UA119853C2 - Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування - Google Patents
Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA119853C2 UA119853C2 UAA201604694A UAA201604694A UA119853C2 UA 119853 C2 UA119853 C2 UA 119853C2 UA A201604694 A UAA201604694 A UA A201604694A UA A201604694 A UAA201604694 A UA A201604694A UA 119853 C2 UA119853 C2 UA 119853C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- implant
- eye
- implants
- lactide
- weight
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 472
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 title claims abstract description 181
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 title claims abstract description 181
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 88
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims abstract description 87
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 82
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 52
- -1 bimatoprost Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 claims description 27
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 27
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 4
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 231
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 19
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 16
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 16
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 12
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 9
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 8
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 8
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 8
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 4
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002174 soft lithography Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N (3R)-beta,beta-caroten-3-ol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004212 Cryptoxanthin Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 206010035015 Pigmentary glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010037520 Pupillary block Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002360 beta-cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N beta-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CCCC2(C)C DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019244 cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- VYQRBKCKQCRYEE-UHFFFAOYSA-N ctk1a7239 Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CC=CC3=NC=CC1=C32 VYQRBKCKQCRYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940068204 drug implant Drugs 0.000 description 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007731 hot pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N γ-glutamylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
Запропоновані внутрішньоочні імплантати, які містять простамід, що є біорозкладаними в оці й ефективні для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом тривалого періоду часу. Імплантати у загальному випадку містять простамід, такий як біматопрост, і щонайменше три різних біорозкладаних полімери, вибраних із полілактидних і полі (лактид-співгліколідних) полімерів, і оптимізовані для розміщення у передній камері ока, зокрема в куті передньої камери, і сумісності з нею. Описані способи виготовлення та застосування зазначених імплантатів для ослаблення внутрішньоочної гіпертензії та зниження внутрішньоочного тиску в пацієнта.
Description
Перехресне посилання на родинні заявки
ПІ Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США
Мо 61/898241, яка подана 31 жовтня 2013 року, зміст якої включений в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.
Рівень техніки
Ї2| У даній заявці описані біорозкладані внутрішньоочні імплантати, що забезпечують тривале вивільнення біматопросту в кількості, що є ефективною для лікування стану очей, зокрема глаукоми й очної гіпертензії, і станів, пов'язаних із глаукомою, таких як підвищений внутрішньоочний тиск. Імплантатам, які можна виготовляти шляхом екструзії, надають розмір і конфігурацію, що підходить для розміщення у передній камері ока, де імплантат може доставляти простамід безпосередньо в тканини, що регулюють вироблення та відтік внутрішньоочної рідини. Важливо відзначити, що внутрішньоочні імплантати, описані в даній заявці, не тільки виконані з можливістю забезпечення у пацієнта рівня біматопросту, що знижує внутрішньоочний тиск, протягом тривалого періоду часу, що становить 2 місяці або більше, але також мають такий розмір, що відповідає куту передньої камери (також називаному райдужним- рогівковим кутом) ока, що дозволяє вводити його в око, не ушкоджуючи ендотелій рогівки й не порушуючи поле зору. Незважаючи на те, що імплантати згідно з даним винаходом розроблені для доставки біматопросту, вони також можуть підходити для вповільненої доставки інших простамідів. Описані способи виготовлення та застосування зазначених імплантатів для лікування стану очей.
ІЗЇ Простаміди являють собою високоактивні агенти для зниження внутрішньоочного тиску, що підходять для лікування різних станів, пов'язаних з очною гіпертензією, таких як глаукома, підвищений внутрішньоочний тиск й інші епізоди, що супроводжуються очною гіпертензією, включаючи епізоди очної гіпертензії після хірургії або лазерної терапії (1, 4). Простаміди належать до постійно поповнюючого сімейства, С-1 амідів простагландину Ега (1-5). Біосинтез і фармакологічні властивості простамідів описані докладно (1-3, 9). Наприклад, природні простаміди, такі як простамід Его, утворюються в результаті біосинтезу з анандаміду по суті, в якому задіяна винятково СОХ-2. СОХ-1 не задіяна (1, 2, 15). та 7 4 2 снснОн
А нкььжАаанН а а /Й
І в 8 З сом 10 у 12 16 18 сн я" 14 - 29 не 13 Е 17 19 он
Етаноламід простагландину Ега (також відомий як простамід-Ега)
ЇЇ Одним із простамідів, що знайшов широке застосування для лікування очей, є біматопрост. Як і інші простаміди, біматопрост не вступає у взаємодію з рецепторами, чутливими до простагландину (РО), в якому-небудь значному ступені (3, 10). Проте, біматопрост являє собою високоактивний агент для боротьби з очною гіпертензією та має високу ефективність відносно зниження підвищеного внутрішньоочного тиску в пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією (1, 6-8). Біматопрост, як правило, призначають пацієнтам для застосування у вигляді офтальмологічного розчину, відомого під торговельною маркою ГОМІСАМФ). У стандартному курсі терапії пацієнти наносять одну краплю розчину ГОМІСАМФ один раз на день на поверхню ураженого (-их) ока (очей) для зниження підвищеного внутрішньоочного тиску. Як вважають, біматопрост знижує внутрішньоочний тиск (ВОТ) за рахунок збільшення відтоку внутрішньоочної рідини за увеосклеральним шляхом (1, 3).
ЇХ Недивлячись на високу ефективність зниження внутрішньоочного тиску, регулярна щоденна інстиляція очних крапель біматопросту, проте, потребує, щоб пацієнт займався цим щодня. Для деяких пацієнтів було б ефективним використання імплантованих систем доставки лікарських засобів, таких як внутрішньоочні імплантати, які забезпечують доставку терапевтично ефективної кількості біматопросту в око з постійною швидкістю протягом тривалого періоду часу й тим самим знижують внутрішньоочний тиск в оці з гіпертензією безупинно протягом тривалого періоду часу, такого як 2 місяці або більше. Біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що має розмір і конфігурацію, що підходить для безпечного та зручного розміщення в оці, і отриманий належним чином для доставки терапевтичної кількості біматопросту в тканині ока, може ефективно закривати потребу в дотриманні пацієнтом схеми лікування, тому що пропадає необхідність у щоденному введенні очних крапель, і при цьому внутрішньоочний тиск підтримується на рівні, як правило, забезпечуваному при місцевому введенні, або на більш низькому рівні безупинно протягом тривалого періоду часу (такого як 2 місяці або більше), внутрішньоочний імплантат може поліпшувати ефективність терапії глаукоми і забезпечувати поліпшені терапевтичні результати у деяких пацієнтів. Існує опис внутрішньоочних імплантатів, що містять простамідний компонент і біорозкладаний полімер для тривалого вивільнення простаміду, такого як біматопрост, для лікування стану очей, такого як глаукома (див., наприклад, посилання 4).
ІБ| У загальному випадку глаукома являє собою прогресуюче захворювання ока, що характеризується прогресуючою оптичною нейропатією та пов'язаною з нею втратою поля зору.
Глаукома також може бути пов'язана з підвищеним внутрішньоочним тиском. З урахуванням етіології виділяють первинну або вторинну глаукому. Первинна глаукома в дорослих може являти собою відкритокутову глаукому або гостру або хронічну закритокутову глаукому.
Вторинна глаукома виникає в результаті попередніх захворювань очей, таких як увеїт, внутрішньоочна пухлина або збільшена катаракта.
Ї/Ї Причини первинної глаукоми в цей час невідомі. Фактори ризику включають високий або підвищений внутрішньоочний тиск, літній вік і сімейний анамнез. Збільшений або підвищений внутрішньоочний тиск викликаний скороченням відтоку внутрішньоочної рідини. При первинній відкритокутовій глаукомі передня камера та її анатомічні структури виглядають нормальними, але існують затруднення при видаленні внутрішньоочної рідини. При гострій або хронічній закритокутовій глаукомі передня камера ущільнюється, камерний кут звужується, і райдужна оболонка може заслоняти трабекулярну сітку на вході в шлеммів канал. Розширення зіниці може видавлювати корінь радужки з кута та призвести до зіничного блоку й виникнення гострого епізоду. Очі з вузькими кутами передньої камери схильні до гострих епізодів закритокутової глаукоми різного ступеня тяжкості.
ІВЇ Вторинна глаукома може бути викликана яким-небудь впливом на відтік внутрішньоочної рідини із задньої камери у передню камеру й згодом у шлеммів канал. Запальне захворювання
Зо переднього сегменту може запобігати видаленню внутрішньоочної рідини за рахунок ініціації повної задньої синехії у бомбованій радужці та може порушувати рух внутрішньоочної рідини через зіницю, що призводить до підвищення внутрішньоочного тиску. Іншими розповсюдженими причинами є внутрішньоочні пухлини, збільшена катаракта, окклюзія центральної вени сітківки, травма ока, оперативне втручання та внутрішньоочна кровотеча. Якщо розглядати всі типи в цілому, то глаукома виникає приблизно у 295 населення після досягнення 40-літнього віку та може протікати роками безсимптомно, а потім прогресувати і призводити до значної втрати периферичного зору та наступної втрати центрального зору.
