JP2011093882A - 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(A)不快味を有する薬物を含有する核粒子が、(B)エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、酢酸フタル酸セルロース及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる1種又は2種以上及び(C)pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性の水酸化物を含むコーティング剤で被覆されてなる不快味マスキング粒子。
【選択図】なし
Description
請求項1:
(A)不快味を有する薬物を含有する核粒子が、(B)エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、酢酸フタル酸セルロース及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる1種又は2種以上と、(C)pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性の水酸化物とを含むコーティング剤で被覆されてなることを特徴とする不快味マスキング粒子。
請求項2:
{(B)+(C)}/(A)で表される、(A)成分に対する(B)及び(C)成分の固形分総量の含有割合が、質量比で0.03〜0.6である請求項1記載の不快味マスキング粒子。
請求項3:
(C)/{(B)+(C)}で表される、(B)及び(C)成分の固形分総量に対する(C)成分の含有割合が、質量比で0.05〜0.8である請求項1又は2記載の不快味マスキング粒子。
請求項4:
(A)核粒子が、アセトアミノフェン又はカフェインである請求項1乃至3のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
請求項5:
(A)核粒子の平均粒径が、30〜1000μmである請求項1乃至4のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
請求項6:
(C)水酸化物が、合成ヒドロタルサイト及び水酸化マグネシウムから選ばれる1種又は2種以上である請求項1乃至5のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
請求項7:
マスキング速放性粒子である請求項1乃至6のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
請求項8:
請求項1乃至7のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子を含有することを特徴とする経口製剤。
請求項9:
粒錠剤、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠である請求項8記載の経口製剤。
(A)不快味を有する薬物を含有する核粒子
不快味を有する薬物としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、エトドラク、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられ、核粒子としては、1種単独で又は2種以上を組み合わせて、原薬のまま、或いは適当な結合剤や賦形剤を組合せて用いて造粒した粒子を使用してもよい。これらの中でもアセトアミノフェン及びカフェインが好ましい。
なお、本発明において、平均粒径とは、1000μm、850μm、500μm、355μm、250μm、150μm、75μm、45μm、20μmの内径75mmのふるいを用い、サンプル量10gで、日局「粉体粒度測定法」第2法に基づき試験を行い測定した際の累積質量の50%粒子径とする。また、上記測定法により平均粒径が100μm以下であったものについてはレーザー式散乱回析法粒度分布測定装置(BECKMAN COULTER社製)を用いて測定した際の累積質量の50%粒子径を平均粒径とした。
本発明のコーティング剤は、下記(B)成分及び(C)pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性の水酸化物を必須成分として含有するコーティング組成物からなる。
(B)成分は、コーティング剤の被膜基剤となる成分である。本発明においては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等の医薬品添加物規格等の公定書収載品を使用できる。これらは、水10,000mLに溶解する量が1g又は1mL未満である胃溶性水難溶性高分子化合物である。これらは1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、これらの中でも使用性、臭いの点から、特にエチルセルロースが好まく、市販のエチルセルロース水分散液(医薬品添加物規格、FMC社製、アクアコートECD−30)等を用いることができる。
