристаллизацию из ацетонитрила, при необходимости в присутствий зтанола и/или ацетона, и/или зтилацетата, и/или н-бутилацетата.
Вьіпавший в осадок 10-дезацетилбаккатин ЇЇ может бьіть вьіделен фильтрованием, декантацией или центрифугированием. 10-Дезацетилбаккатин І, полученньй согласно способу зкстракции настоящего изобретения, может бьіть использован для получения таксола или таксотера, или их производньїх в условиях, описанньїх более конкретно в патентах ЕР 0253738, ЕР 0253739, ЕР 0336840, ЕР 0336841, МО 92/09589, ЕР 0400971 и ЕР 0423376.
Пример 1. В перколятор помещают 200л метанола, 1,4кг стекловать! и 250кг измельченньїх листьев тисса (Тахиє раззаїа), средний размер частиц которьїх составляєт примерно 0, 8мм. Прибавляют 400л чистого метанола. Проводят перколяцию, подавая в перколятор сверху свежий растворитель с расходом 87О0л/ч и собирая метанольньй зкстракт внизу перколятора. Длительность перколяции составляет 5ч при 20"С. Собранньй метанольньй раствор упаривают при пониженном давлении (70-830кПа) при 40"С в испарителе, чтобьї получить концентрат, в котором содержание сухого материала составляет 40 - ЗОмас.9о.
Используют метанольньй зкстракт, (полученньїй в описанньїх вьіше условиях), содержащий 353г сухого зкстракта, 420г метанола и 40г водьі, количество имеющегося 10-дезацетилбаккатина ІІ! составляет 1130мг.
В реактор емкостью 2л вводят метанольньй зкстракт, потом при перемешиваний 1590см водь! смесь перемешивают в течение часа, потом прибавляют последовательно 35г цеолита при перемешиванийи в течение часа и 25см флокулянта "ЛЕТАС 87". Полученную в результате суспензию фильтруют через фильтр из спеченного стекла М 4 диаметром 130мм. Нерастворимьсе продукть! и цеолит промьівают 100г смеси вода - метанол (8 - 2 по массе).
Фильтрат помещают в реактор емкостью 2л, потом прибавляют 2см3 БІ ІСОМЕ 4268. Смесь разгоняют при пониженном давлении (7,3 - 11кПа) при температуре 35- 42"С, температура наружной бани 45 - 5076.
Получают 909г дистиллята и 1432г концентрата, содержащего 0,590 метанола.
Концентрат зкстрагируют 1 раз 700см3 зтилацетата, потом 2 раза 350см3 зтилацетата. Обьєдиненнье органическиє фазь! промьвают 2 раза 700см3 0,1М раствора карбоната натрия, потом 1 раз 350см3 водь!.
Значение рН равно 8. Концентрируют досуха 1049г органической фазь! при пониженном давлений (1,33 - 21,3кПа). Таким образом получают 16,2 г сухого вещества.
Пример 2. В емкость обьемом 500см3 вводят 45,5 г сухого зкстракта, содержащего 9,395 10- дезацетилбаккатина І, полученного в условиях, описанньх в примере 1, потом прибавляют 18см3 зтилацетата. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 50"С, Затем прибавляют 136бсм3 ацетонитрила в течение 15мин при 50"С. Суспензию перемешивают в течение примерно 1ч, затем охлаждают до температурь! около 20"С в течение примерно Зч. Отфильтровьшвают осадок на фильтре из спеченного стекла Ме З (диаметр З5мм), потом промьвают 20см3 ацетонитрила, затем 2 раза 20см3 диизопропилового зфира. Продукт сушат при пониженном давлении (1,33кПа) при 40"С в течение 20ч. Таким образом получают 5,2г белого продукта, содержащего 75,895 10-дезацетилбаккатина І.
Вьход кристаллизации составляєт 93,695.
