UA124627C2 - КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ - Google Patents

КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ Download PDF

Info

Publication number
UA124627C2
UA124627C2 UAA201811310A UAA201811310A UA124627C2 UA 124627 C2 UA124627 C2 UA 124627C2 UA A201811310 A UAA201811310 A UA A201811310A UA A201811310 A UAA201811310 A UA A201811310A UA 124627 C2 UA124627 C2 UA 124627C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
salt
methyl
sample
benzamide
ylethynyl
Prior art date
Application number
UAA201811310A
Other languages
English (en)
Inventor
Гєрмєс Грігорьєвіч Чілов
Гермес Григорьевич Чилов
Ілья Юрьєвіч Тітов
Илья Юрьевич Титов
Original Assignee
Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фьюжн Фарма"
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фьюжн Фарма", Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" filed Critical Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фьюжн Фарма"
Publication of UA124627C2 publication Critical patent/UA124627C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

вк а ковий М ! Ж ще є ї У Я х М Пе хіх ой
А Шк й
КА х або її гідрат, сольват, а також поліморфні модифікації, спроможні інгібувати активність кіназ, зокрема АБІ1 кінази. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість солі за винаходом, способу отримання кристалічної солі за винаходом, а також способу лікування онкологічних захворювань у суб'єкта.
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Даною заявкою вноситься запит про пріоритет російської патентної заявки КО 2016114904, яка була подана 18.04.2016 р., і зміст якої повністю включений у цю заявку за допомогою посилання.
Галузь техніки
Даний винахід стосується хімії органічних сполук, фармакології та медицини, а саме сольової форми сполуки, а також її кристалічних (поліморфних) форм, що мають поліпшені фізико-хімічні властивості, а також високу ефективність і безпеку порівняно з вільною основою.
Попередній рівень техніки
При виготовленні лікувальних препаратів важливо, щоб лікарська речовина знаходилася у формі, зручній для її обробки та поводження з нею. Це важливо не тільки з точки зору отримання комерційно життєздатного виробничого процесу, але також з точки зору подальшого виробництва фармацевтичних препаратів, що містять цю активну сполуку. Хімічна стабільність, стабільність у твердому стані і стабільність активних інгредієнтів при зберіганні також є дуже важливими факторами. Лікарська речовина і композиції, що містять її, повинні мати здатність до ефективного зберігання протягом прийнятних періодів часу, не проявляючи значної зміни фізико-хімічних характеристик активного компоненту, таких як хімічний склад, густина, гігроскопічність і розчинність. У зв'язку з цим використання аморфних форм речовини як лікарських речовин є небажаним. Наприклад, такі форми речовини мають нестабільні фізико- хімічні властивості, такі як розчинність, гігроскопічність, сипкість, злежуваність та інші. Таким чином, у виробництві комерційно життєздатних і фармацевтично прийнятних лікарських композицій важливо, якщо змога, втілювати лікувальний препарат в кристалічній і стабільній формі(-ах).
Тверді речовини, включно з фармацевтично активними сполуками, часто мають понад одну кристалічну форму; це явище відоме як поліморфізм. Поліморфізм має місце, коли сполука кристалізується в множині різних твердих фаз, які відрізняються кристалічною упаковкою.
Зазвичай поліморфні модифікації (поліморфи) мають різні фізичні характеристики, зокрема розчинність і фізичну та хімічну стабільність. Різні тверді сольові форми однієї й тієї ж лікарської речовини, що більше, різні поліморфи однієї й тієї ж твердої сольової форми можуть
Зо відрізнятися за швидкістю вивільнення лікувального препарату, стабільністю твердого стану сольової форми, а також за придатністю до виготовлення фармацевтичного препарату.
Підбір придатної сольової форми відповідної фармакологічно активної речовини є важливим моментом у доклінічній фазі розроблення лікувального препарату. Зміна сольової форми діючої речовини лікувального препарату є загальнопоширеним засобом модифікації його хімічних і біологічних характеристик, що не ведуть до модифікації його структури. Вибір конкретної сольової форми може глибоко вплинути на фізико-хімічні властивості даного лікувального препарату (наприклад, швидкість розчинення, розчинність, стійкість і гігроскопічність). Заміна однієї сольової форми в лікувальному препараті на іншу може змінити терапевтичну ефективність та/або безпеку застосування, які є особливо важливими для оптимального складу лікарської форми великомасштабного виробництва. Проте, бракує надійного способу точного передбачення, як зміна сольової форми активної речовини лікувального препарату вплине на безпеку його застосування або його біологічну активність. До того ж, навіть дослідження фізико- хімічних властивостей різних сольових форм активної речовини не дає змоги однозначно ідентифікувати сольові форми, що мають бажані фармакокінетичні властивості, ефективність і безпеку. Коротко кажучи, не існує надійного способу передбачення впливу конкретних видів солей на поведінку вихідної сполуки в лікарських формах (Вегоде еї аї!., Рпаптасешііса! Зайве //
Уоитаї! РНапт. 5сі., 1977, МоІ.66, Мо.1; Метбеєеск еї аІ. Сепегіс зиб5ійшіоп: Те изе ої теаісіпаї! рюодисів сопіаіпіпуд дінегепі заїї5 апа ітріїсайопв ог заїейзу апа ейісасу // ЕР дошгаї! РНагт. 5сі, 28, 2006, 1-6).
Фармакокінетичні параметри є найважливішими характеристиками, що визначають придатність твердої сольової форми (або конкретної поліморфної модифікації) для використання в якості лікувального препарату. Середньодобова і максимальна концентрація лікувального препарату в крові тварин і людини може значно залежати від складу сольової форми та її поліморфної модифікації. Зазвичай, сольові форми речовини, що мають більшу розчинність у воді, дають змогу досягти більш високих максимальних концентрацій лікувального препарату в крові і тканинах експериментальних тварин і людини. Необхідно відзначити, що підвищення максимальних концентрацій лікувального препарату в крові тварин зазвичай корелює зі зростанням токсичних ефектів, спричинених лікувальним препаратом. Саме тому зміна сольової форми речовини може призвести до зміни профілю безпеки препарату.
Тверді сольові форми зазвичай є найкращими для пероральних препаратів, оскільки саме вони схильні проявляти бажані фізичні характеристики; і в разі лікувальних препаратів, які самі є основами, їхні солі, утворені за приєднанням кислоти, часто є найкращою сольовою формою.
Як вже згадувалося вище, різні кислоти значно відрізняються за здатністю надавати бажані властивості відповідним сольовим формам (як то стабільність під час зберігання, легкість процесу отримання й очищення, фармакокінетичні параметри), і такі властивості не можуть бути передбачені з достатньою точністю. Наприклад, деякі солі є твердими речовинами при температурі навколишнього середовища, водночас інші солі є рідинами, в'язкими оливами або смолами. Крім того, деякі сольові форми стійкі до впливу тепла і світла в екстремальних умовах, а інші легко розкладаються за набагато м'якших умов. Отже, розроблення відповідної форми солі, утвореної приєднанням кислоти до основного лікувального препарату, для використання у фармацевтичній композиції є вкрай важливим і далеко не завжди передбачуваним процесом.
Протеїнкінази є важливою родиною білків, які беруть участь у регуляції ключових клітинних процесів, порушення активності яких може призводити до різних захворювань. Перспективним підходом щодо терапії захворювань, асоційованих із порушеною активністю протеїнкіназ, є застосування низькомолекулярних хімічних сполук до інгібування їхньої активності. Прикладами таких інгібіторів, схвалених до застосування в клінічній практиці, є: Іматиніб (Ітаїйіпібв), Нілотиніб (Міїоїіпір), Дазатиніб (Оазаїіпір), Сунітиніб (Зипйіпір), Сорафеніб (Зогагепів), Лапатиніб (І араціпір), Гефітиніб (Сеййіпір), Ерлотиніб (Егіоїіпір), Крізотініб (Стгігоїіпів). Велика кількість лікарських кандидатів, інгібіторів кіназ, зараз знаходиться на стадії клінічних випробувань або на стадії передклінічної розробки.
ВСВ-АВІ. - гібридний білок (англ. Ти5іоп ргоїеіп), продукт гібридного гена ВСВ-АВІ 1, що формується унаслідок реципрокної транслокації між хромосомами 9 та 22 (філадельфійська хромосома). ВСК-АВІ є конститутивно активною тирозинкіназою, що відповідає за онкогенну трансформацію клітин (онкобілок). Перманентна активність цієї тирозинкінази робить клітину здібною ділитися без впливу чинників росту і спричиняє її надлишкову проліферацію. ВСВ-АВІ. є ключовим патогенетичним чинником розвитку переважної кількості випадків хронічного мієлолейкозу та 20-5095 випадків гострого В-лімфобластного лейкозу дорослих. Отже,
Зо інгібування кіназної активності гібридного білка ВСК-АВІ. є перспективною стратегією боротьби з різними онкологічними захворюваннями і, зокрема, з хронічним мієлолейкозом.
Міжнародна заявка РСТ/КО2012/000423 (МО0/2012/173521) описує похідні 1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридину, які являють собою ефективні селективні інгібітори АБбі-кінази та її мутантних форм, а також інших терапевтично важливих кіназ. Описані сполуки включали 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду.
За допомогою досліджень іп мійго та іп мімо була показана потенційна можливість застосування сполук, описаних в М/0/2012/173521, для лікування онкологічних захворювань, зокрема лейкемії, гострого мієлолейкозу, хронічного мієлолейкозу, гепатоцелюлярної карциноми, недрібноклітинного раку легенів і гастроінтестинальних стромальних пухлин у тварин і людини.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід описує сіль метансульфонової кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпепіразін-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль являє собою сіль монометансульфонової кислоти 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-ілуметил)-
З-трифторметилфеніл)бензаміду.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль являє собою кристалічну сіль монометансульфонової кислоти /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазін-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль переважно характеризується за допомогою порошкової рентгенограми, отриманої при 25245 "С з використанням випромінювання Сика, показаною на фіг. 29.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується кривою ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) з ендотермічним переходом при 220 "0.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль являє собою поліморфну модифікацію І! солі монометансульфонової кислоти /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазін-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль включає моноклінні кристали просторової групи бо Рач/ п.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль включає моноклінні кристали з параметрами елементарної комірки, що визначаються картиною дифракції рентгенівських променів при 25:55 9 з використанням випромінювання СиКат1: а-51,46:20,05 А; р-7,81:0,05 А; с-7,63:50,05 А; та ДВ - 108,9:50,17.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль має моноклінні кристали з параметрами елементарної комірки, визначеними картиною дифракції рентгенівських променів при 25:55 "С з використанням випромінювання СикКа1: М-2898,9:ж20,5 Аз.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має піки при значеннях кута дифракції (29) (щонайменше один пік, щонайменше два піки, щонайменше три піки, або щонайменше два, три чи чотири піки з відносною інтенсивністю прибл. 20 95 та більше), вибраних з: 16,9; 17,2; 17,4; 18,7 та/або 20,8.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має піки при значеннях кута дифракції (29), вибраних з: 16,9; 17,2; 17,4; 18,7 та/або 20,8, кожен з відносною інтенсивністю прибл. 20 95 або більше.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має пік з найвищою відносною інтенсивністю при значенні кута дифракції (28) 18,7.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має щонайменше три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять піків при значеннях кута дифракції (26), вибраних з: 7,2; 11,8; 12,5; 13,4; 14,5; 16,2; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; 21,4; 23,2; 24,1; 24,5; 25,4 та 27 1.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має характеристичні піки при таких кутах дифракції (28): 7,2; 11,8; 12,5; 13,4; 14,5; 16,2; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; 21,4; 23,2; 241; 24,5; 25.4 та 27 1.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції
Зо рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має щонайменше чотири, п'ять, шість, сім або вісім піків при значеннях кута дифракції (26), вибраних з:11,8; 14,5; 16,2; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; та 23,0.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має характеристичні піки при таких кутах дифракції (29): 11,8; 14,5; 16,2; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; та 23,0.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має щонайменше три, чотири, п'ять або шість піків (або щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6 піків) при значеннях кута дифракції (26), вибраних з: 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; та 20,8.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має характеристичні піки при таких кутах дифракції (29): 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; та 20,8.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль переважно характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!, показаною на фіг. 49(а).
В деяких варіантах втілення винаходу сіль переважно характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:45 "С з використанням випромінювання Сикат, показаною в таблиці 6.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль являє собою поліморфну модифікацію І! солі монометансульфонової кислоти /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазін-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль має моноклінні кристали просторової групи Р21/с.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль має моноклінну кристалічну решітку з такими параметрами елементарної комірки, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25245 9С з використанням випромінювання СиКаї!: а-13,77-50,05 А; рБ-8,0950,05 А та с-30,8320,05 А, та ВД - 117,80 1.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль має моноклінну кристалічну решітку з такими параметрами елементарної комірки, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:55 "С з використанням випромінювання СиКа!1: М-3036,36:0,5 АЗ.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має піки при значеннях кута дифракціїї (28) (щонайменше три, чотири, п'ять або шість піків з відносною інтенсивністю прибл. 20 95 та більше), вибраних з: 11,9; 14,7; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0 та 22,6.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СиКа!, що має пік з найвищою відносною інтенсивністю при куті дифракції (28), вибраним з 17,6 або 21,2.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має щонайменше три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім піків при значеннях кута дифракції (29), вибраних з: 7,3; 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0; 22,6 та 261.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має піки при значеннях кута дифракції (26), вибраних з: 7,3; 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0; 22,6 та 26,1.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль характеризується картиною дифракції рентгенівських променів, отриманою при 25:25 "С з використанням випромінювання СикКа!1, що має щонайменше три характеристичні піки (наприклад, щонайменше 4, 5 або б) при таких кутах дифракції (28): 17,4; 17,6; 19,4; 19,7; 21,2; 22,0; 22,6 та 25,9.
Також представлений спосіб підготовки кристалічної солі монометансульфонової кислоти 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, що включає: (1) реакцію 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду З метансульфокислотою З утворенням монометансульфонатної солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-
Зо метилпіперазін-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду; та (2) охолодження розчину монометансульфонатної солі 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, розчиненої в ацетоні та етанолі (в об'ємному співвідношенні прибл. 5:1) до температури прибл. 10 "С для утворення кристалічної солі.
Також представлена кристалічна монометилсульфонатна сіль 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, підготовлена або отримана таким способом.
Далі представлений спосіб підготовки кристалічної солі монометансульфонової кислоти 3- (1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, що включає: (1) реакцію 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду З метансульфокислотою З утворенням монометилсульфонатної солі 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазін-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду; та (2) концентрування розчину монометилсульфонатної солі 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, розчиненої в ацетоні та етанолі (в об'ємному співвідношенні прибл. 5:11) та подальше охолодження розчину до температури прибл. 20-25 "С для утворення кристалічної солі.
Також представлена кристалічна монометилсульфонатна сіль 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|пирідін-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, підготовлена або отримана таким способом.
В деяких варіантах втілення винаходу сіль, вказана вище, переважно є окремим продуктом.
В деяких варіантах втілення винаходу щонайменше 80 95, або 90 95, або 95 95, або 97 95, або 98 95, або 99 95 ої Ше 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|пирідін-З3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазін- 1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду присутні у вигляді монометилсульфонатної солі в формі, зазначеній вище, або в будь-якому з її варіантів.
Також представлена сполука, що містить сіль, зазначену вище, або однин з її варіантів, та щонайменше одна фармацевтично прийнятна речовина-носій або допоміжна речовина.
Далі представлений спосіб лікування онкологічної хвороби у суб'єктів, що потребують такого лікування, який полягає в прийомі пацієнтом ефективних доз солі, зазначеної вище, або одного з її варіантів, композиції, що містить цю сіль.
В деяких варіантах втілення винаходу такою онкологічною хворобою може бути гострий лімфобластний лейкоз, хронічна мієлоїдна лейкемія, гепатоцелюлярна карцинома, недрібноклітинний рак легенів або стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту.
Короткий опис креслень
Фіг 1. Кристалізація солей 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в масштабі 100 мг.
Фіг. 2. Кристалізація солей 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в масштабі 100 мг після додавання метил-трет-бутилового етеру.
Фіг. 3. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку вільної основи 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-194-1 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-194-2 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 4. Фотографія кристалів зразку вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -а-194-1, поліморфна модифікація І), отримана методом поляризаційної мікроскопії.
Фіг. 5. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку вільної основи 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-194-1 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-194-2 (поліморфна модифікація 1).
Фіг. 6. Крива ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) зразку вільної основи 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -2-194-1, поліморфна модифікація 1).
Фіг. 7. Крива ТГА (термогравіметричний аналіз) зразку вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-
Зо а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -2-194-1, поліморфна модифікація 1).
Фіг. 8. Гігроскопічність зразку вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ-(а- 194-1, поліморфна модифікація І) за даними гравіметричного вологопоглинання.
Фіг. 9. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі хлороводневої кислоти та вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -С-194-1 (вільна основа, поліморфна модифікація 1); б) зразок - НАЇ -2-196-2 (поліморфна модифікація І); в) зразок - НАЇ -2-196-3 (поліморфна модифікація ІІ).
Фіг. 10. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі хлороводневої кислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-2 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-196-3 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 11. Крива ТГА (термогравіметричний аналіз) зразку солі хлороводневої кислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -2-196-2, поліморфна модифікація 1).
Фіг. 12. Крива ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) зразку солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-2 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-194-3 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 13. Гігроскопічність зразку солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -23-196-2, поліморфна модифікація І) за даними гравіметричного вологопоглинання.
Фіг. 14. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- 60 трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -(3-196-6).
Фіг. 15. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С2-196-6).
Фіг. 16. Крива ДСК зразку солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -а-196-6).
Фіг. 17. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі бромідної кислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-7 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-196-8 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 18. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-7 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-196-8 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 19. Крива ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) зразку солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-7 (поліморфна модифікація І); б) зразок - НАЇ -2-196-8 (поліморфна модифікація 1Ї).
Фіг. 20. Крива ТГА (термогравіметричний аналіз) зразку солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок -- НА -2-196-7, поліморфна модифікація 1).
Фіг. 21. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі фосфорної кислоти та вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-13; б) зразок - НАЇ -2-198-3 (після десольватації НА! -с-196-13).
Зо Фіг. 22. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі фосфорної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -с-196-13).
Фіг. 23. Крива ДСК зразку солі фосфорної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок 00 - НА! -0-196-13).
Фіг. 24. Крива ТГА зразку солі фосфорної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -2-196-13).
Фіг. 25. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі винної кислоти та вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-16; б) зразок - НАЇ -2-198-1 (після десольватації НА! -с-196-16).
Фіг. 26. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі винної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С-196-16).
Фіг. 27. Крива ДСК зразку солі винної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок -
НА! -а-196-16).
Фіг. 28. Крива ТГА зразку солі винної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок -
НА! -а-196-16).
Фіг. 29. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -2-196-19; б) зразок - НАЇ -2-196-20; в) зразок - НАЇ -2-196-21.
Фіг. 30. Фотографія кристалів зразку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- бо а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-
трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -(2-196-21), отримана методом поляризаційної мікроскопії.
Фіг. 31. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі метансульфокислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С-196-19).
Фіг. 32. Крива ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) зразку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С-196-21).
Фіг. 33. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі 4- метилбензолсульфокислоти та / 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -с-196-23; б) зразок - НАЇ -с-196-24.
Фіг. 34. Фотографія кристалів зразку солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -(2-196-24), отримана методом поляризаційної мікроскопії.
Фіг. 35. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С-196-24).
Фіг. 36. Крива ДСК (диференційна сканувальна калориметрія) зразку солі 4- метилбензолсульфокислоти та / 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -С-196-24).
Фіг. 37. Гігроскопічність зразку солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА! -03-196-24) за даними гравіметричного вологопоглинання.
Фіг. 38. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі яблучної кислоти та вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1-
Зо іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -с-196-25; б) зразок - НАЇ -2-198-26.
Фіг. 39. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі яблучної кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -с-196-25).
Фіг. 40. Крива ДСК зразку солі яблучної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -а-196-25).
Фіг. 41. Крива ТГА зразку солі яблучної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -а-196-25).
Фіг. 42. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі фумарової кислоти та вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -с-196-28; б) зразок - НАЇ -2-198-29.
Фіг. 43. Спектр ядерного магнітного резонансу "Н зразку солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НАЇ -Сс-196-29).
Фіг. 44. Крива ДСК зразку солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -с-196-28; б) зразок - НАЇ -2-198-29.
Фіг. 45. Крива ТГА зразку солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду: а) зразок - НАЇ -с-196-28; б) зразок - НАЇ -2-198-29.
Фіг. 46. Фотографія кристалів зразку солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-
трифторметилфеніл)бензаміду (зразок - НА -(2-196-29), отримана методом поляризаційної мікроскопії.
Фіг. 47. Спектри ядерного магнітного резонансу "Н та "ЗС зразку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація 1): а) спектр ЯМР "Н (Вгикег ОЕХ500, 500,13 МГц, ДМСО- 46); б) спектр ЯМР "С (ВгиКег ОКХ500, 125,76 МГц, ДМСО-аб).
Фіг. 48. Спектри ядерного магнітного резонансу "Н та "ЗС зразку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація 1): а) спектр ЯМР "Н (Вгикег ОМХ500, 500,13 МГц, ДМСО-аб); б) спектр ЯМР "ЗС (ВгиКег ОКХ500, 125,76 МГц, ДМСО-аб).
Фіг. 49. Картини дифракції рентгенівських променів на порошку солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду: а) поліморфна модифікація І; б) поліморфна модифікація ІІ.
Фіг. 50. Загальний вигляд незалежної частини елементарної комірки солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду: а) поліморфна модифікація І; б) поліморфна модифікація ІІ.
Фіг. 51. Кінетика розчинення вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду та поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду.
Фіг. 52. Середні концентрації 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в плазмі крові мишей лінії С57ВІ /6 після одноразового перорального введення. Для кожної точки часу середні значення визначені на основі індивідуальних даних, отриманих від трьох тварин. а) Пероральне введення вільної основи в дозі 50 мг/кг. б) Пероральне введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) у дозі 59 мг/кг (50 мг/кг в перерахунку на вільну основу).
Розкриття винаходу
Даний винахід описує нову форму солі інгібітора кінази, зокрема АБІ кінази, яка містить фармакологічно прийнятний протиїон, що є кристалічною, має високу розчинність у воді, постійність складу, легкість масштабування процесу отримання й очищення; також, така форма має бути перспективною для застосування в практиці лікування захворювань, пов'язаних із порушенням активності різних кіназ.
Технічним результатом даного винаходу є розробка й отримання нової сольової форми інгібітора кіназ, зокрема АБІ кінази, і також її нових поліморфних модифікацій (кристалічних форм), що характеризуються високою розчинністю у воді й високою інгібуючої активністю щодо
АБІ кінази (і клінічно важливих мутантних форм цього ферменту), високою середньодобовою концентрацією, а також високим значенням параметра АОС. (площі під кривою "концентрація- час") у крові тварин і людини, що має сприятливий профіль безпеки та є ефективною для лікування захворювань, пов'язаних із порушенням активності протеїнкіназ, включаючи серед іншого гострий лімфобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гепатоцелюлярну карциному, недрібноклітинний рак легені та гастроінтестинальну стромальну пухлину.
Технічним результатом даного винаходу також є розробка й отримання сольової форми інгібітора кіназ, що характеризується легкістю масштабування процесу отримання та очищення, використанням малотоксичних розчинників, а також характеризується високою чистотою отримуваного продукту за мінімальним використанням стадій очищення отримуваної сполуки.
Зазначений технічний результат досягається через отримання солі метансульфокислоти й основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-
З-трифторметилфеніл)бензаміду дае з М у
М Ох
Н с е р
М Ми но о е)
СЕЗ або її гідрату, сольвату, а також поліморфних модифікацій, спроможних інгібувати активність кіназ, зокрема АБІ кінази.
Одним із варіантів втілення винаходу, якому надається перевага, є поліморфна модифікація солі метансульфокислоти й основи 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, що є кристалічною фазою з такими параметрами елементарної комірки, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:45 "С із використанням СиКа! випромінювання за довжиною хвилі 1,5406 А: а-51,46:20,05 А; р-7,8120,05 А і с-7,630,05 А, ВД - 108,940,17, М-2898,9-40,5 Аз; просторова група Ра2/п і характеристичними піками в дебаєграмі з величинами кутів дифракції (29) 3,6; 72; 11,4;11,8;12,5;13,4:14,5:16,2;16,5;16,9:517,2;17,4;17,8;18,1; 18,4; 18,7; 20,8; 21,4; 22,7; 22,8; 23,0;23,2; 23,4; 24,1; 24,5;25,4525,95 26,0; 26,2; 26,7;527,1; 28,4; 33,0; 33,3 і 36,7.
Іншим варіантом втілення винаходу, якому надається перевага, є поліморфна модифікація солі метансульфокислоти й основи 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, що є кристалічною фазою з такими параметрами елементарної комірки, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:45 "С із використанням СиКа! випромінювання за довжиною хвилі 1,5406 А: а-13,77-0,05 А; р-8,09:20,05 А і с-30,83520,05 А, ВД - 117,8:20,1, М-3036,36:0,5 АЗ ії просторовою групою Ра/с і характеристичними піками в дебаєграмі з величинами кутів дифракції (28) 7,1; 7,3;11,6;11,8;12,7;512,95131;142:14,6;16,9517,2;:17,4; 17,6; 18,1; 18,3; 19,4; 19,7; 20,8; 21,2; 21,6; 22,0;22,5; 22,6; 23,2; 23,4; 23,8; 24,9; 25,1; 25,6; 25,9; 26,1; 26,6; 28,3; 28,8; 29,6 і 301.
Зазначений технічний результат досягається також через застосування солі або її гідрату, сольвату, а також поліморфних модифікацій за винаходом для отримання фармацевтичної композиції для попередження та/або лікування розладу, пов'язаного з активністю кіназ людини або тварин. В деяких варіантах втілення винаходу кіназа обрана із групи, що складається із рецепторних тирозинкіназ, нерецепторних протеїнкіназ та серин/гтреонін-протеїнкіназ, зокрема
АБІ кінази, с-5гс, Мев, ГГ уп, ск, ЕСЕВІ (РП-1), МЕСЕК2, МЕСЕМКЗ, РООБЕЕ кіназ.
Винахід також включає спосіб попередження та/або лікування розладу, пов'язаного з активністю кінази в організмі, що включає введення в зазначений організм фармацевтичної композиції за винаходом. Такий розлад, пов'язаний з активністю кінази, являє собою онкологічне, хронічне запальне або інше захворювання, зокрема лейкемію, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз, гепатоцелюлярну карциному, недрібноклітинний рак легені або гастроінтестинальну стромальну пухлину. В окремих випадках втілення винаходу організм являє собою людину або тварину. У деяких варіантах втілення винаходу тварина являє собою кішку, собаку або коня.
Досягнення зазначеного технічного результату забезпечується також за рахунок способу отримання кристалів сполук за винаходом, що включає наступні етапи: а. Введення розчину метансульфокислоти або її гідрату в органічному розчиннику в суспензію або розчин основи /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в органічному розчиннику або суміші розчинників. Введення розчину метансульфокислоти або її гідрату може бути здійснено як при кімнатній температурі, так і при нагріванні або охолодженні кожного з компонентів. Також може бути використаний зворотний порядок змішування реагентів. р. Кристалізацію отриманої солі з розчину. с. Відділення кристалів солі від розчинника.
У деяких варіантах втілення винаходу розчинник на стадії (а), який використовується в якості середовища для суспендування 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, являє собою ацетон.
В окремих випадках втілення винаходу розчинник на стадії (а), який використовується для приготування розчину метансульфокислоти або її гідрату, являє собою етанол.
У деяких варіантах втілення винаходу після стадії (с) додатково здійснюють перекристалізацію солі.
У деяких інших варіантах втілення винаходу додаткову стадію формування ініціюючих кристалів виконують у випадках, коли сіль отримують з розчинів. Ініціація утворення кристалів може бути досягнута шляхом введення невеликих кількостей тієї ж солі в розчин або іншими способами.
В окремих випадках додатково застосовують стадію очищення основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду через перетворення його в сіль сульфатної, хлороводневої, бензолсульфо-, 4-метилбензолсульфо-, 2-метилбензолсульфо-, метансульфо-, лимонної, фосфорної, трифтороцтової, 4-нітробензолсульфо-, тетрафторборної, гексафторфосфорної чи іншої кислоти з подальшим отриманням з цієї солі основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду і повторним синтезом з цієї основи солі з метансульфокислотою.
Вільна основа 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин- 1-ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду відома й описана в патенті УУО/2012/173521.
Визначення (терміни)
Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, що використовуються в цьому документі, мають те ж саме значення, яке зазвичай розуміється фахівцем звичайної кваліфікації у тій області, до якої належить цей винахід, з урахуванням контексту, наданого цим винаходом.
Терміни "наприклад", "такий, як" та їх граматичні еквіваленти, вираз "включаючи", "серед іншого" слід розуміти буквально, якщо прямо не вказано інше.
Форми однини відносяться також до об'єктів, що визначаються в множині, якщо контекст прямо не вказує інше.
Термін "приблизно" означає наближене значення (тобто, значення на 10 95 менше або більше, ніж вказане значення).
Термін "ОС", коли він використовується з посиланням на температуру, означає стоградусну
Зо шкалу або температурну шкалу Цельсія.
Термін "ІСво" означає концентрацію тестуємої сполуки, при якій досягається напівмаксимальне інгібування активності кінази.
Термін "модулювання" у даному документі відноситься до зміни каталітичної активності кінази. Зокрема, модулювання відноситься до активації або інгібування каталітичної активності кінази.
Термін "поліморфна модифікація" відноситься до твердої фази речовини, яка проявляється в декількох відмінних формах внаслідок різного розташування та/або різної конформації молекул у кристалічній решітці. Поліморфні модифікації зазвичай мають різні хімічні та фізичні властивості. Крім того, термін "поліморфна модифікація" також відноситься до сольватів (тобто до кристалічних форм, що містять розчинник або воду) так само, як і до різних несольватованих кристалічних форм сполуки.
Термін "сольват" використовується для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за винаходом і одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу. Термін "гідрат" використовується, коли зазначеним розчинником є вода.
Термін "картина порошкової рентгенівської дифракції" або ""ХВО-картина" відноситься до експериментально спостерігаємої дифрактограми або отриманих із неї параметрів. Зазвичай картини порошкової рентгенівської дифракції характеризуються положенням піку (абсцис) і інтенсивністю піка (ординат). Термін "Інтенсивність піку" відноситься до відносної інтенсивності сигналу на даній картині рентгенівської дифракції. Чинниками, що впливають на відносну інтенсивність піку, є товщина зразка й переважна орієнтація (тобто розподіл кристалічних частинок не є випадковим). Термін "положення піку" як використовується у цій заявці, відноситься до положення рентгенівського рефлексу, виміряного і спостережуваного в експериментах порошкової дифракції. Положення піків безпосередньо пов'язані з розмірами елементарної комірки. Піки, ідентифіковані за їх відповідним положенням, отримують, виходячи з картини дифракції, для різних поліморфних форм солей метансульфонової кислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду.
Значення "2-тета" або "208" вказує на положення піка (в градусах); його отримують на основі експериментальних даних рентгенівської дифракції, і, практично, воно є одиницею вимірювання бо осі абсцис в методі рентгенівської дифракції. Зазвичай, у випробуванні за методом рентгенівської дифракції промінь падає на зразок під кутом 89 (по відношенню до нормалі) та відбивається під кутом 29 (по відношенню до падаючого променю). Слід зауважити, що всі посилання на конкретні значення 29 для конкретних поліморфних форм у цій заявці припускають, що значення 28 вимірюються за допомогою дифрактометра еквівалентної якості і в експериментальних умовах, описаних в цьому документі. У разі використання наших дифрактометрів та за зазначених умов оцінювана точність вимірювання значення 29 складає -0,1-0,2 градуси.
Термін "аберантна активність" кінази в даному документі означає кіназну активність, що істотно відрізняється від базового рівня активності цієї кінази в клітинах за відсутності патології.
Аберантна активність може бути викликана зміною рівня експресії кінази, порушенням процесів, що призводять до активації кінази, дерегулюванням шляхів деградації, а також іншими чинниками.
Термін "допоміжна речовина" означає будь-яку фармацевтично прийнятну речовину неорганічного або органічного походження, що входить до складу лікувального препарату або використовується в процесі виробництва та виготовлення лікувального препарату для надання йому необхідних фізико-хімічних властивостей.
Термін "АОС" означає фармакокінетичний параметр, що характеризує сумарну концентрацію лікувального препарату в плазмі крові впродовж усього часу спостереження.
Математично визначається як інтеграл від 0 до с функції концентрації препарату (фармакокінетичної кривої) у плазмі крові від часу та дорівнює площі фігури, обмеженій фармакокінетичною кривою та осями координат.
В цьому описі винаходу можуть використовуватися наступні скорочення: А (ангстрем); водн. (водний); АОС (агєа ипаєг Ше сигме - площа під кривою); шир. (широкий); крист. (кристалічний); а (доцбієї - дублет); да (дублет з дублетів); ОСМ (діспіоготеїапе - дихлорметан); ОМЕ (М, М- дітетуноптатіде-М, М-диметилформамід); ЮОМ5О (аїйтейшту! зиМохіде - диметилсульфоксид);
О5С (аїйегепііа! звсаппіпо саіогітейу - диференційна сканувальна калориметрія); екв. (еквівалент(и)); Еї (еїпуї - етил); ЕІОАсС (еїпуї асеїаге - етилацетат); фіг. (фігура); г (грам(и)); год. (годинас-и)); НСІ (пуагоспіогіс асії - хлористоводнева кислота); НРІ С (підп репогптапсе Іїдцїа спготаїодгарну - високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герц); У (константа взаємодії); кг (кілограм(и)); л (літр(и)); т (мультиплет); М (молярний); МГц (мегагерц); М5 (мас- спектрометрія); Ме (метил); МесмМ (ацетонітрилу) МеоН (метанол); мг (міліграм(и)); хв. (хвилина(-и)); мл (мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(-ї)); МТО (тахітит (оїегагейа дозе - максимально переносима доза); М (нормаль); Мансо»з (бікарбонат натрію); Масон (гідроокис натрію); Маг25О04 (сульфат натрію); МНАСІ (хлорид амонію); нм (нанометр); нМ (наномолярний); ММК (писіеаг таадпеїйс гезопапсе зресігтозсору - ядерна магнітно-резонансна спектроскопія); ММТ (не більш, ніж); РИ. Еиг. (Ешореап РІПаптасороєїіа - Європейська фармакопея), РРТЗ (піридинія п- толуолсульфонат); КР-НРІ С (гемегзе рпазе підп репогтапсе Іїдиід спготаїодгарну - обернено- фазова рідинна хроматографія); гі (кімнатна температура); 5 (синглет); Її (триплет); трет. (третинний); ТОСА (Шептодгамітеїгіс апаїузі5 - термічний гравіметричний аналіз); К (триплет або триплети); Ї-Ви (терт-бутил); ТНЕ (тетрагідрофуран); мкг (мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкм (мікромолярний); улов (масова частка у 95), м/м (співвідношення маси та об'єму - маса в г на 100
МЛ).
Можливість об'єктивного прояву технічного результату під час використання винаходу підтверджена достовірними даними, наведеними в прикладах, що містять відомості експериментального характеру, отримані в процесі проведення досліджень за методиками, прийнятими в даній галузі. Суть винаходу пояснюється фігурами креслень.
Слід розуміти, що ці та всі наведені в матеріалах заявки приклади не є обмежуючими і наведені тільки для ілюстрації даного винаходу.
Спосіб терапевтичного застосування сполук
Описані в цьому документі солі та їх поліморфні модифікації можуть бути використані в терапії шляхом введення в організм суб'єкта лікування терапевтично ефективної кількості солі згідно винаходу. Термін "т"ерапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, яка викликає біологічну або лікувальну реакцію у суб'єкта лікування, яку прагнуть досягти дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. Точна необхідна кількість сполуки може змінюватися від суб'єкта до суб'єкта в залежності від віку, маси тіла і загального стану пацієнта, тяжкості захворювання, процедури введення лікарських засобів, поєднання лікування з іншими лікарськими засобами тощо.
Термін "лікування" відноситься до однієї або більше процедур (1) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення у індивідуума, який страждає на 60 патологію або в якого проявляється патологія чи симптоматика захворювання, стану або порушення (тобто припинення подальшого розвитку патології та/"або симптоматики); і (2) полегшення захворювання; наприклад, зменшення прояву захворювання, стану або порушення у індивідуума, який страждає на патологію або в якого проявляється патологія чи симптоматика захворювання, стану або порушення (тобто, зворотній розвиток патології та/або симптоматики), наприклад зменшення тяжкості захворювання. В одному з варіантів втілення винаходу лікування включає запобігання або зменшення ризику розвитку захворювання; наприклад запобігання або зменшення ризику розвитку захворювання, стану або порушення у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або порушення, але ще не виявляє патології або симптоматики захворювання.
Терміни "індивідуум" або "пацієнт", що використовуються як взаємозамінні, відносяться до (наприклад, як до суб'єкту лікування) будь-яких ссавців, як-от мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і, в першу чергу, до людей.
Словосполучення "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості активної сполуки або фармацевтичної речовини, яка спричиняє біологічну або лікувальну реакцію в тканині, системі, тварині, індивідуумі чи людині, яку намагаються досягнути дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
Сіль або її поліморфна модифікація згідно з винаходом або фармацевтична композиція, що містить сіль чи її поліморфну модифікацію, можуть бути введені в організм пацієнта в будь-якій кількості і будь-яким способом, ефективним для лікування або профілактики захворювання.
Після змішування солі або її поліморфної модифікації з відповідним фармацевтично прийнятним носієм у бажаному дозуванні, фармацевтичні композиції можуть бути введені в організм людини або тварини перорально, парентерально, локально і т. п.
Введення солі або її поліморфної модифікації можна проводити один або кілька разів протягом дня, тижня (або будь-якого іншого часового інтервалу) або за потреби. Крім того, сполуку можна вводити щодня протягом певного періоду часу (наприклад, протягом 2-10 днів), за яким має слідувати період часу, протягом якого сполука не вводиться (наприклад, протягом 1-30 днів).
У випадку, коли сіль або її поліморфна модифікація згідно з винаходом застосовується як
Зо частина режиму комбінованої терапії, доза кожного компонента комбінованої терапії вводиться протягом періоду часу, необхідного для лікування. Сполуки, що входять до курсу комбінованої терапії, можна вводити одноразово (всі компоненти в потрібному дозуванні) або кілька разів (окремі компоненти в потрібному дозуванні).
В цьому документі представлені способи лікування клітинного проліферативного порушення у пацієнта. Спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості кристалічної солі їі поліморфних форм З (1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, описаних у цьому винаході, або будь-яких з його варіантів втілення. "Клітинне проліферативне порушення" означає порушення, при якому клітини виробляються організмом з атипово прискореною швидкістю, до нього може відноситися й рак.
Так, прикладами раку, серед іншого, є рак сечового міхура, рак мозку, рак молочної залози, колоректальний рак, рак шийки матки, рак шлунково-кишкового тракту, сечостатевий рак, рак голови і шиї, рак легенів, рак яєчників, рак передміхурової залози, рак нирок, рак шкіри і рак яєчок.
Більш конкретно, види раку, які можуть лікуватися сполукою, композиціями і способами, описаними тут, включають, серед іншого, наступні: 1) Рак нервової системи, включаючи, наприклад рак черепа, наприклад остеому, гемангіому, гранульому, ксантому та деформуючий остит; рак оболонок головного мозку, наприклад, менінгіому, менінгіосаркому і гліоматоз; рак головного мозку, наприклад астроцитому, медуллобластому, гліому, епендимому, герміному (пінеалому), гліому, гліобластому, мультиформну гліобластому, олігодендрогліому, шванному, ретинобластому і вроджені пухлини; і рак спинного мозку, наприклад нейрофіброму, менінгіому, гліому і саркому. 2) Рак молочної залози, включаючи, наприклад ЕК-позитивний рак молочної залози, ЕК- негативний рак молочної залози, пег2-негативний рак молочної залози, пег2-позитивний рак молочної залози, стромальні пухлини, такі як фіброаденома, листоподібні пухлини і саркоми, та епітеліальні пухлини, такі як великі папіломи молочних проток; карциному молочної залози, у тому числі карциному іп 5йи (преінвазивну), яка включає протокову карциному іп 5іш (включаючи хворобу Педжета) і лобулярну карциному іп 5йи, та інвазивну (інфільтруючу) карциному, включаючи, серед іншого, інвазивну проточну карциному, інвазивну лобулярну 60 карциному, медулярну карциному, колоїдну (муцинозну) карциному, тубулярну карциному та інвазивну папілярну карциному; та інші злоякісні новоутворення. Інші приклади раку молочної залози можуть включати люмінальний тип А, люмінальний тип Б, базальний тип А, базальний тип Б і потрійний негативний рак молочної залози, який є естроген-рецептор негативним (ЕК-), прогестерон-рецептор негативним і пег2- негативним (Пег2-). Деякі типи раку молочної залози можуть мати високий бал ризику за шкалою Опсоїуре.
З) Кардіальний рак, включаючи, наприклад, саркому, наприклад ангіосаркому, фібросаркому, рабдоміосаркому і ліпосаркому; міксому; рабдоміому; фіброму; ліпому і тератому. 4) Рак легенів, включаючи, наприклад, бронхогенну карциному, наприклад плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну й аденокарциному; альвеолярну і бронхіальну карциному; бронхіальну аденому; саркому; лімфому; хондроматозну гамартому; і мезотеліому. 5) Рак шлунково-кишкового тракту, включаючи, наприклад рак стравоходу, наприклад плоскоклітинний рак, аденокарциному, лейоміосаркому і лімфому; рак шлунка, наприклад карциному, лімфому і лейоміосаркому; рак підшлункової залози, наприклад протокову аденокарциному, інсуліному, глюкагоному, гастриному, карциноїдні пухлини та випому; рак тонкої кишки, наприклад аденокарциному, лімфому, карциноїдні пухлини, саркому Капоші, лейоміому, гемангіому, ліпому, нейрофіброму і фіброму; рак товстої кишки, наприклад аденокарциному, тубулярну аденому, ворсинчасту аденому, гамартому і лейоміому. 6) Рак сечостатевого тракту, включаючи, наприклад, рак нирки, наприклад аденокарциному, пухлину Вільма (нефробластому), лімфому і лейкемію; рак сечового міхура й уретри, наприклад плоскоклітинний рак, перехідно-клітинну карциному і аденокарциному; рак передміхурової залози, наприклад аденокарциному і саркому; рак яєчка, наприклад семіному, тератому, ембріональну карциному, тератокарциному, хоріокарциному, саркому, пухлини з інтерстиціальних клітин, фіброму, фіброаденому, аденоматоїдні пухлини і ліпому. 7) Рак печінки, включаючи, наприклад гепатому, наприклад гепатоцелюлярну карциному; холангіокарциному; гепатобластому; ангіосаркому; гепатоцелюлярну аденому; і гемангіому. 8) Рак кісток, включаючи, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркому), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому
Зо (ретикулярно-клітинна саркома), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну пухлину хордому, остеохрондрому (о5іеосагйШадіпоиє ехобіобзе5), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну остеому і пухлини з гігантських клітин. 9) Гінекологічний рак, включаючи, наприклад, рак матки, наприклад рак ендометрія; рак шийки матки, наприклад карциному шийки матки і передпухлинну дисплазію шийки матки; рак яєчників, наприклад карциному яєчників, включаючи серозну цистаденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, некласифіковану карциному, гранулезотекаклітинні пухлини, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгерміному і злоякісну тератому; рак вульви, наприклад плоскоклітинний рак, інтраєпітеліальну карциному, аденокарциному, фібросаркому і меланому; рак піхви, наприклад світлоклітинний рак, плоскоклітинну карциному, ботриоїдну саркому й ембріональну рабдоміосаркому; і рак фаллопієвих труб, наприклад карциному. 10) Гематологічні злоякісні пухлини, включаючи, наприклад, рак крові, наприклад гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз, гостру лімфобластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, мієлопроліферативні захворювання, множинну мієлому та мієлодиспластичний синдром, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому і макроглобулінемію Вальденстрема. 11) Рак шкіри, включаючи, наприклад злоякісну меланому, базально-клітинний рак, плоскоклітинний рак, саркому Капоші, диспластичні невуси, ліпому, ангіому, дерматофіброму, келоїди і псоріаз. 12) Рак надниркових залоз, включаючи, наприклад нейробластому. 13) Рак підшлункової залози, включаючи, наприклад екзокринний рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома (М8140/3), аденосквамова карцинома, перстневидно-клітинний рак, гепатоїдна карцинома, колоїдна карцинома, недиференційована карцинома і недиференційована карцинома з остеокластоподібними гігантськими клітинами; та екзокринні пухлини підшлункової залози.
Рак може бути щільною пухлиною, яка може утворювати або не утворювати метастази. Рак може також бути представлений дифузно-розсіяними тканинами, як наприклад, при лейкемії.
Таким чином, під терміном "пухлинна клітина", який вживається у даному документі, розуміється клітина, що має будь-які з зазначених вище відхилень.
В деяких випадках рак може включати гостру лімфобластну лейкемію, хронічний мієлоїдний лейкоз, гепатоцелюлярну карциному, недрібноклітинний рак легенів і стромальні пухлини 60 шлунково-кишкового тракту.
Кристалічна сіль і поліморфні форми 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду, описаного в цьому винаході, або будь-який з його варіантів втілення, описаний тут, також можуть бути використані для лікування неракових клітинних проліферативних захворювань, таких як гемангіоматоз у новонароджених, вторинний прогресуючий розсіяний склероз, хронічне прогресуюче мієлодегенеративне захворювання, нейрофіброматоз, гангліоневроматоз, формування келоїдів, хвороба Педжета кісткової тканини, фіброзно-кістозна хвороба молочної залози, фіброміома матки, хвороба Пейроні, хвороба Дюпюітрена, рестеноз і цироз печінки.
Описана тут сполука (а саме кристалічна сіль і поліморфні форми 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, описаного в цьому винаході, або будь-який з його варіантів втілення) можуть бути використані в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами з метою лікування, профілактики, контролю, поліпшення стану або зменшення ризику виникнення захворювань або станів, для яких описані тут сполуки або інші лікарські засоби можуть бути корисними, якщо комбінація лікарських засобів є більш безпечною або більш ефективною, ніж будь-який окремий лікарський засіб. Такий інший лікарський засіб може вводитися звичайним для нього шляхом та у звичайній для нього кількості одночасно або послідовно з описаною тут сполукою. Якщо сполука, описана в цьому документі, використовується одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, визначається фармацевтична композиція в дозованій лікарській формі, що містить такі інші лікарські засоби і сполуку, описану в цьому документі. Проте комбінована терапія може також включати схеми лікування, в яких описана тут сполука і один або більше інших лікарських засобів вводяться за різними графіками, що поєднуються. Також передбачається, що при використанні в комбінації з одним або кількома іншими активними інгредієнтами сполука, описана в даному винаході, та інші активні інгредієнти можуть бути використані в менших дозах, ніж при використанні їх окремо. Зазначені комбінації включають описану сполуку не лише з однією, але і з більшим числом активних сполук.
Аналогічно, сполука, описана в цьому винаході, може використовуватись в комбінації з іншими лікарськими засобами з метою профілактики, лікування, контролю, поліпшення стану
Зо або зменшення ризику виникнення захворювань або станів, для яких описані тут сполуки є корисними. Такі інші лікарські засоби можуть вводитися звичайним для них шляхом або в звичайній для них кількості одночасно або послідовно з описаною тут сполукою. Якщо сполука, описана в цьому документі, використовується одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, визначається фармацевтична композиція, що містить такі інші лікарські засоби на додаток до описаної тут сполуки. Відповідно, фармацевтичні композиції можуть містити один або більше активних інгредієнтів на додаток до описаної тут сполуки, а саме кристалічної солі та поліморфних форм 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду, або будь-яких з варіантів втілення винаходу.
Масове відношення сполуки, описаної в цьому винаході, до другого активного інгредієнта можна змінювати, і воно буде залежати від ефективної дози кожного інгредієнта. Як правило, використовується ефективна доза кожного з них. Так, наприклад, коли описана тут сполука поєднується з іншим агентом, масове відношення описаної сполуки до іншого агенту, як правило, буде становити від приблизно 1000:1 до приблизно 1:1000, включаючи приблизно від 200:1 до приблизно 1:200. Комбінації описаної сполуки з іншими активними інгредієнтами, як правило, також знаходяться в межах вищезазначеного діапазону, але в кожному випадку слід використовувати ефективну дозу кожного активного інгредієнта. У таких комбінаціях описана сполука та інші активні агенти можуть вводитися окремо або разом. Крім того, введення одного елемента може здійснюватися перед введенням, одночасно з введенням або після введення іншого агента(-ів).
Кристалічна сіль і поліморфні форми 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду, або будь-який з варіантів втілення винаходу, описаних тут, може додатково використовуватися в комбінації з іншими способами лікування раку, наприклад хіміотерапією, опроміненням або хірургічним втручанням.
Сполуки можуть вводитися в комбінації з одним або кількома протираковими препаратами, наприклад, такими хіміотерапевтичними препаратами, як: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, альтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, бусульфан в/в, бусульфан п/о, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, 60 хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин,
дактиноміцін, далтепарин натрія, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолон пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозид фосфат, етопозид, зкземестан, фентаніл цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозерелін ацетат, гістрелін ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматініб мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатиніб дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліда ацетат, левамізол, ломустин, меклоретамін, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролона фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцін, прокарбазин, хінакрін, расбуріказа, рітуксимаб, руксолітініб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, сунітиніб малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозітумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацилова гірчиця, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, винорелбін, воріностат і золедронат.
Фармацевтичні композиції
Інший аспект винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять солі або їх поліморфні модифікації згідно з винаходом і один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, ад'ювантів, розчинників та/або допоміжних речовин, таких, які можна вводити разом із солями або їх поліморфними модифікаціями згідно даного винаходу. "тФармацевтично прийнятний" означає, що носій, ад'ювант, розчинник або допоміжна речовина не інгібують фармакологічну активність солей або їх поліморфних модифікацій, описаних тут, і Є нетоксичними в кількостях, що використовуються у фармацевтичній композиції.
Фармацевтичні композиції, що заявляються в даному винаході, містять сполуки даного винаходу спільно з фармацевтично прийнятними носіями, які можуть включати в себе розчинники, розріджувачі, дисперсії або суспензії, поверхнево-активні речовини, ізотонічні агенти, загусники і емульгатори, консерванти, в'яжучі речовини, змащувальні матеріали тощо, що підходять для конкретної форми дозування. Матеріали, які можуть служити фармацевтично прийнятними носіями, включають серед іншого моно- і олігосахариди, а також їх похідні; желатин; тальк; ексципієнти, такими як: какао-масло і віск для супозиторіїв; олії, такі як
Зо арахісова, бавовняна, сафролова, кунжутна, оливкова, кукурудзяна й соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; естери, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний розчин, розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини. Також у складі композиції можуть бути інші нетоксичні сумісні змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, розділювальні рідини, плінкоутворювачі, підсолоджувачі, смакові добавки й ароматизатори, консерванти й антиоксиданти.
Композиції, описані у цій заявці, також включають лікарські форми, тобто фармацевтичні композиції, оптимізовані для певного способу введення в організм у терапевтично ефективній дозі, наприклад для введення в організм перорально, місцево, пульмональним способом, наприклад у вигляді інгаляційного спрею, або внутрішньосудинним способом, інтраназально, підшкірно, внутрішньом'язово, а також інфузійним способом у рекомендованих дозуваннях.
Лікарські форми за даним винаходом можуть містити сполуки, одержані способами використання ліпосом або мікрокапсуляційними способами, способами приготування наноформ препарату або іншими способами, що відомі у фармацевтиці.
У разі отримання композиції, наприклад у формі таблетки, активний інгредієнт змішують з одним або декількома фармацевтичними ексципієнтами, як-от желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, кремнезем, аравійська камедь, маніт, мікрокристалічна целюлоза, гіпромелоза або аналогічні сполуки.
Таблетки можуть бути покриті сахарозою, целюлозним похідним або іншими речовинами, придатними для нанесення оболонки. Таблетки можуть бути отримані різними способами, як-от пряме пресування, сухе або вологе гранулювання або гаряче сплавлення у гарячому стані.
Фармацевтичну композицію у формі желатинової капсули можна отримати, змішуючи активний інгредієнт з розчинником і заповнюючи отриманою сумішшю м'які або тверді капсули.
Для введення парентеральним шляхом використовуються водні суспензії, ізотонічні сольові розчини або стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фармакологічно сумісні агенти, наприклад пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Приклади фармацевтичних композицій
Речовини, описані в даному винаході, можуть бути використані для профілактики та/або лікування хвороб людини або тварин у вигляді таких складів (під "Речовиною" розуміється бо активний інгредієнт):
Таблетка І мг/таблетка
Речовина 50
Лактоза РИ. Єиг. 223,15
Кроскармелоза натрію 6,0
Кукурудзяний крохмаль (5 9о м//м паста) 15
Полівінілпіролідон 2,25
Стеарат магнію 3,0
Таблетка ІЇ мг/таблетка
Речовина 200
Лактоза РИ. Єиг. 182,75
Кроскармелоза натрію 12,0
Кукурудзяний крохмаль (5 905 м/м паста) 2,25
Стеарат магнію 3,0
Капсула мг/капсула
Речовина 10
Лактоза РИ. Єиг. 488,5
Магнезія 1,5
Аерозоль І мг/мл
Речовина 10
Триолеат сорбітану 13,5
Трихлорфторметан 910,0
Дихлордифторметан 490,0
Мазь мл
Речовина 40 мг
Етанол 300 мкл
Вода 300 мкл 1-додецилазациклогептанон 50 мкл
Поліетиленгліколь до 1 мл
Ці склади можуть бути приготовлені відповідно до стандартних фармацевтичних методик.
Зо Таблетки (1)-(І) можуть бути покриті кишечнорозчинною оболонкою з використанням, наприклад, фталату ацетату целюлози. Аерозольний склад (І) може бути використаний у поєднанні зі стандартними диспенсерами. Як суспендуючий агент замість триолеату сорбітану й соєвого лецитину може бути використаний моноолеат сорбітану, піволеат сорбітану, полісорбат 80, олеат полігліцерину або олеїнова кислота.
Приклади
Оптимізація сольової форми 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду
Різні форми солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду були синтезовані з метою виявлення однієї або більше сольових форм з наступними характеристиками: кристалічність, висока розчинність у воді (більше 10 г/л) і визначений склад. Крім того, дослідження мало на меті визначити сольову форму, виробництво якої було б легко нарощувати і яке могло б здійснюватися з використанням низькотоксичних органічних розчинників.
Отримання різних сольових форм 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду відбувалося в полярних органічних розчинниках з низькою токсичністю (класи 2 та 3). Протиіони вибиралися виходячи з фармакологічної прийнятності і сили кислоти (рКа не вище 5,0). Вимога до сили кислоти зумовлена тим, що протонований атом азоту 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду являє собою основу з рКа х 6,4.
На першому етапі проводилося дослідження розчинності вихідної основи в обраних органічних розчинниках. Максимальний об'єм розчинника для даного випробування був обраний рівним 1,25 мл на 1 мг основи з міркувань подальшого масштабування процесу. Результати дослідження розчинності вихідної основи в обраних органічних розчинниках наведені в табл. 1.
Для подальших досліджень були обрані низькотоксичні (клас 3), низькокиплячі (Ткипіння « 100 С) розчинники, що мають високу полярність, і забезпечують розчинність не нижче 10 мг/мл.
У другій стадії дослідження було зроблено спробу отримати солі виходячи із 100 мг основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)/бензаміду. Для цього етапу розробки відбиралися такі пари 60 розчинник/кислота, у яких відбувалося або повне розчинення зразка в розчиннику і випадання осаду після додавання кислоти, або гомогенізація системи після додавання кислоти і випадання осаду після охолодження до кімнатної температури. У більшості випадків випадання солей 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду відбувалося або безпосередньо після додавання кислоти, або після охолодження розчину (див. фіг. 1). У випадках, коли після охолодження розчину не спостерігалося утворення осаду, для ініціації кристалізації до розчинів відповідних солей був доданий метил-трет-бутиловий етер (див. фіг. 2).
Таблиця 1. Розчинність 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду у різних розчинниках.
К-сть, Об'єм | Температура, Розчин- Клас
Зразок Розчинник о ність | токсичності
МГ р-ка, мл (о; -/- р-ка
НАГ-б-942 | 46 Водаї////77777771140 5011-11 нАсолеєз | 40 |Метанл. 32711101 и | 501 31.
НАі-е-1944 | 47 |Етанол./-//////7/ 1103 1711150 | я
НАСеледв | 36 Озопропанол. | 04 | 50
НАГ-б-194-6 | 36 |нБутанл.д//-/-/-////// | 02 | 50 | хх | т населен | 35 |Ацетонтрил 1.401150:
НАГ-б-194-8 | 3,6 |Тетрагідрофуран о | 50 | хх | т нАселеге | 37 |б-метилтетрагідрофуран 06 501 |: нАсесеєто 39 |Етлацеат 11101018 10005011 ж
НАГ-б-194-11| 4,0 |Ізопропілацетат/// | 40 | 50 | - | т нАсолеята| 34 |дцетно 11711110 08 501 51
НАГ-0-194-13| 4,8 |Метилетилетон. | 04 | 50 | ях | т
НАГ-б-194-14| 4, |Метилізобултилюетон.ї | 06 | 50 | хх | т нАСолеятв| ЗИ |Дихлорметан 11011 040 501 51
НАг-а-194-16| 34 |Толул.////////77 11401150 1
НАГ-б-194-17| 4,7 |Диметилформамд. | 01 | Кі | 5 | '
НАГ-2-194-18| 3,7 |М-метилпідолдон. | 011 КТ | я
НАГ-с-194-19| 3,8 |Диметилсульфоксид.ї | 01 | КТ | їх | т
НАГ-б-194-21| 33 |Гептан.///////77777 | 40150 1-1
КТ - кімнатна температура, "- розчинення не відбувалося.
Кристалічність всіх отриманих зразків була досліджена методом порошкової рентгенівської дифрактометрії (з метою дослідження кристалічності структури). Дифрактограми були отримані при 25"С (ж5"С) й відносній вологості повітря 57090 на порошковому рентгенівському дифрактометрі Сибіх-Рго ХКО (напруга на аноді 45 кВ, струм 40 мА) з детектором Х'Сеїегацог.
Крок зйомки 0,027 289, кутовий діапазон 3-45" 28. Уточнення отриманих дифрактограм проводилося в програмному пакеті Х'Регі Нідп5соге РіІив5.
Дослідження кристалічності зразків методом порошкової рентгенівської дифракції показали, що досліджувані зразки НА -2-194-1, НА -2-196-1, НА -4-196-2,. НА -2-196-4, НА -4-196-5,
НА -а-196-6, НА -4-196-7, НА -с3-196-8, НА -2-196-9, НА -с-196-13, НА -4-196-16,. НА -а- 196-17, НА -2-196-25, НАІ -2-196-28, НАЇІ -2-196-29, НАЇІ -а-196-30, НАЇ -2-196-3, НА -4-196-19,
НА -а-196-20, НА -2-196-21, НАЇ-с-196-23, НА! -02-196-24, НАЇ-02-196-26, НА! -с2-196-35 являли собою індивідуальні кристалічні фази або суміші фаз (див. фіг. 1 та 2). Дослідження розчинності зазначених зразків було проведено методом високоефективної рідинної хроматографії (хроматограми були отримані на приладі Адіепі 1100 Зегіе5 з колонкою
Рпепотепех І ипа, 5 мкМ, 4,6 х 250 мм. Мобільна фаза (10 мМ КНегРО»Х рн.З3): ацетонітрил, об'ємне співвідношення 60:40. Швидкість потоку 1,0 мл/хв. Детекція проводилася на довжині хвилі 254 нм. Час аналізу 16 хв). Зразки були також досліджені методами: поляризаційної мікроскопії (Геіса ОМКВ Роїагілед Місгозсоре, роздільність 1600 х 1200) - для підтвердження кристалічності; іонної хроматографії - для підтвердження стехіометричного співвідношення аніону і катіону; диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) та термогравіметрії (ТГА) - для підтвердження складу та дослідження температурної стабільності зразків; ЯМР "Н (500 МН:
Вгикег АМАМСЕ 500,13 МГц, розчинник ДМСОСО-а6б) - для підтвердження структури, оцінки чистоти і вмісту органічних розчинників; гравіметричного вологопоглинання - для оцінювання гігроскопічності. ДСК проводили на приладі Мешег 822е О5С. Вимірювальну систему калібрували згідно з нормою ІЗО 11357-1 за параметрами фазових переходів стандартних речовин (СеНіг; Над; бензойна кислота; Са; КМО»з; Іп; Зп; Ві; С5СіІ; чистота 99,99 р).
Систематична помилка температурного калібрування (визначена по Іп) становить 0,17. Зразки тестували в стандартних алюмінієвих комірках в потоці штучного повітря в інтервалі температур 30-300 С при швидкості нагрівання 10"7/хв. Вимірювання ТГА проводили на термогравіметричному аналізаторі Мешег 851е ЗОТА/ТОА; прилад калібрували за температурами плавлення стандартних речовин (Ад; АЇ; Ві; Іп; Зп; чистота 99,99 95). Похибка визначення маси не перевищує 0,1 95 (визначено за стандартом СаС2гО4:2Н2О). Експеримент проводили в стандартних алюмінієвих комірках в потоці штучного повітря в інтервалі температур 30-150 С при швидкості нагрівання 10"/хв. Матеріал не піддавали механічній обробці перед вимірами, щоб уникнути дегідратації.
Дослідження фізико-хімічних властивостей вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)
Зразок НАЇ -4-194-1 вільної основи за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 3) є індивідуальною кристалічною фазою, що було також підтверджено поляризаційною мікроскопією (див. фіг. 4). Структура сполуки була підтверджена методом ЯМР "Н спектроскопії (див. фіг. 5). Уявна розчинність вільної основи в деїіонізованій воді була менше 1 мг/мл (див. табл. 2).
Таблиця 2. Уявна розчинність вільної основи і різних сольових форм 3-(1,2,4-триазолої4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у воді. ше Об'єм Уявна
Кристалічність Маса, о й
Зразок Кислота Температура, "Сіводи, розчинність, (форма) МГ мл мг/мл ще
НА -а-
НА -а- « ді
НА -а- Напівкристаліч- я
НА -а- « ді
НА -а- и ск.
НАГ-а- |4- п й ц
НА -а- п я
КТ - кімнатна температура, 7 - каламутний розчин,
Я - розчинення не відбувалося.
Коо)
Рівноважна розчинність вільної основи в деіонізованій воді склала приблизно 2,3 х 10- мг/мл за даними ВЕРХ аналізу (див. табл. 3).
Таблиця 3. Рівноважна розчинність вільної основи і різних сольових форм 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у воді.
Сольова Шифр зразку | Маса, мг води рН Розчинність, години
Вільна у
НАГ-с2-196-3 | 21,939 | 0,6 |Формаїй
НАГ-0-196-20| 19,912
НАГ-0-196-24| 15,631 | 0,6 |Крист. |Крис | 35| 22 («
НАГ-0-196-29| 18,960 | 0,6 |Крист. |Крис: |42| Т4х10з
Результати тестування зразків методами ДСК та ТГА наведені на фіг. 6 та 7. ДСК аналіз зразку вільної основи показав, що зразок не зазнає змін при нагріванні до 198 "С, плавлення вільної основи відбувається при 211 "С (див. фіг. 6). В ході ТГА не було виявлено втрати маси зразка (див. фіг. 7). Дослідження гігроскопічності зразка вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду показало, що при відносній вологості повітря 90 95 зразок адсорбує менше трьох масових відсотків води (див. фіг. 8). Вміст сторонніх домішок залишається постійним при зберіганні зразка протягом семи днів при температурі 60 "С (див. табл. 4).
Таблиця 4. Стабільність вільної основи і різних сольових форм 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (7 днів при Т-60 С).
Шифр зразку піку, початкова,| піку, через 7
Вільна
НАГ-с-196-3Ї 9,5 999 / 999 |Формай! |Формаї!
Дослідження стабільності поліморфної модифікації вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду при суспендуванні в середовищі розчинника (ацетон) протягом 6 днів показало, що кристалічна структура зразка НАЇ -2-194-1 змінюється (див. фіг. З, табл. 5).
Структура і чистота отриманого зразка була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 5).
Таблиця 5. Стабільність поліморфних модифікацій вільної основи і різних сольових форм 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (суспендування в ацетоні протягом 6 днів)
Шифр зразку " ТІацетону, |Гемпература форма м мл
Вільна . 3 |Кімнатна
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)
Зразок (НА -02-196-2) солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло(4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий в середовищі тетрагідрофурану (ТГФ) за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 9) є індивідуальною кристалічною фазою. Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі хлороводневої кислоти і вільної основи, отриманої в середовищі етанолу (зразок НАЇ-с2-196-1). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР ОН (див. фіг. 10). Необхідно відзначити, що спектр ЯМР "Н зразків НА -2-196-1 та НА -4-196-2 містить сигнали залишкових розчинників. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення монохлориду. В результаті
ДСК аналізу (див. фіг. 11) були виявлені два ендотермічні переходи: перший із них (Т-139 "С) відповідає втраті розчинника, а другий (Т-180 С) - плавленню зразка. В ході ТГА було виявлено зменшення маси зразка на 3,6 95, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника (див. фіг. 12). В ході дослідження гігроскопічності зразка було показано, що зразок НАЇ-02-196-2 здогадно є дигідратом, тому що десорбує і сорбує воду в кількості, відповідній дигідрату (див. фіг. 13). Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІЇ)
Зразок (НА -02-196-3) солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду,
Зо отриманий в середовищі ацетону після додавання метил-трет-бутилового етеру (МТБЕ), за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 9) є індивідуальною кристалічною фазою, відрізною від кристалічної фази зразків НА! -2-196-1 та НАЇ -4-196-2. Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 10). Стехіометричне співвідношення аніону і катіону, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення монохлориду.
В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 11) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т-190 "С), відповідний плавленню зразка. В ході ТГА не було виявлено втрати маси зразка.
Уявна розчинність зразка НАЇ -2-196-3 в деіонізованій воді склала близько З мг/мл (див. табл. 2). Рівноважна розчинність солі хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІІ) в деіонізованій воді склала приблизно 37,1 мг/мл за даними ВЕРХ аналізу (див. табл. 3). В ході дослідження гігроскопічності зразка було показано, що зразок НАЇ - с-196-3 адсорбує менше 8 масових відсотків води при відносній вологості повітря 90 95 (див. фіг. 13). Вміст сторонніх домішок залишається постійним при зберіганні зразка протягом семи днів при температурі 60 "С (див. табл. 4). Дослідження стабільності зразка НАЇ -(3-196-3 при суспендуванні в середовищі розчинника (ацетон) протягом б днів показало, що кристалічна структура зразка НА -3-196-3 залишається незмінною (див. табл. 5). Отже, сіль хлороводневої кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З-трифторметилфеніл)/бензаміду за своїми фізико-хімічними властивостями задовольняла цілям, поставленим під час оптимізації сольової форми.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -с4-196-6) солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий в середовищі ацетону, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 14) містить суміш кристалічних фаз, оскільки дифузний характер піків і неможливість встановити і описати дифрактограми з використанням відображень фази з однієї елементарної комірки свідчили про наявність декількох кристалічних фаз і можливо, значної частки аморфної фази в досліджуваному зразку. Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР Н (див. фіг. 15). Необхідно відзначити, що спектр ЯМР "Н зразка НАЇ -С2-196-6 містить сигнали залишкового розчинника. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення моносульфату. В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 16) був виявлений єдиний ендотермічний перехід, відповідний, як здається, втраті розчинника.
Відсутність явного ендотермічного переходу, відповідного плавленню речовини, свідчить про значну частку аморфної фази в досліджуваному зразку. Уявна розчинність солі сульфатної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду в деіонізованій воді склала близько 1 мг/мл (див. табл. 2). Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними через низьку розчинність даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація Ї)
Зразок (НА -2-196-7) солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі етанолу, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 17) є індивідуальною кристалічною фазою. Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 18). Спектр ЯМР "Н зразка НА -0-196-7 містить сигнали залишкового розчинника. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону, визначене методом
Зо іонної хроматографії, підтверджує утворення моноброміду. В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 19) були виявлені два ендотермічні переходи: перший з них (Т-129 С) відповідає втраті розчинника, а другий (Т-190 "С) - плавленню зразка. В ході ТГА було виявлено зменшення маси зразка на 1,7 95, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника (див. фіг. 20). Уявна розчинність солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-З-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду в деіонізованій воді склала близько 5 мг/мл (див. табл. 2). Дослідження гігроскопічності зразка показало, що при відносній вологості повітря 90 95 зразок адсорбує більше десяти масових відсотків води і розпливається на повітрі. З цієї причини подальші дослідження зразка були визнані не доцільними.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІЇ)
Зразок (НА -с-196-8) солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі тетрагідрофурану (ТГФ), за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 17) є індивідуальною кристалічною фазою. Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі бромідної кислоти і вільної основи, отриманої кристалізацією із ацетону (зразок НА -с-196-9). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР НН (див. фіг. 18). Спектри ЯМР "Н зразків НА! -2-196-8 та НА! -с-196-9 містять сигнали залишкових розчинників. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НА -23-196-8 та НА -О- 196-9, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення моноброміду. В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 19) був виявлений ендотермічний перехід (Т-224 С), відповідний плавленню зразка. В ході ТГА не було виявлено втрати маси зразка. Уявна розчинність солі бромідної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду в деїіонізованій воді склала менше 1 мг/мл (див. табл. 2). Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними через низьку розчинність даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі фосфорної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- бо трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -02-196-13) солі фосфорної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі етанолу, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 21) є індивідуальною кристалічною фазою. Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 22). Спектр ЯМР "Н зразка НАГ -а-196-13 містить сигнали залишкового розчинника. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення дигідрофосфату. В результаті
ДСК аналізу (див. фіг. 23) були виявлені два ендотермічні переходи: перший з них (Т-131 С) відповідає втраті розчинника, а другий (Т-235 "С) - плавленню зразка. В результаті ТГА було виявлено зменшення маси зразка на З 95, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника (див. фіг. 24). Як здається, зразок НАЇ -С-196-13 є сольватом, що містить етанол в кристалічній структурі, що було підтверджено даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 21). Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними у зв'язку з вмістом розчинника в кристалічній структурі даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі винної кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -с-196-16) солі винної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі етанолу, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 25) є індивідуальною кристалічною фазою. Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі винної кислоти і вільної основи, отриманої в середовищі ТГФ (зразок НАЇ -3-196-17). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 26). Спектри ЯМР "Н зразків НА -с2-196-8 та НА -с2-196-9 містять сигнали залишкових розчинників. Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НА -с-196-16 та НАЇ -4-196-17, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення монотартрату для кожного зі зразків. В результаті
ДСК аналізу (див. фіг. 27) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т-161 "С), відповідний втраті розчинника й плавленню зразка. В результаті ТГА зразка НА! -с-196-16 було виявлено зменшення маси зразка на 0,8 95 в температурному діапазоні 30-100 "С і потім ще додаткова втрата маси на 0,7 956 в температурному діапазоні 130-170 "С, що викликане, як здається, частковим розкладанням зразка (див. фіг. 28). Як здається, зразок НА! -2-196-16 є сольватом, що містить етанол в кристалічній структурі що було підтверджено даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 25). Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними у зв'язку з вмістом розчинника в кристалічній структурі даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -с-196-21) солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі ацетону, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 29) є індивідуальною кристалічною фазою, що було також підтверджено поляризаційною мікроскопією (див. фіг. 30). Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразках солі метансульфокислоти та вільної основи, отриманих кристалізацією в середовищі ТГФ (зразок
НА -с2-196-20) та етанолу (зразок НАЇ -(2-196-19). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 31). Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НАЇ-02-196-19, НА -0-196-20 та НАЇ-С0-196-21, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення мономезилату для кожного зі зразків. В результаті ДСК аналізу даних зразків (див. фіг. 32) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т1-220 С), відповідний плавленню зразка. В ході ТГА не було виявлено втрати маси зразка. Дослідження гігроскопічності зразка солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду показало, що при відносній вологості повітря 90 95 зразок адсорбує менше двох масових відсотків води. Уявна розчинність вільної основи в деїіонізованій воді склала більше 46 мг/мл (див. табл. 2).
Рівноважна розчинність солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду в деїіонізованій воді склала більше 100 мг/мл за даними ВЕРХ аналізу (див. табл. 3). Вміст сторонніх домішок залишається постійним при зберіганні зразка протягом семи днів при температурі 60 "С (див. табл. 4). Дослідження стабільності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-
З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду під бо дією обробки розчинником (ацетоном) протягом б днів показало, що кристалічна структура зразка залишається незміненою (див. табл. 5). Отже, сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду за своїми фізико-хімічними властивостями задовольняла цілям, поставленим під час оптимізації сольової форми.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -02-196-24) солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі ацетону, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 33) є індивідуальною кристалічною фазою, що було також підтверджено поляризаційною мікроскопією (див. фіг. 34). Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі 4-метилбензолсульфокислоти й вільної основи, отриманої кристалізацією в середовищі ТГФ (зразок НА! -2-196-23). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 35). Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НАЇ -с2-196-23 та НАЇ -4-196-24, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення монотозилату для кожного зі зразків. В результаті ДСК аналізу зразка НА -4-196-24 (див. фіг. 36) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т-184 "С), відповідний плавленню зразка. В результаті ТГА не було виявлено втрати маси зразка. Дослідження гігроскопічності зразка показало, що при відносній вологості повітря 90 95 зразок НАЇ -с-196-24 адсорбує менше чотирьох масових відсотків води (див. фіг. 37). Уявна розчинність вільної основи в деіонізованій воді склала менше 1 мг/мл (див. табл. 2). Рівноважна розчинність солі 4- метилбензолсульфокислоти та / 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в деїонізованій воді склала 2,2 мг/мл за даними ВЕРХ аналізу (див. табл. 3). Вміст сторонніх домішок залишається постійним при зберіганні зразка протягом семи днів при температурі 60 "С (див. табл. 4). Дослідження стабільності солі 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду під дією обробки розчинником (ацетоном) протягом б днів показало, що кристалічна структура зразка залишається незміненою (див. табл. 5). Отже, сіль 4-метилбензолсульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду за своїми фізико-хімічними властивостями задовольняла цілям, поставленим під час оптимізації сольової форми.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі яблучної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Зразок (НА -с-196-25) солі яблучної кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі етанолу, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 38) є індивідуальною кристалічною фазою. Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі яблучної кислоти й вільної основи, отриманої кристалізацією в середовищі ТГФф (зразок НА -(- 196-26). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 39).
Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НАЇ -(3-196-19, НАЇ -2-196-25 та НА - с-196-26, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення мономалату для кожного зі зразків. Спектр ЯМР НН зразка НАЇ -02-196-25 містить сигнали залишкового розчинника. В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 40) були виявлені два ендотермічні переходи: перший з них (Т-128 "С) відповідає втраті розчинника і плавленню зразка, а другий (Т-205 С) - подальшому розкладанню зразка. В результаті ТГА було виявлено зменшення маси зразка на 2 о у температурному діапазоні 80-130 "С, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника при плавленні солі (див. фіг. 41). Подальша втрата маси, як здається, пов'язана з розкладанням розплавленого зразка. На підставі проведених досліджень було зроблено припущення, що зразок НА! -2-196-25 являє собою сольват. Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними у зв'язку з вмістом розчинника в кристалічній структурі даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (монофумарат)
Зразок (НА -02-196-28) солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду, бо отриманий кристалізацією в середовищі етанолу, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 42) є індивідуальною кристалічною фазою. Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 43). Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразку НАЇ -42-196-28, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення монофумарату. Спектр ЯМР "Н зразка НА -С2-196-28 містить залишкові сигнали розчинника. В результаті ДСК аналізу (див. фіг. 44) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т1-148 С), відповідний втраті розчинника й оплавленню солі, що, можливо, супроводжується частковим розкладанням зразка. В результаті ТГА було виявлено зменшення маси зразка на 3,595 у температурному діапазоні 95-170 "С, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника при плавленні солі (див. фіг. 45). На підставі проведених досліджень було зроблено припущення, що зразок НАЇ -4-196-28 являє собою сольват. Подальші дослідження зразка були визнані не доцільними у зв'язку з вмістом розчинника в кристалічній структурі даної солі.
Дослідження фізико-хімічних властивостей солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (геміфумарат)
Зразок (НА -02-196-29) солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду, отриманий кристалізацією в середовищі ТГФ, за даними порошкової рентгенівської дифракції (див. фіг. 42) є індивідуальною кристалічною фазою, що було також підтверджено поляризаційною мікроскопією (див. фіг. 46). Та ж кристалічна фаза була виявлена в зразку солі фумарової кислоти й вільної основи, отриманої кристалізацією в середовищі ацетону (зразок
НА -а-196-30). Структура сполуки була підтверджена методом спектроскопії ЯМР "Н (див. фіг. 43). Стехіометричне співвідношення аніону і катіону у зразках НА! -С2-196-29 та НА -с-196-30, визначене методом іонної хроматографії, підтверджує утворення геміфумарату. В результаті
ДСК аналізу зразка НА! -0-196-29 (див. фіг. 44) був виявлений єдиний ендотермічний перехід (Т-244 С), відповідний плавленню зразка. В результаті ТГА було виявлено зменшення маси зразка приблизно на 195, що викликано, як здається, втратою залишкових кількостей розчинника (див. фіг. 45). Дослідження гігроскопічності зразка солі фумарової кислоти й 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-
Зо трифторметилфеніл)бензаміду показало, що при відносній вологості повітря 90 95 зразок адсорбує менше чотирьох масових відсотків води. Уявна розчинність солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в деіїонізованій воді склала менше 1 мг/мл (див. табл. 2).
Рівноважна розчинність солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду в деіонізованій воді склала 7.4 х 10-33 мг/мл за даними ВЕРХ аналізу (див. табл. 3). Вміст сторонніх домішок залишається постійним при зберіганні зразка протягом семи днів при температурі 60 "С (див. табл. 4). Дослідження стабільності солі фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду під дією обробки розчинником (ацетоном) протягом 6 днів, показало, що кристалічна структура зразка залишається незміненою (див. табл. 5). Отже, сіль фумарової кислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду за своїми фізико-хімічними властивостями задовольняла цілям, поставленим під час оптимізації сольової форми.
Результати оптимізації сольової форми 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-
М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду
Отже, у ході проведених досліджень з оптимізації сольової форми 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду було досліджено понад 50 зразків різних сольових форм, що містять 12 протиїонів і отримуються із використанням 4 різних розчинників. На підставі проведених досліджень було показано, що солі чотирьох кислот (хлороводневої кислоти, метансульфокислоти, 4-метилбензолсульфокислоти і фумарової кислоти) володіють сприятливими фізико-хімічними властивостями, тобто мають кристалічність, високу розчинність у воді порівняно з вільною основою, а також високу чистоту при отриманні й температурну стабільність. Крім того, дані солі можуть бути отримані в малотоксичних органічних розчинниках за легко масштабуємою методикою і містять фармакологічно прийнятний аніон.
Однак, зазначені солі істотно розрізняються за розчинністю у воді: наприклад, розчинність солі фумарової кислоти (7,4 х 10-33 мг/мл) порівнянна з розчинністю вільної основи (2,3 х 10-4 мг/мл); розчинність солей 4-метилбензолсульфокислоти (2,4 мг/мл), хлороводневої кислоти бо (37,1 мг/мл) і метансульфокислоти (більше 100 мг/мл) більш ніж в 10 000 разів перевершує розчинність 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпиперазин-1- ил)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в формі вільної основи. При цьому лише сіль метансульфокислоти може бути отримана кристалізацією з ацетону або етанолу без додавання метил-трет-бутилового етеру або додаткового охолодження розчину нижче кімнатної температури.
Так, на підставі проведеного дослідження було встановлено, що найкращою кристалічною сольовою формою 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин- 1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду, яка може бути отримана в малотоксичних органічних розчинниках за легко масштабуємою методикою і яка містить фармакологічно прийнятний аніон, що має кристалічність та високу розчинність в воді, є сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
Отримання і характеризація поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Приклади:
З метою подальшого дослідження солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду була розроблена методика її отримання. В ході розробки методики було виявлено, що сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду може існувати в двох поліморфних модифікаціях. Розбіжності, які ми виявили у формуванні цих фаз, зводяться до того факту, що в деяких випадках отримання мезилату 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в ацетоні не відбувається спонтанного утворення осаду. В результаті сіль викристалізовується з більш концентрованого розчину. Втім, слід зауважити, що в цьому випадку може утворюватися суміш фаз або будь-яка індивідуальна фаза. Обидві поліморфні модифікації були піддані аналізу методом порошкової рентгенівської дифрактометрії з метою дослідження кристалічності структури. Дифрактограми зразків солі
Зо метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду були отримані при 25 "С (57) й відносній вологості повітря «70 96 на порошковому рентгенівському дифрактометрі ВгиКег 08
Айдмапсе у геометрії Брегга - Брентано (напруга на аноді 40 кВ, струм 40 мА), обладнаному нікелевим фільтром (випромінювання СиКа!, довжина хвилі - 1,5406 А) з позиційно-чутливим детектором ІГупхЕує, крок зйомки 0,027 29, кутовий діапазон 4-65" 29. Уточнення отриманих дифрактограм проводилося в програмному пакеті Вгикег ТОРАБ5.
Синтез солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)
Суспензію 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (53,2 г, 0,10 моль) у ацетоні (1050 мл, з розрахунку 20 мл на грам) нагрівають до кипіння і при енергійному перемішуванні кип'ятять 10 хв. Потім додають однією порцією, не припиняючи нагрівання і перемішування, свіжоприготований (безпосередньо перед додаванням) розчин метансульфокислоти (10,1 г, 0,105 моль) в 200 мл етанолу (кількість етанолу розраховується так, щоб отриманий розчин мав концентрацію 0,5 моль/літр). Реакційну суміш кип'ятять протягом 15 хв, після чого охолоджують до 20 "С зі швидкістю приблизно 10 "С/год., після чого залишають на 12 год. при температурі 4-10 "С для кристалізації і дозрівання осаду. Осад відфільтровують, промивають на фільтрі ацетоном (3 х 150 мл) і сушать у шафі при температурі 60 "С до постійної маси. Вихід: 85-90 95
Спектр ЯМР "Н (500 МГц, ОМ50О-дв): 2,36-2,45 (м, 1Н, Нпіперазин), 2,41 (с, ЗН, Ме), 2,67 (с, ЗН,
Ме), 2,86 (с, ЗН, Ме), 2,94 (д, 9У-11,2 ГЦ, 1Н, Нпіперазин), 3,08 (т, У-10,7 ГЦ, 1Н, Нпіперазин), 2,94 (д, 9-10,7 Гу, 1Н, Нвпіперазин), 4,06 (с, 2Н, СНеа(бензиту, 7,24 (т, У26,8 Гу, 1Н, Наромо), 7,53-7,63 (м, 2Н,
Наромо), 7,73 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н, Наромо), 7,96 (д, 9У-59,2 Гу, 1Н, Наром)»), 8,03 (дд, 9У1-8,6 Гу, 9даг-1,6 Гц, 1Н, Наром)), 8,12 (д, 98,6 Гц, 1Н, Неаромо), 8,25 (С, 1Н, Наром)), 8,40 (с, 1Н, Наром)), 8,65 (д, У-6,8
Гц, 1Н, Наром)), 10,60 (с, ІН, МНамід).
Мас-спектр, т/7: 533,2263
Спектри ЯМР "Н та "ЗС солі метансульфокислоти та основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-
З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) наведені на фіг. 47.
Синтез солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- бо (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІЇ)
Суспензію 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (17,73 г, 0,033 моль) у 350 мл ацетону нагрівають до кипіння і при енергійному перемішуванні кип'ятять 10 хв. Потім додають однією порцією, не припиняючи нагрівання і перемішування, свіжоприготований (безпосередньо перед додаванням) розчин метансульфокислоти (3,36 г, 0,035 моль) в 70 мл етанолу. Реакційну суміш кип'ятять протягом 15 хв., після чого охолоджують до 20 "С, при цьому утворення осаду не відбувається. Розчин упарюють при зниженому тиску до половини початкового об'єму і залишають на добу при температурі 20-25 "С. Осад відфільтровують, промивають на фільтрі ацетоном (З х 150 мл) і сушать в шафі при температурі 45 "С до постійної маси. Вихід: 85-90 95
Спектр ЯМР "Н (500 МГц, ОМ5О-ав): 2,35-2,43 (м, 1Н, Нпіперазин), 2,41 (с, ЗН, Ме), 2,66 (с, ЗН,
Ме), 2,87 (с, ЗН, Ме), 2,95 (д, У-11,3 Гц, 1Н, Нпіперазин), 3,10 (т, У-10,5 ГЦ, 1Н, Нпіперазин), 2,94 (д, 910,5 Гц, 1н, Нпіперазин), 4,05 (с, 2Н, СНвзбензил)), 1,26 (т, 96,9 Гц, 1н, Наром)), 7,52-17,61 (м, 2Н,
Наромо), 7,73 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н, Наромо), 7,96 (д, 929,1 Гу, 1Н, Наром)), 8,03 (дд, 9У1-8,6 Гу, 9да-1,6 Гц, 1Н, Нерому), 8,12 (д, У-8,6 Гц, 1Н, Наром)), 8,27 (с, 1Н, Нааромо), 8,41 (с, 1Н, Неаром»), 8,65 (д, У-6,9
Гц, 1Н, Наром)), 10,62 (с, ІН, МНамід).
Мас-спектр, т/7: 533,2268
Спектри ЯМР "Н та ЗС солі метансульфокислоти та основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-
З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) наведені на фіг. 48.
Дослідження кристалічності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)
Зразок солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) являє собою індивідуальну кристалічну фазу з такими параметрами елементарної комірки: а-51,46:20,05 А; р-7,8120,05 А і с-7,63-0,05 А, В - 108,940,17, М-2898,920,5 Аз. Просторова група Р21/п. Об'єм незалежної частини відповідав одній формульній одиниці (див. фіг. 49а).
Положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка наведені в табл. 6. Загальний вигляд незалежної частини елементарної комірки солі
Зо метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації наведений на фіг. 50а.
Таблиця 6. Положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка гідрату солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І). Інтенсивності являють собою висоти (з поправкою на фон) піків.
Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень.
Положення Відносна Положення Відносна Положення Відносна піку (29) інтенсивність піку (29) інтенсивність піку (29) інтенсивність 11213115. 6 72 | 80 | 25177816 ля 81591818 |озя 25 | 88 | и | 3 | 24 | 28 34 | 73 1м1мо |06
Продовження таблиці 6 65199300 1726142 тоо | з | 54 | ви | 098 ( и | 2 | за | 18 | 852 | 09 я 1760001 358 01091564 10006 2 | 783 | зи | ля | 5 | 09 в | 54. | з8 | 35 | 80 | 08 ва 11281878 | 0601882 | 08 2361142 | за | 251. 54 109 м | па | зе | ля | ви | 09 в | 78 | за | ля 55 155
Додаткові дослідження кристалічності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)
Добре відомо, що чистота зразків, розмір кристалітів, наявність мікронапруг в досліджуваному зразку і ряд інших чинників можуть істотно впливати на положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі досліджуваних зразків.
Для уточнення виду дебаєграми, зокрема для уточнення положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків були проведені додаткові дослідження кристалічності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-
М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація
І. Отримання дебаєграм проводилось з використанням різної геометрії обстеження: на пропускання рентгенівського випромінювання і геометрії Брегга-Брентано. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмах зразка представлені в таблицях 7 і 8.
Таблиця 7. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду (зразок Мо 2, поліморфна модифікація І). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків.
Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень. піку (28) інтенсивність, 90 піку (28) інтенсивність, 90 575-515 17700000 67176511 51161176
Продовження таблиці 7 а І 7 6 1 ее 1 7 7-еь | 55 1 36 | 58 01177761,
Як видно з даних, наведених у таблиці 7, використання різної геометрії дослідження не має великого впливу на положення та інтенсивність піків в дебаєграмі.
Невеликі розміри кристалітів і наявність мікронапружень у зразку РЕ114-56-М5ОН призводять до сильного розширення ліній і спотворення дифрактограми на відміну від зразка Мо 2 (див. таблицю 8). Крім того, дифрактограма зразка Мо З показує пік домішки, об'ємний коефіцієнт якого (оцінюється за співвідношенням значень інтенсивності піків домішок і основної фази) становить 5 95.
Таблиця 8. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду (зразок Мо 3, поліморфна модифікація І). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків. Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень.
Пропускання Х-1,540596 А Брегг-Брентано Х-1,5418 А
Положення Відносна Положення Відносна піку (28) інтенсивність, 90 піку (28) інтенсивність, 90 20111777776900011173115 в00011771174231110813
Продовження таблиці 8 ая000117777707111712| 885
Порівняння дифрактограм різних зразків дозволило визначити характеристики піків для всіх зразків і проаналізувати можливі коливання положень і інтенсивності піків (див. таблицю 9).
Таблиця 9. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду (зразок Мо 3, поліморфна модифікація І). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків. Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень. значення значення 100. 100: 100: а | | ма | по | 8950. п5 2517125 126.1. 93.| 856 | 5 7/Л 77217201 731 88 | 5 | 84 І
Найбільш інформативною областю рентгенівської дифрактограми є область малого кута 29.
У цій області положення відображень істотно відрізняються, а при збільшенні кутів дифракції кількість піків збільшується, а їх перекриття стає суттєвим. Область кутів, яку можна вважати репрезентативною, залежить від значень параметрів елементарної комірки досліджуваної сполуки; для досліджуваних органічних сполук з параметрами комірки 5-50 А, інтервал міжшарових відстаней 3-30 А можна розглядати як репрезентативну область. У такому випадку діапазон дифракційних кутів дорівнює 3-2590 28. Тому для характеристики солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації |І,
Зо можна використовувати піки (28) 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; 23,2 з відносною інтенсивністю 20 95 і вище.
Як видно з даних, наведених у таблиці 9, всі піки при куті дифракції (28) 14,5; 1,9 17,2; 18,7; 20,8 мають значення відносної інтенсивності вище 20 95. Однак інтенсивність таких піків може істотно змінюватися в залежності від способу дослідження, чистоти зразків, розміру кристалів солі, впливу текстурування зразків і ряду інших параметрів. Внаслідок цього в дифрактограмі солі метансульфокислоти і003-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації І деякі піки (26) 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8; 23,2 можуть давати інтенсивність нижче 20 95. Тому для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в поліморфної модифікації І можна використовувати два, три або чотири піки з відносною інтенсивністю 20 95 або вище при куті дифракції(29), вибраних з 14,5; 16,9;17,2;17,4;18,7; 20,8; 23,2.
З аналізу піків рентгенівської дифрактограми, отриманої в процесі дослідження різних зразків солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація |), очевидно, що пік при куті дифракції (26) 18,7 у всіх випадках є піком з максимальною відносною інтенсивністю. Тому для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації | можна використовувати пік при куті дифракції (29) 18,7, який має максимальну відносну інтенсивність. Важливо відзначити, що визначення характеристик рентгенівської дифрактограми з точки зору положення найбільш інтенсивного піку не завжди може бути надійним, оскільки в залежності від текстурування зразка найбільш інтенсивним може бути інший пік, який спостерігався для поліморфної модифікації І (див. нижче) під час дослідження на вимірювальних приладах різної геометрії.
З урахуванням вищезазначених спостережень для визначення характеристик солі метансульфоновой кислоти (і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфної модифікації
Зо можна використовувати повний набір піків з кутом дифракції (286), представлених у таблиці 9: 7,2511,9;512,5;13,4;14,5;16,2:16,9:17,2:17,А:18,7; 20,85 21,4:523,2; 24,1; 24,6; 2545271.
Вплив текстурування зразків, зміни розмірів кристалітів і впорядкування можуть мати сильний вплив на інтенсивність піків. Внаслідок цього кількість спостережуваних піків може бути помітно меншим. Широко використовуваних правил пошуку репрезентативних виборок не існує.
Фармакопея Сполучених Штатів 1995 року згадує вимоги до характеристик рентгенівських дифрактограм. Для опису дифрактограми необхідно виділити 10 найбільш інтенсивних піків, а їх положення визначати з точністю дож0,20" 28. Поряд з цим, відхилення відносної інтенсивності піків вибірки не повинно перевищувати 20 95. З урахуванням того, що значення інтенсивності піків можуть істотно змінюватися, ми вважаємо доцільним для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації використовувати від 5 до 10 найбільш інтенсивних піків з кутом дифракції (26), вибраних з: 7,2; 11,9512,5;13,4;14,5;516,2:16,9517,2;517,4;18,7;520,8:5 2145232; 241; 24,6; 25,4; 271.
Дослідження кристалічності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація Ії)
Дослідження кристалічності зразка солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІІ) методом порошкової рентгенівської дифракції показали, що зразок являє собою індивідуальну кристалічну фазу з такими параметрами елементарної комірки: а-13,77-0,05 А; 6Б-8,09-0,05 А і с-30,83-0,05 А, ВД - 117,8250,1, М-3036,36:0,5 АЗ та просторовою групою Р21/с (див. фіг. 496). Положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі наведені в табл. 7. Загальний вигляд незалежної частини елементарної комірки солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у поліморфній модифікації ІЇ наведений на фіг. 506.
Таблиця 10. Положення та інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка гідрату солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІІ). Інтенсивності являють собою висоти (з поправкою на фон) піків.
Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень. піку (29) інтенсивність піку (29) інтенсивність піку (29) інтенсивність 17772503 131 51. 5 ле ля 71722081 ще 1708 ле 17 178м 1725118 708 ви | ля мя | 0561. 255118 ва | 061 зав | 12. | жи | 10 ва | 76011336 |.08| 8 | 18 74 | 6351 зв | 08 | лм | 18 206 | 36 1354 | 081492 17708 2 7- 21611201 362 | 08 | 49917104 223 | 1317370 | 31503106 225 11106183 |716|5о6 1711106 229 | 421374 | 0712155 111108 234 17831379 | 18 |в 116
Продовження таблиці 10 26 | 2001 34101091 8801012 56 | 801 831040 5 118 25а | б 14060815 1 2вя | 18 1мо | 09175586 26611451 2 | ля |о563111106 ве | 2 1я я 15651118 а | 0701 ля 1701061 56107 4 17724011 ля | 0160011 5ло01000106 во 11428 | 33 | 1117117
Додаткові дослідження кристалічності солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ЇЇ)
Для уточнення положень і інтенсивності характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) додаткові дослідження кристалічності солі були проведені за методом рентгеноструктурного аналізу. Отримання дебаєграм проводилося з використанням різної геометрії обстеження: на пропускання рентгенівського випромінювання та геометрії Брегга-Брентано. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка представлені в таблицях 11 і 12.
Таблиця 11. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок РЕ114-19- 1-М5ОН, поліморфна модифікація ІІ). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків. Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень. інтенсивність, 90 інтенсивність, 9Уо
ПОН ПОН ОН ННЯ НО лННН пон с ЗИМ ПО ХХ НОЯ НО
Пон х ЗНО ХНН НОЛОНННЯ НО 81111111 2 2 2 Ло
Пон х ПИ ПОН ОЛЯ НОЯ НО 02011700 11651110 21177568017551011788
ПОН ПОН НОЯ НО ЗНННН
51601000 000001950115 00015115 00101105 51101760 пом ЛИН ПО ОН ПОЛОН НО 111110 81011702 2 Що
Пон: ЛИН ПО: ОН ПОЛО НО 11777765
Продовження таблиці 11 25511117
ПОПИ ПОЛЯ ОН с ЗНО ПОН ЗУ п 50117790 78301173 50117776 81177601 50117700 01177773 я 11777765011700000000001700
У зв'язку з сильним текстуруванням зразка рентгенівської дифрактограми показання, зареєстровані на вимірювальних приладах з різною геометрією, значно відрізняються. Більш того, дослідження в геометрії Брегга-Брентано призводить до істотної зміни інтенсивності піків.
Таким чином, при дослідженні в геометрії пропускання пік при куті дифракції (28) 21,2 є піком, що має максимальну відносну інтенсивність, тоді як в геометрії Бреггана-Брентано інтенсивність такого піку становила від 43,7 956 до максимального значення.
Таблиця 12. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (зразок А819419, поліморфна модифікація ІІ). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків. Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень.
Положення піку Відносна Положення піку Відносна інтенсивність, 9о (29) інтенсивність, 90 (29)
Вимірювальний прилад, з якого були отримані дані по зразку АВ19419, має високу "нульову похибку", що дорівнює 0,25" 26. Рентгенівська дифрактограма показує сильне розширення ліній, однак, оскільки внесок приладу в розширення невідомий, неможливо точно визначити розмір кристалітів.
Порівняння рентгенівських дифрактограм різних зразків дозволило визначити піки, характерні для всіх зразків, і проаналізувати можливі зміни положень і інтенсивності піків (див. таблицю 13). 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7;21,2:22,0122,6.
Таблиця 13. Положення та інтенсивність характеристичних, візуально помітних піків в дебаєграмі зразка солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація ІІ). Значення інтенсивності являють собою висоту (з поправкою на фон) піків.
Положення відповідають максимумам на дифрактограмі, а не розрахунковим положенням відображень. 11,9; 14,7;17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0; 22,6 і 26,1. значення значення 100.0 100.0 ма | 11771311981в81в7
Найбільш інтенсивні піки поліморфної модифікації ІІ характерні для таких кутових значень: 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0 і 22,7. Ці піки повинні бути на дефрактограмі, і їх відносна інтенсивність повинна перевищувати 1095. Зниження дозволеної інтенсивності пояснюється тим, що така модифікація схильна до текстурування, тому діапазон значень відносної інтенсивності піків ширший, ніж у випадку поліморфної модифікації І. Таким чином, для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації І можна використовувати піки (29) 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0 і 22,7 з відносною інтенсивністю 10 95 або вище.
Як видно з даних, наведених у таблиці 13, всі піки (28) 11,8; 14,6;517,2; 17,4; 17,6;519,7;521,2; 22,0 і 22,7 мають значення відносної інтенсивності вище 10 95. Однак інтенсивність таких піків може істотно змінюватися в залежності від способу дослідження, чистоти зразків, розміру кристалів солі, впливу текстурування зразків і ряду інших параметрів. Внаслідок цього в дифрактограмі солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-
М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації ІІ деякі піки (28) 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2; 22,0 і 22,7 можуть мати значення відносної інтенсивності нижче 1095. Тому для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфної модифікації Її можна використовувати три, чотири, п'ять або шість піків з відносною інтенсивністю 20 95 або вище (26), вибраних з 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7;21,2:522,0122,7.
З аналізу піків дифрактограми, отриманої в процесі дослідження різних зразків солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І), очевидно, що, в залежності від параметрів дослідження максимальна відносна інтенсивність може належати піку при куті дифракції (28) 21,3 або піку при куті дифракції (28) 17,6. Тому для визначення характеристик солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в поліморфної модифікації І можна використовувати пік, що має максимальну відносну інтенсивність при куті дифракції (26), вибраному з 17,6 або 21,2.
З урахуванням вищезазначених спостережень для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-
метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфної модифікації Її можна використовувати повний набір піків (26), представлених в таблиці 13: 7,3; 11,8;14,6;17,2; 17,4;17,6;19,7521,2;22,0;22,7;5 261.
Зважаючи на те, що значення інтенсивності піків можуть істотно змінюватися, ми вважаємо доцільним для визначення характеристик солі метансульфокислоти і 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в поліморфній модифікації І використовувати від 4 до 8 піків (26), вибраних з: 7,3; 11,8; 14,6;17,2; 17,4; 17,6; 19,7;21,2;22,0; 22,7; 26,1.
Дослідження кінетики розчинення вільної основи 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-З-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду і поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду
У ході подальшого дослідження властивостей поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду була досліджена кінетика розчинення вільної основи і двох синтезованих поліморфних модифікацій сольової форми.
Дослідження кінетики розчинення проводили за методом О5Р "Апарат 1 - Обертальний кошик" (О5Р40, Загальна глава «711». Розчинення) з об'ємом середовища розчинення 700 мл і температурою 37ж1 "С. Швидкість обертання лопатевих мішалок - 100 об./хв. Швидкість розчинення досліджуваного зразка розраховували як середнє з шести повторів. Як середовище розчинення для поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду використовували дистильовану воду, а для вільної основи - розчин 12,2 мл метансульфокислоти в 500 мл води. Для розчинення використовувалися наважки, що містять 100 мг 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду або 118 МГ солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (100 мг в перерахунку на вільну основу). Через 780 хв (13 год.) після початку експерименту було проведено вимірювання рн
Зо отриманих розчинів. Розчин, отриманий при розчиненні вільної основи, мав більш кислий рн (4,02) в порівнянні з розчинами, отриманими при розчиненні поліморфних модифікацій солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду (5,04 - для поліморфної модифікації І та 4,95 - для поліморфної модифікації ІЇ).
Результати дослідження кінетики розчинення наведені на фіг. 51. Як видно з наведених даних, 95946 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, що міститься в зразках солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, переходять в розчин менш ніж за 1 хв., а повне розчинення солі відбувається менш ніж за 4 хв. Водночас при розчиненні вільної основи за 780 хв. (13 год.) не вдалося домогтися 9095 розчинення вільної основи в розчині, що містить 12,2 мл метансульфокислоти.
Так, на підставі проведених досліджень по синтезу і визначенню кристалічної структури солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду було показано, що дана сполука може існувати як мінімум в двох поліморфних модифікаціях, кожна з яких може бути отримана в малотоксичних органічних розчинниках за легко масштабуємою методикою і містить фармакологічно прийнятний аніон, має кристалічність та високу розчинність у воді. Хімічна структура катіону в обох поліморфних модифікаціях збігається і відповідає катіону 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, обидві сполуки являють собою солі метансульфокислоти і містять протоновану форму /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду і мезилат-аніон. Протонування 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в обох поліморфних модифікаціях йде по атому азоту піперазинового циклу, що несе на собі метильну групу. Обидві поліморфні модифікації не містять молекул розчинника. Відмінності в будові поліморфних модифікацій спостерігаються головним чином у взаємному розташуванні ароматичного гетероциклу щодо решти молекули (див. фіг. 50).
Дослідження фармакокінетичних характеристик вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Для аналізу застосовності сольової форми 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду як лікувального препарату було проведено дослідження її фармакокінетичних параметрів.
Була досліджена фармакокінетика 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду після одноразового перорального введення вільної основи в дозі 50 мг/кг і солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація !) в дозі 59 мг/кг (50 мг/кг в перерахунку на вільну основу) мишам лінії С57ВІГ/б в дозі 50 мг/кг. Результати дослідження наведені на фіг. 52 і в табл. 14 та 15.
Таблиця 14. Основні фармакокінетичні параметри 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду при введенні в формі вільної основи мишам лінії С57ВІГ/6б в дозі 50 мг/кг. Для кожної точки часу середні значення визначені на основі індивідуальних даних, отриманих від трьох тварин.
Таблиця 15. Основні фармакокінетичні параметри 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду при введенні в формі солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І)" мишам лінії С57ВІ /6 в дозі 59 мг/кг (50 мг/кг в перерахунку на вільну основу).
Для кожної точки часу середні значення визначені на основі індивідуальних даних, отриманих від трьох тварин.
Примітка.
При введенні сольової форми у стані поліморфної модифікації І не було виявлено статистично достовірних відмінностей за усіма дослідженими фармакокінетичними параметрами (р « 0,05).
В результаті дослідження фармакокінетики несподівано виявилося, що при введенні вільної
Зо основи максимальна концентрація 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (Стах-1490 нг/мл) в плазмі крові тварин більш ніж на третину перевищує максимальну концентрацію (С тах-1099 нг/мл), виявлену після введення сольової форми. До того ж, незважаючи на істотну перевагу сольової форми над вільною основою щодо швидкості розчинення, час досягнення максимальної концентрації (Ттах) для сольової форми в два рази вище, ніж для вільної основи. Важливо підкреслити, що незважаючи на меншу максимальну концентрацію 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду в плазмі крові після перорального введення сольової форми, введення сольової форми забезпечує дещо більші значення середньої (АСАЛ) концентрації речовини. Ці результати є несподіваними з огляду на різницю між розчинністю вільної основи і сольової форми, оскільки максимальні (С тах) і середні (АС) концентрації у плазмі тварин, як правило, корелюють з розчинністю сольової форми, що використовується для введення речовини, в той час як час досягнення максимальної концентрації в плазмі (Ттах) зазвичай зворотно корелює зі швидкістю розчинення використовуваних сольових форм.
Отже, в результаті дослідження фармакокінетичних параметрів вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-
метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду несподівано виявилося, що їх фармакокінетичні профілі істотно відрізняються. Зазначені відмінності фармакокінетичних параметрів, як здається, не можуть бути надійно передбачені виходячи з даних оптимізації сольової форми на основі існуючого рівня техніки. Водночас зазначені відмінності потенційно мають можливість змінити терапевтичну ефективність, безпеку застосування та/або інші властивості лікарського кандидата. Для подальшої оцінки придатності розробленої сольової форми 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-
З-трифторметилфеніл)/бензаміду були проведені дослідження гострої токсичності та ефективності вільної основи і солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду.
Дослідження безпеки вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду в експериментах з дослідження гострої токсичності сполук
З метою дослідження безпеки застосування вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду були проведені дослідження гострої токсичності приведених речовин.
Дослідження безпеки вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду та його солі З метансульфокислотою проводили з використанням самців мишей лінії СО-1 віком 2-3 місяці.
Для дослідження кожної дози препарату використовувалися групи по 6 тварин. У дослідження були включені аналогічні за чисельністю групи контрольних тварин, яким вводили відповідні об'єми розчинника - 0,5 95 водного розчину метилцелюлози. Період подальшого спостереження становив 28 діб. Аналіз показника виживання експериментальних мишей дозволив провести пробіт-аналіз і встановити летальні дози досліджуваних препаратів. Результати дослідження гострої токсичності і розраховані напівлетальні дози для вільної основи і солі метансульфокислоти наведені в табл. 16.
Таблиця 16. Летальні дози 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду при введенні в стані вільної
Зо основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду (поліморфна модифікація І) мишам-самцям.
Доза без спостережуваних | Лдіо, ЛдДрбво, ЛдДоео, ефектів, мг/кг мг/кг мг/кг мг/кг
Вільна основа (3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)-3- 160 504 67755 850 трифторметилфеніл)бензамід)
Сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)-4- й 600 14004200 2200 метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1 - 400 (398) (5083) (11864169) (1864) іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду 11111110 | "Дозиудужкахнаведенівперерахункунавільнуоснову.:-//:/Н)/С:С;Ь4ЦС(СЗ
Як видно з наведених даних, напівлетальні дози (ЛД5о - дози, що викликають загибель половини тварин досліджуваної групи) для солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло!|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду приблизно вдвічі перевищують напівлетальні дози для вільної основи. Аналогічний, але більш виражений ефект спостерігається для доз, що викликають загибель 90 95 тварин з досліджуваної групи (див. табл. 16). Введення 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду, як у стані вільної основи, так і у стані сольової форми, викликало схожі ознаки інтоксикації тварин: задишка, гіподинамія, скуйовджена шерсть, діарея, здуття живота, у деяких тварин - очагова алопеція; однак при введенні речовини у вигляді солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-
метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду доза, що не призводить до розвитку спостережуваних ефектів, була в два рази вище.
Отже, в результаті дослідження безпеки застосування вільної основи і солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду несподівано виявилося, що застосування сольової форми характеризується істотно більшою безпекою застосування, що виявляється в збільшенні дози 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (у перерахунку на вільну основу), яка при введенні в організм експериментальних тварин не викликає спостережуваних ефектів, а також у майже дворазовому збільшенні напівлетальної дози (1050) сольової форми в порівнянні з вільною основою. Сприятливий профіль безпеки солі метансульфокислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду робить дану сольову форму більш перспективним лікарським кандидатом у порівнянні з вільною основою.
Дослідження ефективності вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у моделі ВСЕ/АВІ -індукованого хронічного мієлолейкозу
З метою оцінки ефективності застосування вільної основи та солі метансульфокислоти та 3- (1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду для лікування хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) були виконані дослідження активності сполук в моделі ВСК/АВІ -індукованого ХМЛ-подібного захворювання у мишей. У дослідженні використовували мишей лінії С57ВІ /ЄМ, які отримали сублетальну дозу радіації з внутрішньовенною трансплантацією донорських Бса1!- клітин кісткового мозку, експресуючих р185-Т315ІВСР/АвВІ. за рахунок ретровірусної трансдукції. Лікування починали на 11- й день після трансплантації клітин, що експресують р185-Т315ІВСВ/АВІ.,
Була досліджена ефективність терапії 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М- (4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду при пероральному введенні в стану вільної основи і солі метансульфокислоти. Результати дослідження впливу перорального введення вільної основи 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-
Зо ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З--трифторметилфеніл)бензаміду (в дозі 50 мг/кг), солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду (у дозах 8,5; 21; 34 і 50 мг/кг в перерахунку на вільну основу) на середню тривалість життя експериментальних тварин наведені в табл. 17.
Як видно з наведених даних, введення 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З3-ілетиніл)-4-метил-
М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-З-трифторметилфеніл)бензаміду, як у формі вільної основи, так і у сольовій формі, призводить до збільшення середньої тривалості життя тварин.
При цьому при введенні солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду спостерігається виражена залежність середньої тривалості життя мишей від дози сольової форми. Введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду у дозі 40 мг/кг (34 мг/кг в перерахунку на вільну основу) надає такий же терапевтичний ефект, як і введення 50 мг/кг вільної основи. Введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду у дозі 59 мг/кг (50 мг/кг в перерахунку на вільну основу) забезпечує майже дворазове збільшення тривалості життя тварин у порівнянні з контрольною групою. За даним показником ефективність сольової форми перевершує ефективність вільної основи.
Таблиця 17. Вплив вільної основи та солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої4,3- а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду на середню тривалість життя експериментальних тварин в моделі ВСК/АВІ --індукованого хронічного мієлолейкозу.
Досліджувана речовина Середня тривалість життя,
Контроль (розчинник) о 55,0 - 8,3
Вільна основа 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)-3- 50 93,0 х би трифторметилфеніл)бензаміду
Сіль метансульфокислоти та /3-(1,2,4- 10 (8,5) 65,5 6,7 триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-МІ- 25 (21) 73,9 71 (4-(4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- 40 (34) 90,3 - 6,9 трифторметилфеніл)бензаміду 59 (50) 104,5 5,2 х Значення у дужках наведені в перерахунку на вільну основу.
Отже, в результаті дослідження ефективності застосування вільної основи і солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду несподівано виявилося, що застосування сольової форми характеризується більшою ефективністю застосування, про що свідчить достовірно більша середня тривалість життя тварин в групі, що отримувала сольову форму препарату, порівняно з групою, що отримувала еквівалентну дозу вільної основи. Так, вища ефективність солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4- метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду робить дану сольову форму більш перспективним лікарським кандидатом порівняно з вільною основою.
Дослідження біологічної активності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду
Біологічна активність солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду, а також її кристалічних форм, що є предметом даного винаходу, була вивчена в різних експериментах.
Дослідження впливу солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду на ферментативну активність кіназ людини.
Сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл/бензаміду у наномолярному діапазоні концентрацій інгібує тирозинкіназу Всег-АБІ, включаючи клінічно важливі мутантні форми цього ферменту. Результати експериментів з інгібування кіназ Всг-АБІ підсумовані в табл. 18.
Концентрація напівмаксимального інгібування (ІСво) ВсІ-АБІ дикого типу для солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду становила 0,49-3,1 НМ (за результатами З незалежних експериментів). ІСво Всі/-АБІ з мутацією Т315І склала 0.78-21 нМ (за
Зо результатами З незалежних експериментів).
Таблиця 18. Вплив солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-З3-ілетиніл)- 4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду на ферментативну активність тирозинкінази Всг-АБІ, включаючи клінічно важливі мутантні форми цього ферменту.
Всг-АбІ 049-317 Всг-АБІ (НЗОВР)
Всі-АБІ (Т315І) 0,78-217 Всг-АБІ (М3517)
Бог АРІ (БоББК) ВогАРІ(О252Н)
Во АьЦЕВІ 7) Вольова)
Весь бавоє 11074001
У концентрації 100 нМ сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду значно
(інгібування більш ніж на 50 95) інгібувала активність таких тирозинкіназ (з 337 кіназ, що випробовувалися): АВІ 1, АВІ2/АНС, ВІК, 0ОВІ, 002, ЕРНА2, ЕРНАВ, ЕРНВ2, ГЕС,
ЕГТА/УєСЕВЗ, ЕМ5, ЕВК/РТК5, ЕММ, НСК, КОВ/УЄЕСЕН2, ІСК, ГУМ, УМ В, РЗва/мАРКТА,
РОСЕВа, РОСЕНВЬ, ВАНІ, ВЕТ, ВІРКЗ, 2АК/МІ ТК. При цьому більш ніж на 90 95 інгібувалася активність таких кіназ АВ 1, АВІ2/АВС, РОВІ, 0ОВ2, ЕМ5, ЕВК/РТК5, ІСК, І ММ, І ММ В,
РОраЕ Ва, ВЕТ.
Дослідження цитотоксичності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду щодо різних клітинних ліній пухлинних тканин
Сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло(|4,3-а|піридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду проявляє цитотоксичність відносно незрілих лімфоїдних клітин в моделі Ри-- ХМЛ і Рі-- гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ), включаючи клітини з мутацією Т315І. Так, в експерименті препарат проявляв цитотоксичність стосовно клітин людських пухлин ліній К562 (ІС50 8 нМ), КСІ -22 (ІС50 9 нм),
ВМУ-173 (ІС50 5 нМ), що являють собою модель Ріж ХМЛ, а також Тот-1 (ІС50 5 нм), ЗирВ15 (ІС50 50 нМ), що являють собою модель Ріи-- ГЛЛ.
Також сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду проявляла цитотоксичність відносно модельних пухлинних клітинних ліній, отриманих ретровірусною трансдукцією мишачої гематопоетичної лінії Ває3 геном ВСК-АВІ. або його мутантними формами (| 1|І: Ваєз/вскК-АВІ. (ІСвюо 5 нм), Ваєз/всСк-АВІ. м253Е (ІСво 25 нм), Ваєз/ВвСсС-АВІ. Е255К (ІСво 25 нм), Вагз/вск-
АВІ. ЕЗ3171 (ІСво 250 нм), Вагєз/ВвсСк-АВІ. Т315І (ІСво 75 НМ).
Також сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--рифторметилфеніл)бензаміду проявляла цитотоксичність відносно клітинних ліній пухлинних тканин людини, включаючи серед іншого лінії гострого лімфобластного лейкозу (ССКЕ-СЕМ), раку грудей (МОА-МВ-468), раку яєчників (ЗКОМ-3), лімфом (5К, ЕЇ 4).
Дослідження ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду у
Зо ксенографтній моделі хронічного лейкозу
У дослідженні з ксенографтною моделлю на безтимусних мишах з підшкірним вживленням клітин лінії К562 оцінювали ефекти введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у дозах 25 та 40 мг/кг на день (21 та 34 мг/кг в перерахунку на вільну основу, відповідно) на розміри пухлини. Терапія починалася при досягненні пухлиною об'єму 500 мму, тривалість терапії становила 14 днів, а тривалість спостереження - 240 днів.
Введення препарату в дозі 25 мг/кг на день призвело до зменшення розміру пухлини до невимірюваного рівня з подальшим зростанням пухлини після 35 дня спостереження. Введення препарату в дозі 40 мг/кг призвело до зникнення пухлини без рецидиву протягом 240 днів спостереження за мишами.
Дослідження ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в моделі гострого лейкозу
У дослідженні ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в моделі гострого лейкозу для індукції патології були використані клітини кісткового мозку, отримані від мишей лінії С57ВІГ/6М з індукованим гострим лейкозом. Клітини були введені в хвостову вену тварин, які отримали сублетальну дозу радіації. Терапія була почата через 5 днів після індукції патології і тривала протягом двох тижнів. В результаті дослідження було показано, що введення препарату в дозі 40 мг/кг (34 мг/кг в перерахунку на вільну основу) призводить до збільшення середньої тривалості життя тварин більш ніж на 25 956 порівняно з контрольною групою, яка не отримувала терапію.
Дослідження ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в моделі солідних пухлин кишечника
У дослідженні ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду в моделі солідних пухлин кишечника для індукції патології були використані клітини лінії НСТ116.
Клітини в кількості 200 мкл (2,5 х 107 клітин/мл) були введені підшкірно в правий бік самок 60 безтимусних мишей (ЗСІВ). По досягненні пухлиною об'єму 200 мм3 миші були рандомізовані за об'ємом пухлини і розділені на контрольну і терапевтичну групи. Введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду у дозі 25 мг/кг (21 мг/кг в перерахунку на вільну основу) було розпочато на наступний день після рандомізації і тривало протягом 20 днів. Для визначення ефективності інгібування росту пухлини після закінчення лікування (20 днів) розраховувалося відношення середнього об'єму для терапевтичної/контрольної груп (95 Т/С). В результаті дослідження було показано, що введення препарату у дозі 25 мг/кг призводить до майже повної зупинки росту пухлини (Т/С-35 95).
Дослідження ефективності солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду у моделі недрібноклітинного раку легені
Для досліджень використовувалися самці безтимусних мишей. Клітини А5Б49 в кількості 1 х 107 вводилися у складі 0,2 мл розчину Матригеля (ВО РІагтіпдеп) в ліву ногу миші під кетамін- ксилазиновою анестезією. Через тиждень після введення клітин миші були розділені на терапевтичну і контрольну групи і рандомізовані за розміром пухлини. Введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду у дозі 25 мг/кг (21 мг/кг в перерахунку на вільну основу) було розпочато на наступний день після рандомізації і тривало протягом 20 днів. Для визначення ефективності інгібування росту пухлини після закінчення лікування розраховувалося відношення середнього об'єму для терапевтичної/юонтрольної груп (96 Т/С). В результаті дослідження було показано, що введення препарату у дозі 25 мг/кг призводить до майже повної зупинки росту пухлини (Т/С«35 9б).
Поглиблене дослідження фармакокінетики солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду.
У процесі дослідження фармакокінетики солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду у щурів і собак було встановлено, що препарат має високу біодоступність при пероральному введенні: біодоступність у собак Е-45,9-66,1 95 в діапазоні доз
Зо від 2 до 22 мг/кг (від 2 до 19 мг/кг в перерахунку на вільну основу), у щурів Е-13,8-59,5 95 в діапазоні доз від 5 до 80 мг/кг (від 4,2 до 68 мг/кг в перерахунку на вільну основу).
Абсорбція солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-
М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду при пероральному введенні мишам в діапазоні доз від 5 до 50 мг/кг відбувалася, досягаючи відповідних максимальних концентрацій від 82 до 1099 нг/мл за 2-4 год.
Площа під кривою концентрація--ас (АОС) при цьому лінійно змінювалася у всьому діапазоні доз від 5 до 50 мг/кг від 372 до 12104 нг-"год./мл. Абсорбція препарату при пероральному введенні щурам у формі мезилату в діапазоні доз від 5 до 80 мг/кг відбувалася, досягаючи відповідних максимальних концентрацій від 72 до 1250 нг/мл за 2,3-5,3 год. АОС при цьому лінійно змінювалася у всьому діапазоні доз від 5 до 80 мг/кг від 430 до 21124 нг"год./мл. 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензамід відносно повільно абсорбується із ШКТ після введення солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду собакам в діапазоні доз від 2 до 45 мг/кг, досягаючи максимальної концентрації у діапазоні від 31,8 до 224 нг/мл через 3-8,5 год.
АЦС при цьому лінійно змінювалася у діапазоні доз від 2 до 22 мг/кг від 420 до 5480 нг'"год./мл і не змінювалася при подальшому підвищенні дози до 45 мг/кг (5173 нг"год./мл). 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензамід досить повільно виводиться із системного кровотоку; періоди напіввиведення становлять для собак близько 7 год. та близько З год. для щурів і мишей.
Кліренс при внутрішньовенному шляху введення є досить високим - 2,12 л/год./кг для собак, 1,61 л/год./кг для щурів. Великий уявний об'єм розподілу (мМа-14,1 л/кг для собак, 6,16 л/кг для щурів) свідчить про інтенсивний розподіл препарату по тканинах.
Дослідження розподілу препарату по тканинах щурів виявило високі концентрації сполуки в легенях (приблизно 71-кратне перевищення експозиції в порівнянні з плазмою крові), селезінці (45-кратне перевищення), нирках (34-кратне перевищення), кістковому мозку (27-кратне перевищення), печінці (21-кратне перевищення). Експозиція 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду у головному мозку склала приблизно 20 95 від експозиції в плазмі крові.
Як показали дослідження на ферментних препаратах цитохромів, метаболізм 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду відбувається за участю ізоформи цитохрому Р450 СУРЗА4 та без участі ізоформ цитохрому Рі450 СУРІА2, 286, 208, 209, 2С19, 206. Дослідження метаболізму 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду в гепатоцитах щурів, собак і людини виявило утворення схожих профілів метаболітів, серед яких були ідентифіковані два кон'югата з глутатионом, М-дезметил-похідне та М-оксид. В плазмі крові щурів і собак був ідентифікований також продукт гідролізу 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду по оамідному зв'язку, що є карбоновою кислотою. Кількісне визначення зазначених метаболітів в плазмі крові тварин показало, що площа під кривою концентрація-ч-ас у всіх випадках не перевищує 10 95 від експозиції основної речовини.
Дослідження безпеки солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3- ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду.
Препарат 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду (у формі мезилату) пройшов широкі доклінічні дослідження оцінки безпеки, у тому числі дії препарату на іонний канал ПЕКС, токсичності препарату після одноразового і повторного введення, дослідження алергенності та імунотоксичності.
Препарат 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду (0,1-10 мкМ) у формі мезилату інгібував калієвий канал ПЕКО зі значенням ІСзо, рівним 7,8 мкМ.
Результати проведених досліджень гострої токсичності показали, що величина ЛдД'чо солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду для мишей дорівнює 800 мг/кг (678 мг/кг в перерахунку на вільну основу), а для щурів дорівнює 2000 мг/кг (1695 мг/кг в перерахунку на вільну основу). МПД препарату при одноразовому введенні собакам склала 45 мг/кг (38 мг/кг в перерахунку на вільну основу).
Зо МПД солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-З3--т-рифторметилфеніл)бензаміду для щурів при щоденному внутрішньошлунковому введенні протягом 28 днів за результатами 2 окремих досліджень склала 50-73 мг/кг (42-62 мг/кг в перерахунку на вільну основу), що відповідає Стах 6615289 нг/мл та АОСга 8596:22209 нг"год./мл в 28-й день (для дози 50 мг/кг).
Для виявлення алергізуючих властивостей були використані наступні методики: оцінка анафілактогенної активності на моделях загальної системної анафілаксії і активної шкірної анафілаксії у морських свинках; оцінка реакції гіперчутливості негайного типу (ГНТ) і реакції гіперчутливості сповільненого типу (ГСТ) на морських свинках при епікутанному і кон'юнктивальному нанесенні препарату; оцінка реакції ГСТ на мишах; дослідження реакції запалення на конканавалін А на мишах; визначення кількості еозинофілів в крові, оцінка впливу на фагоцитарну активність нейтрофілів (НСТ-тест), ставлення реакції специфічного лізису лейкоцитів (РСЛЛ) на моделі реакції ГСТ у морських свинок при внутрішньошкірному введенні препарату. В ході досліджень було виявлено, що сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду не проявляє алергічної активності в зазначених моделях.
В ході досліджень імунотоксичної дії солі метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду було показано, що одноразове внутрішньошлункове введення препарату мишам не впливало на рівень гемаглютинінів та гемолізинів у крові у тварин порівняно з контрольними групами. Курсове внутрішньошлункове введення (протягом 21 дня) препарату мишам не впливало на рівень гемаглютинінів та гемолізинів у крові мишей, не чинило дії на реакцію гіперчутливості сповільненого типу, не впливало на формування реакції розеткоутворення і не змінювало фагоцитарної активності нейтрофілів, виділених із крові. Отже, проведені дослідження показали, що сіль метансульфокислоти та 3-(1,2,4-триазоло|4,3- а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду не чинить імунотоксичної дії.
Результати проведених досліджень генної токсичності з використанням тесту Амеса, тесту індукованого соматичного мозаїцизму у ОЮгозорпйа теїіаподазіег та аналіз метафазних хромосомних аберацій з клітинами мишачого кісткового мозку показали, що сіль бо метансульфонової кислоти 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-
метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду не мала генотоксичного впливу у будь-якій з досліджуваних моделей при всіх дозах (концентраціях).

Claims (7)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сіль мономезилат 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду.
2. Кристалічна сіль мономезилату 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, де сіль мономезилату 3-(1,2,4- триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)бензаміду являє собою поліморфну модифікацію І, сіль характеризується моноклінною кристалічною решіткою із просторовою групою Р21/п, із об'ємом елементарної комірки М-2898,920,5 Аз, параметрами елементарної комірки а-51,46:20,05 А; Б-7,81:0,05 А; с-7,8320,05 А і ВД-108,9-0,17, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 2555 70 з використанням СиКа! випромінювання.
3. Сіль за п. 2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, такою як зображено на фіг. 29, отриманою при 25:ж5 "С з використанням СиКа! випромінювання.
4. Сіль за п. 2, яка характеризується ДСК кривою, що має ендотермічний перехід при 220 76.
5. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 255 "С з використанням СиКа1! випромінювання і містить принаймні один, два, три або чотири піки з відносною інтенсивністю близько 20 95 або вище при кутах дифракції (26), вибраних із 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8 та/або 23,2.
б. Сіль за п.5, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25245"С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить піки при кутах дифракції (29) 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7; 20,8 ії 23,2 кожен з відносною інтенсивністю близько 20 95 або вище.
7. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить пік при куті дифракції (29) 18,7, який має максимальну відносну інтенсивність. Зо 8. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять піків при кутах дифракції (29), вибраних із: 7,2, 11,8 12,5,13,4, 14,5,16,2, 16,9, 17,2, 17,4, 18,7, 20,68, 21,4, 23,2, 241, 24,5, 2541271.
9. Сіль за п.8, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить такі піки при кутах дифракції (28), які характеристичні: 7,2, 11,8 12,5, 13,4, 14,5, 16,2, 16,9, 17,2, 17,4, 18,7, 20,8, 21,4, 23,2, 241, 24,5, 2541271.
10. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім піків при кутах дифракції (26), вибраних із: 11,8; 14,5; 162; 16,9; 17,2;17,4;18,7;20,8123,0.
11. Сіль за п. 10, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить такі піки при кутах дифракції (26), які характеристичні: 11,8; 14,5; 16,2; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7;20,8123,0.
12. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять або шість піків при кутах дифракції (26), вибраних із: 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7 і 20,8.
13. Сіль за п.12, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить такі піки при кутах дифракції (26), які характеристичні: 14,5; 16,9; 17,2; 17,4; 18,7 і 20,8.
14. Сіль за п. 2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, такою як зображено на фіг. 49(а), отриманою при 25:55 "С з використанням СиКа! випромінювання.
15. Сіль за п.2, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить набір піків:
піку (28) інтенсивність піку (28) інтенсивність піку (28) інтенсивність 12113114 15 | 6 72180125 78015012 ля 17778001.252 | паля 0138 ев 18801643 м123 34 | 173 | 86 | м мо 1706 65 199 | 300 | 26 | 42 114 87 | лобо | 333 | 54 | 5м' 177098 97,42 | зе | 79. | 52 17098 ме | 76 | з58 | 096 | 54 17706 2278 ов 18548170 ав |44 | зва 36517108 24 |ла3 | 37 06562118 26142 | звя | 25 | 564 1771098 ми | из ф зве | 18541710 м | 78. | зя | 76 | 17777771
16. Кристалічна сіль мономезилату 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду, де сіль мономезилату 3-(1,2,4-
триазоло|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)-3- трифторметилфеніл)/бензаміду являє собою поліморфну модифікацію!Ї, де сіль характеризується моноклінною кристалічною решіткою із просторовою групою Ра21/с, із об'ємом елементарної комірки М-3036,360,5 Аз, параметрами елементарної комірки а-13,77 20,05 А; р-8,090,05 А, с-30,83:0,05 А і дД-117,8:20,17, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання.
17. Сіль за п. 16, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять або шість піків з відносною інтенсивністю приблизно 20 95 або вище при кутах дифракції (28), вибраних із: 11,8; 14,6; 17,2; 17,4; 17,6; 19,7; 21,2:22,0122,6.
18. Сіль за п.17, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить пік з максимальною відносною інтенсивністю при куті дифракції (26), вибраному з 17,6 або 21,2.
19. Сіль за п. 16, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:45 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім піків при кутах дифракції (26), вибраних із: 7,3, 11,8, 14,6, 17,2, 17,4,17,6,19,7, 21,2, 22,0,22,61261.
20. Сіль за п.19, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКаї1 випромінювання і містить такі піки при кутах дифракції (29), які характеристичні: 7,3, 11,8, 14,6, 17,2, 17,4, 17,6, 19,7, 21,2, 22,0, 2261261.
21. Сіль за п. 16, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три піки при кутах дифракції (28), вибраних із: 17,4; 17,6; 19,4; 19,7; 21,2; 22,0; 22,61 25,9.
22. Сіль за п.21, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 2525 "С з використанням СиКа1 випромінювання і містить щонайменше три із таких піків при кутах дифракції (28), які характеристичні: 17,4; 17,6; 19,4; 19,7; 2125 22,0;5226 1 25,9.
23. Сіль за п. 16, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання і містить щонайменше три, чотири, п'ять або шість піків при кутах дифракції (26), вибраних із: 17,4; 17,6; 19,7; 21,2;2201 22,6.
24. Сіль за п.23, яка характеризується картиною порошкової рентгенівської дифракції, яка отримана при 25245 "С з використанням СиКа1 випромінювання і містить щонайменше три із таких піків при значеннях кута дифракції (26), які характеристичні: 17,4; 17,6; 19,7; 2122201 22,6.
25. Спосіб отримання кристалічної солі 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду мономезилату, де кристалічна сіль мономезилату 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин- 1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду являє собою поліморфну модифікацію І!, сіль характеризується моноклінною кристалічною решіткою із просторовою групою Ра2/п, із об'ємом елементарної комірки М-2898,920,5 АЗ, параметрами елементарної комірки а-51,46:0,05 А; р-7,8120,05 А; с-7,6320,05 А і дД-108,9:20,17, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання, що включає: (1) проведення реакції між /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензамідом і метансульфокислотою з утворенням солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду мономезилату; і (2) охолодження розчину солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду мономезилату у суміші ацетон'етанол в приблизному співвідношенні 5:1 м/м до температури близько 10" для отримання кристалічної солі.
26. Спосіб отримання кристалічної солі 3-(1,2,4-триазолої|4,3-а|Іпіридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4- ((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-3--рифторметилфеніл)бензаміду мономезилату, де кристалічна сіль мономезилату 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин- 1-ілуметил)-З3-трифторметилфеніл)/бензаміду являє собою поліморфну модифікацію ІІ, сіль характеризується моноклінною кристалічною решіткою із просторовою групою Ра21/с, із об'ємом елементарної комірки М-3036,36:20,5 Аз, параметрами елементарної комірки а-13,77:20,05 А; р-8,090,05 А, с-30,83:0,05 А і дД-117,8:20,17, визначеними методом порошкової рентгенівської дифракції при 25:25 "С з використанням СиКа! випромінювання, що включає:
(1) проведення реакції між /3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-3-трифторметилфеніл)бензамідом і метансульфокислотою з утворенням солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|піридин-3-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4-метилпіперазин-1- ілуметил)-3-трифторметилфеніл)бензаміду мономезилату; і (2) концентрування розчину солі 3-(1,2,4-триазоло|4,3-а|Іпіридин-З-ілетиніл)-4-метил-М-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)уметил)-З3-трифторметилфеніл)бензаміду у суміші ацетон'етанол в приблизному співвідношенні 5:1 м/м і подальше охолодження розчину до 20-257С для отримання кристалічної солі.
27. Композиція, що містить сіль за будь-яким із пп. 1, 2, 16, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.
28. Спосіб лікування онкологічних захворювань у суб'єкта, що потребує такого лікування, що включає введення суб'єкту ефективної кількості солі за будь-яким із пп. 1, 2, 16.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що онкологічне захворювання являє собою гострий лімфобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гепатоцелюлярну карциному, недрібноклітинний рак легені або гастроінтестинальну стромальну пухлину.
НСКА, КТРИСТАЖІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 341 ЗА ТЕНАЗОЛОЮ 1-АКИРЯДИН-З-ВНОСТИНІВАМЕТННМ» СЕКЗАМЕТАЛИ ТЕР АЗМН- КОЛЕ ЕНЯВЯ ЛЕМ ЛОВ Пан ЕМВ НАМ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУНАННЯ і | Е Е ві.
Внпедення кал т Е Зразок | - Е Е 3. ! 8 в ТЗ.
Е 5. Е |. ходо не Критапнмть З виш Ії 7 а и ки монети пом Види сти ВЕУ ЕТ я МИ Ши 77 Фільтрація | Я Кр здібні іжоб; пе | 35 10000 0000мб фолові во УЖ 0 еіирщн о МЕ кет ж ЕНІДАССТ НКОЗН НИЄ НЕНСІ МНН НИНІ МАО ВЕН МОН Ман: де РО 26 000 ЩО блю ОБО, 0 бно порожня 0000 нен а С ЕС НИМ СН ЖБК я М МД МН Всі Мк снення НАСЕЛЕБІ ЗОТОВ: ей 185000 НИ ев ТЕ Фільтраня | ЯБО 000 Крет.! се: ис ши ше ши кс мини и МИ де но неси М КЗ НС М НН НН С НАО-ТНІЗ ЗОВ зцемо 30000 Пемочна 1505 вл се ШЕ І І АС ОК | Аморфний 1 пе ши ши менш ше ваш и і ке ни Ми не ен НИ Насттевят зи Фо й рве 06 бер 000 1бнми вве | кет Нагвловив у Я станоя | а | Метанеучнюкх зов іолю в |. | КГ. н й нн нн нн и и М п и п М п М М Наголем | аб его | Метансвтровн: слово |вю! є. «| еілявація | 235 00 Краєк нн КН НК В ВОЛКОВ НА ПН ПК В п ПК КК п лев | ОБ? вшетно Зо ення звофлю в. «00 еінлюацю| МА 00 Кр ікезне Тео етно авеню яд ГУ ШИ при о о ПО ШО: и их петитриттт винне НАСТЯ У 0 ящетоє 500 «месбеннююа 195 | бЖОЮ 12001009 фіираця |В 00 кра нагло і, У денти зе МЕ ни ПЧ НТУ ПИ У Мини Ин фільтрацію | б Кр сек ес НАШЕ ВЕСНА НН НЕ НОСОМ НОЕННИ НОКЕННННИ МАКАНННН НААН МИНА Няз-тавсив І ОДВ | Фійней | 45 і «рясних 15 Во: Са ї - - Фхритрація НОЇ ківнет. ; наролаєтя поле мб їо 0 ємшарнаю 135 Од ка ви и Фінтия БО кет.
ШИ Сех о лини НК Як ЗИ ие ис нн А Нагілеви гм птдноло/ або бенюлсульфоюю зда пені в - р - Неа-ваввов ог, те | де о ПБННАсульЙОКи зок пе я Е - « - | я Е - і Мак Жми | зано | в ника ЕЕ СТЕ ШЕ | - . | ще . Мабтют я етюи АБО се ме Вб 20010 сввіж.
В.
Ж ристалеклііх солей З т егрюкогво і хе улеменей коти і ле еу ил я ве вет вок пок алвікегх КК Те хрнфтсраотккненеа вм нимідх в язик НИК ЗЕ.
НОВА КРІСТАНІУНА СОВЬОВА ФОМА 3 Б ТВНАЗОВНА М ЗИНРИДНИ УЛЕТИНН МЕТИ У: (АМЕТИ ЛИШЕ АННА АЛ УМЕТАЯ КІ ТРНФОМЕ ТИВНІ ЮВНЯАМНДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ пива пом опо попи оп поповнив олово и п о пн ов ння п поп пропо ввв Е Н Я овен | 1 Випедакна осаду і : і у, й Н Ма і Темпера-ї сюладодзаяния о. і пане сля Н НИ ти сих іметип-треєстуумламної : іо бищдевимео ЯихдОомео! УТ аичНіст і ! Зрази Киппута реетквлрех булялювіо, іура, с метильтрез бутитоюмої Ємділання | Вихід ві : Кристадічність І Н і еру: ки Е Й етебу Я ! ! переТДУ тд вдови БЕ пеню НАСОС ща Н а фЖинегка ї я і обмлюранія 008 01000 Мапеюрит, Кі нАСолеВЮ Метанстпефокистоив ! 28 й Хіжнатна | х Я Зинтрація і ві Кия. Н і | - ' ! ! | | ! ' НАХ ХТО і мети пбензапсулофювися! ї5 1 Кімнатна | Слива і Упарювання | - Н - і Я ! лота ! Е ! Н | ! Е і 5 | і ! ще Її й І НАСТАВ метиповнюульнокиосї «од 1 Юмнатня | ж І оФонтвація і МВ її Крист. : НАС ТВВ ВІ Ябпукна 1 «55 і Канатна | пливи і Упааювання ; - Н тівпікриєт, ; інарелевояя Ядлучка Я 2 Ї шиншна - І Ячлютраця БА 1000 Аморфний ( ІННА ІОВ: Вензодсупьфюкисостя 1 ії 1 Юенатя | Стпква і Упарювання | 2 Н - і ІА НЕНЗИ: Бензол ихрюкисита ї х ВЕ і Кенатна ! Олког 1 Упоадрюваима - Н - ї Біде 5-тве- 53) Ббензолсульфевмсяотае то Ї Бімнатна ПлибБа ї Уперювавня - Н - ! Інфеоев- 0000 Мопочне і 28 І Кімнати | - ' Упвран В - . ІННА оВ3ВІ Мрлазна : 228 І Юмиатнх ! Стпеквах і Уларювання - Н - Н НА, див Молочмя : Й ха Ї Кенауна Е Спсяа : Упарювання | - і - і
Як. 3, Кристалтаннзя сли Я т уЗ триаехаг За пи рудні вні мкл Мр меткатіпедазци- руметия мі: трифтоуметвлак и нунзамнх в завстаай НІ му зпеах лелавиняя метил-цки бутидевоу етеру НОВА КЕНСТАЛІЧНА СОЛЛЬСЮА ФОРМА ЗА ТРИАЗО ТОВАРА ДНН ЗЛЕТІТИ НОМ. те ЕТ ИНИИТЕв АЗИ НА БЕМЕТНЛЬ З ТРИ ОВ ТЕ БЕНЗАМІДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ зв ОТ НАС М ї Ї ворб Е ! ідрооб. ее ЩЕ: І и в а вон в а НААН АН НН п Я Н див Ж і9ка ХНА але АВ ше ВЕ ї п А й щі КО : Я ї рю й ки пул Кошти Мо я г, ввів ан х с ! їй Ї ВИ ШЕ | ЕВ Позиція 28) «Фіг. а. Картини люфракції ренттенівських промені на пороки вотьник зенсов ЗЕ привело лаірадвн зілотник в мети. мткавіверазнх хрКрметиспх З притоках ква лк: 2) зразак з КО І упагморфна модифнаи Е у злаках НАКАСЕТОЯНЯ Сполюторукх мелюцкеаеья
НОБА КРИСТАЛІЧНА СОВА ФОРМА ЗП ОА ТРНАТОЛОВМ АВ НеИДИНО ЛЕТИ НИ НАМЕТ ИЛЬМ- Аа МЕТИ ПЕВАЗИНО ВАЛИ ЕТИКЕТОМ ТИ ПОКЕКЕТВЕНЗАМДУ ДЛЯ МЕД УОГ С ЗАСТОСУВАННЯ сосни о о покою ВО В М М М В М В ПМК УФО пе о ВХ ХК ОК ОКХ ШМК ОК КК КК с КВ ОК й УМХ МАО КК ОКХ КЕКВ ОКО ек КН ОО ОК ша що КК ен КОКО КК ОО о. ОКО В С ХОМ КК КОКО ВООВ В Х ЕЕ о о. ОККО КК КВ Ко КК АК КК ОБО ОКО СКК КК. ОК ВОК о. КОКО ПОКХКК М Х К КК ОК 1 ВУ ОО М с ог 5 ООН КК В В -- в Я С і ХК СВ СУКА -Х її З мим . КОХ СОСОК ОК КМУ В ОКО КК НВК 0 як. Я. пат ря кре каяза ухазки вільно чено 3 б криале Я а отр З Біжить міне я Я ме ев еридни- з 1 чех Зерна арнесв вен вензаміду ген о АКА УМА. В, депімоерен мохів ПЛ, отримані меуулахх вила Ммкукєтен НОБАВЕНСТАНІЧНА СОИНЬОВАФОРАА ЗАТ З ТРМАЗОЛОВЗ АД НИ ЗАЯВ ТИНИ Я МЕЛЬ К. ЕЕ МЕТИЛІТТЕРАЗНВ ОТП КРУА ТОРТИ ЕЕ НБЕНЗАМІДУ ДНЯ МЕДНУНОКО ЗАЄТОСХВАННЯ і Н ї Н Н Н і Н ! : і і , ! ! Н І ! ІІ Н і Н І; . НЕ Е б г ! шини ШЕ ! пн В і | Ії 9, яшщ ї и РОН ! ші БО ї ІЗ В Б У ЩО ЯН М і ТА хНОї хг ОО за з В 7 в. з КІ я Я т мм.
ин. З Ся сумеєго хлериєть маткітноло релопанех І зрази в кнної скнсви 1-2 рпошленої я зер ркднн- з-за ка метвл- м Ка. мети ера зних ТТЛ трі рктлфеві чаду: 5 зраз НАК-СЬ ОО (воліморфна занндикацін
НОВА КРИСТАНЧНА СОЛЬОСВА ФОРМА 341 24 ТРНАЗОВОГ БЛД РИ ДИН ЗЛЕТИ ЬЬМЕТИЛ-М- ЦЯ ЕТ ИВТНЛЕР АНА ПИМЕ ТИ ТТЮЗ ОТ РЕБВ ТОМ ПЕФЕНЕПВЕНЗАМЦМ ДНЯ МЕДЕЧНОГ СЕЗАСТОСУВАННЯ шщї ще ЩІ : І: і хі : Н ї; ЕМ Н і рі ІЗ 1 Ї і. ШІ ії ОО пп ее вулос одадотодац вані нина - зни й Укнанкі й і ОДИН пою з в 7. 5 5 4 3 2 з Р ярів. З (8). Сіюжтр ялернєго марнує о режнинеу З зразку вільної тяемеви 3-24 прати Я зна реле зеіпетині метил Маю заствлтперажин» З іумети лі З-трифторметнявенікюсизаміх БіЗразай МАФІЯ (доліморфіно модифікація І. НОВА КРИСТАНЕНА СОЛВОВА ФО ЗАТЕ АОС ЗА НИРИЛИК МКК МЕНТИ ЕТ. ТАЦІ ЯЕ ЛЕ ТЕРАЗАНАИ ТМЕЛ ТЗ КРБ ОР МЕТ ЛЯ НТ ЛЕ АМЕЯХ ДЛЯ МЕДИЧНА КУВАННЯ. Дайте тт ТЕТ УК КИ ТЯ КА ОКА А А А НН НН НН няння Кк ве : ї ра - ВЕ кн, які Н по, Кі і Шия Е : ї Тк, ї ї ЩЕ шо я й ше Шо у. і ш 1 й ж Н з ; й дея ай Н
Се . хх : Н От КІЗ : Фо Че Є В ще Н -ЯАК і і і ЦЕ ! х Пк, «а я З дн туту соди рентні юну нти уттттддннтринтттк що а щИ 300 Та Кр зба що об РО й ж дО Температура. сік: в Крива ДОК спирти КЕН Увалькій Каорвлетрія | рзаку піду снлцнви З спра Я До крони Зх етнніуряметнлх. іа кметваніцерални» акме люзвифторх тн афенія енжамілу Гера я БАХ АСЕ Я, похімеленя зкиканія Х
НОВА КРИСТАЛЕТНА СОЛЬОВА ФОРМА 3 ТРИ АЗОЛОГМ3-АТИРИДМН-ЗАЛЕТИТОВАМЕТИЛАМА (аААМЕТЮВЦИНЕРАЗИНУА ДМЕ ТИ ТЕН ТОРМЕТИЛеЕНОСПЯЕНЗАМІДУ ЛІЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ мг і т - її 45 ! і 40 Ще Початок: 275,56762 35 дня Я аж а жа ВН ЕВ В В В ІВ ОВО ІТ ТЦЦО О ОО ОПО й й пи !
30. 1 1 ! 251 Ї : ) Температура ! Я ПОКИ іон пін о Бо 800100 00120 140 Т60 180 200 220 240 2760 280 с «Фіг. 7. Крива ТГА (термагравіметратиий аналіз) зразку віченої основи З- 24 етриязолог З-за Дел рів - З- карт ніт)-4-метил--(344- мете неналиц-р-ілюмевня і з- ери етнааевОбсвламіу (зразок -- НА БАСКЕОМАІ, полімерна молифікація нава КРИСТАЛІЧНА СОЛЬСНА ФОРМА А ЗАТЕ НАЗОЛСВ З ТРИДИНААЛЕТНЕНМААМЕТИД-М- ЦЯ МЕТИ В БЛЕРАЗИНА А ЛІМЕТИ ЛЬ ТРЕВТОВМ ЕТ КВЕНСОБЕНЯаМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
1.50 - здо Мі ш ! Сорбція Десорація і
З.5 Ї жо - х че я 2 і. п бі1х50 ш м ка З 1хю . - : ШЕ: 050 ; в ' Фф шт є в г що " по ; пн пи ин т- т
0. 10 2О ЗО о 50 що то 00 50.0 Відносна вологість, Че кріт. В Гікрескарічтйсте яхаку відно сно 15-х рол, хар ялин я злет а -4-мехах- (4-4 медіа і-ілімезих Я. трифторметизфктіл ііенахаміту іхохлоко ТАТО» 1, зо мереняа модусів Х) за хамими траціметричнсомо валоговоєлянаммях
НОВА ЕРНСТА ЛІЧНА СОЛЬСВЗА ФОРМА ЗА Я ТЕВАЗСУ СЯ А НКИДНЕЗАЛЕТЕНЕТЬЯ НУТ ИЛАМУ ЯМ ЕТ ИН ЕВ УЗН МЕТ ЛЗ ТРИФТОРМЕТИ НФЕНІЛІВЕНЗАМНДУ ДНЯ МЕДНЯНЕКО ЗАСЛАННЯ піддати . пов -- я БК зов Й і; я ее У Уа у п пн и ть тТтчТтнчнТТТтТтнТнтнинншн є НАС їх бе я Не по 4 і й її щоб ко АЙ яА дитя Є ЗЕ ПО КД Аа осн сн а й МАСОТЯ ЖІ І г по г ; Ж 200 ме А х Кія д ек ж ів) по й ши у я о п пл п в и п п в ПИ п НИ па - - : тн я ї Н ; тет ї ско т го Ів. «й Позиція 28 (сш)
«г. 5. Картили дифракції пекттенівських променів на пораруку солі хлорелодневї кисзлм та вільної оснани Я Б Х тридзолоїЗ2 артіридик- злети беметилм ча р метил нв-1-Камелюц-Я трифррметкацинікекаміяу в) хрикзаю ее АТАК (відне скла. віск молифінація Сі зрамихк о НАФ АЄЮІОВ-Я (піхіо хізр фа. меовефрікація ТК врзрлазак я АТ АС ГИ Я пихпморфна моляфімаття НУ ОНА КРИСТАЛА НА СОЛЬОВА ФОРМА ЗА ІА ТРИАЗИОИ НЯ З АРИЦИ ВЕ КНЛУ Я МЕТАЛ» НМЛ НЕРАЗИН ТИ ИМЕКИН З ТЕН РМК НЛФЕВНВБЕ АК К ДНЯ МЕДЖУНОГО ЗАСТОСУВАННЯ І І ї : І : З і 3 І ; : : і : ї Ї рі щі : Н ї І | і ї Е : й ї |: Н Н Е КО 3 : ! ГІ | Її : ! Н Н ШЕ : ! Н ки ЗК К : і ЕЕ ОБ : В ши НИ | і 3 КК З В ще Й ше и ши й З ЩЕ ї у: і : ХК п НИ НО ОН НН Оу КА етан " то я В 7 6 5 й З 2 З бом. які, НР(зк Спектряшерного марттнаго резонне ІЗ зразку соді хлировалневої хислети по 3-43 траззахо ПЗ в ниридни- З ркзинвЯ. мет мн Я п мелені жає З-Д мет а ве кв те зако НАБУ ННИЗЇ Споліморфна модяфіханія ІК.
НОВА КРИСТАЛА СОЛЬОВАСФВОВМА З ДАТ НАЗОЛЕНЯ ЗА ЦПРИДИНЗАЛЕТИНИТ МЕТИ ЛУМ- ЧЕ МЕТИЛННЕРАЗИНА ЛВ ТОРМЕТЕЕНИОВЕНЧАУНДУ ДЛЯ МЕДИЧПОГО ЗАСТОСУВАННЯ НЕ І г ЩІ
Ш. Н НЕ І ши ! ї 13 Н : в і Н НЕ Н НЕ і Н Не і Н Ї Н НУ 1Х і її НЕ щі і : Еш Я: і З і 1: Н : тр. ЩЕ ЕН І ! НІ, ЩЕ ШН ! Е ГЕ МИ НЕ МН КЕ 1 і ' КЕ ЩЕ ! 4 БО ! і І ЩІ БО і і Н Ві ЕЕ ОВ і ! ТЕЙ ЕЕ і ! ! БО ; | їй т ! І і : ОП ЕН ГІ ІА ху НИ І КЕ НЯ Но М з Н меадибаосной аощимй Бажневвтнтя НКУ З и Мо Імнандничнюмо птн ндеветннняї М М днини пн ни м нн мн п, ж нн м п и
«ік. ВВ Спектр ядептоноа макцітного позпначсх Я зразку озях хлороподневої кислоти їй 341 24 срквзовог а дв рирвакня малетннктя метри Мія кати в аеразин рожуаети й З прафторкети фе аква ду: брак НАБЯВЕІТЯ І (повіморона мохефіканія НІ НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3 ДАЛТРВАЗОЛОГВІ А ШК АНН ЗЛЕ ТМ АМЕКИНАМ. ЦМВ ЯЦІ ЕРАЗИН-А МОВУ ТРЦ ТОР МЕТИ ЛОВНЕТВЕНЗА МІУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУМАННЯ «1 в а Пк ня З З в нн двсв ка Ша ЇЇ брок:-В55 Ж Початох: зві Ше Би я по и ! я ї вч 1 ж 4 КК 358 їкч 4 та 1 1 ї ще. 1 ї ї 3 Е Температура ровно мив ви син зав нин прин пов Зо нина но пики вх опо ран пи посох пня но увово ово тав гоп ви звовоні 8 о до о 123 ї-о 15 та Об 230 га їй яв су «вих ЕК. Кинах ТРА стермаграєтианинні аж) зразку сах хлораюдисної кмелати уз о т унязолає з ані з генія уУтни м паАеметилимерацн прю их тр фуврмети мае Кмцзаміду горезав З НАВ К-т уліххВна модефіканія В
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРА З ТВА З АНІКИДННИ НЕТ НМНЛАЄМЕХИЬМ.
А МЕТИДИЕРАЗИНО ДМЕТИВ ЗАТ ВИФТОМЕ ТИН ЕНІВВЕНЗАМІДУ ДЯ МЕДИЧНОГО ЗАЄТОСУНАННЯ МН х їх ях Е ч 7 М і ! й у ! й / РЕ ех і Еш Ше і Ся 1 йеЗ Н У п я 7 3 КО і З 4 М ї Ух і 54 в: ОХ ; СН х : х Е оз СЯ і: ї ї ї х ! х ї я х НІ х рі х х Ї Е Е о х Неч я Її ткззаюр є й 1 хі Шу 7 а к пкнджетняя 7 Пік 17958276 ни в а п и а їв) о 150 15 14 155 та опа га Р Зо зай С Чемпература яр 13 їз Крнвз ДСК уднферста ва ванувальни кахоримот різу зранку си хлораводневої хислютіа та 3443 54 трнаологі.3-аіпірницяи-ї- ідетияі піймати іа а малі передня 121 мети дтриднормети іні м взаміиу: 2зздизан о НАКАЗ Прима молифтця В НОВА КРИСТАНІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА З ЗТ ЕНАЗОДСНУ ЗАЗНА ЯНА АНЕТТИ МЕТИ ДАМ МЕТАН ЕВАЗИНА МЕ ТИЛЬСТЕВАТОРКЦТ ВАНЬ ВЗАКИДУ ДІЛ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ МВ ! х х Я Ох нь 4 з ї М З и є т 3-й 1 в 5: ш- ко ви о Бо! і: в і а ! х -5 ї х ї У й Ше 1 ж бу Щі тн: хв0д Є дя ! 46000 Мю 0025 ї2у 360 з83 265 23082553 Температура Чек, АВМ Ка ДЕК (нидсповаіцн скануяальна кп риме і арвеку солі хларовалисної каснотв та ДЯ 4 отриавни Зоя інди ізеиміл і Я мери м о Я метан перазни І рпуметн і З трнвторхети завіз хз наяу Міра -- НАРАЗІ ЯЗ позі змюніканія З
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА КОРА ЗИ ДАТА ЗОЛЕНЯ ЗА ДВКИДИНАА ЛЕТИТЬ МЕ ТИЛМ. САМ ЕТИЛДИТЕРАЗВНА НМТ ТУТ РИФТОРМЕТИЖВЕНІЛЕЮНІАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
12.00 -
10.00 м щі 7 Сорбція Десорбція щ Ж вою щ на х ЕС " 8 Е в -
в 6.00 Е є 2 м в є 5 "2 до оо В во бо 06 по 20 50.0 430 50,0 500 70.0 80.0 20.0 Відносна вологість, Зо
Я. 3. Гігросконічність зразку солі хлароподневої кислотн та 310,4 зрназазв| ЯЗ а віри дни: З ідети нія ні мети МАЯ СВ метидніцеразни» идкеих і рифтирвмети всі ензаміне (зразок я НАТАІОВЯ, повіморфня модефікація Прза даними грат меррианого вки ода ззаяня НОВА КРАСТАЛІЧНА СЛЬОВА фИРМА ЗИ ДТ АЗОЛО А ТНРИДНЕ ЮНІ ОВ МЕТИ. ЦЯ МЕТИ НП ЕКАЗИНА АДУМЕТНІЬ М ТРИФТОВ МЕТИ ЛФЕНЕЛИКНІАМІТУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ тА Н
У. ж БКЮ-4 х - НУ ій г Й шкі Н ХХ ! ре Жарко кт Ук "нки ж, п а и ОНИ якіх що 1 Х НУ 23 30 30 Реззаців 2
Яни. 14, Киартики лифузині репу енівснких променя ва подетку о стдкфат кисаотн а Я прназологі з аірианн з ілетиніь Я. мети Ма метнлойперазнно Її номсака р зриформеунифенія Юевзаміду (ря я МАМ 95-03
МОВА ХВИСТАЛУНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗТ ТРИАЗОЛОВ З АВЦРИДИН АЛЕЯ НОВЕ ТИ ЛУ» ЦАМЕТИЛТЕРАЗННА ЗЛИМ АТИ ЛЬ ЗАТ РВСП ТАЛОН Я ІВЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДНЗНОГО ЗАСТЗСУВАННЯ : і ; ГГ Н о і | ; ! НЕ Я і ! НІ ХЕ Я Н ТРУ І Н ! і в ' і ДЕННЯ ШЕ ! НН БІ ові ! ЗУ Її ЕН ЯН : ЩЕ РН !
ЖІ. ! ЩЕНЯ і ши і Е й 1 Н НУК ! КО ут, і З й ТЕКУ Я З Н ння ни ненні мії МА нтинвоннняй У и ши чи ен он кан нн нн он нов нн нив сн нн нн но ннонн вннаннсивиннн НЕ то а ге ї б 5 4 З 2 і Го: М. ч.
Яке. 5 Сектор хлсгрцкмма марирунох й розонаниє Рі зурмоку со кхлофної хистом та 1-40 З трико З я ридиц хілетиціл Ме метна М. іЗ-цаметианикихоп і із чести Мр аряста пев ккизахн их зрязик Я НААУ НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗАД ТРИНАЗОНОГЬАЙЧКЕНДАНАЛЕТЯНЬ МЕТИ НМ С ТНК АЗВІЬІ ЛІМН И ЛУ ТЕО ВМЕТУВВЕНН ВО ЧАМІНУ ДІЯ МЕДИЧНИКО ЗАСТОЮ УНАННЯ мВт. і я й х Ох Ох Ох 3 з що -23 м Ф 1 м ої м Б 5 Ше СТІН в вано оз х акт і Пре М Я й 1 у ї ее в у
Бк. ве чщ йо Е ких 4 че х 1 ж х а лоно вано пон ува, посли ин поло крр осо повна не помово пово нивова на медове пило повна во ово посол масах зіва вва що 50 во 103 1570 їх 1 180 дю 26 243 750 зва с Температура рак. М Кука ЛК зрожу паль пуняватної каилютиств ЗА цоколя ри дян З ОнУти Ні м З мети вивели» Мматни Вч рия нив мів виміру рани с НА А 1906
НОВА КРНСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗА ЛЯ ТРИАЗА ЛО АНПРИДИНО АДЕЛЬ МЕУИЛЬМ- А МЕТИ ІН ЕВАЗВНА А МЕТИІІ З ТЕНОР МЕТ ВЛФЕНІЛІБКНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ зак ІНАС ТЯ Що : ЕН Ї ів 5 І ї ї 2 Ж злою к.з | А із й д і хв Ач : й З : ее а) М дмодикх КА чн М ма ух й, пев м Єжи у воша нн НИ в і Ж дров НАФ ЯВИ тт :
ВИ. й щу ОО -Ї дк у ! БЗКЯ я і с г я ! Е с Ху Уже я сао юю чими ит тот тя ничих у лняяетяя Кі т З тт с 7 т т т заповнено овасввв мим п пло м ппосвоно о ивастано омана ман нини помо пвослва нано па нене ник они пива ї В по ї 23 Зо Б Позиція ЯК «ріг. 37. Картини дифракції дектееняських врохеців ма поукнику сюді Чрозілної укснети т 34 й трназоже 5 апиридни о ілетинія Я. межиа Мая мети ятки І) мери токф ор етики ки ак их врзрююю НА -О-1О-? (подвіморфина модифікаатя Є та зрачек--- НАТАОА1ТО9О-8 і палкркіна малюфіакця МП. ОА КЕЕСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА За ОТРИ АЗОНОВ ЗАП РИДИН НЕ ТИНИ МЕТ К. ВАМ ИН РАЗИНО ЗЛІ МИЛІ ТРАФТОРМЕТ ВАВ ТЕКНЗАМНЯУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ іх Я і Е : НЕ і Я Н 1: ! щі ШЕ НЕК: і Ш ш і шш БЕ ши Н і ЕЗ Я й : їх Я Н ' ФІ ї ; і ЩЕ ! І НЕТУ РАК Еш ши ен нива ин он нини панна с ноннни во нн сн нн зн но зовн І 10 З 8 7 Ге 5 4 4 2 | оп мч.
З. 18 а спектр джено масмітноцо резаиаку З юхаку со поро лиюх каелати ком ЛА рим я Дн ряди За ця межняе З ї ї г у); укитку їх З, у ДЕЕН З метвлнівразни і руметиа ко иаорме ен єни ійх: зразок о НАОЧНОЇ спатімерівна модифікація М.
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВАЧОРМА 3 2 А-ТРИАЗОЛОВ ЗАКИД НОЗАЛЕТВНЕТ НАМЕТИ ЛАМ. ТЦА МЕТ ВПЕРАЗИНА -ЛИМЕТИЛЬЗ-ТРИФТОВМЕТИЛФЕНІЛІБЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИ НГ ОЗАСТОСУВАННЯ БО НЕ Е НН Е ТІ ши Н НЕ Н Н НЕ Н ши щ ШЕ Н і : їх 11 Е з ШЕ І і рої І і і кі МНН :
: 1. І шк Е Н : Н ОІВ Н Н ви ЕОР: : ЖЕ КОЗА І З ОО ! , ї Ек ІЗ : ЕЕ НА і ! НВ , З Брик ! Її 135 ІЗ РК 1 ї й ЕЩ ї рф їх й й ІБК Я вве т і зеіотсестіносісснной Зеснніінйттнчосі еондючі нні М Є З чної У ною) Чсненідекнлютетссвакатеветоаеваточотисннененн о п ЗИ МОН НИ Но! У В 7 в 5 З 3 2 і о к. ч.
«НК. 1846) Спок хдерпого зневітняго резвнаних МН знаку спа; бромідної кислоти та о криза З а Ниви деноЗ злетів і мети де Маадів мент пора імена у рвфутарметилфенія вам хх: Хурзряюк-- НАЯВУ пкмцморфна модифікація ПН). НОВА ЖРИСТАЛІЧНА СОЛЬСВАЧОРМА ЗА ОК ТРНАЗОЛН ЯЗ АНЦРИДИНА Я ТИНА МЕТИЛАМ. АЦЯАМЕТНИВЗЕВАЗИНАМЕТ ВІЗ ВВВ ТОМИ ЛОНІ ИВЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧЗНОГО ЗАСТОСУВАННЯ. Вт і : їх І 1 А Ух ; Го ! н Аз х ї ох Я ї х Н хх ї Н КЗ і - Н г ї ча Н г ї о - і А ! 53 ок, Н ле З і: ку к Косввя вен; ї пт яяяки Меч най З Е ач я Н 1 пік 129,8 С М й 4 х Ка Н і х я і А х рак м 1 х Н м ИН і і Піка ан пи ин пн ув с зер ЗАВ пови муч пен З з рн вв тов в вин ЗА и хан за 0 що 190 120 130 153 ТО 200 ла рем 205 за Температура
Фі. БК Крива ДОК бцвференнійки скзвжнальня казириметмя зразку силу проміннй киспате та 34 ЗХ атриазолої 4 аз ридинязх ізетивіді т мен Мч ме иліперазнн гамет нх З трифтареетиювін юензадх: пряжа я ААУ ТУЯ пваннаорфна ходнінкаитя
НОВА КРИСТАЛІЧНА СІНЬОВА ФОРМА. 3 2 ТЕМАЗОНСНЯ ЗАД ЦВЕНДИНЗЯАЯКТ ИН НАМЕТИ. А ЕТИДИШЕРАЗИННІ-ВОМЕ ТАНК ТЕЖ ТОВМЕТИЛФЕНІВБЕНЗАМІДУ ДНЯ МЕДНЯНОГО ЗАСТОСУВАННЯ зай Ах ОМ -1 -к щі Ше шо 4 Ше як Ява шт г : Ше 7 з. Мена ра
Б. яку р 7 й с М х ї і хї ! г ! п зач: ен нн о оно пр пн п нн о нон оон и нон 40 50 що о 3530 34в 165 180000 яро ЩО ща Ж два с Температура
Фа. 94 Крнез ДОК гдняхуенційна сканувальни казориметріях зразим салі броміимй кислати т Зі а теназолої Я, за рирнднв-ї- ретанійзін метил (ЯЗ кети атперазхи- ме пи 3-3 пмнфіпрметвифенія Кат міху: Я)рзраюк о НАТАН полімерявв махеазнія 1). НОВА КРИСТАЛІЗНА СОЛЬСВА ВОВМА З ДЯ ТРИАЗОВО З АДИРИДНН ЗЛЕ ТЯ НЕТ МЕТИЛАМ. ЗАБАМЕТИ ЯНІВ АЗИН А ДМЕ ТИЛ ТРИЧ ОВ МЕРНЛФЕНЕВЬБНЗАМДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ат їх ї я М : 4 : з3 : Же : : ' ш : Не Креані-3,78 : ме Пн КН : її жи Шон за 184 і Температура пн змо пава подав пава рповосповова простою ода пово уровов ово прю ховав прово мово осорнвва ово тром пава травма пвомруввастви а о Во бо зо зяб 1500386 дю й о сб 2500020 Фи: Х. Крива ТУ А бусрмогравіметричний зналізрзназкх гапг промідної кисдотн за 34 З триазаті во зи ридни З дети вод мет мої» пфрмеїнииералнно і а)чесид Керн фувомези хінін Кенчахнях зразок о НАДЯ подіморціна модифікація ПІ
НОНАЖЕНСТАЛІЧНА СОЛЬОВНА ФОКМА ЗТ ЛЯ ТРИ АЗОТНІ ЗА ТІРИДИНОААЕ ТИНИ МЕ КИ» СА МЕТН А ННЕРАЗННА МОМ ЕТИ Пет ТОРМЕ ТИ ЛФЕНЕТВЬВУЗамщУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗСУ ВАННЯ прє 2000 ще 7 х т, това Си Я й ж їх Б е і УМункюх ннмдккюжмує ких а сп о о и Зехахдеюи ти о оддек одні щи пе З й ПЧидрелая тт є пов й пт У МКУ ох МХЮ- ! х Й ! їх и | Чеоуокнянннтнинй Монте яр аж дл ях шин хо. пи ду тонни ую поілимттих - Ден ,рисоовис ово миро ввисвоя мимо а пово вро масова пове описом полоси ново вих попа пове ис поь поло звистивай лу - т пул тех шк поету КВ; КБ) 40 Гззувуя ЗАС у. З. Картини дифракиії рентомцівеьсих променів дж поржнку солі дик кцслоте та вімих остува 34 Кі трава я, З-з пирАлиня заметі. ме иа МАЯ метали перозни- опе і удвторметилфецід Мензамі ду: зрлраююм НАВАН Х т аркн я НАБА Б днієхи лихоктьнатації НАТАССКУ, НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОБМА ЗАЛА ТРАН АЗОНОМ А ДПК ДИН ЗА ТЕТИНН МЕТИ Л.В. ЦЯ МЕТИ ЛИ ИТЕРАЗИВАЛА ЛИСТ ВАТ ФТОРМЕТИ ЖОЕНІПЬКНИЗАМІДУ ДНЯ МЕДМЧЕИН М СЕЗАСТОСУВАННЯ : 12 і З і Ії | ї : ще І ТЕ : : | і Е і І ї ші ше і | Е НІ ЕЕ Я: Ї щі ОН і і Н КН ЕВ : ій ТЕ ШЕ я А ЕНН Н їх ї Е ІЗ Н ЕЕ ЕНН БЕЖ: хх ї ІІ : рі / м ОДН: ; І КОЖ а ї ЕН ШЕУ : х Й і Ц 1 З 5 7 6 во 4 З 2 і 0 ом, «Янг. З. Спектр ядертнх о мвиятувоов реасашно М зразку соні фкиферної кислоти та 34 17 отри кинм З и традано з латині З мети м» ті рлометицннмозанно мрметни З пра торент зе нзамк (воааок я БАЯН Не
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗА А ТРИАЗОЛОрЬЗ А НКВД ОВЕН АМЕ ТИМ: Я МЕТИ ЛІ ЕВ АЗИМА ЕМВ ЕТ ЗТ РИФТОР МЕ ГНЕ МОБСЕВЗАКИДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЩЕ ! і ї і; шк -3- Ше ! в Ше 4 Жди, у во Я лік 130,5576 Ше Я що 4 су І гя і ет ши щ З тк ри : 4 з нт : і М т Я і і і ї Пік аз і пн ни но нн нн нн а нн а с ни п нн пив пк нн о вк пн зо ГО 5 мк то 143 140 1 РУ 22 КІ дао ВИ С Температура но З3. Квниа ДОВ зразку соти фоєфорнох кисжуєнота З л-триязолаї З віт ридня зілетитя рамена я метиацикаманниої. приаетать Міриформецевеп лих (три не БАНКИ ГУБУ НОВА КРИСТАЛІЗНА СОЛЬОВАЧНІВМА ЗТ ЛА ТЕНАЗОЛВО А ЙНРИДИН-З АНТ НН ЕТНА МЕНЯ. ВД АНОНН КАЗИНО ЕЛ ИН ТРИФТОВМА ТЕН ЦЬЕНЗАІЯХ ДЛЯ МЕДИУНОГО ЗАСТОСУВАННЯ Ер і Б ре 18 ії «
зв. 251 4 рих нин ста Мр: -2,9У 95 ї я 1 і й ни но о в вн Шо 1 п 4 22 ї Н і ! Температура ан нив п п в в 5 о 1 о 1-02 185 ївВо рі ло 40 що У с «рих 23, Крава УГА зрахку со бюро киска за 1 Я справа ВЗ а дпіридии тингу метил. у б мети лпіперизицої- вометилі З пиивз орхіт ен вензаміду (Зразай З НАТАН
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗА ДК ТРНАЗОЛІГА ЗАЯВИ ДВ ТІЛЕТИНМО А ЕТИ Я й ТЯ МЕТИ НПЕВАЗИНА СО МЕТНІ)-З-ТРИФТОРМЕТИЛФВЕНІПВЕНЗАМІЩУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСНУВАННЯ газ В і їв) ж 1000 і ї у й : с Ре дер ме і ЕК; і ек я СИН Я ен п и а гз Й хм жжжкю ле житя нки Р нт пояси тя М дн нн х зоб з НАСТЯ Ї 1000 4 А У су БО Н М ов ні В що Га гоже на ай вен они п ИН . Н 80 за 40 Позиція 28 ві
Як. 25, Крани лифракції певлтсвтсяких променів па поукиику солі земної кнелоти та вільної всцови 341 З рназож і З знприднц- 3. іспанці метид Ма ва дюни перизия че пл і-З- турів ормезилфенітлвенозміду: зраризак - НА ТЯМИ брзразая ня НАБАЄМІЯВ Стеля дегоножаизий НАБА190-16» НОВА ЖРИСТАЛІЗНА СОЛЬЗНА ВОВМА ЗЕ ОА ТРИАЗОНОВВ З АВНЕВДВН АЛЕ ТИН ДЛ ЬеМЕТИДАМ. АС МЕТАН НТ СВАЗИН ЗА ВИКЛ ТРУКО ТОМУ ТВОЄ ЕНІАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГ СЕЗАСЄТОКУВАННЯ ! ШЕ й ши шо й ши ше ЩЕ ни и Н 1 І і ЩЕ їі р і КІ і Е ши . НЕ щі і ї п БР і Я А (Н ГУ ї Е. КУЩ ЩЕ ЩЕ Е ЕК У У СН ГУ І ї 1 ЕЕ ї Е щі 5 ІЗ Е КК Я Щі ії 1 Е ї ТЕ Е ФІ ХА ЗА І !
КН. ї НО БА Б їх УК ЗННЕЯ ї А а ЧЕН Е пенні птечнвттентнннн і У опт конататетеня, еконо дин с счни чий 17 15 о Гх 7 в а й З 2 1 0 мч.
де. 6. Снектр янерцаки махцітного резацеаних Н дхзку солі зни кнелцію та 34 З інвхкою ЯЗ Зінірнаки-ідермцізу я мепвеМ Я. па мезидціцератино Іі Кілефтурмети ніц Мк замиху (рак ДОМ КА ОХ
ЕЗВА КРТ АЛІЧНА СОЛЬОМА ЧВЛРМА З А ТРИАЗАВ НА АН НД ЛЕТ НН ОХ ЗАМ Е У ВЛ-К- (МЕТИ ТЕР АЗННА-АВМЕТИЛ З ТИВ ТО МЕТ ИЛОКНЕВВЕНЧАМНЯХ ДАХ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ чаї -4 ї М у У Н 1 ше ре я ія і щої ши НЯ і ші -і Ше р: З х КІ ї - і х Є 3 С ї х р ї : х рот й і 1 х Н о си у -1 У ! х ра : ї їх; х Н ї Я 4 : - прим - : 5 віщо Я а ЩІ 155 5 і 30 3 186 ща го З5И 75 Зо Не Температура би. ЯХТ. Крива ДОК зразху самі винної куки та 353,4 трах ку я Ма и риди нед питний мети чані Я мат их іперазни Зх раєтит» етф терки кжеизаміху (раза я НАТО ЧБ НОВА КРНСТАНЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗО АТАКУ А АВИРИЛИ НАЛЕ ТИНИ МЕТИЛОМ. САМЕ НН КРАЧНН НИ МЕТИ ТНФ МЕТУ ЛВЕНІПЕЕНЗА МІУ ДЛЯ МЕДВЧВОГО ЗАСТОСУВАННЯ 00 лінію КВ ОВУ Ж Кров Б 38 Шре ОН НН ННЯ Я Ву 7 Ме и О їв й - зой х З ь, ї х Ії х з. х 54 х ЩЕ у : Ї З х 4 хх 33 Х 32 х 1 х К КЕ 34 З о 1 Ве Е й
35. ї- зві Температура ав мово вв ково пів иа пооіве пава сповна рн пово пив авовх сіна пи рон пп зи ин, рах зано пови зви за я да 1 125 1 1 іо ща ре 24 рос Ос Фи, Я Крива ТА зразку кий пвмнм вихлутю ха 34 4 ризи Я Ди ряди не пунш на мати А мера нкиевазии- і Пиметнх- Зорі пзрхтн рені кана (зразок о НОТА УВУ що ух НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛОНА ФСРМА З ОУН АЗИІЮВТ АЙКІДО МЕТАЛ ТЯ МЕТНЛ НП ЕКАЗИНА ВДЕ Т ТЗ ТРИФТОРМЕТИЧИВЕНІПВЕНЗАКИДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ зо0а НАС е-ОВ Е ВІ дяді : 1008 Я ях А : - НУ в з. а» к, Є, Крит, Я є о Н Курити т уд ни жд п ен дикі ж вади : З плн нн нн аа а в на св ло Я Я шк ХНА иО т в Б нка А З їку щ к Ж й : х Н я ч у г КІ ; Я : 00 до бкослчюжеюн ня З сойки оо нн : ї 1500 Х ВАГ вБ- : зл ПУ ат т НН АКА АТ У КМ АХ Н Н шо МО0О-Й й а : З ку х Ех Кк рі :
00. Ява онко, Й мовний м е Н Х : А вки и Ше : п дою хуя ким пн о су у НАюдичд ші жо в нлефіивтях дя щия пи : сов рен с с терту совно сппмсввввомвс ння У свв копа они ме сопасовванивсаннй в. що з а Позиців 28
«рі. 29, Кава лифракці рентте нівських промові ува пороніку колі мегансульронохн та ПНЯ ло триазоваг З арнуундин- іде инія Я. метало сф метвді нориці іх іметна риф орма ве він ками ду візразою о НАТАН пузразак - НАБУ МН МЕ візразек -- ПАБ І ЧА, ня ВОВА КРИСТ АЛІЧНА СИОЛЬОВА ЯНА ЗА ТРИН АЗОВ КАН ДИНЗ В ЕТ ННЯ МЕТИНИМ» ТЦ МЕТИ ЛП ЕРАЗННО З УМЕТИ НК ТИМ ТОВМЕ ТИЛ ІВ НЗАМДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ дохо мо нн ТНК НТК Ж ЖЖ Ж Ж НК ЩЯ І КН І ІАІАІІАЦІЦОІАІЦІЦІІАІЦІЦИЦЦОЦІЦІЦИЦЦІИІЦЦВВООВОВВОВОВВВВВООВООВООВООО НВ п ОА М М ХО ОККО МО М МНН ОКХ ОККО НН п Я М х Ж ОХ КЕ МОХ ВООВ ОХ ОК ОО, МКК ОКО ОК КОКО ХХ ОК ОХ КК у у МОМ ее ХХХ КК КК КК ЗО ХХ ОК КК СЕБЕ ОК І В УТ ВО ОКОМ ОКОМ ОКО ОО КК КК вв СУННЯ ЗК У ОО КОКО КО ОХ М КК ОХ ОК ОКХ ОО 5 ОХ ОХ ОЗ ОО х ХХ ОО З Б ОКО КК КОХ х ХХХ ОК ОКХ ОМ а СХ Ох ХХХ КК КК ОК У с с ВАВ МО ОК ММ ОХКОККК КК ХК АК, с ОКО ОХ СОХНЕ ХО ХА ОКО ОКХ ОМ М В п ОКХ МОХ ОО ЗМО ММ ХО ХК КОКС ВОК ЗХ ОХ ОК ЕХ ХХ о ХХ М я п с я в о ОМ ЗКУ ОА ОО В ОК ОК ХО ХХ ОКО ду о Же М о ОК ОК В КН І ВО КАС ХМК ОКХ ХХ КК ХХХ МЕ Ж ОКХ ЖК ММК МОМ су МАУ о. КО ОКХ З В ОО бах КО о ХК ОО ОКХ ОХ їй ПК о ХМК АХ о ОХ ОК ОКО ЗМК с. х о о. о с плн З ХК ХХХ ХК х ХХХ ЗОЗ ХК ХХ хЗ МКК НМ ПК ОО ХО ОКХ ХМК : ЗК ХОМ ПЕК ХО о ХО КОЖ ХК ОС КОМЕ КЕ К Ух КАК ОКО ХО КУ ХХ ОХ КК
М . У х І. хх ХХ АХ МОХУ Уа ОХ х В ХК ХХ ОК ОККО о. МОУ Х ОК КК х ОХ ХХ МКК ХХ ХХХ З о ее ОО МОХ ОКХ З хх х ЗК ЗХ ХХ ХХХ ХХХ о . ке хх х КО КОХ ОККО КК ХА ХЗ о. ОКОМ о А ОККО ОКХ У МУ М ОХ ОТО МКК о ХХХ ВХ Ж М ХЕ М ХА З о ОК ОХ ОККО СХ ОБО ОКХ ХХ З с СХ КК ММК ХОМ ККУ ЗОНАХ . ХК о п. з КК Х ХУ ОК і чну. 3, Лоотетрафія кун алі: зразку солі мопансульфокистти та оз увазі ЯЗ а Кп ралин лілегиній мети МЕ холін. кис о кох ес Дуо ур но ск позаду : ік щі г мотялиіперизни- і пиметин З трифтуврм наве кни міду ізрим с НАТО) стримана метом нодхунУМи мікроскині
НОВА ЕРИСТАЛІЧНА СОЛЬСВА ФОМА ЗО ТЕНАЗОЛОВ ЗА ВИР ИДИН АЛЕ ТИНОВ А МЕТАЛ МАСМЕТ ІНН ЕРАЗИ НАМЕТ ЛЕМ ТЕВТОРМЕТ ЛВ НОВВЕНЗА МІХ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ши З 12 ШИ ї ті Бо : ЕН З ШЕ ШІ НЕ Е ї ЕІ Н НЕ й 11 Н і В КО : ши С і ОБ Н А Е : Б: її ! 1 х Ї ШЕ ШЕ ННЯ І ! п НУ В ни АК ЕК МУ КИТ, | Н п па п ав М а а и , Хо ддліжкотнкні пи а нн и а М а а а ЕВ 10 З 8 7 о 5 Я 3 2 й бошмож Явн, 34. Сук тр адернско магнизює рузонацсу ЧЕ ойазку колі метавсьлифокислеви ти 343 5 тридлкиця Звіовавни- З дет я кет М- ілі мезо вн села пло зрифуорк ки венія Кеди ну горихай -- АТАЮ-1О6-Е НІЗВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬСВА ФОРМА ЗА ТРНАазнЯ ЗА ДЕЧДННАНЕТИ ШИ МАМЕТИ ЛА. (КОМЕТИ НИНТЕКАЗИН ОНУКИ ЛІ ТРИВТОВМЕТ ЛФ ІВЕНЗАМНДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ РЕ - ві ря 1 що кої а: т Кк ж В т На З - : Пед пяти дм тдК ТТ їй : ма а в лова Х : Н кі ї : і: 4 й Пікзаоута с : Температура, 7 75 155 175 ге Якір. 32. Крива СК диференційна скантвальна калорнметріх! мкаку солі метамокимвокис г 34 травму Заміри даної. іперипіх Я метид- ЧА Я мезилиннуюумої зазнетиз ні трифуєрметилдюніпензаміду зразок ПАТ -СНІЧЕ шк МОВА КРОВТТАчЧНУНА сф мЕЛОНТВРАЧИНЯ ОМ СОЛЬОВА ФОРМА ЗЕ ЗА-ТЕНАЗ АНА МОГ ЕН ТРАВ БУ ЗАТЕНАЗОНОВА-АННРИ ; ; ОРМЕТИНЧЯ НИ БЕНЗАМЕЮ РИН НТ ВУЛ МЕТИЯ ЗТОБЕМЗАМІНУ ЯЖЯ МЕДИЧЕЮГО ЗА УМЕТИЛЬМ. ДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТ ; ЗАСТОСУВАННЯ зо НАСЕЯУЯЮЯ Я -К 3 повів спововвтня ї оон нноововотьной Е : ! птн Ж сов А Я ЗУ Що є кО0 жу і КН і ї В р Моя Я Н м ШИНУ
Б. внесе кваткнню нн ай й зай АБО повів АЛ у я АДА д т авод НАСЕ ЄТЯ зви Пи МАК які : Ї ІМЯ Рука 5 Ї ен ; 54 Я її я Що р і і А йо В 7 І; факт Кв» я пйкдкнк Ї і А, Е ї й Х для дей УА М Нет х Аг й он нн в півоній ках А ТВ снах ма манна Пейн шия з Мк інки нин вне КЯ ПЕКЛА на АААДМАС ДАК АКА КАЮ Ак кт ни НИ мк й, З | і : Лозиція 28 С) 0 «и 3, Кавуни з рдия Зифрекци речіоківсвкмх не . тишя х нрмуменім й ВОдецк. - фмлвцімЯ метил Є нахничику газі а кермі мету Ка сметижня ку Ба 5 сек ес ис унефакнсявкя - срі-метилверахни о і Пуметияь 5. І їхри та 343 о тупо Я пекар «пкт Зк хріфувнктвнфся ВОД гравловог і З артрида: і паж. наінаех фран я Минизам лу: поз яіаркянися У зраз НАасЯюнеХ ї іо У, НОВА КРИ сала зак тиНт В: МСТАЖВЧНА СОН М ЕЕГ ВУВАЗННМО Що ІА СОЛЬОВА ФОРМА 3-Й 2, ТРНАЖ зизнее ЗНА ВІМЕТНЮ-З-ТРНЄХТОРМЕТВ а ри как ЗОВК КВ В ОБМАН ЯНВ: вен «ДУЕТ " о: ТАлЕМВОВБЕНЗАМЕДУ ДЯ КЕЛЛІ ЗАСТОСУВАННЯ п ДЛЯ МЕДИЧЕНЯЧЯ ЗАСТОСУ ВА. с ЗЗАСТОСУВАННЯ г дово с с ПАХ ОО ОККО с с ЗХ М с ЕК а ОКХ ЕК а с о. ОКА ЗАКОН ос ПН с ХХ с
З о. СВУ с ОХ о. СК с с : с
З о. с с с . Ж ОВ ОКО КККЕ с Ко ОКО с ОХ с ОО СК МКХККК с о о СК с х х ОК ЖК ККУ ЕК ХХ
З о. а с Я З ОКО с с За с ОК ХХ ОО ЕЕ МЕ ККОК с ККУ СА КК ОЗ ОО В УКВ у ОКУ КК о. 5 МОХ ОККО є ОК о с с ЕКС ОКХ с КК ОКХ ОО ОК о ОКО С» о СХ ОХ ХХХ ССС ОО НН о с п. Є БОБ: о ЗМ с МЖК КК ха Х МАХ ОКО ОК ХХ ЗО ХХХ КЕ ОО о о. о ХЕ ОКУ ЕВ ОКО ОК КК ОК ОХ ЖЕ ЗХ ЕЕ ХМК УКХ ОО Хе ХК ЕК МОЖУ Х Хе ОВ Х А ХО ОВО ОХ сесооХ Ох о о . і ни
0 о. с НА ух СХ З ОК КК с і-б-тов-ла В 5 З с хх о У ОО о 2 ще : ЗОВ ВК КО Ох ОО ОХ ОКО с о. ООН КОКО ОО С ОХ о: х ОК о. цк, В З ХК КОХ У й а о. ОККО . С Б З КОХ АХ З С ОКХ КК ОКХ З о. ОО ОО ЕКО ОО я ЗОКОІВ . о. . о. --
о. ОО о о ОХ п о. 5 ОК З ОО ОВЕН о З: ХК КЕ ОХ ОО о х С ЗО о ХХ ОХ о. ОО КУ о. о . п о г СКК З о. о о. ОККО ІКАО Те З СК ТАК М ері. 34 Ва . ша ЗВ Ох о. ЗО о
34. Фетографія кристалів в і нення о. 0 мизмаиераання ІВ етнв ЗраКуЕ кові йти цс о я НН . ин нет плов й х а пазаим- інеті рив ум е'ячеутьфекцся за 343 поши а За аабецін ци пів за З о тридааної пмезнафенл кни (зразак я ілі зей триаалогя з ауатуня я-Зідотци х зразак -- НАБУТА В умЕден- З івент Я метил. ДТОК-24), перевіаеья мет знала т-метил- м зна методом пеляризанійної хі ол прин киска
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОВА ФОРМА ЗА ЛК ТРИНАЗО ВОК ВАНН ДВНЗ ЯРА МЕТ КТМ- САМЕ ТИ ЛЕН ЕРАЗНН ТАЧ ЕТ ИТТТРОТОВМ ЕРИ ЛВТЕНКОУВЕНЗАМІЦУ ДІЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ і і І я 1 : і Й ШЕ Н Кі і 1 ' і В НЕ ШІ їх 11: ЩІ : Х : Н ті ! : ; : : Н Н | | і : | : і , ЩІ Н І їх 5351: ї ши ШЕ і НН Н ри ОДІ: і і | З Б ВІН, ї ! ША НЕ НА Н Е РР ЖІ : З і ХЕ ІА, і : х д ОНИ Кт м же ФВ З їх ї попе дкадекітнюсогі Вкорокаоюожтьй Хегевнн нн ЛЮК ЯК но У нерівне оавоедннкненеккровония Я М МА еооовднкіюекнкоі квдкеітессочотй дення рутини рафтинг туя т дення 1 10 З 8 7 6 5 4 3 й 1 а ж
«рН. ЗХ, Спектр ялюрискоа маєвієного позпианою Я зразку дат 4 екерх купи сур актив паста 1-7 З тривалої з при дн ях зіва ія мети лем я хто ера тлума но ас трнторхут ува Віонзамідх (разик я НААН НЬХИ НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ХОСАЛЕНАЗОЛОГ З АЗИ ДИНЗ АЛЕ ТИ НОВ Я МОУ ИЛАМ. ТА МЕТИНИН ЕВ АЗИНОА ЯКЕ ТТ ТРЕКВТОРМЕТИЛФЕНІОБЕНЗАХМНИЯХУ ДЛЯ МЕДЯЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ Б5353 -4 х рот ; Шо --4 Ше І я - З Шо я Ше якої Б « 3 Ме яко 34 МЕ о4 хо я і х Н т и 1 і Ше я я 1 У: тн щи я і тп--е і НЕ 4 Пік Є плн ета ючих умо ли пон по п о пивом ЗЛ п нро ана пола: пива ет т чани з як о т 1253 зх 153 то щщ ї2О ТА За 28 Є Температура
Фі. З; Кривх ДОК гпинастцівця склу каль калвриметмя зразку спді леми карювильфокиклати тв НО З три ча з- зунридинї- ідепацьлометил о метиляіперазнно б зметнлі о з ридутармети лають юензиміду суразок о НАР АСНІЗБАЛЯІ
НОВА КЕНСТАЛІЧНА СОНБЬОВА ФОРМА З ДЯ ТЕВАЗОТВ НА ЗАД ИДННЗ ЛЕНЬ МЕН» АМЕРИКА. ОПМЕТИ ЛЕТИ ЛЕМ ТВА ЕНІОБЕНЧАМНЯУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
350. пеня т нт 33 , в. я й Сорбція Десорбція і за 2.30: г шк 5 гр 2-08 ? с США В т я ГО ГУ воя р. Я - в г я ГлЮ щ є в г 0 в п З по 100 дод 30о 300 500 500 що ОО о Віднасна вологість, «ве А Гігрержарізнсть зразку соді мети логцлалольфокиозя и та З 4 трназало КО атаки злеенн і мет Я метиннтнервця кпк отри фара уні ех (зразок он НАТАЛЯ за дадиуи гравіметрисного вахогоацамливания НОВАКРНСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФИРМА 34 АКТ НАЗОЛОГ ДА КПРИДИ КАДЕТІВ ТИЛАМ. СЕМА ЛЕЕЕВАЗЕЕ Я ЛЕТИ ТЗ ТРИФТОРМЕТИН КЕН НОБЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУНАННЯ ' (зр «006 -Й х І їз є і іч х ях Й й я В Е В о аа а по о о В НН НА я 00 ЗНАТЬ | Н БУ І і щі кі Ж оМжю- ЩЕ ей, ПУ й Е Не І: і ее я виш Мао У й й і Е і у Я й Н т кдд кит які вреьі юю аж кі жни т кт я кто М о леді и я юним г; Яну утри еЯ т Кі зо чо Поснція 2ВСВІ фі. 38. Картини пифрякцї пен евнх ких промеців ни пероку соці нолучнаї явеЗоати та вільної основи З Я триаолої я Деакидя люте іриціпу Я метид- мч аа ме идвіневалня пометил каста рт орметнлікан юна ну: ві зумужав ос НАТАНА узразаю я НАЗУНЕОКА,
НОВА ЖРЕНСТАНЕНАСОНЬОВа ЧЕКА ВКЛ ТРИАЗОЛОГК АН ИДИ ЦВК МАМИ.» (ЕЦП ККАЗННО МОМЕНТОМ ЕКВКН ОВС ВЗАМІЛУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ 1 і ! ! ! ! ' В БЕ | і і 1 Р Я ! і х ; Н Н і, і З і рі НЕ. і НО в 311 і «Ні 85 | Е 114 і РОБ НЕх ше. : У і | Е : ЩЕ Хх: ї ЧЕ; ЩО до Є і ж, : пн НН я не ОМ В В я ВИНОННЕ ФИННИ пн і ни нн нн НЕ ши ШЕ і бом «Вір. У спихто хуерног а заз цітних реловонех В раку солі зоаузної кисноти в За трава а и ридян лев ця метий М. па мезндатнийиаим 1 Пррастилі три йасрменафен и юєнамійу сзрааою - НАР У БОВАКРИСТАЦЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗАЗ АРИМВНКНІ ЛЗ АННЕВДНЕ ІННУ НЕ МЕКИЛАМ. с УМЕТИЛІНТЕВАЗИН ОА АЛ КЧЧ АТ-ТРИФІОВМЕ ТИ ЛОНІ ЗВЕНЗАМІДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ «АВті на 1 кШ р 1 в є і ший Ф і п -2 і а щ Я Ме Ж ї ;. 5 ІЧ К а 1 х й Е Е х Я в 5 З х і т щ 1 хі я що Ко з ко м і У в Н дили і Щ х і
Н . - х ї і пів ой че хі хх : Бо ї Ав оо а древня а попа поиск пп онко зон пи вано жо Я «а о п 12 тай Не НІ Ж длй що мМ Ра Я Тамператува
Фіг. ЗВ. Криях ОК зразку солі яблучциї кисжетм ота З Я ерна во З ві нрилнн-я плете х Я- метал МЕ Я. метил еразнц- 1 іліметии М трете рмети лісі женнаніу ї лразак Я МАЯ ТЯ
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОСКА «НІРМА ЗА ОА ТЕНАЗУ НЯ А НРИДИНАВТИТ ННІ ЯМИ ДАМ. СЧЕЕМЕТ НАЦ ЕРАЗИНА МЕТ НЛТУ КОРМ НЛРЕНИОБСЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ мг : 145 . Ї м : В « - 2л1 і ут ннееттетенветтвогеваттї Кроки: -1,98 Печаток: 202,04 а ї Долоня тн вто п : 4 Ше У ї 181 х і х ; 4 х Н їв М ! ! в 1 Ше ! ! й : Ше їх і Температура в пннни пон лона по ммма он аа она а а ва а о а пи а п ИН пон пвх звввени за пи плини по нн ЗИ Н 4) що ВО кию 120 136 ії; тво жк 280 250 ЗО 0 с Не ЯЗ. Крниз ТЕ Апралку спі холу знох каклати зла ЗА б етвияков ія мара пин- З папа рами ча змен ноу. |. іаіметилу етрифтормети вени ке нзамізу страз о НАТАЮМІОА-ХЯ НОВА КРИСТАЖЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗА КЕ РИАЗОНОГАННРИДЯ НО ДЕ НОТ МЕТИЛАМ. АНАМЕТИЛО НІ КВАЗАННА А ЛУМЕТ НК ТЕВЕТОР МЕТИ ТЕВЕННЬБИЗАКІДУ ДНЯ МЕІЕДВЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЗНараамав т Зоо Її й ; і і 5 що ї і Ж тва її К : й . у 15 Ві А АМІХ КА їх Б а Оу ік Моя М пк б жов АД хе, па ННЯ 3000- І ! і ; Б 2000 ї ра З В ї ій п ЕН Ах Мей МА Й и в АН зі йетх т й й а- ме пен нн сн нн па нн но Пий меня ник пн пи нн Пн ні ння зн пня и змови та 28 За о Позиція ХВ Сні
Щі. 4, Квртина хефраннй пемтронінескинх променів зи погашену ох) пумарової касломкота віневої оснотх 34 тривзолог а Запали З лети віл ре мери лем В л-метн а НінеЕраанно мета ЮЗ-трафута роти кфеній КМззамуку: в) лрзадх-я НАТО Візризак АТАК ІВ,
НОВА КЕКВСТАЛІЧНА СОЛЬСВА ВСРМА За ТВО ЗАТ ПРИДИН З АДЕТИАМНАЕ У ВУМ-
ія. МЕТИ НТ ЕВАЗЯНАЛА ДІМА ТЕЗ ЗТ РА ОРМЕТИ ВВЕ ННВВЕНЗААНЯУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУНАННЯ і ! ш ЩЕ і | Я ОВ Е : ; РО ! : і КІ Б Я Н ; І ГУ Щі Н Н 15: НЕ І : й РРО Ну Щі і НИ Її Е КЕШ Еш не НН ШІ ши Еш А НН Ж і ! : пненн ИН У СК нини ях й ДАН НЕ 16 8 8 7 5 5 4 З 2 і б мч.
дуг. 43. Спектр ядерного маги уноко резонансу ЧК зразку соці фумарова внехоти за 341 До тривяелдо а ан ридиноділетиннгм а метил. Я метизиіерачни М іметан у спри дурармети рені лібев умі (рама наго НОВА КРИСТАЛІЧНА СОНЬОВА ЯРМА 33 ТЕП АЗОЛОВМ ДАНКО АНУ ГИЛОВ- САМЕ РИ ЛЕН ЕРАЗИНОУ СИ МЕТИЛІ ТРУ ОР МЕТВЛФЕНЬОБЕНЗАМИДУ ЛЯХ МЕДНЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ меті ї щ «У я Я Ох кн З це що вач я 4 теж Жх « Ме ФО - хх ї з Я 4 я Е я я Е 1 - -34 у и, і х Н Ме рання 7 х Н м й ою І у, В й я В х ; р що : , Н й тя Є 481 НЯ 1 У і пін зав іс зано кине зов палю донині пон нин спини пон сн нн нн пн нн зн нн пон но пон нн пон пон нина «3 ке во 100 15 ії та 15 235 ї2о о МУ 283 с Температура
ЧЕ. 4 (а), Кривх ДОК зразку стді шуканої ямехоти ти ЛЯ Дтриачологі Лев іраани З овець мети МТ р мини ера Ниматинь мумцфіормети лесі женанміду вірю зо НАВ -ІЯВ.
НОВА КЕКНСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОКАТА ЗА ТРИ ЗЗИЛОЇ ЗА ВИРИДИ НАЗІЛЕТИ НЕЛАЯАМКУ НН» (АСММЕТИНИИТЕРАЗИНАЯДМЕТНВ ЗТ МОТОР ЕТИ ЛОВ БЕНЗАНЯХ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ Вт ! 34 п ОН ! Н на нежиті ' Шев в-7 ! м що 1 х Н і
Ра. х Н : щі х і і мк і У | : Б' ге і щі щі : в ЩЕ МК Ще : ! ! Тни 243556 : по І Во ю 150 182 зак ів вав УТ 285 о яви с Температура З Я Крива ДОК зразку си фумаров кисла та ЗА Я зриизано 1 ану З ав мети МА Я метил нерални |. іуметил і страфтадмернафеніл Коза міду: СУ зважек з 1305-1982, ЕЗВА БКЕСТ АЛІНА СОЛТІВА ФОКМА 34 ТРИ АЗИ ЯКНЯ МА НИРИДИВАЗАЛЕТИ НЯ МАМ ТИЛМ- іа МЕНЯ Ер АЗНВА Я МЕТИВ- ТРИФТОР МЕТИ НІ Я ЦК НЗАМІДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУНАННЯ я і Ж 17 1 кт 185 155 4 длялнннтятнннян нт кто «щ Тен -- Крок: БІ Зх Назв: 203.57 з понен ни 1 но е 4 т ї й і й ї у 124 Те 134 ! Температура же йо бою жо 458 б 205 255 мо ж о є
«і. Зх) Комви ТРА зралюх хан фемауювої квелени та 33 Зб турка ЗЕ ана ра лак з алетнні Я мета М Я мети онанеранннї іржа р лрицтормеунайсн у ювняакиу: а) зраз я НМТ УЯВ.
НОНА КРИСТАЖЧНА СОЛІ . гжойуа куІМрХу В. Бо А СОЛЬОВАЧНИМА ЗО ТРІМАЗОЛОЇ ЗА АИРЕ й пеЗ-МЕТ МИЛИ ИРАЗМН- І СТЕЛЬ ТВОГО СЕ ТРМАЗОЛОГКЗ АД НРИДЯН ОЗ ИН ЯНОЮ МЕ РИТМ. п ПЯЕТИЛ КІ ТЕ УТ ОРЕ ТЛ ФЕНІШВЕНЗА МІУ ДЛЯ МЕ З ос Ані я СЕ МЕТНЯНТТЕРАЯНН. СООМЕ РАНУ УТУИФТОРМЕТИЛФОВНООВВНЗАМІЛУ ЛІ я МЕДНЯНОГО ЗАСТОСУВАННЯ За о Я еедт Ф сизий й ПО Крою-бтв Початок: 229,33 Б в а В по о і ни пос овя Я Ше : тях х " Ще х За х ; х - Е в. і зві і 5 І щ І Е х х і і ії Я " 294 М я " і ! сх зді І а І З ВО 10 зл 14 с : ; пром ов 350 ЕК зо їв ска 23 2 Й зе зв Ві всю ї; Кс о 250 с
«Ве. 4х (ау. Коува ГА зразке ; х
ТО. Крива 1 А зразме волі буумдрнях кислети та 4 з рндаане оа1пераднн 3 Я римесняі : «й зриазале я а ар ви; заз слютуві Я мати іх і З рірметилі- З-трифтермиу ються м евавмі ху о й з аенатня і (у кетьлиїнвразаі: рийтрмиу вв вена іду Фр ямок НААУ УВО нин НОВА КЕВНТТ АЛЧНА СОЛЬС й й А КЕ ЛАШЧНАСЗОЛЬОВА ЧИ ВМА ЗАТЕ ЗО. ПН з 3 мити нин еАл щд ЗАЛИВАТИ ТРИ АКІНМІ-Й ДНЗ ЛЕТИ. БА МЕТННЕЛЕВАЗАТЬА ПОТ КЛІК ТОВМЕТ З я вав нях яю ЗАСТ ТВАННЯ г Я; З КОРМ УНІВ ЕНЗАМІЦУ ДЛЯ МЕДИЧНЕ О ЗАСТОСУВА Осо осо осо ок ооо ооо сос : шо ОКХ МКК КК УКХ ОО ОХ УКХ МК Уж ОКХ МО М М МОХ ХК КК УМХ с М М с о. 0. о. : Ох п ОКХ Кн о. З с о. о о. г ВО Б С с ши о. о. З. КО В о. С . о ОККО ЕК вн о. с С» Б Б С 5 ОБОХ с о Ох МОВ ОО ХК с ОО ОК Ох З С ОО о. с ХХХ Б ХА ОО Ох ще ОМ З ОХ КК КК КК КК ОО . . . . о. ЗК о ОК КО . . х а 5 СЕ З ОКХ о. о п. п З с ОО ЕЕ В о с КК МО ОА . о . о М ї о. о. АХ ККУ о. о. ОХ о п о. о. о. с 5 ОО КОКО о С с тя х ОХХКХККК КК ОХ НАКОТОб-Я ОО о ХХ . ЗОМ КККХ х о. о - ша. За о КОКО СХ ОБ ОХ ХК КОХ ХХ ХУ ЕВ ОО ОККО КК 5
З . . о. Са о. Ох . З З Зх ХХ ОК КО З КЗ ЖЖ . . 00000 З ХО КЕ е
Яр. Я, Знхіоураця кукоцаов зраду ха ЗВ умов В. я зм мм ацівснацив думи талія разку сот ума вислечти та 303 лот тразалеї я. сади рили й ул) ше вав. Лімо Метр фтоаристи тісні т кв теміяу (грвлюю МАРАТ я аірилив о лати нія метил а Мена міцу гарвлок я ЗНАВ УВО, сптеривюна мам пе спокої НКУ г М атрнщана міеадлм печярихмційно мукроєхня
НОВА КЕМСТАЛІЧНАЗТОНЬОВА ФОРМА НО ДА ТЕНАЗОЛОНЯ А АЙВИ НО ЛЕТИ МЕ ТЛАМУ НАМЕТИ НН НЕ ВАННА МЕТИ ВАТ ИФТОРМЕТН ФЕН ТЕЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ й ЩІ я ни з ІЗ У к 5 З ЩІ з Ії | мой
Янг. спектри злоднего марні кого резонзнеу та С казку солі мезанетдьйюкислоти це 34. урижаєі Я З іцірняннеЗ-рклинігі» йеметни М Я да омехалл нераанн-г-мирметнаі. цу орметнлкнахюнчамідкінопімогмвня монифівимія Й. дісноктв ЯМ ГЕ (Вкайет Ах К НО МІ Міь, ДМС. НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА ЗО ТРАВ АП ИРИДИН ОЗ АЛЕТИТІН Я МЕТИ Л-Ю- ЗАМЕТИ ТТН ПЕРАЗНК ЗАЛУ ЗАВ ТОВМЕТ КЛОНІВ ВЕНЗАМІУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТ КСУ ВАННЯ ! ще і с | ї певну тт квт ту омани Кк ЖК надути У Я Ч етф рвневнк кіожтснінв од М Зеоекептутювтт у тетйок ее песукттня Зк ни: В ее: НН НН Я НН З ННЯ са ко зх вом «Вік. 47 БІ Спектри ящертамх маєцітнехи режгетаник рота С жразкж слі метанаудьдкммею ть З З лотнначияо З. рими З дек нціл)» Ффмжшлюьтя я а меси латерезни- 1 іпристи пр З три ормети фен ов аміду іпадічорЯа вашифіванія бо снекто ЯМИ С уВтокех ПЕЖО, ЕН Ми, ДУМКУ,
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОДЬОВА ОМА З ООКТРНАЗОЮР АЦИВНЛИН- ЛЕТИ КЕ ТИНАМ» МБТ АЛЕ РАЗИН АЛЬ КОД ТЕНОР МЕТИ ДОВІВ АМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ. ва і і ї боти шле БІ, : ЕН НУ « ЩЕ: ; 5 5 4 з Н вом «ріг.
Я (а). Свектури хлеркого миглнініого резованою і за зрааиу салі мотлнсул вином та 342 4 суриазрлові З-прилвнілецавіВ Зсметид м хе ун віперазяня З злікоз и зви паси а а Ккопиях С тодіморвна валюфкація Не зретало МК Не оке ВИХ.
МАЗ Мн, ДМС НОВА КРИСТАНЯНА СОНВОВА ФОКМА З ДАТИ АТО МАВ НРИДИНЯ ЛЕТИ МЕТИ ЛЬМ. (МЕТИ НН РАЗННА ДОМЕН Л МТВ ФТОВЧЕ НЛФЕНОВНЕНЗАМІДУ ДНЯ ЗЕДНЯНОМО ЗАСТОСУВАННЯ р В г : : ше ! : РОБ.
Е | ШЕ: МНЕ і і ши НИ НЕ : і БРІВ ! син и на и п м а в п В М КН А ще їмо б; ме вюБ зоб Вам жо вом «рік, ЗВ, Спектри заериаго мегкітного ріжаханеу А та УС зразку со керхасульфокастіхив та З лит раза Моя інірвцнихЗ-екий» б метил М ел мети нерауви- і ума ук І З урифтапцердяфеніх Юензай ду (пОзімОоуфНа млюфікація НИ біспекти ЯМИ СС лок ПАХ.
БТ Ми.
ДСО
Навда КРИСТАЛІЧНА СОНЬОВА ЗВ МА ЗД ЕМАЗОТЮОЮВМ І АНИРИДННА ЛЕТ НКОМЕТИНМ. СБК ИН ЕР АЗИ НАМЕТІ У ТРИФТОРМЕТ МРЕВ ЕНЗАМНДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗЛІТТОСУВАННЯ ; ї ха за х : : і : -- Експериментальні яв ! ооо Я Я --- Козрахункові дані х Н : з р ! Н : ---Різнниця ж і ; Й ї т | їі Н : «т гро Ті ; : що З -ї Та З : 8 1 і : 1 ЕН у гі Ї к 20000 шинше | у З ЩЕ ЕЕ ВИ ! Ка шІШшш Кві Е М РЕ, ОА Кька ' Е ; ШЕ ОА я а -41 Тож БУМ Ор, ВЕ Н ЕХ ж ж 16090 ку щої 3 ЖЕН : і ект ктка ЧА ! А ва : інн ОНИ. КУМ М САН пн вас ! Др ефеннннняжнння РЕТЖК сн ст КАН Ни дому кс куля ни тонни сеніте о стнтьнння, : : Бак: ПОВУЖОМ. ЇХ КА ЗБАЖ КВ И: З КОТАТКВА ЮК Я У як я оку : плете нетто кю Же прочее т чт т т ет ее е Кк т тт т пожеж птуюж нт кт ксюкєквютєюннкккикєвнинникюнтнюниюинннинтютютю нини инжтетиттюетюєтютитнтюрниюєюитиинкежттнтнинк ї Ї 1 Ї 20 чо 0 50 2В, градуси ті 434н) Картяни дафураині рені нках промові на порчиху палі метансу попаянипати та Заг пікажми Я З ди цхоцце іде. демон лем а меценати Клімат) З-трифпормети фо ме нзам ях: зрівимовуня меудафіквия ї. НОВА КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ВОРККОЯ З ТРИ АЗОЛОВ ОО АДНВИДИН-З ЗЕ ТВ МЕТИЬМ- СД МЕТВЛИШЕРАЗВН ЛПЛУМЕТ МТ ТРИФТОРМЕТЕО КЕН ЛІВВНЗАМІДУ ДЛЯ МЕЛНЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ши у -х5 п. Убоузуууматуя віку м і Е Бхеперинменчальк дані БОЮ Е т- Возрахункові дані Е ! тт Візцнця х БО000 Е і їй І КМ рі ЕзМ Н : З а ЕЕ ш ЗО000 ЕЕ не. ЕВ Не : ш подай -- ОБ БІНЬ о, 15 Х що 0009 шк ЕЕ шо Ж й й- не сей ЕОМ Ж ДИМ ІД Моя Й чаю я ХО й они док кавсмккхтум, пута итоючтя м ТММ, і ва КУ ЕВ пкт у ях ну ко о а я М а а вон й ой ви оо но не вола ї пОоВОопо НЕ Ж пНжй ж ІД КОРБЖЕХ ЖК МУКУ ММК КК КН ВА КК КВК Я ік ї га за ча 50 5О 70 20, грапуєн и. З945). Корикпи зифраюии ревівснівсяхх промов вх поровику сах метану ваєнен іх З бури Яр иднн- з іде ивід і ема пзив Ма рес тинпи рин За іметц и Мати урмети фен юензаміяу: бутони моди М,
НОВА КРИСТАЛИАЦНА СОЛЬОВА ФОРМА З Я ТРИ АЗОДОГЗ А АНПРИДИ НАЛЕ ТИ ННЯ МЕТНЛ-М- АС МЕ РТ НПЕВАЗИНА ЗМ ЕТ ТИТА РИФТОВМЕТ ИЛФЕНІТЬЕНЗАКОДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ гю лету Микх г НО Н х у шт ож По, у шах м , Н й 2 Ді ще й 5 мії , бо ще Не! КІЗ ще п в ее Ще вл - Моно РОДИ С ак ах схе тн я п ее ки ХХ она хх ще и оетьсо ПЧ рют тт . го со КВ сов «о Н Б Щ й КО Я ке ня ча Й м Су в Шк ше - С 1; Я шХ Ех щ Хай ух
«Ви. БО (ЯМ Зогальвнй воля незалежної частици спементарної комірки воді метансульфокислюти та 34/24. триа ню За рили рагеа ціл меун я Мо ца. метьни переко іх уметилі). З трифторметилфеція кмаваміну. аз ноліморхвна медафікація 5, НОВА ЕКВСТАЛІЗНА СОЛБОВА ФОРМА ЗА АСТРИАЗСОТВНЯ ДАНИМ НЕТ НН МЕТ ИЛАМ. МЕТ НН НЕК азин: А ЛМЕТВЯ БА ТЕНФ ТОР МТВ НФЕНОПЕЕНЗАЯХ ДЛЯ МЕДНУНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЕВ е- ий ЕЕ пе А Фі З Б серхя реак с я я кх су . ЕЕ ї Хе Я Зо В є в М СВ -Е що - Яру сх Х т їй Ой У сп. ов оч ШИ ес як ее ІЗ ма З ше жСею лику - ; ЛЕ ел но К СЯ М І б-бе Кеш що щи меш Я ЕЕ їх З ши Кув р ни в Ж За І й екс й ха т й не уитоко їж? ФО ій ЩЕ ну сечу ес у рас В їй х Я Ні ме -Х с А - Бе Коен
Фі. ЗВ, Загальний знгляд незадемї частини слеменучну комір сю мепнстаміквслоти 13 34 з раження рода рг мети З кави рани» За аси а прпяфармезювроміо кінзу: ці панраорина мазнфканія 1.
ОНА КМОСТаНчЧНа СОВЬОВА фТОВМА В ЛАТИ ОВОГММ АЮ ИН ТИВИ МЕТ. МАЦІЯ ТИЛ ВЕК АТ АНУ ТИЛУ У ТОР АФТЗРМЕ ТИНИ ВБЕНЗАМІДУ ДНЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ. Маса 343,24 триазолаїв, в аініридни а ідетднійі я мопад- М 4-4 акоуклліперцамц: ії ік лети Зтрифуврметилфенуюенавму, щоперейила в рохчими Ме: : : : : чав ї ри ни в ПМ А В В о НН нин пн пон нні сни ПОН пон КЗ : : : Я : : : Н : : : З ! ше | ше ши шк: т : тат Пеодвацркрна медифнація ! ак ХЕ Я в но апхисуюрня модифметов М х : гу : : ке Вільна вухо й х : : їх : : : Чесрвачнивкия, хв й БМ 15 Ек ІМ ЗІ З НИ КАВИ о ВИ С З В З ПТ ВС Є НМ НІ
Як. ЗЕ, Елиетика розчинення підьцаї сккови 3-0 Я тризлолабя дек ув З ілетин сп Я мета 4 цоіокети пи перазин і зудметиа|-3- трнфтормезднеєвія квзимізу за полімоваоних моляфіканій собі метансулювакисти т 3 ке таназало Зух-а рани У ілютинигься мае Мая ца метил нора дме З ра рмеаивфеноюснавмівух ОКА ЕРИСТАЛТІЧ НА СОНЬОВА ФОРМА Зі ТЕМНА ЛОІВІ АТ ИДННЗАЛЕТИНІТЬЗАМЕРВММ». ЕЕ МЕТ ВНЕРАЗИНА ЗЛЕТІВ УТ НЕТТО МЕТИ ЛЕНІ ВБЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДНУНОГО ЗАЄТОСУВАННЯ еВ чо панк Ж Ї па -- Не ве Е й Ше 5 та Є М В Н оо Е | я Н с - ! в Ж рзЗ. оо ЩЕ | вея В | Ше Е я 14 Ж Н її Й в ї 0 дню тнє ост атснсюсннуасетесюію ну кине рою носетоєносч, г й 5 18 3 Б с
7. Часігоді
«ві. БА аз Серовнх ванна З п ерияалаї З. За іривни Зрілі мети я МАЯ ца метихніперихни- Гру мети. тонфтормети и самім я плязмі крові мий ни СВІ піде оласрзаового перорально введення. Дая кажної вки чвсу сврен візиячлвакя зизвмюмі вх основі індивідуальних даних. зтриманих віз прехх твариз. ЗУ Пероралічя ваеаенця вільної секови подо ЗИ меч
НОВА КРИСТАЛІЧНА СОТЬОВА ФОРМА ЗО ТТНАХИКУ АННИ ДИН ЗА ТИТА МЕТИ ЛАКУ іа МЕТИ ЛИШЕВАЗИНА МЕНТІВ ВТ ОКА ТИ КВН УЧНЯ АМОТУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ОО З Ж НВ Я нн У Є Шк Е я па ш НІ ск, Ж озкд шу Е 1 Е ши ; Гу Н я п : БЮ - і Г-я і Ж Н Ба Н х 14 с і вх Н о 4 в 13 18 70 А Час (годі «Біг. 32 ЛЮ Середні концентранії 342 4 трихаало З уЯ-я іридін З. рути він) Я метна МАЯ 4 А-метняпулерати З уметильо- згрифторхецифенія Шитаиміду в зілязмі крові мятей ліні СУТ Ло ніса злюприлового перорального леєдемнях, Для кожної озак часу сеуред- ні значення знанием в посцат зндивізуйльних даних, отрнманих від лрьох тварин. сп піссорилюне еисненкя вахі месавселомвокиклати тв 1 4 стриазилої 3 зідірвнин З чнетивіт я детна (Я сметнннперазии. 1- іаметии м З товфіормети рені веназміху іполімалфна модифікація Лу ле 59 мт/юр (50 мук з перерахунку ка пільвуУ повсаВку
UAA201811310A 2016-04-18 2017-04-18 КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ UA124627C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016114904A RU2652992C2 (ru) 2016-04-18 2016-04-18 Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения
PCT/RU2017/050025 WO2017184032A1 (en) 2016-04-18 2017-04-18 Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124627C2 true UA124627C2 (uk) 2021-10-20

Family

ID=60116178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811310A UA124627C2 (uk) 2016-04-18 2017-04-18 КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11225474B2 (uk)
EP (1) EP3445763B1 (uk)
JP (1) JP6463874B2 (uk)
KR (1) KR101929725B1 (uk)
CN (1) CN108473492B (uk)
AU (1) AU2017254345A1 (uk)
BR (1) BR112018071498A2 (uk)
CA (1) CA3021306C (uk)
DK (1) DK3445763T3 (uk)
EA (1) EA032865B1 (uk)
ES (1) ES2906048T3 (uk)
HK (1) HK1254731A1 (uk)
IL (1) IL262368A (uk)
PL (1) PL3445763T3 (uk)
RU (1) RU2652992C2 (uk)
UA (1) UA124627C2 (uk)
WO (1) WO2017184032A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652992C2 (ru) 2016-04-18 2018-05-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения
RU2664420C1 (ru) * 2017-10-31 2018-08-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ
CN112505131B (zh) * 2020-11-11 2023-01-13 山东省计量科学研究院 一甲基砷溶液标准物质的定值及其量值溯源方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101885722B (zh) * 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
RU2477772C2 (ru) 2011-05-20 2013-03-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный технический университет" Устройство для бестраншейной прокладки трубопроводов способом прокола
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013170770A1 (zh) * 2012-05-16 2013-11-21 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CN103848829B (zh) * 2012-11-28 2017-04-12 南京圣和药业股份有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
GB2522226A (en) * 2014-01-17 2015-07-22 Agency Science Tech & Res Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
CN104250253B (zh) * 2014-09-12 2017-04-05 辽宁大学 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
RU2652992C2 (ru) 2016-04-18 2018-05-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения

Also Published As

Publication number Publication date
PL3445763T3 (pl) 2022-02-28
CA3021306A1 (en) 2017-10-26
JP2018530598A (ja) 2018-10-18
EA032865B1 (ru) 2019-07-31
US20200325131A1 (en) 2020-10-15
RU2016114904A (ru) 2017-10-23
ES2906048T3 (es) 2022-04-13
WO2017184032A1 (en) 2017-10-26
EA201600487A1 (ru) 2017-10-31
RU2652992C2 (ru) 2018-05-04
JP6463874B2 (ja) 2019-02-06
HK1254731A1 (zh) 2019-07-26
KR101929725B1 (ko) 2018-12-14
BR112018071498A2 (pt) 2019-02-19
US11225474B2 (en) 2022-01-18
CN108473492A (zh) 2018-08-31
EP3445763A4 (en) 2019-12-04
DK3445763T3 (da) 2022-01-31
EP3445763B1 (en) 2021-11-10
EP3445763A1 (en) 2019-02-27
AU2017254345A1 (en) 2018-11-22
CN108473492B (zh) 2020-01-07
IL262368A (en) 2018-11-29
KR20180037289A (ko) 2018-04-11
CA3021306C (en) 2023-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123813C2 (uk) Заміщені індазоли, способи їх одержання, фармацевтичні препарати, які їх містять, та їх застосування для одержання лікарських засобів
ES2843561T3 (es) Sales farmacéuticamente aceptables del ácido beta-guanidinopropionico con propiedades mejoradas y usos de las mismas
EP2920186B1 (en) Novel gold(iii) complexes containing n-heterocyclic carbene ligand, synthesis, and their applications in cancer treatment and thiol detection
CA3056777A1 (en) Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
SA519402216B1 (ar) (jak)مثبطات صغيرة الجزيئات من فئة الكينازات مزدوجة الوجه
TR201802093T4 (tr) Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu.
UA124627C2 (uk) КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
CN107921286A (zh) 1h‑吡咯‑3‑胺类化合物
CN110248948A (zh) 墨蝶呤及其盐的多晶型物
US9783513B2 (en) STAT3 inhibitors and their anticancer use
UA123550C2 (uk) Кристалічні форми n-[2-(3-гідрокси-3-метилбутил)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2н-індазол-5-іл]-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
CN110312721A (zh) 墨蝶呤的多晶型物
US20230348419A1 (en) Biaminoquinolines and nanoformulations for cancer treatment
CN107108522A (zh) 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑‑2‑胺
CN107530353A (zh) Melk的三环激酶抑制剂和使用方法
CN112672744A (zh) 抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物
US20190284239A1 (en) Bicyclic peptidyl inhibitor of tumor necrosis factor-alpha
CN103596570B (zh) 作为抗癌治疗的蛋白质靶的氧化鲨烯环化酶
ES2909799T3 (es) Derivados aminoacídicos de triptólido esterificados en el hidroxilo C14 y método de preparación y uso de los mismos
EA028059B1 (ru) Твердые формы n-((s)-2,3-дигидроксипропил)-3-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотинамида
US20230310382A1 (en) Methods and formulations for treatment of spinobulbar muscular atrophy
WO2017063959A1 (de) N-sulfoximinophenyl-substituierte benzodiazepin-derivate als bet-proteininhibitoren
ES2844425T3 (es) Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano
ES2566671T3 (es) Cristal de sal de un compuesto de piridina fusionado
KR20130130802A (ko) 보르트만닌 유사체의 결정질 형태의 조성물 및 이의 사용 방법