(C)成分は、コーティング剤の溶解性をコントロールする成分であり、温度37℃において、pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性である水酸化物である。これを被膜成分である(B)成分と併用して、コーティング剤中に配合することにより、服用後、口腔内(pH6.8程度)ではコーティング剤が溶解せずにマスキング効果が高く、胃内(pH1.2程度)ではコーティング剤中の(C)成分が溶解し被膜が壊れるため、核粒子である薬物を素早く放出させ、溶出性・速効性に優れたコーティング剤とすることができる。なお、本発明において、「pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性である成分」の「水易溶性」とは、溶質1gを溶かすのに必要な溶媒量が30mL未満の場合をいい、「水難溶性」とは、溶質1gを溶かすのに必要な溶媒量が100mL以上の場合をいう。
コーティング剤によるコーティングは、湿式コーティングが一般的だが、この限りではない。湿式コーティングの場合は、例えば、コーティング剤組成物を任意の分散媒に分散させた分散液(以下、コーティング剤溶液ということがある。)を核粒子に噴霧する。コーティング剤溶液の分散媒としては、水、エタノール等の親水性溶媒が好ましく挙げられる。
マルチプレックス MP−25 20kg (株)パウレック
CFグラニュレーター CF−360 3kg フロイント産業(株)
フローコーター FLO−5 1.8kg フロイント産業(株)
GPCG GPCG−15 15kg (株)パウレック
スパイラーフロー SFC−5 3kg フロイント産業(株)
<核粒子の製造>
核粒子に造粒物を用いる場合(実施例14,17〜22)の製造方法としては、アセトアミノフェン(POWDER)3000gにデキストリン(パインデックス#100)20質量%水溶液400gを添加し、ハイスピードミキサー(FS−25型、深江パウテック(株)製)を用いて、400rpmで5〜7分攪拌造粒した。得られた造粒物を80℃で5時間棚乾燥させた後、目的の平均粒径±200μmの分画のものを篩ってコーティングに用いる核粒子とした。
まず、コーティング液の総固形分濃度を20質量%に調整する量の精製水に(B)成分としてエチルセルロース水分散液、トリアセチン及び(C)成分の溶出調整剤を、それぞれ表1〜3に記載した割合で入れ、よく攪拌してコーティング液を得た。
次いで、流動層造粒機マルチプレックスMP−01((株)パウレック製)を用い、(A)成分として上記のように調製したアセトアミノフェン粒子800gを入れ、これに給気温度65℃、排気温度25〜40℃になる風量にて、上記で調製したコーティング液を14g/minの速度で、表1〜3に示す(B)+(C)の固形分総量となるよう噴霧した。これを給気温度80℃で30分間乾燥し、マスキング粒子を得た。得られた粒子の平均粒径は、核粒子として用いた粒子の平均粒径とほぼ同じか、大きくなってもわずかであった。マスキング粒子の構造は、(A)核粒子を(B)成分が均一に被覆し、この(B)成分中に(C)成分が均一に分散されたものであった。
<核粒子の製造>
核粒子にアセトアミノフェン原薬(SPECIAL GRANULAR)をそのまま用いた。
<マスキング粒子の製造>
エチルセルロース水分散液及びトリアセチンの代わりに、ヒプロメロース2910(信越化学工業(株)製)及びマクロゴール6000(三洋化成工業(株)製)を用いる以外、実施例13と同様に表4に示す割合でコーティング液を調製し、マスキング粒子を得た。
<核粒子の製造>
実施例14と同様に造粒した。
<マスキング粒子の製造>
溶出調整剤としてD−マンニトール(ロケットジャパン(株)製、いずれのpHにおいても水溶性)を用いた以外は、実施例13と同様に表4に示す割合でコーティング液を調製し、マスキング粒子を得た。
<核粒子の製造>
核粒子にアセトアミノフェン原薬(SPECIAL GRANULAR)をそのまま用いた。
<マスキング粒子の製造>
溶出調整剤として炭酸カルシウムを用いた以外は、実施例13と同様に表4に示す割合でコーティング液を調製し、マスキング粒子を得た。
<核粒子の製造>
核粒子にアセトアミノフェン原薬(SPECIAL GRANULAR)をそのまま用いた。
<マスキング粒子の製造>
溶出調整剤を用いない以外は、実施例13と同様に表4に示す割合でコーティング液を調製し、マスキング粒子を得た。
苦味のマスキング性と速放性は溶出性により評価した。日本薬局方パドル法に準拠する溶出試験を行った。
苦味のマスキング性については口腔内における唾液での溶出性の代替として、唾液のpHを想定した37℃、pH6.8の緩衝液を用いて評価した。
[溶出性試験方法]
溶出性は第15改正日本薬局方・溶出試験法に準じて行なった。試験液として、第15改正日本薬局方・溶出試験法・溶出試験第2液(pH約6.8)を調製し、1ベッセル当り900mL用いた。試験は、該試験液に造粒粒子又は錠剤(サンプル)を投入し、パドル回転数を50rpmに設定し、攪拌しながら所定の経時で試験液をそれぞれ10mL採取し、溶出率(薬物の初期値(造粒粒子に含有させた薬物の設定量)に対する溶出量)を吸光度測定法(装置名:分光光度計U−3310型、(株)日立ハイテクノロジーズ製、波長243nm)により測定した。サンプル投入量は、造粒粒子及び錠剤の場合、アセトアミンフェンが100mgとなる量を投入した(錠剤中100mgを超える場合には、1錠を投入)。
