UA124777C2 - Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp) - Google Patents

Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp) Download PDF

Info

Publication number
UA124777C2
UA124777C2 UAA201908940A UAA201908940A UA124777C2 UA 124777 C2 UA124777 C2 UA 124777C2 UA A201908940 A UAA201908940 A UA A201908940A UA A201908940 A UAA201908940 A UA A201908940A UA 124777 C2 UA124777 C2 UA 124777C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
mmol
oxo
disease
stirred
Prior art date
Application number
UAA201908940A
Other languages
English (en)
Inventor
Таісуке Такахасі
Таисуке Такахаси
Артур Клюге
Бхарат Лагу
Нан Джі
Нан Джи
Original Assignee
Мітобрідж, Інк.
Митобридж, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мітобрідж, Інк., Митобридж, Инк. filed Critical Мітобрідж, Інк.
Publication of UA124777C2 publication Critical patent/UA124777C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і сполуку, яка представлена наступною структурною Формулою: . Даний винахід також належить до способу лікування суб'єкта, що має захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування полі(АДФ-рибоза)полімерази (PARP). Визначення змінних наведені в описі винаходу.

Description

МН КУ
-- щу
М
(9)
Ге
Даний винахід також належить до способу лікування суб'єкта, що має захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАБР). Визначення змінних наведені в описі винаходу.
Дана заявка спрошує пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 62/440581, що подана 30 грудня 2016 року. Опис вищезгаданої заявки включений у всій своїй повноті в дану заявку за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Дана заявка відноситься до інгібіторів полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР), зокрема до інгібіторів РАКР-1, і способів застосування даних інгібіторів, таких як лікування або попередження одного або більше ніж одного РАКР-асоційованого захворювання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Ядерний фермент полі(АДФ-рибоза)полімераза 1 (РАКР-1) є членом сімейства РАКР- ферментів. Дане зростаюче сімейство ферментів складається з таких РАКР, як, наприклад,
РАВР-1, РАВР-2, РАВР-3 і Маші РАВР.
РАКР бере участь у репарації розривів ланцюгів ДНК, і тому інгібування даного ферменту є загальновизнаним підходом при лікуванні раку. Інгібування РАКР може бути особливо ефективним у комбінації з ДНК-ушкоджуючим лікуванням, наприклад іонізуючим випромінюванням, або після лікування з використанням ДНК- ушкоджуючих агентів, таких як метилюючі агенти, інгібітори топоізомерази І й інші хіміотерапевтичні агенти, такі як цисплатин і блеоміцин. Інгібування ферментативної активності РАКР буде призводити до підвищення чутливості пухлинних клітин до ДНК-ушкоджуючго лікування. Згідно з опублікованими даними, використання РАВР-інгібіторів є ефективним при радіосенсибілізації (гіпоксичних) пухлинних клітин і ефективним для запобігання регенерації пухлинних клітин після потенційно летального та сублетального пошкодження ДНК у результаті рентгенотерапії, імовірно завдяки їх здатності запобігати відновленню розривів ланцюгів ДНК і впливу на деякі сигнальні шляхи, що ініційовані пошкодженням ДНК.
Інгібування РАКР-2 може забезпечити захист від оксидативного стресу (дивись 57апіо, еї аї.,
Се Мої. Ше Зсі. 69:4079 (2012)). Відповідно, РАКР-інгібітори можуть бути використані для лікування захворювань, що характеризуються оксидативним стресом (наприклад ішемічно- реперфузійного пошкодження, запальних захворювань, опіку, паркінсонізму, хвороби
Гентінгтона, хвороби Альцгеймера та токсичних інсультів).
РАВР-1 і РАКР-2 є прозапальними (дивись Козадо еї аї., Іттипоіоду 139: 428 (2013)).
Відповідно, їх інгібування може бути використано для лікування, наприклад, астми, артриту, коліту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), атеросклерозу, ремоделювання серця після інфаркту міокарда, сепсису, ендотоксичного шоку, геморагічного шоку, гомологічного захворювання, енцефаломієліту й аутоїмунного нефриту.
Інгібування РАКР також може забезпечити захист від вірусних інфекцій (дивись Абазпема еї аї., У. МігоїЇ. 88:2116 (2014) і Мігад апа 52аро Ріпаптасої. Кем. 54: 375 (2002)), наприклад від інфекцій, викликаних вірусом імунодефіциту людини 1, вірусом Венесуельського кінського енцефаліту, вірусом простого герпесу, вірусом гепатиту В людини та цитомегаловірусом людини (Мігад апа 52аБо Рпагтасої. Кем. 54:375 (2002)).
Ферменти РАКР беруть участь у контролі гомеостазу глюкози (дивись Ваї апа Сапіо СеїЇ
Меїар. 16:290 (2012), Віїеї! еї а!І., Маї. Нем. Огид Оізсомегу 11:923 (2012) і Меп еї аї., Оіаре(е5 58:2476 (2009). Наприклад, інгібування РАКР-1 покращує утилізацію глюкози та чутливість до інсуліну (дивись Ваї апа Сапіо СеїЇ Меїар. 16:290 (2012) і Рігіпеп еї аї., Се Меїар. 19:1034 (2014)). Відповідно, інгібування РАКР може бути використано для лікування таких захворювань і станів, як метаболічний синдром і діабет типу ЇЇ, і їх подальших ускладнень, таких як діабетичні неврологічні, ниркові й офтальмологічні ускладнення.
Відповідно, існує необхідність у нових і покращених РАКР-інгібіторах, які можна призначати за перерахованими вище й іншими терапевтичними показаннями.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В даному винаході запропоновані нові сполуки, які є ефективними інгібіторами РАКР (дивись Приклади 1-53). Зокрема, вони мають виборчу інгібуючу активність відносно РАКР-1 у порівнянні з інгібуванням РАКР-2 (дивись Приклад 54). Крім того, показано, що деякі з даних
РАВР-інгібіторів можуть бути використані для підвищення кількості МАЮ" в клітинах (дивись
Приклад 55).
Згідно з першим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і сполуку, що представлена наступною структурною Формулою:
Мн КУ рр
М во о або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6-ч-ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше ніж один замісник, представлений ВЗ; "----- відсутній або являє собою зв'язок;
Е являє собою М або СН, коли "-----" відсутній, або Е являє собою С, коли "------ являє собою зв'язок;
М ши необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідрокси(С1-Св)алкіл; кожний ЕКЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОН, -МА-ВІ, -(0)Не, -С(-МАе)МАеВ -МАеБ(О)А, -5(О)МАеВ, -0(-0)0Не, -00(-0)0Не, -С(-5)0Н8, -о(0б-5)8е, -С(-О)МАеНВ, -МАеС(-О)В, -С(-5)МВеВ, -МАеС(-5)8!, -«МАУ(С-О)ОВІ, -О(С-О)МАеВІ, -МАеУ(С-5)ОВ, -О(С-5)МАеВ, -МАе(С-О)МАеВ 0 -МА(С-5)МАеВ -0(-5)82, -Б(-0)Ве, галоген(Сі-Св)алкілу і (Сі-Св)алкілу, при цьому (Сі-Св)алкіл, що представлений КУ, необов'язково має як замісник -СМ, -МО»2, -ОНе, -МАеВ -5(0)82, -МА?5(О)В, -5(0)МАеВІ, -щ-Ф)н8е, -0О0(-0)0Не, -б(-5)ОВе, -О(0-5)8е, -0(-О)МАеВ -МАеС(-О)В -С(-5)МВеВІ, -МАеС(-5)8 -МАУС-О)ОВ -О(0-О)МАевВ -МАе(С-5)В -О(С-5)МАеВ, -МАе(С-О)МАеВІ, -МАе(С-5)МАеВІ, -С(-5)8е або -С(-0О)Ве;
НЯ являє собою -Н, галоген(Сі-Св)алкіл або (Сі-Св)алкіл, при цьому (Сі-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С:і-Сз)алкокси; кожний Ке незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н і (Сі-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С:і-Сз)алкокси; кожний КК! незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник сгідроксил або (Сі-Сз)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, що необов'язково має як замісник (С1і-Сг)алкіл, і 4-б-ч-ленного кисень-вмісного гетероциклілу, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл; або -МВА2В! в цілому являє собою 4-6-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник (С1-С2) алкіл; або
Зо -Ф(-МАг)МАеВ! в цілому являє собою 4-б-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник Ке;
В: являє собою -Н або (С:1-Св)алкіл; та і має значення 0, 1 або 2.
Згідно з другим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим варіантом здійснення винаходу, яка містить сполуку, що представлена наступною структурною Формулою: (е)
Али
М о з або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6-
членний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6-ч-ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше ніж один замісник, представлений РУ; "----- відсутній або являє собою зв'язок;
Е являє собою М або СН, коли "-----" відсутній, або Е являє собою С, коли "------ являє собою зв'язок;
М щу а необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідрокси(С1-Св)алкіл; кожний ЕКЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОН, -МА-ВІ, -Б(О)Не, -С(-МА)МАеВ -МАУБ(ОА, -5(О)МАеВ -0(-0)0Не, -О0(-0)ОНе, -б(-5)0Н2, -Ф(б-8)Ве, -Ф(-О)МВеВ, -МАеС(-О)В, -С(-5)МВеВІ, -МАеС(-5) Ві, -МАУ(С-О)ОВ, -О(С-О)МАеВІ, -МАеУ(С-5)В -О(С-5)МАеВ, -МАУ(С-О)МАеВ 0 -МА(С-5)МАеВ -0(-5)82, -Б(-0)Ве, галоген(Сі-Св)алкілу і (Сі-Св)алкілу, при цьому (С:-Св)алкіл, що представлений РЕЗ, необов'язково має як замісник -СМ, -МО»2, -ОНе, -МАеВ -5(0)82, -МА?5(О)В, -5(0)МАеВІ, -щ-Ф)Нне, -0ОС(-0)0Не, -б(-5)ОНе, -О(0-5)8е, -С(-0О)МАеВ -МАеС(-О)В -С(-5)МАеВІ, -МАеСб(-5)8, -МА«С-ООВ -О(0-О)МАеВ -МАС-5О8 -О(С-5)МАеВ -МАе(С-О)МАеНІ, -МАе(С-5)МАеВІ, -С(-5)8е або -С(-0) Ве;
НЯ являє собою -Н, галоген(Сі-Св)алкіл або (Сі-Св)алкіл, при цьому (Сі1-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С:і-Сз)алкокси; кожний Ке незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н і (Сі-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (Сі-Сз)алкокси; кожний В! незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н, (Сі-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник сгідроксил або (Сі-Сз)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, що необов'язково має як замісник (С1і-Сг)алкіл, і 4-б-ч-ленного кисень-вмісного гетероциклілу, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл; або -МВА2В! в цілому являє собою 4-6-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл; або -С(-МАг)МАеВ! в цілому являє собою 4-6б-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник Ке, при цьому решта змінних (наприклад і) є такими, як визначено в першому варіанті здійснення винаходу.
Зо Згідно з третім варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим або другим варіантом здійснення винаходу, яка містить сполуку, що представлена наступною структурною Формулою: (6)
МН ко р щу
М о з або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6-ч-ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше ніж один замісник, представлений КЗ; і сте щу чи необов'язково має як замісник (С1і-Св5)алкіл або гідрокси(С1-Св)алкіл, при цьому решта змінних (наприклад КЗ) є такими, як визначено в першому або другому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з четвертим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим, другим або третім варіантом здійснення винаходу, яка містить сполуку, що представлена структурною Формулою, вибраною з групи, що складається з: (в) (в, за Ва зони о
М
Хода лу хе оту о ; о і (в) "ЄС шко
ЧІ х Али
М о з або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний з Х", Х2, ХЗ ї Х" незалежно вибраний з групи, яка складається з М і СН, за умови що не більше двох змінних з Х", Х2, Хз і Х" являють собою М;
Х? являє собою МЕ, О або 5; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6-ч-ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше ніж один замісник, представлений КЗ; ки ши необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідрокси(С1-Св)алкіл; кожний К' незалежно вибраний з групи, яка складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОВ, -МАаВе, -5(0)Іне, -МНаБ(ОА?, -5(ОзХМНаВе, -С(-0)0На, -ОС(-0)0ОНа, -С(-5)0На, -О(0-5) На, -щ-О0)Ммваве, -Мнас(-О)В», -б(-55МНаВе, -МАаС(-5)А?, -МАЯС-ОВ», -О(С-О)МАеРе, -МАаС-550Н?, -О(0б-5)МНаВе, -МАЯС-О)МНане, -МАа(С-е)МНаВе, -б(-5)Н2а, -С(-0)РВЬ, галоген(Сі-Св)алкілу і (Сі-Св)алкілу, при цьому (С:-Св)алкіл, що представлений Е', необов'язково має як замісник -СМ, -МО»2, -ОВе, -мванвь, -5(0)8а, -МНа(О)Ае, -5(ОМВаРе, -Щ-0)0Н8а, -ОС(-0)0На, -С(-5)ОНа, -О(0-5)На, -С(-0)МмНавье, -мнасб(-О)В», -б(-5)МВаРе, -мнаб(-5)8е, -МАЯ(С-О)ОВе, -0(С-О)Мваве, -МмАаС-5)ОН»?, -О(0-5)МваВе, -МАНа(С-О)МАаве, -МмАа(С-5)МАаВе, -С(-5)На або -С(-0) Ва;
В? являє собою -Н, Сі алкіл, феніл, -С(О)(Сі-5 алкіл), -С(О)(феніл), -С(О)О(Сі.в алкіл), -С(О)О(феніл), -5(0)2(С1-5 алкіл)у або -5(0)2(феніл), при цьому кожний алкіл у групах, що представлені В, незалежно від інших необов'язково має один або більше ніж один замісник, вибраний з групи, яка складається з атома галогену, гідрокси, ціано, фенілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, (С1-С5) алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси, і при цьому кожний феніл у групах, представлених Кг, незалежно від інших необов'язково має один або більше ніж один замісник, вибраний з групи, яка складається з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С1-Св)алкокси; кожний Ра і кожний КЕ? незалежно вибрані з групи, яка складається з -Н і (Сі-С5)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С:і-Сз)алкокси;
Ве являє собою -Н, галоген(Сі-Св)алкіл або (С:і-Св)алкіл, при цьому (Сі-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С:і-Сз)алкокси; і має значення 0, 1 або 2; і п має значення 0, 1 або 2, при цьому решта змінних (наприклад КЗ) є такими, як визначено в першому, другому або третьому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з п'ятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим, другим, третім або четвертим варіантом здійснення винаходу, яка містить сполуку, що представлена структурною Формулою, вибраною з групи, яка складається 3:
(0) й | з) п (ом Хв) ср с оо щу А
Ж оту с оту о з о з о о
ФІ вин швОше щу м щу й: оту веЗ оту о з о з (в) (9) (Вп (вп 0999 зво у - щу в оту 5 ту (в) ; (в; і в) (Вп, З
М | МН г
Х ня
М о з або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6-ч-ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше ніж один замісник, представлений РУ; і ки ши . . . . необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідрокси(Сі-Св)алкіл, при цьому решта змінних (наприклад КЗ) є такими, як визначено в першому, другому, третьому або четвертому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з шостим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим, другим, третім, четвертим або п'ятим варіантом здійснення винаходу, 23) (т ( т д
НЕ щу яка відрізняється тим, що кільце В вибране з групи, яка складається з ; М, (т д (Вт М -щ- (83) реву у Ся з-3-- |) 27 и
У : с Укр ус вс , ско І пд і ллд ; кожний К" являє собою -Н, (С1-Св)алкіл або гідрокси(С1-Св)алкіл; кожний р незалежно має значення 0 або 1; і кожний т має значення 0 або 1, або 2, при цьому решта змінних (наприклад КУ) є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому або п'ятому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з сьомим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за шостим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кільце В (вт з
І24 З: (Вп М ( ще (в ум що ши
З | я м Ме зм вибране з групи, яка складається з й: ; ; т, ; Кк і ву р ть ; при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому або шостому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з восьмим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за четвертим, п'ятим, шостим або сьомим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний Б' незалежно являє собою атом галогену, (Сі-С5)алкіл, галоген(С:і-Св)алкіл, (С1-Св5)алкокси, галоген(С1-Св5)алкокси або ціано; кожний КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з-галогену, -СМ, -С(-МА2)МНВІ, -Б(-МАУМАеВ 0 -Б(ОХМАеВ, -С(-0)МАеВ 0 -С(-5)МАеВ, -0(С-О)МАеВ, 0 -О(С-5)МАеВІ, -МАЯС-О)МАеВ -МАЯС-)МАеВ і (Сі-С5)алкілу, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому або сьомому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з дев'ятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за четвертим, п'ятим, шостим, сьомим або восьмим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний К! незалежно являє собою атом галогену або (С:і-Св)алкіл; кожний ВЗ незалежно вибраний з групи, що складається з-галогену, -СМ, -С(-МВУМАеВІ, -Б(-0)МвевВ, -С(-МАМНВІ і (С1-Св)алкілу, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому або сьомому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з десятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за четвертим, п'ятим, шостим сьомим або восьмим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний К' незалежно являє собою атом хлору, атом фтору або метил; кожний КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з атома хлору, атома фтору, -СМ, -(-МАУ)МАеВІ, -С(-О)МВ2ВІ і метилу; з, ки ши група необов'язково має як замісник метил або гідроксиметил, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому або восьмому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з одинадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за шостим, сьомим, восьмим, дев'ятим або десятим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний Ке і кожний Б! незалежно вибрані з групи, що складається з -Н і метилу; або Ке являє собою -Н і Е" являє собою (Сз-Св)циклоалкіл або 4-б-членний кисень-вмісний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має як замісник(С1-Сг)алкіл, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому або десятому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з дванадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за шостим, сьомим, восьмим, дев'ятим або десятим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний Бе і кожний БЕ! незалежно вибрані з групи, яка складається з -Н і метилу; або Бе являє собою -Н і Б' являє собою циклопропіл, циклобутил або оксетаніл, кожний з яких необов'язково має як замісник метил, при цьому решта змінні є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому або одинадцятому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з тринадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за шостим, сьомим, восьмим, дев'ятим або десятим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що кожний КЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з атома хлору, атома фтору, -СМ, -С(О)МН(циклопропіл), -С(О)МН», -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СнНЗз)», ни
Ф о о о з шктя у ;-С(О)МН(циклобутил), "и Н ;-Ф(-МН)МНеН: і метилу, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому або дванадцятому варіанті здійснення винаходу.
Згідно з чотирнадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за четвертим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що К2 являє собою -Н або (С1-Св)алкіл, переважно -Н або метил, при цьому решта змінних є такими, як визначено в першому, другому, третьому, четвертому, п'ятому, шостому, сьомому, восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому або тринадцятому варіанті здійснення даного винаходу.
Згідно з п'ятнадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим або другим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6-((35)-4-ІЗ-(6б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з шістнадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим або другим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6-(З3Н)-4-І3-(6б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з сімнадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція за першим або другим варіантом здійснення винаходу, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6-(35)-4-І3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-метил- піперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з вісімнадцятим варіантом здійснення, даний винахід також включає будь-яку сполуку, що описана в ілюстративних прикладах або наведена в Таблиці Прикладу 55. Обидві фармацевтично прийнятні солі даних сполук і відповідна нейтральна форма цих сполук включені в обсяг даного винаходу.
Згідно з дев'ятнадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована сполука наступної структурної Формули:
З вч
Я с лу
Ф) або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В' являє собою Е або метил; і у роя
ВЗ являє собою -СМ, -«СХ-МН)ІМНеОНз, пз або метил.
Згідно з двадцятим варіантом здійснення даного винаходу запропонована сполука за дев'ятнадцятим варіантом здійснення винаходу, в якій В' являє собою ЕК; і ЕЗ являє собою -СМ.
Згідно з двадцять першим варіантом здійснення даного винаходу запропонована сполука за двадцятим варіантом здійснення винаходу, яка являє собою 6-((35)-4-(3-(6-фтор-4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл)упропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з двадцять другим варіантом здійснення даного винаходу запропонована сполука за двадцятим варіантом здійснення винаходу, яка являє собою 6-((35)-4-(3-(6-фтор-4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл)упропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з двадцять третім варіантом здійснення даного винаходу запропонована сполука за двадцятим варіантом здійснення винаходу, яка являє собою 6-((35)-4-І(3-(5-фтор-4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл)упропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до фармацевтичної солі, яка за результатами медичної оцінки є підходящою для використання в контакті з тканинами людини та нижчих тварин, не має надмірної токсичності, не викликає надмірного подразнення і алергічної реакції та відповідає розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, 5. М. Вегде з співавторами описує фармакологічно прийнятні солі в У. Ріапт. зсі., 1977, 66, 1-19.
Даний винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук, що описані в даній заявці.
Сполуки, що мають основні групи, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятною(ими) кислотою(ами). Підходящі фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот сполук, що описані в даній заявці, включають солі неорганічних кислот
(таких як соляна кислота, бромистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна та сірчана кислоти) і органічних кислот (таких як оцтова кислота, бензолсульфонова, бензойна, етансульфонова, метансульфонова, бурштинова та трифтороцтова кислоти). Сполуки за даним винаходом з кислотними групами, такі як карбонові кислоти, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятною(ими) основою(ами). Підходящі фармацевтично прийнятні основні солі включають амонієві солі, солі лужних металів (такі як солі натрію і калію) та солі лужноземельних металів (такі як солі магнію і кальцію).
В даному винаході також запропонований спосіб лікування суб'єкта, що має захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР), що включає введення даному суб'єкту ефективної кількості однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення винаходу.
В даному винаході також запропоновано застосування однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для одержання ліків, призначених для лікування захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу запропоновані сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, або фармацевтичні композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для застосування в лікуванні захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАБР.
Згідно з одним із варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування суб'єкта з гострим пошкодженням нирок, який включає введення даному суб'єкту ефективної кількості однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення винаходу.
В даному винаході також запропоновано застосування однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для одержання ліків, призначених для лікування гострого пошкодження нирок.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу запропоновані сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, або фармацевтичні композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для застосування в лікуванні гострого пошкодження нирок.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування суб'єкта, який страждає раком, що включає введення даному суб'єкту ефективної кількості однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу.
В даному винаході також запропоновано застосування однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для одержання ліків, призначених для лікування раку.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу запропоновані сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, або фармацевтичні композиції згідно з будь-яким із вищезгаданих варіантів здійснення винаходу, для застосування в лікуванні раку.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фігурі показано, що РАКРІ1-інгібітори, що описані в Прикладі 29 і Прикладі 30, через 24 год. зменшують рівень креатиніну в плазмі та рівень азоту сечовини крові (ВОМ) в тваринній моделі пошкодження нирок.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Термін "галоген" у контексті даного опису означає атом галогену та включає атом хлору, фтору, брому і йоду.
Термін "алкіл", що використовується окремо або як частина назви більш великого угруповання, такого як "алкокси" або "галогеналкіл" і тому подібне, означає одновалентний вуглеводневий радикал з насиченим аліфатичним нормальним або розгалуженим ланцюгом.
Якщо не зазначено інше, алкільна група зазвичай містить 1-5 атомів вуглецю, тобто являє собою (С1-Св)алкіл. В контексті даного опису група "(С1-Св)алкіл" означає радикал, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю в нормальній або розгалуженій конфігурації. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл і тому подібне. бо Термін "алкокси" відноситься до алкільного радикала, що приєднаний через зв'язуючий атом кисню, який представлений -О-алкілом. Наприклад, "(Сі--С.алкокси" включає метокси, етокси, пропокси та бутокси.
Терміни "галогеналкіл" і "галогеналкокси" означають алкіл або алкокси, які можуть мати як замісники один або більше ніж один атом галогену.
Термін "циклоалкіл" відноситься до моноциклічної насиченої вуглеводневої кільцевої системи. Наприклад, Сзє циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентіл і циклогексил. Якщо не зазначено інше, "циклоалкіл" містить від трьох до шести атомів вуглецю.
Термін "гетероарил", "гетероароматичний", "гетероарильне кільце", "гетероарильна група", "гетероароматичне кільце" і "гетероароматичне група", що використовується окремо або як частина назви більш великого угруповання, такого як "тетероаралкіл" або "гетероарилалкокси", відноситься до моноциклічних ароматичних кільцевих груп, які містить п'ять або шість кільцевих атомів (тобто до "5-6б--ленних" груп), що вибрані з атома вуглецю та щонайменше одного (зазвичай 1-4, частіше 1 або 2) гетероатома (наприклад атома кисню, азоту або сірки).
Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають фураніл (наприклад 2-фураніл, 3- фураніл), імідазоліл (наприклад М-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл), ізоксазоліл (наприклад, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 2- оксадіазоліл, 5-оксадіазоліл), оксазоліл (наприклад 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), піразоліл (наприклад З-піразоліл, 4-піразоліл), піроліл (наприклад, 1-піроліл, 2-піроліл, 3- піроліл), піридил (наприклад, 2-піридил, З-піридил, 4 піридил), піримідиніл (наприклад, 2- піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл), піридазиніл (наприклад З-піридазиніл), тіазоліл (наприклад, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл), триазоліл (наприклад, 2-триазоліл, 5-триазоліл), тетразоліл (наприклад тетразоліл), тієніл (наприклад 2-тієніл, З-тієніл), піримідиніл, піридиніл і піридазиніл.
Термін "гетероцикліл" відноситься до моноциклічного неароматичного кільцевого радикалу, який містить від 4 до 6 кільцевих атомів (тобто до "4-6-ч-ленного" радикалу), що вибрані з атома вуглецю і 1 або 2 гетероатомів. Кожний гетероатом незалежно вибраний з атома азоту, четвертинного атома азоту, окисленого атома азоту (наприклад МО), атома кисню і атома сірки, включаючи сульфоксид і сульфон. Типові гетероциклильні групи включають морфолініл, тіоморфолініл, піролідиноніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гідантоїніл, валеролактаміл,
Зо оксіраніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і тому подібне. "Заміщена гетероциклильна група" має замісник у будь-якого одного або більше ніж одного кільцевого атома (здатного мати замісник), який являє собою кільцевий атом вуглецю або кільцевий атом азоту, що зв'язаний з атомом водню.
В даному описі багато угруповань (наприклад алкіл, алкілен, циклоалкіл, циклоалкілен, арил, арилен, гетероарил, гетероарилен, гетероцикліл або гетероциклілен) згадуються з визначенням "що мають замісник" або "що необов'язково мають замісник". Коли назва угруповання модифікована одним з даних термінів, це означає, якщо не зазначено інше, що будь-яка частина угруповання, яка відома фахівцю в даній галузі техніки як така, що здатна мати замісники, може мати замісники, тобто мати один або більше ніж один замісник. Якщо присутній більше одного замісника, кожний замісник може бути вибраний незалежно від інших замісників. Такий варіант заміщення добре відомий в даній галузі техніки і/або описаний в даному винаході. Необов'язкові замісники можуть являти собою будь-які замісники, які є підходящими для приєднання до даного угруповання.
Підходящими замісниками є замісники, які не роблять значного несприятливого впливу на здатність сполуки за винаходом інгібувати РАКР. Коли підходящі замісники не перераховані прямо, типові замісники включають, без обмеження, (Сі-Св)алкіл, (С1-Св)гідроксиалкіл, (С1-Св)галогеналкіл, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкокси, атом галогену, гідроксил, ціано, аміно, -СМ, -МО», -ОВе, -МВаВе, -5(0)82, -МНаБ(О)ІА, -5(ОМАеВе, -С(-0)0Не, -0ОС(-0)0ОВа, -щ(-5ОВа, -О(С-5)82, -С(-О)МВенве, -Ммвас(-О)Ве, -с(-5)Ммваве, -мнагасі(-5)8е, -МАа(С-О)ОВе, -б(0-О)Ммвеве, -Мва(С-5)ОВ», -О(0-5)МАене, -МАУ(С-О)МАеве, -МА(С-5)МАеве, -С(-5)В2, -б(-0)В2, феніл або 5-6--ленний гетероарил. Кожний Б: і кожний Е? незалежно вибрані з -Н і (С1-Св)алкілу, який необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; Ве являє собою -Н, (Сі-С5)галогеналкіл або (С.1-Св)алкіл, при цьому (С1-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С:1-Сз)алкокси.
Деякі сполуки, що описані в даній заявці, можуть існувати в різних стереоіїзомерних або таутомерних формах. Стереоїзомери являють собою сполуки, які відрізняються тільки своїм просторовим розташуванням. Коли назва або зображена структура сполуки за винаходом не містить вказівки на стереохімію, мається на увазі, що дана назва або структура включає всі бо можливі стереоіїзомери, геометричні ізомери, в тому числі по суті чисті стереоіїзомери або геометричні ізомери, а також їх комбінації.
В деяких випадках у сполук за винаходом існують таутомерні форми, такі як таутомерні структури, що показані нижче:
Ге) он
Зб шо з шо сама -- аа
Ге) іє) (в) -е-- ти
Н о
Необхідно розуміти, що, коли сполука в даній заявці представлена структурною Формулою або визначена з використанням хімічної назви, всі інші таутомерні форми, які можуть існувати у даній сполуці, включені за допомогою даної структурної Формули.
Деякі сполуки за винаходом можуть існувати в різних стереоізомерних формах.
Стереоїзомери являють собою сполуки, які відрізняються тільки своїм просторовим розташуванням. Енантіомери являють собою пари стереоізомерів, які є ненакладними дзеркальними відображеннями, що найчастіше пов'язано з наявністю у них асиметричного атома вуглецю, який діє як хіральний центр. "Енантіомер" являє собою одну з парних молекул, які є дзеркальними відображеннями одна одної що не накладаються в просторі.
Діастереоїзомери являють собою стереоізомери, які містять два або більше асиметричних атома вуглецю. "Геометричні ізомери" являють собою стереоізомери, які відрізняються розташуванням атомів замісників відносно подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку, карбоциклильного кільця або місткової біциклічної системи.
Коли геометричний ізомер зазначений з використанням назви або структурної формули, необхідно розуміти, що ізомерна чистота названого або зображеного геометричного ізомеру становить щонайменше 60 95, 70 95, 80 95, 90 95, 99 95 або 99,9 95 за масою. Ізомерну чистоту геометричного ізомеру визначають шляхом ділення маси названого або зображеного геометричного ізомеру, присутнього в суміші, на загальну масу всіх геометричних ізомерів, присутніх у суміші.
Коли стереохімія сполуки за винаходом зазначена в назві або відображена в структурній формулі, чистота названого або зображеного стереоіїзомеру становить щонайменше 60 95, 70 95, 80 95, 90 бо, 99 95 або 99,9 95 за масою відносно всіх інших стереоізомерів. Відсоткова чистота за масою відносно всіх інших стереоізомерів являє собою відношення маси одного стереоїзомеру до маси інших стереоіїзомерів. Коли окремий енантіомер зазначений з використанням назви або структурної формули, оптична чистота (що також зветься
Зо "енантіомерною чистотою") зображеного або названого енантіомеру становить щонайменше 6О оо, 70 Фо, 80 95, 90 95, 99 95 або 99,9 95 за масою. Відсоткова оптична чистота за масою являє собою відношення маси даного енантіомеру до суми маси даного енантіомеру та маси його оптичного ізомеру.
Коли стереохімія сполуки за винаходом зазначена в назві або відображена в структурній формулі та названа або зображена структура включає більше одного стереоізомеру (наприклад, як у випадку діастереоізомерної пари), необхідно розуміти, що включені один із зазначених стереоізомерів або будь-яка суміш зазначених стереоізомерів. Необхідно також розуміти, що стереоїзомерна чистота названих або зображених стереоізомерів становить щонайменше 60 5, 7095, 8095, 9095, 99595 або 99,995 за масою відносно всіх інших стереоізомерів. Стереоїзомерну чистоту в даному випадку визначають шляхом ділення загальної маси стереоізомерів, що відповідають даній назві або структурі, які присутні в суміші, на загальну масу всіх стереоізомерів, що присутні в суміші.
Коли стереохімія сполуки за винаходом не зазначена в назві або не відображена в структурній формулі та сполука має один хіральний центр, необхідно розуміти, що дана назва або структура включає один енантіомер сполуки, вільний від відповідного йому оптичного ізомеру, рацемічну суміш сполуки та суміші, що збагачені одним енантіомером відносно відповідного йому оптичного ізомеру.
Коли стереохімія сполуки за винаходом не зазначена в назві або не відображена в структурній формулі та, наприклад, сполука має щонайменше два хіральних центри, необхідно розуміти, що дана назва або структура включає один стереоізомер, вільний від інших стереоізомерів, суміші стереоізомерів і суміші стереоізомерів, що збагачені одним або більше ніж одним стереоїзомером відносно іншого(их) стереоізомеру(ів). Наприклад, назва або структура можуть включати один стереоізомер, вільний від інших діастереомерів, суміші стереоізомерів і суміші стереоізомерів, що збагачені одним або більше ніж одним діастереомером відносно іншого(их) діастереомеру(ів).
Енантіомерні та діастереоіїзомерні суміші можуть бути розділені на енантіомерні або стереоізомерні компоненти, що складають їх, з використанням добре відомих методик, таких як газова хроматографія на хіральній фазі, високоефективна рідинна хроматографія на хіральній фазі, кристалізація сполуки у вигляді хірального сольового комплексу або кристалізація сполуки в хіральному розчиннику. Енантіомери та діастереоїзомери також можуть бути одержані з діастереомерночистих або енантіомерночистих проміжних сполук, реагентів і каталізаторів з використанням добре відомих методик асиметричного синтезу.
Фармацевтичні композиції
Сполуки, що описані в даній заявці, являють собою РАБЕР-інгібітори (наприклад РАКР-1- інгібітори). Фармацевтична композиція за даним винаходом включає один або більше ніж один
РАВР-інгібітор (наприклад РАБКР-1-інгібітори), або його фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. "Фармацевтично прийнятний носій" і "фармацевтично прийнятний розріджувач" відносяться до речовини, яка полегшує одержання препарату, що містить активний агент, і/або введення активного агента суб'єкту, і/або абсорбцію активного агента суб'єктом, і включення якого в композиції за даним винаходом не робить значної несприятливої токсичної дії на суб'єкт.
Обмежуючі приклади фармацевтично прийнятних носіїв і/або розріджувачів включають воду, масі, фізіологічні розчини, розчин Рінгера з лактатом, фізіологічні рівні сахарози, фізіологічні рівні глюкози, сполучні речовини, наповнювачі, розпушувачі, змащувальні речовини, покриття, підсолоджувачі, коригенти, сольові розчини (такі як розчин Рінгера), спирти, олії, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза або крохмаль, складні ефіри жирних кислот, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідин і барвники, і тому подібне. Такі препарати можуть бути стерилізовані та, за бажанням, змішані з допоміжними агентами, такими як змащувальні
Зо речовини, консерванти, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні агенти, фарбувальні і/або ароматичні речовини, та тому подібне, які не викликають несприятливої зміни або порушення активності сполук за даним винаходом.
Середній фахівець в даній галузі техніки повинний розуміти, що інші фармацевтичні ексципієнти також підходять для використання зі сполуками за винаходом.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом необов'язково включають один або більше ніж один фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач, такий як лактоза, крохмаль, целюлоза та декстроза. Інші ексципієнти, наприклад коригенти, підсолоджувачі та консерванти, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутил-парабени, також можуть бути включені. Більш повний список підходящих ексципієнтів можна знайти в Те НапароокК ої Рпагтасецшційсаї! Ехсіріепів (5
Е4Я., Рпагтасешіса! Ргез5 (2005)). Фахівцю в даній галузі техніки повинно бути відомо, як одержувати препарати, що підходять для різних типів шляхів введення. Стандартні методики та інгредієнти для вибору й одержання підходящих препаратів описані, наприклад, в Кетіпдоп'є
Рпаптасешіса! Зсіепсе5 (2003, 201 еаййоп) і в Те Опійей 51а(е5 Рпагтасореїа: Тпе Маїйопа
Еогтшіагу (О5Р 24 МЕ19), видання 1999 року. Носії, розріджувачі і/або ексципієнти є "прийнятними" в сенсі їх сумісності з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції та безпеки для реципієнта.
Способи лікування
Ферменти РАКР залучені в множину клітинних функцій, включаючи репарацію ДНК, мітохондріальний гомеостаз, захист від окислювального стресу, запалення, регуляцію обміну речовин, циркадні ритми, диференціацію та старіння. Дивись, наприклад, Реїег Ваї, МоїІесшіаг
Сеїї 58:947 (2015). Відповідно, РАБР-інгібітори мають потенціал для лікування широкого кола захворювань, і декілька РАЕКР-інгібіторів вже дозволені до використання для лікування раку.
В даному винаході запропонований спосіб лікування суб'єкта, що має захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, що включає введення суб'єкту ефективної кількості однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або відповідної фармацевтичної композиції.
Термін "суб'єкт" відноситься до ссавця, переважно людини, але також може відноситися до тварини, яка потребує ветеринарного лікуванні, наприклад, до домашніх тварин (наприклад собак, кішок і т. п.), сільськогосподарських тварин (наприклад корів, овець, свиней, коней і т. п.) і бо лабораторних тварин (наприклад щурів, мишей, морських свинок і т. п.).
Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, захворювання, які можуть бути послаблені шляхом інгібування РАКР, являють собою порушення м'язової структури, порушення нейрональної активації, порушення м'язового стомлення, порушення м'язової маси, захворювання, що викликане порушенням бета-окислення, порушення обміну речовин, рак, судинне захворювання, судинне захворювання очей, м'язове очне захворювання або ураження нирок.