Пример 3. В емкость обьемом їл вводят 275,2г зтилацетатного раствора 39,6г сухого материала, содержащего 3,48г 10-дезацетилбаккатина ПШ. Зтот раствор концентрируют при пониженном давлений (6,0кПа). Собирают 164г зтилацетата. В концентрат добавляют Збсм3 зтанола, потом охлаждают до 1026.
Затем медленно, в течение 0,5ч при перемешивании (30 об/мин) прибавляют бОсм3 ацетонитрила.
Суспензию перемешивают в течениє їч при 10С, потом бьстро прибавляют 84см3 ацетонитрила.
Перемешивают 15ч при 10"С. Осадок отфильтровьивают на фильтре из спеченного стекла Ме З (диаметр
ЗБмм), потом промьівают 2 раза 20см3 ацетонитрила, потом 2 раза 20см3 диизопропилового зфира. Продукт сушат в течение 12 ч при пониженном давлений (0,27кПа) при 40"С. Таким образом получают 2,85г белого кристаллического порошка, содержащего 93,895 10-дезацетилбаккатина ІП.
Маточньсе водь от кристаллизации и промьївки (247г) концентрируют при пониженном давлении (2,7кПа) при 40"Сб. Затем медленно прибавляют 72см3 ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 15ч при температуре около 202С. Осадок отфильтровьшвают и промьвают 2 раза 5см3 диизопропилового зфира.
После сушки получают 0,662 г тонкого порошка, содержащего 62,795 10-дезацетилбаккатина ІП.
Пример 4. Используют метанольньй зкстракт, полученньй в условиях, описанньх в примере 1, состоящий из 1840г сухого зкстракта, 1117г метанола и 329г водь, и содержащий 7,17г 10- дезацетилбаккатина І.
В реактор емкостью 10л вводят метанольньй зкстракт, потом З раза зкстрагируют 1,5л толуола при сильном перемешиваниий. Отделяют водно-метанольную фазу (3020г) декантацией, разбавляют добавлением З800г водьії, потом фильтруют. При зтом отделяют 42г остатка.
Отфильтрованньй водно-метанольньй раствор 3 раза озкстрагируют 1540см3 н-бутилацетата.
Обьединеннье органические фазьії концентрируют при пониженном давлений (1,33кПа) при 40"С, чтобь получить раствор, содержащий 3095 сухого зкстракта, потом фильтруют. Промьівают 4г полученного остатка 50см3 н-бутилацетата. Обьединяют органическиє фильтрать и снова концентрируют их при пониженном давлениий (1,33кПа) при 40"С, чтобьї получить раствор, содержащий 6595 сухого остатка (или 95 г).
Полученньй таким образом концентрат вводят в емкость обьемом 500см3.
Прибавляют 45см3 зтанола. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 40"С. Затем в течениє 1ч прибавляют при 40"Сб 270см3 ацетонитрила. Суспензию оохлаждают до -10"С при постепенном перемешиваниий в течение 2ч, потом вьідерживают при -107С в течение ночи. Отфильтровьвают осадок на фильтре из спеченного стекла, промьвают 2 раза ЗБсм3 ацетонитрила, потом 2 раза З5см3 диизопропилового зфира, потом сушат в течение ночи при пониженном давлении (1,33кПа) при 40270.
Таким образом получают 5,92г белого продукта, содержащего 84,295 10-дезацетилбеккатина ПІ.
Вьїход по отношению к 10-дезацетилбеккатину Ії, содержащемуся в исходном метанольном зкстракте, составляєт 69,590
Claims (32)
1. Способ получения 10-дезацетилбаккатина ІІ из различньх частей тиса (Тахиз 5р.), отличающийся тем, что 1) обрабатьшвают измельченнье части тиса алифатическим спиртом для получения спиртового зкстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин ПІ, 2) разбавляют спиртовой зкстракт, при необходимости концентрированньй, водой, 3) нерастворимье продуктьї, присутствующие в полученном водно-спиртовом растворе, отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием, 4) почти полностью удаляют спирт из полученного водно-спиртового раствора, 5) зкстрагируют 10-дезацетилбаккатин Ії, содержащийся в полученной таким образом водной фазе, подходящим органическим растворителем, 6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического зкстракта, 7) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин ІІЇ из полученного таким образом остатка, потом 8) виіделяют очищенньй 10-дезацетилбаккатин І.