5分後のアセトアミノフェンの溶出率が25質量%未満であれば効果があると判断した。25質量%未満の場合、苦味が許容できるレベルであるためである。
予備試験として官能評価を行った結果、アセトアミノフェンの溶出率が25質量%未満の場合は苦味が許容できるレベルであり、10質量%未満ではより苦味が改善されていた。一方、25質量%以上の場合は苦味が許容できないレベルであった。したがって、本評価では5分後のアセトアミノフェンの溶出率を苦味マスキング性の評価指標とした。
◎:10質量%未満
○:10質量%以上25質量%未満
×:25質量%以上
速放性については胃内における胃液での溶出性の代替として、胃液のpHを想定した37℃、pH1.2の緩衝液を用いて評価した。その際、1サンプルに含まれるアセトアミノフェン含量を100質量%とした場合、それに対する溶出したアセトアミノフェンの割合を溶出率(質量%)として示した。
[溶出性試験方法]
溶出性は第15改正日本薬局方・溶出試験法に準じて行なった。試験液として、第15改正日本薬局方・溶出試験法・溶出試験第1液(pH約1.2)を調製し、1ベッセル当り900mL用いた。試験は、該試験液に造粒粒子又は錠剤(サンプル)を投入し、パドル回転数を50rpmに設定し、攪拌しながら所定の経時で試験液をそれぞれ10mL採取し、溶出率(薬物の初期値(造粒粒子に含有させた薬物の設定量)に対する溶出量)を吸光度測定法(装置名:分光光度計U−3310型、(株)日立ハイテクノロジーズ製、波長243nm)により測定した。サンプル投入量は、造粒粒子及び錠剤の場合、アセトアミンフェンが100mgとなる量を投入した(錠剤中100mgを超える場合には、1錠を投入)。
実施例26のカフェインについても同様の評価を行った。
30分後のアセトアミノフェンの溶出率が60質量%以上であれば本発明の効果があるとした。
◎:80質量%以上
○:60質量%以上80質量%未満
×:60質量%未満
パネラー4名がマスキング粒子を薬物換算量で0.3g口に含み、口腔内で溶解した際に感じたざらつきの強さを5段階で評価し、平均点を算出した。
[評価基準]
平均点が3未満であれば許容できる。
ざらつきを強く感じるほど食感が悪化し、服用性が悪化するためである。
[評価点]
0:ざらつきを感じない
1:ざらつきをやや感じる
2:ざらつきを少し感じる
3:ざらつきをかなり感じる
4:ざらつきを非常に感じる
[平均点]
◎:1未満
○:1以上2未満
△:2以上3未満
×:3以上
デキストリン(松谷化学工業(株)、パインデックス#100)
アセトアミノフェン(タイコヘルスケアジャパン(株)、SPECIAL GRANULAR)
アセトアミノフェン(タイコヘルスケアジャパン(株)、DENSE POWDER)
アセトアミノフェン(タイコヘルスケアジャパン(株)、POWDER)
エチルセルロース水分散液(FMC社、アクアコートECD−30)
トリアセチン(大八化学工業(株)、トリアセチン)
合成ヒドロタルサイト(協和化学工業(株)、アルカマックVF)
水酸化マグネシウム(協和化学工業(株)、キョーワスイマグ キスマ200)
炭酸カルシウム水分散液(白石工業(株)、カルエッセン−P2)
ヒプロメロース2910(信越化学工業(株)、TC−5E)
マクロゴール6000(三洋化成工業(株))
D−マンニトール(ロケットジャパン(株)、PEARLITOL 50C)
マスキング粒子は、実施例5と同様に製造したアセトアミノフェンコーティング粒子を用いた。次に、以下の手順でエリスリトール/スターチ造粒品を調製した。エリスリトール(エリスリトール、三栄源エフ・エフ・アイ(株)製)3200gとスターチ(精製乾燥滅菌コーンスターチ、松谷化学工業(株)製)600gを混ぜ、スパイラーフローSFC−5型(フロイント産業(株)製)に入れ、給気温度90℃、排気温度35〜45℃で、ヒドロキシプロピルセルロース6質量%水溶液(HPC−L、日本曹達(株)製)を2400g噴霧し造粒した。
次いで、得られた顆粒を用いて、表5に示す組成の錠剤を、クリーンプレス((株)菊水製作所製)で打錠(打錠圧1200kgf)し、質量410mg、12mmの円形錠を得た。
マスキング粒子は、実施例5と同様に製造したアセトアミノフェンコーティング粒子を用いた。次に、以下の手順でマンニトール造粒品を調製した。D−マンニトール(ロケットジャパン(株)製)900gを流動層造粒機マルチプレックスMP−01((株)パウレック製)に入れ、給気温度80℃、排気温度40〜50℃で、ヒドロキシプロピルセルロース12質量%水溶液を600g噴霧し造粒した。
次いで、得られた顆粒を用いて、表6に示す組成の錠剤を、クリーンプレス((株)菊水製作所製)で打錠(打錠圧1200kgf)し、質量280mg、9mmの円形錠を得た。
マスキング粒子は、実施例16と同様に製造したアセトアミノフェンコーティング粒子を用いた。次に、以下の手順で、表7に示す組成のゼリー状製剤を調製した。