ІЗЇ Глаукому можна розглядати як стан передньої та задньої камери ока, тому що клінічним завданням при лікуванні глаукоми може бути не тільки зниження підвищеного внутрішньоочного тиску, пов'язаного з порушенням відтоку внутрішньоочної рідини з передньої камери, але також запобігання втрати або зниження втрати зору, пов'язаної з ушкодженням або втратою клітин сітківки або зорових нервових клітин (тобто гангліозних клітин) у задній камері ока (тобто нейропротекція). У клінічних випробуваннях було показано, що зниження ВОТ може сприяти вповільненню прогресування глаукоми, і постійне зниження ВОТ пов'язане із зниженим ризиком розвитку й прогресування ушкодження зорових нервів (11-13).
ПОЇ Недотримання пацієнтом схеми місцевої терапії є однією з основних проблем при запобіганні втрати зору, викликаної глаукомою. Пацієнти, які не приймають лікарські засоби, піддані найвищому ризику втрати зору, викликаної глаукомою; проте, пацієнти, які приймають лікарські засоби з перервами, також піддані ризику, тому що коливання ВОТ також відносять до можливих факторів ризику, що визначає прогресування у деяких пацієнтів (14). 11) Відповідно, системи доставки лікарського засобу з уповільненим вивільненням, такі як біорозкладані внутрішньоочні імплантати, які можуть забезпечувати безперервну доставку терапевтично ефективної кількості антигіпертензивного лікарського засобу, такого як біматопрост, безпосередньо у передню камеру ока, можуть сприяти зниженню залежності пацієнта від місцевих засобів для лікування очної гіпертензії або інших лікарських засобів проти глаукоми при контролюванні внутрішньоочного тиску та боротьбі з симптомами, пов'язаними з глаукомою. 2) У даному винаході запропоновані зазначені системи доставки лікарських засобів і додаткові поліпшення, пов'язані з деякими існуючими біорозкладаними внутрішньоочними 60 імплантатами. Автори даного винаходу розробили склад у вигляді біорозкладаного імплантата,
що набухає в меншому ступені та підданий прискореному біорозкладанню у порівнянні з деякими порівняними внутрішньоочними імплантатами, але при цьому уможливлює вивільнення терапевтично ефективної кількості біматопросту з практично лінійною або постійною швидкістю протягом тривалого періоду часу (наприклад, приблизно 60 днів) і тим самим забезпечує довгострокове ослаблення очної гіпертензії у пацієнта та можливо захист пацієнта від деяких небажаних ефектів, викликаних високим або підвищеним внутрішньоочним тиском. 13) Зазначені якості є особливо коштовними для імплантатів, які розташовують у передній камері ока (заповненому рідиною просторі всередині ока, розташованому між радужкою й найбільш віддаленою поверхнею рогівки, ендотелієм рогівки). Тому що більшість імплантатів передньої камери мають більш високу щільність у порівнянні з внутрішньоочною рідиною, вони схильні осідати в нижній частині кута передньої камери (на місці з'єднання передньої поверхні радужки й задньої поверхні рогівки; також називають райдужним-рогівковим кутом) після введення у передню камеру, де вони можуть вступати в контакт і можливо ушкоджувати ендотелій рогівки. Невеликі слабонабухаючі швидкорозкладані імплантати (тобто імплантати, які при набряканні після розміщення у передній камері збільшуються менше ніж в З рази («ЗХ) щодо початкового розміру), такі як ті, що описані в даній заявці, можуть знижувати ризик розвитку набряку рогівки, викликаного механічним подразненням ендотелію рогівки, у пацієнта.
На противагу цьому, імплантати, які при набряканні після розміщення у передній камері збільшуються більше ніж в З рази (3Х) щодо початкового розміру, можуть мати підвищений ризик зіткнення з клітинами ендотелію рогівки і виникнення набряку рогівки. Набряк рогівки може призводити до помутніння прозорої у звичайних умовах рогівки і втрати зору у випадку поширення в центральній частині рогівки. Крім того, невеликий слабонабухаючий імплантат, що зберігає максимальний обсяг після набрякання протягом невеликого періоду часу перед зменшенням розміру, може забезпечувати безпечне введення імплантата лікарем збільшеної популяції пацієнтів, включаючи пацієнтів з невеликим або вузьким кутом передньої камери.
Швидке біорозкладання імплантата після доставки лікарського засобу, що міститься в ньому, означає, що при необхідності пацієнтам можна вводити один або більше додаткових імплантатів за схемою тривалої терапії, при цьому відсутні побоювання, пов'язані з тим, що які- небудь залишкові імплантати можуть порушувати зір або зручність.
Зо І14| Всі зазначені фактори, включаючи оптимальний розмір імплантата (наприклад, довжину, діаметр або ширину та загальну масу), були враховані при розробці імплантатів, описаних у даній заявці.
Список літератури: 1. УУооджага еї а). (2001) "Те рпаптасоіюду ої Вітайорго5і (Гитідапе) Зигмеу ої
ОрпійаІтоїоду Мої. 45, Зуиррієтенпі 4, рр, 5337-5345. 2. Моодумага еї аї. (2008) "Ргохіатідез (ргозіадіападіп е(папоїатідев) апа їПеїг рпагтасоїЇоду"
Вів у. Рнаптасоїоду 153:410-419. 3. УМоодужага еї аї. (2004) "Вітатрго5(ї А помеї! апіїдіаисота адеп! Сагаіомазхсшіаг Огид
Вемівмв 22(2):103-120. 4. Патент США Ме7799336. 5. Патент США Мо6395787. 6. СоІетап еї аї. (2003) "А 3-Мопіпй Кападотіей Сопігоїейа Тгіа! ої Вітаєрго5і ((ОМІСАМФ) мегзи5 Сотрбіпей Тітоїіо1/Оог2оІатіде (СозоріФ)) іп Раїепі5 м/йп СІайсота ог Осцаг Нурепепвзіоп"
ОрпіпаІтоЇоду 110(12): 2362-8. 7. Гаіромії» еї аї. (2001) "Сотрагізоп ої (Ше осшаг пуроїепвіме Імрії АСОМ 192024 м/йп (птоїоі.
Бозіпуд, ейісасу апа загїегу емаїчайоп ої а поме! сотроипа їог діашсота тападетепі" Агсп
Орпнаїтої 119:994-1000. 8. Сапіюог (2008) "Ап ирааїе оп бБітаїйоргов5і іп діаисота (Шегару" Ехрегі Оріп. Рпаптасоїпег.
З(12):1753-1762. 9. Вгиракег єї аї. (2001) "ЕпПесіб5 ої АСМ 19024, а пем/ осшаг пуроїепзіме адепі, оп адпеоив5 дупатісв" Ат. У. Орпіпаїтої. 131:19-24. 10. Бспивіег еї аї. (2000) "Бупіпеїйіс тоайісайоп ої ргозіадіапаіп Е2а іпаісагез айегепі зігисіигаї деїгептіпапів Тог Біпаїпд То ї(їйе рго5іадіапаіп Е гесеріог мегбзи5 Ійе ргозіадіапаіп їгапзрогіег Мої.
Рпаптасоїоду 58:1511-1516. 11. СоПарогаїме Мопта!-їепвіоп дІаисота зїшау дгоир. ТНе еПесіїмепезв5 ої іпігаосціаг ргеззите гедисійп іп їНе ігєаїтепі ої попта!-їепвіоп дІайсота. Ат. .). ОрпінаІтоїоду 1998; 126:498-505. 12. Неї) еї а. (2002) "Кедисііоп ої іпігаосшіаг ргеззиге апа діаисота ргодгезвіоп: гезий5 їот
Ше еапу тапіїтевзі діаисота ігіа!." Агеп. ОрпІпа!тої. 120:1268-1279.
13. Казз еї аї. (2002) "Те осшаг пурепепвіоп ігеаїтепі 5іцау: а гапдоті?еа ігіа! дДегегтіпе5
Шаї оріса! осшаг пуроїепвіме теаісайоп деїауб5 ог ргемепіб5 Ше оп5еї ої ргітагу ореп-апдіє діаисота" Агоп. Орпїпаїтої. 120:701-713. 14. Саргіоїї єї аї. (2008) "Іпігаосшаг ргеззиге Писіцайоп" ОрпіпаІтоїоду 115(7):1123-1129. 15. Ми еї аІ. (1997) "Зупіпезіз ої ргозіадіападіп Е2 еїПапоіатіде їот апапдатіде ру сусіоохудепазе-2" у. ВіоІ. Спет. 272(34):21181-21186.
Короткий опис винаходу 15) У даному винаході запропонований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що містить біматопрост, для зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) в оці протягом щонайменше 2 місяців. Імплантат може бути ефективним для підтримки зниженого рівня внутрішньоочного тиску (відносно внутрішньоочного тиску в оці перед введенням імплантата) протягом 4 місяців, 4-6 місяців або 6-12 місяців або більше 12 місяців після розміщення в оці. Відносне зниження
ВОТ в оці у відсотках після введення імплантата може бути різним залежно від розміру імплантата (а, отже, вмісту лікарського засобу) і від пацієнта, але може бути на 10-2095, 20-3095 або 10-5095 нижче ВОТ на вихідному рівні (внутрішньоочного тиску в оці перед введенням імплантата) і в деяких випадках може зберігатися на рівні 20-3095 нижче ВОТ на вихідному рівні протягом щонайменше 2 місяців, 2-3 місяців, 4 місяців або більше, а в деяких випадках 6-12 місяців або більше після введення окремого імплантата. 16Ї Імплантат можна вводити в зорову область ока пацієнта для зниження внутрішньоочного тиску в оці та лікування тим самим гіпертензії й станів ока, пов'язаних з підвищеним внутрішньоочним тиском, включаючи глаукому. Імплантат, який містить біматопрост, описаний у даній заявці, має спеціально підібраний розмір і призначений для розміщення у передній камері ока, але при бажанні може бути призначений і для застосування в склоподібному тілі ока (шляхом інтравітреальної ін'єкції), а при необхідності й у деяких пацієнтів з невеликим або вузьким кутом передньої камери або у пацієнтів із закритокутовою глаукомою.