Згідно з одним аспектом даного варіанта здійснення винаходу, порушення м'язової структури вибране з міопатії Бетлема, хвороби центрального ядра, вродженої міопатії з диспропорцією типів волокон, дистальної м'язової дистрофії (МО), м'язової дистрофії Дюшена та м'язової дистрофії Бекера, м'язової дистрофії Еймері-Дрейфуса, плечелопаточно-лицьової м'язової дистрофії, міопатії з гіаліновими тільцями, кінцівочно-поясної м'язової дистрофії, порушень натрієвих каналів у м'язах, міотонічної хондродистрофії, міотонічної дистрофії, міотубулярної міопатії, немалінової міопатії, окулофарінгеальної м'язової дистрофії та нетримання сечі при напрузі.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, порушення нейрональної активації вибране з бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Шарко-Марі-Тутса, синдрому
Гійєна-Баре, синдрому Ігона-Ламберта, розсіяного склерозу, туабійепіа дгаміє5 (важкої міастенії), ураження нерва, периферичної невропатії, спінальної м'язової атрофії, пізнього паралічу ліктьового нерва та токсичного порушення нервово-м'язового синапса.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, порушення м'язового стомлення вибране з синдрому хронічної втоми, діабету (типу І або Ії), хвороби накопичення глікогену, фіброміалгії, спадкової атаксії Фридрейха, переміжної кульгавості, міопатії при порушеннях накопичення ліпідів, МЕГАБЗ (мітохондріальної міопатії, енцефаломіопатії, лактоцідоза й інсультоподібних епізодів), мукополісахаридозу, хвороби Помпі та тиреотоксичної міопатії;
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, порушення м'язової маси являє собою кахексію, дегенерацію хряща, корковий параліч, синдром здавлювання, міопатію критичних станів, міозит з включеними тільцями, м'язову атрофію (при відсутності функціонального навантаження на них), саркопенію, стероїдну міопатію та системний
Зо еритематозний вовчак.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, захворювання, що викликане порушенням бета-окислення, вибране з дефіциту переносника системного карнітину, дефіциту карнітинпальмітоїлтрансферази (СРТ) ІІ, дефіциту ацил-СоА дегідрогенази з дуже довгим ланцюгом (СНАЮО або МІ САБ), дефіциту трифункціонального білка, дефіциту ацил-СоА дегідрогенази з середнім ланцюгом (МСА), дефіциту ацил-СоА дегідрогенази з коротким ланцюгом (ЗСАВБ) і рибофлавінреагуючих порушень В-окислення (КК-МАЮООЮ).
Згідно з ще одним аспектом даного варіанта здійснення винаходу, порушення обміну речовин вибране з гіперліпідемії, дисліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіпохолестеринемії з ЛПВЩ (ліпопротеїнами високої щільності), гіперхолестеринемії з ЛЛНЩ (ліпопротеїнами низької щільності) і/або гіперхолестеринемії з ліпопротеїнами невисокої щільності (НО поп-споЇІехзтегоІетіа), гіперпротеїнемії з ЛІДНЩ (ліпопротеїнами дуже низької щільності), дисліпопротеїнемії, аполіпопротеїн (/( А-Ї гіпопротеїнемії, атеросклерозу, захворювання, що викликане артеріосклерозом, захворювання серцево-судинної системи, цереброваскулярного захворювання, порушення периферичного кровообігу, метаболічного синдрому, Х-синдрому, ожиріння, діабету (типу І або Ії), гіперглікемії, резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінізму, діабетичного ускладнення, серцевої недостатності, інфаркту міокарда, кардіоміопатії, гіпертензії, неалкогольної жирової дегенерації печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МА5БН), тромбу, хвороби Альцгеймера, нейродегенеративного захворювання, демієлінізуючого захворювання, розсіяного склерозу, адренолейкодистрофії (адгепа! ІеиКодузігорпу), дерматиту, псоріазу, акне, старіння шкіри, трихозу, запалення, артриту, астми, синдрому гіперчутливого кишечника (пурегзепзійме іпіезііпе зупаготе), виразкового коліту, хвороби Крона та панкреатиту.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, судинне захворювання вибране з периферичної судинної недостатності, захворювання периферичних судин, переміжної кульгавості, захворювання периферичних судин (РМО), захворювання периферичних артерій (РАЮ), оклюзійного ураження периферичних артерій (РАОЮ) і периферичної облітеруючої артеріопатії.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, судинне захворювання очей вибране з вікової дегенерації жовтої плями (АМО), дегенерації жовтої плями Штаргардта, 60 гіпертензивної ретинопатії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії, дегенерації жовтої плями,
ретинального крововиливу та глаукоми.
Згідно з іншим аспектом даного варіанта здійснення винаходу, м'язове очне захворювання вибране з косоокості, прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії, збіжної косоокості, розбіжної косоокості, порушення рефракції і акомодації, гіперметропії, міопії, астигматизму, анізометропії, пресбіопії, порушень акомодації і внутрішньої офтальмоплегії.
Згідно з останнім аспектом даного варіанта здійснення винаходу, ураження нирок вибране з гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, гострого нефриту, рецидивуючої гематурії, стійкої гематурії, хронічного нефриту, швидко прогресуючого нефриту, гострої ниркової недостатності (також відомої як гостре ураження нирок), хронічної ниркової недостатності, діабетичної нефропатії і синдрому
Бартера.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, включає генетичну ліподистрофію, неалкогольну жирову дегенерацію печінки (МАРГО), неалкогольний стеатогепатит (МАЗН), ішемічне/реперфузійне пошкодження нирок (ІКІ), м'язову дистрофію Дюшена та м'язову дистрофію Бекера, діабет (типу
Ї або типу Ії), ожиріння та саркопенію.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, включає хворобу Альперса, хронічну прогресуючу зовнішню офтальмоплегію (СРЕС), синдром Кірнса-Сейра (К55), спадкову оптичну нейропатію
Лебера (НОМ), МЕГАЗ (мітохондріальну міопатію, енцефаломіопатію, лактоцидоз й інсультоподібні епізоди), МЕККЕ (міоклоничну епілепсію з рваними м'язовими волокнами),
МАКР (нейрогенну м'язову слабкість, атаксію та пігментний ретиніт), синдром Пірсона, ототоксичність, що індукована хіміотерапією препаратами платини, синдром Кокейна, ксеродерму пігментну А, валеровське переродження та ВІЛ -індуковану ліподистрофію. Згідно з ще одним варіантом здійснення даного винаходу, захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, являє собою гостре ураження нирок.
Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу запропоновані способи застосування сполук за винаходом і фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки.
Сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, можна
Зо застосовувати в різних лікувальних цілях, включаючи, наприклад, лікування і/або полегшення цілого ряду захворювань і розладів, включаючи, наприклад, захворювання або розлади, що поєднані зі старінням або стресом, діабет, ожиріння, нейродегенеративні захворювання, серцево-судинне захворювання, порушення згортання крові, запалення, рак і/або припливи, і так далі. Дані способи включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтично ефективної кількості однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом і/або фармацевтичної композиції, що містить дану сполуку.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, можна застосовувати для обробки клітин, які використовуються для трансплантації або для клітинної терапії, включаючи, наприклад, трансплантати твердих тканин, трансплантати органів, клітинні суспензії, стовбурові клітини, клітини кісткового мозку та так далі. Клітини або тканина можуть являти собою аутотрансплантат, алотрансплантат, ізотрансплантат або ксенотрансплантат. Клітини або тканина можуть бути оброблені з використанням сполук за винаходом і фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, до введення/імплантації одночасно "з введенням/мплантацією і/або після введення/імплантації суб'єкту. Клітини або тканина можуть бути оброблені до вилучення клітин з організму донора, ех мімо після вилучення клітин або тканини з організму донора або після імплантації реципієнту. Наприклад, донор або реципієнт можуть одержувати системне лікування препаратами нікотинамідрібозиду хлориду або фармацевтичними композиціями за винаходом або можуть мати субпопуляцію клітин/тканину, яка оброблена місцево сполуками за даним винаходом і фармацевтичними композиціями, що містять дані сполуки. Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу, клітини або тканина (або донор/реципієнт) додатково можуть бути оброблені (отримувати лікування) іншим терапевтичним агентом, що використовується для подовження термінів виживання трансплантата, таким як, наприклад, імунодепресант, цитокін, ангіогенний фактор і так далі.
Згідно з іншими варіантами здійснення даного винаходу, сполуки за даним винаходом і/або фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, можна застосовувати для лікування шкірних патологічних станів. Типові шкірні патологічні стани, які можна лікувати відповідно до способів, що описані в даній заявці, включають розлади або захворювання, які асоційовані із запаленням, пошкодженням, що поєднані з впливом сонячних променів, або природним 60 старінням або викликані даними причинами. Наприклад, композиції за винаходом можна застосовувати для лікування контактного дерматиту (включаючи простий подразнений контактний дерматит і алергічний контактний дерматит), атопічного дерматиту (також відомого як алергічна екзема), старечого кератозу, порушень процесів кератинізації (включаючи екзему), різних типів булезного епідермолізу (включаючи пемфігус), ексфоліативного дерматиту, себорейного дерматиту, еритем (включаючи еритему багатоформну і еритему вузлувату), пошкодження, що викликані сонячним промінням або випромінюванням інших джерел світла, дискоїдного червоного вовчака, дерматоміозиту, псоріазу, раку шкіри й ефектів природного старіння. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, можна застосовувати для лікування ран і/або опіків, яке сприяє їх загоєнню, включаючи, наприклад, опіки першого, другого або третього ступеня і/або термічні, хімічні або електричні опіки.
Сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, також можна вводити суб'єктам для лікування захворювань, наприклад хронічних захворювань, асоційованих з некрозом клітин, щоб захистити клітини від загибелі. Типові захворювання включають захворювання, що асоційовані з загибеллю нервових клітин, дисфункцією нейронів або загибеллю або дисфункцією м'язових клітин, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз і м'язова дистрофія; СНІД (синдром набутого імунодефіциту); фульмінантний гепатит; захворювання, що поєднані з дегенерацією головного мозку, такі як хвороба Крейтцфельдта-Якоба, пігментний ретиніт і мозочкова дегенерація; мієлодисплазії, такі як апластична анемія; ішемічну хворобу серця, таку як інфаркт міокарда й інсульт; захворювання печінки, такі як алкогольний гепатит, гепатит В і гепатит С; ураження суглобів, такі як остеоартрит; атеросклероз; алопецію; ушкодження шкіри, що викликане УФ- випромінюванням; червоний плоский лишай; атрофію шкіри; катаракту та відторгнення трансплантатів. Некроз клітин також може бути викликаний хірургічним втручанням, лікарською терапією, впливом хімічними речовинами або впливом випромінювання.
Сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, також можуть бути введені суб'єкту, який має гостре захворювання, наприклад пошкодження органа або тканини, наприклад суб'єкту з інсультом або інфарктом міокарда або суб'єкту з пошкодженням спинного мозку. Сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки,
Зо також можна застосовувати для відновлення печінки при алкогольному захворюванні печінки.
Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, запропонований спосіб лікування серцево-судинного захворювання шляхом введення суб'єкту, який цього потребує, однієї або більше ніж однієї сполуки за винаходом і/або фармацевтичної композиції, що містить дану сполуку. Серцево-судинні захворювання, які можна лікувати із застосуванням сполук за винаходом і фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, включають кардіоміопатію або міокардит, такі як ідіопатична кардіоміопатія, метаболічна кардіоміопатія, алкогольна кардіоміопатія, лікарська кардіоміопатії, ішемічна кардіоміопатія та гіпертензивна кардіоміопатія. Композиції і способи, що описані в даній заявці, також можна застосовувати для лікування атероматозних пошкоджень головних кровоносних судин (макросудинного захворювання), таких як аорта, коронарні артерії, сонні артерії, артерії головного мозку, ниркові артерії, клубові артерії, стегнові артерії і підколінні артерії. Інші судинні захворювання, які можна лікувати, включають судинні захворювання, що відносяться до агрегації тромбоцитів, артеріол сітківки, клубочкових артеріол, маза пегмогит (кровоносних судин, що несуть кров до периферичних нервів), серцевих артеріол і асоційованих капілярних русел ока, нирки, серця та центральної і периферичної нервової системи. Сполуки за винаходом і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, також можна застосовувати для підвищення рівня ЛПВЩ в плазмі індивідуума.
Методики введення та лікарські форми
Точна кількість сполуки, що вводиться, яка є "ефективною кількістю" для даного суб'єкта, залежить від шляху введення, типу і тяжкості раку та від характеристик суб'єкта, таких як загальний стан здоров'я, вік, стать, маса тіла та толерантність до ліків. Фахівець в даній галузі техніки здатний визначити підходящі дози в залежності від зазначених й інших факторів. При введенні в комбінації з іншими терапевтичними агентами, наприклад при введенні в комбінації з протираковим агентом, "ефективна кількість" будь-якого(их) додаткового(их) терапевтичного(их) агента(ів) залежить від типу використовуваних ліків. Підходящі дози дозволених до використання терапевтичних агентів відомі та можуть бути скориговані фахівцем у даній галузі техніки відповідно до стану суб'єкта, типу патологічного(их) стану(ів), який(ї) потребує(ють) лікування, і кількості застосованої сполуки за винаходом на основі, наприклад, доз, що описані в літературі та рекомендовані в Рпузісіап'є ОезК Кетегепсе (57-е видання, 2003). бо Термін "ефективна кількість" означає кількість, яка при введенні суб'єкту призводить до сприятливих або бажаних результатів, включаючи клінічні результати, наприклад інгібує, послаблює або зменшує симптоми патологічного стану у суб'єкта, якого лікують, у порівнянні з контролем. Наприклад, терапевтично ефективна кількість може бути введена в стандартній лікарській формі (і становить, наприклад, від 0,1 мг до приблизно 50 г на добу, альтернативно від 1 мг до приблизно 5 г на добу та в іншому випадку від 10 мг до 1 г на добу).
Терміни "вводити", "введення (процес)", "введення" і т. п. в контексті даного опису відносяться до методик, які можуть бути використані для доставки композицій до бажаного місця біологічного впливу. Дані методики включають, без обмеження, інтраартикулярний (в суглоби), внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньпухлинний, інтрадермальний, інтраперитонеальний, підшкірний, пероральний, місцевий, інтратекальний, інгаляційний, трансдермальний, ректальний шляхи введення і т. п. Методики введення, які можуть бути використані з агентами, та методики, що наведені в даному описі, можна знайти, наприклад, в
Сосатап апа Ссітап'є Те Ріаптасоїіодіса! Вазі5 ої ТПпегарешісв (поточне видання); Регдатоп; і
Ветіпдіюоп'5, Рпаптасецісаї! 5сіепсез (поточне видання), Маск Рибіїзпіпд Со., ЕЄазіюоп, Ра.
Крім того, РАКР-інгібітори за даним винаходом можуть бути введені разом з іншими терапевтичними агентами. В контексті даного опису терміни "спільне введення", "введення в комбінації з" і їх граматичні еквіваленти, означають, що включено введення двох або більше терапевтичних агентів одному суб'єкту, і мають на увазі, що включені схеми лікування, в яких дані агенти вводять однаковими або різними шляхами введення або одночасно або в різний час. Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу, одну або більше ніж одну сполуку, що описана в даній заявці, вводять разом з іншими агентами. Зазначені терміни включають введення двох або більше агентів суб'єкту, так що обидва агента і/або їх метаболіти присутні в організмі суб'єкта одночасно. Дані терміни включають одночасне введення з використанням окремих композицій, введення в різний час з використанням окремих композицій іабо введення з використанням композиції, яка містить обидва агента. Відповідно, згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу, сполуки, що описані в даній заявці, й інший(і) агент(и) вводять у складі однієї композиції. Згідно з деякими варіантами здійснення даного винаходу, сполуки, що описані в даній заявці й інший(і) агент(и) змішані в даній композиції.
Конкретний шлях введення та режим введення доз зазвичай вибирає лікуючий лікар,
Зо приймаючи до уваги особливості кожного конкретного випадку (наприклад особливості суб'єкта, захворювання, супутнього хворобливого стану, конкретного лікування). Лікування може включати добові, або багаторазові добові, або більш рідкі ніж добові (наприклад щотижневі або щомісячні і так далі) дози, що вводяться протягом періоду часу від декількох діб до декількох місяців, або навіть років. Однак середній фахівець у даній галузі техніки, знайомий з дозами дозволених до використання композицій для лікування РАКР-опосередкованого захворювання, зміг би легко визначити підходящі і/або еквівалентні дози, використовуючи для керівництва дані описані РАВР-інгібітори (наприклад РАРР-1-інгібітори).
Сполуки або відповідні фармацевтичні композиції, що описані в даній заявці, можуть бути введені пацієнту в різних лікарських формах в залежності від вибраного шляху введення, як зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені, наприклад, з використанням перорального, парентерального, трансбукального, сублінгвального, назального, ректального введення, за допомогою пластиру, дозатора або шляхом трансдермального введення, і фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, представлені у відповідній формі. Парентеральне введення включає внутрішньовенний, інтраперитонеальний, підшкірний, внутрішньом'язовий, трансепітеліальний, назальний, внутрішньолегеневий, інтратекальний, ректальний і місцевий шляхи введення. Парентеральне введення може бути здійснено шляхом безперервної інфузії протягом вибраного періоду часу.
Фармацевтична композиція за даним винаходом представлена в формі препарату, сумісного з її передбачуваним шляхом введення. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу, дану композицію одержують відповідно до стандартних методик у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, перорального, інтраназального або місцевого введення людині. Згідно з переважними варіантами здійснення даного винаходу, фармацевтична композиція представлена у формі препарату, призначеного для внутрішньовенного введення.
Зазвичай сполука згідно з даним винаходом, яка призначена для перорального терапевтичного введення, може бути об'єднана з ексципієнтом і використана у формі таблеток, що проковтуються, трансбукальних таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель і т. п.
Зазвичай розчини сполуки згідно з даним винаходом, що призначені для парентерального 60 введення, можуть бути одержані у воді, належним чином змішаною з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілделюлоза. Дисперсії також можуть бути одержані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях, ДМСО і їх сумішах зі спиртом або без спирту та в оліях.
При стандартних умовах зберігання та використання дані препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Для ін'єкційного введення зазвичай підходять стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки сполуки, яка описана в даній заявці, що призначені для одержання екстемпоральних стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. приклади
Абревіатури
Ме метил
ЕгГетил
Вос трет-бутилоксикарбоніл
Ас ацетил
РІ феніл
ТЕ трифторметансульфоніл
ПІРЕА диїізопропілетиламін
ЕС 3-(З-диметиламінопропіл)-1-етилкарбодиімід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ДХМ дихлорметан
ДМФА М,М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид
ТФУ трифтороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран
ТМ5 триметилсилан
ТМ5ОТІ трифторметансульфонової кислоти триметилсиліловий ефір вод. водний
М концентрація, що виражена в моль/л
Кк. т. кімнатна температура
ТШХ тонкошарова хроматографія
Зо ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ММІ 1-метилімідазол
РХ-МС рідинна хроматографія/масс-спектрометрія
Е5І я значення Іт/72 в масс-спектроскопії (онизація ЕБІ)
Е5І- значення Іп/7 в масс-спектроскопії (іонизація ЕЗІ)
І"Н 'ЯМР (ДМСО- дв) б (м.д.) піка "Н ЯМР в ДМСО-а6 5 синглет (спектра) а дублет (спектра)
Ї триплет (спектра) д квартет (спектра) аа подвійний дуплет (спектра)
Бг уширена лінія (спектра) т мультиплет (спектра) 4-АМІ 4-аміно-1,8-нафталімід
АДФ аденозіндифосфат
СРМ число імпульсів у хвилину
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ОТ 0 -дитіотрейтол
ЕВ плоске дно мг міліграм
ММ мілімолярний
НАД нікотинамідаденіндинуклеотид
НМ наномолярний нг нанограм
РАКР 1 полі(АДФ-рибоза)полімераза 1
ЗРА сцинтиляційний аналіз зближення мкКі мікрокюрі мкл мікролітр
ТЗР пропілфосфоновий ангідрид
МММ 4-метилморфолін 60 СІ 1,1-карбонілдиімідазол
ЕКОАс етилацетат
ТЕМРО 2.2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси
МТВЕ трет-бутилметиловий ефір
НАТО 1-Ібіс(диметиламіно)метилені|-ї Н-1,2,3-триазоло|4,5-В|піридинія З-оксиду гексафторфосфат
ІРА ізопропіловий спирт
ОМА М,М-диметилацетамід
ВІМАР (1,1"-бінафталін-2, 2'-діїл)бісідифенілфосфін)
ММР 1-метил-2-піролідинон
Оррі 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен
ОМАР 4-(диметиламіно)піридин
ПІЕА М,М-диізопропілетиламін
Приклад 1 - Синтез З-хлор-4-(4-(3-(8-хлор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упропаноїл)піперазин-1-іл)-М-циклопропілбензаміду
Стадія 1: ке сен
Дно масово МО й С кн,
Й вах МН. КЗ | (С і 1 КІ
До перемішуваного розчину З-хлор-2-нітро-бензойної кислоти (15 г, 0,074 моль) у воді (105 мл) додавали при кімнатній температурі ЗО 95 водний розчин МНз (б мл) і водний розчин дитіоніту натрію (52 г, 0,298 моль), і перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш підкислювали до рнНАЗ концентрованою НСІ (30 мл), екстрагували ЕІОАс (2х500 мл), промивали водою (2х100 мл) і сольовим розчином (150 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О5, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали Еб2О (50 мл) з одержанням 2-аміно-3-хлорбензойної кислоти (9 г, 70 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: пт/2: 172,3 МАНІ.
Стадія 2: ен саМнх
Перемішуваний розчин 2-аміно-3-хлор-бензойної кислоти (9 г, 0,052 моль) і СО (9 г, 0,055 моль) в ДМФА (180 мл) нагрівали до 70 "С протягом 1 год. Потім додавали 30 95 водний розчин
Зо МНз (144 мл), підтримуючи температуру при 70 "С, і перемішували протягом 16 год. (згідно з
ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш вливали в крижану воду (1 л), і екстрагували ЕЮАс (2х250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали ЕСО (2х30 мл) з одержанням 2-аміно-З-хлор-бензаміду (5,4 г, 60 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: п/з: 171,3 (МАНІ.
Стадія 3:
АНУ і ри цу М ЯЩ, мч не мм щи Є (й Т тк що вх М гад її 3 Ше 4
До перемішуваного розчину 2-аміно-З-хлор-бензаміду (2 г, 11,76 ммоль) в піридині (15 мл), що знаходиться в пробірці, яка герметично закривається, додавали при 0 "С 4-бромбутаноїл хлорид (3,3 г, 17,64 ммоль) в ДХМ (5 мл). Дану реакційну суміш нагрівали до 1007сС і перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (150 мл), і екстрагували ЕІАс (2х150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином МНАСІ (2х50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5054, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки,
яку промивали толуолом (20 мл), діетиловим ефіром (2х10 мл) з одержанням 8-хлор-2-(3- гідроксипропіл) -ЗН-хіназолін-4-ону (600 мг, 21 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 239,4 |МА1К.
Стадія 4: ж в буферний р-р Ман. спи рід
І й «Мол - « Н-- т" 5 Я «М ся ВИ
КЕ; Шан Масю о Маосї, й фр тчя з
СІ і КС, 1 код їз й
З Стадія З 5
До перемішуваного розчину 8-хлор-2-(3-гідроксипропіл)-ЗН-хіназолін-4-ону (500 мг, 2,10 ммоль) в АСМ (ацетонітрилі) (10 мл), додавали при кімнатній температурі ТЕМРО (65 мг, 0,414 ммоль) і буферний розчин фосфату натрію (8 мл, рнН-6б,5), і нагрівали до 40 "С. Потім додавали порціями при 40 "С хлорит натрію (3,75 г в 15 мл води) і розчин хлориту натрію (4 95 в Н2О, 15 мл). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш підлужнювали до рН-8 шляхом додавання 1 н. розчину МаОН, вливали в 1 н. розчин Маг252Оз (50 мл), промивали МТВЕ (2х25 мл). Водний шар підкислювали до рН-1 шляхом додавання 1 н. НСІ її екстрагували ЕОАсС (3х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50»2, концентрували при зниженому тиску с одержанням 3-(8-хлор-4-оксо-
ЗН-хіназолін-2-ілупропанової кислоти (250 мг, 47 90), яку використовували на наступній стадії додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 253,3 |МаА1|-.
Стадія 5: в БІББА лЯвА ще ва "жк й щі меч М ж.т. 22 пд а еру
ЩІ г е со сн а х й Е м ВІ т
До перемішуваного розчину 3-(8-хлор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (285 мг, 1,13 ммоль) і З-хлор-М-циклопропіл-4-піперазин-1-іл-бензаміду (308 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,6 мл), додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСІ (432 мг, 2,26 ммоль), НОВІ (305 мг, 2,26 ммоль) і ОІРЕА (0,96 мл, 5,65 ммоль), і перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (50 мл), екстрагували ЕІЮАс (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (25 мл), сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг50»., концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали шляхом хроматографії на ТеІедупе-ІЗСО СотбрШавзи (5-7 95 Меон-ДхХМм, картридж 4 г) З одержанням З-хлор-4-(4-(3-(8-хлор-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2- іл)упропаноїл)піперазин-1-іл)-М-циклопропілбензаміду (100 мг, 8595 згідно з РХ-МС), який
Зо додатково очищали шляхом препаративної ВЕРХ з виходом чистої сполуки (25 мг, 5 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-ав)|: б 12.54 (уш. 5, 1Н), 8.42 (й, 9-3.9 Гц, 1Н), 8.05-8.02 (т, 1Н), 7.93-7.88 (т, 2Н), 7.76 (ад, 9У-8.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.42 (І, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.16 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 3.70 (т, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 3.08-2.92 (т, 2Н), 2.8-2.79 (т, 7Н), 0.71-0.62 (т, 2Н), 0.60-0.52 (т, 2Н).
РХ-МС: ту/л: 514,4 МАНІ".
Приклад 2 - Синтез З3-хлор-4-І4-ІЗ3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазін-1- іл|Сензаміду
Стадія 1: 25 щен, как. НохОз о ру дефлегмація. 15 тод ру
Е" в таж є т а я х
В круглодонну колбу вносили 3-хлор-4-фтор-бензойну кислоту (2,0 г, 11,4 ммоль), сірчану кислоту (0,33 г, 3,4 ммоль), МеОнН (20 мл), і дану суміш піддавали дефлегмації протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску; залишок розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ЕЇОАс (3х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували під вакуумом, одержаний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 40 г, 10 95 ЕІОАс-гексан) з виходом метил З3-хлор-4 фтор-
бензоату (1,5 г, 69 95) у вигляді світло-жовтої олії.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, СОСІз»|: б 8.08 (ай, 9У-6.9, 2.1 Гц, 1Н), 7.94-7.89 (т, 1Н), 7.18 (ї, 9У-8.7 Гц, 1Н), 3.90 (5, ЗН).
Стадія 2: му в ГТ г те ва сот Е63
Ї Мой "ОМе ЗИ 10 тез й Ї І Бе
Е" й ЄСтвліж З ІЙ КИ й
Ох ВМ сх з
До метил З-хлор-4-фтор-бензоату (1,5 г, 7,9 ммоль), що знаходиться в пробірці, яка герметично закривається, додавали піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (1,48 г, 7,9 ммоль) і потім КгСОз (3,29 г, 23 ммоль) і ДМСО (15 мл), і перемішували протягом 10 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (150 мл) і екстрагували ЕТОАс (2х100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (2х75 мл), сушили над Ма»бОх і концентрували при зниженому тиску, одержаний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 30 г, 10 95 ЕІОАс-гексан) з виходом трет-бутил 4- (2-хлор-4-метоксикарбоніл-феніл)піперазин-1-карбоксилату (2,1 г, 74 Ус) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 355,4 |М'АНІ".
Стадія 3: 7 вонню о оду А пет монню ге вчи що п СИ ЦИ: Я
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(2-хлор-4-метоксиарбоніл-феніл)піперазин-1- карбоксилату (2 г, 5,6 ммоль) в суміші ТГФ:МеОнН':НгО (10:11, 24 мл), додавали ГІОН-НгО (0,47 г, 11,2 ммоль), дану суміш нагрівали протягом 12 год. при 60 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (30 мл), охолодженій до 0 "С, підкислювали до рН-2-3 шляхом додавання 1 н. НСІ. Тверду речовину, що випала в осад, збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 4-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-3-хлор-бензойної кислоти (1,4 г, 73 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 341,4 МАНІ".
Стадія 4: же ко ЕВСНС БОВеМН, а (ре ПІРЕА ТІ, хто 5 ее А
Ге й Єтакія 4 7 ва що) й
Вам ВІ пої ще 1,
Зо До перемішуваного розчину 4-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-3-хлор-бензойної кислоти (0,5 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (5 мл), додавали в атмосфері аргону ЕОС-НСЇІ (0,42 г, 22 ммоль), НОВІ-МН:з (0,33 г, 2,2 ммоль) і ОІРЕА (0,75 мл, 4,4 ммоль), і перемішували протягом 5 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ -аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли крижаною водою (100 мл) і ЕЮАс (150 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували при зниженому тиску. Даний неочищений залишок промивали ЕСО (З3х5 мл), пентаном (3х5 мл), сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням трет-бутил 4-(4-карбамоїл-2-хлор-феніл) піперазин-1-карбоксилату (0,4 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 340,4 МАНІ".
Стадія 5:
Її а зятя ВАЛ днокеан, -оо й
Ї Й МНЕ ум бескот.3 0 ЇЇ Бій Ї. нн
Ще Г ри т отвлкж А шк ща
Вени Св нео в
До перемішуваного розчину трет-бутил 4- (4-карбамоїл-2-хлор-феніл)піперазин-1- карбоксилату (0,4 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (4 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. НСі-діоксан (0,4 мл), і перемішували протягом З год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок промивали ЕСО (З3х10 мл), пентаном (2х5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням З-хлор-4-піперазин-1-іл-бензаміду (300 мг, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 240,4 МАНІ".
Стадія 6:
КЕ вався А оц р
Ї Я ек. б С в х Її | - М. "Ж ЛЯ дн. НАтТИи ТИрЕА я її. Її мн; і їЇ Й лУБВА, к. т. год Й С Ж. шк е ния Мк Ктадія й ат тр й вх м
До перемішуваного розчину З-хлор-4-піперазин-1-іл-бензаміду (0,1 г, 0,45 ммоль) в ДМФА (1 мл), додавали в атмосфері аргону 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2 іл/упропанову кислоту (0,13 г, 0,50 ммоль), НАТИ (0,26 г, 0,68 ммоль) і ОІРЕА (0,23 мл, 1,37 ммоль), і перемішували протягом 8 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (10 мл), тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали ЕГО (З3х5 мл), пентаном (3х5 мл),
Меон (2х5 мл), сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням З-хлор-4-І(4-І(3-(4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл) пропаноїлі піперазин-1-іл|бСензаміду (0,04 г, 20 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР |ІЗОО МГц, ДМСО-ав): 6 12.22 (уш. 5, 1Н), 8.07 (ай, 9У-8.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.98 (уш. 5, 1Н), 7.93 (9, 9-1.8 Гц, 1Н), 7.83-7.78 (т, 2Н), 7.76 (й, 9-1.2 Гц, 1Н), 7.74-7.48 (т, 1Н), 7.47 (уш. 5, 1Н), 7.44 (а, 9-7.2 Гц, 1Н),3.69-3.61 (т, 4Н), 3.07-2.97 (т, АН), 2.89 (уш. 5, 4Н).
РХ-МС: ту/л: 440,4 (МАНІ.
Приклад З - Синтез З-хлор-М-метил-4-(4-І(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|Сензаміду
Стадія 1: ме ДМА, Мк. т. ДІЙ
Ії щей р ге сь дит й Ї йй ЄСтхдан і ши й вій пи Шен 4 я
До перемішуваного розчину 4-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-3-хлор-бензойної кислоти (0,5 г, 1,4 ммоль) в ДМФА (5 мл), додавали СО (0,35 г, 2, 2 ммоль), охолоджували до 0 С, перемішували протягом 10 хв при кімнатній температурі, та додавали розчин метиламіну (1 М розчин в ТГФ, 1,46 мл, 1,4 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 8 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), вливали у воду, охолоджену до 0 "С (50 мл), і екстрагували ЕЮАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (50 мл), сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску. Даний неочищений залишок промивали Е2О (Зх10 мл) і пентаном (3х10 мл), сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням трет-бутил 4(2-хлор-4-(метилкарбамоїл)-феніл) піперазин-1-карбоксилату (0,4 г, 77 9о) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР І300 МГц, ДМСО-ав)|: 6 8.44 (уш., 1Н), 7.88 (а, 9-2.1 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (т, 1Н), 7.19 (а, 3-84 Гц, 1Н), 3.47 (І, 9-4.2 Гц, 4Н), 2.98 (й, У-4.8 Гц, 4Н), 2.75 (0, 9-4.5 Гц, ЗН), 1.42 (5, 9Н).
РХ-МС: ту/л: 354,4 |МАНІ".
Стадія 2:
Ж -Д.
Ще т З З в НОСІ дюжслза | Ї ро шт
Ве. се еЕЯДЕЕ й ня їз
Е:З Ех КН а
До перемішуваного розчину трет-бутил 4- (2-хлор-4-(метилкарбамоїл)феніл)піперазин-1- карбоксилату (0,4 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (4 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. НСі-діоксан (1,1 мл), нагрівали до кімнатної температури, і перемішували протягом 5 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок промивали ЕбС2О (2х5 мл) і пентаном (2х5 мл) і сушили під вакуумом з одержанням З-хлор-М-метил-4-піперазин-1-іл-бензаміду (300 мг, 91 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 254,4 МАНІ.
Стадія 3:
А
Й ща
КУ , 7 з ї - ше А
Яке В Стадіх З в шо я за
До перемішуваного розчину З-хлор-М-метил-4-піперазин-1-іл-бензаміду (0,1 г, 0,45 ммоль) в
ДМФА (1 мл) додавали в атмосфері аргону 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропанову кислоту (0,14 г, 0,50 ммоль), НАТИ (0,26 г, 0,68 ммоль) і БІРЕА (0,23 мл, 1,37 ммоль), і перемішували протягом 8 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в крижану воду і екстрагували Е(ОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні екстракти відокремлювали, промивали водою (30 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50» і концентрували при зниженому тиску. Даний неочищений залишок промивали ЕСО (З3х5 мл), пентаном (3х5 мл), 10 925 Меон-ДХМ (З3х5 мл) і сушили під вакуумом з одержанням З-хлор-М-метил-4-І(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1- іл|ІСензаміду (0,04 г, 19 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 12.21 (уш. 5, 1Н), 8.45-8.44 (уш., 1Н), 8.07 (ай, 9-7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.89 (а, Ю-2.1 Гу, 1Н), 7.79-7.73 (т, 2Н), 7.57 (а, 9У-7.8 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.18 (а, 98.4 Гц, 1Н), 3.69-3.59 (т, АН), 3.07-2.97 (т, АН), 2.89 (уш. 5, 4Н), 2.76 (й, 9-4.5 Гц, ЗН).
РХ-МС: ту/л: 454,4 МАНІ.
Приклад 4 - Синтез З-хлор-М-циклопропил-4-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібсензаміду
Стадія 1: а о и сон у ДМА к.т. тод в ЯМИ
Ї. З : ра ЛЕТИ ДЛ Ї Я
ЕТ ХЕ Нам Єткдів і ЕЕ ща зо СЯ а 2 Я х
До перемішуваного розчину З-хлор-4-фтор-бензойної кислоти (1 г, 5,73 ммоль) і циклопропанаміну (0,47 мл, 6,76 ммоль) в сухому ДМФА (10 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону ЕОС-НСІ (1,64 г, 8,56 ммоль), НОВІ (1,2 г, 8,89 ммоль) і МММ (3,1 мл, 28,24 ммоль), і перемішували протягом 4 год. Після завершення реакції (згідно з ТШХ - аналізом) реакційну суміш розбавляли холодною водою (25 мл) і перемішували протягом 15 хв.
Тверду речовину, що утворилася, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (50 мл) і сушили під вакуумом з одержанням 3-хлор-М-циклопропіл-4-фтор-бензаміду (0,85 г, вихід: 70 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 214,3 МАНІ".
Стадія 2:
- ОА ни (тен дМмсо ізо, за КМ г М (Й Т Е Я як | --3-- 5-Д-- стер сти дО ай кіна ие ботвлуя Г КУ Т ! ТТ хх и НИ з
Ге КІ а щі ї
До перемішуваного розчину 3-хлор-М-циклопропіл-4-фтор-бензаміду (3,1 г, 14,55 ммоль) в сухому ДМСО (25 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону піперазин (6,26 г, 72,17 ммоль), і перемішували протягом ЗО год. при 120 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували з використанням 10 95 ІРА-ДХМ (5х100 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг50О»х і концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали ЕСО (2х20 мл) з одержанням 3-хлор-М-циклопропіл-4-піперазин-1-іл- бензаміду (3,9 г, вихід: 96 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: пт/: 280,4 |МАНЕІ.
Стадія 3: о тк Її а СК шкі Ї І Щі Є ок і | спи зво сити
Г ро ій ЕБЕЗНСЇ НОВ. ее ак ан щ- вич ПІРЕд ДМА кто З 5 тад
До перемішуваного розчину 3-хлор-М-циклопропіл-4-піперазин-1-іл-бензаміду (100 мг, 0,36 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропанової кислоти (94 мг, 0,43 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону ЕЮОС-НСЇІ (103 мг, 0,54 ммоль),
НОВІ (73 мг, 0,54 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл, 1,15 ммоль), і перемішували протягом 4 год. Після завершення реакції (згідно з ТШХ-аналізом) реакційну суміш гасили холодною водою (20 мл), і перемішували протягом 15 хв. Тверду речовину, що утворилася, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (50 мл) і потім Еб22О (2 х 5 мл) з утворенням сполуки З-хлор-М- циклопропіл-4-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|бензамід (80 мг, вихід: 47 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |З00 МГц, ДМСО-аві: 6 12.31 (уш. 5, 1Н), 8.41 (уш. 5, 1Н), 8.08 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.79-7.40 (т, 2Н), 7.57 (а, 9У-8.1 Гу, 1), 7.45 (Ії, 9-7.68 Гу, 1Н), 7.17 (а, 9У-8.4 Гу, 1Н), 3.69 (5, 2Н), 3.62 (5, 2Н), 3.07 (в, 2Н), 2.97 (в, 2Н), 2.88 (5, 4Н), 2.85-2.81 (т, 1Н), 0.71-0.65 (т, 2Н), 0.56-0.55 (т, 2Н).