(1)グリセリン(日局グリセリン、油化産業(株)製)0.1gにキサンタンガム(キサンタンガム、三栄源エフ・エフ・アイ(株)製)0.5gを分散させ、分散液Aとした。
(2)グリセリン0.05gにローカストビーンガム(ローカストビーンガム、三晶(株)製)0.15gを分散させ、分散液Bとした。
(3)水4.81gに分散液A、分散液B、アセトアミノフェンコーティング粒子1.1gを加え、室温で30分間攪拌した後、60℃に加温してC液とした。
(4)C液を、60℃に保ったまま、気泡を抜くため減圧下で20分間攪拌した。これをアルミニウム容器(1回投与量5g)に注入し、30℃以下に冷却して、ゼリー製剤を得た。
アセトアミノフェンのマスキング粒子は、実施例16と同様に製造したアセトアミノフェンコーティング粒子を用いた。次に、カフェインのマスキング粒子として、以下の手順で、カフェインコーティング粒子を調製した。
(1)精製水にエチルセルロース水分散液(FMC社製)を固形分換算量で6.7g、トリアセチン(大八化学工業(株)製)を1.7g、及び合成ヒドロタルサイト(協和化学工業(株)製)を6.7g入れ、よく攪拌し、コーティング剤溶液を得た。
(2)平均粒子径380μmのカフェイン粒子(無水カフェイン、(株)静岡カフェイン工業所製)1000gを流動層造粒機マルチプレックスMP−01((株)パウレック製)に入れ、給気温度80℃、排気温度35〜45℃になる風量で、(1)で調製したコーティング剤溶液を、20g/minの速度で、300g噴霧してコーティングを行った。これを給気温度80℃で30分間乾燥し、カフェインコーティング粒子を得た。カフェインコーティング粒子のコーティング剤中のエチルセルロース及び合成ヒドロタルサイトの総量は13.5gであり、そのカフェイン粒子に対する割合は、質量比で0.27であった。また、エチルセルロース及び合成ヒドロタルサイトの総量に対する合成ヒドロタルサイトの割合は、質量比で0.56であった。
次いで、V型混合機V−5型((株)徳寿製作所製)を用い、表8に示す組成を混合して、顆粒剤を得た。
エリスリトール(三栄源エフ・エフ・アイ(株)、エリスリトール)
スターチ(松谷化学工業(株)、精製乾燥滅菌コーンスターチ)
ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)、HPC−L)
クロスポビドン(ISP Japan、ポリプラスドンXL−10)
結晶セルロース(旭化成ケミカルズ(株)、セオラスPH−102)
クロスカルメロースナトリウム(三栄源エフ・エフ・アイ(株)、キッコレート)
ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt Inc.、ステアリン酸マグネシウム)
キサンタンガム(三栄源エフ・エフ・アイ(株)、キサンタンガム)
ローカストビーンガム(三晶(株)、ローカストビーンガム)
グリセリン(油化産業(株)、日局グリセリン)
カフェイン((株)静岡カフェイン工業所、無水カフェイン)
バレイショデンプン(日澱化学(株)、バレイショデンプン)
Claims (9)
- (A)不快味を有する薬物を含有する核粒子が、(B)エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、酢酸フタル酸セルロース及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる1種又は2種以上と、(C)pH1.2で水易溶性であり、pH6.8で水難溶性の水酸化物とを含むコーティング剤で被覆されてなることを特徴とする不快味マスキング粒子。
- {(B)+(C)}/(A)で表される、(A)成分に対する(B)及び(C)成分の固形分総量の含有割合が、質量比で0.03〜0.6である請求項1記載の不快味マスキング粒子。
- (C)/{(B)+(C)}で表される、(B)及び(C)成分の固形分総量に対する(C)成分の含有割合が、質量比で0.05〜0.8である請求項1又は2記載の不快味マスキング粒子。
- (A)核粒子が、アセトアミノフェン又はカフェインである請求項1乃至3のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
- (A)核粒子の平均粒径が、30〜1000μmである請求項1乃至4のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
- (C)水酸化物が、合成ヒドロタルサイト及び水酸化マグネシウムから選ばれる1種又は2種以上である請求項1乃至5のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
- マスキング速放性粒子である請求項1乃至6のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子。
- 請求項1乃至7のいずれか1項記載の不快味マスキング粒子を含有することを特徴とする経口製剤。
- 粒錠剤、チュアブル錠又は口腔内崩壊錠である請求項8記載の経口製剤。
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