CN105705512A - S-乙酰基谷胱甘肽的晶型、其制备以及其在药物和营养制剂中的用途 - Google Patents

S-乙酰基谷胱甘肽的晶型、其制备以及其在药物和营养制剂中的用途 Download PDF

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Abstract

公开了S-乙酰基谷胱甘肽(SAG)的两种结晶形式，称为晶型A和晶型B，其可通过将SAG在水-丙酮、水-乙醇或水-甲醇的混合物中在控制的条件下结晶获得。这些晶型通过X-射线粉末衍射、IR光谱和DSC来表征。晶型A和晶型B可以有利地用作药物或营养制剂的成分。

Description

S-乙酰基谷胱甘肽的晶型、其制备以及其在药物和营养制剂中的用途
发明领域
本发明涉及S-乙酰基谷胱甘肽(SAG)的新晶型，其可用于制备药物或营养组合物。
发明背景
谷胱甘肽(GSH)以其还原形式是构成出色抗氧化剂的化合物，并因此防止由自由基引起的对高等生物的损害。S-乙酰基-谷胱甘肽(SAG)(见图1)是其合成衍生物，其保护GSH对抗氧化，并经水解同时将其容易地释放。
GSH或γ-L-谷氨酰基L-半胱氨酰基甘氨酸是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸构成的三肽，其特征在于非典型的肽键，即该键将半胱氨酸的氮与γ谷氨酸的羧基结合。其是存在于动物和植物细胞中具有最低分子量的主要硫醇化合物(约占总量的95％)。其功能是保持许多酶和蛋白质的-SH基团的还原状态，这些酶和蛋白质的氧化(形成S-S分子内或分子间二硫桥)在大多数情况下导致所述酶或蛋白质的生物功能失活或丧失。
GSH被认为是由人体天然产生的最重要的细胞内抗氧化剂之一。但是，慢性氧化应激降低了GSH的细胞水平，通常适合借助饮食补充剂来补足其水平。
通常认为，从饮食中或使用饮食补充剂所获得的GSH摄入可以容易地被组织使用，但是事实上其并非“如此”被吸收，而是被肠内存在的γ-谷氨酰转肽酶水解为其三个构成氨基酸。在被吸收并引入血流中后，所述氨基酸分布于不同的器官中，其中它们形成氨基酸池，身体细胞利用其合成内源性GSH。因此必需使用高的口服剂量以确保有效的吸收。当Witschi等人在向七个健康志愿者口服施用GSH后对谷胱甘肽、半胱氨酸和谷氨酸盐的血液水平进行评价时，以每次多达3g剂量的给药下也未观察到显著升高(WitschiA等人,J.Clin.Pharmacol.43(6),667-1992)。
舌下施用，其保证了更好的生物利用度，可以用作GSH口服施用的替代方法。
最后，在药物领域，基于GSH的预防法是用于胃肠外、肌内或缓慢静脉内施用的某些情况，例如用于预防由使用顺铂或类似物的化学疗法导致的神经病。
使用SAG作为前体是补足身体中降低的GSH水平的好的替代方法。实际上，硫原子的乙酰化阻止了GSH的分解，并促进其经肠壁吸收，因此使得所述分子广泛地进入细胞内。
由此被组织吸收的SAG经细胞质的硫酯酶水解，通过乙酰基基团水解产生还原的GSH，其可用于其所需的全部生物功能。
向来自罹患遗传性谷胱甘肽合酶缺乏的个体的成纤维细胞培养物中加入SAG，已经证实能够有效补足细胞内GSH水平(OkunJG等人,J.Inherit.Metab.Dis.27(6),783-2004)。SAG在血浆中也更加稳定，并且已经证实在补足被病毒感染耗尽的GSH的细胞水平方面比GSH更加有效。(VogelJU等人,Med.Microbiol.Immunol.194,55-2005)(FraternaleA等人,AntiviralRes.77,120-2008)。最后，SAG显示出有趣的非GSH依赖性活性，其在体外实验中引起某些人肿瘤细胞系凋亡。(LocignoR等人,Int.J.Oncol.20,69-2002)。
多晶形式的鉴定与表征，以及获得它们的试验条件，是设计用于营养和/或药物用途的化合物的非常重要的参数。
SAG的合成已在日本专利(见化学文摘97-7222755s)和在WO92/00320中要求保护。但是，作者仅公开了获得它的一般方法，没有以任何方式研究多晶形式的存在。
如上文所述，GSH的吸收涉及许多困难，其部分地通过使用SAG衍生物解决。但是，所述化合物的吸收可以被其具有不同理化性质的多晶形式的存在所不利地影响，影响其溶出速率、溶解度，并因此影响生物利用度，更不要说在多种制剂制备过程中粉末的不同表现。
在任何专利或专利申请中都没有公开过提示SAG的多晶形式存在的用于结晶和干燥的试验条件或初步指征。
附图说明
图1：谷胱甘肽(GSH)和S-乙酰基谷胱甘肽(SAG)结构
图2：SAG晶型A的1H-NMR图谱
图2A：在1.8-5ppm范围内的SAG晶型A的1H-NMR图谱的放大图
图3：SAG晶型B的1H-NMR图谱
图3A：在1.8-5ppm范围内的SAG晶型B的1H-NMR图谱的放大图
图4：SAG晶型A的XRD衍射图
图5：SAG晶型B的XRD衍射图
图6：SAG晶型A的FTIR图谱
图7：SAG晶型B的FTIR图谱
图8：SAG晶型A的热重分析图(TGA)
图9：SAG晶型B的热重分析图(TGA)
图10：SAG晶型A的DSC热分析图
图11：SAG晶型B的DSC热分析图
图12：SAG晶型B的DSC冷却热分析图
发明描述
我们目前已经吃惊地发现，SAG不仅以无定形的形式存在，而且至少以通过不同理化性质表征的两种多晶形式存在，它们可用作药物或营养组合物的成分。
存在所述两种多晶形式的试验证据(在本发明中描述为晶型A和晶型B)通过下文所述分析提供，所述分析既以溶液又以固体状态进行。
对两种结晶形式的样品进行的1H-NMR分析(图2、2A、3和3A)产生与所述化合物的化学式高度一致的图谱，表明在溶液中它们之间没有图谱差异。
相反，直接在固体状态物质上进行的分析清楚地证实存在多晶形式。
XRD：用X-射线衍射仪进行的分析表明两种样品的结晶学性质中的显著差异(图4和5)。不少于20个衍射峰的数量和强度清楚地显示其具有两种不同的晶格类型，因此表明存在相同化学化合物的两种不同结晶形式。
表1和2显示分别涉及多晶形式A和B的最佳分辨的衍射峰。以粗体形式显示的数值与表征两种晶型的峰对应。
表1
2θ[°] d-值 I/I0
5.2 17.1113 63
10.3 8.6143 55
15.4 5.7636 76
18.6 4.7765 100
19.7 4.4981 81
20.4 4.3496 71
21.1 4.2148 87
25.1 3.5420 70
25.7 3.4607 76
27.0 3.3043 57
27.6 3.2337 76
27.9 3.1928 98
32.7 2.7346 77
35.3 2.5376 66
36.3 2.4753 84
表2
IR：此处同样，对以固体状态物质的FTIR记录的图谱(图6和7)显示不同的谱带，清楚地指示了两种不同结晶形式的存在。晶型A存在(尤其是)在3344cm-1的特征性NH伸缩带和在1726、1687和1663cm-1的特征性羰基伸缩带。晶型B存在(尤其是)在3370和3355cm-1的特征性NH伸缩带和在1701、1677和1648cm-1的特征性羰基伸缩带。
尽管1H-NMR谱排除了溶剂的存在，但还是对所述样品进行了热分析，即TGA和DSC。
TGA：热重分析，在两个样品上进行，明确排除了“溶剂化物”的存在，并且指示了在远高于150℃下由于分解所致的显著的重量损失(图8和9)。
DSC：热分析图确定了两种多晶型物在约200℃分解，并且尽管晶型A在208.2℃和晶型B在191.4℃的吸热峰提供了可能误导性的指示熔融的相当清晰的开始，但其涉及具有重量损失的分解(图10和11)。
然而，两个热分析图在是否在约135℃(多晶型B)存在弱吸热事件方面不同。该事件完全可逆，可以在该化合物的冷却热分析图中看到，作为在稍低温度下的类似的放热事件(图12)。
基于这些数据，可因此得出结论，SAG是以至少两种不同的多晶形式A和B存在，其通过不同的理化特性进行表征。
因此，本发明的一个目标是称为晶型A的SAG的结晶形式，其通过X-射线粉末衍射图谱来表征，该图谱用α1 和α2 铜辐射获得，如图4中所示，并且具有以2-θ[°]度数表示的在5.2、10.3、15.4、18.6、19.7、35.3、36.3±0.2的特征峰。
在XRD衍射图中，另一组以2-θ[°]度数表示的特征衍射峰由在20.4、21.1、25.1、25.7、27.0、27.6、27.9、32.7±0.2的那些峰代表。
结晶形式A通过IR光谱来表征，其使用溴化钾基质获得，如图6所示，具有(尤其是)在3344、1726、1687和1663cm-1的特征吸收带。
结晶形式A还通过DSC图谱来表征，其以10.00℃/min的加热速率获得，具有在190℃和210℃之间的吸热峰，与该化合物的分解相关，随后出现其它不规则的吸热事件，如图10中所示。
本发明的另一个目标是称为晶型B的SAG的结晶形式，其通过X-射线粉末衍射图谱来表征，该图谱用α1 和α2 铜辐射获得，如图5中所示，并且具有以2-θ[°]度数表示的在4.2、12.7、13.0、17.3、17.7、30.2±0.2的特征峰。在XRD衍射图中，另一组以2-θ[°]度数表示的特征衍射峰由在14.9、21.0、21.3、21.9、22.5、24.7、25.1、32.6±0.2的那些峰代表。
结晶形式B通过IR光谱来表征，其使用溴化钾基质获得，如图7所示，具有(尤其是)在3370、3355、1701、1677和1648cm-1的特征吸收带。
结晶形式B还通过DSC图谱来表征，其以10.00℃/min的加热速率获得，具有在180℃和200℃之间的吸热峰，与该化合物的分解相关，随后出现其它不规则的吸热事件，以及在约135℃的特征性吸热峰，如图11中所示。
本发明的其它目的是制备SAG的结晶形式A和B的具有高产率和化学纯度的方法。
结晶形式A和B可通过用溶剂混合物使SAG结晶获得，例如水-丙酮、水-乙醇和水-甲醇，优选水-丙酮。
最令人惊讶的发现(尤其是甚至技术人员都不能容易地推论得知)是，所述溶剂的全部混合物都可以提供多晶型A和多晶型B二者，区别因素是引发结晶的条件不同。
实际上，在结晶被水引发前加入沉淀溶剂(非溶剂)将产生多晶形式B，而如果结晶被水单独引发，且非溶剂的加入仅为了增加产率(完成沉淀)，那么将得到多晶形式A。如果允许从水中引发结晶并且在产物完全沉淀以前加入溶剂(非溶剂)，将沉淀出多晶型物A和B二者，从而证实了该行为。
SAG的结晶形式A可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)在75℃和80℃之间的温度下将SAG溶于水中；
b)将步骤a)中得到的溶液立即冷却至低于55℃，优选地冷却至45℃和55℃之间的温度，然后进一步冷却直至开始结晶；
c)将步骤b)中得到的物质在最小程度搅拌(60-120rpm)存在下冷却至20-25℃，然后继续将该物质于20-25℃搅拌2-12小时；
d)缓慢向c)中得到的混悬液中加入选自以下的溶剂：丙酮、乙醇和甲醇，优选丙酮，然后将所得混悬液冷却至3℃至7℃之间的温度；
e)将在步骤d)中离析的固体分离，得到SAG的结晶形式A。
SAG的结晶形式B可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)在75℃和80℃之间的温度下将SAG溶于水中；
b)将步骤a)中得到的溶液立即冷却至低于55℃，然后加入选自以下的溶剂：丙酮、乙醇和甲醇，优选丙酮；
c)将步骤b)中得到的物质在最小程度搅拌(60-120rpm)存在下自发冷却至20-25℃，然后继续将该物质于20-25℃搅拌2-12小时；
d)将步骤c)中得到的混悬液冷却至3℃至7℃之间的温度；
e)将在步骤d)中离析的固体分离，得到SAG的结晶形式B。
相反地，可以通过将该产物的水溶液喷雾干燥得到无定形形式。
两种多晶形式A和B以及无定形形式表现不同的理化特性，特别是关于产物的质量、其稳定性、其在水中的溶解速率，以及粉末的密度和流动性。
不同晶型的质量、分析值和稳定性：结晶形式A和B由于存在不同数量的氧化的GSH(GSSG)而不同，因为多晶型A的结晶导致GSSG的增加(约多1％)。该GSSG不仅衍生自反应环境中存在的剩余GSH的氧化，而且还衍生自结晶过程中SAG的水解，虽然是以最小的量。由于干燥条件，GSSG的百分比远高于无定形形式，其增加了水解和对应的氧化。这不影响产物的质量，因为GSSG与SAG类似，能够在吸收后补充GSH。
当将多晶型物A和B的样品接受加热和机械应力时，未发现在所用条件下由一种多晶型向另一种转化的可能性。
按欧洲药典(EP)中所述，通过在50℃持续6个月的加速稳定性试验来检测各种固体形式的稳定性。结果如表3中所列出，以内标准化(成分的％面积)和以SAG分析值表示。
表3
如表3中的数据中所看到，无定形形式比结晶形式稳定性差，且后者中多晶形式B鉴定为更高的纯度和分析值。
溶解速率–在两种结晶形式中，晶型B具有最快的溶解速率，并因此最适合用于口服制剂，其溶解速率影响吸收速率。只有无定形形式溶解更快，但是该产品的质量和稳定性不适合其使用。
粉末密度–关于这方面，对两种结晶形式的研究证实，晶型B(0.4g/mL)比晶型A(0.2-0.25g/mL)具有更高的密度。该参数影响粉末的流动性和压缩性，并因此影响其用于制备固体制剂的用途，尤其是片剂。因此，多晶形式A的粉末提供更好的流动性。
SAG的结晶形式A和B可以使用常规技术和赋形剂配制在适合口服或胃肠外施用的药物或营养组合物中。
因此，本发明的其它目的是包含SAG结晶形式A和B的药物或营养组合物。
另一目的是SAG结晶形式A和B用于制备药物或饮食补充剂的用途。
另一目的是SAG结晶形式A和B用于制备装有用于可注射的胃肠外施用的粉末SAG的药瓶的用途。
以下实施例进一步阐释本发明。
实施例
用RIGAKU-MINIFLEX衍射仪得到XRD谱。所用辐射是α1和α2(分别为和)铜辐射。
用Perkin-ElmerFTIR光谱-1仪器获得FTIR光谱。将样品以1:100稀释度在无真空下作为KBr片进行分析。
用UniversalV2.6DTA仪器获得TGA图谱。探查的温度范围为0℃→300℃，以10℃/min的扫描速率。
用PerkinElmerDSC6仪器获得DSC热分析图。探查的温度范围为30℃→350℃，以10℃/min的扫描速率。在图12的情况下，DSC热分析图通过以10℃/min的速率从30℃加热至145℃，随后将样品在145℃保持5分钟，最后以10℃/min的速率从145℃冷却至30℃而获得。
采用在200MHz下操作的VarianGemini200仪器，使用D2O作为溶剂获得1H-NMR图谱。
实施例1
SAG结晶形式A的制备
将5g粗的SAG在搅拌中置于40mL脱矿物质水中并加热至75℃。将反应物加热至75℃-80℃。溶解后，将该溶液立即冷却至低于55℃的温度，优选在45-55℃之间。继续冷却直至开始结晶。搅拌减至最弱，并将该溶液冷却至20-25℃，在该温度下将其搅拌2-12小时直至沉淀完全。最后，再次在最弱的搅拌中在约30-50分钟内加入40mL丙酮。缓慢加入以防止形成即使很少量的多晶型B的晶体。然后将所得混悬液冷却至5℃±2℃，并保持缓慢搅拌(60-120rpm)约1小时。在时间终点，将该反应物过滤，得到白色固体，将其用无水丙酮洗涤(2x10mL)。因此得到8.4g湿的固体，将其在50℃、5毫巴的残余真空下干燥14-18小时。干燥后得到对应于结晶形式A的4.3g(86％)白色结晶固体。
由此获得的产物的分析特性是：
分析值：98.6％(如是)
杂质：总量：1.0％；单个已知杂质：GSH(0.1％),GSSG(2.2％)；
水1.4％
剩余丙酮：<500ppm
剩余乙酸：0.4％
表观密度：0.15-0.25g/mL
由此所得的产物呈现的1H-NMR图谱如图2和图2A所示，XRD衍射图如图4所示，FTIR图谱如图6所示，TGA图谱如图8所示，DSC热分析图如图10所示。最佳分辨的衍射峰及其相对强度如表1所示。
实施例2
SAG结晶形式B的制备
将35mL脱矿物质水加热至75℃。当达到所述温度时，用漏斗一次加入5g粗的SAG，并将该反应物再次加热至75℃，并不超过最高温度80℃。当该产物溶解时，将其在搅拌中提取样品进行检查，将该溶液立即冷却至55℃，并在相同温度下在约10分钟的时间内加入40mL丙酮。在最弱搅拌(60-120rpm)下将温度自发降至20-25℃。将该混合物在相同温度下搅拌2-12小时。然后将其冷却至5℃，并在相同温度下搅拌约1小时。
将反应物过滤，并用无水丙酮洗涤(2x10mL)。在50℃、5毫巴的残余真空下干燥14-18小时后，得到对应于结晶形式B的3.8g白色结晶固体(产率76％)。
由此获得的产物的分析特性是：
分析值：99.3％(如是)
杂质：总量：0.8％；单个已知杂质：GSH(0.2％),GSSG(1.1％)；
水1.2％
剩余丙酮：<0.1％
表观密度：0.25-0.40g/mL
由此所得的产物呈现的1H-NMR图谱如图3和图3A所示，XRD衍射图如图5所示，FTIR图谱如图7所示，TGA图谱如图9所示，且DSC热分析图如图11和12所示。最佳分辨的衍射峰及其相对强度如表2所示。
实施例3
SAG结晶形式A和B的制备
将35mL脱矿物质水加热至75℃，并随后用漏斗一次加入5g粗的SAG。将反应物加热至75℃，不超过80℃的温度限度。当该产物溶解时，将其在搅拌中提取样品进行检查，将该溶液立即冷却至35-45℃之间的温度范围。在所述温度下在约10分钟的时间内在最弱搅拌(60-120rpm)下加入40mL丙酮。将温度自发降至20-25℃。在加入终点，该溶液将变浑浊。将该溶液在相同温度下搅拌2-12小时，然后将其冷却至5℃，并搅拌约1小时。将反应物过滤，并用无水丙酮洗涤(2x10mL)。在50℃、5毫巴的残余真空下干燥14-18小时后，得到对应于结晶形式A和B的4.0g白色结晶固体。
表观密度：0.35g/mL。

Claims (16)

1.称为晶型A的S-乙酰基-谷胱甘肽(SAG)的结晶形式，其通过X-射线粉末衍射图谱表征，该图谱用α1和α2铜辐射分别在和获得，具有表示为2-θ[°]度数的在5.2、10.3、15.4、18.6、19.7、35.3、36.3±0.2的特征峰。
2.如权利要求1所述的SAG的结晶形式，其进一步通过X-射线粉末衍射图谱来表征，所述X-射线衍射图谱还具有表示为2-θ[°]度数的在20.4、21.1、25.1、25.7、27.0、27.6、27.9、32.7±0.2的特征峰。
3.如权利要求1和2中所述的SAG的晶型A，其通过在溴化钾基质中获得的IR光谱表征，具有尤其是在3344、1726、1687和1663cm-1的特征吸收带。
4.如权利要求1-3中所述的SAG的晶型A，其通过DSC图谱表征，具有在190℃和210℃之间的吸热分解峰，该图谱以10.00℃/min的加热速率获得。
5.如权利要求4所述的SAG的晶型A，其通过DSC图谱表征，具有在208.2℃的吸热分解峰。
6.称为晶型B的SAG的结晶形式，其通过X-射线粉末衍射图谱表征，该图谱用α1和α2铜辐射分别在和获得，具有表示为2-θ[°]度数的在4.2、12.7、13.0、17.3、17.7、30.2±0.2的特征峰。
7.如权利要求6所述的SAG的晶型B，其进一步通过X-射线粉末衍射图谱来表征，所述X-射线衍射图谱还具有表示为2-θ[°]度数的在14.9、21.0、21.3、21.9、22.5、24.7、25.1、32.6±0.2的特征峰。
8.如权利要求6和7中所述的SAG的晶型B，其通过在溴化钾基质中获得的IR光谱表征，具有尤其是在3370、3355、1701、1677和1648cm-1的特征吸收带。
9.如权利要求6-8中所述的SAG的晶型B，其通过DSC图谱表征，具有在180℃和200℃之间的吸热分解峰和在约135℃的特征吸热峰，该图谱以10.00℃/min的加热速率获得。
10.如权利要求9所述的SAG的晶型B，其通过DSC图谱表征，具有在191.4℃的吸热分解峰。
11.获得如权利要求1-5所述的SAG的晶型A的方法，包括以下步骤：
a)在75℃和80℃之间的温度下将SAG溶于水中；
b)将步骤a)中得到的溶液立即冷却至低于55℃，优选地冷却至45℃和55℃之间的温度，然后进一步冷却直至开始出现结晶；
c)将步骤b)中得到的物质在60-120rpm速率的搅拌存在下冷却至20-25℃，然后进一步将该物质于20-25℃搅拌2-12小时的时间；
d)缓慢向c)中得到的混悬液中加入选自以下的溶剂：丙酮、乙醇和甲醇，优选丙酮，然后将所得混悬液冷却至3℃至7℃之间的温度；
e)将在步骤d)中沉淀的固体回收，得到SAG的晶型A。
12.获得如权利要求6-10所述的SAG的晶型B的方法，包括以下步骤：
a)在75℃和80℃之间的温度下将SAG溶于水中；
b)将步骤a)中得到的溶液立即冷却至温度55℃，然后加入选自以下的溶剂：丙酮、乙醇和甲醇，优选丙酮；
c)将步骤b)中得到的物质在60-120rpm速率的搅拌存在下自发冷却至20-25℃，然后继续将该物质于20-25℃搅拌2-12小时的时间；
d)将步骤c)中得到的混悬液冷却至3℃至7℃之间的温度；
e)将在步骤d)中沉淀的固体回收，得到SAG的晶型B。
13.营养或药物组合物，其包含如权利要求1-5中所述的SAG的晶型A。
14.营养或药物组合物，其包含如权利要求6-10中所述的SAG的晶型B。
15.如权利要求1-5所述的SAG的晶型A在制备营养或药物组合物中的用途。
16.如权利要求6-10所述的SAG的晶型B在制备营养或药物组合物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114605491A (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 安庆辰泰生物科技有限公司 S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107227220A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 百瑞全球有限公司 制备含有s-乙酰基谷胱甘肽的发酵酒的方法
WO2018117186A1 (ja) * 2016-12-20 2018-06-28 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2760956A (en) * 1954-03-31 1956-08-28 Distillers Co Yeast Ltd Production of s-acetyl glutathione
US5382679A (en) * 1990-06-26 1995-01-17 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Process for the preparation of glutathione S-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof
US20090136993A1 (en) * 2005-03-31 2009-05-28 Newsouth Innovations Pty Limited Process for the Production of Gamma-Glutamylcysteine
CN103058922A (zh) * 2012-09-06 2013-04-24 湖南有色凯铂生物药业有限公司 用于抗肿瘤药物的芳香脲的晶型及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722647A1 (de) * 1987-07-09 1989-01-19 Gerhard Ohlenschlaeger Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel
US8217141B2 (en) * 2007-05-17 2012-07-10 Neopro Labs, Llc Crystalline and amorphous forms of peptide
CN103108648A (zh) * 2010-07-12 2013-05-15 细胞基因公司 罗米地辛固体形式及其用途
CN104193800B (zh) * 2014-09-25 2017-01-18 北京德默高科医药技术有限公司 S‑乙酰‑l‑谷胱甘肽的i、ii型晶体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2760956A (en) * 1954-03-31 1956-08-28 Distillers Co Yeast Ltd Production of s-acetyl glutathione
US5382679A (en) * 1990-06-26 1995-01-17 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Process for the preparation of glutathione S-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof
US20090136993A1 (en) * 2005-03-31 2009-05-28 Newsouth Innovations Pty Limited Process for the Production of Gamma-Glutamylcysteine
CN103058922A (zh) * 2012-09-06 2013-04-24 湖南有色凯铂生物药业有限公司 用于抗肿瘤药物的芳香脲的晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA MINO R: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", 《 TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114605491A (zh) * 2022-03-24 2022-06-10 安庆辰泰生物科技有限公司 S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途
CN114605491B (zh) * 2022-03-24 2024-02-06 安庆辰泰生物科技有限公司 S-乙酰-l-谷胱甘肽的制备方法以及混合溶剂的用途

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