РХ-МС: пт/: 480,5 (МАНІ.
Приклад 5 - Синтез З-хлор-М-циклобутил-4-І(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібсензаміду
Стадія 1: шо СМ Статія | ЕТ в 4 Беу зо й з
До перемішуваного розчину З3-хлор-4-фтор-бензойної кислоти (500 мг, 2,865 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі ціклобутанаміну гідрохлорид (369 мг, 3,438 ммоль),
ЕОС-НСІ (820 мг, 4,297 ммоль), НОВІ (580 мг, 4,297 ммоль) і МММ (1,6 мл, 14,325 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (60 мл), екстрагували ЕІОАс (3 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (50 мл), сушили над
Маг5О., концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-хлор-М-циклобутил-4-фтор- бензаміду (550 мг, 84 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 228,22 |Ма-НІУ.
Стадія 2:
оон : й С соя ий М. 00 ДМС Іс ів я ЖИ 7 п те Сталь Її г же нй сі щі пОДфеНе
КІ Я 5
До перемішуваного розчину 3-хлор-М-циклобутил-4-фтор-бензаміду (550 г, 2,422 ммоль) в
ДМСО (5,5 мл) додавали при кімнатній температурі піперазин (1,04 г, 12,114 ммоль), і нагрівали протягом 16 год. при 120 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (40 мл), тверду речовину, що випала в осад, збирали шляхом фільтрування в атмосфері аргону з одержанням неочищеного З3-хлор-
М-циклобутил-4-піперазин-1-іл-бензаміду (410 мг, 5895). Дану неочищену речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 294,39 |Ма-НІУ.
Стадія 3:
ЕБНС-НС НОВ, Ор в І ПІРЕА ДМА, в денній
Ми. дет тій тав х. т. МЕ гад | щ ка: Ї м й «ЩЕ: С в я КН В й я -2х - сх щу п у - У і - 5 щ
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (100 мг, 0,458 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі 3-хлор-М-циклобутил-4-піперазин- 1- іл-бензамід (134 мг, 0,458 ммоль), ЕОС-НСІ (131 мг, 0,687 ммоль), НОВІ (92 мг, 0,687 ммоль) і
ПІРЕА (0,16 мл, 0,916 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в крижану воду (20 мл), тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали ЕСО (20 мл) і сушили під вакуумом з одержанням З3-хлор-М-циклобутил-4-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|бензаміду (90 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗ00 МГц, ДМСО-ав|: б 12.2 (5, 1Н), 8.60 (й, 9У-7.2 Гц, 1Н), 8.07 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.80-7.73 (т, 2Н), 7.56 (а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 7.45 (Її, 9-7.5 Гц, 1Н), 7.17 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 4.42- 4.37 (т, 1Н), 3.65 (й, 9У-22.5 Гц, 4Н), 3.07 (уш. 5, 2Н), 2.97 (уш. 5, 2Н), 2.89 (5, АН), 2.18 (уш. 5, 2Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.67-1.65 (т, 2Н).
РХ-МС: ту/л: 494,70 (Ма-НІУ.
Приклад 6 /- Синтез З3-хлор-М-(1-метилциклопропіл)-4-І(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібсензаміду
Стадія 1: ж «ШОВ р ГИ
А Я сн не ср
Є вне нову вич й й ММ диФА 4 | ї й кот.
До перемішуваного розчину З3-хлор-4-фтор-бензойної кислоти (50 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (2
Зо мл) додавали при кімнатній температурі 1-метилциклопропанаміну гідрохлорид (36 мг, 0,34 ммоль), ЕОС-НСІ (82 мг, 0,429 ммоль), НОВІ (58 мг, 0,429 ммоль) і МММ (0,16 мл, 1,43 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (25 мл), тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування. Дану тверду речовину промивали водою (20 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму З одержанням З-хлор-4-фтор-М-(1- метилциклопропіл)бензаміду (50 мг, 78 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 228,19 |(Ма-НІ| Кк.
Стадія 2: м г
Й з дмев неси тої
Перемішуваний розчин З3-хлор-4-фтор-М-(1-метилциклопропіл/бензаміду (500 мг, 2,21 ммоль) і піперазину (951 мг, 11,06 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагрівали протягом 16 год. при 120 С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (200 мл), промивали водою (1 х 100 мл) і сольовим розчином (1 х 100 мл).
Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О:4, летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного З3-хлор-М-(1-метилциклопропіл)-4-піперазин-1-іл- бензаміду (800 мг), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 294,35 |Ма-НІ| Кк.
Стадія 3: Й са СК ве -а сту ї гру
А с Я сок с ні й Ї таР,ЮІРЕА ДМА ко. тий -
Мі ов мой Й щі
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (300 мг, 1,37 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі 3-хлор-М-(1-метилциклопропіл)-4- піперазин-1-іл-бензамід (604 мг, 2,06 ммоль), ТЗР (0,87 мл, 2,75 ммоль, 50 95 розчин в ДМФА) і
ПІРЕА (0,75 мл, 4,12 ммоль), і перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (200 мл), промивали водою (1 х 100 мл) і сольовим розчином (1 х 100 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг505, летючі компоненти випарювали при зниженому тиску з одержанням бажаної неочищеної сполуки, яку очищали шляхом препаративної ВЕРХ з виходом З-хлор-М-(1-метилциклопропіл)-4-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1- іл|ІбСензаміду (140 мг, 20 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР |400 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (уш. 5, 1Н), 8.64 (уш. 5, 1Н), 8.07 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76-7.75 (т, 2Н), 7.57 (й, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.45 (І, 9У-8.0 Гу, 1Н), 7.15 (й, 9У-8.4 Гц, 1Н), 3.69 (уш. 5, 2Н), 3.61 (уш. 5, 2Н), 3.06 (уш. 5, 2Н), 2.96 (уш. 5, 2Н), 2.89 (5, 4Н), 1.34 (5, ЗН), 0.71 (уш. 5, 2Н), 0.60 (уш. 5, 2Н).
РХ-МС: т/л: 494,50 (Ма-НІУ.
Приклад (7 - Синтез 3-хлор-М-(З-метилоксетан-3-іл)-4-І4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібсензаміду
Стадія 1: стор СОН зів Й зите
А ння пон як й ре ЕБС-ОНСІ НОВ ММ ве - І т ДМА жк... год «3
З 2 й
Зо До перемішуваного розчину З-хлор-4-фтор-бензойної кислоти (500 мг, 2,86 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі З-метилоксетан-3-аміна гідрохлорид (420 мг, 3,43 ммоль), ЕОС-НСІ (820 мг, 4,29 ммоль), НОВІ (580 мг, 4,29 ммоль) і МММ (1,6 мл, 14,32 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАс (200 мл), промивали водою (1 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 100 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О», летючі компоненти випарювали при зниженому тиску, та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 7 г, 70 95 ЕІАс-гексан) з одержанням З-хлор-4-фтор-М-(3- метилоксетан-3-іл)бензаміду (610 мг, 87 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору.
РХ-МС: ту/л: 244,14 (МАНІ.
Стадія 2: н й к-й о. чо ще ва М. К 8; реч Ме нм ря Ї ВІ М ри пи повен М ЖИ г ї ДМСО ІНес 16 Янош
З гол в
До перемішуваного розчину 3-хлор-М-(З-метилоксетан-3-іл)бензаміду (600 г, 2,46 ммоль) в
ДМСО (6 мл) додавали при кімнатній температурі піперазин (1 г, 12,34 ммоль), і нагрівали протягом 16 год. при 120 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Потім реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (200 мл), промивали водою (1 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 100 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма25О»4, летючі компоненти випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного З-хлор-М-(3- метилоксетан-3-іл)-4-піперазин-1-іл-бензаміду (900 мг), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 310,34 (Ма-НІ| к.
Стадія 3:
Є оре он а ми ох фен чно Ї ВІ ві. - т Я: А
Й Ї М М вання вн щ й р А Мі Н ши ЗВКАЖВАВАБ ОВ ЮК КТ пі ТІВ ІМРЕД ДМФА ко 18 ОТ зер що
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (200 мг, 0,917 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі З-хлор-М-(З-метилоксетан-3-іл)-4- піперазин-1-іл-бензамід (425 мг, 1,37 ммоль), ТЗР (0,58 мл, 1,83 ммоль, 50 95 розчин у ДМФА) і
ПІРЕА (0,5 мл, 2,75 ммоль), і перемішували протягом 18 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАс (100 мл), промивали водою (1 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 100 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50»., летючі компоненти випарювали при зниженому тиску з одержанням бажаної неочищеної сполуки, яку очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням З-хлор-М-(З-метилоксетан-з3-іл)-4-І4-Ї3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібензаміду (100 мг, 21 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: 6 12.30 (уш. 5, 1Н), 8.86 (уш. 5, 1Н), 68.08 (аа, У-8.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.92 (а, 9-1.8 Гц, 1Н), 7.81-7.73 (т, 2Н), 7.57 (й, 9У-7.8 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.19 (а, 9У-8.4 Гу, 1Н), 4.69 (а, У-6.0 Гц, 2Н), 4.36 (а, У-6.3 Гц, 2Н), 3.70 (уш. 5, 2Н), 3.62 (уш. 5, 2Н), 3.08 (уш. 5, 2Н), 2.98 (уш. 5, 2Н), 2.90 (5, АН), 1.58 (5, ЗН).
РХ-МС: т/2: 510,69 (МАНІ.
Приклад 8 - Синтез 2-|З-оксо-3-(4-феніл-1-піперидил)пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону
Стадія 1: що Я к ноної й пе ме В.ОТГЯ, НС, з т тод я й тд щ 5 Т
У висушену в сушильній шафі двугорлу круглодонну колбу об'ємом 100 мл вносили магнієві стружки (600 мг, 25 ммоль) і сухий ТГФ (5 мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. До
Зо даної суміші додавали йод (20 мг), суміш нагрівали до 70 "С при інтенсивному перемішуванні, та додавали розчин бромбензолу (1,57 г, 10 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл), підтримуючи температуру при 70"С, і реакцію продовжували протягом 1 год. в атмосфері аргону.
Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, і суміш додавали по краплях до попередньо охолодженого (-50 С) розчину трет-бутил 4-оксопіперидін- 1- карбоксилату (1 г, 5,0 ммоль) у сухому ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили насиченим водним розчином
МНАСІ (10 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (10 мл), сольовим розчином (25 мл) і сушили над безводним Маг5О4. Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, одержаний неочищений продукт переносили в 18 95 -й водний розчин НСІ (15 мл) і нагрівали протягом З год. при 100 С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок промивали ЕС2О (20 мл) їі ЕАс (20 мл) з одержанням 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлориду (700 мг, 71 905) у вигляді гігроскопічної жовтої твердої речовини.
РХ-МС: пт/2: 160,3 (МАНІ.
Стадія 2:
чі й; К МЕС, х. сан щі - У
Кот талія З хни Мей т Е
До перемішуваного розчину 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлориду (300 мг, 1,53 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону 10 95 Ра-С (100 мг). Дану реакційну суміш продували Не (3 рази) і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 4 год. Після завершення реакції (згідно з РХ-МС-аналізом) реакційну суміш фільтрували крізь тонку подушку діатомової землі (СеїШе) і промивали МеонН (5 мл). Даний фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали сухим діетиловим ефіром (2 х 5 мл) з одержанням 4-фенілпіперидину гідрохлориду (300 мг, 99 95) у вигляді гігроскопічної жовтої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 162,3 МАНІ".
Стадія 3: а ЕПС, НОВ я я
ЇЇ й Май ДМА. Її (Ге па шк ІВ гад | (й зр шо вежа и ИШШ о М и п п о ня ї ї 4 Е
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (200 мг, 0,917 ммоль) і 4-фенілпіперидину гідрохлориду (217 мг, 1,1 ммоль) в сухому ДМФА (1,5 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону ЕОС-НСЇІ (264 мг, 1,375 ммоль), НОВІ (187 мг, 1,38 ммоль) і МагСОз (292 мг, 2,75 ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили шляхом додавання охолодженої до 0 "С води (15 мл) і перемішували протягом 30 хв.
Осад збирали шляхом фільтрування, та одержану тверду речовину промивали водою (10 мл) і сушили під вакуумом. Даний неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 25 г, 595 Меон-ДХМ) з одержанням 2-ІЗ-оксо-3- (4-феніл-1- піперидил)пропілі| -ЗН-хіназолін-4-ону (30 мг 25 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві|: б 12.21 (5, 1Н), 8.08 (а, 9У-6.6 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (т, 1Н), 7.57- 7.52 (т, 1Н), 7.48-7.43 (т, 1Н), 7.38-7.22 (т, 5Н), 4.51 (а, 9-12.6 Гц, 1Н), 4.07 (а, 9У-13.8 Гу, 1Н), 3.14 (І, 90-12.6 Гу, 4Н), 2.94-2.81 (т, ЗН), 2.64-2.57 (т, 1Н), 1.84-1.73 (т, 1Н), 1.66-1.62 (т, 1 Н), 1.42-1.33 (т, 1Н).
РХ-МС: т/л: 362,5 |М'АНІ".
Приклад 9 - Синтез 2-І|З-оксо-3-(4-феніл-1-піперидил)пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону
Стадія 1: - а 2 пе «Ав -К АсОН.ати ор Ан, ся х М тадьжі з сюн й І не и щ а ї Ка З ТП
Коо) м
До перемішуваного розчину 2-амінобензаміду (5 г, 36,76 ммоль) в АСОН (оцтовій кислоті) (10 мл) додавали при кімнатній температурі розчин бурштинового ангідриду (3,67 г, 36,76 ммоль) в
АСОН (10 мл). Дану реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли холодною водою (100 мл) і перемішували протягом 15 хв. Осад збирали шляхом фільтрування, промивали холодною водою (30 мл) і сушили під вакуумом з одержанням 4-(2-карбамоіланіліно)-4-оксо- бутанової кислоти (8 г, 92 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 2374 МАНІ.
Стадія 2: в 5) хв Сташя 7 май тр й и дит НЯ Са
Ів м ЇЇ КЕ: ме
Перемішувану суспензію 4- (2-карбамоїланіліно) -4-оксо-бутанової кислоти (8 г, 33,86 ммоль) і МабОдАс (2,78 г, 33,86 ммоль) в АсгО (10 мл) нагрівали протягом 1 год. при 120 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш гасили водою (100 мл), і повільно додавали 1 н. розчин МаоОонН до рнН-ї10. Одержану суміш промивали ЕТАс (30 мл), водний шар відокремлювали та підкислювали до рН-5 шляхом додавання АСОН, перемішували протягом 1 год. і фільтрували. Тверду речовину промивали гексанами (3 х 20 мл) і сушили під вакуумом з одержанням 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропанової кислоти (5,0 г, 68 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 219,3 МАНІ".
Стадія 3:
ВІС-НО НОВ, не
С ян) Со кош ни ма ем ний ; чл Я Стадія ниж вій яти й І. я 5
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (100 мг, 0,458 ммоль) і 1-фенілпіперазину (90 мг, 0,55 ммоль) у сухому ДМФА (1,5 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону ЕОС-НСЇІ (132 мг, 0,687 ммоль), НОВІ (93 мг, 0,688 ммоль) і
Маг2бОз (146 мг, 1,537 ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі в атмосфері аргону (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили шляхом додавання охолодженої до 0"С води (15 мл) і перемішували протягом 30 хв. Осад збирали шляхом фільтрування, промивали водою (10 мл) і сушили під вакуумом. Даний неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 50 г, 5 9726 МеОнН-ДХМ) з виходом 2-І|3-оксо-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропілі -
ЗН-хіназолін-4-ону (33 мг, 20 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
ІН ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-ав|: б 12.21 (5, 1Н), 8.07 (ай, 9-1.2, 8.1 Гц, 1Н), 7.77-7.71 (т, 1Н), 7.54 (а, 9-7.68 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (т, 1Н), 7.23 (І, 9-7.5 Гц, 2Н), 6.92 (а, 9-8.1 Гц, 2 Н), 6.81 (Її, 9-7.2
Гу, 1Н), 3.67-3.57 (т, 4Н), 3.20-3.06 (т, АН), 2.89 (5, АН).
РХ-МС: т/л: 363,5 (МАНІ.
Приклад 10 - Синтез 2-І3-(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону
Стадія 1:
Хлазопіоя, ЕХ Бах,
СЯ, топтол, МВП, шт р: А ве. - - : :5:25.35:.252102521- Ї 7 Ї 1 Сталі ВОК З
До перемішуваного розчину 1-хлор-2-йод-бензолу (140 мг, 0,590 ммоль) і трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,537 ммоль) в сухому толуолі (2 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону хапірпоз (34 мг, 0,0590 ммоль), Ра? (адба)з (24 мг, 0,0262 ммоль) і Сб520Оз (261 мг, 0,80 ммоль). Одержану суміш нагрівали протягом 30 хв при 100"С у мікрохвильовій печі (СЕМ) (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Розчинник випарювали при зниженому тиску, і залишок розбавляли водою (20 мл), екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Ма»5О: і концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 5 95 Е(ОАс-гексан) з одержанням трет-бутил 4- (2-хлорфеніл) піперазин-1-карбоксилату (100 мг, 6395) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, СОСІзі|: б 7.37 (да, 9У-7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.22 (19, 9-7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.02-6.96 (т, 2Н), 3.60 (І, У-5.1 Гц, 4Н), 2.99 (І, У-5.1 Гц, 4Н), 1.48 (5, 9Н).
Стадія 2: діт са
Те 4 в. НС в ліюксані Кк СГ птн ти 14 Діюжсан жк. х.о, год г Зв" ща
Веєм. юс Стадія З он че 4 Но 4
До перемішуваного розчину трет-бутил 4- (2-хлорфеніл) піперазин-1-карбоксилату (250 мг, 0,844 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) додавали по краплях при 0 "С 4 н. НСЇ в 1,4-діоксані (0,9 мл, 3,0 ммоль). Дану реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки, яку промивали діетиловим ефіром (2 х 20 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 1-(2-хлорфеніл)піперазину гідрохлориду (165 мг, 84 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: о о ЕБС-НСІ НОВІ, а шк
Й їй Ї ва А щ ІМРЕАД ДВА жот.? -" Ху Мне сн ж Ї, й ЯК шия т Я (Ї ек. «Моя ж Я й ня т Статія З иа ши ни 4 5 й о
До перемішуваного розчину 1-(2-хлорфеніл)піперазину гідрохлориду (119 мг, 0,510 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (111 мг, 0,509 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСІ (98 мг, 0,511 ммоль), НОВІ (69 мг, 0,510 ммоль) і
ПІРЕА (0,18 мл, 1,03 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили холодною водою (20 мл) і перемішували протягом 15 хв. Утворений осад збирали шляхом фільтрування, та тверду речовину промивали ЕСО (2 х 5 мл) з одержанням 2-І(3-(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-3-оксо- пропіл| -«ЗН-хіназолін-4-ону (90 мг, 44 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві|: б 12.20 (5, 1Н), 8.08 (ай, 9У-7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.76-7.73 (т, МН), 7.57 (а, 9-8.1 Гу, 1Н), 7.48-7.41 (т, 2Н), 7.31-7.28 (т, 1Н), 7.15-7.04 (т, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.61 (в, 2Н), 3.00 (5, АН), 2.89 (5, АН).
РХ-МС: т/л: 397,30 (МАНІ.
Приклад 11 - Синтез 6-І4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїлі|піперазин-1-іл|піридин-3- карбонітрилу
Стадія 1: -Вас-пілежазнн. сви
Вгад Г х і що вії вича ват. Я . стадля ї з
До перемішуваного розчину б-хлорпіридин-3-карбонітрилу (2 г, 14,43 ммоль) в ОМА (20 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону Кг2СОз (3,4 г, 24,63 ммоль), М-Вос- піперазин (2,7 г, 14,50 ммоль), і перемішували протягом З год. Потім реакційну суміш нагрівали протягом З год. при 60 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена) та вливали в крижану воду (100 мл), тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали ЕСО (З х 10 мл), пентаном (З х 10 мл) і сушили з одержанням трет-бутил 4- (5-ціано-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (З г, 73 95), який використовували без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 289,3 МАНІ".
Стадія 2: щ- НІ т дим, вот. тм С М г Ії ШЕ Я квд й зт
Ви рик че
Ж з
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-ціано-2-піридил) піперазин-1-карбоксилату (0,5 г, 1,736 ммоль) в ДХМ додавали по краплях 4 н. НСІЇ в діоксані (0,5 мл), і перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі в атмосфері аргону (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок промивали ЕСО (2 х 5 мл), ДХМ (2 х 5 мл), пентаном (2 х 5 мл) і сушили під вакуумом з одержанням б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрил гідрохлориду (0,3 г, вихід: 93 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР |ЗОО МГц, ДМСО-ав): б 9.58 (уш. 5, 2Н), 8.54 (й, 9-2.8 Гц, 1Н), 7.91-7.33 (аа, 9-32, 12.4 Гц, 1Н), 7.02 (й, 9У-12.0 Гц, 1Н), 3.91 (1, У-6.8 Гц, 4Н), 3.14 (уш. 5, 4Н).
Стадія 3:
о
ТМ ом ди С Ка Шу ІФ І г ке 7 зщ ЩЕ й мА ! І й і Ї ї к
Но це: ЕВС-НСІ НОВІ, вк дивини п ПІРЕД ДМФА кт. 8 З
До перемішуваного розчину б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (0,2 мг, 0,974 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропанової кислоти (0,2 мг, 0,913 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇ (0,35 мг, 1,83 ммоль), НОВІ (0,24 мг, 1,83 ммоль) і ОСІРЕА (0,8 мл, 4,59 ммоль), і перемішували протягом 8 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (30 мл), і перемішували протягом 15 хв, тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування та очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 590 МеоН в ДХМ) з одержанням 6-І(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,025 г, 2095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР |З00 МГц, ДМСО-аві: б 12.02 (5, 1Н), 8.51 (й, 9-32 Гц, 1Н), 8.08-8.05 (аа, У-1.6, 10.4
Гц, 1Н), 7.90-7.86 (да, 9У-3.2, 12.0 Гц, 1Н), 7.77-7.71 (т, 1Н), 7.54 (а, 9У-10.4 Гу, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 6.94 (а, 9-12.0 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (т, 2Н), 3.64 (й, 9-4.68 Гц, 4Н), 3.57-3.56 (т, 2Н), 2.89 (в,
АН).
РХ-МС: т/л: 389,61 (Ма-НІ".
Приклад 12 - Синтез 6-І4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїлі|піперазин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду їх ; дн ис - М
Ї СІ є Ї її ІМ ЯК, З хе й г екв ж т мл: ше Стащ Я я соту т а
До перемішуваного розчину 6-І(4-І(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-З-карбонітрилу (100 мг, 0,257 ммоль) в толуолі (1 мл) додавали при кімнатній температурі в атмосфері аргону Нг5Ох (127 мг, 1,285 ммоль), і нагрівали протягом 5 год. при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддають дистиляції з толуолом (3 х 5 мл), підлужували до рН-У шляхом додавання 1 н. розчину Маон, екстрагували з використанням 1095 МеОнН-ДХМ (3 х 10 мл), сушили над Маг2505 і концентрували при зниженому тиску, залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 10 96 МеонН в
ДХМ) з одержанням 6-І(4-І(ІЗ3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (0,025 г, 20 95) у вигляді білої твердої речовини.
Коо) "Н ЯМР ІЗ0О0 МГц, ДМСО-аві|: б 12.02 (5, 1Н), 8.63 (0, 9-3.2 Гц, 1Н), 8.08-8.05 (аа, 9У-1.6,10.4
Гц, 1Н), 8.00-7.96 (ад, 9У-3.2,12.0 Гц, 1Н), 7.79-7.71 (т, 2Н), 7.54 (й, 9-10.68 Гу, 1Н), 7.44(1, 9У-10.4
Гу, 1), 7.17 (5, 1Н), 6.86 (й, 9-12 Гу, 1Н), 3.69-3.64 (т, 4Н), 3.56 (5, 4Н), 2.89 (5, 4Н).
РХ-МС: ту/л: 407,5 МАНІ".
Приклад 13 - Синтез 6-(4-І3--б-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
Ї ї СЕН. МН. ДМА, | а
А СН год Ї Б Хр;
Е КУ
До перемішуваного розчину 2-аміно-6-метил-бензойної кислоти (0,5 г, 3,31 ммоль) в ДМФА (5 мл) при кімнатній температурі додавали СО (0,53 г, 3,31 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 2 год. при 80 "С, і потім до реакційної суміші обережно додавали водний розчин аміаку (25 95, 10 мл), підтримуючи температуру при 80 "С, і реакцію продовжували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (30 мл), і екстрагували ЕАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 50 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску, одержаний неочищений залишок промивали ЕСО (10 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 2-аміно-6 метил-бензаміду (200 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЮ): т/2: 151,09 МАНІ".
Стадія 2: Й
І
І Аж кот. ди тки
М мч т й атак | Ї Т з
Ме кат | 00-22
Ї Ж ше Стадія 2. М сю, й де итннивН 2 з ЕЙ Її
До перемішуваного розчину 2-аміно-6-метил-бензаміду (0,2 г, 1,33 ммоль) в АСОН (3 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид, і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (5 мл), і перемішували протягом 30 хв, при цьому тверда речовина випадала в осад. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (20 мл), холодним ацетоном (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 4- (2-карбамоїл-3-метил-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (250 мг, 75 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/2: 251,50 МАНІ.
Стадія 3:
Зн.ОМЕСН,
Се» дефлегманія, З с річ
Ві 4-(2-Карбамоїл-3-метил-аніліно)-4-оксо-бутанову кислоту (0,25 г, 1,0 ммоль) додавали в 2 н. водний розчин Маон (5 мл), і перемішували протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш повільно охолоджували до 0 С ії підкислювали до рН-3-4 2 н. водним розчином НСІ, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану суспензію перемішували протягом 30 хв при 0 "С, фільтрували, промивали водою (20 мл), холодним ацетоном (2 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 3- (5-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (150 мг, 64 90) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/727: 233,49 |МАНІ".
Стадія 4: в се см ТР, ПІРБА. а я 7 па кот Х я до
СО он Я дак СО пу ; китів ит "й Й не. І ЄСтадля З в Не тер х а В с
Зо До перемішуваного розчину 3-(5-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (150 мг, 0,65 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориді (145 мг, 0,77 ммоль) в ДМФА (2 мл), додавали при кімнатній температурі ОІРЕА (0,3 мг, 1,94 ммоль) і ТЗР (50 95 розчин в
ЕОАСс, 0,4 мл, 1,29 ммоль), і перемішували протягом 8 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували
ЕЮАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О:5 і концентрували при зниженому тиску, одержаний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 595 МеоОнН-ДХМ) з виходом 6-І4-(3-(5-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (60 мг, 2795) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-ав|: б 11.98 (уш. 5, 1Н), 8.51 (й, 9У-2.1 Гц, 1Н), 7.88 (ай, 9У-9.0, 2.11 Гц 1Н), 7.55 (, 9У-7.68 Гц, 1Н), 7.34 (а, 9У-7.6 Гц, 1Н), 7.16 (а, 9-7.2 Гц, 1Н), 6.93 (й, 9У-9.0 Гц, 1Н), 3.77- 3.76 (т, 2Н), 3.64-3.62 (т, 4Н), 3.57-3.55 (т, 2Н), 2.88-2.83 (т, 4Н), 2.75 (5, ЗН).
РХ-МС (ЕБІЖ): т/7: 403,66 МАНІ".
Приклад 14 - Синтез 6-(4-І3-(б-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Зо
Стадія 1:
Но. ше. БЕЄС-НС НОВЕ МЕ» НМ сш й р ЕЕБА ТГФо кот. Її як рі ЇЇ
У м Сталія т Бай й | а 1 З
До перемішуваного розчину 2-аміно-5-метил-бензойної кислоти (100 мг, 0,66 ммоль) у ТГф (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇ (189 мг, 0,99 ммоль), НОВІ-МНЗ (149 мг, 0,99 ммоль) і СІРЕА (0,35 мл, 1,99 ммоль), і перемішували протягом 1 год. (ТШхХ-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС (1 х 50 мл), промивали водою (1 х 20 мл) і сольовим розчином (1 х 20 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О.4, летючі компоненти випарювали при зниженому тиску, одержаний неочищений залишок очищали шляхом хроматографії на СотрШавзйп Ех 200 ТеІєдупе
ІЗСО (100 95 ЕІОАс, картридж 12 г) з виходом 2-аміно-5-метил-бензаміду (70 мг, 70 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 151,13 (МАНІ.
Стадія 2: ее ЇЇ
Я Сент ще -к НУ че Щі шк | о Я ж Ме ши ек. АК кот. н Ж Ме спо й гад І а п
До перемішуваного розчину 2-аміно-5-метил-бензаміду (600 мг, 4,0 ммоль) в АСОН (6 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (480 мг, 4,80 ммоль), і перемішували протягом 2 год. (ТШХ-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш розбавляли охолодженою до 0 "С водою (1 х 50 мл), перемішували протягом 30 хв, тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (1 х 50 мл) і потім холодним ацетоном (1 х 20 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму с одержанням 4-(2-карбамоїл-4-метил-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (800 мг, 80 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ): т/2: 273,56 (М--НІ-.
Стадія 3: дення Зно МОН, Ї пе йо од. дефлегмацвія, Я нор. Що а ша ей Б. 7 їй
Перемішуваний розчин 4-(2-карбамоїл-4-метил-аніліно) -4-оксо-бутанової кислоти (480 мг, 2,07 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (15 мл) нагрівали протягом 4 год. при 100 "С (ТШХ- аналіз вказував на повне перетворення сполуки 4). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С, підкислювали до рН-5 шляхом додавання АСОН, при цьому випадала в осад біла тверда
Зо речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (1 х 80 мл) і потім холодним ацетоном (1 х 20 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму с одержанням 3- (6- метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2 іл) пропанової кислоти (380 мг, 85 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/727: 233,45 |МАНІ".
Стадія 4: ї її я - метчнрхт т ей. ст я пок ща дою і Ї Щи І Ї зар Т М - 7, с Машин чи Шк ин
МАК лив не ЛУ Ї тод
До перемішуваного розчину 3-(6-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (250 мг, 1,077 ммоль) в ДМФА (5 мл) при кімнатній температурі додавали б-піперазин-1-ілпіридин-3- карбонітрилу гідрохлорид (289 мг, 1,293 ммоль), ТЗР (50 95 в ДМФА, 0,68 мл, 2,15 ммоль) і
ПІРЕА (0,57 мл, 3,23 ммоль), і перемішували протягом 6 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (1 х 80 мл), перемішували протягом 5 хв, тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування. Дану тверду речовину промивали водою (1 х 70 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 6-(4-(3-(6-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1- іл|піридин-3-карбонітрилу (170 мг, 39 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСоО-аві: б 12.10 (уш. 5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 7.90-7.87 (т, 2Н), 7.56 (а, 9-81
Гу, 1), 7.44 (а, 9-8.4 Гу, 1Н), 6.94 (а, 9-9.3 Гц, 1Н), 3.79-3.72 (т, 2Н), 3.68-3.62 (т, 4Н), 3.59- 3.54 (т, 2Н), 2.87 (5, АН), 2.41 (5, ЗН).
РХ-МС (ЕБІЮ): т/7: 403,66 (МАНІ.
Приклад 15 - Синтез 6-(4-І3-(7-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: - БОВеМНх, м
ЙО ВіРЕА ТОВ, Ї ре СОН ото год г я - Мне Єтащіі Хо "У. , 2 й
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-метил-бензойної кислоти (300 мг, 1,99 ммоль) у ТГф (б мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (569 мг, 2,98 ммоль), НОВІ-МНз (447 мг, 2,98 ммоль) і БІРЕА (1,06 мл, 5,96 ммоль), і перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (30 мл), екстрагували ЕОАс (3 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5Ох, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 5 г, 50 95 Е(ОАс-гексан) з виходом 2-аміно-4-метил-бензаміду (190 мг, 64 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-ав|: б 7.62 (уш. 5, 1Н), 7.42 (й, 9-81 Гц, 1Н), 6.93 (уш. 5, 1Н), 6.54- 6.46 (т, ЗН), 6.30-6.27 (т, 1Н), 2.15 (5, ЗН).
Стадія 2: о
Ї г дес, Її Кун ни ру, -й Ж.отО. АХ п
Я ДН НИ Кен ОД я ЕЕ М; ві : КОРАЛ ще па с з 5
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-метил-бензаміду (190 г, 1,27 ммоль) в АСОН (5 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (151 мг, 1,52 ммоль), і перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім
Зо реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), тверду речовину, що випала в осад, збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням бажаної 4-(2-карбамоїл-5-метил- аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (250 мг, 89 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 12.37 (уш. 5, 1Н), 11.88 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.70 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 6.91 (а, 9У-7.68 Гу, 1Н), 2.53-2.50 (т, 4Н), 2.91 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 273,50 (МАНІ.
Стадія 3:
ЕВ!
Ме Х -
І | 779 змишюн, І Ї кр пефлегурюя, З я ра х «й. пів Х Ж. -ї. ие и ТХ в І Єтвщія З с а «її 5 с 4-(2-Карбамоїл-5-метил-аніліно)-4-оксо-бутанову кислоту (250 мг, 1 ммоль) додавали в 2 н. розчин Масн (10 мл) і піддавали дефлегмації протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), охолоджували до 0 "С, і підкислювали до рН-4 шляхом додавання АСОН, при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 3-(7-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-
іл) пропанової кислоти (220 мг, 95 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 233,45 МАНІ".
Стадія 4: ї зно ВЕЮ-НО, НОВЕ 2 я рф . се, оотевА, ДМФА кт. Я С й ой ай вне шій ні. ЦО! МО Ккашія й я зб трни 5 в ГУ
До перемішуваного розчину 3-(7-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (150 мг, 0,65 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (173 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇ (185 мг, 0,97 ммоль), НОВІ (130 мг, 0,97 ммоль) і ОІРЕА (0,46 мл, 2,58 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в охолоджену воду (25 мл), перемішували протягом 10 хв, при цьому тверда речовина випадала в осад. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, сушили під вакуумом, промивали ЕСО (20 мл) і гексаном (20 мл) з одержанням 6-(4-І3-(7-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1- іл|піридин-3-карбонітрилу (75 мг, 29 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 12.1 (5, 1Н), 8.52 (5, 1Н), 7.96-7.87 (т, 2Н), 7.33 (в, 1Н), 7.26 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 6.94 (й, 9-9.3 Гу, 1Н), 3.78 (уш. 5, 2Н), 3.65 (уш. 5, 4Н), 3.57 (уш. в, 2Н), 2.87 (уш. 5, 4Н), 2.39 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 403,69 (Ма-НІУ.
Приклад 16 - Синтез 6-(4-(3-(8-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
БІКОНСІ пОонехнях о ВІВБА, ДМВА, ії (х Я - - і Г м Мне я тн, Сталь і Ї "МА
Я Е
До перемішуваного розчину 2-аміно-3-метил-бензойної кислоти (0,5 г, 3,31 ммоль) у ТГФф (15 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇ (0,948 мг, 4,97 ммоль), НОВІ-МНз (0,745 мг, 4,97 ммоль) і ОСІРЕА (1,76 мл, 9,93 ммоль), і перемішували протягом б год. (ТШхХ-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕОАсС (З х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 50 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом
Зо колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 50 95 ЕІОАс-гексан) з одержанням 2-аміно-3- метил-бензаміду (0,3 г, 60 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 151,09 (МаНІУ.
Стадія 2: о Єестова кнепога. ГІ
Їй р й Дер то. Жгод й ре
Й я КЕ - 5 - -- й 4 з дб том т
До перемішуваного розчину 2-аміно-3-метил-бензаміду (0,3 г, 2,0 ммоль) в АСОН (3 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид, і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в воду, охолоджену до 0 "С (10 мл), і перемішували протягом 30 хв, при цьому тверда речовина випадала в осад. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (20 мл), холодним ацетоном (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 4- (2-карбамоїл-6-метил-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (280 мг, 56 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 251,48 (МАНІ.
Стадія 3:
но чи Єтазія З я 2 ні и й - «Вшя 3 ія 4 о ВІ С
Гу 4- (2-Карбамоїл-б6-метил-аніліно)-4-оксо-бутанову кислоту (0,28 1,12 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (5 мл) перемішували протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0сС і підкислювали до рН-3-4 2 н. водним розчином НСІ, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану суспензію перемішували протягом 30 хв при 0 "С, фільтрували, промивали водою (20 мл), холодним ацетоном (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 3- (8-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (180 мг, 6995) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 233,45 |МАНІ".