Ширину кута передньої камери можна класифікувати відповідно до системи Шаффера (Зпанег
КМ. (1960) "Рігїтагу діайисотав5. (зопіозсору, орпіпаітовзсору, апа регітеїгу' Тгтап5 Ат Асай
Орпннаї!тої Оіоіагупдо!. 64:112-127). Кути 1 їі 2 ступеня за Шаффером можна розглядати як вузькі. Лікування пацієнтів, що мають кути 1 або 2 ступеня, шляхом імплантації в склоподібне тіло ока, але не у передню камеру, може бути бажаним для зниження можливих токсичних ефектів у рогівці. Пацієнти з відкритими кутами, такі як пацієнти, що мають кути З і 4 ступеня, можна розглядати як кандидатів для розміщення внутрішньокамерного імплантата або інтравітреального імплантата.
І17| Незважаючи на те, що внутрішньоочні імплантати або системи доставки лікарських засобів, описані в даній заявці, початково були розроблені для вповільненої доставки біматопросту, їх також можна застосовувати для доставки інших простамідів, включаючи, але не обмежуючись ними, сполуки, що мають формулу І, наведені далі. 18) У загальному випадку внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу містить біматопрост як активний інгредієнт, матрицю біорозкладаного полімеру та необов'язково поліетиленгліколь або складається із зазначених компонентів. Біматопрост (або інший простамід) може становити від 595 до 9095 за масою імплантата або від 595 до 3095 за масою імплантата або 18-2295 за масою імплантата, але переважно становить 2095 за масою імплантата. Матриця біорозкладаного полімеру в загальному випадку містить суміш щонайменше трьох різних біорозкладаних полімерів, незалежно вибраних із групи, що складається з полі (ОЇ -лактидних) полімерів (РА) і полі (0, -лактид-спів-гліколідних) полімерів (РІГ ОА). Наприклад, матриця біорозкладаного полімеру може містити перший, другий і третій біорозкладаний полімер, які відрізняються один від одного повторюваними ланками, характеристичною в'язкістю або кінцевими групами або будь-якою їхньою комбінацією, або складається із зазначених полімерів. У деяких випадках матриця біорозкладаного полімеру відповідно до даного винаходу може містити перший, другий, третій і четвертий біорозкладані полімери, незалежно вибрані з групи, що складається з полі (О,Ї -лактидних) полімерів (РГА) і полі (0, -лактид-спів-гліколідних) полімерів (РГСА), де перший, другий, третій і четвертий полімери відрізняються один від одного повторюваними ланками, характеристичною в'язкістю або кінцевими групами або їхньою комбінацією. Залежно від агента обриву ланцюга, використовуваного при синтезі полімеру, полімер РІА або РІ СА може містити кінцеву групу вільної карбонової кислоти або кінцеву групу складного алкільного ефіру, і його можна називати полімером РГА або РІ СА з кислотною кінцевою групою або складноефірною кінцевою групою (або з кінцевою складноефірною групою), відповідно. 19) В одному з варіантів реалізації матриця біорозкладаного полімеру містить перший, 60 другий і третій біорозкладані полімери або складається із зазначених полімерів, де перший біорозкладаний полімер являє собою полі (0, -лактидний) полімер із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г, другий полімер являє собою полі (0, - лактидний) полімер з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, і третій полімер являє собою полі (0, -лактид-спів-гліколідний) полімер із складноефірною кінцевою групою, що має мольне відношення б, -лактид:гліколід, що становить від 73:27 до 71:23 або приблизно 75:25, і характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, де характеристична в'язкість кожного полімеру визначена в 0,195 (мас./о0б.) розчині полімеру в хлороформі при 2576. (20 Простамід, що міститься в імплантаті, може бути рівномірно або нерівномірно розподілений у матриці біорозкладаного полімеру. Простамід може бути диспергований всередині матриці біорозкладаного полімеру. 21! Як зазначено вище, імплантат може додатково містити поліетиленгліколь.
Поліетиленгліколь, що міститься в імплантаті, може мати середню молекулярну масу від 3000 до 20000 г/моль. В одному з варіантів реалізації імплантат містить поліетиленгліколь 3350 (ПЕГ 3350). Поліетиленгліколь у загальному випадку пов'язаний з матрицею біорозкладаного полімеру. Наприклад, поліетиленгліколь може бути диспергований всередині матриці біорозкладаного полімеру. (22) Імплантати, які містять простамід, відповідно до даного винаходу призначені для і) мінімізації набрякання імплантата в рідині, що наповнює внутрішню частину ока, її) прискорення розкладання імплантата після закінчення лікарського засобу, що міститься, і ії) вивільнення лікарського засобу з по суті постійною (або практично лінійною) швидкістю протягом тривалого періоду часу, що може становити 2 місяці або більше після розміщення в оці. Зазначені імплантати розглядають як добре підходящі для довгострокового зниження внутрішньоочного тиску в оці, в якому спостерігають гіпертензію. Як обговорювалося вище, імплантат має розмір, що відповідає куту передньої камери (також називаному райдужним-рогівковим кутом) ока (зокрема ока людини), і не вступає в контакт або не ушкоджує ендотелій рогівки. Мінімізація контакту імплантата з ендотелієм рогівки може знижувати або усувати можливість розвитку набряку рогівки у пацієнта, стану, що може викликати порушення зору та призводити до можливої втрати зору.
Зо (23) З урахуванням вищевказаного, один із варіантів реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для зниження внутрішньоочного тиску або очної гіпертензії у пацієнта, що містить матрицю біорозкладаного полімеру та простамід як активний агент, пов'язаний з матрицею біорозкладаного полімеру, де матриця біорозкладаного полімеру містить або складається з а) К2035, що являє собою полі (0, -лактид) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г; р) К202Н, що являє собою полі (О,Ї-лактид) з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г; с) 207525, що являє собою полі (0, -лактид-спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою, що має мольне відношення 0, -лактид:'гліколід приблизно 75:25 і характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г; і а) поліетиленгліколь 3350; де простамід становить 2095 імплантата за масою, полі (О.І -лактид) із складноефірною кінцевою групою становить 2095 імплантата за масою, полі (ОЇ -лактид) з кислотною кінцевою групою становить 15905 імплантата за масою, полі (0, -лактид-спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою становить 4095 імплантата за масою, і поліетиленгліколь (ПЕГ) 3350 становить 595 імплантата за масою, причому характеристична в'язкість кожного полі (0, -лактидного) і полі (ОЇ -лактид-спів-гліколідного) полімеру виміряна в 0,195 розчині полімеру в хлороформі при 25276. (24) У деяких варіантах реалізації простамід являє собою сполуку, що має формулу І. В одному з варіантів реалізації простамід являє собою біматопрост. (25) Приклади внутрішньоочних імплантатів для застосування в способі лікування стану очей згідно з даним винаходом включають імплантати, наведені в таблицях 1 і 2 нижче. Наприклад, внутрішньоочний імплантат для зниження внутрішньоочного тиску й очної гіпертензії у пацієнта може містити 2095 за масою біматопросту, 1595 за масою К2035, 2095 за масою Кс8585, 4095 за масою КО7525 і 595 за масою поліетиленгліколю 3350. КО8585 являє собою полі (О,Ї -лактид- спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 1,3-1,7 дл/г і відношення 0, -лактиду до гліколіду, що становить від 83:17 до 87:13 або приблизно 85:15. (26) Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для бо лікування стану очей у пацієнта, що містить 18-2295 за масою (мас./мас.) біматопросту, 18-2295 за масою К2035, 13,5-16,595 за масою К202Н, 36-4495 за масою КОС7525 і 3,5-6,595 за масою поліетиленгліколю. (27| Додатковий варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для лікування стану очей у пацієнта, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 2095 за масою К2035, 1595 за масою К202Н, 4095 за масою КО7525 і 595 за масою поліетиленгліколю. (28) Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для лікування стану очей у пацієнта, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 1595 за масою КОС8585, 3595 за масою КОС7525, 1595 за масою КС7555 і 1595 за масою КО5025.
КО7555 являє собою полі (0, -лактид-спів-гліколід), що містить складноефірну кінцеву групу, що має характеристичну в'язкість приблизно 0,50-0,70 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25 "С) і мольне відношення О.І -лактид'гліколід, що становить від 73:27 до 71:23 або приблизно 75:25. КО5025 являє собою полі (0, -лактид-спів-гліколід), що містить складноефірну кінцеву групу, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г (при вимірюванні в 0,196 розчині в хлороформі при 25 "С) і відношення 0, -лактид:гліколід, що становить від 48:52 до 52:48 або приблизно 50:50.
І29| Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для лікування стану очей у пацієнта, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 3095 за масою КО8585, 4095 за масою КО7525, 595 за масою КО502 і 595 за масою КС502Н. КО502Н являє собою полі (О,Ї-лактид-спів-гліколід), що містить кислу кінцеву групу, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при
С) і відношення О, -лактид:гліколід приблизно 50:50 (такий як, наприклад, КО502Н).
