CN110354125A - 一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物及其制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物及其制剂和用途,该组合物包括重量份数比为10‑20:70‑120:2.2‑4的利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠;该组合物可将二线三联疗法治疗周期缩短20%,降低了患者治疗成本。本发明还提供一种用于治疗幽门螺杆菌感染的胶囊剂,该胶囊剂可以提高患者的依从性,进而提高对幽门螺杆菌的根除率。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物领域,特别涉及一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物及其制剂和用途。
背景技术
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是革兰氏阴性、微需氧细菌,生存于胃部及十二指肠内。它会引起胃黏膜轻微的慢性发炎,甚至会导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。在我国,一半以上的人群有幽门螺杆菌感染,根除幽门螺杆菌感染可治愈胃炎和十二指肠溃疡,并且可以预防胃癌的发生。根除幽门螺杆菌的方案包括标准三联疗法,包括质子泵抑制剂、阿莫西林和克拉霉素,然而由于克拉霉素耐药,标准三联疗法对幽门螺杆菌的根除率显著下降至80%以下。对于经标准三联疗法抗幽门螺杆菌治疗失败的患者,采用了补救方案,利用二线三联疗法,具体为奥美拉唑20mg/泮托拉唑40mg,每日2次,利福布丁150mg,每日2次,阿莫西林1000mg,每日2次,治疗10d。二线三联疗法对幽门螺杆菌的根除率有所提高,但是该二线三联疗法的治疗周期较长,利福布丁价格比较贵,增加了患者的治疗成本。并且该二线三联疗法服用时,各药需要单独服用,患者依从性差,进而降低了对幽门螺杆菌的根除率。
发明内容
本发明提供一种新的用于治疗幽门螺杆菌感染的组合物,该组合物可将二线三联疗法治疗周期缩短20%,降低了患者治疗成本。本发明还提供一种用于治疗幽门螺杆菌感染的胶囊剂,该胶囊剂可以提高患者的依从性,进而提高对幽门螺杆菌的根除率。
本发明一方面提供的治疗幽门螺杆菌感染的组合物,该组合物包括重量份数比为10-20:70-120:2.2-4的利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠。
在一些实施例中,所述组合物包括重量份数比为15:100:2.7的利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠。
本发明另一方面提供一种胶囊剂,所述胶囊剂包括:
第一缓释单元,所述第一缓释单元为肠溶颗粒,包括泮托拉唑钠和阿莫西林;
第二速释单元,所述第二速释单元为速释颗粒,包括利福布丁和阿莫西林;
封装第一缓释单元和第二速释单元的胶囊壳;
其中,利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠的重量份数比为10-20:70-120:2.2-4。
在一些实施例中,所述第一缓释单元内阿莫西林和第二速释单元内阿莫西林的重量分数比为2:8。
在一些实施例中,所述第一缓释单元包括缓释剂和肠溶包衣;所述第一缓释单元和第二速释单元还包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或两种。
在一些实施例中,所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖或玉米淀粉中的一种或两种;所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或两种;所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30或聚乙二醇4000中的一种或两种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种;所述缓释剂选自壳聚糖、丙烯酸树脂或聚醋酸乙烯酯中的一种或两种。
在一些实施例中,所述第一缓释单元还包括天门冬氨酸。
在一些实施例中,所述第二速释单元还包括丙氨酸。
在第一缓释单元和第二速释单元内分别加入天门冬氨酸和丙氨酸可以提高第一缓释单元和第二速释单元的稳定性,降低左泮托拉唑钠、阿莫西林和利福布丁和的降解速率;同时在第一缓释单元内加入的天门冬氨酸还可以提高阿莫西林的溶出度,提高其生物利用度。
在一些实施例中,所述第二速释单元还包括三甘油单月桂酸酯。
本发明另一方面提供一种胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
1)将泮托拉唑钠、填充剂、崩解剂和缓释剂置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将粘合剂溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过筛整粒,边整粒边加入润滑剂和天门冬氨酸,混合均匀,过筛制粒;在包衣锅内进行肠溶包衣;