Стадія 4: а ТІР, БІРЕА, х й р стен ДМА, т й в ово7 в в) І я Со й : су І ой етно Із: Я й у Єтадів З се сл м
ГГ 1 НА не: Го І
Ех є
До перемішуваного розчину 3-(8-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (100 мг, 0,43 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (97 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (З мл) додавали при кімнатній температурі СІРЕА (0,23 мг, 1,29 ммоль) і ТЗР (0,27 мл, 0,86 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 60 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О04 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину перекристалізовували з ацетонітрилу (5 мл) з одержанням 6-(4-(3-(8-метил-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїлі|піперазин-1-іл|піридин-3- карбонітрилу (60 мг, 34 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР І300 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (уш. 5, 1Н), 8.51 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7.92-7.86 (т, 2Н), 7.60 (а, 9-6.9 Гу, 1Н), 7.31 (ї, 9У-7.5 Гу, 1Н), 6.93 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (т, 2Н), 3.66-3.65 (т, 4Н), 3.59-3.57 (т, 2Н), 2.90 (5, АН), 2.46 (в, ЗН).
РХ-МС: т/л: 403,68 (Ма-НІУ.
Приклад 17 - Синтез 6-І4-ІЗ-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
М. А ' чі - А сн тт -х А А я СТ
С Ж. щ ач, » й І вок. гад Щ Ок хх ак ша те й о НО Ковдомя Я що хитрий г І гх
Зо До перемішуваного розчину 3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (250 мг, 1,054 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі б-піперазин-1-ілпіридин-3- карбонітрилу гідрохлорид (283 мг, 1,265 ммоль), ЕОС-НСІ (302 мл, 1,582 ммоль), НОВІ (213 мг, 1,582 ммоль) і БІРЕА (0,56 мл, 3,164 ммоль), і перемішували протягом 7 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (1 х 80 мл), перемішували протягом 5 хв при кімнатній температурі, тверду речовину, що випала при цьому в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (1 х 70 мл), сушили в умовах глибокого вакууму З одержанням 6-(4-ІЗ3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу (120 мг, 23 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР І300 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (уш. 5, 1Н), 8.51 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7.88 (да, У-9.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.73-7.67 (т, 1Н), 7.35 (а, 9У-8.1 Гу, 1Н) 7.21-7.15 (т, 1Н), 6.94 (а, 9У-9.3 Гу, 1Н), 3.81-3.74 (т, 2Н), 3.68-3.62 (т, 4Н), 3.58-3.53 (т, 2Н), 2.67 (5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 407,60 (Ма-НІУ.
Приклад 18 - Синтез 6-І4-ІЗ3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Ї тав ІІРЕА. Її ш шо пове о овен чом мк м На не: ЯЄтадія З дій т Ше й о КЯ р
До перемішуваного розчину 3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (100 мг, 0,42 ммоль) і б6-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (95 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі БІРЕА (0,2 мг, 1,27 ммоль) і ТЗР (0,3 мл, 0,85 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували в ЕІОАс (3 х 40 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О04 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 595 МеонН-ДХМ) з виходом 6-І4-І3-(6б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (60 мг, 3595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: б 12.33 (уш. 5, 1Н), 8.51 (й, 9У-2.1 Гц, 1Н), 7.88 (да, 9У-9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.74 (а, 9-8.1 Гц, 1Н), 7.64-7.62 (т, 2Н), 6.93 (а, 9У-9.3 Гц, 1Н), 3.77-3.56 (т, 8Н), 2.88 (5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 407,61 (МаА1|-.
Приклад 19 - Синтез 6-І4-ІЗ3-(7-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
ПІРБА ТІФ, реч й
Ге ч ж.т. Бад Ї не МК» а Кташіх | Е ще МНЕ 4 х 2
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-фтор-бензойної кислоти (300 мг, 1,93 ммоль) у ТГФ (6 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСІ (553 мг, 2,90 ммоль), НОВІ-МН»з (435 мг, 2,90 ммоль), ОІРЕА (1,03 мл, 5,79 ммоль), і перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і екстрагували ЕМЮОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма2505», концентрували при зниженому тиску, одержаний неочищений залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (100-200 меш, 5 г, 50 95 ЕОАс-гексан) з виходом 2-аміно-4- фтор-бензаміду (195 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР ГІ300 МГц, ДМСО-ав|: б 7.71 (уш. 5, 1Н), 7.61-7.56 (т, 1Н), 7.07 (уш. 5, 1Н), 6.89 (5, 2Н), 6.42 (ай, 9у-2.7, 12.0 Гу, 1Н), 6.30-6.23 (т, 1Н).
Стадія 2:
І Її леон рр ге тк, АН кот. З гож 7 де зв, й нини я я со
Е мн а о а я 2 З Я ЕК)
До перемішуваного розчину 2-аміно-4-фтор-бензаміду (195 мг, 1,26 ммоль) в АСОН (4 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (151 мг, 1,51 ммоль), і перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, сушили під вакуумом з одержанням 4-(2- карбамоїл-5-фтор-ЗН-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (260 мг, 81 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР |ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 12.10 (5, 1Н), 8.40-8.26 (т, ЗН), 7.92-7.87 (т, 1Н), 7.79 (уш. 5, 1Н), 7.00-6.93 (т, 1Н), 2.56-2.49 (т, 4Н).
Стадія 3:
а
БО се тація З Аж й пе Щі Т чл ат Е
Перемішуваний розчин 4-(2-карбамоїл-5-фтор-аніліно) -4-оксо-бутанової кислоти (250 мг, 0,98 ммоль) в 2 н. Маон (10 мл) піддавали дефлегмації протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 с, підкислювали до рН-4 шляхом додавання АСОН, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням /3-(7-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (210 мг, 9095), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 237,43 (МАНІ.
Стадія 4: р Я й хо вн о вот пд, | Сг "вн шк б де йо К ні дана що сота 5 щі ке ге
Е
До перемішуваного розчину 3-(7-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (150 мг, 0,63 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (174 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (181 мг, 0,95 ммоль), НОВІ (130 мг, 0,95 ммоль) і СІРЕА (0,45 мл, 2,54 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в холодну воду (25 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, сушили під вакуумом і промивали ЕСО (20 мл), гексаном (20 мл), пентаном (20 мл), ЕЮАс (15 мл) і знову сушили під вакуумом з одержанням 6-І4-І3-(7-фтор-4-оксо-ЗН- хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (110 мг, 4395) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 12.30 (5, 1Н), 8.51 (а, 9У-2.1 Гц, 1Н), 8.15-8.10 (т, 1Н), 7.88 (аа, 92.4, 9.6 Гу, 1Н), 7.33-7.27 (т, 2Н), 6.94 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 3.80-3.73 (т, 2Н), 3.69-3.61 (т, 4Н), 3.59-3.53 (т, 2Н), 2.89 (5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 407,61 (Ма-НІУ.
Приклад 20 - Синтез 6-І4-ІЗ-(8-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
БЮЄ НО ї НОВБЕМНОБІРЕА Й ще в Єлташя і м мн; в і Е з
Зо До перемішуваного розчину 2-аміно-3-фтор-бензойної кислоти (400 мг, 2,57 ммоль) у ТГф (10 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСІ (738 мг, 3,86 ммоль), НОВІ-МНз (580 мг, 3,86 ммоль) і СІРЕА (1,38 мл, 7,73 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5Ох», концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (силікагель 100-200 меш, 5 г, 50 95 ЕОАс-гексан) з виходом 2-аміно-3-фтор-бензаміду (250 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 155,42 |Ма-НІ".
Стадія 2:
Ї в та ЯМ іх ! зр --й ден Ї рі ще пронн; т НН ШИ я
В а ще Що 2 3 з о
До перемішуваного розчину 2-аміно-3-фтор-бензаміду (250 г, 1,62 ммоль) в АСОН (5 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (389 мг, 3,89 ммоль), і перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 4-(2- карбамоїл-6-фтор-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (400 мг, 97 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 255,42 |Ма-НІ".
Стадія 3: их ре ці дЕЙЛЕеГМАЄІЯ, зо о
Ї р ще тод С ще й: ве Стздія З Акту мо е р с 4-(2-Карбамоїл-6-фтор-аніліно)-4-оксо-бутанову кислоту (400 г, 1,57 ммоль) додавали в 2 н. розчин Маон (10 мл), і нагрівали протягом З год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Після завершення реакційну суміш охолоджували до 0 "с, підкислювали до рН-4 шляхом додавання АСсСОН, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 3-(8-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (250 мг, 67 905), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 237,39 |Ма-НІУ.
Стадія 4: е ди КВ (- нан ши к Няя ЯЄтвдтя Я 7 я ті
К є а всЕ Б І І
До перемішуваного розчину 3-(8-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (150 мг, 0,63 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (170 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ТЗР (0,3 мг, 0,95 ммоль) і ОСІРЕА (0,45 мл, 2,54 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в холодну воду (25 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, сушили під вакуумом, гексаном (30 мл), хлороформом (30 мл) і знову сушили під вакуумом з одержанням 6-І4-(3-(8- фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (80 мг, 23 95) у
Зо вигляді жовтуватої твердої речовини.
ІН ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві|: б 8.51 (а, 9У-2.1 Гц, 1Н), 7.90-7.87 (т, 2Н), 7.65-7.59 (т, 1Н), 7.46-7.39 (т, 1Н), 6.93 (а, 9У-9.0 Гц, 1Н), 3.77 (уш. 5, 2Н), 3.64 (уш. 5, 4Н), 3.57 (уш. 5, 2Н), 2.90 (5,
АН).
РХ-МС: т/л: 407,61 (Ма-НІУ.
Приклад 21 - Синтез 6-І4-(3-(4-оксо-ЗН-піридо|З3,2-4|піримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: о 2
З щоАсНохов. «Мо До
Ме й. ям кою ке Я Я гол І Й ще МН; м І --1Ї у : - І р с кв, ШИ в,
Ж 2 З 5 й КІ
І
До перемішуваного розчину 3-амінопіридин-2-карбоксаміду (0,3 г, 2,19 ммоль) в АСОН (З мл)
додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (0,26 мг, 2,63 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (5 мл), і перемішували протягом 30 хв, при цьому тверда речовина випадала в осад. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (10 мл), холодним ацетоном (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 4-|((2-карбамоїл-3З-піридил)аміно|-4-оксо-бутанової кислоти (320 мг, 61 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 238,41 (Ма-НІ".
Стадія 2: я Ж. Ма, й в не СО ві. ЧК | 8 ват 4 о 4-(2-Карбамоїл-З-піридил)аміно|-4-оксо-бутанову кислоту (300 мг, 1,27 ммоль) додавали в 2 н. водний розчин Маон (5 мл) і перемішували протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 С ї підкислювали до рН-3-4 2 н. водним розчином НСІ, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0 "С. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (10 мл), холодним ацетоном (4 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 3-(4-оксо-ЗН-піридо ІЗ,2-4З|Іпіримідин-2-іл)упропановой кислоти (200 мг, 72 905), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 220,46 (МАНІ.
Стадія 3: а сть тар ІШРЕА, е ян
ТИ Ан й ран ДМА. ко тій І Б. ст 4 п МОЇ я а
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-піридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-2-іл)упропанової кислоти (100 мг, 0,46 ммоль) і б6-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (104 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (З мл) додавали при кімнатній температурі СІРЕА (0,3 мл, 1,37 ммоль) і ТЗР (0,23 мл, 0,92 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕАсС (З х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 5 95 МеОН-ДХМ) з виходом 6-(4-(3-(4-оксо-ЗН-піридої3,2-4|піримідин-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (60 мг, 3695) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |400 МГц, ДМСО-аві: б 12.50 (уш. 5, 1Н), 8.71 (да, 9У-4.0, 1.2 Гц, 1Н), 8.50 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 7.95 (да, 9У-8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.88 (ад, 9У-9.2, 1.6 Гц, 1Н), 7.73 (ай, У-8.0, 4.0 Гу, 1Н), 6.93 (й, 929.2 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (т, 2Н), 3.66-3.63 (т, 4Н), 3.57-3.55 (т, 2Н), 2.90 (5, АН).
РХ-МС: т/л: 390,69 (Ма-НІУ.
Приклад 22 - Синтез 6-І4-(3-(4-оксо-ЗН-піридо|3,4-4|піримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: зн СО дщх вв на Х й, вк Л рі Мн,
ЇЇ Що КМ» я | ке 0,035 ---- зі КМ
С НИ шк Стиція 4 В Ще тань 5 дет 1 2 3 5
До перемішуваного розчину 3-амінопіридин-4-карбоксаміду (300 мг, 2,18 ммоль) в АСОН (6 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (262 мг, 2,62 ммоль), і перемішували протягом 22 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 4-(4-карбамоїл-З-піридил)аміно|-4-оксо-бутанової кислоти (430 мг, 83 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 238,52 (МАНІ.
Стадія 2: ке сей. ЗМ ЖОВ, го гер дефлегоєаціж, З де а чн
Ме Х тація? СК он й їн
А-(4-Карбамоїл-З-піридил)аміно|-4-оксо-бутанову кислоту (430 г, 1,81 ммоль) додавали в 2 н. розчин Маон (8,6 мл) і піддавали дефлегмації протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Після завершення реакційну суміш охолоджували до 0 "с, підкислювали до рН-4 шляхом додавання АСсСОН, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 3-(4-оксо-ЗН-піридо 1ІЗ3,4-4| піримідин-2-ілупропанові кислоти (380 мг, 96 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 220,42 (МАНІ.
Стадія 3: а БЗВ.ІИЕРЕД, ; дим р Гр ямея, кт 0 Д Од пи Я пня овен ни 4 ї й
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-піридої|3,4-4|Іпіримідин-2-іл)упропанової кислоти (200 мг, 0,91 ммоль) і б6-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (245 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі ТЗР (0,87 мл, 1,36 ммоль), ОІРЕА (0,64 мл, 3,65 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли (30 мл), екстрагували ЕЮАс (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50»5, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель 100-200 меш, 4 г, 595 МеОнН-ДХМ) з виходом 6-І(4-І3-(4-оксо-ЗН-піридо |З,4-
Фпіримідин-2-іл)пропаноїлі|піперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу (45 мг, 13 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-ав): 6 12.55 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 8.59 (а, У-4.8 Гц, 1Н), 8.51-8.50 (т, 1Н), 7.91-7.687 (т, 2Н), 6.94 (й, 9-9.2 Гу, 1Н), 3.77 (уш. 5, 2Н), 3.65 (уш. 5, 4Н), 3.56 (уш. 5, 2Н), 2.92 (уш. 5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 390,70 (Ма-НІ".
Приклад 23 - Синтез 6-І(4-І(3-(4-оксо-ЗН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-
Зо іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: й й мен Ол е пра: но НО
Де : Пана ши зро тон
За мн, У, Стаж її У. 8 о 1 2 З
До перемішуваного розчину 2-амінотіофен-3-карбоксаміду (300 мг, 2,11 ммоль) в оцтовій кислоті (З мл) додавали бурштиновий ангідрид (253 мг, 2,53 ммоль) при кімнатній температурі.
Дану реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл), відбувалося утворення осаду. Суміш фільтрували, та одержану тверду речовину сушили під вакуумом з виходом 4-((З-карбамоїл-2-тієнілламіно|-4-оксо-бутанової кислоти (410 мг, 69 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР |400 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (5, 1Н), 12.14 (5, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.50 (уш. 5, 1Н), 7.39 (а, 9У-5.6 Гц, 1Н), 6.93 (а, 9У-6.0 Гц, 1Н), 2.67 (І, У-6.4 Гц, 2Н), 2.56 (І, 9У-6.8 Гц, 2Н).
РХ-МС: т/л: 265,40 (МАНІ.
Стадія 2:
букв; змМон, ї й - а Ствдія З ж в вв з щ КІ
А-((3-Карбамоїл-2-тієніл)аміно|-4-оксо-бутанову кислоту (350 мг, 1,44 ммоль) суспендували в 2 н. розчині Маон (7 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш нагрівали протягом 4 год. при 100 С. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Після завершення реакції реакційну суміш охолоджували до 0 "С, підкислювали шляхом додавання
АсОН (рн-4). Утворену тверду речовину збирали шляхом фільтрування та сушили під вакуумом з одержанням 3-(4-оксо-ЗН-тієно(2,3-4| піримідин-2-ілупропанової кислоти (290 мг, 90 9), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 225,38 (МАНІ.
Стадія 3: й сей ей р ; "ах й Ї Щі ДМА, кт. Й пр реф
Чт ню КА щи Кк шле Ніни 4 Єталія З й ї
КУ о НИ 5
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-тієно|2,3-4| піримідин-2-іл)упропанової кислоти (200 мг, 0,89 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (239 мг, 1,07 ммоль) в
ДМФА (5 мл) додавали ТЗР (0,85 мл, 1,33 ммоль), ОІРЕА (0,62 мл, 3,568 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі (згідно з
ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли (30 мл), екстрагували ЕМОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки.
Одержану неочищену сполуку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 4 г, 5 76 Меон-ДХМ) з виходом 6-І4-І3-(4-оксо-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу (80 мг, 22 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав|: б 12.38 (5, 1Н), 8.50 (й, 9У-2.0 Гу, 1Н), 7.88 (да, 9У-2.4, 9.2 Гц, 1Н), 7.45 (а, 9-6.0 Гу, 1Н), 7.32 (а, 9У-5.6 Гц, 1Н), 6.93 (а, 9-9.2 Гц, 1Н), 3.77-3.74 (т, 2Н), 3.65- 3.62 (т, 4Н), 3.57-3.55 (т, 2Н), 2.92-2.84 (т, 4Н).
РХ-МС: т/л: 395,62 |Ма-НІ".
Приклад 24 - Синтез 6-(4-І(3-(4-оксо-ЗН-тієноЇ3,2-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: в том» Но воион
Як ніж КЕ х
Зебонн, Па, 4 2
Зо Перемішуваний розчин метил З3-амінотіофен-2-карбоксілату (2 г, 12,72 ммоль) в 1М гідроксиду натрію (14 мл, 14 ммоль) нагрівали протягом 2 год. при 100 С (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш підкислювали до рН-2 шляхом додавання 1 н. НСІ і екстрагували з використанням 50 95 ТГФ-ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О54, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали н-пентаном (2 х 20 мл) з виходом 3-амінотіофен-2-карбонової кислоти (1,4 г, 77 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/;:: 144,30 (МАНІ.
Стадія 2:
КІМ, вах. о
З МНОТРБ 8 Ам 8 «он МС ягвд й
КЕ О00НШВИШШЗЗУ У, а мн. Став с з що 2
Розчин 3-амінотіофен-2-карбонової кислоти (1 г, 6,99 ммоль) і СОІ (1,24 г, 7,69 ммоль) в ТГфФ (20 мл) нагрівали протягом 1 год. при 60 "С, потім додавали 25 95 водний розчин аміаку (16 мл), і продовжували реакцію протягом З год. при 60 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, і суміш екстрагували ЕОАс (2 х 75 мл), об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5Ох4, концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 50-75 95 ЕОАс-гексан) з виходом З3-амінотіофен-2-карбоксаміду (400 мг, 40 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЮ): т/7: 143,33 МАНІ".
Стадія 3: о з АД, ва з Кок дод Й МН нн й Ккадів З обро а 4 Я Сх
До перемішуваної суспензії З-амінотіофен-2-карбоксаміду (390 мг, 2,74 ммоль) в АСОН (10 мл) додавали бурштиновий ангідрид (277 мг, 2,77 ммоль), і перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Потім реакційну суміш гасили водою (40 мл), перемішували протягом 15 хв, осад збирали шляхом фільтрування, промивали водою (10 мл) і сушили з одержанням 4-(2-карбамоїл-3- тієніл)ламіно|-4-оксо-бутанової кислоти (585 мг, 88 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/7:: 243,40 (МАНІ.
Стадія 4:
І ви щ З п. МОБ. а
Счй 7 Ге лез чо Мн
Ме пго ит пани тр з й Шк є г к о
Розчин 4-(2-карбамоїл-3-тієніл)уаміно|-4-оксо-бутанової кислоти (500 мг, 2,07 ммоль) в 2 н. розчині гідроксиду натрію (16 мл, 32 ммоль) перемішували протягом 2 год. при 80 "С (згідно з
РХ-МоО-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш підкислювали до рНн-5 шляхом додавання АсСОН, білий осад збирали шляхом фільтрування, промивали водою (20 мл), сушили при зниженому тиску с одержанням 3-(4-оксо-ЗН-тієно ІЗ,2-4|піримідин-2-іл)упропанової кислоти (330 г, 72 9в) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 225,42 МАНІ.
Стадія 5: 5 свв. ж. т. в й де ре щ С зе до Ху : «Ж «У КІ Ко докорів нина ІЙ Ж г й, - ши ния о у 7 ЄСтадів 5 зем тр є о й п еЗ а
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-тієно|3,2-4| піримідин-2-іл) пропанової кислоти (200 мг, 0,89 ммоль), 6б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрил гідрохлориду (240 мг, 1,07 ммоль) і
ПІРЕА (0,31 мл, 1,78 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали при кімнатній температурі 50 95 розчин
ТЗР в КОДАс (0,85 мл, 1,34 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно з РХ-МС-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (60 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О:4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 2-4 96
Меон-ДХМ) з виходом 6-І4-І(І3-(4-оксо-ЗН-тієно|3,2-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1-іл) піридин-3-карбонітрилу (60 мг, 17 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-аві: б 12.37 (5, 1Н), 8.50 (й, 9-2.0 Гц, 1Н), 8.12 (й, 9-5.2 Гц, 1Н), 7.88 (аа, У-5.6, 9.2 Гц, 1Н), 7.29 (а, 9-5.2 Гу, 1Н), 6.93 (й, 99.2 Гц, 1Н), 3.80-3.72 (т, 2Н), 3.68-3.61 (т, 4Н), 3.59-3.55 (т, 2Н), 2.92-2.85 (т, АН).
РХ-МС (ЕБІЖЮ): т/7: 395,63 МАНІ".
Приклад 25 - Синтез 6-(25)-2-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
М сю шо. ДЬЕВА, Кк СТ
ГГ й Й денне ЗАЕС З тод | Г ОС щ з ОК що. сп 7 зр г ся
До перемішуваного розчину трет-бутил (35)-3-метилпіперазин-1-карбоксілату (500 мг, 2,50 ммоль) і б-хлорпіридин-3-карбонітрилу (415 мг, 3,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали К»СОз (863 мг, 6,25 ммоль) і Си(МесмМ):аРЕв (18 мг, 0,05 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 2 год. при 140 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (20 мл), і екстрагували ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 30 мл) і сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 30 95 ЕІОАс-гексан) з виходом трет-бутил (35)-4-(5-ціано-2-піридил)-3- метил-піперазин-1-карбоксилату (260 мг, 34 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 303,60 МАНІ".
Стадія 2: діння СЯ в. НОЇ в оби Я я Ст 14 дхахслнї СГ ї ши щу кохай тодо НО и шк:
З а 5
До перемішуваного розчину трет-бутил (35)-4- (5-ціано-2-піридил)-3-метил-піперазин-1- карбоксилату (260 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали охолоджений до 0 "С 4 н. розчин НСІ в діоксані (5 мл). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, та перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку промивали ЕСО (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з виходом 6-(25)-2-метилпіперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (120 мг, 68 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 203,45 (МАНІ.
Стадія 3: ох е ТІВ, ІМРЕА, е : р й С | СІ в дМФА кт, й Со ле
Що а Що що пса а ЧО Єтадів З ся а бити
До оперемішуваного розчину 6-(25)-2-метилпіперазин-1-іл| піридин-З-карбонітрилу
Зо гідрохлориду (100 мг, 0,46 ммоль) і 3- (4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропанової кислоти (111 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (5 мл), охолодженому до 0 "С, додавали ТЗР (0,3 мл, 0,92 ммоль, 50 95 розчин в
ДМФА) і ОІРЕА (0,25 мл, 1,38 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 8 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (20 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 60 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг25О:4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 5 ую МеОнН-ЕОдАс) з виходом 6-(25)-2-метил-4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропаноїл|піперазин- 1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу (40 мг, 21 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І300 МГц, ДМСО-аві: б 12.28 (5, 1Н), 8.52 (а, 9У-1.8 Гц, 1Н), 8.06 (а, 9У-7.5 Гц, 1Н), 7.88 (аа, 9У-1.8 Гц, У-9.0 Гц, 1Н), 7.76-7.17 (т, 1Н), 7.51 (а, У-8.1 Гц, 1Н), 7.44 (І, 9-7.5 Гц, 1Н), 6.90 (й, 929.0 Гц, 1Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.25-4.14 (т, 2Н), 4.05-3.87(т, 1Н), 3.47 (а, 9-10.5 Гц, 1Н), 3.12- 2.99 (т, 2Н), 2.91-2.84 (т, 4Н), 1.20-.98 (т, ЗН).
РХ-МС: т/л: 403,66 (МАНІ.
Приклад 26 - Синтез 6-(2Н)-2-метил-4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: р щих
С ІЇ вся УМ потен ато шию Шк Ї ос. и гот кр т СИМ ЦЕК Ве. Ж з КО ДМА, м
ІС Я год 4 бтвдія У
До перемішуваного розчину трет-бутил (ЗЕ) -3-метилпіперазин-1-карбоксилату (500 мг, 2,5 ммоль), б-хлорпіридин-З3-карбонітрилу (415 мг, З ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали при кімнатній температурі карбонат калію (690 мг, 5 ммоль), Си (Месм)«РЕв (18 мг, 0,05 ммоль).
Дану реакційну суміш нагрівали протягом 4 год. при 140 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідні речовини були повністю витрачені), температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (30 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель 100-200 меш, 7 г,
ЗО 96 ЕІЮАс-гексан) з одержанням трет-бутил (3К)-4-(5-ціано-2-піридил)-3З-метил-піперазін- 1- карбоксилату (415 мг, 55 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, СОСІз|: б 8.39 (й, 9-2.4 Гц, 1), 7.62-7.58 (т, 1Н), 6.54 (й, 9У-9.0 Гц, 1Н), 4.51 (уш. 5, 1Н), 4.13-3.89 (т, ЗН), 3.27-3.13 (т, 2Н), 3.00 (уш. 5, 1Н), 1.45 (5, 9Н), 1.23-1.16 (т,
ЗН).
РХ-МС: пт/: 247,46 |М-ІВЦ|У.
Стадія 2: ше СМ в НС дюкесви Й я
Й І жот.. год Й 7 че Би Сттдпддя шо
Ве щи а не шк Е
До перемішуваного розчину трет-бутил (3К)-4- (5-ціано-2-піридил)-3-метил-піперазин-1- карбоксилату (410 мг, 1,35 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (1,35 мл, 5,43 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного 6-(2НА)-2-метилпіперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (310 мг, 96 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 203,41 |МаАНІЦ к.
Стадія 3: їх БЕ-НСІ, БО, а міти иХ 5 ж слини ЕІРЕА лева гу в що ги СК нки у Ї отр нКл, А Ота Я о я й
Зо До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (100 мг, 0,45 ммоль), 6-К2В)-2-метилпіперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу (93 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇ (131 мг, 0,68 ммоль), НОВІ (92 мг, 0,68 ммоль) і
ПІРЕА (0,16 мл, 0,91 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідні речовини були повністю витрачені). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (20 мл), 35 екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (1 х мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Даний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель 100-200 меш, 4 г, З 725 МеОнН-ДХМ) з одержанням 6-К2В)- 2-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу (60 мг, 33 95) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві|: б 12.30 (уш. 5, 1Н), 8.52 (й, 9У-2.1 Гц, 1Н), 8.06 (й, 9-7.8 Гц, 1Н), 7.88 (аа, 9У-9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.76-7.71 (т, 1Н), 7.51 (а, 9-8.1 Гу, 1Н), 7.44 (І, 9-7.5 Гу, 1Н), 6.89 (а, 929.0 Гц, 1Н), 4.66-4.58 (т, 1Н), 4.24-4.14 (т, 2Н), 4.05-3.87 (т, 1Н), 3.34-3.31 (т, 1Н), 3.05-2.72 (т, 6Н), 1.20-0.98 (т, ЗН).
РХ-МС: пт/:: 403,66 МАНІ к.
Приклад 27 - Синтез 6-(ЗН)-З-метил-4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
З а ноя А песен новьттЕа, ря А стека ей ОО МИ Дав А ж.т.. 25 гад п Ми о ЖВоє засів, и А ям ню я-- - - - я - тк АК КЕ. й в М Щі 4 Ї Сталін 2 Й 4 Ц І
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (1 г, 4,58 ммоль), трет-бутил (ЗК) -3-метилпіперазин-1-карбоксилату (917 мг, 4,58 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали ЕОС-НСІ (1,3 г, 6,88 ммоль), НОВІ (928 мг, 6,88 ммоль) і ОІРЕА (1,6 мл, 9,17 ммоль), і перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШхХ-аналізом вихідні речовини були повністю витрачені). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (40 мл), екстрагували ЕАсС (З х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (50 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену сполуку очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель 100-200 меш, 10 г, З 96 МеонН в ДХМ) з одержанням трет- бутил (З3К)-3-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-карбоксилату (410 мг, 22 Чо) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 401,67 МАНІ".
Стадія 2:
Її З в.о пшесяя 5 НО оон оо; лк ше СтаціяЗ3 00 ур нити Щи г в! 4 5 й
До перемішуваного розчину трет-бутил (ЗК)-3-метил-4-|3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-карбоксилату (410 мг, 1 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. розчин НСЇІ в діоксані (1,0 мл, 4 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного 2-І3-(28)-2-метилпіперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду (310 мг, кількісний вихід), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 301,61 |МАНІ".
Стадія 3:
Й СесмеС ЮРЕ» - дв їх не ке, ДМА, а Ор ех А он з зокв Вони ІС, гад і жу, вів ІЗ ет Х 4 и дм дощ Фу дини дк МОМ ШИ ОВТ Фу
АКА з а Ї ітащя й у Й Я
Е м КУ г
Зо Й
До перемішуваного розчину 2-І3-(28)-2-метилпіперазин-1-іл| -З-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4- ону гідрохлориду (200 мг, 0,66 ммоль), б-хлорпіридин-3-карбонітрилу (110 мг, 0,79 ммоль) в
ДМСО (4 мл) додавали при кімнатній температурі карбонат калію (183 мг, 1,33 ммоль),
Суцу(МесмМ) РЕ»: (5 мг, 0,013 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 4 год. при 1407 (згідно з ТШХ-аналізом вихідні речовини були повністю витрачені), температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли холодною водою (30 мл), екстрагували ЕІЮАс (З х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (30 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель 100-200 меш, 4 г, 5 9726 МеОнН-ДХМ) з одержанням 6-(ЗНА)-
З-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (65 мг, 24 ув) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (5, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 8.06 (й, 9-7.6 Гц, 1Н), 7.86 (а, 9-7.6
Гу, 1Н), 7.73 (уш. 5, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.44 (І, 90-2.0 Гц, 1Н), 6.93 (уш. 5, 1Н), 4.56 (уш. 5, 1Н), 4.37 - 4.14 (т, ЗН), 3.52-3.31 (т, 2Н), 2.98-2.88 (т, 5Н), 1.20-1.00 (т, ЗН).
РХ-МС: т/2: 403,62 МАНІ".
Приклад 28 - Синтез 6-((35)-3-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин- 1-
іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: ! Го лвос ша: Ар вот» і тов шк І чвос ше я е (Ж тр Єтащиї ще аа м
Й й з 2 З 4
До перемішуваного розчину трет-бутил (2К)-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (0,55 г, 2,75 ммоль) і 3- (4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропанової кислоти (0,5 г, 2,29 ммоль) в ДМФА (10 мл), охолодженому до 0 "С, додавали ЕОС-НСЇІ (0,657 г, 3,44 ммоль), НОВІ (0,464 г, 3,44 ммоль) і
СІРЕА (1,2 мл, 6,88 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили водою (20 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (40 мл), сушили над
Маг5О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 5 Фо
Меон-ЕОАс) З одержанням трет-бутил (35)-3-метил-4-І|3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-карбоксилату (0,3 г, 32 95).
РХ-МС: т/л: 401,67 (Ма-НІУ.
Стадія 2: - Зв БЕК З 1иЕ-днковні її (реле ква у СО Ше поні ту щи Єтядія 5 ще ке зер КЕ Як вх 4 їз Е 5 З Е
До перемішуваного розчину трет-бутил (35)-3З-метил-4-ІЗ- (4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-карбоксилату (0,2 г, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл), охолодженому до 0 "с, додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (5 мл). Дану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку промивали ЕСО (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з виходом 2-І3-(25)-2-метилпіперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду (120 мг, 80 9о) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 301,61 (МаНІУ.
Стадія 3: дан СМ - дені М а ще МК чех о де нд Г мн с м в | (| Її 1 Г Й М
НІ - мс МА Й! що кт нь щ се «ма 5 В Е КАХ, ДИВА, щ -
ІЗ Я га,
ЄСтлдія З
Розчин 2-І3-(25)-2-метилпіперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду (100
Зо мг, 0,33 ммоль), б-хлорпіридин-3-карбонітрилу (55 мг, 0,39 ммоль), КгСОз(138 мг, 0,10 ммоль) і
Су(МесмМ)РЕ»є (2 мг, 0,006 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували протягом 4 год. при 1407 (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (20 мл), і екстрагували
ЕАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 30 мл), сольовим розчином (1 х 30 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 595 МеоОН-ЕЮАс) з виходом 6-(35)-3-метил-4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (30 мг, 2295) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |300 МГц, ДМСО-ав|: б 12.24 (5, 1Н), 8.49 (й, 9-21, 1Н), 8.06 (а, 9-7.2 Гу, 1Н), 7.87 (аа, У-9.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (т, 1Н), 7.55-7.42 (т, 2Н), 7.01-6.91 (т, 1Н), 4.61-4.51 (т, 1Н), 4.38-4.15 (т, 2Н), 3.95-3.85 (а, 9У-12.9 Гц, 1Н), 3.51-3.40 (т, 1Н), 3.25-3.17 (т, 1Н), 3.05-2.81 (т,
БН), 1.22-0.99 (т, ЗН).
РХ-МС: т/л: 403,63 (МАНІ.
Приклад 29 - Синтез 6-((35)-4-ІЗ3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропаноїл|-З-метил- піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
З ЕПСОНС НОВеМЕ: а рр ктобтов й прое -ще З Кн, Єталія | а зр чо в 4 2
До перемішуваного розчину 2-аміно-5-фтор-бензойної кислоти (15 г, 96,69 ммоль) у ТГф (300 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (27,70 г, 145,03 ммоль), НОВІЕ-МН.» (21,75 г, 145,03 ммоль) і ОІРЕА (51,0 мл, 290,07 ммоль), і перемішували протягом 6 год. (згідно з ТШХ - аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при 10 зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку розбавляли водою (150 мл) і екстрагували ЕЇОАсС (З х 150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 100 мл), сушили над Ма»5О, і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 300 г, 40 95 ЕІЮАс-гексан) з одержанням 2-аміно- 15 Б-фтор-бензаміду (10,0 г, 67 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 155,38 (МАНІ.
Стадія 2:
Бе те АЖ шк у тод Те г "МН;
Ї. Ж Ше 5- Єстадія 7 но 7 твм, «Ж жк дн 2 з 4 оби
Е
До перемішуваного розчину 2-аміно-5-фтор-бензаміду (7,0 г, 45,45 ммоль) в АСОН (35 мл) 20 додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (5,5 г, 54,54 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали у воду, охолоджену до 0 "С (250 мл), тверду речовину, що випала в осад, перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (50 мл), холодним ацетоном (20 мл) і сушили в умовах 25 глибокого вакууму з одержанням 4-(2-карбамоїл-4-фтор-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (9,0 г, 77 У) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 255,57 |Ма-НІ".
Стадія 3: го
Ве АК Ще З ж ВН, ї я Ж. таня СА с ту і
З В
Зо Перемішуваний розчин 4-(2-карбамоїл-4-фтор-аніліно) -4-оксо-бутанової кислоти (9,0 г, 35,43 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (100 мл) нагрівали протягом З год. при 100 "С (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і підкислювали до рН-4-5 2 н. водним розчином НСЇІ, відбувалося утворення білого осаду. Одержану суспензію перемішували протягом 30 хв при 0гс, фільтрували, промивали водою (2 х 50 мл) і холодним ацетоном (20 мл). Тверду речовину сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 3-(6б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропанової кислоти (7,0 г, 83 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 237,43 |Ма-НІУ.
Стадія 4:
З БОСОНСІ, НОВ, в б сю ж Г МОЄ кох. 0 год Щ р "щи нас 5 о т 8 вої
До перемішуваного розчину 3-(б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (5,0 г, 21,19 ммоль) і трет-бутил (35)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (4,2 г, 21,19 ммоль) в ДМФА (50 мл), охолодженому до 0 "С, додавали ЕОС-НСЇІ (6,06 г, 31,78 ммоль), НОВІ (4,29 г, 31,78 ммоль) і СІРЕА (11,2 мл, 63,56 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили водою (100 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 80 г, 5 926 Меон-
ДХМ) з виходом трет-бутил (35)-4-І3-(б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-З-метил- піперазин-1-карбоксилату (4,0 г, 45 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 419,73 |(Ма-НІУ.
Стадія 5: а жк НКів з вет нн (моє фр й Ї вн м ї Сташя З М що т а в г ЩІ :
До перемішуваного розчину трет-бутил (35)-4-І3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|-З-метил-піперазин-1-карбоксилату (4,0 г, 9,57 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (10 мл, 40,0 ммоль). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку промивали
ЕгО (10 мл), сушили в умовах глибокого вакууму з виходом 6-фтор-2-(3-(25)-2-метилпіперазин- 1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду (2,0 г, 65 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 319,63 (Ма-НІ".