ІЗОЇ Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 2095 за масою КС7525, 5095 за масою КО7555, 59о за масою КОБ502 і 595 за масою КО502Н. 25 ІЗ1Ї) Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 2595 за масою КОС7525, 5095 за масою КО7555 і 59о за масою КО502.
ІЗ2Ї Інший варіант реалізації являє собою біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 3095 за масою Кс7525, 2095 за масою КО502 і
Зо 3095 за масою КО8585.
ІЗЗЇ Як зазначено вище, склад у вигляді імплантата відповідно до даного винаходу може містити біматопрост або інший простамід. У деяких варіантах реалізації простамід, що міститься в імплантаті, містить сполуку, що має формулу (І) 2
Е" от
Кі ко де пунктирні лінії являють собою простий або подвійний зв'язок, що може мати цис- або транс-конфігурацію, А являє собою алкіленовий або алкеніленовий радикал, що містить від двох до шести атомів вуглецю, де радикал може містити в ланцюзі один або більше оксидних радикалів і заміщений однією або більше гідрокси-, оксо-, алкілокси- або алкілкарбоксигрупами, причому зазначений алкільний радикал містить від одного до шести атомів вуглецю; В являє собою циклоалкільний радикал, що містить від трьох до семи атомів вуглецю, або арильний радикал, вибраний з групи, що складається з гідрокарбільного, арильного та гетероарильного радикалів, що містять від чотирьох до десяти атомів вуглецю, причому гетероатом вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню та сірки; Х являє собою -М(В"7)г2, причому К" незалежно вибраний з групи, що складається з водню та нижчого алкільного радикалу, що містить від одного до шести атомів вуглецю; 7 являє собою 0; один із К!' і Кг являє собою 50, -ОН або - О(СО)Н, а інший являє собою -ОН або -ФО(СО)НЄ, або К' являє собою -0О, і К? являє собою Н, причому КУ являє собою насичену або ненасичену ациклічну вуглеводневу групу, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або - (СНг)тА 7, причому т дорівнює 0 або являє собою ціле число від 1 до 10, і К/" являє собою циклоалкільний радикал, що містить від трьох до семи атомів вуглецю, або гідрокарбільний, арильний або гетероарильний радикал, такий як визначено вище.
ЇЗ4| У більш конкретному варіанті реалізації простамід, що міститься в імплантаті, являє собою біматопрост, що має наступну хімічну структуру: о но пана
Й о - щі от / но
Біматопрост
Реєстраційний номер СА5 155206-00-1
ЇЗ5|Ї Інші приклади простамідів (амідів простагландину 20) можуть включати, але не обмежуються ними, аміди простагландину Е2а, описані у М/оодугага еї аї. (2008) "Ргобїатідев5 (ргозіадіападіп е(йапоїіатіде5) апа «(еїг рпагтасоіоду Віййп 9. РПаптасоіюду 153:410-419; і зспивіег еї аІ. (2000) "Зупіпеїйіс тоайісайцноп ої ргозіадіапдіп Е2а іпаісагез ашегепі 5ігисішгаї деїептіпапів їог Біпаійпуд їо0 Ше рговіадіапаіп Е гесеріог мегзи5 Ше ргозіадіапаіп їгапзрогпег"
МоїІесшаг Рпаптасоіоду 58:1511-1516; і аміди простагландину Е2а, описані у патентах США
Мо5688819 і 5834498.
ІЗ6|Ї Матриця біорозкладаного полімеру, що входить до складу імплантата згідно з даним винаходом, може вивільняти простамід із швидкістю, що забезпечує вповільнене вивільнення терапевтично ефективної кількості простаміду з імплантата протягом двох місяців після розміщення імплантата в зоровій області ока. У деяких випадках імплантат може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом щонайменше 6 місяців, 4-6 місяців або більше, 6-12 місяців або 12-24 місяців після розміщення імплантата в оці. Імплантат призначений спеціально для розміщення у передній камері ока, але може підходити для розміщення в інших зорових областях для лікування станів, таких як глаукома й очна гіпертензія, або для загального зниження ВОТ в оці. Відповідно, імплантат згідно з даним винаходом можна розміщати, наприклад, у передній камері, задній камері або склоподібному тілі ока. У деяких випадках імплантат можна розміщати у підкон юнктивному або субтеноновому просторі ока.
ЇЗ7| Поліеєтиленгліколь (ПЕГ) відповідно до будь-якого із зазначених вище варіантів
Зо реалізації може мати середню молекулярну масу від 3000 до 20000 г/моль. У переважних варіантах реалізації поліетиленгліколь, що входить до складу імплантата, являє собою ПЕГ 3350. Наприклад, в одному з варіантів реалізації в даному винаході запропонований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що містить 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 2095 за масою К2035, 1595 за масою К202Н, 4095 за масою КОС7525 і 595 за масою поліетиленгліколю 3350 (склад 2). Більш конкретно імплантат може містити 18-2295 за масою (мас./мас.) біматопросту, 18- 22956 за масою 2035, 13,5-16,595 за масою К202Н, 36-4495 за масою КО7525 і 3,5- 6,595 за масою поліетиленгліколю.
ІЗ8|Ї Внутрішньоочні імплантати згідно з даним винаходом можуть бути ефективними відносно зниження внутрішньоочного тиску в оці з нормальним тиском або гіпертензією протягом тривалого періоду часу. У деяких варіантах реалізації способів згідно з даним винаходом у пацієнта може бути присутньою глаукома нормального тиску (ГНТ), де внутрішньоочний тиск перебуває в діапазоні від 11 до 21 мм рт.ст. Для зазначених пацієнтів можуть вимагатися навіть більш низькі значення внутрішньоочного тиску для зниження ризику прогресуючого ушкодження зорового нерва та втрати поля зору, і внутрішньоочне введення імплантата згідно з даним винаходом може чинити сприятливу дію. Таким чином, імплантат згідно з даним винаходом може бути ефективним для лікування всіх форм глаукоми, включаючи глаукому, що характеризується підвищеним внутрішньоочним тиском, а також глаукому низького тиску або нормального тиску, тому що у зазначених пацієнтів зниження внутрішньоочного тиску також може чинити сприятливу дію.
ЇЗ9Ї Імплантат може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці на 10- 2096, 20-3095 і можливо на 30-4095 або більше (при підвищеній швидкості вивільнення лікарського засобу) щодо внутрішньоочного тиску (ВОТ) в оці перед введенням імплантата протягом 2 місяців або більше, 4 місяців або більше та можливо 6 місяців або більше після розміщення імплантата в оці. Зазначені імплантати можуть бути ефективними також для зниження ризику розвитку, відстрочки прояву або вповільнення прогресування глаукоматозного ушкодження ока пацієнта. Глаукоматозне ушкодження ока може включати порушення функції й/або структури зорового нерва та загибель гангліозних клітин, що може призводити до втрати периферичного поля зору й в остаточному підсумку втрати центрального зору, що призводить до повної сліпоти. Підвищене ВОТ є основним чинником ризику втрати поля зору при глаукомі.
І40ОЇ Відповідно, імплантати, описані в даній заявці, можуть бути ефективними для лікування пацієнта, що страждає від або має поставлений діагноз стану очей, вибраний з глаукоми, відкритокутової глаукоми, первинної відкритокутової глаукоми, закритокутової глаукоми (іноді називаної вузькокутовою глаукомою), глаукоми нормального тиску, глаукоми низького тиску, псевдоексфоліативної глаукоми, вродженої глаукоми або пігментної глаукоми. Один або більше імплантатів згідно з даним винаходом також можуть підходити для зниження й тим самим для лікування очної гіпертензії або підвищеного внутрішньоочного тиску. Наприклад, імплантат згідно з даним винаходом може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в пацієнта з відкритокутовою глаукомою, закритокутовою глаукомою або очною гіпертензією.
Пацієнт може являти собою людину або ссавця, відмінного від людини. Спосіб у загальному випадку включає стадію розміщення імплантата в око, уражене станом ока.
ІЇ41| Як наслідок можливості вивільняти терапевтично ефективну кількість біматопросту протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом 60 днів або більше), можна чекати, що імплантати згідно з даним винаходом можуть знижувати внутрішньоочний тиск у пацієнта
Зо протягом тривалих періодів (наприклад, протягом 4 місяців або більше) під час відсутності необхідності проведення частих внутрішньоочних ін'єкцій або регулярної інстиляції очних крапель на поверхню ока, що може вимагатися у випадку місцевої терапії. Відповідно, у деяких формах даного винаходу імплантати, описані в даній заявці, застосовують в якості монотерапії (тобто використовують окремо для контролювання ВОТ без застосування допоміжних очних крапель проти гіпертензії) для зниження внутрішньоочного тиску в пацієнта та для лікування тим самим стану очей, такого як описаний в даній заявці. Проте, імплантат згідно з даним винаходом при бажанні можна застосовувати у подвійній терапії разом з таким самим або терапевтичним агентом, що відрізняється, який наносять місцево. (42) Таким чином, один із варіантів реалізації являє собою спосіб лікування стану очей у пацієнта, який включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата згідно з даним винаходом в оці (очах), ураженому (-их) станом очей, для лікування тим самим стану ока (очей). Імплантат переважно розміщають у передній камері ока, але його можна розміщати й у задній камері (тобто в області ока, розташованій безпосередньо за радужкою у війковій борозні) або в склоподібному тілі ока. Розміщення в склоподібному тілі (інтравітреальне введення) може бути переважним для пацієнтів з вузьким кутом передньої камери, таких як пацієнти, які мають кут 1 або 2 ступеня за Шаффером, де радужка розташована досить близько до трабекулярної сітки на граничному рівні починаючи з якого може відбуватися порушення відтоку внутрішньоочної рідини, що призводить до підвищення внутрішньоочного тиску. Пацієнтам, що мають кут 1 або 2 ступеня за Шаффером, варто вводити інтравітреальні імплантати замість внутрішньокамерних імплантатів для зниження можливого токсичного ефекту в рогівці. Кут 0 ступеня за Шаффером розглядають як закритий, при цьому радужка повністю закриває трабекулярну сітку, що призводить до високого внутрішньоочного тиску та можливого ушкодження зорового нерва й сліпоти. Пацієнти, яким може підходити або які можуть переносити максимальне збільшення діаметра внутрішньокамерного імплантата при набряканні приблизно до 400 мкм або більше, у загальному випадку мають кут З або 4 ступеня за
ШафФфером (широко відкритий), тоді як пацієнти, що мають кут 1 і 2 ступеня, підходять тільки імплантати, що мають максимальний діаметр при набряканні, який становить від приблизно 200 мкм до менше ніж приблизно 400 мкм.
І43) Імплантат переважно забезпечує терапевтично ефективну дозу простаміду в оці (очах) бо протягом щонайменше двох місяців після розміщення в оці та полегшує стан очей або щонайменше одну ознаку або симптом або фактор ризику, пов'язаний з станом очей, протягом щонайменше 1 місяця або щонайменше 2 або 4 місяців після розміщення імплантата у передній камері ока. При бажанні в оці можна розміщати більше одного імплантата. Наприклад, у передній камері або склоподібному тілі ока можна розміщати два імплантати для доставки більш високої дози простаміду. Наприклад, в одному з способів в око можна вводити 20 мкг біматопросту шляхом одночасного розміщення двох 50 мкг імплантатів (кожний з яких містить 2095 біматопросту за масою) у передню камеру ока, але не одного 100 мкг імплантата. За рахунок використання більш дрібних імплантатів може з'являтися можливість поліпшення переносимості імплантатів в оці та додатковому зниженні ризику приведення в контакт імплантата з ендотелієм рогівки, за рахунок чого знижується або навіть усувається ймовірність втрати щільності клітин ендотелію рогівки та появи набряку рогівки.
І44Ї Одним із прикладів внутрішньоочного імплантата, що містить простамід, відповідно до даного винаходу є екструдований внутрішньоочний імплантат, який містить склад 2, такий як наведено далі в таблиці 1. У деяких варіантах реалізації імплантат містить кожний з складів 2-8 і має розмір, що підходить для розміщення у передній камері ока. Імплантат для передньої камери переважно відповідає куту передньої камери та не вступає в контакт або не натирає ендотелій рогівки після розміщення в оці.
І45) Як відзначалося вище, приклади стану очей, що підходять для зазначеного способу, включають підвищений внутрішньоочний тиск, очну гіпертензію та глаукому, включаючи, наприклад, відкритокутову глаукому або закритокутову глаукому. Незважаючи на те, що за допомогою способу відповідно до даного винаходу можна доставляти різні простаміди, імплантати, описані в даній заявці, особливо підходять для доставки біматопросту (і, таким чином, містять його в якості єдиного активного агента). 46) Один із варіантів реалізації являє собою спосіб зниження внутрішньоочного тиску в оці ссавця, що включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата відповідно до даного винаходу в оці ссавця, при цьому імплантат забезпечує простамід в оці в кількості, що є ефективною для зниження внутрішньоочного тиску в оці. У деяких формах зазначеного способу ссавець являє собою пацієнта-людину, в якого спостерігають підвищений внутрішньоочний тиск, очну гіпертензію або глаукому, і імплантат розміщають у передній камері ураженого(-их)
Зо ока (очей) пацієнта. Імплантат може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом щонайменше двох місяців після розміщення у передній камері ока. У деяких випадках імплантат може знижувати внутрішньоочний тиск в оці протягом 6-12 місяців або більше ніж 12 місяців після розміщення імплантата в оці. В одному з варіантів реалізації простамід, забезпечуваний імплантатом, являє собою біматопрост. Переважно імплантат має розмір і склад, що підходить для розміщення у передній камері ока, і не вступає в контакт і/або не ушкоджує ендотелій рогівки після розміщення у передній камері ока, такого як, наприклад, очі людини. Недопущення контакту імплантата з ендотелієм рогівки може знижувати ризик зниження щільності клітин ендотелію рогівки і прояви набряку рогівки в оці.
ЇЇ7| У даному ввинаході також запропонований спосіб зниження або пониження внутрішньоочного тиску в пацієнта, що включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата в оці пацієнта, за рахунок чого відбувається зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом тривалого періоду часу, такого як, наприклад, щонайменше один місяць, два місяці або щонайменше чотири місяці У деяких випадках у пацієнта може бути присутнім відкритокутова глаукома або більш конкретно первинна відкритокутова глаукома й/або очна гіпертензія. Імплантат, застосовуваний у способі, може являти собою будь-який імплантат, що містить простамід, описаний у даній заявці. У переважному варіанті реалізації спосіб включає розміщення екструдованого внутрішньоочного імплантата, що містить склад 2, в оці пацієнта.
Імплантат можна розміщати, наприклад, у передній камері, склоподібному тілі або задній камері ока. У деяких випадках імплантат можна спеціально розміщати в куті передньої камери (райдужно-рогівковому куті) ока та більш конкретно в нижній частині райдужно-рогівкового кута ока.
Ї48| Приклади медичної сприятливої дії, які можуть забезпечувати способи лікування відповідно до даного винаходу, можуть включати, але не обмежуються ними, зниження внутрішньоочного тиску. У деяких випадках спосіб може сповільнювати або придушувати прогресування глаукоми або глаукоматозного ушкодження в оці та/або сповільнювати або відстрочувати втрату поля зору в пацієнта у порівнянні з пацієнтами, яким не вводять імплантат.
І49| Імплантати відповідно до даного винаходу можна вводити в око за допомогою різних способів з використанням підходящого пристрою доставки очного імплантата. Один із прикладів бо може включати пристрій, розкритий у патенті США Моб899717.
І5ОЇ В одному з варіантів реалізації імплантат розміщають в оці (очах) з використанням пристрою внутрішньоочної доставки, який містить довгастий корпус і канюлю, що виходить з корпусу в повздовжньому напрямку, де зазначена канюля має ближній кінець і дальній гострий кінець і канал, що проходить вздовж канюлі, причому канал має внутрішній діаметр, достатній для введення імплантата й проходження імплантата через канал в око пацієнта. Пристрій може додатково містити стрижень, що виштовхує, або плунжер, функціонально пов'язаний з активуючим споживачем сполучним елементом, для видавлювання імплантата через канал в око.
ЇЇ Інший варіант реалізації даного винаходу являє собою пристрій для доставки біорозкладаного внутрішньоочного імплантата в око пацієнта, який містить будь-який внутрішньоочний імплантат, такий як описаний в даній заявці, довгастий корпус і канюлю, що виходить з корпусу в повздовжньому напрямку, де зазначена канюля має ближній кінець, дальній гострий кінець і канал, що проходить вздовж канюлі, причому канал має внутрішній діаметр, достатній для введення внутрішньоочного імплантата й проходження імплантата через канал в око пацієнта. Канюля може являти собою голку 25 калібру, 26 калібру, 27 калібру, 28 калібру, 29 калібру або 30 калібру або може бути описана іншим способом, що як має внутрішній і зовнішній діаметри, еквівалентні голці 25 калібру, 26 калібру, 27 калібру, 28 калібру, 29 калібру або 30 калібру. Крім того, голка може являти собою тонкостінну або ультра- тонкостінну голку.
ІЇ52| У даному винаході також запропоновані способи виготовлення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата, який містить простамід, що вивільняє терапевтично ефективну кількість простаміду в око протягом щонайменше 60 днів (двох місяців). Спосіб у загальному випадку включає об'єднання простаміду, щонайменше трьох біорозкладаних полімерів і необов'язково поліетиленгліколю для одержання комбінації компонентів, змішування комбінації для одержання перемішаної суміші, нагрівання перемішаної суміші та наступну екструзію нагрітої суміші для одержання нитки й нарізування нитки для одержання імплантата, що підходить для розміщення в зоровій області ока пацієнта. Наприклад, імплантат може бути нарізаний таким чином, щоб мати довжину (розмір) підходящу (-ий) для розміщення у передній камері або склоподібному тілі ока пацієнта. Кожний з компонентів можна поєднувати у вигляді
Зо сухого порошку або сухої твердої речовини. Стадія змішування, таким чином, може включати змішування сухих порошків. Щонайменше три біорозкладаних полімери можуть бути вибрані з групи, що складається з полі (0О,І -лактидних) полімерів (РІ А) і полі (О.І -лактид-спів-гліколідних) полімерів (РІ СА). Наприклад, щонайменше три біорозкладаних полімери можуть складатися з першого, другого та третього біорозкладаних полімерів, які відрізняються один від одного повторюваними ланками, характеристичною в'язкістю та/або кінцевими групами. У деяких випадках щонайменше три біорозкладаних полімери можуть складатися з першого, другого, третього та четвертого біорозкладаних полімерів, які відрізняються один від одного. Перший, другий, третій і необов'язково четвертий біорозкладані полімери можуть бути вибрані з полімерів РЕА і РІГСОА з кислотною кінцевою групою й складноефірною кінцевою групою.
Наприклад, перший, другий, третій і необов'язково четвертий біорозкладані полімери, застосовувані для виготовлення імплантатів за допомогою способу, описаного вище, можуть бути вибрані з групи, що складається з біорозкладаних полімерів КЕЗОМЕКФ К2035, К202Н,
КО502, КО502Н, КО7525, КО7555і К08585, де КО502 являє собою полі (0, -лактид-спів- гліколід), що містить складноефірну кінцеву групу та має характеристичну в'язкість 0,16- 0,24 дл/г і відношення 0О, -лактид:гліколід приблизно 50:50, КО502Н являє собою полі (0, - лактид-спів-гліколід), що містить кислу кінцеву групу та має характеристичну в'язкість 0,16- 0,24 дл/г і відношення 0, -лактид:гліколід приблизно 50:50, і 257555 являє собою полі (0, - лактид-спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,50-0,70 дл/г і відношення О, -лактид:'гліколід приблизно 75:25. В одному з варіантів реалізації поліетиленгліколь являє собою поліетиленгліколь 3350 (ПЕГ 3350).
ЇЗ3З| Таким чином, один із варіантів реалізації являє собою спосіб виготовлення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата, який включає змішування простаміду з а) полі (ОЇ -лактидом) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25- 0,35 дл/г, Б) полі (О.І -лактидом) з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, і с) полі (О.І -лактид-спів-гліколідом) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г і мольне відношення О,Ї-лактиду до гліколіду приблизно 75:25, і поліетиленгліколем 3350, екструзію суміші для одержання нитки і наступне нарізування нитки на фрагменти, що мають довжину, яка підходить для розміщення у передній камері або склоподібному тілі ока, ії одержання тим самим внутрішньоочного імплантата, де бо простамід становить приблизно 2095 імплантата за масою, полі (О,І -лактид) із складноефірною кінцевою групою становить приблизно 2095 імплантата за масою, полі (ОЇ -лактид) з кислотною кінцевою групою становить приблизно 1595 імплантата за масою, полі(О,Ї -лактид-спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою становить приблизно 4095 імплантата за масою, і поліетиленгліколь 3350 становить приблизно 595 імплантата за масою. 54) Додатковий варіант реалізації являє собою внутрішньоочний біорозкладаний імплантат, виготовлений за допомогою будь-якого із способів, описаних вище.
І55) Якщо конкретно не зазначено інше, то характеристична в'язкість полімерів РГА і РІ ОА, наведена в даному описі, виміряна в 0,195 розчині полімеру в хлороформі при 25 "С.
Короткий опис креслень
І56Ї На Фіг.1 показане сумарне вивільнення іп міго біматопросту (у вигляді відсотка від загальної кількості біматопросту, що міститься в імплантаті) з часом з екструдованого імплантата, що містить склад 1 або склад 2 (див. таблицю 1), після розміщення імплантата в 0,01М фосфатний буферний сольовий розчин (рН 7,4) при 37 "С. Кожна точка відповідає середньому значенню по 3-4 зразкам. Маса кожного імплантата в зазначеному дослідженні становила приблизно 50 мкг, довжина становила приблизно 1,05 мм, діаметр приблизно 200 мкм.
І57| На Фіг.2А і В показана зміна діаметра та довжини (тобто набрякання) екструдованого імплантата, що містить склад 1 або склад 2, з часом в 0,01 М фосфатному буферному сольовому розчині (рН 7,4) при 37 "С. Початкова маса імплантатів становила приблизно 50 мкг, початкова довжина та діаметр імплантатів у зазначених дослідженнях становили приблизно 1,05 мм і приблизно 200 мкм, відповідно.
І58Ї На Фіг.3 показане набрякання та розкладання екструдованих імплантатів, що містять склад 1 або склад 2, іп міго з часом після розміщення імплантатів у фосфатний буферний сольовий розчин (рН 7,4) при 37 "С. Зображення імплантатів одержували при 150Х збільшенні в різні моменти часу, проводили вимірювання довжини та діаметра. Початкова довжина кожного імплантата становила 1,05 мм, діаметр становив 200 мкм, початкова загальна маса кожного імплантата становила приблизно 50 мкг.
І59У|Ї На Фіг.4 показане зниження ВОТ в оці собаки після внутрішньокамерної ін'єкції імплантата, що містить біматопрост.
Зо ІБОЇ На Фіг.5 показана зміна діаметра зіниці в оці собаки з часом після внутрішньокамерної ін'єкції імплантата, що містить біматопрост.
ІЄ1| На Фіг.б показана зміна середньої щільності клітин ендотелію рогівки в оці після введення екструдованого імплантата, що містить біматопрост, у передню камеру. Один імплантат поміщали у праве око кожної собаки з 2, 3, 4 і 5 груп. Кожний імплантат містив склад 1 3 20, 30, 40 або 50 мкм біматопросту, що зазначено в дужках. Загальна маса ін'єктованого імплантата приблизно в 5 разів (ХХ) перевищувала масу біматопросту, тому що кожний імплантат містив приблизно 2095 біматопросту за масою (див. склад 1 у таблиці 1). Відповідно, тваринам з 2, 3, 4 і 5 груп вводили імплантати з масою приблизно 100, 150, 200 і 250 мкг, відповідно. За віссю х відкладений час після введення дози.
І62| На Фіг.7 показаний поперечний переріз ока ссавця.
Докладний опис винаходу
Визначення
ІЄ3| Для завдань даного опису використовують наступні терміни, такі як визначено в зазначеному розділі, якщо відповідно до контексту не зазначено, що слово має значення, що відрізняється.
І64Ї) Терміни
І65Ї Відповідно до даного опису «внутрішньоочний імплантат» і «система внутрішньоочної доставки лікарського засобу» відносяться до пристрою або елемента, що (який) має структуру, розмір або іншу конфігурацію, що підходить для розміщення в оці, і може доставляти терапевтичну кількість лікарського засобу в око. Внутрішньоочні імплантати та системи доставки лікарських засобів згідно з даним винаходом у загальному випадку є біосумісними з фізіологічними умовами в оці та не викликають небажаних побічних ефектів або імунологічної реакції. Імплантати переважно є повністю біорозкладаними. Внутрішньоочні імплантати можна розміщати в оці, не порушуючи зір. Необмежуючі приклади включають екструдування нитки або стрижні, що містять матрицю біорозкладаного полімеру й активний агент, такий як біматопрост, пов'язаний з полімерною матрицею, і нарізані на фрагменти, що мають довжину й діаметр, що підходять для розміщення в зоровій області ока, такій як передня камера.
І66Ї «Внутрішньокамерний імплантат» являє собою внутрішньоочний імплантат, що має структуру, розмір або іншу конфігурацію, що підходить для розміщення у передній камері ока. бо Передня камера ока відноситься до заповненого рідиною простору всередині ока,
розташованому між радужкою та найбільш віддаленою поверхнею рогівки (ендотелієм рогівки).
Внутрішньокамерний імплантат переважно відповідає куту передньої камери, місцю з'єднання передньої поверхні радужки і задньої поверхні рогівки та не вступає в контакт із ендотелієм рогівки й тим самим не викликає ушкодження, запалення або набряк рогівки або подразнення радужки.
ІБ7| «Інтравітреальний» імплантат являє собою внутрішньоочний імплантат, який має розмір, що підходить для розміщення в склоподібному тілі ока.
І68) Відповідно до даного опису «пов'язаний з матрицею біорозкладаного полімеру» може означати одне або більше з: змішування, диспергування, сполучення, покриття або заключення всередину. Як правило, простамід нековалентно зв'язаний з полімерною матрицею та диспергований всередині й/або за матрицею.
ІЄ9|Ї Відповідно до даного опису «зорова область» або «зорова ділянка» у загальному випадку відноситься до будь-якої області очного яблука, включаючи передню та задню область ока й у загальному випадку включає, але не обмежується ними, будь-які функціональні (наприклад, відповідальні за зір) або структурні тканини, що є присутніми в очному яблуці, або тканини або клітинні шари, які частково або повністю визначають внутрішню або зовнішню частину очного яблука. Конкретні приклади зорових областей ока включають передню камеру, задню камеру, порожнину склоподібного тіла, склоподібне тіло, судинну оболонку ока, супрахоріоїдальний простір, кон'юнктиву, підкон'юнктивний простір, субтеноновий простір, епісклеральний простір, внутрішньорогівковий простір, надрогівковий простір, склеру, плоску частину війкового тіла, безсудинні зони після хірургії, макулу та сітківку.
Ї7ОЇ Відповідно до даного опису «стан ока» являє собою захворювання, хворобу або медичний стан, що вражає або зачіпає око або одну з частин або областей ока. Стан ока можна класифікувати як стан передньої або задньої області ока. Загалом око включає очне яблуко й тканини і рідини, що наповнюють очне яблуко, м'яза ока (такі як косі та прямі м'язи) і частина зорового нерва, розташована всередині очного яблука або поруч із ним. Приклади станів ока, включені в об'єм даного винаходу, включають підвищений внутрішньоочний тиск, очну гіпертензію та глаукому. Глаукому в пацієнта можна додатково класифікувати як відкритокутову глаукому або закритокутову глаукому. Зокрема у пацієнта може бути діагностована первинна
Зо відкритокутова глаукома.
Ї/1| Стан передньої області ока являє собою захворювання, хворобу або стан, що вражає або зачіпає передню (тобто область, що перебуває у передній частині), або передню ділянку ока, такі як м'язи ока, повіка або тканини або рідини очного яблука, розташовані перед задньою стінкою капсули кришталика або війкових м'язів. Таким чином, стан передньої області ока уражає або зачіпає, головним чином, кон'юнктиву, роговицю, передню камеру, радужку, війкове тіло, задню камеру, кришталик або капсулу кришталика та кров'яні судини й нерви, які васкуляризують або іннервують передню область або ділянку ока. Глаукому також можна розглядати як стан передньої області ока, тому що клінічним завданням лікування глаукоми може бути зниження гіпертензії водної рідини у передній камері ока (тобто зниження внутрішньоочного тиску).
ІЇ/21)| Стан задньої області ока являє собою захворювання, хворобу або стан, що уражає або зачіпає, головним чином, задню область або ділянку ока, таку як судинну оболонку ока або склеру (у положенні за площиною, яка проходить від задньої стінки до капсули кришталика), склоподібне тіло, камеру склоподібного тіла, сітківку, зоровий нерв (тобто диск зорового нерва) і кров'яні судини та нерви, які васкуляризують або іннервують задню область або ділянку ока.
Глаукому також можна розглядати як стан задньої області ока, тому що терапевтичним завданням є запобігання втрати або зниження втрати зору, викликаної ушкодженням або втратою клітин сітківки або клітин зорового нерва (тобто нейропротекція).
І7З3Ї Внутрішньоочний тиск відноситься до тиску рідини в оці та визначається різницею швидкості секреції й відтоку внутрішньоочної рідини. Приблизно 9095 секретованої внутрішньоочної рідини виходить через трабекулярну сітку в передній камері. Поява перешкод для відтоку може призводити до підвищеного внутрішньоочного тиску. У деяких популяцій або груп пацієнтів із глаукомою нормального тиску (тобто нормотензивною глаукомою) ВОТ може становити від приблизно 11 до 21 мм рт.ст. У деяких груп пацієнтів або пацієнтів з підвищеним внутрішньоочним тиском або очною гіпертензією ВОТ може становити більше ніж 20 або 21 мм рт.ст. при вимірюванні з використанням тонометра. Можна чекати, що імплантати відповідно до даного винаходу можуть знижувати внутрішньоочний тиск у пацієнтів із глаукомою нормального тиску та гіпертензивною глаукомою.
Ї/41 Термін «біорозкладаний полімер» і «біорозкладаний внутрішньоочний імплантат» 60 відноситься до полімеру або внутрішньоочного імплантата, що розкладається іп мімо, де розкладання полімеру або імплантата відбувається під час або після вивільнення терапевтичного агента. Терміни «біорозкладаний» та «біоруйнівний» є еквівалентними, і в даному описі їх використовують взаємозамінно. Біорозкладаний полімер може являти собою гомополімер, співполімер або полімер, що містить більше двох різних полімерних ланок.
Прикладами біорозкладаних полімерів, включених в об'єм даного винаходу, є полі (О,-- лактидні) полімери та полі (0, -лактид-спів-гліколідні) співполімери.
Ї75| Терміни «лікувати», «лікування» або «спосіб лікування», використовувані в даному описі, відносяться до зниження або нормалізації або запобігання стану ока, травми або ушкодження ока або прискорення зцілення ураженої або ушкодженої тканини ока. Лікування може бути ефективним для полегшення щонайменше однієї ознаки або симптома стану ока або фактора ризику, пов'язаного з станом ока.
І/6Ї Термін «терапевтично ефективна кількість», використовуваний у даному описі, відноситься до рівня або кількості агента, необхідного для лікування стану ока або для зниження або запобігання травми або ушкодження ока під час відсутності значних негативних або небажаних побічних ефектів ока або області ока.
І/7| «Активний агент», «лікарський засіб», «терапевтичний агент», «терапевтично активний агент» і «фармацевтично активний агент» відносяться до хімічної сполуки, що чинить терапевтичну дію у пацієнта, якому її вводять, і яку можна застосовувати для лікування стану ока у пацієнта. Одним із прикладів терапевтично активного агента й терапевтичного агента в контексті даного винаходу є біматопрост. У переважних варіантах реалізації терапевтична дія являє собою дію, що забезпечує зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ), яку можна виявляти шляхом введення сполуки в око й оцінки можливого зниження внутрішньоочного тиску після введення.
ІЇ/81 Якщо відсутні додаткові визначення, то «пацієнт» відноситься до суб'єкта-людини або ссавця, відмінного від людини, що потребує лікування стану очей. Наприклад, пацієнта можна додатково визначати як пацієнта-людину. Термін «ссавець» включає пацієнта-людину та ссавця, відмінного від людини. Необмежуючі приклади ссавців, відмінних від людини, які можуть являти собою суб'єктів для будь-яких способів, розкритих у даному винаході, можуть включати коней, собак, мавп, свиней, кроликів і так далі.
Зо І79| Термін «біосумісний» та «сумісний» означає сумісний з живою тканиною або живою системою. Біосумісні імплантати та полімери чинять незначну токсичну дію або не чинять її взагалі, не є шкідливими або не вступають у фізіологічну взаємодію з живою тканиною та не викликають імунологічну реакцію.
ІЗОЇ «Сумарний профіль вивільнення» означає загальний сумарний відсоток активного агента (такого як біматопрост), що вивільняється з імплантата в зорову область іп мімо з часом або в конкретне середовище вивільнення іп міїго з часом.
ІЗ! «Підходящий або маючий розмір (або конфігурацію), що підходить для введення, імплантації або розміщення в (або всередині) зорової області» при використанні відносно імплантата означає імплантат, що має такий розмір (просторові виміри), що його можна вводити, імплантувати або розміщати в оці, не викликаючи надлишкового ушкодження тканини або не порушуючи фізично зір пацієнта, якому імплантують або вводять імплантат.
Опис
І82| Внутрішньоочні імплантати, запропоновані в даному описі, можуть бути ефективними для лікування стану очей пацієнта, включаючи стан очей, пов'язаний з підвищеним внутрішньоочним тиском, і більш конкретно для полегшення щонайменше однієї ознаки або симптому або фактора ризику глаукоми. Спосіб у загальному випадку включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата в зоровій області ока (очей) пацієнта, ураженого(-их) станом очей. Один із варіантів реалізації являє собою спосіб зниження внутрішньоочного тиску в пацієнта, що страждає від підвищеного внутрішньоочного тиску, очної гіпертензії або глаукоми, що включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата, що містить простамід, згідно з даним винаходом в оці пацієнта для зниження тим самим внутрішньоочного тиску в оці. Контрольоване й уповільнене введення простаміду, такого як біматопрост, в око за допомогою застосування одного або більше внутрішньоочних імплантатів, що містять простамід, описаних у даній заявці, може поліпшувати спосіб лікування глаукоми за рахунок зниження внутрішньоочного тиску в пацієнта, що страждає від глаукоми або очної гіпертензії, протягом тривалого періоду часу, такого як 4, 5 або 6 місяців або більше після розміщення імплантата в оці. Ін'єкція одного або двох імплантатів згідно з даним винаходом в око пацієнта може знижувати добові коливання внутрішньоочного тиску (ВОТ) в оці протягом приблизно двох місяців або більше у порівнянні з добовими коливаннями в оці, в бо якому один раз на день місцево вводять біматопрост.
ІЗ3Ї Відповідно до наведеного вище опису імплантати містять або складаються з простаміду та матриці біорозкладаного полімеру, що призначена для вивільнення простаміду з часом протягом тривалого періоду часу, такого як 60 днів або більше. Поліетиленгліколь, такий як ПЕГ 3350, можна необов'язково включати до складу імплантата. Простамід може містити сполуку, що має формулу І. У переважному варіанті реалізації простамід являє собою біматопрост.
ІЗ4Ї Внутрішньоочні імплантати призначені для забезпечення терапевтично ефективної кількості простаміду безпосередньо в зоровій області ока, переважно у передній камері, протягом 2-4 місяців або більше. Таким чином, після єдиного введення імплантата терапевтично ефективна кількість простаміду стає доступною у ділянці, де це потрібно, і підтримується протягом тривалого періоду часу, що тим самим відрізняється від необхідності повторюваного введення ін'єкцій або як у випадку очних крапель, що вводять самостійно, від необхідності щоденного введення доз.
ЇЇ5| Імплантат може бути монолітним, тобто містити активний агент (наприклад, біматопрост), однорідно розподілений у полімерній матриці. Як альтернатива, активний агент може бути розподілений у полімерній матриці неоднорідно. Наприклад, імплантат може включати фрагмент, що має більш високу концентрацію простамідної сполуки у порівнянні з другим фрагментом імплантата.