2. Способ получения 10-дезацетилбаккатина ІІІ из различньх частей тиса (Тахиз 5р.), отличающийся тем, что 1) обрабатьвшают измельченнье части тиса алифатическим спиртом для получения спиртового зкстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин ПІ, 2) зкстрагируют спиртовой зкстракт органическим растворителем, 3) отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу, 4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5) отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием нерастворимьсе продуктьі, содержащиеся в полученном водно-спиртовом растворе, 6) зкстрагируют 10-дезацетилбаккатин ПП из отфильтрованной водно-органической фазьй органическим растворителем, 7) полностью или частично удаляют растворитель из органического зкстракта содержащего 10- дезацетилбаккатин ПІ, 8) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин І из раствора или полученного остатка в органическом растворителе, и 9) виіделяют 10-дезацетилбаккатин ІП.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что получают спиртовой зкстракт при перемешиваний измельченньх при необходимости вьісушенньх частей тиса в алифатическом спирте, вьбранном среди метанола, зтанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что алифатическим спиртом является метанол.
5. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что измельченнье при необходимости вьісушеннье части тиса получают при операциях измельчения при необходимости сушки, которне могут предшествовать или следовать за операциями замораживания и размораживания свежих частей растения или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растения.
6. Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что разбавляют водой метанольньй зкстракт, при необходимости концентрированньй таким образом, чтобьї соотношение между массами разбавленной смеси и сухого материала, содержащегося в спиртовом зкстракте, составляло между 4 и 8, и чтобь! разбавленная смесь вода-спирт содержала 10-30 905 спирта, чтобьі! получить водно-спиртовой раствор.
7. Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимье продукть! вбіделяют из водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
8. Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что удаляют спирт из водно-спиртового раствора отгонкой, при необходимости при пониженном давлений.
9. Способ по одному из пунктов 1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что зкстрагируют 10-дезацетилбаккатин І из водной фазь, полученной после удаления спирта, органическим растворителем.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что органический растворитель вьібран среди простьїх зфиров и алифатических сложньїх зфиров.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что простье зфирь! вьібирают среди метил-трет-бутилового зфира, зтил-трет-бутилового зфира, метил-н-бутилового зфира, метил-н-амилового зфира, зтил-трет-амилового зфира, трет-бутилизопропилового зфира, зтилизобутилового зфира, трет-бутил-н-пропилового зфира и озтил-н- гексилового зфира.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что сложнье алифатические зфирь! вьібирают среди зтилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, трет-бутилацетата, метил-трет-бутилацетата, трет- бутилпропионата и трет-амилацетата.
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что органическим растворителем является зтилацетат или н- бутилацетат.
14. Способ по одному из пп. 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что спиртовую фазу зкстрагируют органическим растворителем, вьібранньім среди ароматических углеводородов.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что ароматический углеводород вьібран среди толуола и ксилола.
16. Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что разбавляют водно-спиртовую фазу, отделенную декантацией, при добавлениий водьй таким образом, чтобьї содержание спирта в растворе составляло 20-4095 масс.
17. Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимье продукть! вбіделяют из разбавленного водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
18. Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что зкстрагируют 10-дезацетилбаккатин ПІ из водно-спиртовой фазьі органическим растворителем.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что растворитель вьібран среди простьїх зфиров и алифатических сложньїх зфиров.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что простье зфирь! вьібирают среди метил-трет-бутилового зфира, зтил-трет-бутилового зфира, метил-н-бутилового зфира, метил-н-амилового зфира, зтил-трет-амилового зфира, трет-бутилизопропилового зфира, зтилизобутилового зфира, трет-бутил-н-пропилового зфира и озтил-н- гексилового зфира.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что сложнье алифатические зфирь! вьібирают среди зтилацетата,
пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, метил-трет-бутилацетата, трет-бутилпропионата и трет- амилацетата.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что органический растворитель является зтилацетатом или н- бутилацетатом.
23. Способ по одному из пунктов 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что полностью или частично концентрируют органический зкстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин ІІ, путем отгонки при необходимости при пониженном давлении.
24. Способ по одному из пунктов 1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что селективно кристаллизуют 10- дезацетилбаккатин ПП из органического растворителя, вьбранного среди алифатических нитрилов, при необходимости, смешанньх с алифатическим спиртом, или алифатическим сложньм зфиром, или алифатическим кетоном.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что алифатические нитрильі! вьібраньій среди ацетонитрила и пропионитрила.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что алифатический спирт вьібран среди метанола, зтанола, пропанола, изопропанола и н-бутанола.
27. Способ по п.24, отличающийся тем, что сложньй алифатический зфир вьбран среди зтилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и трет-бутилацетата.
28. Способ по п.24, отличающийся тем, что кетон вьібран среди ацетона, метилотилкетона, метилпропилкетона, метил-н-бутилкетона и метилизобутилкетона.
29. Способ по п.24, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию проводят из ацетонитрила, при необходимости ассоциированного с зтанолом, и/или зтилацетатом, или н-бутилацетатом, и/или ацетоном.
30. Способ по одному из пунктов 1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что очищенньй 10-дезацетилбаккатин Ії вьіделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
31. Способ по любому из пп. 1-30, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатин Ії зкстрагируют из листьев тиса.
32. Способ по пункту 31, отличающийся тем, что тис принадлежит к разновидности Тахиз Брассайїа, Тахив БгемШогіа, Тахиз Сападепвів, Тахив сирідайа, Тахив Погідапа, Тахиз тедіа или Тахиз маїПспіапа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211746A FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44227C2 true UA44227C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=9434124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95038244A UA44227C2 (uk) | 1992-10-05 | 1993-04-10 | Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393895A (uk) |
| EP (1) | EP0663910B1 (uk) |
| JP (1) | JP3299754B2 (uk) |
| KR (1) | KR100301236B1 (uk) |
| CN (1) | CN1043530C (uk) |
| AT (1) | ATE148883T1 (uk) |
| AU (1) | AU680629B2 (uk) |
| CA (1) | CA2146373C (uk) |
| CZ (2) | CZ284615B6 (uk) |
| DE (1) | DE69308155T2 (uk) |
| DK (1) | DK0663910T3 (uk) |
| EE (1) | EE03126B1 (uk) |
| ES (1) | ES2098061T3 (uk) |
| FI (1) | FI109794B (uk) |
| FR (1) | FR2696463B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20001937B (uk) |
| GR (1) | GR3022617T3 (uk) |
| HU (1) | HU226862B1 (uk) |
| LT (1) | LT3398B (uk) |
| LV (1) | LV10621B (uk) |
| MX (1) | MX9305771A (uk) |
| NO (1) | NO310413B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ256450A (uk) |
| PL (1) | PL177316B1 (uk) |
| RU (1) | RU2107065C1 (uk) |
| SK (1) | SK280949B6 (uk) |
| TW (1) | TW255890B (uk) |
| UA (1) | UA44227C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994007882A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA937313B (uk) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| DE69435141D1 (de) | 1993-07-19 | 2008-10-30 | Angiotech Pharm Inc | Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung |
| ES2144533T3 (es) * | 1993-11-02 | 2000-06-16 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Procedimiento para la separacion de una mezcla. |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| AU716005B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| WO2002085337A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| EP2390262A1 (en) | 2003-05-16 | 2011-11-30 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| WO2006014345A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US8691780B2 (en) | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| WO2007062036A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| CA2922029C (en) | 2006-03-22 | 2017-11-28 | Medigene Ag | A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent |
| ATE519511T1 (de) | 2006-06-30 | 2011-08-15 | Cook Inc | Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| ES2530462T3 (es) | 2008-05-22 | 2015-03-03 | Galera Therapeutics Llc | Combinación terapia antitumoral |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| CN104039771B (zh) | 2011-09-26 | 2017-10-27 | Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 | 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| CN103804326A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
| PL2956175T3 (pl) | 2013-02-15 | 2018-05-30 | The Regents Of The University Of California | Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania |
| CN103145652B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-09-30 | 无锡尔云科技有限公司 | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 |
| EP2970124B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| WO2015081282A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| EP3107899B1 (en) | 2014-02-19 | 2020-08-12 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| WO2017083637A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
| EP3463308B1 (en) | 2016-06-01 | 2021-12-01 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| AU2018211081A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-07-18 | Bioatla, Inc. | Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| CA3090129A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| US11660266B2 (en) | 2018-04-11 | 2023-05-30 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| CN108904137A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-11-30 | 肖军威 | 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备 |
| EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
| US11529402B2 (en) | 2019-01-14 | 2022-12-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| US11685904B2 (en) | 2019-02-14 | 2023-06-27 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| CN113692413A (zh) | 2019-04-02 | 2021-11-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法 |
| CN110317183B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-03-12 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
| CA3163805A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
| JP2023512196A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-24 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用 |
| AU2021283080A1 (en) | 2020-06-04 | 2022-12-15 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| BR112023000650A2 (pt) | 2020-07-14 | 2023-01-31 | Pfizer | Vírus vaccinia recombinante |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| AU2021380659A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| ATE180477T1 (de) * | 1991-04-19 | 1999-06-15 | Univ Mississippi | Verfahren und zubereitungen zur isolierung von taxanen |
| IT1258838B (it) | 1992-01-31 | 1996-02-29 | Indena Spa | Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211746A patent/FR2696463B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,083 patent/US5393895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 UA UA95038244A patent/UA44227C2/uk unknown
- 1993-04-21 CN CN93104616A patent/CN1043530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305771A patent/MX9305771A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937313A patent/ZA937313B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108103A patent/TW255890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 RU RU95110687/04A patent/RU2107065C1/ru active
- 1993-10-04 NZ NZ256450A patent/NZ256450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK433-95A patent/SK280949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000972 patent/WO1994007882A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 LT LTIP1397A patent/LT3398B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 GE GEAP19932511A patent/GEP20001937B/en unknown
- 1993-10-04 AT AT93921987T patent/ATE148883T1/de active
- 1993-10-04 LV LVP-93-1120A patent/LV10621B/xx unknown
- 1993-10-04 HU HU9500973A patent/HU226862B1/hu unknown
- 1993-10-04 JP JP50879294A patent/JP3299754B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DK DK93921987.9T patent/DK0663910T3/da active
- 1993-10-04 PL PL93308244A patent/PL177316B1/pl unknown
- 1993-10-04 CA CA002146373A patent/CA2146373C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 KR KR1019950701306A patent/KR100301236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 CZ CZ95845A patent/CZ284615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EP EP93921987A patent/EP0663910B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DE DE69308155T patent/DE69308155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51155/93A patent/AU680629B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 ES ES93921987T patent/ES2098061T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400364A patent/EE03126B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951282A patent/NO310413B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951596A patent/FI109794B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-20 GR GR960402767T patent/GR3022617T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-06 CZ CZ1998367A patent/CZ287065B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44227C2 (uk) | Спосіб одержання 10-дезацетилбаккатину iii (варіанти) | |
| US5393896A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| RU2373198C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus |