UA120257C2 - Кристалічні форми s-ацетилглутатіону, їх отримання та застосування в фармацевтичних та функціональних харчових композиціях - Google Patents

Кристалічні форми s-ацетилглутатіону, їх отримання та застосування в фармацевтичних та функціональних харчових композиціях Download PDF

Info

Publication number
UA120257C2
UA120257C2 UAA201605006A UAA201605006A UA120257C2 UA 120257 C2 UA120257 C2 UA 120257C2 UA A201605006 A UAA201605006 A UA A201605006A UA A201605006 A UAA201605006 A UA A201605006A UA 120257 C2 UA120257 C2 UA 120257C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
shi
shk
nya
still
sho
Prior art date
Application number
UAA201605006A
Other languages
English (en)
Inventor
Давіде Б'янкі
Давидэ Бьянки
Марко Валетті
Марко Валэтти
Паола Бацца
Original Assignee
Ґносіс С.П.А.
Гносис С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ґносіс С.П.А., Гносис С.п.А. filed Critical Ґносіс С.П.А.
Publication of UA120257C2 publication Critical patent/UA120257C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2299/00—Coordinates from 3D structures of peptides, e.g. proteins or enzymes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Розкрито дві нові кристалічні форми S-ацетилглутатіону (SAG), які називають "формою А" та "формою В", які отримують кристалізацією SAG з сумішей вода-ацетон, вода-етанол або вода-метанол, переважно ацетону, в контрольованих умовах. Форми А та В переважно можуть застосовувати як інгредієнти фармацевтичних або функціональних харчових композицій.

Description

Галузь винаходу
Винахід стосується нових кристалічних форм 5-ацетилглутатіона (ЗАС), що застосовують для отримання фармацевтичних або функціональних харчових композицій.
Передумови створення винаходу
Глутатіон (С5Н) є сполукою, яка, в своїй відновленій формі, є відмінним антиоксидантом та, таким чином, захищена від пошкоджень, викликаних вільними радикалами у складних організмів. 5-ацетилглутатіон (ЗАС) (дивись фіг. 1) є його синтетичною похідною, захищаючи
ОН від окиснення, та водночас легко його вивільняє гідролізом.
СЗН або у-І-глутаміл-І -цистеїнілгліцин є трипептидом, що складається з глютамінової кислоти, цистеїну та гліцину, який характеризується атиповим пептидним зв'язком, а саме зв'язком, який зв'язує нітроген цистеїну з карбоксилом в у глютаміновій кислоти. Це є основною тіольною сполукою з найнижчою молекулярною масою, яка присутня як в тваринних, так і рослинних клітин (приблизно 95 95 від загальної кількості). Її функція полягає в підтримці у відновленому стані -5Н груп багатьох ферментів та протеїнів, чиє окиснення (з утворенням 5-5 внутрішньо- та міжмолекулярних дисульфідних містків) призводить, в більшості випадків, до інактивації або втрати біологічної функції ферменту або протеїну.
Вважається, О5Н є одним з найбільш важливих внутрішньоклітинних антиоксидантів, який природним чином виробляється організмом людини. Однак, хронічний оксидативний стрес знижує клітинні рівні СОН, та часто буває доцільним поповнювати його рівні з допомогою харчових добавок.
Прийнято вважати, що всмоктування О5Н, отриманого з раціону харчування або застосуванням харчових добавок, легко застосовується вливаннями, але в дійсності він всмоктується не "як є", а гідролізованим до його трьох складових амінокислот з допомогою гамма-глутамілтранспептидази, присутньої в кишечнику. Після того, як його всмокчено та введено в потік крові, зазначені амінокислоти розподіляються в різних тканинах, де вони здійснюють пул амінокислот, з якого клітини тіла синтезують ендогенний С5Н. Тому необхідним є застосовувати високу пероральну дозу для того, щоб гарантувати значне всмоктування. Коли
УМй5спі еї аі. оцінили зростання рівнів глутатіону, цистеїну та глутамату в крові після перорального введення З5Н сімом здоровим добровольцям, не спостерігалося значного збільшення в дозуваннях аж до З г на дозу (УМї5оспПі А еї аї., у). Сііп. Ріагтасої. 43 (6), 667 -1992).
Сублінгвальне введення, яке забезпечує кращу біологічну доступність, може бути застосовано як альтернативу пероральному введенню с5нН.
І, нарешті, у фармацевтичній галузі, в деяких випадках застосовують профілактику на основі З5Н 3 допомогою парентерального, внутрішньом'язового або повільного внутрішньовенного введення, наприклад, як профілактика невропатії, що є результатом хіміотерапії цисплатином або аналогами.
Застосування БАС як попередника є гарною альтернативою для поповнення знижених рівнів С5Н в організмі. Суттєво ацетилування атому сульфуру запобігає розкладанню О5Н та полегшує його всмоктування через стінку кишечника, таким чином, дозволяючи молекулі проходити в значній мірі в клітини.
Таким чином 5АС, що сприймається тканинами, гідролізує за участю цитоплазматичної тіоестерази, та гідролізом ацетильної групи продукує знижений О5Н, який є доступним для всіх біологічних функцій, де це необхідно.
Додавання 5АС до культур фібробластів, які мають походження від осіб, які страждають від генетичного дефіциту глутатіонсинтетази, як доведено, є здатними ефективно поповнювати внутрішньоклітинний рівень З5Н (ОКип о еї аї.,.. Іппегії. Метар. бів. 27(6), 783-2004). БАС є також більш стабільним в плазмі та, як доведено, є більш ефективним ніж С5Н в поповненні клітинних рівнів З5Н, концентрація яких зменшується при вірусних інфекціях (Моде! У еї аї.,
Меа. Містобіо!. Іттипої. 194, 55-2005) (Егаїегпаве А еї аї., Апіїміга! Нев. 77, 120-2008). І, нарешті,
ЗАС демонструє цікаву не-Я45Н-залежну активність, яка індукує апоптоз в деяких людських пухлинних клітинних лініях іп міїго. (Госідпо К еї аї., пі. 9. Опсої. 20, 69 -2002).
Ідентифікація та характеристика поліморфних форм та експериментальних умов їх отримання є дуже важливими параметрами для сполуки, призначеної для функціонального харчового та/або фармацевтичного застосування.
Синтез БАС вже було заявлено в патенті Японії (дивись Спетісаї! Абзігасі 97-72227555) та в УМО92/00320. Однак, автори розкривають тільки загальний спосіб його отримання, без дослідження існування поліморфних форм будь-яким чином.
Як зазначено вище, ряд труднощів є залученими в поглинання СО5Н, які частково вирішуються застосуванням похідної БАС. Однак, всмоктування зазначеної сполуки може бо знаходитись під негативним впливом існування їх поліморфних форм, які мають різні фізико-
хімічні характеристики, які впливають на його інтенсивність розчинення, розчинність та, внаслідок цього, біологічну доступність, не кажучи вже про різну поведінку порошків під час приготування різних препаратів.
Ні експериментальну умову, ні попередню індикацію щодо кристалізації та сушки, що вказує на існування поліморфних форм ЗАС, ніколи не було розкрито в будь-якому патенті або заявці.
Опис креслень
ФІГУРА 1: структури глутатіону (3З51Н) та 5-ацетилглутатіону (ЗАС)
ФІГУРА 2: 1Н-ЯМР спектр БАС форми А
ФІГУРА 2А: розтяжка 1Н-ЯМР спектру ЗАС форми А 1,8-5 млн".
ФІГУРА 3: 1Н-ЯМР спектр ЗАС форми В
ФІГУРА ЗА: розтяжка 1Н-ЯМР спектру БАС форми В в діапазоні 1,8-5 млн".
ФІГУРА 4: ХКО дифрактограма БАС форми А
ФІГУРА 5: ХКО дифрактограма БАС форми В
ФІГУРА 6: ІЧ спектр з Фур'є перетворенням БАО форми А
ФІГУРА 7: ІЧ спектр з Фур'є перетворенням ЗАС форми В
ФІГУРА 8: термогравіметричний аналіз (ТГА) БАС форми А
ФІГУРА 9: термогравіметричний аналіз (ТГА) БАС форми В
ФІГУРА 10: ДСК термограма БАС форми А
ФІГУРА 11: ДСК термограма БАС форми В
ФІГУРА 12: ДСК термограма охолодження БАСЄ форми В
Опис винаходу
Винахідники неочікувано з'ясували, що 5АС існує не тільки в аморфній формі, але також щонайменше в двох поліморфних формах, які характеризуються різними фізико-хімічні властивостями, які є корисними як інгредієнти фармацевтичних або функціональних харчових композицій.
Експериментально доказано існування згаданих двох поліморфних форм, описаних в представленому винаході, як "форма А" та "форма В", з допомогою аналізів, описаних нижче, які проводять як в розчині, так і в твердій речовині.
Зо Зразки двох кристалічних форм, які піддають ТН-ЯМР аналізу (Фігури 2, 2А, З та ЗА), давали спектр з високим розділенням відповідно до хімічної формули цієї сполуки, що вказує на те, що не існує спектральної різниці між ними в розчині.
Навпаки, аналізи, які виконували безпосередньо з твердою речовиною, демонструють наявність поліморфних форм.
ХКО: аналізи, що проводили, застосовуючи рентгенівський дифрактометр, показали істотні відмінності в кристалографічних властивостях двох зразків (Фігури 4 та 5). Кількість та інтенсивність не менше, ніж 20 дифракційних піків, чітко вказують на те, що вони мають два різних типи гратки, та, внаслідок цього, що існує дві різні кристалічні форми однієї й тієї ж хімічної сполуки.
В Таблицях 1 та 2 показано найбільш дозволені дифракційні піки, пов'язані з поліморфними формами А та В, відповідно Значення, показані жирним шрифтом, відповідають пікам, що характеризують дві форми.
Таблиця 1 10027871 3ивВ777777771117 11111981 85311111 1111111111111111112537677777777/ |11117166с1С
Таблиця 2 н""'нСЬЬНННИІШШНШВОЕЗІИНИИИИОВВВВВВВ
ІЧ: ії в даному випадку, спектри, які записували, застосовуючи ІЧ з Фур'є перетворенням, на твердих речовинах (Фігури 6 та 7), демонстрували різні спектральні смуги, чітко вказуючи наявність двох різних кристалічних форм. Форма А показує (в тому числі) характеристичну МН смугу валентних коливань при 3344 см" та характеристичні карбонільні смуги валентних коливань при 1726, 1687 та 1663 см". Форма В показує (в тому числі) характеристичні МН смуги валентних коливань при 3370 та 3355 см" та характеристичні карбонільні смуги валентних коливань при 1701, 1677 та 1648 см".
Хоча 1Н-ЯМР спектри виключали присутність розчинників, зразки також піддавали термічним аналізам, а саме ТГА та ДСК.
ТГА: термогравіметричні аналізи, які проводили на двох зразках, категорично виключають присутність "розчинників" та показують значну втрату маси, через розкладання, при температурі значно вищій, ніж 150 "С (Фігури 8 та 9).
ДСК: Термограми підтверджують розкладання при приблизно 200 С для обох поліморфних форм, та незважаючи на ендотермічний пік, при 208,2 "С для форми А та 191,47 для форми В, представляє досить чіткий початок, який може оманливо показати плавлення, який стосується розкладання з втратою маси (Фігури 10 та 11).
Однак, дві термограми розрізняються з точки зору присутності, в поліморфній формі В, слабкого ендотермічного явища при приблизно 135 "С. Зазначене явище, яке є переважно зворотним, можна побачити на термограмі охолодження сполуки, як аналогічного екзотермічного явища при дещо більш низькій температурі (Фігура 12).
Грунтуючись на цих даних, таким чином, можна зробити висновок про те, що ЗАС існує щонайменше в двох різних поліморфних формах, А та В, які характеризуються різними фізико- хімічними властивостями.
Винахід стосується, таким чином, кристалічної форми 5АС, яку називають "формою А", яка характеризується рентгенівським порошковим дифракційним спектром, отриманим із застосуванням ат (А -1,540604А) та а» (А -1,54439А) випромінювання міді, як показано на фігурі 4, та яка має характеристичні піки, виражені в градусах 2-тета ||, при 5,2, 10,3, 15,4, 18,6, 19,7, 35,3, 36,3 - 0,2.
В ХКО дифрактограмі, додаткова група характеристичних дифракційних піків, виражених в градусах 2-тета ||, є представлена тими, що знаходяться при 20,4, 21,1, 251, 25,7, 27,0, 27,6, 27,9, 32,7 - 0,2.
Кристалічна форма А характеризується ІЧ спектром, отриманим в матриці броміду калію, як показано на фігурі 6, що має характеристичні смуги поглинання при 3344, 1726, 1687 та 1663 см" (в тому числі).
Кристалічна форма А також характеризується ДСК діаграмою, отриманою з інтенсивністю нагрівання 10,00 "С/хв., що має ендотермічний пік 190-210 "С, пов'язаний з розкладанням сполуки, з наступними іншими невпорядкованими ендотермічними явищами, як показано на фігурі 10.
Винахід стосується кристалічної форми БАС, яку називають "форма В", яка характеризується рентгенівським порошковим дифракційним спектром, отриманим Із застосуванням ат (А -1,540604А) та а» (А -1,54439А) випромінювання міді, як показано на фігурі 5, та яка має характеристичні піки, виражені в градусах 2-тета ГІ, при 4.2, 12,7, 13,0, 17,3, 17,7, 302 - 0,2. в ХКО дифрактограмі, додаткова група характеристичних дифракційних піків, виражених в градусах 2-тета Г |), представлена тими, що знаходяться при 14,9, 21,0, 21,3, 21,9, 22,5, 24,7,25,1, 32,6 0,2.
Кристалічна форма В характеризується ІЧ спектром, отриманим в матриці броміду калію, як показано на фігурі 7, що має характеристичні смуги поглинання при 3370, 3355, 1701, 1677 та 1648 см" (в тому числі).
Кристалічна форма В також характеризується ДСК діаграмою, отриманою з інтенсивністю нагрівання 10,00 "С/хв., що має ендотермічний пік розкладання 180-200 "С, пов'язаний з
Зо розкладанням сполуки, з наступними іншими невпорядкованими ендотермічними явищами, та характеристичний ендотермічний пік при приблизно 135 "С, як показано на фігурі 11.
Винахід стосується способу отримання кристалічних форм А та В БАС з високими виходами та хімічною чистотою.
Кристалічні форми А та В може бути отримано кристалізацією ЗАС з суміші розчинників, таких як вода-ацетон, вода-етанол та вода-метанол, переважно вода-ацетон.
Найбільш неочікуване виявлення, яке, зокрема, не може бути легко виведеним навіть кваліфікованим фахівцем, є те, що всі суміші зазначених розчинників є здатними забезпечити як поліморфну форму А, так і поліморфну форму В, та, що відмітним фактором є умови, при яких ініціюється кристалізація.
Суттєво додавання розчинника осадження (не розчинник) перед кристалізацією ініціюється водою, що призводить до поліморфної форми В, тоді як, якщо кристалізація ініціюється тільки водою, та не розчинник додається тільки, щоб підвищити виходи (повне осадження), отримують поліморфну форму А. Така поведінка підтверджується осадженням обох поліморфних форм А та В, якщо допускається ініціювання кристалізації з води, та розчинник (не розчинник) додають перед осадженням продукту, який повністю осаджують.
Кристалічну форму А ЗАС може бути отримано за способом, який полягає в: а) розчиненні ЗАС у воді при температурі 75-80 С;
Б) негайному охолодженні розчину, отриманому в операції а), до температури нижче 55"С, переважно до температури 45-55"С, з наступним додатковим охолодженням до виникнення кристалізації; с) охолодженні до 20-25 "С маси, отриманої в операції Б), при проведенні мінімального перемішування (60-120 об./хв.), з наступним безперервним перемішуванням маси при 20-25 протягом 2-12 годин; а) повільному додаванні до суспензії, отриманої в операції с), розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону, етанолу та метанолу, переважно ацетону, з наступним охолодженням отриманої в результаті суспензії до температури 3-7 "С; е) виділенні твердого осаду в операції 4), отримуючи кристалічну форму А 5АО.
Кристалічну форму В ЗАС може бути отримано за способом, який полягає в: а) розчиненні ЗАС у воді при температурі 75-80 С; бо р) негайному охолодженні розчину, отриманому в операції а), до температури 557С, з наступним додаванням розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону, етанолу та метанолу, переважно ацетону; с) спонтанному охолодженні до 20-25 "С маси, отриманої в операції Б), при проведенні мінімального перемішування (60-120 об./хв.), з наступним безперервним перемішуванням маси при 20-25 "С протягом 2-12 годин; а) охолодженні суспензії, отриманої в операції с) до температури 3-7 "С; е) виділенні твердого осаду в операції 4), отримуючи кристалічну форму В 5АО.
Навпаки, аморфну форму можуть отримувати висушуванням при розпиленні водного розчину продукту.
Дві поліморфні форми А та В та аморфна форма представляють різні фізико-хімічні властивості, зокрема, що стосуються якості продукту, його стабільності, його інтенсивності розчинення у воді та щільності і сипучості порошків.
Якість, значення аналізу та стабільність різних форм - Кристалічні форми А та В відрізняються за присутності різних кількостей окисненого О5Н (5555), оскільки кристалізація поліморфної форми А призводить до підвищення 555О5 (приблизно 1 95, більше). Даний С550 має походження не тільки з окиснення залишкового (С5Н, присутнього в реакційному середовищі, але також виникає через гідроліз БАС під час кристалізації, хоча і в мінімальних кількостях. Відсоток 5550 є набагато вищим в аморфній формі через умови висушування, які збільшують гідроліз та відповідне окиснення. Це не впливає на якість продукту, оскільки 55550, аналогічно БАС, є здатним поповнювати О5Н після всмоктування.
Коли зразки поліморфних форм А та В піддають нагріванню та механічним діям, не було виявлено можливості перетворення однієї поліморфної форми в іншу форму в застосованих умовах.
Стабільності різних твердих форм досліджували як описано в Європейській фармакопеї (ЕР), проведенням дослідження прискореної стабільності при 50 С протягом 6 місяців.
Результати представлено в таблиці З як внутрішня стандартизація (95 площі інгредієнтів) та як значення аналізу ЗАС.
Таблиця З . Невідомі Невідомі Аа -
Р (загальні) (єдина) аналізу 0 ф|Аморфна | 1495 | 04956 / їОоь | 2595 95195 | 96595 6 |Аморфна | 3595 | 596 / 25ов | 3995 88695 | 89995
Тип твердої Невідомі Невідомі Аа -
Місяці речовини домішки домішки ан а55а АС значення (загальні) (єдина) аналізу 0 |ФормаА. | 1095 | 0496 | бло | 22 96395 | 98695 6 |ФормаА. | 2095 | 0,996 / 0395 | 2495 94495 | 97496
Тип твердої Невідомі Невідомі Аа -
Місяці речовини домішки домішки ан а55а АС значення (загальні) (єдина) аналізу 0 |Формав, | 0895 | бо о без | 1195 97,795 | 99996
І 6 |Формав,. | 2095 | 0895 | оо | 0995 | 95795 | 8196
Зо Як зрозуміло з даних, наведених в таблиці З, аморфна форма є набагато менш стабільною, ніж кристалічні форми, та остання, поліморфна форма В, характеризується більш високою чистотою та значенням аналізу.
Інтенсивність розчинення - З двох кристалічних форм, форма В має найбільш високу інтенсивність розчинення, та є, таким чином, більш прийнятною для пероральних препаратів,
чия інтенсивність розчинення впливає на інтенсивність всмоктування. Тільки аморфна форма розчиняється більш інтенсивно, але якість та стабільність продукту є неприйнятною для його застосування.
Щільність порошку - Стосовно даного аспекту, відповідно дослідженням двох кристалічних форм наведено, що поліморфна форма В має більш високу щільність (0,4 г/мл), ніж форма А (0,2-0,25 г/мл). Цей параметр впливає на сипучість та здатність до пресування порошку, і тому на його застосування для приготування твердих препаратів, зокрема, таблеток. Порошки поліморфної форми А, таким чином, демонструють кращу сипучість.
Кристалічні форми А та В БАС може бути сформульовано в фармацевтичні або функціональні харчові композиції, прийнятні для перорального або парентерального введення, застосовуючи традиційні методики та ексципієнти.
Винахід стосується, таким чином, фармацевтичних або функціональних харчових композицій, які містять кристалічні форми А та В ЗА.
Винахід стосується застосування кристалічних форм А та В 5АСб для отримання лікарських засобів або харчових добавок.
Винахід стосується застосування кристалічних форм А та В БАС для отримання флаконів, які містять порошкоподібний ЗАС для ін'єкційного парентерального введення.
Винахід додатково ілюстровано наступними прикладами.
ПРИКЛАДИ
ХКО спектри отримали із застосуванням дифрактометра КІСАКИ-МІМІНІ ЕХ.
Випромінюванням, яке застосовували, є випромінювання міді а: та аг (відповідно А -1,54060А та
А -1,54439А).
ІЧ спектр з Фур'є перетворенням отримували з застосуванням приладу РегкКкіп-ЕІтег ЕТІВ
Зресігпит-опе. Зразки аналізували як таблетки з КВг без вакууму, з розбавленням 1:100.
ТГА діаграми отримували із застосуванням приладу ЮОпімегзаІ М2.60 ТА. Діапазон температур, який досліджували, складав 0 "С -» 300 "С, з інтенсивністю сканування 10 "С/хв.
ДСК термограми отримували із застосуванням приладу РегКіп ЕІтег О5Сб. Діапазон температур, який досліджували, складав 30 "С -» 350 "С, з інтенсивністю сканування 10 "С/хв. У випадку фігури 12, ДСК термограму отримували нагріванням 30-145"С з інтенсивністю
Зо 10 С/хв., де зразок потім витримували протягом 5 хв. при 145"С та на завершення охолоджували 145 7"С--30 "С з інтенсивністю 10 "С/хв. 1Н-ЯМР спектри отримували із застосуванням приладу Мапйап Сетіпі 200, з робочою частотою 200 МГц, із застосуванням 02О як розчинника.
Приклад 1
Отримання 5АС в кристалічній формі А 5 г сирого БАС завантажують при перемішуванні та нагрівають до 75"С в 40 мл демінералізованої води. Реакційну масу нагрівають до 75-80 С. Після розчинення, розчин одразу охолоджують до температури нижче 55"С, переважно, 45-5570С. Охолодження продовжують до початку кристалізації. Перемішування мінімізують, та розчин охолоджують до 20-25 С, при такій температурі його залишають при перемішуванні на 2-12 годин, доки осадження не завершиться. Далі, знову з мінімальним перемішуванням, додають 40 мл ацетону через приблизно 30-50 хв. Додавання здійснюють повільно, щоб попередити утворення навіть незначної кількості кристалів поліморфної форми В. Отриману в результаті суспензію потім переносять до 5 х 2 "С та витримують при ній при повільному перемішуванні (60-120 об./хв.) протягом приблизно 1 години. В кінці цього часу реакційну масу фільтрують, отримуючи білу тверду речовину, яку промивають безводним ацетоном (2 х 10 мл). таким чином, отримують 8,4 г вологої твердої речовини, яку залишають сушитися при 50 "С, 5 мбар залишкового вакууму протягом 14-18 годин. 4,3 г (8695) білої кристалічної твердої речовини, що відповідає кристалічній формі А, отримують після висушування.
Аналітичний профіль продукту, отриманий таким чином, є наступним:
Значення аналізу: 98,6 95 (як є)
Домішки: Загальні: 1,0 95; Єдині відомі домішки: З5Н (0,1 Фо), 1552 (2,2 9);
Вода 1,4 95
Залишкового ацетон: « 500 млн".
Залишкова оцтова кислота: 0,4 95
Удавана щільність: 0,15-0,25 г/мл
Отриманий таким чином продукт демонструє ТН-ЯМР спектри, показані на фігурі 2 та фігурі 2А, ХКО дифрактограму, показану на фігурі 4, та ІЧ спектр з Фур'є перетворенням, показано на фігурі 6, та ТГА діаграму, показану на фігурі 8, та ДСК термограму, показану на бо фігурі 10. Найкраще розрішені дифракційні піки та їх відносні інтенсивності показано в таблиці 1.
Приклад 2
Отримання 5АС в кристалічній формі В 35 мл демінералізованої води нагрівають до 75 "С. Коли досягається зазначена температура, 5 г сирого БАО додають одним додаванням з допомогою воронки, та реакційну масу повертають до температури 75 "С, без перевищення максимальної температури 80 с.
Коли продукт розчинився, що перевіряють відбиранням зразку при перемішуванні, розчин одразу охолоджують до 55 "С, та додають 40 мл ацетону при цій самій температурі через приблизно 10 хв. Температуру залишають самовільно знижуватися до 20-25" при мінімальному перемішуванні (60-120 об./хв.). Суміш залишають при перемішуванні при цій самій температурі протягом 2-12 годин. Далі охолоджують до 5 "С та залишають при перемішуванні при цій самій температурі протягом приблизно 1 години.
Реакційну масу фільтрують, та промивають безводним ацетоном (2 х 10 мл). Після висушування протягом 14-18 годин при 50 "С та 5 мбар залишкового вакууму, отримують 3,8 г білої кристалічної твердої речовини, що відповідає кристалічній формі В (вихід 76 Об).
Аналітичний профіль продукту, отриманий таким чином, є наступним:
Значення аналізу: 99,3 95 (як є)
Домішки: Загальні: 0,8 95; Єдині відомі домішки: З5Н (0,2 Ус), 15502 (1,1 У)
Вода 1.2 95
Залишковий ацетон: « 0,1 95
Удавана щільність: 0,25-0,40 г/мл
Отриманий таким чином продукт демонструє 1ТН-ЯМР спектри, показані на фігурі З та фігурі ЗА, ХКО дифрактограму, показану на фігурі 5, ІЧ спектр з Фур'є перетворенням показаний на фігурі 7, ТГА діаграму, показану на фігурі 9, та ДСК термограми, показані на фігурах 11 та 12.
Найкраще розрішені дифракційні піки, та їх відносні інтенсивності, показано в таблиці 2.
Приклад З
Отримання 5АС в кристалічних формах А та В мл демінералізованої води нагрівають до 75 "С, та потім додають 5 г сирого БАО одним додаванням з допомогою воронки. Реакційну масу нагрівають до 75 "С, без перевищення температурного обмеження 80 С. Коли продукт розчинився, що перевіряється відбиранням
Зо зразку при перемішуванні, розчин охолоджують до температури 335-450. 40 мл ацетону додають до розчину при зазначеній температурі через приблизно 10 хв., при мінімальному перемішуванні (60-120 об./хв.). Температуру залишають самовільно знижуватися до 20-25 76.
Наприкінці додавання, розчин стає каламутним. Розчин витримують при перемішуванні при цій самій температурі протягом 2-12 годин, після чого його охолоджують до 5 "С та залишають при 35 перемішуванні протягом приблизно 1 години. Реакційну масу фільтрують, та промивають безводним ацетоном (2 х 10 мл). Після висушування протягом 14-18 годин при 50 "С ти 5 мбар залишкового вакууму, отримують 4,0 г білої кристалічної твердої речовини, що відповідає ізоморфним кристалічним формам А та В.
Удавана щільність: 0,35 г/мл.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма, як форма А, б5-ацетилглутатіону (ЗАС), яка характеризується рентгенівським порошковим дифракційним спектром, що отримано із застосуванням а: та с2 випромінювань міді відповідно з 1,54060А та 1,54439А, що має характеристичні піки, виражені в градусах 2-тета ГІ, при 5,2, 10,3, 15,4, 18,6, 19,7, 35,3, 36,3:0,2.
2. Кристалічна форма 5АС за п. 1, яка додатково характеризується рентгенівським порошковим дифракційним спектром, що також має характеристичні піки, виражені в градусах 2-тета ||, при 20,4, 21,1,25,1,25,7,27,0,27,6, 27,9, 32,70,2.
3. Кристалічна форма А 5Аа за п. 1 або 2, яка характеризується ІЧ-спектром, що отримано в матриці броміду калію, з характеристичними смугами поглинання, в тому числі при 3344, 1726, 1687 та 1663 см".
4. Кристалічна форма А 5АС за будь-яким з пп. 1-3, яка характеризується ДСК-діаграмою, що має ендотермічний пік розкладання 190-210 С, що отримано з інтенсивністю нагрівання 10,00 "С/хв.
5. Кристалічна форма А 5АСь за п. 4, яка характеризується ДСК-діаграмою, що має ендотермічний пік розкладання при 208,2 760.
6. Спосіб отримання кристалічної форми А БА за будь-яким з пп. 1-5, який полягає в: а) розчиненні 5АС у воді при температурі 75-80 "С;
Юр) негайному охолодженні розчину, отриманого в операції а), до температури нижче ніж 55 С, переважно до температури 45-55"7С, з наступним додатковим охолодженням до початку кристалізації; с) охолодженні маси, отриманої в операції Б), до 20-25 "С, перемішуючи її з інтенсивністю 60- 120 об./хв., з наступним додатковим перемішуванням маси при 20-25 "С протягом 2-12 годин; а) повільному додаванні до суспензії, отриманої в операції с), розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону, етанолу або метанолу, переважно ацетону, з наступним охолодженням отриманої суспензії при температурі 3-7 "С; е) виділенні твердого осаду в операції 4), отримуючи кристалічну форму А БА.
7. Функціональна харчова або фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму А А за будь-яким з пп. 1-5.
8. Застосування кристалічної форми А БАСбі; за будь-яким з пп. 1-5 для отримання функціональної харчової або фармацевтичної композиції. ше ге В. Ше вно о пол а ни чне и ня ре им ши ; б СОН ан В ц Н т щі й йо що о ч чно ОН о ее ча швгура ож У х ром КЕ: ; ї: Р:
їі. , КО ж вжи 1 їх в НИ : их Кт, : в На " Іще Я, пеетеечететеєтхтяя .далААААААААААААААЖАНААХ А кч ни пнпняпмяяжжя «М ААААААЖААААТЮ 00 МкАААДХ Ж АВК ХВАЛА КК ЖК ТАТІ: 1 Н я оо Й : Їх КК, : Но х ї ! їх І ее ше Не в АНЯ Не тод НІ х їі ж х І! : їх 8 о рН ій ет ї Кия пісчлллдлчіулттт лу чАдАдяя іс іт нжіважаня Ця кс ЖАКА КАТА ЮЮУ Уя УУААКАХАХАД МА А КАК ІКТ, ї и м 7 . | я 5 ж ЗМ Ще о І НЯ п дв ОН НИ " Не - х З | р і а ! і ;ч Кі г мо Ї ! і ж пек дих ю оо ! Н ЕМ єго м Ах : « ях і х в Ох й жк Ж ж ЕЗ ї ЕЕ: Кг 7 - Фу Уч Я сейхуЙК обсє ЗХЙЕ «З Б Е : х ЗЕЗВЯЯЕ суве 5555 Й х ї їх зай пеклі комкокю ох» умкломию Н З м мує См и СКАЖЕ х с І я. зма мож ж х Ум М що ся то У Ж єолайх хх У «Кк ух х н Ех жом ча З ГУ т фі У - Бай БхЯ х хе я | х У « ям 5 У х ! СЯ хо Б У р й ки я й Х 1 х Тк ожж ю Ку х і домо ЖЕ х р Бу г. Н пе х х с х к із З її: Ж СКУ х : КІ б м хяюке к же ї І: ї Ж ВЕУ жеувузхйзвйвее х хххсуйетесйк Я : же ква: ла -кд ккхохиожио й : а ОВ лу БИДНоВ ПАБ БІОТИ я то р ік м ФНнура й
! Ех крож З ій В і ве. у «пу ! - пон сі ок: нов повин ге 1х ГУ МАМ ж рія» ЕОДфк тт тот, 1 : х Н Н ї ЕН: ! ; ор у ЕЕ Й ї ЖК пиши ко и а НИ зе знан нн нини темтІНттеенІНИ. Є ІІІ. ІПТ ТТ ж ож
Я . ж : х пе : ЩЕдают п аа Я Шви пннй че : » ЯВ'яех тт НІ і І Оз ї які ті ЕЕ І ще : | жі зви: не НИ т «З о тщ і фут тм НМ у ' в - фев М и фра ня жи Я : і ! : : дЕжуд тн у МИ Н Н ши тт Ще фея пк | : се Н Н і р ві ря. м і 3 Н і Е ж : Фіг Е шия Й є аж Ки шакя пяти Н Ж ВА ШТ КИ Н рот Ук: МИ х Ще Н : У не НИ НМ моз: я зпоіоеечетютя ТУКА ККУ ее ЕІ ТВ НК нати нак Е і - і ов ох 7 Ко - х ; с ї а ї І» : З ; Ф Док з ке аа п ї і КВК и рн, З У в: Ек: ов а У шк х ї Н БУ іа Я ЩЕ і ох ї ОО Н Фо укх спілі зілля ом : їж «ІЕЕ ВВ Прут пого оку ПТУ МКК КАК М КАААКАААМ сон НН Н їю шОЕТЕ У кої Що Ж ОК Н їж Ж х х хе : ! х з Н 1 хо ЕН хх г 3 | . х Й Ук Н мот Н ей і ЯКУ ще мо : хг ! ГУ ої шо Н ї - Фнува А
ШК га ш
І р. Н Н Н і Н М Я - Н Н Н й о. ті фо: ії і Н р чу сехллла КИ СЕ вс а Й нак» ША нн НКУ і В ї -. их зн п в В ріод сіт г 4 е Пенн З Й ' їх жжккя о ь їж ї з Н ж і ія ку сш вия ж Я ! хо ХЕ ПІКА Н Й а й Ше ж чай В аа Н С Тр Н Н УК ж ПОПИ о о в НН Кк ж Мт ' 1 1 і я ще що ї - но ц НЕ : ах покладу НК ЗО ос її ве о и и п В У рий Ей м Мої ж . хх « З: р ШЕ і г ш ре ро Ко х г р. Н : Гь х Й її ї : ІЗ ї Я митзш»х у ж і жЖМ Е ж х к Ко: й о: пох ї Бо Н т. Ж Кк -ї х КОТ ї Ко: ое хЕ є Е Н ж Я х Н ях 5? І" и « хв її: е НІ р Кк Ге ІУ щ м ГУ г Ж 7 я У й и -к З 1 З Бра» БЕ р х МЕМ кт 1 р « - ро ІЗ ш-кж клиюкютевкиею ик йшм ееюжамжочих фо (У Ми ше ю сю юс омю ОК ГТ ві Ж ж опи вх я мох рога як х СУ Ж х Ух се ч х жжо км ж КЕ ж - Р.
2». Са Зк ся - ре т ї Н очі мех З х я її що хв о: пом Же к р. - ох 1 з 5 я Я Ж о: а: ШК - КУ « РЕ: ток мою х хх ГУ х х ЩЕ З Р 3 СЯ ж Й ЕМ ня А х м г її мо оон и КІ т У. : мл У: ії й ЖОох кохав ових хх са хви єх ЕЕ ЕЕ шк и Я ШК а В з С С КО ром нки НЕ роож ж НЕ ШЕ х «ОЇ Ж «под 0 фр тт а мн Не і фуд ж. УЕУ ни х й фірутттня ст КК ІЧ х ТУ : : х йо ож пплтврефрдує милій ссТНОНииИийИим. ЛЛМУуСлЬШЦ СПИ УжжжжееванімІ: ЦІЛ : НИ
Пан. не ТІВ Ми : і» ї т ЖЕД тт пеню шт Т : Дорн 0 ЖАН Ак Я Но вх ве вв ШЕУ ї е Н в А На х їх їж: й ж: не ВИН 7 не й РЕ І Я У і І щі і я: і І Та: па ід а аа ЗД феодра тт ж янки хіх ин анна ЗВ Н ож ун в в В с В ШО НН | Н ок : А жи ше й Н ; ува нн НЕ СВЙ : Фо ниняерекею тю ТИМ, ! ува І хі 15 ДЕ жду я мотанки с оно ке фрфеа т ар | Не : БУ і : ще 2 Н -к і І очна ВИ та дб дЕр тин а а ! Її х ферит вв ЧІ 1. ї 1 ї : М х Р: ї зму фіруююкимс поп ппоотосососввееетисе МИТТІ ІМТ. нем иицІЦИМ я х Як нин ЛІТНІ Колот, Н Я їх хх 7 о: М: пох З: г ії 5
Р.
М. ха ЕЕ 2 НЕ Х рі 5 ЩІ
У . з . М Я г : « ВЕБ К нт : Н ІЗ ЖОВ терппиццийи: С пе ЕН н в: ни ЕНН
ЕЕ . зеярит ми НН ово бив ФЕОЙКК нти зккицт 5 ї слова пт ЕТ ЕК В ПЕН ЦИ ПА т. --е : з КУ нан в в п о В НМ : 5 й тьОКЖЕ ше : , КК туї «ж 8 хі : ШК Н Й 5 ШЕ ож ня ї 5 г У їі Хе і пок і Н жк 4 і кох і о: їх лк : х ' Фігура ЗА мм кни мими пам аа а пп о п о пп зу : тп рах Н Ж ГК ї ; їх. НК !
ї в. | Е і і ІЗ г І я і їх ІУ Ге і ІЗ І Том й ; 5 ! Гх ТЕ | Е ше Я - й х щ Ох ї о І ! к Н Н Я ІЗ х | : Я І ІЗ 2 Н Н і | «і ! ! іє | Н Я о іа
1 . КУ ЩЕ ЕЕ ши щея | | Же СИНКУ : р Н й Но ПИ ї реє ' ' НУ ше ШИ -х | ше Кі Ж і 5 ІЗ і «К І їж . Ух | ще ї з щ о щ Н ї І Кз і Н Е і Ко І ; - | ве ! ! у ї ЗЦХ І С Мас: | : м ! лк ОО х і яицитт Ех ї Е ЦЕ Х. 1Е ! Я КІ те ж : ж Її шт ! ВЕ ЩЕ я і І; питю | ! г НЕ нн Е Й У ЦЕ ЗЕ ЕЕ. ї ро с я Ії - Шк Кк Е НЕ За Н НЯ ф вй НН діпіт тенти ТЯ Н - Га і НЕ ЗД яті, Я т і жк НЕ а і- В 4 Ж : и ід б я Ж І. шт жо" т Я» | пня ОО. о ІЗ Ка їх ! я м : Я п Н ! ї Ж За і ек ТИМ Н : КІ 3 х Я пен еултктяя Е ! в Н ворон а Н : Вк і. еп. Ні : Зах пн ш хх ' пішшн-Ж ! Н ШЕ ШІ нкоте шщ са іш ет я я- НИ пшннеі: ості Еаюяя Я : в Н пні и На : С Е х Я мон А не ЩІ " : і: ще : дих ! : : ШЕ ж : й- Я : чех Н я : ' нд т ї Щ- : ' с я Н З : Н рн Гоше Н пн їх : К- шо я ! знеипіт» І ! «і що г пи Не : ЕІ Еш щі 8 5 в 2 ВО З Кк 5 в 5 х - її а щі У ! Я дк ! І і а Н ная Н і в жені ! : : : ше : ОО БЕ В Е во - ї В БІ ра шо Н : ВЕ їй х ; ти" Я Мо З іх і Фігура 4
! ' ши : Н ' кни Н ! 1 пежкютижнння ! : ' нини ре Н пекуча зтнтяжнняння : ' , Н ! пон 1 ! іа ! Н знан Ф мо Я Не ! : Й пут хо НИЗ ще ШО ЖЕ ЩЕ І В 1 : і її п ! І Е І і я Й : і ЖЕ : -у : ! о Й ї : їж Н ! : дО і ож і ! : і-ай : ре Н ! НИ Ф 4 КЕ ! ' : з Н У ЕЕ Н я і : ; 5 : тх і Н і З і те і Я і ож І 7 і : і : Н й Те ! : Я Н м НУ ож ! : КЕ те Ж 5 : | шк киш: Я Я | к 7 З Н Н Н Х і : Ей Н 1 Н хо Н Н Е : їв і й і ож Е З це й 4 ! ! ; З Н -Е ; : : Н г : ту і Н ШЕ | в ши х | о 5 ! | : но їх ! ро | й Кк, їх : Фо | ! та ЗЕ : Ф ! ЕЗ | : хТ т : о й ШК ! дн : і Я й КЕ : НУТУ, і і : т 55 : п Н : шо ж ня : г ; : ОХ В : ші У Я : БО й ТЦ а НИ ї ай ІВ в : ШЕ Я З : і» У к й : щ так : я І сх х ї я Н ж -ч Н г : Н ре 1 Н диппилУУит ко Н Н ІЗ з і : У. дини і і із ї і Я х ! й "ХХ сш о. : ІК.
Я мне Ж О Ко. і Й в КЯ то КЕ шани -4хЕ гої ші вах : ша 15 : о вв нн Ох : г3 І Н Ж д Н ср: ПИ. и : : я; ро ! сек І Я Я ЩО "ше шо же І Н З Н ШЕ тижня Н Н їй | і і к НПЦ Шини ; і ро ! : : пжниттнннняя ветякнтиячнняях Ше: ий Й Н ' «а 3 Н зх : шжттттттяттнннм СТЕК НН ї і Н : Я ї пихиттннтя , Н ше 25 ! пет Й ОО : сення ! Я : : ЕЕ ве -Ж ! рояк : ЩІ дитя, 5? Н Н ії Н зи ! « ге НА і сил ' : ння Н НЯ : ех Н Н фе Н ШУ Кі і я і : Н їв Н У : Н не і в | шити Н : Н , Я ї-- тях -ї х р В і | ще . ї 5 ї | вини Н Ї Н НШХЗ Н п Н Н 5 ! Н с | ч Я і : ії 5 Се М! Н їх : ше ще | ОВ о Я х ї ше ; Ї ин; Кі КУ ми: І х 2 фо: я 17 і « і в Ж ош- й ші І і ЕЕ 5 Ж пенні і ! ОМ жо во х знов , хі ! і: | КУ КЗ У нини . 5 і : хура 5
Сука удо юю с. т ш ел що ж КЗ в в : з М потежжжжмя кт ум М Н ОСТТЕОДодет фреон ри ! буднях ном Я дою 1. ЕЕ й Ще «хе Ех ВЕ вип В лодки К і Ж а чу КЗ щи во т 1. «тт - і ї тн і дже КІТ їк х Т. ГО 5 7 хх подо ох ЕІ - Н М х 1 тк К, і ех Е Е: ех Х с їх ж -. і: Я джен дует ! шен Не і «ші й шк я і «ЖК у 1. я Х х і: ве х Кк 158 жо - зу ТЕ дкчч чу ПІ Мт і «о КЯ їх. ж Н - Шен Ба їх дж х кА ей ся НА р і КЕКВ їх дише р іх Хек ТП НЯ ша км я а й - 1 пн ри в ЕТ КУ - їі Жозе В шк БЕ о ж шия й іх Пон в В Н под м ВИ ня пн а: ЩЕ мо о в ОО ВДВ хе вот ї їх дитя каяття тля т ННЯ шк що і х Ш дети є х мк я в ту Й З З Її Тх це. Ї їх Е Н х ТЕ ї п і Не ! у, Е їх В а 3 ТА 7 - А я ж В х в В У НЯ а - т 15 З Ь 1 - ви З па в їх і: «й г Е жо В б Кк я Х НУ х зл - С Н я - се їж че Ен й ож Ж Фе Хе, ГЕ БЕ ах Ше м НЕ З ву Шия З ! Б ще як ; ЩІ У удо Не 5 З й я ї ож сн х і 5 2 в. Хчляяя г і: ) вве ЩЕ Е ЕЖ ш З н хх 8 з Мих Щі Що НИ 8 кх СХИЛІ ктеиєюєюююю я І не х Е діння ТИМИ З Ще З е р З с і ї Е К- я Не хе й ! е щ й гу шк ще ЕК й ке Б НЯ і НИ ж 5 Я : КЗ ! - у і : 5 Е і : о; : ЩЕ Ф і : 5 т ее пн п х НУ 5 ш ж в о ш с в ш в в шо б шо в дш до в о ш с доз 5 Ж Ж ж нн З С сп НН З п о п М С НИ п и. м з о п ХЕ с МЕ ЗЕ ЗЕ Ж Ж ж Ж У 5 ж ж В ХХ ш х хх щ Ффиура В пеемкуудююч зх НУ В М 7 ен «й Е и не п З : оф СІТІ ІО Юда (- 1 о ККУ їх диня ння ее НЕ Хосежлчедчжклччяттітттм 00 ря и ож зле «є : ПАК І уюююювююннх : яру В х їош- п со ві БЕ дит ро к їх пока М : т ж - ї -к - Кох, ех Мох ПЧ т Год ШІ й е д Ї БУ їх Скжеклдітіі о жо вх ан ех в х Н ТТ ее куукдлнкя їх «шт й х вх Ба От Не рен ж і - п днннннчткт Т їх па я шк ун Ен ! Щ АЕН -и І ЖЕ Кн й 5 ве т пн рт УЖЕ її у З Х Мох їх М НН Е вк Люк ї- УКР и. по.
Н СМТ ють їх дних - Ка НЯ в 7 Ек жд НА Кухня і що Ж пін АНЯ НЯ іст антятнття ж: Н пев що І х т кш Р « го па а 1 рт пам а ХОМ пн ННЯ дж ВО водне СУ ВИНЕ ЗЯ шт шо ж р й А ой Н - ІЗ зон 7 ШКО ; ро Н їж я ТОЖ ру ( р - 5 и ї З зе сЗ Мах Ехо) о ї Т їй ї Х от 6 Ж кч Н 5 їх с Ф Б 5 хх ве о Ок 5 Ф те ; Фі х г їв ХУ я їй о -й Ех хх вв в я їз о гас ей де Ж Н "7 Й Жнлятид Е 1: Е б ж люд я 1 х щ - «І й а з Ве шу р Б а жи х у е Бош ПУ жлкттум їх з «о вх а х р бек в 5 БВ ДИ У 1 ж Я І Ж дня їх ж дат г 5 5 К 28 5 ЖЕК нн НН їх у «5 У ТИПИ ПО їх їв щ Ф дит МОЖ фот їх З шк - вва - ж нши- Шк І ЯК р Ох х ще Н 5 с я Н |. х г Н к с Е 5 Е : 1: Ж іа 8 55 ї її д - й х тХекерттнт тт рр дроту рн рт ттт т фттттт ПЕК х КУ гам КУ в й й ж ох шо ш Еш їх що в ш ш 5х 5 шо що : У. ; Я ран и о а о з хе І з Нв Не З НЕ НН о и НН НН НН НН НАННЯ ш 5 Ж Ж о жо їх їх « ож ту ТЕ що и ни Й Що хх К- Кт ; На Фігура 7 їй їх ї ЯК а ' ВУ ч В і ! рН і ! ше і Які і шах і і Фев | І ак Н й що Н й ї СК ! й й Які Ї І тв і і ГУБКУ ' щ вищ дк МА | й у З з ; І 2 | НВ) « | «у Чллх Н ! З - і ! с. і їх Я ; ов, Н : . ! : і ! У е М Ул Н ! ї Вч : й МІ і М і В щі ія ЖІ ! ЗЕ,
ЕВ. дО В.
АЖ. то СУ хи У х і доня М шо г ни г Бе ЕЗ в с Пт . В х Е дення Я їх п У із енд ігувра 8 ре Е ген нм п в іо п п п пп пив Ж ! І У 7 щ в В | я 5 Фо | р ро я ях х її г о Бе й т ВІЇ я ще Би що Кк! т Е ЕУ ГУ я Н жа шя й ті КЕ Ї 7 ; і І : ШК І Бе і | Ф «|! | ї- і Й 1 їж сл 1 ї- щі реч ! й щ і Ф і ! пе ! і І і В г : Я хе 5 я М | ! й ! і ж Х | ! ЕН і з 5 Ж | і х що п ї В | : ви З і ГЕ Ш іх І іш Н - Ну гЯ он вин тонн пон нн ві ВОНу Фігура З
МУ оду ання нина: : - - нн ни в і в КМ 53 ї й 7 ї Ї пише чаш і їі Н ї ! і «о ї шо | | В : Еш : ! і ши ни шк шк ' : ниж ше ШЕ | | нишишшечш ! Ко ї ї Н : Й Н со ц
І р. і Е і Е І су МІ І КОР В і МНН А и М А КО ЧУ Кі ; Н Ї З З Н і Соя ші ! кі : ЕН: Я і і Гі і і : НЕ НИ ; і ! Кі ! і І іт І і і і Й ї Н ї ї 18 | ! І ШЕ | ще В | ІВ ще ' ше ешш ще Ї І а зн нтсхчтечуєтюютя федри й га | і ! І | Р ЛЕ ЖЕ Я ! і ше: : !
14. ї у і : ДЕН: Я І СЕ! : | Аж К ши: : ! | й : шо я ра і : | АВ Кс НЕ ПИШЕ нон ки В КЕ кн ОВ Н 4 " 1 їі : В ї ОТ і оон : що Еш ! ОЖо ! що х іх Н ха ї Н щи і я Н - БЕ і ке ! І ше - ві : пе: І КЕ БО « Ше і 1 ЕОЖ Й : ! 11 І Б Ін Ж і ши | БІ ОО | рон ! вла ее ния ЩЕ | р | ЩЕ Ор М Н Та Ж Н НЕ й о ші газо | Бе і НЕ АЖ Ж мини БАН і и ек я р г ЗІ ул удчнкхнкя ккчхкняк екю й фе МД итр щук То ї ля НИ ШЕ НЕ | КК: Ін ів | о «К Кз жі Н СК 1 Е г НКУ ко Бі. і п: ДО і і ря ов ! ВЕ | ; | е ши я ше і пи че М ! і с! шо ові | ! -тї | Н І М хх 4 : і : Н ; у: і-е м о ї Н : НІ Н Н ШИ Я і ' ! іє 19 во НИ КАН АН пан пи в и що ж ШЕ і ! ( НІ вишшшАН Б ВАШ. | і і Ц : НЕ В ! і : В ! ій: Я В і | і Ві | НЕ о В ИН | і і і НІ : Ех нини и | ' ' | 1 Се ше : | ; Б ПО; ці НЯ ї і ї Й ЦІ і ік шешив і ! Е і шк я НИ Не чит і ! ! і ї | НЕ ЕЕ ' ше ша Е : : ! шен ЗУ ще я зо ї рек, тт яке сддКО бо ж минета мов пиво Ух їх ав чнгура 10
- р р ет де нт тр ем кан рн оЕИМТЕ етно : І ; ГІ і | Ї : їі і ЕЕ Її Е і : ї | ЕТ Н Н Гі ішу Ж їі ' нина и ви он ни м п п В С В В В ! і до, ! ЩЕ чої і і і ща : орі : С ШЕ ш Я, ! ше ше ще рі ! Ше ; НИ ше що; рі Е ще В НЕ зни ШЕ і і і і Ж і Рі ку і ; ше | Шен а еВ ! ! : і ие ; їжі ВИ ЩЕ Ше і Е Е | дв ! І ши г я | 85 | В ' ще ! І 5 і І | іє ПЕ і | і В Ї г і Ще І х Н і З : шк ! і Е ! ; ! ИН: ки нн ви ШІ ! | рі а преенонкв КІМ. ляже етввх от Ки і і с : Н в : ї і і ! ртуть о щі і уЯ чн і Н хх ж, р ої Ку ок ! | с Ру меті ; До шк ни пи нн п п Я СЕ ше ши | ше па я с ЕЕ і і Кк. і вою У см, 15 | ов ; Же о І 15 ГО і ее ВелІ ШЕ ща Бр р і де : Поза! Хек із рі Ме і ни Н Не Н ге г Біт. і В: Н Ме є з Н Га фор рання фу Уфі я дих БУ. І і і їв І ї І ї г. ут Го: се ще ше | ж ; Вк в (за щен и ЗЕ Бі Е ча Фі. не: с хх ШЕ Н Є о ! щі Е ІВ Б ів Ех НЕ ЕМ і і ож Н ЕФ щі З 5 ФО. ! Н і 25.4 : п КІН Ек й ше ниш ни и п п нн НИ а Н т шу ї Н Н Н Н : їа Ту. ! і ФВ ши ше зн ши ши нин нн о п пк
ОВО. | | | 5 що с Ал ЕНН ! ! ! і ро вру ії их 2
БО. | | | і ше 2 Б З ШНШ і І Е р ОТ яю 2 т ешия ШЕ Е і І - РОЇ і ши ше ш Ше Ті и си ШЕ і : ; ШИ БАН Я 1 ее й х ж ОК и я поді сф ф н Сн що щі і : : їж І і-ї ВЕЖ, | : ! НО ще них мч НЕ і | : Е шо і іш в В ! ! : : : НО | ор В Е Е : ' Б по.
що. г ВИЗ МЕ МЕ Н : Я : | і В. с і я м НЕ Н і Ї ї Н МОЖ їх Есе ще ше ; | | | | ее По Фо і | і | і І ЦЕ Кен БЕ і | ' і | | ' й К ше ж ши ' ! ! ї | іш дДеВа і і ї | ї ЩЕ хі : я по В І а в оо ша зерня рання рн цу щу як М ОТ НИ ! ї І | м : З по ВИ и М МИ ; ! | і Й і п шо н : ! ! І іє» їв Я ка ш Фу Ка Ж Кф соня ки я пи нн КК ГЕ, Ж Ох Гак. то йму а - са же с її ух жан ов м х же З їм р Ф ви ї -1-.-.-.--..2 й пкннх нн ЗАД АВОЛЯ Ж МИНА ОМНО ІОВ МИСІ с ; І рда 11
. й с Ву ожилнях й демо су обере фооепежктх зни пужння Н КЕ у БЕ 1, ПО тр рі нн ни и Ин ПИ щі. і і с ; ; : Е В й і пес і і М 8 ; ї : і нії Й жу жі Н ! оф ред тр рн й шин и Кі щі ші ї дет 31 : тов ї ! реж Конт З ті 5 і со, : і п Ен и в НИ гі р І.
З ові ЕН: Я і ИН : ї тії 1 Е ши ке ее: ДАН М ВЕ Н ОРЕ ві Н ї СТЮ льки МЕС і | : НН І нини п и и СТ ЕН і ЕУ у В г їх жі і р Б ТОВ «і.
Н НН БОМ дя | Н її і НЕ Бе ! АК БІК ! хі і ШЕ ж і ши ШК і гом : МАЕ 15у і Е т Я не х і под ї хе зе сим Но перех пої ) «З ! і І Н Хм і ї іщ Ж У оця ря Й 2 НЕ Не Й х ! Ж м Я: НЕОН і і Н і нас ОК Рок ші р КЕ і НН: І і ід й | меч ПОН Кат ще 5 Я Ї ж ши ШЕ МЕ : МЕН не НИ НЕ УШН нши жи чни шини во ї : 7 Ох й нь Но: Я : і НЕ ій : А ЦИ баз НЕ ке Я ЕН ІК 11 т м: - Тео ! ророорнє п и. ше ке ПИ Пи БЕ іш ши Еш с нн Р: 1 о о п о В 8 ше пишне я ни Ши Я КН і що ' пес і -ш ОД БЕ : КО НКУ БО жі ра, ро НЯ шо 1 Ід шишки киш ши ши Еш РЕЖ і : | Та, НИ: Н ЩО : і г НН: ; аж в : я і ШИ іїЗ о ! БАК, Н ! Що : НЕ і син ши шен ннишни - ї ху а ПЕРО рення Ті тен ЖЕ 0 МрхюніЇ 4. «дюн КЕ тк Н іє ле Її хе щі га : Но Пе а : МЕ! ЩО: і : :і ; ів Н тоже - ОО: її: їх я: : : Н Н : 153 : і ро. х .: рони й : Н : НК Я Н ї І ЧАН НН : і ; і : ЩЕ ! у 85, і : і : ! : 4 : : не ОМ ОК дя нняренняоро т 5 ВЕ б ОЗ; і Х Ж жі : ; : : Е : Н ЩА Н Ех ЖК ЕЕ шк ши нн ни ни п п по п п жи ши ше ш шиши нин н нм и п В.
РЕ У ШЕ: ! і й і ! і і ЕЕ ні 1. і і : : ! пе ца і її - КЕ ї- фен реле шани й . рення З -- цен і -х Е і-а і о У ИНИНИ і ! і : і і і і іх у ж У ЕН | ! : : | Ї ; І НУ Кк шк І Я ! " Н і й Й І гер ше хо В НИ ФІ з і і і : Ні і і їж пк: У еВ НВ АНЯ ї ни п нн нн нн Но ж на ни нн и о ! ; ПР Ге ни: маш ЕН о че | | НІ Я | НЯ бо | : : ! В ! і о - З КЕН Н ї : | : ЕІ Н : шо! й ЩЕ ше І : и ни ! | щі і ПУ НІ ї ї ї : Я Н І: ! ї ж ко Кох У - в їн» Гоян І ня рення і пончики Її цен зни З ї Я їх і о в ; і і і | її : : іде сизий ши ши нин нн нн м м нн п Я ком Мі | Е | З ї ші ! ' іш жі А Ж : : : Н і К денних : ї Н жі ее ар жк М нин нн п ни в в | : ПА рі ие в о: НН НИ п нн ННЯ ЕД Кк сяду у -х оо с Кя сх - їх є ї 1 кА Жобсеж в ВЕБ ВО Я ах !
стих у з АдОЗВ ІВ Мини свІіопно хноп иивоцув ве пк
Знгура 12
UAA201605006A 2013-11-08 2014-11-06 Кристалічні форми s-ацетилглутатіону, їх отримання та застосування в фармацевтичних та функціональних харчових композиціях UA120257C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001856A ITMI20131856A1 (it) 2013-11-08 2013-11-08 Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche
PCT/EP2014/073957 WO2015067708A1 (en) 2013-11-08 2014-11-06 Crystalline forms of s-acetyl glutathione, their preparations and uses in pharmaceutical and nutraceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120257C2 true UA120257C2 (uk) 2019-11-11

Family

ID=49683911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201605006A UA120257C2 (uk) 2013-11-08 2014-11-06 Кристалічні форми s-ацетилглутатіону, їх отримання та застосування в фармацевтичних та функціональних харчових композиціях

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9834579B2 (uk)
EP (1) EP3066111B1 (uk)
JP (1) JP6534394B2 (uk)
KR (1) KR20160070782A (uk)
CN (1) CN105705512B (uk)
AU (1) AU2014345562B2 (uk)
CA (1) CA2929707C (uk)
CY (1) CY1121811T1 (uk)
DK (1) DK3066111T3 (uk)
EA (1) EA029886B1 (uk)
ES (1) ES2738858T3 (uk)
GE (1) GEP20196957B (uk)
HR (1) HRP20191522T1 (uk)
HU (1) HUE045975T2 (uk)
IL (1) IL245487A0 (uk)
IT (1) ITMI20131856A1 (uk)
LT (1) LT3066111T (uk)
MX (1) MX368816B (uk)
PH (1) PH12016500832B1 (uk)
PL (1) PL3066111T3 (uk)
RS (1) RS59101B1 (uk)
SI (1) SI3066111T1 (uk)
TR (1) TR201910497T4 (uk)
UA (1) UA120257C2 (uk)
WO (1) WO2015067708A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107227220A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 百瑞全球有限公司 制备含有s-乙酰基谷胱甘肽的发酵酒的方法
JP7028795B2 (ja) * 2016-12-20 2022-03-02 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法
CN114605491B (zh) * 2022-03-24 2024-02-06 安庆辰泰生物科技有限公司 S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB761093A (en) * 1954-03-31 1956-11-07 Distillers Co Yeast Ltd Production of s-acetyl glutathione
DE3722647A1 (de) * 1987-07-09 1989-01-19 Gerhard Ohlenschlaeger Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel
IT1248994B (it) * 1990-06-26 1995-02-11 Co Ri T S A S Di Buoso Maria & Processo per la preparazione di s-acil derivati di glutatione composti ottenuti da detto processo e intermedio utile per la loro preparazione
KR20080015074A (ko) * 2005-03-31 2008-02-18 뉴사우스 이노베이션즈 피티와이 리미티드 γ-글루타밀시스테인의 생산 방법
JP2010527377A (ja) * 2007-05-17 2010-08-12 ネオプロ ラブス，エルエルシー ペプチドの結晶形および非結晶形
SG187032A1 (en) * 2010-07-12 2013-02-28 Celgene Corp Romidepsin solid forms and uses thereof
CN103058922B (zh) * 2012-09-06 2014-07-16 湖南有色凯铂生物药业有限公司 用于抗肿瘤药物的芳香脲的晶型及其制备方法
CN104193800B (zh) * 2014-09-25 2017-01-18 北京德默高科医药技术有限公司 S‑乙酰‑l‑谷胱甘肽的i、ii型晶体

Also Published As

Publication number Publication date
ES2738858T3 (es) 2020-01-27
CN105705512A (zh) 2016-06-22
EP3066111A1 (en) 2016-09-14
EA029886B1 (ru) 2018-05-31
IL245487A0 (en) 2016-06-30
TR201910497T4 (tr) 2019-08-21
SI3066111T1 (sl) 2019-09-30
CY1121811T1 (el) 2020-07-31
PL3066111T3 (pl) 2019-11-29
RS59101B1 (sr) 2019-09-30
HUE045975T2 (hu) 2020-01-28
MX2016005881A (es) 2016-08-17
US9834579B2 (en) 2017-12-05
CA2929707C (en) 2022-05-03
JP2017501208A (ja) 2017-01-12
CN105705512B (zh) 2020-10-16
HRP20191522T1 (hr) 2019-11-29
GEP20196957B (en) 2019-03-25
EA201690735A1 (ru) 2016-10-31
AU2014345562B2 (en) 2018-09-20
DK3066111T3 (da) 2019-08-05
PH12016500832A1 (en) 2016-06-13
WO2015067708A1 (en) 2015-05-14
NZ719763A (en) 2021-03-26
AU2014345562A1 (en) 2016-05-26
ITMI20131856A1 (it) 2015-05-09
US20160272677A1 (en) 2016-09-22
KR20160070782A (ko) 2016-06-20
MX368816B (es) 2019-10-17
JP6534394B2 (ja) 2019-06-26
EP3066111B1 (en) 2019-06-05
LT3066111T (lt) 2019-11-25
PH12016500832B1 (en) 2016-06-13
CA2929707A1 (en) 2015-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120087878A (ko) 1,3-프로판디설포닉 애시드의 수송을 위한 방법, 화합물 및 조성물
ES2843561T3 (es) Sales farmacéuticamente aceptables del ácido beta-guanidinopropionico con propiedades mejoradas y usos de las mismas
UA113275C2 (xx) ζ-ФОРМА РИФАКСИМІНУ І ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ
KR20110073549A (ko) ＣａＳＲ 효능제
UA120257C2 (uk) Кристалічні форми s-ацетилглутатіону, їх отримання та застосування в фармацевтичних та функціональних харчових композиціях
CN101812059A (zh) 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
ES2909799T3 (es) Derivados aminoacídicos de triptólido esterificados en el hidroxilo C14 y método de preparación y uso de los mismos
CN111372942A (zh) 调节β-联蛋白功能的物质及其方法
TW201004631A (en) Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof
ES2864277T3 (es) Sal de compuestos de ácido dicarboxílico
EP3020399A1 (en) Novel pharmaceutical composition for preventing or treating cancer
EP3126356B1 (en) Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof
CN104788366A (zh) Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用
UA124627C2 (uk) КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА 3-(1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПІРИДИН-3-IЛETИHIЛ)-4-METИЛ-N-(4-((4-METИЛПIПEPAЗИH-1-ІЛ)METИЛ)-3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНІЛ)БЕНЗАМІДУ ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
ES2928706T3 (es) Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo
CN107207517B (zh) 稠合嘧啶化合物的盐及其结晶
CN116178350A (zh) 一种天然来源大环内酯衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用
ES2276829T3 (es) Derivados de acido benzoico y su utilizacion.
KR20190062512A (ko) Ｍｅｋ1/2 저해제로서 ｎ-｛3-[3-사이클로프로필-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로-2ｈ-피리도[4,3-ｄ]피리미딘-1-일]-페닐｝-사이클로프로판카르복사미드 디메틸 설폭사이드 용매화물
ES2930170T3 (es) Cocristal y/o cristal eutéctico de ácido kójico, composiciones que comprenden el mismo, proceso para producir el mismo y usos del mismo
KR101478485B1 (ko) 항산화 물질 활성 보호를 위한 프롤라민 기반 경구용 필름 제조방법
Clayton et al. Metal Storage Disorders: Inherited Disorders of Copper and Manganese Metabolism and Movement Disorders.
JP5674984B1 (ja) 上皮性ナトリウムチャネル阻害剤
ES2970232T3 (es) Modificaciones cristalinas de clorhidrato de N-(4,5-bismetansulfonil-2-metilbenzoil)guanidina y sales de N-(4,5-bismetansulfonil-2-metilbenzoil)guanidina
CN106188224B (zh) 一种多靶点抗癌药物及其制备方法与应用