Стадія 6:
Се мес МЕ, 5 бр вослевя Й й диск ФС зах в вн «тить
З ух Ми авінін Го пово Я ставив їх мету ви в УШе ча миши
До перемішуваного розчину б-фтор-2-ІЗ-(25) -2-метилпіперазин-1-іл|-3З-оксо-пропіл|-ЗН- хіназолін-4-ону гідрохлориду (2,5 г, 7,86 ммоль), б-хлорпіридин-З-карбонітрилу (1,08 г, 7,86 ммоль) і КегСОз (3,2 г, 23,58 ммоль) в ДМСО (20 мл) додавали Сц(МесмМ)«РЕвє (58 мг, 0,16
Зо ммоль), і перемішували протягом 4 год. при 140 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (50 мл), і екстрагували ЕТОАс (3 х 150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 10 мл), сушили над Ма5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Даний неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 40 г, 5 Фо
Меон-ДХМ) з одержанням бажаної сполуки, 6-((35)-4-І3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|піридин-З-карбонітрилу (1,3 г, 40 95), у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |І400 МГц, ДМСО-ав|: б 12.31 (5, 1Н), 8.48 (0, 9-2.4 Гц, 1Н), 7.86 (аа, 9У-8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.73 (ай, У-8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.68-7.55 (т, 2Н), 6.97-6.88 (в, 1Н), 4.56-4.36 (т, 1Н), 4.30-4.14 (т, ЗН), 3.51-3.44 (т, 1Н), 3.24-3.17 (т, 1Н), 2.98 (5, 1Н), 2.95-2.80 (5, 4Н), 1.25-0.94 (т, ЗН).
РХ-МС: ту/л: 421,72 (МАНІ.
Приклад 29а - Синтез 6-(3Н)-4-(3- (6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропаноїл|-3-метил- піперазин-1-іл|Іпіридин-3- карбонітрилу
Стадія 1:
ким и пи СВ сбежно ЖЕО АСК БОС, З тод ре я ВІ
СЯ М -- 5 5 ГК тю "7 т Став! тр ' 2 Кк!
До суміші б-хлорпіридин-3-карбонітрилу (10 г, 0,06 моль) і (2К) -2-метилпіперазину (6,35 г, 0,06 моль) в ацетонітрилі (80 мл) додавали при кімнатній температурі К»2СОз (12,0 г, 0,09 моль).
Одержану суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш гасили водою (150 мл) і екстрагували ЕТОАсС (З х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 5 9756 МеОонН-ДХМ) з одержанням 6-К(ЗА)-З-метил-піперазин-1-іл|-піридин-З-карбонітрилу (10,0 г, вихід: 69 95.
Стадія 2: 8 8 дм ЕОСЕНСЬ НОВЬ Й кі єн
Ко ші «Х д С Її ВІРНА, поши Е- ложу Х пух й Її
С Ї м дове р с жтийітоя т ї кн мок и м ни в ш Няні при п дови (ВМ 5 но ЄСтявів 2 її І
Б КІ
До перемішуваного розчину 3-(б-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (5,0 г, 21,19 ммоль, що одержана на стадії З Прикладу 29,) в сухому ДМФА (40 мл, - 8 об.), додавали при 10-15 "С 6-(3В8)-3-метил-піперазин-1-іл|-піридин-3-карбонітрил (4,06 г, 20 ммоль), ЕОСІ-НСІ (6,08 г, 31,6 ммоль), НОВІ (3,43 г, 25,4 ммоль) і ОСІРЕА (14,5 мл, 84,5 моль), і перемішували протягом 22 год. Потім реакційну суміш гасили водою, охолодженою до 0"С (500 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 70 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену сполуку перемішували з ЕІЮАс (50 мл) протягом 1 год. при кімнатній температурі, фільтрували та сушили насухо. Одержану тверду речовину знову суспендували в ЕАс.
Тверду речовину збирали шляхом фільтрування та промивали ЕІОАсС (50 мл) з одержанням (50 мл) 6-(3Н)-4-І3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропаноїл|-3-метил-піперазин-1-іл|піридин-3- карбонітрилу ((3,8 г, вихід: 43 95). Виконували хіральну ВЕРХ, щоб підтвердити, що дана сполука являє собою енантіомер сполуки 29. Колонка: І их, 5 мікрон, целюлоза-4 (250 х 4,6 мм, 5 мікрон), рухома фаза: 50:50 н-гексан:(0,1 96 НСООН в суміші етанол:метанол (1:1)), швидкість потоку: 1,0 мл/хв, температура: 25 "С. Час утримування К-енантіомер-12,9 хв; час утримування сполуки 29-13,4 хв.
Приклад 30 - Синтез 6-((35)-4-ІЗ3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропаноїл|-З-метил- піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: ов Ер, НОоВеХНь о ке нн, ши не
До перемішуваного розчину 2-аміно-6-фтор-бензойної кислоти (15 г, 96,77 ммоль) у ТГф (150 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (27 г, 145,16 ммоль), НОВЕ-МН: (21 г, 145,16 ммоль) і ОБІРЕА (52 мл, 290,32 ммоль), і перемішували протягом 6 год. (ТШхХ-аналіз вказував на повне перетворення сполуки 1). Потім реакційну суміш розбавляли ЕОАс (300 мл) і промивали водою (3 х 100 мл), сольовим розчином (1 х 150 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50»., летючі компоненти випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали, використовуючи 10 95 Е(ОАс-гексани (2 х 150 мл), сушили в умовах глибокого вакууму з виходом 2-аміно-6-фтор- бензаміду (12,2 г, 80 Об) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 155,42 |Ма-НІ".
Стадія 2:
пор шшшеви Со ня "Кіно бестья то З вит сн
Ж й а
До перемішуваного розчину 2-аміно-6-фтор-бензаміду (12 г, 77,92 ммоль) в АСОН (120 мл) додавали при кімнатній температурі бурштиновий ангідрид (9,3 г, 93,50 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (ТШХ-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш розбавляли охолодженою до 0 "С водою (1 х 200 мл), перемішували протягом 30 хв, при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (1 х 150 мл) і потім холодним ацетоном (1 х 100 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 4-(2-карбамоїл-3-фтор-аніліно)-4-оксо-бутанової кислоти (16 г, 81 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 277,46 |(Мае-Ма|", 238,49 |МАМНЕеГ.
Стадія 3: ко зм кв о ДУХ ІЧ ЕВ, т ! в; ух дейлегжавія, ї с А «в ней ) тн оно Сталі фі ак рев з ати а
Перемішуваний розчин 4-(2-карбамоїл-3-фтор-аніліно) -4-оксо-бутанової кислоти (15,5 г, 6,10 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (160 мл) нагрівали протягом 4 год. при 100 "С (ТШХ- аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С, підкислювали до рН-5 шляхом додавання АСОН, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (250 мл) і потім холодним ацетоном (1 х 100 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму с одержанням 3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2 іл)пропанової кислоти (11 г, 8095) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 237,47 (Ма-НІУ.
Стадія 4:
І пекрунйю
БЕ а М це Б 8
А Кн Н Ем А Ан сте Нвю
СК. внести А КАМ
ТЦ вОС-НО, НОВ, вл ши ше
До перемішуваного розчину 3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (5,2 г, 22 ммоль) в ДМФА (52 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил (35)-3-метилпіперазин- 1-карбоксилат (6,6 г, 33,05 ммоль), ЕОС-НСЇІ (6,2 г, 33,05 ммоль), НОВІ (4,4 г, 33,05 ммоль) і
ПІРЕА (12 мл, 66,10 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (ТШХ-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Потім реакційну суміш гасили охолодженою до 0 "С водою (160 мл), перемішували протягом 30 хв, при цьому випадала в осад тверда речовина, яку
Зо відфільтровували. Одержаний фільтрат екстрагували ЕІОАс (3 х 200 мл), і об'єднані органічні екстракти промивали водою (1 х 200 мл), сольовим розчином (1 х 200 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 60 г, 595 МеОнН-ДХМ) з виходом трет-бутил (35)-4-І3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-метил-піперазин- 1- карбоксилату (4 г, 43 95) у вигляді твердої речовини кремового кольору.
РХ-МС: т/л: 419,73 |(Ма-НІ".
Стадія 5:
Ка Ав. НС днєсвв бе сл дн г пу оє ДХМ, хто З год р «М дн Гоян
Ї й «Моя ГХ 4 -6-Н.52ИШИ3З І ек ек. пет яна А наз вл а ее ТЯ з ше Стадія 5 я ЩО ї з це ? ми вх
До оперемішуваного розчину трет-бутил /(35)-4-І3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропаноїл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилату (6 г, 14,35 ммоль) в ДХМ (60 мл) додавали при кімнатній температурі 4 н. розчин НСЇІ в діоксані (60 мл), і перемішували протягом З год. (ТШХ- аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини). Летючі компоненти випарювали при зниженому тиску, неочищений залишок піддавали дистиляції з толуолом (2 х 100 мл), і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 5-фтор-2-І3-(25)-2-метилпіперазин-1-іл|-3-оксо- пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону гідрохлориду (4,7 г, 94 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 319,59 (МАНІ.
Стадія 6: ско и "м
С зу рон я, ві шо А дн ГО зо зи ме сетер Ж. С Мем МУ вх, КК Мои
В оовеоб 05 ДМСО 1 НКО, бгод | й Е гержетинкиа прооцЕв і
Яствдія
До перемішуваного розчину 5-фтор-2-ІЗ3-К25)-2-метилпіперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН- хіназолін-4-ону гідрохлориду (5,2 г, 14,73 ммоль) в ДМСО (52 мл), що знаходиться в пробірці, яка герметично закривається, додавали при кімнатній температурі К2СОз (4 г, 29,40 ммоль), 6- хлорпіридин-3-карбонітрил (2 г, 14,73 ммоль) і тетракіс(ацетонітрил)міді (І) гексафторфосфат (109 мг, 0,29 ммоль). Дану реакційну суміш дегазували аргоном протягом 5 хв і перемішували протягом З год. при 110 "С (РХ-МС-аналіз вказував на повне перетворення вихідної речовини).
Потім реакційну суміш гасили водою (300 мл) і екстрагували ЕТАс (3 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (1 х 200 мл), сольовим розчином (1 х 200 мл), органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50»х і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 60 г, 5 9726 МеОнН-ДХМ) з виходом жовтуватої твердої речовини. Дану тверду речовину промивали, використовуючи 595 МеонН-ЕЮАс, з одержанням 6-|((35)-4-І3-(5-фтор-4- оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|-З-метил-піперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу (1,4 г, 23 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав|: б 12.22 (5, 1Н), 8.47 (0, 9-2.0 Гу, 1Н), 7.85 (да, 9У-9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.73-7.65 (т, 1Н), 7.32 (І, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.19-7.14 (т, 1Н), 6.91(а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 4.55-4.35 (т, 1Н), 4.29-4.11 (т, ЗН), 3.48 (І, 9У-9.2 Гц, 1Н), 3.26-3.18 (т, 1Н), 3.04-2.94 (т, 1Н), 2.91-2.84 (т,
АН), 1.21-0.98 (т, ЗН).
РХ-МС: ту/л: 421,72 (МАНІ.
Зо Приклад 31 - Синтез 6-ІЗ-(гідроксиметил)-4-|3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїлі|піперазин- 1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: ден М р Й - М косо, Що лев г "мине її г СемеємуУкЕ; ак у ан Шк я вин мс ше і тен з ЄСталіж | з Кан
До перемішуваного розчину піперазин-2-ілметанолу дигідрохлориду (100 мг, 0,53 ммоль) в
ДМСО (3 мл) додавали при кімнатній температурі б-хлорпіридин-3-карбонітрил (88 мг, 0,63 ммоль), К»СОз (146 мг, 1,062 ммоль) і Сш(МесмМ)РЕ» (3,9 мг, 0,01 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 12 год. при 140 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг50О»., концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 5 г,
БУ Меон-ДХМ) з виходом 6-ІЗ-«гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпіридин-3З-карбонітрилу гідрохлориду (50 мг, 32 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 219 МАНІ.
Стадія 2: 5О0 овечій ЕЕ НОЇ НОВЕ, ц дн, яСВ шин Її М. сн пт МТА У СО Й песен г кож цен перев Стадія З ще ще сет г" г
КІ ен : г в «ах
До перемішуваного розчину 6-І(3-(гідроксиметил)піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу гідрохлориді (120 мг, 0,55 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (120 мг, 0,55 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (157 мг, 0,825 ммоль), НОВІ (113 мг, 0,825 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили холодною водою (20 мл) і екстрагували ЕОАсС (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О5, концентрували при зниженому тиску, одержаний залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ З виходом 6-ІЗ-«гідроксиметил)-4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (26 мг, 1195) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |І400 МГц, ДМСО-аві|: б 12.17 (5, 1Н), 8.49 (а, 9У-1.6 Гц, 1Н), 8.08-8.06 (т, 1Н), 7.88- 7.85 (т, 1Н), 7.74 (І, 9-8 Гц, 1Н), 7.53 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 6.93-6.86 (т, 1Н), 5.0- 4.82 (т, 2Н), 4.42-3.88 (т, 4Н), 3.56-3.47 (т, 2Н), 2.99-2.89 (т, 6Н).
РХ-МС: т/л: 419,76 (Ма-НІУ.
Приклад 32 - Синтез 6-(4-ІЗ3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропаноїл|-3- (гідроксиметил)піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 5
ТІВ, РЕА, -- щ
З се ДМФА, МВП, й ши
Кант нен Іде МИ ЩОРС, 30 хв ва р)
С чи мин пп «мех й м а ко Стадія 5 з ЩІ т я й том М
До перемішуваного розчину 3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропанової кислоти (300 мг, 1,27 ммоль) і 6-ІЗ-«(гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбонітрилу (277 мг, 1,27 ммоль) в
ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ОСІРЕА (0,68 мл, 3,81 ммоль), ТЗР (0,8 мл, 2,54 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 30 хв при 80 "С в мікрохвильовій печі (СЕМ) (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували
ЕАс (3 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 30 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 5-10 95 Меон-ДХМ) з виходом 6-І4-|3-(6-
Зо фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)пропаноїл|-3-(«гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпіридин-3- карбонітрилу (90 95 РХ-МС, 300 мг), який додатково очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням чистої сполуки (154 мг, 27 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-ав|: б 12.31 (уш. 5, 1Н), 8.48 (5, 1Н), 7.85 (ай, 9-9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.74 (ад, У-8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.66-7.61 (т, 2Н), 6.92-6.86 (т, 1Н), 5.07-4.84 (т, 2Н), 4.44-4.37 (т, 1Н), 4.33-4.16 (т, 4Н), 3.94-3.86(т, 1Н), 3.12-2.78 (т, 6Н).
РХ-МС: ту/л: 437,75 (Ма-НІУ.
Приклад 33 - Синтез 6-(4-ІЗ3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропаноїл|-3- (гідроксиметил)піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу ни се два, МІВИ, кс ші ше Ж. рі ВОК, З кв в; ре й з ще стер Й щу Стадії Ї а ве
Кк З в ок й чех
До перемішуваного розчину 3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (400 мг, 1,69 ммоль) і 6-ІЗ-«гідроксиметил) піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу (369 мг, 1,69 ммоль) в
ДМФА (4 мл) при кімнатній температурі додавали ОІРЕА (0,88 мл, 5,08 ммоль) і потім ТЗР (1,0 мл, 3,39 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 30 хв при 80 "С в мікрохвильовій печі (СЕМ) (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕОАс (З х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х
30 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 5-10 95 Меон-ДХМ) з виходом 6-І4-І3-(5-фтор-4-оксо-
ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-«гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (9095 РХ-
МС, 300 мг), який очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням чистої сполуки (160 мг, 21 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав): 612.36 (уш. 5, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 7.86 (ай, уУ-8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.70 (а, У-8.0 Гц, 1), 7.34 (а, 9-8.4 Гц, 1Н), 7.20-7.15 (т, 2Н), 6.93-6.86 (т, 1Н), 5.02-4.81(т, 1Н), 4.42-4.39 (т, 1Н), 4.33-3.88 (т, ЗН), 3.53-3.41(т, 2Н), 2.95-2.87 (т, 6Н).
РХ-МС: т/2: 437,75 |МАНІ».
Приклад 34 - Синтез 2-І3-оксо-3-І(4-(2-піридил)піперазин-1-іл|Іпропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону
Стадія 1: кхкох р ра лико ее ій но
М Моє ДСО ЗК, З с:
Борони Стадія з КЕ ' 2 З М лмвов
До перемішуваного розчину 2-хлорпіридин (750 мг, 6,60 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (1,4 г, 7,92 ммоль), К2СОз (1,8 г, 13,27 ммоль) і Сц(Месм)«РЕв (49 мг, 0,132 ммоль), і нагрівали протягом 12 год. при 1407 (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (40 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 60 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5054, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 2095 ЕІЮАс-гексани) з виходом трет-бутил 4-(2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (350 мг, 20 95) у вигляді жовтої олії.
РХ-МС: т/2: 264,55 ІМ.АНІ..
Стадія 2:
Зв НС й шт ЖЖ ЇХ дююеже:, (Й ре
Ї леї І Ед діююадв, З са у ик
М Мк м попиту ча В
М омааю Мом ної
З 4
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(2-піридил) піперазин-1-карбоксилату (350 мг, 1,32 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) додавали при 0 "С в атмосфері аргону 4 н. розчин НОСІ в діоксані (1,3 мл, 5,30 ммоль). Дану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної
Зо бажаної сполуки, яку промивали ЕСО (50 мл) з виходом 1-(2-піридил)піперазину гідрохлориду (210 мг, 96 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 164,48 |МАНІ".
Стадія 3: ре з БОС-НОЇ ї І й ред | БОИВЕМНІ, РЕА, в "Бе м ня
Щ г Кк ще й СО Й ДМА кот. 1б гах (. с куту що
СЕТ . о м ситна пИш а І! 5 о
До перемішуваного розчину 1-(2-піридил)піперазину гідрохлориду (100 мг, 0,609 ммоль) і 3- (4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (121 мг, 0,609 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСІ (174 мг, 0,913 ммоль), НОВІ (123 мг, 0,913 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл, 1,2 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили холодною водою (20 мл), перемішували протягом 15 хв, випадала в осад тверда речовина, яку збирали шляхом фільтрування, промивали ЕСО (2 х 5 мл) і сушили під вакуумом з одержанням 2-|3-оксо-3-(4-(2- піридил)піперазин-1-іл|Іпропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону (55 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР |ІЗОО МГц, ДМСО-ав): 6 12.20 (5, 1Н), 8.13-8.11 (да, 9У-4.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.08 (ай, 9У-7.8, 1.2 Гц, 1Нн), 7.76-7.74 (т, 1Н), 7.58-7.52 (т, 2Н), 7.46-7.41 (т, 1Н), 6.84 (а, 9-8.7 Гц, 1Н), 6.68-6.64 (т, 1Н), 3.62 (5, 2Н), 3.59-3.51 (т, 4Н), 3.46-3.46 (т, 2Н), 2.89 (уш. 5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 364,62 |Ма-НІУ.
Приклад 35 - Синтез 2-І3-(4-(5-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3З-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін- 4-ону
Стадія 1:
Рез, ВИЗАР, врет-БВиК, конем шк, талуся, МК, соте
ГО ИН есе НН
У А - 50000000 рю
Й й й Стадія ЗМ З в 4 2 00 С вва
До перемішуваного розчину 2-хлор-5-метил-піридину (500 мг, 2,68 ммоль) в толуолі (10 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (409 мг, 3,22 ммоль),
Рагх(ара)з (122 мг, 0,13 ммоль), ВІМАР (167 мг, 0,27 ммоль) і трет-ВиОК (903 мг, 8,06 ммоль), і нагрівали протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О:, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 30 95 ЕАс-гексани) з одержанням трет-бутил 4-(5-метил-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 92 95) у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: я Ян. Пів зош ри у З океані, Оля пи шк -- БУ ії 1 що я М. мае піни дон
До перемішуваного розчину 1-(5-метил-2-піридил)піперазину (560 мг, 1,80 ммоль) в 1,4- діоксані (5 мл), охолодженому до 0 "С, додавали в атмосфері аргону 4 н. розчин НСІ в діоксані (1,8 мл, 7,22 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно 3 ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, одержаний залишок промивали БО (50 мл) і сушили з виходом 1-(5-метил-2-піридил)піперазину гідрохлориду (350 мг, 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР ІЗОО МГц, ДМСО-аві: б 9.64 (уш. 5, 2Н), 7.95 (5, 1Н), 7.85 (й, 9-8.7 Гц, 1Н), 7.25 (а, 3-8.7 Гц, 1Н), 3.90 (т, 4Н), 3.22 (т, 4Н), 2.22 (5, ЗН).
Стадія 3:
ВІСН, о ДІ гу А таз ше: А. ін ЖК і в : ня СКК рон Хтадія З СА ш- неї й я У
До перемішуваного розчину 1-(5-метил-2-піридил)піперазину гідрохлориду (100 мг, 0,56 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (135 мг, 0,67 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (161 мг, 0,84 ммоль), НОВІ (114 мг, 0,84
Зо ммоль) і СІРЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 4 г, 595 МеоОнН-ДХМ) з одержанням сполуки 2-І3-І(4-(5-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3-оксо- пропіл|-ЗН-хіназолін-4-он (50 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |І400 МГц, ДМСО-аві: б 12.18 (5, 1Н), 8.07 (да, 9-6, 0.9 Гц, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.75-7.71 (т, 1Н), 7.54 (0, 9-6 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 6.78 (а, 9У-6.6 Гц, 1Н), 3.62-3.61 (т, 2Н), 3.59-3.51 (т, 4Н), 3.39-3.38 (т, 2Н), 2.88 (уш. 5, АН), 2.14 (уш. 5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 378,37 (МАНІ.
Приклад 36 - Синтез 2-І3-(4-(З-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3З-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін- 4-ону
Стадія 1:
Баківам. НІМАВ, бий викеві В, що.
І я п Моє тадуєт. МАКС (Й я оса -- - 3-3 х.
Ех не вн Стажів 1 зв тат 4 2 : М иювоє
До перемішуваного розчину 2-хлор-3-метил-піридину (500 мг, 2,68 ммоль) в толуолі (10 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (409 мг, 3,22 ммоль),
Рагх(ара)з (122 мг, 0,13 ммоль), ВІМАР (167 мг, 0,26 ммоль) і трет-ВиИОК (903 мг, 8,06 ммоль), і нагрівали протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (30 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, концентрували при зниженому тиску, одержаний залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 30 95
ЕЮАс-гексани) з виходом трет-бутил 4-(3-метил-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 92 9б) у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: р ав Ніж ЩІК дже і дівжсвнх, ще
СХ, шк іже дхакслн, З - І я т 4 Ї. мвоє Єтадів З 4 С. чн но
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(3З-метил-2-піридил) піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 1,80 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), охолодженому до 0 "С, додавали в атмосфері аргону 4 н. розчин НСІ в діоксані (1,8 мл, 7,2 ммоль). Дану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок промивали
ЕСО (50 мл) з одержанням 1-(З-метил-2-піридил) піперазину гідрохлориду (350 мг, 98 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3: пер тлу т ен,
ВЕК, їв че ша о новемн, ні пн Ж ше ши ЩІ й Кі 0-- З 2ЗШ ах «ут кщ нм. ме ше ту Єтвдія З Й її 4 5 е
До перемішуваного розчину 1-(З-метилпіридин-2-іл)/піперазину гідрохлориду (100 мг, 0,46 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (135 мг, 0,67 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (161 мг, 0,84 ммоль), НОВІ (114 мг, 0,84 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕМОАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма2505», концентрували при зниженому тиску, та одержаний залишок очищали шляхом флеш- хроматографії (100-200 силікагель, З г, 5 95 МеОнН-ДХМ) з виходом сполуки 2-І3-(4-(3-метил-2-
Зо піридил)піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-он (50 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |І400 МГц, ДМСО-ав)|: б 12.18 (5, 1Н), 8.12-8.06 (т, 2Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.59-7.57 (т, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 6.96-6.93 (т, 1Н), 3.66 (уш. 5, 2Н), 3.59 (уш. 5, 2Н), 3.11 (уш. 5, 2Н), 2.98 (уш. 5, 2Н), 2.89 (5, 4Н), 2.26 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 378,61 (Ма-НІУ.
Приклад 37 - Синтез 2-І3-(4-(б-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3З-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін- 4-ону
Стадія 1: веахараїв; ВІЧАВ С вот ач МОК. Бе, на твоя етос ВМ ЗШ, щи Стадії 4 2 КІ
До перемішуваного розчину 2-хлор-б-метил-піридину (500 мг, 2,68 ммоль) в толуолі (10 мл)
додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (409 мг, 3,22 ммоль),
Рагх(ара)з (122 мг, 0,13 ммоль), ВІМАР (167 мг, 0,26 ммоль), трет-ВНОК (903 мг, 8,06 ммоль).
Дану реакційну суміш нагрівали протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли водою (20 мл), екстрагували ЕАсС (З х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 30945 ЕОАс-гексан) з виходом трет-бутил 4-(6б-метил-2-піридил)піперазин-1- карбоксилату (560 мг, 75 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 278,59 |Ма-НІУ.
Стадія 2: ах НС в іі дхвкслн,
ДЕ Р діввслн, ШЕ т
Ї вм Єтаців З Ці Її М
Веєм. фе
З 4
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(б-метил-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 1,80 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), охолодженому до 0 "С, додавали в атмосфері аргону 4 н. розчин НСЇІ в діоксані (1,8 мл, 7,22 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок промивали ЕСО (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл) с одержанням 1-(б-метил-2-піридил)піперазину гідрохлориду (350 мг, 98 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 178,48 |(Ма-НІУ.
Стадія 3: її о СИ дет» ї ЕВС-НСІ, НОВУ. з лі - ІК ї ге ТІРЕА. ДМА, Є ге п
Г т Зм зо ж ще ит й - - Шснтщл лля ллвВлл яра тн М ящик
Моя ної М ЇЇ Сталі З Ї 4 5 г З
До перемішуваного розчину сполуки 5 (100 мг, 0,45 ммоль), 1- (б-метил-2- піридил)піперазину гідрохлориду (81 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ЕОС-НСЇІ (131 мг, 0,68 ммоль), НОВІ (92 мг, 0,68 ммоль) і ОСІРЕА (0,16 мл, 0,91 ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом б год. при кімнатній температурі (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли холодною водою (30 мл) і перемішували протягом 10 хв, при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали Е(ОАсС (З х 10 мл) і сушили під вакуумом з одержанням 2-|3-
І4-(6-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону (62 мг, 36 905) у вигляді
Зо білої твердої речовини.
ІН ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав)|: б 12.19 (5, 1Н), 8.07 (ай, 9-7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.76-7.72 (т, 1Н), 7.545 (й, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.44 (І, 9-7.6 Гц, 2Н), 6.62 (а, 9У-8.68 Гц, 1Н), 6.53 (й, 9-7.2 Гц, 1Н), 3.63- 3.61 (т, 2Н), 3.57-3.53 (т, 4Н), 3.45-3.43 (т, 2Н), 2.89 (5, 4Н), 2.91 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 378,57 (МАНІ.
Приклад 38 - Синтез 2-І3-(4-(4-метил-2-піридил)піперазин-1-іл|-3З-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін- 4-ону
Стадія 1:
Ріжки. ВІМАЕ,
І Щ зач - НЯ, ї тя «вда толуєт, МЕС Ох ви и т тин
Е 2 ши з С во
До перемішуваного розчину 2-хлор-4-метил-піридину (200 мг, 1,07 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (161 мг, 1,29 ммоль),
Рах(арва)з (49 мг, 0,05 ммоль), ВІМАР (66 мг, 0,107 ммоль) і трет-ВиОКк (360 мг, 3,22 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 2 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), гасили водою (30 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг25О0.:, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 3095 ЕЮАс-гексан) з одержанням трет-бутил 4-(4-метил-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (240 мг, 80 95) у вигляді жовтої олії.
Стадія 2:
І 4 н. Ні в зн ІА дісксані, шк
С Я А І.А діоксав, 4 СЯ, шк й Ї не бота М. омнне:
З 4
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(4-метил-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (560 мг, 1,805 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), охолодженому до 0 "С, додавали в атмосфері аргону 4 н. розчин НСІ в діоксані (1,8 мл, 7,220 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, залишок промивали
ЕС2О (50 мл) і сушили з одержанням 1-(4-метил-2-піридил)піперазину гідрохлориду (350 мг, вихід: 98 90) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: і а БОВЕМН. ПРЕД, о С ї . Ї Ї г» ре 4 ДМА бтеє СС шк що г я 7 ( пан Сталія З ще пре г що
НК ЦІ Ці
Те ШИ 9 М
Я 5
До перемішуваного розчину 1-(4-метил-2-піридин)піперазину гідрохлориду (100 мг, 0,564 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (135 мг, 0,677 ммоль) у сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (161 мг, 0,84 ммоль), НОВІ (114 мг, 0,84 ммоль) і ОІРЕА (0,2 мл, 1,1 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 8 г, 5 95 МеоОнН-ДХМ) з виходом 2-І3-(4-(4-метил-2- піридил)піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону (50 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-а6): 6 12.18 (5, 1Н), 8.08-8.06 (й, 9-9.2 Гц, 1Н), 7.99-7.97 (й, 9-5.2 Гц, 1Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.54 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.51 (а, 9-5.2 Гц, 1Н), 3.62-3.43 (т, 8Н), 2.89 (5, 4Н), 2.22 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л: 378,63 (МАНІ.
Приклад 39 - Синтез 5-(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропаноїл|піперазин-1-іл|піразин-2- карбонітрилу
Стадія 1:
Ж | вав. ВІЧАВ, но й
І А Й нм драбтрив. СКС, 2 ха пн я
ВО З талія Во я ї з КІ
До перемішуваного розчину 5-бромпіразин-2-карбонітрилу (350 мг, 1,90 ммоль) в ММР (4 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (424 мг, 2,28 ммоль),
Раг(ава)з (35 мг, 0,04 ммоль), Х-Ріо5 (72 мг, 0,152 ммоль) і КгСОз (367 мг, 2,66 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 20 хв при 200 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли ЕОАсС (50 мл), промивали холодною водою (2 х 20 мл), органічний шар сушили над Ма250О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Дану неочищену речовину очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 5 г, 3095 ЕАс-гексан) з одержанням трет-бутил 4-(5-ціанопіразин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (320 мг, 58 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 290,61 (Ма-НІ".
Стадія 2:
м ЕМ ме Б ро дюнжевші, в и
М» кот. З оз ше: велетня Ме НЕ - та
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-ціанопіразин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (310 мг, 1,07 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. розчин НСІ в 1,4- діоксані (1,07 мл, 4,29 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного 5-піперазин- 1-ілпіразин-2-карбонітрилу гідрохлориду (210 мг, кількісний вихід), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 190,46 (М.--НІ-.
Стадія 3: а к НС НС нов. о віт ие Ж че | їй Її пр МЯ, сит «Мн АЛ
І ее: Ша ши ЕІ свищ ІЙ й пшщ ЕЙ Ї й х Її ко Не садІя отця т й я Е!
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (200 мг, 0,917 ммоль) і 5-піперазин-1-ілпіразин-2-карбонітрилу гідрохлориду (208 мг, 1,10 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (262 мг, 1,37 ммоль), НОВІ (185 мг, 1,37 ммоль) і СІРЕА (0,64 мл, 3,66 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (40 мл), екстрагували ЕОАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Ма»5О», концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 5 г, 5 975 МеОНнН-ДХМ) з виходом 5-|4-
ІЇЗ-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-іл| піразин-2-карбонітрилу (70 мг, 20 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-аві: б 12.19 (5, 1Н), 8.58 (й, 9-1.2 Гц, 1Н), 8.43 (й, 9-1.2 Гц, 1Н), 8.07 (аа, У-1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.77-7.72 (т, 1Н), 7.55 (а, 9У-8.0 Гу, 1Н), 7.47-7.43 (т, 1Н), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.76-3.66 (т, 4Н), 3.63-3.57 (т, 2Н), 2.90 (5, 4Н).
РХ-МС: т/2: 390,68 МАНІ».
Приклад 40 - Синтез 2-І(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/упропаноїл|піперазин-1-іл|гіазол-5- карбонітрилу
Стадія 1: жу. де ре ЧИ ВЩИАсю. Боряк ВВЕ, Ваєм у й З у сви ШО КІРО, РИМ, ОС, 16 тод М и в май ви 0 6 Т....2.22 2 т Лю см з | Стадія ї в я 2 5
Зо Перемішуваний розчин 2-бромтіазол-5-карбонітрилу (200 мг, 1,05 ммоль), трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (800 мг, 4,3 ммоль), ортофосфату калію (260 мг, 1,22 ммоль), ацетату паладію (тримера) (40 мг, 0,06 ммоль), три-трет-бутилфосфіну тетрафторборатів (20 мг, 0,06 ммоль) в толуолі (4 мл), що знаходиться в пробірці для мікрохвильової печі, нагрівали в атмосфері аргону НВЧ-випромінюванням протягом 30 хв при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг50О5 і концентрували при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 10-30 95 ЕЮАСс- гексан) з виходом трет-бутил 4-(5-ціанотіазол-2-іл)упіперазин-1-карбоксилату (200 мг, 64 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕІ): т/27: 295,60 МАНІ".
Стадія 2:
Жв Ні вВ ос ше БА шоковані. ММ Ще влив 8 ЖОТОЗІВЕ. й Еш 8
Й оф-ом ЄСтащя З я З и-ем
З й
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-ціанотіазол-2-іл) піперазин-1-карбоксилату (200 г, 0,680 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали при кімнатній температурі 4 н. розчин НСІ в діоксані (5 мл), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали ЕІОАс (2 х 15 мл) і потім діетиловим ефіром (15 мл) з виходом 2- піперазин-1-ілтіазол-о--карбонітрилу гідрохлориду (155 мг, 98595) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 195,44 |МАНІ".
Стадія 3:
Кс ще ї ТР, ДІРЕВ, 2 ву
Кф 2, Сх ДМФА х.т. 16 ер п не Гасюк й М ту -И5И2558-7 тр я Ж т
До перемішуваного розчину 2-піперазин-1-ілтіазол-5-карбонітрилу гідрохлориду (155 мг, 0,55 ммоль) в безводному ДМФА додавали ОІРЕА (0,3 мл, 1,74 ммоль), 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропанову кислоту (120 мг, 0,67 ммоль) і 50 96 розчин ТЗР в ЕОАс (0,53 мл, 0,82 ммоль), перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі (згідно з РХ-МС аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили крижаною водою (60 мл), екстрагували ДХМ (2 х 50 мл), об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма»5О:4 і концентрували при зниженому тиску. Даний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 200 г, 2-5 95 Меон-ДХМ) з одержанням 2-(4-І(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-ілІ|тіазол-5-карбонітрилу (50 мг, 23 905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-ав): 6 12.18 (уш. 5, 1Н), 8.09-8.05 (т, 2Н), 7.77-7.72 (т, 1Н), 7.55 (а, 9-8.0 Гц, 1Н), 7.45 (І, 9-7.2 Гц, 1Н), 3.75-3.55 (т, 6Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.89 (5, АН).
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/7: 395,62 МАНІ.
Приклад 41 - Синтез 6-І4-(3-(4-оксо-ЗН-піридо|4,3-4|піримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1:
М ВЖЕ, дорулекаж ані, її чи. та А я Єтхдия 1 м ем - І й кВ з їв 2 проджкті
До перемішуваного розчину КОН (5,82 г, 0,104 моль) в ЕН (80 мл) додавали при кімнатній
Зо температурі 1Н-піримідин-б6-он (10 г, 0,104 моль) і потім Ме! (7,20 мл, 0,114 моль). Дану реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 2 год. (згідно з ТШХ-аналізом залишалося 10- 1595 вихідної речовини, що не прореагувала). Додавали додаткову кількість Меї (1,5 г, 0,01 моль), суміш піддавали дефлегмації протягом 1 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), та температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури. Потім реакційну суміш фільтрували, промивали ДХМ (100 мл), і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 200 г, 2-5 95 МеОнН-ДХМ) з виходом 3- метилпіримідин-4-ону (4,5 г, 39 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 111,30 (МАНІ.
Стадія 2:
Їж. В! Єтаніш Є ія А а М з
До сірчаної кислоти (50 мл), охолодженої до 10 "С, додавали З-метилпіримідин-4-он (5,5 г,
50,00 моль) і потім димучу азотну кислоту (6,6 мл, 157,15 моль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш нагрівали протягом 4 год. при 100 "С (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), реакційну суміш знову охолоджували до кімнатної температури та виливали на подрібнений лід (500 г), потім повільно додавали 50 95-й водний розчин гідроксиду натрію до рН-5. Реакційну суміш екстрагували
СНеЇз (3 х 250 мл), об'єднані органічні екстракти сушили над Маг250О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку перекристалізували з ЕН (15 мл) з виходом З-метил-5-нітро-піримідин-4-ону (2 г, 26 9о) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 156,36 МАНІ.
Стадія 3: о а що ни ще -Х коже ї і яма
КУ ія х пе ес КЗ
М 9 ВУС МЕН, згя МОЯ
Єтдлія З
У пробірку для мікрохвильової печі (СЕМ) додавали 3-метил-5-нітро-піримідин-4-он (300 мг, 1,94 ммоль), метил ацетоацетат (2,7 г, 23,27 ммоль), ацетат амонію (1,79 г, 23,22 ммоль) і
Меон (8,0 мл), і нагрівали з використанням НВЧ-випромінювання протягом 2 год. при 80 С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 40 г, 5-1095 МеОнН-ДХМ) з виходом метил 4-амінопіридин-3-карбоксилату; одержували 6 партій даної реакційної суміші (300 мг у кожній), одержану неочищену речовину після виділення об'єднували і очищали з виходом метил 4-амінопіридин-3-карбоксилату (900 мг, 51 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 153,43 |МАНІ..
Стадія 4:
Мн, ВЕ ТЕ -, мн ру МС. т го рух а Слал:ія Я ме є
До перемішуваного розчину метил 4-амінопіридин-3-карбоксилату (2 г, 13,15 ммоль) у суміші
ЕЮОНн-вода (120 мл, 1:1) додавали при кімнатній температурі ГІОН-Н2О (1,21 г, 28,80 ммоль), і нагрівали протягом 2 год. при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку розчиняли у воді (30 мл), промивали ЕОАс (2 х 25 мл) для видалення неполярних домішок. Водний шар підкислювали до рН-1 шляхом додавання 1 н. НСІ і
Зо екстрагували ЕТОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку кристалізували в Меон (20 мл) з виходом 4-амінопіридин-3-карбонової кислоти (1 г, 55 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 139,31 МАНІ.
Стадія 5: чне "7ММн:вМмеон Ї р еСООМ кот, б год Й дя» «М. дно
Я Пи НИ "я танк З Мн; й
До перемішуваного розчину 4-амінопіридин-3-карбонової кислоти (З г, 0,013 моль) в ТГФф (50 мл) додавали при кімнатній температурі ОСІ» (3,6 мл, 0,045 моль) і каталітичну кількість ДМФА (30 мкл), і перемішували протягом З год. в атмосфері аргону (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який розчиняли в ТГФ (30 мл), охолоджували до 0 "с, і додавали 7 н. МНз-метанол (22 мл). Потім реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год., осад відфільтровували, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 60 г, 10 95 МеОН-10 95 МНАОН-ДХМ) з виходом 4- амінопіридин-3-карбоксаміду (475 мг, 27 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/727: 138,33 МАНІ.
Стадія 6: ій 5 ? Ши ше не ру м р» се ктадів о дет Ше в 5 | Ї я г
До перемішуваного розчину 4-амінопіридин-З-карбоксаміду (500 мг, 3,65 ммоль), 4-трет- бутокси-4-оксо-бутанової кислоти (762 мг, 4,38 ммоль), ТЕА (1 мл, 7,29 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали при кімнатній температурі 50 95-й розчин ТЗР в ЕЮАс (3,5 мл, 5,5 ммоль), і перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (50 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 35 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5Оа, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 10 95 Меон-10 95 МНАОН-ДХМ) з виходом трет-бутил 4-(З-карбамоїл-4-піридил)аміно|-4-оксо-бутаноату (500 мг, 47 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР |400 МГц, СОСІзві|: б 11.74 (5, 1Н), 9.07 (5, 1Н), 8.69 (а, 9У-5.2 Гц, 1Н), 8.52 (й, 9У-5.2 Гу, 1Н), 7.11 («уш. 5, 1Н), 5.83 (уш. 5, 1Н), 2.75-2.70 (т, 2Н), 2.68-2.63 (т, 2Н), 1.44 (в, 9Н).
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/27: 316,59 |МАНІ..
Стадія 7: а з. т. Згад шк Мн, манною тгг, І ом Сталі! Й. шт я Ви я себя, «Ви | І її 53 Ці в с
До перемішуваного розчину трет-бутил 4 - (3З-карбамоїл-4-піридил)аміно|-4-оксо-бутаноату (900 мг, 3,071 ммоль) в ТГФ (31 мл) додавали при 0 "С воду (0,9 мл), ГІОН-Н2О (645 мг, 15,35 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена) і екстрагували ЕІЮАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О:4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали пентаном (2 х 15 мл) з виходом трет-бутил 3-(4-окКсо-
ЗН-піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ілупропаноату (700 мг, 8395) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 276,48 |МАНІ..
Стадія 8:
Ї ТЕА, ВОМ, її р МН КктАан | р ему ще у мес етвь Сталія Я М ся ке мк й а що: тв о
Зо До перемішуваного розчину трет-бутил 3-(4-оксо-ЗН-піридо І4,3-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноата (700 мг, 2,545 ммоль) в ДХМ (26 мл) додавали при кімнатній температурі ТФУ (5,7 мл, 74,50 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з РХ-МС-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, залишок піддавали дистиляції з толуолом (2 х 10 мл) з одержанням неочищеного продукту, який розтирали з пентаном (2 х 20 мл) з виходом 3-(4-оксо-ЗН-піридо|4,3-4|піримідин-2-іл)упропанової кислоти (351 мг, 63 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/2: 220,42 |МАНІ..
Стадія 9: бо побори М дн м ю зх ная шо сї г те й я зд котові он ТР ОПІРЕА ЛМФА С К я неті тр
БІ 5 х. т. б тод Що | У
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-піридо|4,3-4| піримідин-2-іл)упропанової кислоти (250 мг, 1,141 ммоль), б-піперазин-1-ілпіридин-3-карбонітрилу гідрохлориду (256 мг, 1,361 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) додавали ОІРЕА (0,4 мл, 2,325 ммоль) і 50 95-й розчин ТЗР в ЕІОАсС (075 мл, 1,711 ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили крижаною водою (25 мл), екстрагували ДХМ (3 х 30 мл), об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (10 мл) і сушили над Маг5О»4. Розчинник частково випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 10 95 МеОнН-5 55 МНАОН-ДХМ) з виходом 6-(4-І(3-(4-оксо-ЗН-піридо|4,3-4|піримідин-2-іл)/упропаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3- карбонітрилу (45 мг, 10 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав): б 12.57 (уш. 5, 1Н), 9.22 (5, 1Н), 8.74 (а, 9-5.6 Гц, 1Н), 8.50 (а, у-2.0 Гц, 1Н), 7.68 (ай, 9У-8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.45 (й, 9-5.6 Гу, 1Н), 6.94 (й, 9-9.2 Гц, 1Н), 3.78-3.76 (т, 2Н), 3.64 (Ї, 9-4.8 Гц, 4Н), 3.57-3.54 (т, 2Н), 3.31 (в, АН).
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/7: 390,63 МАНІ.
Приклад 42 - Синтез 6-І4-(3-(4-оксо-ЗН-піридо|2,3-4|піримідин-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: а д ВА тя, к ше ЧИ М Ех ї га Но Х шу «Ви
ВК тов бталіж : в 1 7 2 З Бо.
Розчин ПОІРЕА (4,16 мл, 29,3 ммоль) в сухому ТГФф (60 мл) охолоджували до -78 "С в бані сухий лід-ацетон. Додавали по краплях при -78 "С н-Виї і в гексанах (1,6 М, 18,3 мл, 29,3 ммоль), і перемішували протягом 30 хв. В реакційну колбу додавали по краплях бензилацетат (3,8 мл, 26,6 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл), підтримуючи температуру нижче -78 С. Після завершення додавання колбу переносили в баню сухий лід-ЕСО, і реакційну суміш перемішували до тих пір, поки температура не опускалася нижче -90 "С. До одержаного розчину додавали по краплях трет-бутил 2-бромацетат (5,9 мл, 40,0 ммоль) в ТГФ (30 мл), і перемішували протягом 1 год. при -90 "С. Потім реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання води (100 мл), нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕСО (2 х 150 мл).
Зо Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 60 г, 5 95 ЕОАс-гексан) з виходом бензил трет- бутил бутандіоату (2,3 г, 27 95) у вигляді блідо-жовтої олії.
РХ-МС: ту/л: 287,6 (МАНІ.
Стадія 2: а вано. ТІ Ф. З ну. З. то; З год І й ад вк ту Ве - Я 65656565 5-2 зх ноя з ци з те! Бессхкуес а А З
До перемішуваного розчину бензил трет-бутил бутандіоату (2,3 г, 8,71 ммоль) у сухому ТГф (30 мл) додавали 10 95 Ра-С (0,23 г), і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш фільтрували крізь діатомову землю (Сеїйе) і промивали СНСІіз (100 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом, одержаний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 30 г, 3595 ЕОАс-гексан) з виходом 4-трет-бутокси-4-оксо-бутанової кислоти (0,8 г, 52 95) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР І400 МГц, СОСІзі|; б 2.65-2.61 (т, 2Н), 2.56-2.52 (т, 2Н), 1.44 (5, 9Н).
Стадія 3:
Сея пФ.кльїта г щ "не кн. Тв, к в
До перемішуваного розчину 2-амінопіридин-3-карбонової кислоти (0,9 г, 6,52 ммоль) в ТГф (15 мл), додавали ЕОС-НСІ (1,86 г, 9,78 ммоль), НОВІ-МНЗ (1,46 г, 9,78 ммоль) і ОІРЕА (4,67 мл, 26,08 ммоль) при кімнатній температурі. Дану реакційну суміш нагрівали протягом 5 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (2 х 40 мл), сольовим розчином (40 мл), відокремлювали, сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 60 95 ЕЮАс- гексан) з виходом 2-амінопіридин-3-карбоксаміду (0,4 г, 45 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 138,3 МАНІ.
Стадія 4:
Ї о й БАТУ,БЬМ.ОДМЕА. серии юр сте річ її Що дну ЧО, ЗВ тод (Ї Т Мн
І що ня її тая и че й
Зм шНя гу пити пер в 4 т З
До перемішуваного розчину 2-амінопіридин-3-карбоксаміду (0,35 г, 2,55 ммоль) в ДМФА (15 мл) додавали при кімнатній температурі 4-трет-бутокси-4-оксо-бутанову кислоту (0,66 г, 3,83 ммоль), НАТИи (1, 45 г, 3,83 ммоль) і ЕМ (0,7 мл, 5,04 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при 60 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕІЮАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (2 х 30 мл) і сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг250О54 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 2 96 МеОН-ДХМ) Меон-ДХхХМ) з виходом трет-бутил 4-|((З-карбамоїл-2-піридил) аміно|-4-оксо-бутаноату (0,22 г, 26 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 294,6 (МАНІ.
Стадія 5: зм "ку стадія з не ме туовь
Я як Ве | Ц
У Меч т БтУ ГІ
Ей с Е
До перемішуваного розчину трет-бутил 4 - (3З-карбамоїл-2-піридил)аміно|-4-оксо-бутаноату (0,22 мг, 0,75 ммоль) у суміші ТГФ (8 мл) і води (0,3 мл) при 0 "С додавали ГІОН-НгО (0,16 г, 3,88 ммоль). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш
Зо перемішували протягом б год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕАс (2 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил 3-(4-оксо-ЗН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-іл)упропаноату (140 мг, 63 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 276,4 МАНІ".
Стадія 6: (С "ВА жот, год С Ше зу метр Стадія 5 ЗК пет уйв в а м зи
До перемішуваного розчину трет-бутил 3-(4-оксо-ЗН-піридо (2,3-4Іпіримідин-2-іл)упропаноату (0,14 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали при кімнатній температурі ТФУ (1,1 мл, 15,0 ммоль), і перемішували протягом З год. (згідно з ТСХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску с одержанням 3-(4-оксо-
ЗН-піридо|2,3-4|піримідин-2-іл) пропанової кислоти у вигляді солі трифтороцтової кислоти (0,14 г, 75 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки, у вигляді блідо-жовтої рідини.
РХ-МС: ту/л: 220,3 МАНІ".
Стадія 7: а ТІВ кЕЮде, пух
Ї стер РЕА, ДИВА, Її Е ї вн зі я. т. З таВ во тку
М я. Кй маше АЖ ста (С Ко г те ма шин тр тва о
В їв
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2-ілупропанової кислоти у вигляді солі трифтороцтової кислоти (0,087 г, 0,39 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіридин-3- карбонітрилу гідрохлориду (0,133 г, 0,59 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали при кімнатній температурі ОІРЕА (0,14 мл, 0,79 ммоль) і 50 95-й розчин ТЗР в ЕАс (0,5 мл, 0,78 ммоль), і перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували з одержанням неочищеного продукту (150 мг, 54 95 згідно з РХ-МС), який піддавали препаративній очистці з виходом 6-І(4-(3-(4-оксо-ЗН-піридо|2,3-4|Іпіримідин-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (29 мг, 1895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-ав): б 12.49 (уш. 5, 1Н), 8.86 (ай, 9У-4.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.50 (й, 9-2.4 Гц, 1Н), 8.45 (аа, 9У-7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.88 (ад, 9У-8.8, 2.0 Гу, 1Н), 7.47 (да, 9У-8.0, 4.8 Гц, 1Н), 6.94 (а, 929.2 Гц, 1Н), 3.83-3.77 (т, 2Н), 3.69-3.62 (т, 4Н), 3.58-3.53 (т, 2Н), 2.93 (5, АН).
РХ-МС: т/л: 390,67 (МАНІ.
Приклад 43 - Синтез 6-І(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)бутаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3- карбонітрилу
Стадія 1:
СН, Вабі, телхоя. дефлегтатія, ЗІЯд й - яИшимЕ тка моти он с ЄСтал і З
Х Ку
Порошкоподібний КОН (6,0 г, 0,10 моль) додавали до розчину З-метилтетрагідрофуран-2- ону (2,0 г, 0,02 моль) і бензилброміду (14,0 г, 0,08 моль) в толуолі (36 мл). Одержану реакційну
Зо суміш перемішували протягом 5 год. при 110 "С, і толуол видаляли під вакуумом з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку розчиняли в МеоОН (40 мл). До одержаного розчину додавали КОН (2,0 г, 0,035 моль) і воду (20 мл), і дану реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 16 год. Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш промивали ЕСО (2 х 50 мл), водний шар підкислювали до рН--2-3 концентрованою НІ, і суміш екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням 4-бензилокси-2-метил-бутанової кислоти (3,4 г, 81 95) у вигляді блідо-жовтої олії.
ІН ЯМР |400 МГц, СОСІз|: б 7.37-7.26 (т, 5Н), 4.53-4.50 (т, 2Н), 3.54 (І, 9-6.4 Гц, 2Н), 2.73- 2.64 (т, 1Н), 2.09-2.00 (т, 1Н), 1.76-1.68 (т, 1Н), 1.21 (а, 9-7.2 Гц, ЗН).
Стадія 2: а за вили А , Її ме Мне ДЕфА ВИС, В ЩІ Ж Я й ши Стадіяї 0700 3 ї й обу
До перемішуваного розчину 2-амінобензаміду (0,3 г, 2,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі 4-бензилокси-2-метил-бутанову кислоту (0,59 г, 2,83 ммоль), НАТО (1,25 г, 3,28 ммоль) і ЕїзМ (0,61 мл, 4,35 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували протягом 6 год. при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Потім реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (2 х 30 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 30 95 ЕЮАс- гексани) з виходом 2-((4-бензилокси-2-метил-бутаноїл)аміно|бензаміду (0,63 г, 79 95) у вигляді безбарвної рідини.
РХ-МС: ту/л: 327,6 (МАНІ.
Стадія 3:
Її
М и ння 5
Пк ть деклегелія, З й в; ї ' ле Ви Сташію й од мури 5 нй ке: й й 2-(4-Бензилокси-2-метил-бутаноїл)аміно|бензамід (0,63 г, 1,93 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (12 мл) перемішували протягом З год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0"с, підкислювали до рН-3-4 2 н. водним розчином НС і екстрагували ЕОАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О54, концентрували при зниженому тиску с одержанням 2-(3-бензилокси-1-метил-пропіл) -ЗН-хіназолін-4-ону (450 мг, 67 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 309,5 МАНІ".
Стадія 4: а РАЮ, НУ ТЕ В, с в Сак а ие і тащів 5 с, я зу 5 в
До перемішуваного розчину 2-(3-бензилокси-1-метил-пропіл) -«ЗН-хіназолін-4-ону (0,55 г, 1,78 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали як каталізатор 1095 Ра-б (5095 -я вологість, 1,0 г), і перемішували в атмосфері Не (балон) протягом 5 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш фільтрували крізь діатомову землю (Сеїйе) і промивали ТГФ (30 мл). Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням 2- (З-гідрокси-1- метил-пропіл)-ЗН-хіназолін-4-ону (0,3 г, 78 9о) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 219,49 МАНІ".
Стадія 5: 2 БМР, ЛЕМ, 2
С бсСжктую во. се М, ев Но Стадіжв 6 кв а на еру ов ик От В М З ча
ЩО ГТ ї т
Зо До перемішуваного розчину 2-(3-гідрокси-1-метил-пропіл) -ЗН-хіназолін-4-ону (0,40 г, 1,83 ммоль) в ДХМ (25 мл), охолодженому до 0 "С, додавали періодинан Десса-Мартіна (0,85 г, 2,00 ммоль). Дану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 5 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Маг52Оз і екстрагували ЕІЮОАсС (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма»5оОх і концентрували під вакуумом з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 силікагель, 10 г, 15 95 ЕОАс-гексан) з виходом 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)бутаналу (220 мг, 56 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 217,5 МАНІ".
Стадія 6:
Мас, Мане сЬ, о З-жетил-с-оютен, 5 а р пре, оо А. Щщ г т т З
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)бутаналу (0,20 г, 0,92 ммоль) в ТГф (10 мл), при 5 "С, додавали трет-ВиОнН (5 мл), воду (1,5 мл) і 2-метил-2-бутен (0,51 г, 7,28 ммоль) і потім МасіоО» (0,25 г, 2,77 ммоль) і МанНгРО: НО (0,43 г, 2,75 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш перемішували протягом 12 год., розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг250О54 і концентрували під вакуумом з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 10 925 Меон-ДХМ) з виходом 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)/бутанової кислоти (150 мг, 52 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 233,4 МАНІ.
Стадія 7:
ЕСОНС що й денс НО ПІР, ю Як а с А й Й Її тА з а Її СТ с че поки ДМА ж. т. 5 пдв худі дити я
С як мк ка й р Ш пи С (й Ї | й
В св ве а ней ЄСтація 5 «ка я ово пе ше ШІ: я а
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) бутанової кислоти (0,15 мг, 0,64 ммоль) і б-піперазин-1-ілпіразин-3-карбонітрилу (0,15 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали в атмосфері аргону ЕОС-НСІ (0,18 г, 0,96 ммоль), НОВІ (0,13 г, 0,96 ммоль) і ОІРЕА (0,34 мл, 1,93 ммоль), і перемішували протягом 8 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли водою (30 мл) і екстрагували ЕАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (2 х 25 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма?5О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини (100 мг, 7195 РХ-МС), яку піддавали препаративній очистці з виходом 6-І4-(3-(4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл)бутаноїл|піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу (28 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві|: б 12.19 (уш. 5, 1Н), 8.50 (й, 9У-2.4 Гц, 1Н), 8.06 (й, 9У-7.6 Гц, 1Н), 7.87 (да, 9У-8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.75-7.70 (т, 1Н), 7.53 (а, 9У-8.0 Гу, 1Н), 7.43 (І, 9У-8.0 Гц, 1Н), 6.92 (а, 929.2 Гц, 1Н), 3.76-3.66 (т, 4Н), 3.62-3.51 (т, 4Н), 3.25-3.08 (т, 2Н), 2.64-2.59 (т, 1Н), 1.26 (й, 97.2 Гц, ЗН).
Коо) РХ-МС: пт/: 403,7 (МАНІ.
Приклад 44 - Синтез 6-((35)-4-І3-(5,6-дифтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропаноїл|-З-метил- піперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: й А ї КЕ
З ктаітя во
Щі шу, Стадія і Т рії що ша: що мох 1 З
До 3,4-дифтораніліну (5,5 г, 25,2 ммоль) в сухому ТГФ (45 мл) додавали ді-трет-бутил дикарбонат (3,0 г, 23,2 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, і залишок промивали гексанами (15 мл).
Одержану білу тверду речовину сушили в умовах глибокого вакууму з виходом трет-бутил М- (3,4-дифторфеніл)карбамату (5 г, 9395), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР І400 МГц, СОСІЗзі: б 7.45-7.40 (т, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.92-6.89 (т, 1Н), 6.45 (уш. 5, 1Н), 1.51 (5, 9Н).
РХ-МС: т/2: 174,4 |МАН-561.
Стадія 2:
й рюдаевн-НиЕл. мет, й хлерформтат, вк о
Е . ТЕЖ,-ТС ато І оц ев кт Стддля З й
ОО вва з Нваг і: кі
До перемішуваного розчину трет-бутил. М-(3,4-дифторфеніл)карбамату (1 г, 4,36 ммоль) в
ТГФ (30 мл), при -78 "С, додавали по краплях трет-Виїі (7,54 мл, 9,82 ммоль), і перемішували протягом З год. Етил хлорформіат (0,48 г, 5,1 ммоль) повільно додавали до реакційної суміші при -78 "С, і перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили до 0 "С, суміш обробляли насиченим водним розчином хлориду амонію (24 мл) протягом 10 хв, потім нагрівали до кімнатної температури та розбавляли ЕЇОАс (100 мл) і водою (50 мл). Шари розділяли, та водну фазу екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг250»2, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 2 95 ЕОАс-гексан) з виходом етил 6-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2,3- дифтор-бензоату (0,5 г, 38 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР |400 МГц, СОСІз|: б 9.44 (уш. 5, 1Н), 8.11-8.08 (т, 1Н), 7.30-7.23 (т, 1Н), 4.45 (д, 15. 9У-6.8 Гц, 2Н), 1.51 (5, 9Н), 1.41 (Ії, 9-7.2 Гц, ЗН).
РХ-МС: пт/: 202,4 |МАН-1О001х.
Стадія 3: ке ТФУ,ДЕМ, Е зр к.т. А тед Б що зав й тех с: кн.
КІ 4 І
До перемішуваного розчину етил 6-(трет-бутоксикарбоніламіно) -2,3-дифтор-бензоату (0,5 г, 1,66 ммоль) в ДХМ (14 мл) додавали по краплях при кімнатній температурі ТФУ (2,27 мл), і перемішували протягом 12 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням етил 6- аміно-2,З-дифтор-бензоату (0,43г, 8995), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 202,3 МАНІ".
Стадія 4: во. ше са Ну кот. 16 год Бо ден ев -х С явля Стадія З о АК.
У мНнУ ТУ 7 МН» 4 й
До перемішуваного розчину етил б-аміно-2,3-дифтор-бензоату (0,43г, 1,44 ммоль) в суміші
ТГФ:ІНгО (2:11, 15 мл) додавали ГІОН-НгО (0,46 г, 14,3 ммоль). Одержану реакційну суміш
Зо перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), підкислювали до рН-4-5 шляхом додавання 1 н. НСІ і екстрагували ЕІЮАс (50 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над безводним Маг250Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням 6б-аміно-2,3-дифтор-бензойної кислоти (0,2 г, 80 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/2: 174,39 (М.АА-НІ-.
Стадія 5:
ЕКОН, й ака ДМА кот. й га І ее и вв, Стадія З и й І : їх
До перемішуваного розчину б-аміно-2,3-дифтор-бензойної кислоти (0,7 г, 4,0 ммоль) в ТГф (15 мл), додавали в атмосфері аргону ЕОС-НСІ (1,15 г, 6,0 ммоль), НОВІ-МН з (0,91 г, 6,0 ммоль)
і ОІРЕА (2,17 мл, 12,0 ммоль), і перемішували протягом 6 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок розбавляли холодною водою (40 мл) і ЕІОАс (100 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали холодною водою (2 х 20 мл), сольовим розчином (2 х 20 мл), сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 25 У5 ЕЮАс- гексан) з виходом б-аміно-2,3-дифтор-бензаміду (0,45 г, 65 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 173,4 МАНІ".
Стадія 6: : Й - - Щи бю і тал 8 дич ов я : о й
До перемішуваного розчину б-аміно-2,3-дифтор-бензаміду (0,45 г, 2,61 ммоль) в АСОН (4,5 мл), при кімнатній температурі, додавали бурштиновий ангідрид (0,31 г, 3,13 ммоль), і перемішували протягом З год. при кімнатній температурі (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш вливали в охолоджену до 0 "С воду (10 мл) і перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Тверду речовину, що випала в осад, збирали шляхом фільтрування, промивали водою (10 мл), холодним ацетоном (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 4-(2-карбамоїл-3,4-дифтор-аніліно)-4-оксо- бутанової кислоти (500 мг, 70 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: ту/л: 273,5 МАНІ".
Стадія 7: кое
Кк. в: змнОн, 1 її Й І дейстетвевитя, и и з и г пд Ж я ичнцивн я ден, УС ЄСталів 7 м и
Дт то в Ї а М 4-(2-Карбамоїл-3,4-дифтор-аніліно)-4-оксо-бутанову кислоту (0,50 г, 1,83 ммоль) в 2 н. водному розчині Маон (5 мл) перемішували протягом З год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 с і підкислювали до рН-3-4 2 н. водним розчином НСІ, при цьому випадала в осад біла тверда речовина. Дану суспензію перемішували протягом 30 хв при 0 "С, фільтрували, промивали водою (10 мл), холодним ацетоном (2 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з одержанням 3- (5,6-дифтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропанової кислоти (300 мг, 65 95), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 255,46 (МАНІ.
Стадія 8:
Сак сн сив В с в тям ЕХО, ВМА ЕКС, а С ї : Штвдіяв 00-х з Й т
До перемішуваного розчину (25)-2-метилпіперазину (0,30 г, 2,1 ммоль) в ОМА (6 мл)
З5 додавали б-хлорпіридин-3-карбонітрил (0,29 г, 2,3 ммоль) і КаСОз. Одержану реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 2 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли холодною водою (20 мл), екстрагували ЕОАс (З х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (20 мл) і сольовим розчином (2 х 20 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 1095 Меон-ДХМ) з виходом 6-((35)-3- метилпіперазин-1-іл|Іпіридин-З-карбонітрилу (0,29 г, 6795) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 203,4 МАНІ".
Стадія 9: ва він НИВІ ІИРЕД, т о сан в ше ХХ ДМА, колод поФф | ще) с три вія Стадія З ще бр щи
З Й ча й
До перемішуваного розчину 3-(5,6-дифтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропанової кислоти (0,25 мг, 1,0 ммоль) і 6-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|піридин-3З-карбонітрилу (0,19 мг, 1,0 ммоль) в
ДМФА (5 мл) додавали в атмосфері аргону ЕОС-НСЇІ (0,28 мг, 1,4 ммоль), НОВІ (0,22 мг, 1,4 ммоль) і ОІРЕА (0,5 мл, 2,9 ммоль), і перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли крижаною водою (30 мл) і ЕІОАс (50 мл).
Органічний шар відокремлювали, промивали крижаною водою (2 х 15 мл), сольовим розчином (2 х 15 мл), сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини (200 мг, 47 90 згідно з РХ-МС), яку піддавали препаративній очистці з одержанням /-6-((35)-4-І3-(5,6-дифтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-метил-піперазин-1- іл|піридин-3-карбонітрилу (40 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР |400 МГц, СОСІз|: б 12.33 (уш. 5, 1Н), 8.48 (а, 9У-2.4 Гц, 1Н), 7.86 (да, У-9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.84-7.76 (т, 1Н), 7.39-7.33 (т, 1Н), 6.95-6.91 (т, 1Н), 4.55-4.34 (т, 1Н), 4.30-3.86 (т, ЗН), 3.49-3.42 (т, 1Н), 3.23-3.15 (т, 1Н), 3.05-2.94 (т, 1Н), 2.89-2.78 (т, 4Н), 1.20-0.98 (т, ЗН).
РХ-МС: ту/л: 439,7 МАНІ".
Приклад 45 - Синтез 2-І4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїлі|піперазин-1-іл|піримідин-5- карбонітрилу
Стадія 1:
ВЕ роки, ше ВІ се Мо дет, Вою Дефлегеацив, вл де" ов НМ ся ради Ї Ех МУ ся Хтащів 1 | М. 4 є: з Ва х
До розчину 5-бром-2-хлор-піримідину (0,5 г, 2,58 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (0,722 г, 3,88 ммоль) і КгСОз (0,713 г, 5,17 ммоль). Дану реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом 4 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Температуру реакційної суміші доводили
Зо до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (20 мл), і екстрагували ЕІОАс (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 40 мл), сольовим розчином (1 х 40 мл), сушили над Ма»25О: і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок додатково очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 15 г, 10 95 ЕЮАс-гексан) з виходом трет-бутил 4-(5-бромпіримідин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (0,7 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, СОСІзі; б 8.29 (5, 2Н), 3.75 (Її, 9У-4.8 Гц, 4Н), 3.47 (Її, 9-5.2 Гц, 4Н), 1.47 (5, 9Н).
РХ-МС: ту/л: 287,44 (М-ІВЦ.
Стадія 2: стен «Не СВО Х-ввюз, сер М г НН що; Й ке Гтдлія оо пошекех ває з Сех ВЕ У ХНН 4
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-бромпіримідин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,46 ммоль) в ДМФА (15 мл) додавали при кімнатній температурі 2п(СМ)» (513 мг, 4,37 ммоль) і хХ-рпо5 (84 мг, 0,15 ммоль). Дану реакційну суміш дегазували з використанням газоподібного аргону протягом 20 хв, потім додавали Ра(РРН:з)4 (168 мг, 0,15 ммоль), і нагрівали протягом 18 год. при 100 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена).
Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (20 мл), і екстрагували ЕАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2 х 40 мл), сольовим розчином (1 х 40 мл), сушили над Маг2505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної речовини. Дану неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 12 г, 10 95 ЕОАс-гексан) з одержанням трет-бутил 4-(5-ціанопіримідин-2-іл)/упіперазин-1-карбоксилату (300 мг, 71 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 290,49 (Ма-НІ".
Стадія 3: т вюв т рю ДХМ. кот. З у ще почи штадтя Ме не и ;
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-ціанопіримідин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (300 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл), при 0 "С, додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (5 мл). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. (згідно з
ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку промивали ЕО (5 мл) і сушили під вакуумом з виходом 2-піперазин-1-ілпіримідин-5- карбонітрилу гідрохлориду (200 мг, 80 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 190,46 (Ма-НІУ.
Стадія 4: що Ме ЇЇ свя ДМФА кот. ЙО ово, еще: Ї
Щ Є СО Як щі - - (т «М. ІЙ ї б ний ЛТД ЄСтавів я ак шк аль
ЗЧЯ к х о т с Ес і
До перемішуваного розчину 2-піперазин-1-ілпіримідин-5-карбонітрилу гідрохлориду (130 мг, 0,69 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)/пропанової кислоти (100 мг, 0,46 ммоль) у ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі СІРЕА (0,3 мл, 1,38 ммоль) і ТЗР (291 мг, 0,92 ммоль), і перемішували протягом 8 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 40 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали холодною водою (3 х 20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Даний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 10 г, 2595 Меон-ДХМ) з одержанням /-2-І4-І(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-
Зо іл|піримідил-5-карбонітрилу (30 мг, 16 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: б 12.20 (5, 1Н), 8.79 (5, 2Н), 8.06 (ай, 9-7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.78- 7.73 (т, 1Н), 7.57 (а, У-8.0 Гц, 1Н), 7.47-7.43 (т, 1Н), 3.93 (Її, 9-44 Гц, 2Н), 3.81 (І, 9-44 Гц, 2Н), 3.66 (І, У-4.6 Гц, 2Н), 3.57 (І, У-5.6 Гц, 2Н), 2.90 (5, 4Н).
РХ-МС: т/л: 390,67 (МАНІ.
Приклад 46 - Синтез 2-метил-5-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піразол-З-карбонітрилу
Стадія 1:
Н
Ор Ме вв, нив - меш ню НРК, мес,
І Статі Я Й мес У 1 КУ
До розчину диметил бут-2-індіоату (8 г, 0,05 ммоль) в Меон (80 мл), НгО (40 мл) додавали
ЕЗМ (17,3 мл, 0,12 моль), і перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Додавали метилгідразину сульфат (8,92 г, 61,9 моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 22 год. при 70 "С. Одержаний розчин витримували протягом ночі при кімнатній температурі, та тверду речовину, що утворилася, збирали шляхом фільтрування, сушили в умовах глибокого вакууму з виходом метил 5-гідрокси-2-метил-піразол-З-карбоксилату (3,5 г, 40 95) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 157,3 МАНІ".
Стадія 2:
ДН ТЕО, піридкк, ДИМ, й зано, г ж. т. Х ме г у ше --ШО ИО 20 т ши п з й : лок оих ЖЯ їй Ї з З
До перемішуваного розчину метил 5-гідрокси-2-метил-піразол-З-карбоксилату (0,3 г, 1,92 ммоль) в ДХМ (30 мл), при 0 "С, додавали по краплях піридин (0,18 г, 2,30 ммоль) і потім ТО (0,59 г, 2,11 ммоль). Дану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш повільно розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над
Ма?5О4 і оконцентрували при зниженому тиску с одержанням метил 2-метил-5- (трифторметилсульфонілокси)піразол-3-карбоксилату (580 мг, 93 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 289,4 |М'АНІ".
Стадія 3: щк РаСікароО ДОМ арві КОС, на ши хв г й дішксяк, ЖУК, герметична я ши Е: Ав, і- ще у і. - - ; ши
З | 7 х Стадії З 5 і з а 5 в пробірку, яка герметично закривається, вносили метил 2-метил-5- (трифторметилсульфонілокси)піразол-3-карбоксилат, (1,7 г, 5,90 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,64 г, 6,48 ммоль), КОАс (1,73 г, 17,6 ммоль) в 1,4-діоксані (40 мл), і дану суміш дегазували в атмосфері Ма протягом 15 хв. Додавали аррі (0,15 г, 0,29 ммоль) і Расіхарру):СНесі» (0,24 г, 0,29 ммоль), і суміш знову дегазували в атмосфері Ма додатково протягом 10 хв. Одержану реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при 90 С (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), розбавляли толуолом (30 мл), водою (20 мл) і фільтрували крізь подушку діатомової землі (Сеїйе)?. Подушку діатомової землі (Сеїйе) промивали толуолом (50 мл), об'єднані органічні шари, що одержані в результаті промивання, відокремлювали, сушили над Маг505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку розтирали з пентаном (70 мл) і фільтрували. Пентановий шар концентрували при зниженому тиску з одержанням (5-метоксикарбоніл-1-метил-піразол-3-іл)/боронової кислоти (1 г, 92 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 185,5 МАНІ".
Зо Стадія 4: -Вос-піперазвт,
ВОМ пуридив, ДИМ, Оз, в. то У Що мес, й, М ПЕ (жо -К в :
До перемішуваного розчину (5-метоксикарбоніл-1-метил-піразол-З-іл/боронової кислоти (1,05 г, 5,64 ммоль) і М-Вос-піперазину (0,8 г, 4,34 ммоль) в ДХМ (20 мл), при кімнатній температурі, додавали піридин (1,03 г, 13,03 ммоль), молекулярні сита 4 А і СЩОАСс)» (1,57 г, 8,67 ммоль). Дану реакційну суміш перемішували в атмосфері Ог (балон під тиском) протягом 14 год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг»5Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини (чистота 41 95), яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 30 г, 1595 ЕЮАс- гексан) з виходом трет-бутил 4-(5-метоксикарбоніл-1-метил-піразол-З-іл)/піперазин- 1- карбоксилату (0,43 г, 60 95 згідно з РХ-МС) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/2: 325,7 МАНІ.
Стадія 5:
Дн вне Би. кот. Вр мч пн ьо
Шк «й Стадія 5 ноу и с З 5 І
З 7
До перемішуваного розчину трет-бутил /4-(5-метоксикарбоніл-1-метил-піразол-3- іл)упіперазин-1-карбоксилату (0,43 г, 1,32 ммоль) у суміші ТГФ:МеОН!:НеО (1:1:1, 15 мл) додавали при кімнатній температурі ГІОН-Н2О (0,27 г, 6,63 ммоль), і перемішували протягом 5 год. (згідно з ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш підкислювали до рН--4-5 шляхом додавання 1 н. НСІ і екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг2505 і концентрували при зниженому тиску з одержанням 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2- метил-піразол-З-карбонової кислоти (0,24 г, 58 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: ту/л: 311,4 (МАНІ.
Стадія 6:
Каші Маю ія у; БОС НС НОБЕМНь. ій Й
Ме ВІРА ДМА, я. т., пр мо ж талія 5 не ж й т ЕК: к-т Се т В
До перемішуваного розчину 5- (4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метил-піразол-3- карбонової кислоти (0,47 г, 1,51 ммоль) у ТГФ (20 мл), додавали в атмосфері аргону ЕОС-НСІ (0,43 г, 2,27 ммоль), НОВІ-МН: (0,34 г, 2,27 ммоль) і ОІРЕА (0,8 мл, 4,55 ммоль), і перемішували протягом б год. при кімнатній температурі (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, та залишок розбавляли водою (40 мл) і ЕЮАс (100 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали холодною водою (2 х 20 мл) і сольовим розчином (2 х 20 мл), сушили над Ма25Ох і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 2,5 95 Меон-ДХМ) з виходом трет-бутил 4-(5-карбамоїл-1-метил-1-піразол-3-іл)/упіперазин-1-карбоксилату (0,40 г, 86 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 310,7 (МАНІ.
Стадія 7: отрее утво д- Тбо, БЕК, Тв, ес- хе й ря ж Й Ясвлзя 7 мо» в йо. й а іа
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-карбамоїл-1-метил-піразол-З3-іл)/піперазин- 1- карбоксилату (0,17 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (5,0 мл), охолодженому до 0 "С, додавали ЕВМ (0,19
Зо мл, 1,37 ммоль) і потім ТО (0,27 мл, 1,90 ммоль). Температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, та суміш перемішували протягом 1 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином МаНСОз (10 мл), сушили над Маг25О04 і концентрували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил 4-(5-ціано-1-метил-піразол-З3-іл)піперазин-1-карбоксилату (0,11 г, 68 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХ-МС: пт/: 292,5 |МАН-1О001У.
Стадія 8:
маш ин
Що 4 що НК в лехвовнЕ іє К- мо ша Стадія 5 ме бий і ї я ча
До перемішуваного розчину трет-бутил -4- (5-ціано-1-метил-піразол-З-іл)/піперазин-1- карбоксилату (0,11 г, 0,37 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), охолодженому до 0 "С додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (З мл). Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, суміш перемішували протягом 5 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку промивали ЕСО (5 мл) і сушили в умовах глибокого вакууму з виходом 2-метил-5- піперазин-1-іл-піразол-З-карбонітрилу гідрохлориду (70 мг, 7395) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 192,5 МАНІ".
Стадія 9:
Га а г ь- реч ТОР, РЕА, х.т. З Її ол моти Ом Її ета У з тт й 7 о
ЧЕ І
До перемішуваного розчину 2-метил-5-піперазин-1-іл-піразол-З-карбонітрилу гідрохлориду (0,06 г, 0,28 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (0,075 г, 0,34 ммоль) в
ДМФА (2 мл), при кімнатній температурі, додавали 50 95 -й ТЗР в ЕІЮАс (0,36 мл, 0,57 ммоль) і
ПІРЕА (0,1 мл, 0,57 ммоль), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували в умовах глибокого вакууму з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку розбавляли сумішшю 5 95 Меон-
ДХМ (75 мл) і промивали холодною водою (2 х 10 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини (110 мг, 37 95 згідно з РХ-МС), яку піддавали препаративній очистці з виходом 2- метил-5-(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіразол-З-карбонітрилу (22 мг, 16 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: б 12.15 (уш. 5, 1Н), 8.07 (а, 9-6.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.76-7.72 (т, 1Н), 7.53 (8, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.44 (1, 9-7.2 Гц, 1Н), 6.62 (5, 1Н), 3.83 (5, ЗН), 3.61 (І, У-4.8 Гц, 2Н), 3.54 (ї, 9-5.2 Гц, 2Н), 3.18 (І, 9У-6.4 Гц, 2Н), 3.06 (І, У-4.8 Гц, 2Н), 2.87 (5, 4Н).
РХ-МС: ту/л: 392,7 МАНІ".
Приклад 47 - Синтез З-хлор-М,М-диметил-4-І4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Ібсензаміду
Стадія 1: ї і
ДВ мн р і є Ї ЄСтадан ії ШЕ
СІ д ЩІ СЯ й а
До перемішуваного розчину З-хлор-4-фтор-бензойної кислоти (0,5 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали при кімнатній температурі МегМН(0,3 мл, 5,74 ммоль, 1 М в ТГФ) і СОІ (0,7 г, 4,31 ммоль), і перемішували протягом 5 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (40 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О5, летючі компоненти видаляли при зниженому тиску, одержаний залишок промивали ЕСО і сушили з виходом З-хлор-4-фтор-М,М-диметил- бензаміду (450 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 202,40 (Ма-НІ".
Стадія 2:
ха Кос й зщи
Су . шо ДМК ІМС, 16 ї АКТ
В ій з НК я з Свв Х нм и
Розчин З-хлор-4-фтор-М,М-диметил-бензаміду (0,4 г, 1,99 ммоль) і піперазину (0,8 г, 9,38 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемішували в атмосфері аргону протягом 16 год. при 120 "С (згідно з
ТШхХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (40 мл) і екстрагували ЕІЮАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5Ох», концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок промивали ЕСО (10 мл) з виходом 3- хлор-М,М-діметил-4-піперазин-1-іл-бензаміду (550 мг, 6595) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 268,56 (Ма-НІ".
Стадія 3: о стар чнн п ЧНІ а со кН вк нех НОВ, й о шк Й
ОМ ооМмоож ВІРЕА, ДМА, У. т, соні ех Я. !
Ме КСтввія З мВ тету Б
І а о
Ей
До перемішуваного розчину 3-хлор-М,М-диметил-4-піперазин-1-іл-бензаміду (150 мг, 0,55 ммоль) і 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл/упропанові кислоти (122 мг, 0,55 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) додавали при кімнатній температурі ЕОС-НСЇІ (160 мг, 0,83 ммоль), НОВІ (113 мг, 0,83 ммоль) і СІРЕА (0,2 мл, 1,16 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили водою (20 мл) і екстрагували ЕМОАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма2505», концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок очищали шляхом флеш- хроматографії (100-200 силікагель, 5 г, 5 975 Меон-ДХМ) з виходом З-хлор-М,М-диметил-4-(4-(3- (4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|рензаміду (80 мг, 4395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: 6 12.20 (5, 1Н), 8.07 (да, 9-8, 1.2 Гц, 1Н), 7.78-7.74 (т, 1Н), 7.57 (а, 9-8 Гц, 1Н), 7.47-7.43 (т, 2Н), 7.36 (да, 9У-8.4, 2 Гц, 1Н), 7.15 (а, 9У-8.4 Гц, 1Н), 3.70 (уш. 5, 2Н), 3.61 (уш. 5, 2Н), 3.05 (уш. 5, 2Н), 2.94 (5, 8Н), 2.89 (5, 4Н).
РХ-МС: ту/л: 468,73 (МАНІ.
Приклад 48 - Синтез М-метил-6-І(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1- іл|піридин-3-карбоксамідину гідрохлориду
Стадія 1:
Хапірбо. він, й зереємж- ЦІН а, РАХ, ст ВЕ нд шсетензіці Гедметнчка правка, БОС, гої 7 (Ї з) . Ї чи тевчметична пробка. БО ій Б ши ХУ щи ск ВеюКо Єтахвіні ще Ї " Б . з нь ни з
Зо Перемішуваний розчин 2,5-дибромпіридину (2 г, 10,7 ммоль), натрію трет-бутилату (1,6 г, 16,6 ммоль), хапірпоз (400 мг, 0,7 ммоль) і толуолу (100 мл) в пробірці, яка герметично закривається, продували аргоном протягом 5 хв. До даної реакційної суміші додавали трет- бутил піперазин-1-карбоксилат (3,4 г, 14,30 ммоль) і потім Раз(ара)з (200 мг, 0,21 ммоль), і нагрівали протягом 4 год. при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли ЕІАс (200 мл), водою (100 мл), фільтрували крізь подушку діатомової землі (Сеійе) і промивали ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5Ох4 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 50 г, 10-20 95 ЕОДАс-гексани) з виходом трет-бутил 4-(5- бром-2-піридил) піперазин-1-карбоксилату (З г, 82 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 342,57 |МАНІ..
Стадія 2:
й Ї І ДЖОН, ЕВ й і
Вк з шини НК Ма
Й я
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-бром-2-піридил) піперазин-1-карбоксилату (З г, 8,77 ммоль) в діоксані (30 мл) додавали при кімнатній температурі 4 н. розчин НСІ в діоксані (10 мл), і перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). До реакційної суміші додавали Е(ОАс (50 мл), перемішували протягом 30 хв, тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали диетиловим ефіром (20 мл) і сушили при зниженому тиску з одержанням 1-(5-бром-2-піридил)піперазину гідрохлориду (2,1 г, 93 95). у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІЖ): т/:: 242,43 |МАНІ..
Стадія 3: є ГУ я Ж. ДМА, ї и
М ви І точ увн лій тк, С "Ме шк
Нм ноя : Щ ; т Стати З он кожна с! З « с
До перемішуваного розчину 1-(5-бром-2-піридил)піперазину гідрохлориду (2,1 г, 8,12 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали при кімнатній температурі ОІРЕА (3,8 мл, 22,01 ммоль), 3-(4-оксо-ЗН- хіназолін-2-іл)упропанову кислоту (1,6 г, 7,34 ммоль) і потім 50 о -й розчин ТЗР в ЕІЮАсС (7 мл, 11,00 ммоль), і перемішували протягом 12 год. (згідно з РХ-МС-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили крижаною водою (200 мл), перемішували протягом 2 год., одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою (50 мл), ацетоном (20 мл) і сушили під вакуумом з виходом 2-І3-(4-(5-бром-2-піридил)піперазин- 1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону (1,6 г, 50 90) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/;: 442,59 |МАНІ..
Стадія 4:
Міцленлх - свй дюробієх - ден її (З те гр с ВЕС, 1 тод Ох ЕЙ «Б ни г У
Ї се ту Вей таня І. зи Вул ее о й
ЕЙ я в.
До перемішуваного розчину 2-І3-(4-(5-бром-2-піридил) піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН- хіназолін-4-ону (1,6 г, 3,62 ммоль) в діоксані (30 мл), що знаходиться в пробірці, яка герметично закривається, додавали в атмосфері аргону ацетат калію (1,1 г, 11,21 ммоль) і потім біс(пінаколато)дібор (1,3 г, 5,12 ммоль) і Ра(аррОсі» (89 мг, 0,11 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали протягом 12 год. при 80 "С (згідно з РХ-МС-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (75 мл), фільтрували крізь подушку діатомової землі (СеїШе)?», промивали ЕФОАс (2 х 50 мл); об'єднані органічні екстракти
Зо промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали пентаном (2 х 10 мл) з одержанням суміші 2-ІЗ-оксо-3-І4-(5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- піридил|піперазин-1-іл|Іпропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону і І6-(4-І(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|-3-піридил|іборонової кислоти (1,16 г), яку використовували в наступній реакції без додаткової очистки.
РХ-МС (ЕБІЮ): тп/2: 408,69 МАНІ" (боронова кислота).
Стадія 5: вок уий щ не Б ве іш зх с де соки "зве чедх тю ЗК. ков їй Її и ге ой те г: 7 г ща
В з
До перемішуваного розчину суміші 2-(3-оксо-3-І(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-2-піридил|піперазин-1-іл|Іпропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону і І6-(4-І3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2- ілупропаноїл|піперазин-1-іл|-З-піридил|боронової кислоти (1,16 г), тіофен-2-карбоксилату міді (І) (1,1 г, 5,77 ммоль), три-2-фурил фосфіну (140 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ, в атмосфері аргону, додавали Раз(ава)з (91 мг, 0,10 ммоль). Дану реакційну суміш продували аргоном протягом 5 хв, потім додавали в атмосфері аргону М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-5-метилізотіосечовину (600 мг, 1,97 ммоль) в ТГФ (18 мл), одержували мутний гомогенний розчин. Дану реакційну суміш нагрівали протягом 18 год. при 65 "С (згідно з РХ-МС-аналізом залишалося 16 95 боронової кислоти), потім температуру реакційної суміші доводили до кімнатної температури, додавали насичений водний розчин Мансо»з (20 мл) і ЕЮАс (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг250»х і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 100 г, 2-595 Меон-ДХМ) з виходом трет-бутил М-ДЕ)-М-трет- бутоксикарбоніл-С-(6-(4-(3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-іл|-3- піридилікарбонімідоїл|-М-метил-карбамату (240 мг, 1295 згідно з РХ-МС), який повторно очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням чистої сполуки (13 мг) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 620,92 ІМ-ААНІ".
Стадія 6: ше ЗМ ОНСІвВ ща й стю Ж Й ДОЛКІАН, 5 ве А що и Стадік 6 м ке ! зе І
До перемішуваного розчину трет-бутил. М-(Е)-М-трет-бутоксикарбоніл-С-(6-(4-І(3-(4-оксо-ЗН- хіназолін-2-ілупропаноїл|піперазин-1-іл|-3-піридилікарбонімідоїл|-М-метил-карбамату (13 мг, 0,021 ммоль) в діоксані (0,5 мл) додавали 4 н. розчин НСІ в діоксані (0,4 мл, 1,744 ммоль), і перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі (згідно з РХ-МС-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який промивали ЕОАсС (2 х 5 мл) і потім ЕСО (2 х 5 мл), і потім ліофілізували в суміші СНзЗСМ (5 мл) і води (5 мл) з одержанням М-метил-6-(4-|3-(4-оксо-
ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|піперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамідину гідрохлориду (12 мг, 99 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Коо) ІН ЯМР І400 МГц, ДМСО-аві: б 8.58 (уш. 5, 1Н), 8.14 (а, 9-7.6 Гц, 2Н), 7.99 (уш. 5, 1Н), 7.92- 7.18 (т, 2Н), 7.63-7.57 (т, 1Н), 7.35 (уш. 5, 1Н), 7.13-7.08 (т, 1Н), 4.26 (уш. 5, 5Н), 3.81 (5, 2Н), 3.68 (5, АН), 3.60 (5, 2Н), 3.06 (5, ЗН).
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/2: 420,70 (МАНІ.
Стадія 7:
Бос., Ме: Ман, ДМА. босу й І Еко т. ї год І ос р ій
Вое. их 7 Пд М що
Н ; 8 е
До розчину трет-бутил. М-Ктрет-бутоксикарбоніламіно)-метилсульфаніл-метиленікарбамату (1 г, 3,44 ммоль) в ДМФА (20 мл), охолодженому до 0 "С, додавали порціями 60 95-й гідрид натрію (276 мг, 6,916 ммоль) і потім Меї (0,32 мл, 5,162 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Потім реакційну суміш гасили крижаною водою (30 мл) і екстрагували ЕІАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О: і концентрували при зниженому тиску, одержаний залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 20 г, 5-10 95 Е(ОАс-гексани) з виходом трет-бутил /М-(М-трет-бутоксикарбоніл-С-метилсульфаніл-карбонімідоїл)-М-метил- карбамату (650 мг, 63 95) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС (ЕБІ Ж): т/7: 305,66 МАНІ.
Приклад 49 - Синтез 2-І3-(4-(5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2-піридил|піперазин-1-іл|-3-оксо- пропіл|-ЗН -хіназолін-4-ону
Стадія 1:
кожи й в зд БЕК ЛО ка й Кеехя ря
ХА а -00И25 5 2 лов с У вих ж еще Калі і шк; Щм- а- 1 2 з
До перемішуваного розчину метил б-хлорпіридин-З-карбоксилату (500 мг, 2,91 ммоль) в
ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (720 мг, 3,87 ммоль), К»СбОз (1,2 г, 8,74 ммоль) і ОМАР (35 мг, 0,29 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі (СЕМ) протягом 30 хв при 80 "С (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена) і розбавляли водою (20 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Дану тверду речовину збирали шляхом фільтрування та розчиняли в ЕТОАс (50 мл), сушили над Маг2505, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної бажаної сполуки, яку очищали шляхом флеш-хроматографії (100-200 силікагель, 5 г, 30 95
ЕЮАс-гексан) з виходом трет-бутил 4- (5-метоксикарбоніл-2-піридил)піперазин-1-карбоксилату (510 мг, 54 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 322,63 |Ма-НІУ.
Стадія 2: над Ме о АСВ. тоятах, у З ве У делегація. Ї тод СТ й
КУ у щ- - - те пт ке 4 ботадьЕ ка і
Ку со КИ а
До перемішуваного розчину триметилалюмінію (1,86 мл, 3,73 ммоль, 2 М в толуолі) в толуолі (12 мл), охолодженому до 0 "С, додавали етилендіамін (0,25 мл, 3,73 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 5 хв, і додавали при кімнатній температурі трет-бутил 4-(5-метоксикарбоніл-2-піридил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,62 ммоль) в толуолі (4 мл). Реакційну суміш піддавали дефлегмації протягом З год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена), температуру реакційної суміші повільно доводили до кімнатної температури, суміш гасили водою (5 мл) і розчиняли в
Меон (15 мл) і ДХМ (15 мл). Потім реакційну суміш фільтрували крізь Маг25О»4, одержаний фільтрат упарювали під вакуумом з одержанням у залишку неочищеної речовини. Залишок розчиняли в ЕЇОАс (50 мл), нагрівали протягом 5 хв при 80 С, фільтрували крізь Ма»5Ох і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної бажаної сполуки. Даний неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (100-200 силікагель, 4 г, 10 95 Меон-80 95
ДХІМ-10 95 водний МНз) з одержанням трет-бутил 4-(5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2- піридиліІпіперазин-1-карбоксилату (160 мг, 78 90) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/л: 332,70 (МАНІ.
Стадія 3: ще мя й ТУ зк нов св Ж
Ки МО 1 діоковні, кот. Л Мо ТЕ ля Ї В 0-6 св а я ня, Етадію З ор н пев ни не си 8 в
До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(5-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-2- піридилі|піперазин-1-карбоксилату (160 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл), охолодженому до 0 "С, додавали 4 н. розчин НСІ в 1,4-діоксані (0,48 мл, 1,93 ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 4 год. (згідно з ТШХ-аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти випарювали при зниженому тиску з одержанням 1-(5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2-піридил|піперазину гідрохлориду (130 мг, 100 95), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
РХ-МС: т/л: 232,56 |Ма-НІУ.
Стадія 4:
- Ж - ЕЧРЕА, ДМА, 2 млі й Ї й н тя Ли кохібгтш лох Я оц ш- в. я е « ЦД АЖ рен Гтадія З СЯ нету ц я в є а м
До перемішуваного розчину 3-(4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)у пропанової кислоти (100 мг, 0,458 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали при кімнатній температурі 1-(5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2- піридиліІпіперазину гідрохлорид (127 мг, 0,55 ммоль), ЕОС-НСЇІ (131 мг, 0,68 ммоль), НОВІ (93 мг, 0,68 ммоль) і ОСІРЕА (0,32 мл, 1,83 ммоль), і перемішували протягом 16 год. (згідно з ТШХ- аналізом вихідна речовина була повністю витрачена). Летючі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням у залишку неочищеної речовини, яку розбавляли холодною водою (30 мл), при цьому випадала в осад тверда речовина. Даний осад збирали шляхом фільтрування, сушили під вакуумом з одержанням неочищеного продукту (120 мг, 92 95 згідно з
РХ-МСОС), який очищали шляхом препаративної ВЕРХ з виходом 2-І3-І4-(5-(4,5-дигідро-1 Н- імідазол-2-іл)-2-піридил|піперазин-1-іл|-3-оксо-пропіл|-ЗН-хіназолін-4-ону (55 мг, 28 9о) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-ав|: б 12.0 (5, 1Н), 8.54 (й, 9-2.0 Гу, 1Н), 8.07 (да, 9У-1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.92 (дай, 0-2.4, 9.2 Гц, 1Н), 7.76-7.71 (т, 1Н), 7.54 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.46-7.42 (т, 1Н), 6.87(а, 35-9.2 Гц, 1Н), 3.70-3.65 (т, 4Н), 3.56 (уш. 5, 8Н), 2.89 (уш. 5, 4Н).
РХ-МС: ту/л: 432,73|М НІ".
Приклад 50 - Синтез /8-хлор-2-(3-(4-(4-фторфеніл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3- оксопропіл)хіназолін-4(ЗН)-ону
Стадія 1:
Го ГчН г ж ДМА кто 000 Ж твн
Іс їй 4 2 2-Аміно-З-хлорбензойну кислоту (10 г, 58,3 ммоль) розчиняли в ДМФА (30 мл), і потім послідовно додавали НОВІ (10,2 г, 75,8 ммоль), ЕОСІ (13,4 г, 69, 9 ммоль), хлорид амонію (12,5 г, 233 ммоль) і ОІЕА (40,6 мл, 233 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 20 год. при кімнатній температурі. Потім суміш розподіляли між Н2гО (200 мл) і ЕЮАс (200 мл), і фази розділяли. Водний шар екстрагували ЕЮОАс (2 х 150 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 5095 насиченим сольовим розчином, сушили (М95О4) і фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням жовтого/білого твердого залишку. Даний твердий залишок розчиняли в ДМФА (10 мл). Додавання ДХМ (10 мл) призводило до утворення білого осаду, який збирали шляхом фільтрування. Даний процес повторювали ще два рази з одержанням 2-
Зо аміно-З-хлор-бензаміду (5,1 г) у вигляді білої пухкої твердої речовини.
РХ-МС: п/з: 171,1 (МАНІ.
Стадія 2: м ва ї її А кН; 2 в МОН І зн
Ї І -868383ШТ7ЬН- я а І. ЯЯВШ-ШБЗШЗЦТШЗУЗЦШНШНННННННННН чи ді ква З: нн, телуст, ПЕК т о че нао т й т пи піни кА дир с Її 2 з о я
Суспензію 2-аміно-3З-хлор-бензаміду (500 мг, 2,93 ммоль) і бурштинового ангідриду (293 мг, 2,93 ммоль) в толуолі (5 мл) перемішували при 110 "С. Суміш ставала гомогенною через 1 год.
Для утворення осаду знадобилося додатково 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. До залишку додавали 1 н. розчин Маон (10 мл), і одержану суміш нагрівали протягом 10 хв при 110 "С, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1 н. розчин НОСІ, доки рН не досягав - 1. Білий осад, що утворився, збирали шляхом фільтрування. Дану тверду речовину промивали водою (2 х 5 мл) і сушили з одержанням 3-(8-хлор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл) пропанової кислоти (294 мг) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/ 253,0 (МАНІ.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 12.45 (5, 1Н), 12.20 (уш. 5, 1Н), 8.04 (ай, 9У-7.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.92 (да, 9У-7.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.43 (1, 9Ю-7.8 Гц, 1Н), 2.89 (да, 9У-10.6, 3.7 Гц, 2Н), 2.78 (да, 9-10.6,
3.6 Гц, 2Н).
Стадія 3: 1 на Сг т Ще К, Ж. нин ших Ми нй це ит ртн ч ї ДУ Ї зі Щі що : М й не
Е:
До розчину 4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлориду (18,6 мг, 0,087 ммоль) і 3-(8-хлор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-ілупропанової кислоти (20,0 мг, 0,079 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали НАТИ (33,1 мг, 0,087 ммоль) і потім ОІЕА (33,9 мкл, 0,190 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі, потім розбавляли ЕОАс (40 мл) і промивали насиченим водним розчином Мансо»з (10 мл), 50 96 насиченим сольовим розчином (3 х 5 мл), сушили (Мо9505), фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням неочищеного продукту (13 мг) у вигляді білої твердої речовини, чистота якої становила 90 95 згідно з РХ-МС і ЯМР. Дану тверду речовину розтирали з ЕІОАс (3 мл), потім тверду речовину збирали шляхом декантації рідкої фази З одержанням 8-хлор-2-(3-(4-(4-фторфеніл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3- оксопропіл)хіназолін-4(ЗН)-ону (1,2 мг) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: п/з 4121 МАНІ.
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 11.08 (5, 1Н), 8.18 (а, 9У-8.0 Гц, 1Н), 7.79 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 7.38- 7.28 (т, ЗН), 7.03 (а, 9У-8.7, 2.0 Гц, 2Н), 5.98 (й, 9У-45.0 Гц, 1Н), 4.23 (а, 9-77.1 Гц, 2Н), 3.80 (а, 9-100.6, 5.7 Гц, 2Н), 3.17 (аа, У-13.7, 7.8 Гц, 2Н), 3.02-2.84 (т, 2Н), 2.65-2.48 (т, 2Н).
Приклад 51 - Синтез -2-(3-(4-(4-фторфеніл)-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3- оксопропіл)хіназолін-4(ЗН)-ону
Е
(в) сб аа в)
Дану сполуку синтезували відповідно до методики одержання 8-хлор-2-(3-(4-(4-фторфеніл)-
З,б-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-оксопропіл)хіназолін-4(3Н)-ону (Приклад 50) з використанням підходящої вихідної речовини.
РХ-МС: т/: 378,4 |МАНІ.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): б 12.19 (5, 1Н), 8.07 (й, 9-7.9 Гц, 1Н), 7.72 (ада, 9У-8.5, 7.2, 1.6
Гу, 1Н), 7.53 (й, 9У-8.1 Гц, 1Н), 7.50-7.46 (т, 2Н), 7.46-7.41 (т, 1Н), 7.18 (І, 9-8.8 Гц, 2Н), 6.20-6.12 (т, 1Н), 4.24 (а, 2-2.6 Гц, 1Н), 4.09 (й, 9-2.7 Гц, 1Н), 3.72 (І, У-5.6 Гц, 1Н), 3.66 (І, У-5.7 Гц, 1Н), 2.98-2.85 (т, 4Н), 2.58 (5, 1Н), 2.42 (5, 1Н).
Зо Приклад 52 - Синтез 2-(3-(4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)-3-оксопропіл)хіназолін-4(ЗН)-ону
Ї ду
Со гм па (в) 8
Дану сполуку синтезували відповідно до методики одержання 8-хлор-2-(3-(4-(4-фторфеніл)-
З,б-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-оксопропіл)хіназолін-4(3Н)-ону (Приклад 50) з використанням підходящої вихідної речовини.
РХ-МС: пт/ 381,4 |МАНІ.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 12.18 (5, 1Н), 8.07 (да, 9У-8.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.77-7.71 (т, 1Н), 7.55 (а, 9-8.0 Гу, 1Н), 7.44 (ада, 9У-8.1, 7.3, 1.1 Гц, 1Н), 7.10-7.04 (т, 2Н), 7.01-6.95 (т, 2Н), 3.70- 3.63 (т, 2Н), 3.63-3.54 (т, 2Н), 3.15-3.10 (т, 2Н), 3.04-2.98 (т, 2Н), 2.89 (5, 4Н).
Приклад 53 - Синтез 2-(3-(4-(4-фторфеніл) -3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)-3-оксопропіл)-7- метил-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-ону о Е
М 2 п; ї
Дану сполуку синтезували відповідно до методики одержання 8-хлор-2-(3-(4-(4-фторфеніл) -
З,б-дигідропіридин-1 (2Н)-іл)-3-оксопропіл)хіназолін-4(3Н)-ону (Приклад 50) з використанням підходящої вихідної речовини (2-аміно--метил-1 Н-пірол-32-карбоксаміду, САЗ Мо:1894093-24-3).
РХ-МС: т/ 381,4 (МАНІ.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО): б 11.70 (5, 1Н), 7.48 (даа, 9У-8.7, 5.6, 2.1 Гц, 2Н), 7.21-7.14 (т, 2Н), 6.98 (а, 9У-3.3 Гц, 1Н), 6.37 (й, 9У-3.3 Гц, 1Н), 6.16 (І, 9-33 Гц, 1Н), 4.23 (й, 9-2.5 Гц, 1Н), 4.10 (а, 9-26 Гу, 1Н), 3.71 (, У-5.6 Гц, 1Н), 3.67 (І, 9У-5.7 Гц, 1Н), 3.61 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН), 2.92-2.80 (т, 4Н), 2.60-2.54 (т, 1Н), 2.46-2.40 (т, 1Н).
Приклад 54. Аналіз РАКР людини
Полі(АДФ-рибоза)полімераза 1 (РАКР-1) і полі(АДФ-рибоза)полімераза 2 (РАКР-2) - два ядерних ферменти, що залучені у множину клітинних процесів, включаючи репарацію ДНК, які відіграють ключову роль у підтримці цілісності ДНК і структури хроматину. Даний аналіз розроблений для оцінки потенційної здатності досліджуваної речовини інгібувати активність
РАВР-1 або РАКР-2 з використанням методики сцинтиляційного аналізу зближення (5РА).
Сцинтиляційний аналіз зближення (5РА) розроблений для вимірювання активності РАБР з використанням очищеного рекомбінантного ферменту РАКР-1 і являє собою ідеальну методику високопродуктивного скринінгу малих молекулярних інгібіторів для пошуку нових ліків. В даному випадку рекомбінантний фермент РАКР-1 або РАКР-2 людини інкубували з субстратною сумішшю (НАД, "Н-НАД і біотинільований НАД), і ГРНІ- і біотин-мічені полімери АДФ-рибози імобілізували з використанням 5РА-гранул з кон'югатом стрептавідину та пероксидази хрону. За відсутності інгібування ферменту одержували 100 95 -й сигнал. Інгібітори ідентифікували за послабленням сигналу, що викликається зменшенням РАКР-1 або РАКР-2-опосередкованого утворення полімерів полі-" АДФ-рибоза).
Хімічні речовини та реагенти, що використані в даному аналізі, перераховані нижче із зазначенням їх номера за каталогом і джерела. рекомбінантний фермент РАКР-1 людини ! пп. ! (висока питома активність) Ттемідеп 4668-500-01 фермент гп-РАВР-2, ще 2 10 мкг/пробірку ВРБ Віозсієпсе 8во502 9б-лунковий мікропланшет, білий, ЕВ 3600 ароеОв600; 96-лунковий мікропланшет, поліпропілен, 3365 або РОТО прозорий
Активована ДНК тимуса теляти 27-4575 іозсієпсе5 6 Нікотинамідаденіндинуклеотид,ї |бЗдта | М1511-250МО
Біотинільований НАД (6-біотин-17-НАД) 4670-500-01 00800000 ЦАденін-2,8-ЗНІ-НАД, 250 мкКі/пробірку Реїкіп ЕІтег МЕТА4ЗН2БООС 00009 |Стрептавідин-РА-гранули Реїкіп ЕІтег ВРМО 0007 43815-10 т6791-1000
019 0 Піпежи 77777771 |Еррепаої///// | СС
Примітка: всі хімічні речовини зважували з використанням ваг, що забезпечують точність 0,01
МГ.
Вимірювальні прилади: Реїкіп ЕІтег; ТорСоципі МХТ
Реагенти та буферні препарати
Буфер А 4Х:
Трис рН 8: 100 мМ; Мосі»: 4 мМ; спермін: 4 мМ; КСІ: 200 мм; замінник Мопіаєї Р-40: 0,04 ор.
Суміш А для аналізу (в розрахунку на одну лунку) - Буфер А 4Х: 12,5 мкл - ОТ 100 мМ: 0,5 мкл - фермент РАКР-1: 1 одиниця/лунку, об'єм залежить від питомої активності конкретної партії - фермент РАКР-2: 30 нг/лунку, об'єм залежить від питомої активності конкретної партії - Н2О: до 35 мкл
Суміш В для аналізу (в розрахунку на одну лунку) - (Аденін-2,8-ЗНІ-НАД 100 мкКі/мл: 1 мкл (0,1 мкКі/лунку) - ЗН-НАД 100 мкКі/мл: 2 мкл (0,2 мкКі/лунку) - НАД 1,5 мМ: 0,05 мкл - Біотинільований НАД 2501.1М: 0,03 мкл - Активована ДНК тимуса теляти: 50 мкг - Н2О: до 10 мкл
Суміш С для аналізу - Стрептавідин-5РА-гранули: 2,5 мг/мл в 200 мМ ЕДТА рН 8,0 (для аналізу РАКР-1) - Стрептавідин-5РА-гранули: 2,5 мг/мл 9НгО (для аналізу РАКР-2)
Методика аналізу 10 мМ розчин контрольної сполуки, 4-аміно-1,8-нафталіміду (4-АМІ), одержували з використанням 100 95 ДМСО. 10 мМ розчин 4-АМІ розбавляли до концентрації 2 мМ їі потім розбавляли до концентрації 200 мкМ з використанням 100 95 ДМСО. Виконували послідовні 3- кратні розбавлення 200 мкМ розчину 4-АМІ в 100 95 ДМСО з одержанням десяти концентрацій. 5 мкл кожної з проб, одержаних в результаті послідовних розбавлень, переносили в 95 мкл води з одержанням 10-кратних (10Х) кінцевих концентрацій, що використовуються для аналізу.
Зо Найбільша концентрація 4-АМІ в у даному аналізі становила 1 мкМ.
Одержаний раніше 2 мМ розчин 4-АМІ розбавляли водою до концентрації 100 мкМ. По 5 мкл даного 100 мкМ розчину 4-АМІ додавали в лунки з негативним контролем ("МС"). Кінцева концентрація 4-АМІ в "МС"-лунках становила 10 мкМ. "МС" -лунки визначали як лунки, що дають найнижчий сигнал. 10 мм розчин досліджуваної сполуки одержували з використанням 100 96 ДМСО. Даний 10
ММ розчин розбавляли до 200-кратної (200Х) бажаної кінцевої концентрації, що використовується для аналізу. Виконували послідовні З-кратні розбавлення 200Х- розчину сполуки в 100 95 ДМСО з одержанням десяти концентрацій.
Планшет для попереднього розбавлення: 5 мкл кожної з проб, одержаних в результаті послідовних розбавлень, переносили в лунки поліпропіленового планшета, які містять 95 мкл води, з одержанням 10-кратних (10Х) кінцевих концентрацій, що використовуються для аналізу.
Проведення реакції за участю РАКР: планшет для аналізу
Проби об'ємом 5 мкл із мікропланшета для попереднього розбавлення переносили в лунки 9б-лункового білого мікропланшета (Согпіпд 3600). Додавали по 35 мкл/лунку суміші А для аналізу, й інкубували протягом 5 хв при кімнатній температурі. Для ініціації реакції додавали по 10 мкл/лунку суміші В для аналізу. Планшет для аналізу інкубували протягом З год. при кімнатній температурі.
Реєстрація сигналів, що зчитуються з планшета для аналізу
Додавали по 50 мкл/лунку суміші С для аналізу. Планшет герметично закривали з використанням ТОРБЕАГ-А 96. Планшет для аналізу інкубували протягом 15 год. з легким погойдуванням. Планшет для аналізу зчитували на лічильнику ТорСоцпі з використанням протоколу, оптимізованого для тритію та РУТ-5РА-гранул.
Умови аналізу - ТКІ5 рН 8: 25 ММ - МасСіг: 1 мМ - Спермін: 1 мМ - КСІ: 50 мМ - Мопіаєї Р-40: 0,01 95 -О0ТТ: 1 мМ - РАВР-1: 1 одиниця/лунку - РАДР-2: 20-30 нг (залежно від питомої активності конкретної партії) - Активована ДНК тимуса теляти: 1 мкг/мл - Холодний НАД: 1,5 міМ - Біотинільований НАД: 150 нм - ЗН-НАД: 0,2 мкКі - Стрептавідин-5РА-гранули: 1,25 мг/мл
Результати і аналіз даних
Як вихідні дані використовували СРМ. Для підгонки кривої концентрація-відповідь і обчислення значень ІКео використовували чотирьохпараметричну нелінійну регресію.
Дубльовані значення СРМ для груп МС і РС усереднювати. Середнє значення СРМ для МС віднімали з усіх вихідних значень СРМ. Потім значення СРМ, які одержані після віднімання фону, ділили на середнє значення СРМ позитивного контролю з одержанням 95 активності.
Данийоь активності віднімали з 100 з одержанням 95 інгібування. Ці дані наносили на графік і виконували їх підгонку до наступного рівняння:
ФоЙнг ибирования - МІМ -- (МАХ ММ)
Труозффициетлхилла) 1332И- БФ. -
КІ
Приклад 55. Клітинний аналіз РАКР-1
У відповідь на пошкодження ДНК полі-("(АДФ-рибоза) полімераза 1 (РАКР-1), яка є основною ізоформою сімейства РАКР, швидко активується розривами ланцюгів ДНК, що викликані
Зо впливом факторів навколишнього середовища, терапією раку, запаленням, ішемічно- реперфузійним пошкодженням і нейродегенерацією. Після активації починається синтез полімеру полі-АДФ-рибози (РАК) з високим негативним зарядом, що вимагає витрачання НАД", даний полімер знайдений на ядерних білках-мішенях, включаючи РАКР-1 як основного акцептора. Через активацію РАКР значне пошкодження ДНК може призводити до виснаження
НАД" в клітині та викликати некроз клітин. Тому РАКР-1 розглядають як перспективну мішень для розробки ліків, які можуть бути використані в різних схемах лікування раку, запалення, ішемії і нейродегенеративного захворювання.
В даному аналізі для спостереження активності РАКР всередині клітин клітини лінії Неї а обробляли інгібіторами РАБР-1 і потім індукували пошкодження ДНК з використанням НгО».
Кінцеву активність РАКР-1 оцінювали шляхом вимірювання рівня НАД" і НАД (Н) у зібраних клітинних лізатах оброблених і необроблених клітин.
Матеріали та Реагенти
Мо каталогом одиниць/мл), 100 мл
- - 8 (роми 5 фодоинеенннненях Грня ення упаковку 7,4, 500 мл 9б-лунковий планшет, білий, плоске дно, . 8 (сомльний булаву сотію 0 |сівовітлосвА 9б-лунковий мікропланшет, поліпропілен, ! 8 (род ЛИ сотію о ЗРою
Універсальні наконечники, прозорі, 0,5-10
Універсальні наконечники, прозорі, 1-200 24 |СОгінкубатор-зволожувач,о | Третобсівпійс (25 |Піпетки/серологічніпілетки |Еррепаой/Сотіпя | - ': ГГ
Вимірювальні прилади: Реєстрація: реєстрація люмінесценції в Епмібіоп Ріаїе
Веаде//ТорсСоишпі (Режіп ЕІтег) 5 Одержання реагентів і середовищ
Одержання культуральних середовищ - ОМЕМ-середовища: 1Х - ЕВ5 (інактивована нагріванням): 10 95 - Пеніцилін-стрептоміцин (10000 одиниць/мл): 0,1 мг/мл - І -"Глутамін: 2 мМ
Одержання реагенту для реєстрації лоциферину
Розморожували буфер для перерозчинення. Температуру буфера для перерозчинення та реагенту для реєстрації люциферину врівноважували з кімнатною температурою. Весь вміст флакона з буфером для перерозчинення переносили в темний флакон з ліофілізованим реагентом для реєстрації люциферину. Дані два реагенти змішували шляхом обертання або перевертання флакона з одержанням однорідного розчину. Без струшування. Реагент для реєстрації люциферину повинний легко переходити в розчин менше ніж за 1 хв.
Одержання МАБ/МАЮН-СИо М-реагенту для реєстрації
В кожну пробу, що містить НАД: або НАД (Н), додавали рівний об'єм МАБ/МАВН-Сто М- реагенту для реєстрації.
Температуру перерозчиненого реагенту для реєстрації люциферину врівноважували з кімнатною температурою. Редуктазу, субстрат для редуктази та субстрат для циклічного перетворення НАД" розморожували при кімнатній температурі або на льоду безпосередньо перед використанням. Фермент для циклічного перетворення НАД" перерозчиняли шляхом додавання 275 мкл води. Дану суміш перемішували, обережно обертаючи пробірку, та зберігали на льоду. Необхідну кількість МАБ/МАЮН-СТІо"М-реагенту для реєстрації одержували шляхом додавання 5 мкл редуктази, 5 мкл субстрату для редуктази, 5 мкл ферменту для циклічного перетворення НАД: і 25 мкл субстрату для циклічного перетворення НАД" до 1 мл перерозчиненого реагенту для реєстрації люциферину. Дану суміш обережно перевертали п'ять
Зо разів.
Кінцеві умови аналізу
- Об'єм суміші для аналізу: 100 мкл - Тип клітин: клітини лінії Неї а - Щільність посіву клітин: 10000 клітин/лунку - Середовища: ОМЕМ, 10 95 ЕВ5, 0,1 мг/мл пеніцилін-стрептоміцин, 2 мМ І-глутамін - Концентрація ДМСО: 0,5 95 - Планшет для аналізу: 96-лунковий білий, ТС (з культуральною підкладкою), стерильний, з кришкою - Тривалість інкубації сполуки: 18 год. - Рівень СО»: 5 95 - Вологість: 95 95 - Температура: 37 "С - Концентрація НгОг: 200 мкм
Посів клітин і їх обробка сполуками
В 96-лунковий мікропланшет для клітинних культур висівали клітини лінії Неї! а з щільністю 10000 клітин/лунку в культуральному середовищі об'ємом 90 мкл. Планшети інкубували протягом 4 год. при 37 "С в атмосфері 5 95 СО». Додавали проби об'ємом 10 мкл з 8 послідовних розбавлень 10Х-розчинів сполук в 5 95 ДМСО (діапазон концентрацій: 0,3-100 нМ). Підготовлені планшети інкубували протягом 18 год. при 37 "С в атмосфері 5 95 СО». Додавали 5 мкл розчину
Нг2Ог2 в НгО (кінцева концентрація 200 мкМ), щоб викликати пошкодження ДНК. Клітини, необроблені НгО», зберігали в лунках для негативного контролю. Планшет інкубували протягом 5 хв при 37 "С і потім обережно перевертали для видалення середовища. У всі лунки додавали по 50 мкл їх РВ5.
Визначення активності РАКР: роздільне вимірювання рівня МАЮО-- і МАОН
Даний протокол розроблений для аналізу клітин в 50 мкл РВ5 на лунку в 96-лунковому білому планшеті для люмінометра. Вміст кожної лунки з клітинами ділили на дві проби: одну пробу обробляли кислотою для подальшого кількісного визначення НАД", а іншу пробу обробляли основою для подальшого кількісного визначення НАД(Н). На етапі висіву клітин в планшет на планшеті резервували лунки для подальшого поділу проб. Альтернативно для поділу проб можна використовувати другий планшет.
Зо В кожну лунку, що містить клітини в 50 мкл РВ5, додавали 50 мкл розчину основи з 1 95
ОТАВ (Додецилтриметиламонію бромідом). Вміст планшета швидко перемішували на планшетному шейкері для забезпечення гомогенності та лізису клітин. 50 мкл кожної проби переносили в порожню лунку для подальшої обробки кислотою. До даних проб додавали по 25 мкл 0,4 н. НСІ на лунку; дані лунки містили проби, що оброблені кислотою. Проби у вихідних лунках являли собою проби, оброблені основою. Планшет закривали й інкубували протягом 15 хв при 60 "С. Потім температуру планшета врівноважували протягом 10 хв з кімнатною температурою. Для нейтралізації кислоти в кожну лунку, яка містить клітини, що оброблені кислотою, додавали 25 мкл 0,5 М ТрілтаФ основи. В кожну лунку, яка містить пробу, що оброблена основою, додавали 50 мкл розчину НСІ/Трита?. МАБ/МАОН-Спіо"М-реагент для реєстрації одержували так, як описано вище. В кожну лунку додавали рівний об'єм МАС/ЛАВН-
Сіо"М-реагенту для реєстрації (наприклад, 100 мкл). Планшет обережно струшували для перемішування проб. Планшет інкубували протягом 30-60 хв при кімнатній температурі.
Люмінесценцію реєстрували з використанням люмінометра (Епмізіоп, РегкіпЕІтег). Здійснювали збір даних, одержаних при реєстрації люмінесценції. Для побудови кривої доза-відповідь і розрахунку значень ІКоо використовували модель нелінійної регресії.
В Таблиці нижче наведені результати аналізу інгібуючої дії типових сполук за даним винаходом відносно активності РАКР1-1 і РАКР-2. Дані результати показують, що сполуки за даним винаходом вибірково інгібують РАКР'1-1 у порівнянні з РАКР-2 і можуть застосовуватися для збільшення кількості НАД" в клітинах.
Середня ІКво Середня ІК:о НгО»
РАВР-1 РАВР-2 МАО:"Неї а
Приклад Мо Структура (найбільша (найбільша клітинний концентрація 10 | концентрація 10 | аналіз ЕС5о
МКМ) (НМ) МКМ) (НМ) (НМ) о : їн с
Приклад 1 МН пк 27 181 а І
І о о нн;
Приклад 2 Со ак 7 2 М СІ ер й о
Ге М
Приклад З со 7 16 196 1322 - М СІ єе-гу ЩІ о їн АГ
Приклад 4 Мн М 26 1658 оо сі в) й би,
Приклад 5 оо в БІ 1096 пу СІ о о а
Приклад 6 о й 29 1271 а сі о ге й ро
Приклад 7 Ос Гм зо 2630 а сі
Ге)
Приклад 8 СО І 325 чу о о (фі с й ШИ ол
Ге)
о) г
Мн М
Приклад 10 оо й 180
Ге)
Ї ду
Приклад 11 СС а ки 338 5О - М.
М гу
Ге)
Приклад 12 с іме 25 2 М
М
(о)
МН ММ
Приклад 13 СО БА о)
Приклад 14 ово. зм 23 974
М
(в) мн мм
Приклад 15 ооо 196 (о)
Приклад 16 си зм 7 40 163
М е)
Приклад 17 СО зм 215 16
М
(о)
Приклад 18 пово зм 7 216 24
Ме є)
Приклад 19 со ак; 83 е лу (в)
Приклад 20 Со зм 12 288
М
Е в)
М х
Приклад 21 Со Гм я- М а з сМн гм зн 395 п ад 22 риклад М кл о)
Приклад 23 2 Гм 35 10294 ББ2 87 І --ж
СМ о й - І
Приклад 24 (се р, 14 1591 зді
У тая (о)
М
Ге) с 4
Приклад 25 СО АЖ 70 7 оч
М гу
М п 26 СО А 47 770 риклад 2 М.
М
--ту
М
Приклад 27 СО (См 94 - г
М
--у
М
І
Приклад 28 СО лм 10 910 138 ан
М
(е)
І
Е.
Приклад 29 Фу рве 12 611 156 мая
М
Ф. ду
Приклад 30 ОС Гм 12 624 110 ваше
Приклад 31 би ре 42 440 тео о он
Ї ду
І
Е.
Приклад 32 істо, Б 1232
М он
СМ
ЕЕ Оо
МН рев
Приклад 33 лу 7 2736
М он
Ї Ді
Приклад 34 со Мк; БА е)
Приклад 35 Со мно гмв 35 5б2 (с)
Приклад 36 со (м 120 поса
Ге)
Ї ДИ
Приклад 37 Со птн 359 р д К а; І (о) ей
Приклад 38 со ака 129 лу о)
М ї ди
Приклад 39 со (м 14 468 754 ми (в)
СМ
Приклад 40 сх ро; 53 1502 ни в)
Приклад 41 га (нм 97
Ще ми о)
СМ
Приклад 42 сс м 58 12271 м и (е)
ФІ
Приклад 43 Со Фі М 42 3817 440 2 М
М гу
СМ
БЕ О
: в,
Приклад 44 в) М 11 345
М У і о І; вай я" п 45 СО очи 92 риклад - М
М гу
СМ
Ї де
Приклад 46 09 с М 278 2 М.
М
(о) (о) (е) с
Приклад 47 сс 7 922 м М сі лу
Мн
Приклад 48 Фо с Ман зо 7564 ни ї ду
Приклад 49 ОС с с 36 22383 2 М
М ту о Е
Приклад 50 с Ї чн Г У ) 255 аа
І о Е
Приклад 51 оон 83 339
М
Ї лей
Мн М
Приклад 52 Фо Ку ф о Е
Приклад 53 2 су 189
М так / ів)
Приклад 56. Щуряча модель гострого пошкодження нирок (АКІ)
Тварини, хірургічне втручання та дози. В даних експериментах використовували самців щурів лінії Зргадоие-Оаулеу з масою тіла приблизно 300-350 г, яким забезпечували необмежений доступ до стандартного корму та води. Щурів анестезували з використанням ізофлурану та поміщали вентральною поверхнею тіла на хірургічну платформу, що нагрівається, з температурним контролем. На дорсальній поверхні тіла робили шкірний розріз, оголюючи обидві нирки крізь бічні розрізи. В області воріт обох нирок накладали затискачі для стиснення судин, оклюзія тривала 45 хв. Через 45 хв затискачі видаляли, переконувалися, що реперфузія нирок пройшла успішно, і потім на хірургічні розрізи накладали шви. Тварин у хірургічній плацебо-групі піддавали аналогічному хірургічному втручанню, за тим винятком, що не накладали оклюзійні затискачі. Препарати сполук отримували в день введення у вигляді прозорого розчину сполуки Прикладу 29 або сполуки Прикладу 30 в суміші М-метилпіролідону,
ПЕГЗОО, пропіленгліколю та фізіологічного розчину (10:30:20:40). Сполука або носій вводили в/в (внутрішньовенно) крізь хвостову вену в дозі 15 мг/кг (З мл/кг) через 4 год. після реперфузії в день хірургічного втручання. В 1-й день (день після хірургічного втручання) тваринам вводили носій або 15 мг/кг сполуки Прикладу 29 або сполуки Приклад 30 (3 мл/кг, в/в) на початку світлового циклу. Тваринам у хірургічній плацебо-групі аналогічним чином вводили носій.
Забір плазми та кількісне визначення біомаркерів. Через двадцять чотири (24) години після реперфузії у всіх групах забирали кров із ретроорбітального синуса в пробірки з антикоагулянтом К»ЕДТА, використовуючи для легкого анестезування тварин ізофлуран.
Плазму відокремлювали шляхом центрифугування при 3000 об./хв протягом 10 хв при 4 "с.
Аналіз креатиніну плазми і азоту сечовини крові (ВОМ) виконували з використанням повністю автоматизованого клінічного біохімічного аналізатора (Зіетеп5 Оітепзіопб ХрапаФ Ріиб5
Іпієдгаїед Спетівігу Зузієт)
Аналіз даних і статистичний аналіз. Для побудови графіків і статистичного аналізу використовували програму сСгарпРай Ргізт версії 6.05. У всіх групах тестували нормальність розподілу даних за креатиніном і ВОМ з використанням критерію нормальності Д'Агостіно-
Зо Пірсона (С'Адовзііпо-Реагхоп отпібиє5 погтаїйу їе5) або критерію нормальності Шапіро-Уілка.
Статистичну достовірність (р «0,05) визначали з використанням критерій Стьюдента, порівнюючи групу "Плацебо-операція-Носій" з групою "ІР-Носій" або групу "ІР-Носій" з групою, яка отримувала сполуку. Жжр«0,01, ЯАЖрак0,001, зНАНЕрес0,0001 "Плацебо-операція" м5. "ІР-Носій"; є р«к0,05, и р «0,01 "ІР-Носій" м5. групи, що отримувала сполуку (Приклад 29 або Приклад 30).
Результати. РАКРІ-інгібітори, що описані в Прикладі 29 і Прикладі 30, при в/в введенні після ішемічно-реперфузійного пошкодження (ІРП) зменшували пошкодження нирок. Обидві сполуки значно зменшували рівень креатиніну в плазмі та ВОМ при введенні в дозі 15 мг/кг (Фігура).
Приклад 57. Іп міїго та іп мімо мікроядерний аналіз
В деяких сполуках за даним винаходом була відсутня будь-яка кластогенна активність згідно з результатами іп міїго і/або іп мімо мікроядерного аналізу.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і сполуку, яка представлена наступною структурною Формулою: (в) МН КУ А буря М во о або її фармацевтично прийнятну сіль, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6--ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше замісників, що представлені КЗ; "---- відсутній або являє собою зв'язок; Е являє собою М або СН, коли "----" відсутній, або Е являє собою С, коли "------ являє собою зв'язок; М ши необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідроксі(С1-Св)алкіл; кожний КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОВУ, -(О)182, -Ф(-МАе)МАеВ -МАеБ(О)В -5(ОХМАеВ -0(-0)0Не, -0ОС(-0)0Не, -0(-5)0Не, -О(0-5)Не, -б(-0)МАеВ 0 -МАеС(-О)В 0 -б(-5)МАеВ, -МАеС(-5)8 -МАС-О)ОВ 0 -О(С0-О)МАеВІ, -МАе(С-550ОН -О(С-5)МАеВ, -МАС-О)МАеВ, 0 -МАе(С-5)МАеВ 0 -б(-5)Н2, -0(-0)Ве, галоген(Сі-Св)алкілу і (Сі-Св)алкілу, при цьому (С:-Св)алкіл, що представлений РУ, необов'язково має як замісник -СМ, -МО», -ОВе, -МАеВ -5(ОНе, -МАеБ(ОВ -5(О)ХМАеВІ, -Щ-0)0Не, -О0І-0)0Не, -С(-5)0Не, -О(0-5)Не, -0(-0)МАеВ -МАеС(-О)В -0(-5)МА2ВІ, -МАеС(-5)8, -МАеС-О0)ОВ -О(С-О)МАеВ -МАеС-5)ОН -О(0-5)МАеВ, -МАС-О)МАеВ, -МАе(С-5)МАеВІ, -С(-5)8е або -С(-0) Ве; ВУ являє собою -Н, галоген(С1-Св)алкіл або (Сі-Св)алкіл, при цьому (С1-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; Зо кожний Ве незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н і (Сі-С5)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; кожний Е! незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н, (С1-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл, і 4-6--ленного кисеньвмісного гетероциклілу, що необов'язково має як замісник (Сі-Сг)алкіл; або -МА2В! в цілому являє собою 4-6б--ленний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл; або -С(-МАг)МАеВ! в цілому являє собою 4-6б-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник Ке; В? являє собою -Н або (С:1-Св)алкіл; та і має значення 0, 1 або 2.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій сполука представлена наступною структурною Формулою:
(в) МН КУ -Х й М (в) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6--ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше замісників, що представлені КЗ; "----- відсутній або являє собою зв'язок; Е являє собою М або СН, коли "----" відсутній, або Е являє собою С, коли "----" являє собою зв'язок; пе щу чи необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідроксі(С1-Св)алкіл; кожний КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОНЯ, -Б(О)82, -б(-мАе)МАеВ -МАеБ(О)А, -5(О0зМАеВ -0(-0)0Не, -0О0(-0)0Не, -0(-5)0Не, -О(С-5)Не, -б(-0)МАеВ 0 -МАеС(-О)В 0 -б(-5)МАеВ, -МАеС(-5)8 -МАС-О)ОВ 0 -О(С0-О)МАеВІ, -МАе(С-5)В -О(0-5)МАеВ -МАУ(С-О)МАеВ 0 -МАе(С-5)МАеВ, -б(-5)82, -(-0)Ве, галоген(Сі-Св)алкілу і (Сі-Св)алкілу, при цьому (С:-Св)алкіл, що представлений РЕЗ, необов'язково має як замісник -СМ, -МО»2, -ОНе, -МАеВ -5(0)82, -МА?5(О)В, -5(0)МАеВІ, -щ-Ф)н8е, -0О0(-0)0Не, -б(-5)ОВе, -О(0-5)8е, -0(-О)МАеВ -МАеС(-О)В -С(-5)МВеВІ, -МАеС(-5)8 -МАУС-О)ОВ -О(0-О)МАевВ -МАе(С-5)В -О(С-5)МАеВ, -МАе(С-О)МАеВІ,
20. -МАе(С-5)МАеВ, -С(-5)Не або -С(-0)Ве; ВУ являє собою -Н, галоген(С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкіл, при цьому (С1-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; кожний Ке незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н і (Сі-С5)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; кожний Е! незалежно вибраний з групи, яка складається з -Н, (С1-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси, (Сз-Св)циклоалкілу, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл, і 4-б-ч-ленного кисеньвмісного гетероциклілу, що необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл; або -МАВеВ! в цілому являє собою 4-6б-ч-ленний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник Зо (С1-Сг)алкіл; або -С(-МАг)МАеВ! в цілому являє собою 4-6б-членний гетероцикліл, що необов'язково має як замісник Ке; та і має значення 0, 1 або 2.
З. Фармацевтична композиція за п. 2, в якій сполука представлена наступною структурною Формулою: (в) МН ко р щу М (Ф) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кільце А являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6--ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше замісників, що представлені КУ; і с У щу я необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідроксі(С1-Св)алкіл.
4. Фармацевтична композиція за пп. 1, 2 або 3, в якій сполука представлена структурною Формулою, яка вибрана з групи, що складається з: о (о) (Вп 1 1 ух (Кп ех Фі г З. : Хо йти х йти (в) ; ів) і (в) (вв, МН ко єї Х Аолуи М о ; або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кожний з Х", Х2, ХЗ ії Х" незалежно вибраний з групи, яка складається з М їі СН, за умови, що не більше двох із Х", Х2, ХЗ ії Х" являють собою М; Хо являє собою МР, О або 5; кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6--ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше замісників, що представлені КЗ; с У щу Кай необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідроксі(С1-Св)алкіл; кожний ВЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -МО», -ОВе, -МАРЕ, -6(ОВе, -МАаБ(О)Ве, -(О)МАеВе, -С(-0)0Н82, -0С(-0)ОНае, -С(-53082, -О(С-5) Не, -С(-О)МАаНе, -Ммнасі-О)А», -с(-5)Мваве, -МНаб(-5)А», -МАЯС-О)Ове, -О(0-О)Мваве, -МАЯС-5)ОНЕ, -0(0б-5)МАаВе, -МАУ(С-О)МмАеве, -МАа(С-5)МАВеаВе, -С(-5)82, -С(-О)РЕ, галоген(С:-Св)алкілу і (С1-Св)алкілу, при цьому (С:-Св)алкіл, що представлений Е"', необов'язково має як замісник -СМ, -МО», -ОНе, -МНеане, -5(0)Не, -МНаБ(О)Ае, -5(О)МАеВе, -С(-0)ОНа, -0ОС(-0)0На, -С(-5)0 На, -бО(0б-5Не, -0(-03)МНаВь, -мМНасС(-О)А», 0 -б(-5)МНаВе, -мМНаб(-5)Н», -МАа(С-ООРе, -о0(0-о)мване, -МАа(С-5О Не, -О(С-5)Ммвгне, -МАа(С-О)Мваве, -МАа(С-5)МАеНВе, -С(-5)На або -Щ-0)Ва; Аг являє собою -Н, Сі-алкіл, феніл, -С(О)(С:і-залкіл), -С(О)(феніл), -С(О)О(Сі-взалкіл), -С(0О)О(феніл), -5(0)2(С1-валкіл)у або -5(0)2(феніл), при цьому кожний алкіл у групах, що представлені Кг, незалежно від інших необов'язково має один або більше ніж один замісників, вибраний з групи, що складається з атома галогену, гідрокси, ціано, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, (Сі-Св)алкокси та галоген(Сі-Св)алкокси, і при цьому кожний феніл у групах, представлених Б2, незалежно від інших необов'язково має один або більше замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С.1-Св)алкілу, галоген(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси та галоген(С:-Св)алкокси;
кожний Раз і кожний ЕК? незалежно вибрані з -Н і (С1-Св)алкілу, що необов'язково має як замісник гідроксил або (С-і-Сз)алкокси; Ве являє собою -Н, галоген(С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкіл, при цьому (С1-Св)алкіл необов'язково має як замісник гідроксил або (С1-Сз)алкокси; і має значення 0, 1 або 2; і п має значення 0, 1 або 2.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, в якій сполука представлена структурною Формулою, яка вибрана з групи, що складається з: 1 Її о п, ,М ер С х | МН п (в) М Ж оту й оту о ; о , 9) 0) зоубошоуви щу Ф й ол Му ли о з о з (в) (в) (б Хв) (вп човни й -- щу в ол З оту о ; (о) і ) (вп, 8 МН чи Ж Х | боту М о з або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кільце В являє собою арил, 5-6--ленний гетероарил або 5-6--ленний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має один або більше замісників, що представлені КУ; і ки й чи . . . . . необов'язково має як замісник (С1-Св)алкіл або гідроксі(С1-Св)алкіл.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що кільце В З З З: (Вт (вк )т (г )т (« )т М Я 2 м | М | лу вибране з групи, що складається з ; м, М, МО, а і -- (р ся з / М лАд ,; кожний К" являє собою -Н, (С1-Св)алкіл або гідроксі(Сі-Св)алкіл; кожний р незалежно має значення 0 або 1; і кожний т має значення 0 або 1, або 2.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що кільце В вибране з групи, що (в3ун з з ВЗ а (я (б м 3, ДО ду : то | й ря ем ЖИ складається з й ,; ь, ,; те ,; т, і з, .
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-7, яка відрізняється тим, що кожний К' незалежно являє собою галоген, (С1-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси або ціано; кожний БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -С(-МА2)МНВІ, -5(О)МАеВ, -С(-0О)МАеВ -С(-5)МАеВ, -О(С-О)МАеВ -О(0-5)МАеВ, -МАУС-О)МАеВІ, -МАЯС-5)МВеВІ і (С1-Св)алкілу.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-8, яка відрізняється тим, що кожний К! незалежно являє собою галоген або (С1-Св)алкіл; кожний З незалежно вибраний з групи, що складається з -галогену, -СМ, -С(-О)МВ2ВІ, -С(-МАе)МНВІ ї (С1-Св)алкілу.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-8, яка відрізняється тим, що кожний К' незалежно являє собою хлор, фтор або метил; кожний КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, -СМ, -С(-МАе)МНВІ, -(-0О)МРА2В! і метилу; з, ши ши група необов'язково має як замісник метил або гідроксиметил.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-10, яка відрізняється тим, що кожний Бе і кожний Р! незалежно вибрані з групи, що складається з -Н і метилу; або Бе являє собою -Н і ВЕ! являє собою -(Сз-Св)циклоалкіл або 4-6--ленний кисеньвмісний гетероцикліл, кожний з яких необов'язково має як замісник (С1-Сг)алкіл.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-10, яка відрізняється тим, що кожний Ре і кожний ЕК! незалежно вибрані з групи, що складається з -Н і метилу; або Бе являє собою -Н і Е! являє собою циклопропіл, циклобутил або оксетаніл, кожний з яких необов'язково має як замісник метил.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-10, яка відрізняється тим, що кожний БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, -СМ, -С(О)МН(циклопропіл), у о ОЮА -С(О)МН»:, -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНЗ)», пз рот й у -«Фб(О)МН(циклобутил), (9) ре), пу Н «-С(-МН)МНеН з і метилу.
14. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що К? являє собою -Н або (С1-Св)алкіл, переважно -Н або метил. Зо 15. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6- І(35)-4-І3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридин-3- карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
16. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 6- І(35)-4-І3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3-метилпіперазин-1-іл|Іпіридин-3- карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
17. Сполука наступної структурної Формули: З й Е ви й о з. " 2 М о, або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВАВ" являє собою Е або метил і у р ВЗ являє собою -СМ, -«СХ-МН)ІМНеОНз, ту або метил.
18. Сполука за п. 17, в якій В' являє собою Е і ВЗ являє собою -СМ.
19. Сполука за п. 18, яка являє собою 6-І((35)-4-І3-(6-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3- метилпіперазин-1-іл|Іпіридин-3-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
20. Сполука за п. 18, яка являє собою 6-І((35)-4-І3-(5-фтор-4-оксо-ЗН-хіназолін-2-іл)упропаноїл|-3- метилпіперазин-1-іл|піридин-3-карбонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
21. Спосіб лікування суб'єкта, що має захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР), що включає введення даному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 або сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 17-20.
22. Спосіб лікування суб'єкта з гострим пошкодженням нирок, що включає введення даному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 або сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 17-20.
23. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає на рак, що включає введення даному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 або сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 17-20.
24. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, являє собою порушення м'язової структури, порушення нейрональної активації порушення м'язового стомлення, порушення м'язової маси, захворювання, що викликане порушенням бета-окиснення, порушення обміну речовин, рак, судинне захворювання, судинне захворювання очей, м'язове очне захворювання або ураження нирок.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що порушення м'язової структури вибране з міопатії Бетлема, хвороби центрального ядра, вродженої міопатії з диспропорцією типів волокон, дистальної м'язової дистрофії (МО), м'язової дистрофії Дюшена та Беккера, м'язової дистрофії Еймері-Дрейфуса, плечелопатково-лицьової м'язової дистрофії, міопатії з гіаліновими тільцями, кінцівко-поясної м'язової дистрофії, Зо порушень натрієвих каналів у м'язах, міотонічної хондродистрофії, міотонічної дистрофії, міотубулярної міопатії, немалінової міопатії, окулофарингеальної м'язової дистрофії і нетримання сечі при напрузі; порушення нейрональної активації вибране з бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Шарко- Марі-Тутса, синдрому Гійєна-Барре, синдрому Ітона-Ламберта, розсіяного склерозу, туазіпепіа дгамі5 (важкої міастенії), ураження нерва, периферичної невропатії, спінальної м'язової атрофії, пізнього паралічу ліктьового нерва та токсичного порушення нервово-м'язового синапса; порушення м'язового стомлення вибране з синдрому хронічної втоми, діабету (типу І або І), хвороби накопичення глікогену, фіброміалгії, атаксії Фридрейха, переміжної кульгавості, міопатії при порушеннях накопичення ліпідів, МЕГАЗ (мітохондріальної міопатії, енцефаломіопатії, лактоцидозу й інсультоподібних епізодів), мукополісахаридозу, хвороби Помпі та тиреотоксичної міопатії; порушення м'язової маси являє собою кахексію, дегенерацію хряща, корковий параліч, синдром здавлювання, міопатію критичних станів, міозит з включеними тільцями, м'язову атрофію (за відсутності функціонального навантаження на них), саркопенію, стероїдну міопатію та системний еритематозний вовчак; захворювання, що викликане порушенням бета-окиснення, вибране з дефіциту переносника системного карнітину, дефіциту карнітинпальмітоїлтрансферази (СРТ) ІІ, дефіциту ацил-Сод- дегідрогенази з дуже довгим ланцюгом (СНАО або МІ САБ), дефіциту трифункціонального білка, дефіциту ацил-СоА-дегідрогенази з середнім ланцюгом (МСА), дефіциту ацил-Сод- дегідрогенази з коротким ланцюгом (ЗСАВБ) і рибофлавінреагуючих порушень рД-окиснення (КЕ- МАВ); порушення обміну речовин вибране з гіперліпідемії, дисліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіпохолестеринемії з ЛПВІЦ (ліпопротеїнами високої густини), гіперхолестеринемії з ЛІНЩ |(ліпопротеїнами низької густини) і/або гіперхолестеринемії з ліпопротеїнами невисокої густини (НГО поп-споїезіегоІетіа), гіперпротеїнемії з ЛІДНЩ (ліпопротеїнами дуже низької густини), дисліпопротеїнемії, аполіпопротеїн А-Ї гіпопротеїнемії, атеросклерозу, захворювання, що викликане артеріосклерозом, захворювання серцево-
судинної системи, цереброваскулярного захворювання, порушення периферичного кровообігу, метаболічного синдрому, Х-синдрому, ожиріння, діабету (типу /| або І), гіперглікемії, резистентності до інсуліну, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінізму, діабетичного ускладнення, серцевої недостатності, інфаркту міокарда, кардіоміопатії, гіпертензії, неалкогольної жирової дегенерації печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МА5Н), тромбу, хвороби Альцгеймера, нейродегенеративного захворювання, демієлінізуючого захворювання, розсіяного склерозу, адренолейкодистрофії, дерматиту, псоріазу, акне, старіння шкіри, трихозу, запалення, артриту, астми, синдрому гіперчутливого кишечнику, виразкового коліту, хвороби Крона та панкреатиту; судинне захворювання вибране з периферичної судинної недостатності, захворювання периферичних судин, переміжної кульгавості, захворювання периферичних судин (РМО), захворювання периферичних артерій (РАЮ), оклюзійного ураження периферичних артерій (РАОБ) і периферичної облітеруючої артеріопатії; судинне захворювання очей вибране з вікової дегенерації жовтої плями (АМО), дегенерації жовтої плями Штаргардта, гіпертензивної ретинопатії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії, дегенерації жовтої плями, ретинального крововиливу та глаукоми; м'язове очне захворювання вибране з косоокості, прогресуючої зовнішньої офтальмоплеегії, збіжної косоокості, розбіжної косоокості, порушення рефракції і акомодації, гіперметропії, міопії, астигматизму, анізометропії, пресбіопії, порушень акомодації і внутрішньої офтальмоплегії; і ураження нирок вибране з гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, гострого нефриту, рецидивуючої гематурії, стійкої гематурії, хронічного нефриту, швидко прогресуючого нефриту, гострої ниркової недостатності, хронічної ниркової недостатності, діабетичної нефропатії і синдрому Бартера.
26. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що захворювання, яке може бути послаблене шляхом інгібування РАКР, вибране з генетичної ліподистрофії, неалкогольної жирової дегенерації печінки (МАРІО), неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН), ішемічного/реперфузійного пошкодження нирок (ІКІ), м'язової дистрофії Дюшена та Беккера, діабету (типу І або типу Ії), ожиріння та саркопенії.
27. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що захворювання, яке може бути послаблене Зо шляхом інгібування РАКР, вибране з хвороби Альперса, хронічної прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії (СРЕОС), синдрому Кірнса-Сейра (К55), спадкової оптичної нейропатії Лебера (НОМ), МЕГАЗ (мітохондріальної міопатії, енцефаломіопатії, лактоцидозу й інсультоподібних епізодів), МЕККЕ (міоклонічної епілепсії з рваними м'язовими волокнами), МАКР (нейрогенної м'язової слабкості, атаксії і пігментного ретиніту), синдрому Пірсона, ототоксичності, що індукована хіміотерапією препаратами платини, синдрому Кокейна, ксеродерми пігментної А, валерівського переродження та ВІЛ-індукованої ліподистрофії.
28. Спосіб лікування ран у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 або сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 17-20.
29. Спосіб лікування опіків у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 або сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 17-20.
РАКРІ-інпбіторн, що списані в Прикладі 25 3 Прикладі 30, зменшують пошкодження пнрки Креатинін нлазми через 24 вім через 24 години тоднни 3 зай хжа «аа ран я ВЕ он ох я що , БЕ щ й дО 59 ох ож п ж ж я ЗВ - п з тав НН Е Я о я ЗЕ я - в - 28 2 вашшняя спині ча гч а й х з Й щ з бе СИС ці М ж ях о Я се З, СОС кВ Я ди У Я а х ува КУ же й кф А ФІ з ке КУ Креатинін плазми через 24 Вих через 24 тедини тедини
2.5 152 як І не Ш ст 2.9 - я Ок шо - ів ш Ех шт Є дрон їх дж МОХ Ба лам и. т сх. ЖЕ, 5 У Шо дя ВЕ, в - маш знаним з. г и «а х Й що їх Ко хе я « БУ и ки си Я ж ся а Ко) ри Я ке с ру іх Я г Ка ета - й хі с -З ее У і 5 «У ся Я ду я У ща х я ке
Фіг.
UAA201908940A 2016-12-30 2017-12-28 Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp) UA124777C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662440581P 2016-12-30 2016-12-30
PCT/US2017/068636 WO2018125961A1 (en) 2016-12-30 2017-12-28 Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124777C2 true UA124777C2 (uk) 2021-11-17

Family

ID=61007849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201908940A UA124777C2 (uk) 2016-12-30 2017-12-28 Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp)

Country Status (32)

Country Link
US (2) US11034670B2 (uk)
EP (1) EP3562822B1 (uk)
JP (1) JP7141399B2 (uk)
KR (1) KR102606799B1 (uk)
CN (1) CN110167926B (uk)
AR (1) AR110706A1 (uk)
AU (1) AU2017388376B2 (uk)
BR (1) BR112019011676A2 (uk)
CA (1) CA3047137A1 (uk)
CO (1) CO2019007906A2 (uk)
CY (1) CY1124565T1 (uk)
DK (1) DK3562822T3 (uk)
EA (1) EA201991412A1 (uk)
ES (1) ES2875841T3 (uk)
HR (1) HRP20210887T1 (uk)
HU (1) HUE054382T2 (uk)
IL (1) IL267676B (uk)
JO (1) JOP20190115B1 (uk)
LT (1) LT3562822T (uk)
MA (1) MA47165B1 (uk)
MD (1) MD3562822T2 (uk)
MX (1) MX2019007870A (uk)
PH (1) PH12019501529A1 (uk)
PL (1) PL3562822T3 (uk)
PT (1) PT3562822T (uk)
RS (1) RS61895B1 (uk)
SA (1) SA519401894B1 (uk)
SI (1) SI3562822T1 (uk)
TW (1) TWI773718B (uk)
UA (1) UA124777C2 (uk)
WO (1) WO2018125961A1 (uk)
ZA (2) ZA201904004B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113004205B (zh) * 2015-10-07 2024-07-02 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
AU2017388376B2 (en) * 2016-12-30 2022-01-06 Mitobridge, Inc. Poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors
AU2020376697B2 (en) * 2019-10-30 2024-03-14 Digmbio. Inc. Isoquinolinone derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition, comprising same as active ingredient, for prevention or treatment of poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1)-associated disease
EP4373808A1 (en) * 2021-07-23 2024-05-29 Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) Gram-negative bacteria efflux pump inhibitors
CN113603630B (zh) * 2021-08-10 2023-06-27 苏州小栗医药科技有限公司 一种4-苯基哌啶盐酸盐的合成方法
WO2024061768A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Basf Se Azole pesticidal compounds
CN118084678A (zh) * 2024-03-01 2024-05-28 长沙唯楚医药科技有限公司 一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001249262A1 (en) 2000-03-20 2001-10-03 Sepracor, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of asthma and allergy, and methods of use thereof
WO2001072306A1 (de) 2000-03-27 2001-10-04 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
CN1922171B (zh) 2004-02-26 2012-10-17 Aska制药株式会社 嘧啶衍生物
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2568835C (en) * 2004-06-30 2014-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
CN101263125A (zh) 2005-07-15 2008-09-10 先灵公司 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US8349850B2 (en) 2006-03-28 2013-01-08 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2832822A1 (en) 2011-04-10 2012-10-18 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
CN102838600A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
LT3027598T (lt) 2013-07-31 2017-06-12 Merck Patent Gmbh Oksochinazolinil-butanamido dariniai
SG11201609205WA (en) 2014-05-07 2016-12-29 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-butanamide derivatives
CN105924434A (zh) * 2015-02-28 2016-09-07 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
WO2018026371A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
AU2017388376B2 (en) * 2016-12-30 2022-01-06 Mitobridge, Inc. Poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20190115B1 (ar) 2023-09-17
US20220033380A1 (en) 2022-02-03
PH12019501529A1 (en) 2020-09-14
SI3562822T1 (sl) 2021-08-31
KR20190098760A (ko) 2019-08-22
EP3562822A1 (en) 2019-11-06
IL267676A (en) 2019-08-29
AR110706A1 (es) 2019-04-24
AU2017388376B2 (en) 2022-01-06
ZA202003310B (en) 2021-08-25
HRP20210887T1 (hr) 2021-07-23
DK3562822T3 (en) 2021-05-03
JP7141399B2 (ja) 2022-09-22
ZA201904004B (en) 2022-12-21
MA47165A (fr) 2019-11-06
HUE054382T2 (hu) 2021-09-28
CY1124565T1 (el) 2022-07-22
EP3562822B1 (en) 2021-03-10
LT3562822T (lt) 2021-06-10
ES2875841T3 (es) 2021-11-11
JOP20190115A1 (ar) 2019-05-20
RS61895B1 (sr) 2021-06-30
SA519401894B1 (ar) 2023-02-19
WO2018125961A1 (en) 2018-07-05
AU2017388376A1 (en) 2019-07-04
CO2019007906A2 (es) 2019-10-21
US11034670B2 (en) 2021-06-15
WO2018125961A8 (en) 2019-05-23
CN110167926B (zh) 2022-09-13
BR112019011676A2 (pt) 2019-10-15
MX2019007870A (es) 2019-08-16
CA3047137A1 (en) 2018-07-05
TWI773718B (zh) 2022-08-11
IL267676B (en) 2021-09-30
US11993585B2 (en) 2024-05-28
TW201834657A (zh) 2018-10-01
MA47165B1 (fr) 2021-06-30
JP2020512298A (ja) 2020-04-23
US20200071299A1 (en) 2020-03-05
CN110167926A (zh) 2019-08-23
EA201991412A1 (ru) 2019-11-29
PT3562822T (pt) 2021-06-02
KR102606799B1 (ko) 2023-11-28
MD3562822T2 (ro) 2021-07-31
PL3562822T3 (pl) 2021-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124777C2 (uk) Інгібітори полі(адф-рибоза)полімерази (parp)
JP7017521B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
US11866446B2 (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
IL230290A (en) Heterosexual compounds and their uses
JP2016518316A (ja) Ｍｋ２阻害剤およびそれらの使用
EP3150592B1 (en) Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
TW201900640A (zh) 作為irak4抑制劑之噻吩并吡啶及苯并噻吩
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
US8470823B2 (en) Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as SMO antagonists
US20110183974A1 (en) 1,2,4-oxadiazole substituted piperidine and piperazine derivatives as smo antagonists
WO2014146249A1 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CA3171012A1 (en) Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof
EP3782986B1 (en) Heterocyclic compound
WO2023154309A1 (en) 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
AU2016253570B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3312181B1 (en) Imidazodiazepine compound
AU2013202496B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
OA21175A (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same.
EP4219500A1 (en) Condensed heterocyclic compound
EA040674B1 (ru) Ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы (parp)