2)将阿莫西林、填充剂、崩解剂、缓释剂和天门冬氨酸置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将粘合剂溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过筛整粒,边整粒边加入润滑剂、天门冬氨酸和崩解剂,混合均匀,过筛制粒;在包衣锅内进行肠溶包衣;
3)将利福布丁、填充剂、崩解剂、丙氨酸和三甘油单月桂酸酯置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将粘合剂溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过筛整粒,边整粒边加入润滑剂和g丙氨酸,混合均匀,过筛制粒;
4)将阿莫西林、填充剂、崩解剂、丙氨酸和三甘油单月桂酸酯置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将粘合剂溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过筛整粒,边整粒边加入润滑剂、丙氨酸和崩解剂,混合均匀,过筛制粒;
5)步骤1)和步骤2)制备的颗粒形成第一缓释单元,步骤3)和步骤4)制备的颗粒形成第二速释单元,将第一缓释单元和第二速释单元装入胶囊壳内,制得胶囊剂。
通过以上方法制备的胶囊剂,具有很高的稳定性,体内崩解快,可降低活性成分的降解速度。
在第二速释单元内加入三甘油单月桂酸酯可以提高阿莫西林和利福布丁对胃黏膜的渗透性。
本发明另一方面提供了组合物和胶囊剂用于治疗幽门螺杆菌感染的用途。
本发明提供的治疗幽门螺杆菌感染的组合物可降低抗幽门螺杆菌的治疗周期,相比现有的二线三联疗法治疗周期缩短20%,降低了患者治疗成本;本发明提供的胶囊剂可以提高患者的依从性,进而提高对幽门螺杆菌的根除率。
具体实施方式
实施例1
一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物,所述组合物包括:
利福布丁 150mg
阿莫西林 1000mg
左旋泮托拉唑钠 27mg。
实施例2
一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物,所述组合物包括:
利福布丁 100mg
阿莫西林 700mg
左旋泮托拉唑钠 22mg。
实施例3
一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物,所述组合物包括:
利福布丁 200mg
阿莫西林 1200mg
左旋泮托拉唑钠 40mg。
实施例4
一种胶囊剂,所述胶囊剂包括:
第一缓释单元,所述第一缓释单元为肠溶颗粒,包括:
第二速释单元,所述第二速释单元为速释颗粒,包括:
封装第一缓释单元和第二速释单元的胶囊壳;
所述胶囊剂的制备方法为:
1)将27mg左旋泮托拉唑钠、10mg微晶纤维素、5mg交联聚维酮和5mg壳聚糖置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将5mg聚乙二醇4000溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过18目筛整粒,边整粒边加入1mg硬脂酸镁和5mg天门冬氨酸,混合均匀,过24目筛制粒;在包衣锅内进行肠溶包衣液包衣增重至4%,制得左旋泮托拉唑钠缓释包衣颗粒;
2)将200mg阿莫西林、30mg微晶纤维素、5mg交联聚维酮、15mg壳聚糖和5mg天门冬氨酸置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将10mg聚乙二醇4000溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过18目筛整粒,边整粒边加入4mg硬脂酸镁、5mg天门冬氨酸和5mg交联聚维酮,混合均匀,过24目筛制粒;在包衣锅内进行肠溶包衣液包衣增重至4%,制得阿莫西林缓释肠溶包衣颗粒;
3)将150mg利福布丁、15mg乳糖、10mg羧甲基淀粉钠、3mg丙氨酸和6mg三甘油单月桂酸酯置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将6mg聚维酮K30溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过18目筛整粒,边整粒边加入2mg滑石粉和3mg丙氨酸,混合均匀,过24目筛制粒,制得利福霉素速释颗粒;
4)将800mg阿莫西林、40mg乳糖、10mg羧甲基淀粉钠、6mg丙氨酸和14mg三甘油单月桂酸酯置于湿法制粒机中,搅拌均匀;将14mg聚维酮K30溶于乙醇中,制软材,将软材加入湿法制粒机中,搅拌制粒,过18目筛整粒,边整粒边加入5mg滑石粉、6mg丙氨酸和10mg羧甲基淀粉钠,混合均匀,过24目筛制粒,制得阿莫西林速释颗粒;
5)步骤1)和步骤2)制备的颗粒形成第一缓释单元,步骤3)和步骤4)制备的颗粒形成第二速释单元,将第一缓释单元和第二速释单元装入胶囊壳内,制得胶囊剂。
实施例5
一种胶囊剂,所述胶囊剂包括:
第一缓释单元,所述第一缓释单元为肠溶颗粒,包括:
第二速释单元,所述第二速释单元为速释颗粒,包括:
封装第一缓释单元和第二速释单元的胶囊壳;
胶囊剂的制备方法同实施例4。
实验例1组合物及其胶囊剂对幽门螺杆菌的抑菌实验
将幽门螺杆菌菌株26695接种于培养基中(含有7%脱纤维羊血的哥伦比亚血琼脂),进行培养。
收集培养的幽门螺杆菌菌株26695配制成3.0×108CFU/mL的菌悬液,配置含不同浓度组合物(实施例1的组合物)的幽门螺杆菌液体培养基和含不同浓度胶囊剂(实施例4的胶囊剂)的幽门螺杆菌液体培养基;吸取菌悬液加入含不同浓度组合物的幽门螺杆菌液体培养基和含不同浓度胶囊剂的幽门螺杆菌液体培养基中,置37℃培养箱,培养72h后读取组合物和胶囊剂的最小抑菌浓度MIC,均为6.4μg/mL。
表明本发明提高的组合物及其胶囊剂对幽门螺杆菌具有很强的抑制作用。
实验例2组合物及其胶囊剂对幽门螺杆菌感染的小鼠的抑菌实验
雄性C57BL/6小鼠,60只,随机分为阳性对照组(泮托拉唑40mg,每日2次,利福布丁150mg,每日2次,阿莫西林1000mg,每日2次),共给药10d;治疗1组(实施例1的组合物:左旋泮托拉唑钠27mg,每日2次,利福布丁150mg,每日2次,阿莫西林1000mg,每日2次),共给药7d;治疗2组(实施例4的胶囊剂,每次1粒,每日2次),共给药7d;治疗3组(实施例1的组合物:左旋泮托拉唑钠27mg,每日2次,利福布丁150mg,每日2次,阿莫西林1000mg,每日2次),共给药10d;治疗4组(实施例4的胶囊剂,每次1粒,每日2次),共给药10d,治疗5组(将左旋泮托拉唑钠27mg制成缓释肠溶包衣颗粒,利福布丁150mg和阿莫西林1000mg制成速释颗粒,然后将两种颗粒均装入胶囊壳中,每次1粒,每日2次),共给药10d。经给药后的小鼠均处死,取出胃组织,进行RUT实验和W-S染色,RUT及W-S染色结果均为阴性者则判断幽门螺杆菌根除成功,计算各组的根除率,结果见表1。
表1为各组对幽门螺杆菌感染小鼠的抑菌实验结果(n=10)
从表中可以看出,本发明提供的组合物治疗10d后,根除率好于阳性对照组,提供的胶囊剂在治疗7d后,疗效与阳性对照组相当,治疗10d后,根除率可达100%。由此得出本发明提供的组合物和胶囊剂对幽门螺旋杆菌具有很好的根除率,疗效好于二线三联疗法。
实验例3胶囊剂稳定性实验
测定实施例4制备的4种颗粒装入胶囊壳之前的稳定性。
按照中国药典2015版中的高温、高湿和强光照射实验对4种颗粒的稳定性进行考察,主要考察各活性成分的有关物质(总杂,%)和含量(%),结果见表2。
表中,各组表示如下:
实验1组--实施例4中制备的左旋泮托拉唑钠缓释包衣颗粒
实验2组—实施例4中制备的阿莫西林缓释肠溶包衣颗粒;
实验3组—实施例4中制备的利福霉素速释颗粒;
实验4组—实施例4中制备的阿莫西林速释颗粒;
实验5组—不含天门冬氨酸的左旋泮托拉唑钠缓释包衣颗粒
实验6组—不含天门冬氨酸的阿莫西林缓释肠溶包衣颗粒;
实验7组—不含丙氨酸的利福霉素速释颗粒;
实验8组—不含丙氨酸的阿莫西林速释颗粒。
表2稳定性实验结果
从表中可以看出,本发明制备的各种颗粒具有非常好的稳定性。
Claims (10)
1.一种治疗幽门螺杆菌感染的组合物,其特征在于,所述组合物包括重量份数比为10-20:70-120:2.2-4的利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠。
2.如权利要求1所述的治疗幽门螺杆菌感染的组合物,其特征在于,所述组合物包括重量份数比为15:100:2.7的利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠。
3.一种治疗幽门螺杆菌感染的胶囊剂,其特征在于,所述胶囊剂包括:第一缓释单元,所述第一缓释单元为肠溶颗粒,包括泮托拉唑钠和阿莫西林;
第二速释单元,所述第二速释单元为速释颗粒,包括利福布丁和阿莫西林;
封装第一缓释单元和第二速释单元的胶囊壳;
其中,利福布丁、阿莫西林和左旋泮托拉唑钠的重量份数比为10-20:70-120:2.2-4。
4.如权利要求3所述的胶囊剂,其特征在于,所述第一缓释单元内阿莫西林和第二速释单元内阿莫西林的重量分数比为2:8。
5.如权利要求3所述的胶囊剂,其特征在于,所述第一缓释单元包括缓释剂和肠溶包衣;所述第一缓释单元和第二速释单元还包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或两种。
6.如权利要求5所述的胶囊剂,其特征在于,所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖或玉米淀粉中的一种或两种;所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种或两种;所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30或聚乙二醇4000中的一种或两种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种;所述缓释剂选自壳聚糖、丙烯酸树脂或聚醋酸乙烯酯中的一种或两种。
7.如权利要求5所述的胶囊剂,其特征在于,所述第一缓释单元还包括天门冬氨酸。
8.如权利要求5所述的胶囊剂,其特征在于,所述第二速释单元还包括丙氨酸。
9.如权利要求5所述的胶囊剂,其特征在于,所述第二速释单元还包括三甘油单月桂酸酯。
10.如权利要求1-2任一项所述的组合物或权利要求3-8任一项所述的胶囊剂在制备用于治疗幽门螺杆菌感染的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191022 |
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