ЇЗ6Ї Один із прикладів внутрішньоочного імплантата (тобто системи доставки лікарських засобів), включеного в об'єм даного винаходу, являє собою екструдований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат, що має розмір, який підходить для імплантації у передню камеру ока, де імплантат містить або складається з 2095 за масою (мас./мас.) біматопросту, 595 за масою ПЕГ 3350, 2095 за масою К2035, що являє собою полі (О,Ї-лактидний) полімер із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г, 1595 за масою К202Н, що являє собою полі (0, -лактидний) полімер з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, і 4095 за масою КС7525, що являє собою полі (0, - лактид-спів-гліколідний) полімер із складноефірною кінцевою групою, що має мольне відношення 0, -лактид:гліколід приблизно 75:25 і характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, де характеристична в'язкість кожного полімеру виміряна в 0,195 (мас./06б.) розчині у хлороформі при 25 "С. Імплантат може забезпечувати вповільнене вивільнення терапевтично ефективної
Зо кількості біматопросту в око протягом двох місяців або більше.
ІЗ87Ї У деяких варіантах реалізації внутрішньоочний імплантат має розмір і склад, який підходить для розміщення у передній камері ока (тобто для внутрішньокамерного введення).
Імплантат, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері ока та забезпечує доставку терапевтично ефективної кількості біматопросту в око ссавця протягом тривалого періоду часу, згідно з даним винаходом в загальному випадку має масу від 20 мкг до 200 мкг, довжину від 0,5 до 3,0 мм і діаметр від 0,1 до 0,5 мм (або інший найменший вимір, як у випадку нециліндричних імплантатів). У деяких варіантах реалізації імплантат, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері (внутрішньокамерний імплантат) може мати масу (тобто має загальну масу) від приблизно 30 до приблизно 150 мкг і містить від приблизно 6 мкг до приблизно 30 мкг біматопросту або іншого простаміду. У переважному варіанті реалізації внутрішньокамерний імплантат має загальну масу від 30 до 150 мкг і діаметр від 150 мкм до
З0О0 мкм і довжину від 0,5 мм до 2,5 мм. У більш переважному варіанті реалізації біорозкладаний внутрішньокамерний імплантат згідно з даним винаходом має загальну масу від
ЗО мкг до 100 мкг їі діаметр від 150 мкм до 300 мкм і довжину від 0,5 мм до 2,5 мм. У деяких варіантах реалізації імплантат має діаметр або ширину від приблизно 150 до приблизно 300 мкм, довжину від приблизно 1,0 мм до приблизно 2,5 мм і загальну масу від приблизно
ЗО мкг до приблизно 100 мкг. У деяких варіантах реалізації імплантат має діаметр або ширину від 150 до приблизно 300 мкм, довжину від 1,0 мм до 2,5 мм і загальну масу від 30 мкг до 75 мкг або від 30 до 90 мкг. Імплантат може являти собою екструдований імплантат (тобто імплантат можна виготовляти за допомогою способу екструзії). У деяких варіантах реалізації імплантат виготовляють за допомогою способу екструзії, і він має діаметр або ширину від 150 до 300 мкм, довжину від 0,50 до 2,5 мм і загальну масу від 30 до 100 мкг.
ІЗ8)Ї Таким чином, внутрішньокамерний імплантат відповідно до даного винаходу може мати загальну масу 20-120 мкг, 30-100 мкг, 30-90 мкг, 30-75 мкг або 30-50 мкг. Необмежуючі приклади включають екструдовані імплантати, які містять приблизно 6 мкг, 10 мкг, 15 мкг або 20 мкг (595) біматопросту та мають загальну масу, що становить приблизно 30 мкг, 50 мкг, 75 мкг або 100 мкг (ї-590), відповідно. У певних формах екструдований імплантат може мати діаметр приблизно 200 мкм або 250 мкм (2595) (перед розміщенням в око або іншу рідину або текуче середовище) і довжину приблизно 2,3 мм, 1,5 мм або 1,0 мм (5595). Переважно імплантат можна бо вводити й ін'єкувати в око з використанням ультра-тонкостінної голки 27, 28 або 30 калібру.
Голки невеликого діаметра, такі як зазначено вище, можуть бути бажаними для доставки імплантатів у передню камеру ока. Імплантати, що мають конкретний розмір, описані в даній заявці, можуть мати додаткову перевагу, яка полягає в тому, що вони відповідають куту передньої камери ока та не ушкоджують роговицю (наприклад, не викликають набряк) і не дратують радужку. В одному з варіантів реалізації внутрішньокамерний імплантат має діаметр від приблизно 200 мкм до приблизно 300 мкм і довжину від приблизно 1,0 до 2,3 мм. Імплантат, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері ока, згідно з даним винаходом і будь-яким із вищевказаних варіантів реалізації може містити 2095 (мас./мас.) біматопросту, 20956 (мас./мас.) К2035, 1595 (мас./мас.) К202Н, 4095 (мас./мас.) КО7525 і 5965 (мабс./мас.) поліетиленгліколю (ПЕГ) 3350. Імплантати мають розмір і склад, який підходить для розміщення у передній камері згідно з даним винаходом, тобто запобігають контакту з ендотелієм рогівки (імплантат не вступає в контакт із ендотелієм рогівки) після розміщення у передній камері ока.
Контакт із ендотелієм рогівки може призводити до втрати клітин ендотелію рогівки (до зниження щільності) і прояву набряку рогівки. Ризик зазначених небажаних ефектів у загальному випадку збільшується при збільшенні розміру імплантата. У випадку більших імплантатів підвищується ймовірність контакту з ендотелієм рогівки, наприклад, за рахунок торкання передньої частини ендотелію по лінії Швальбе.
ЇЇ Один із варіантів реалізації являє собою екструдований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері ока, де імплантат має діаметр від 150 до 300 мкм, довжину від 0,50 до З мм і загальну масу від 25 до 100 мкг. Інший варіант реалізації являє собою екструдований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері ока, де імплантат має діаметр від 150 до 250 мкм (5595), довжину від 0,75 до 2 мм і загальну масу від 50 до 75 мкг. Імплантат відповідно до одного з варіантів реалізації, як правило, містить 2095 за масою біматопросту як активний агент разом з матрицею біорозкладаного полімеру, що містить або складається з ії) полі (ОЇ -лактиду) із складноефірною кінцевою групою, ії) полі (О,Ї-лактиду) з кислотною кінцевою групою та ії) полі (О,Ї-лактид-спів-гліколіду) із складноефірною кінцевою групою, що має відношення 0, -лактид:гліколід приблизно 75:25 і характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г,
Зо де характеристична в'язкість виміряна в 0,195 розчині полімеру в хлороформі при 25 "С. У більш конкретному варіанті реалізації полі (О,Ї-лактид) із складноефірною кінцевою групою має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г, і полі (О.І -лактид) з кислотною кінцевою групою має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г.
І2О| В склоподібному тілі ока можна розміщати відносно більші імплантати, які мають загальну масу в діапазоні 250-5000 мкг і діаметр у діапазоні від 0,5 мм до З мм і довжину в діапазоні від 5 до 10 мм. При бажанні імплантат, що має розмір, який підходить для розміщення у передній камері, також можна застосовувати для розміщення в склоподібному тілі ока.
І91| Розмір і геометрію імплантата також можна використовувати для контролювання швидкості вивільнення, тривалості лікування та концентрації лікарського засобу в місці імплантації. Більші імплантати доставляють пропорційно більш високу дозу, але залежно від відношення площі поверхні до маси можуть мати більш низьку швидкість вивільнення.
Конкретний розмір і форму імплантата вибирають таким чином, щоб вони підходили для місця імплантації, а також відповідали розміру голки, яка використовується для ін'єкції імплантата в око.
І92| Можна виготовляти імплантати відповідно до даного винаходу, що мають різну форму, включаючи стрижень, пластину, плівку, капсулу або пресовану таблетку, але переважно форму екструдованого стрижня. Екструдований стрижень може мати циліндричну або нециліндричну форму. Імплантати можуть бути монолітними, тобто містити активний агент або агенти, однорідно розподілений(-і) у полімерній матриці.
І93)Ї Імплантат відповідно до даного винаходу при бажанні може забезпечувати по суті постійну швидкість вивільнення простаміду з імплантата протягом терміну служби імплантата.
Наприклад, може бути бажаним вивільнення простаміду в кількості від 0,01 мкг до 2 мкг на день до вивільнення 80-10095 лікарського засобу, що міститься. Проте, швидкість вивільнення можна збільшувати або знижувати залежно від складу матриці біорозкладаного полімеру. Крім того, профіль вивільнення простамідного компонента може включати одну або більше лінійних ділянок.
І94| Терапевтично ефективна кількість біматопросту для зниження внутрішньоочного тиску в оці пацієнта може відповідати швидкості вивільнення біматопросту в око, що становить від приблизно 50 до 500 нг/день. Імплантат, що має склад 2, наприклад, (таблиця 1), що має 60 загальну масу приблизно 25 мкг і має приблизно 2095 за масою біматопросту (тобто приблизно мкг біматопросту) може вивільняти приблизно 50 нг біматопросту на день після розміщення в оці. Імплантат, що має склад 2 із загальною масою 250 мкг і має приблизно 50 мкг біматопросту, може вивільняти приблизно 500 нг біматопросту на день після розміщення в оці.
І95| Вивільнення простаміду з матриці біорозкладаного полімеру може бути результатом 5 декількох процесів, включаючи дифузію з полімеру, розкладання полімеру та/або руйнування або розкладання полімеру. Деякі фактори, що впливають на кінетику вивільнення активного агента з імплантата, можуть включати розмір і форму імплантата, розмір частинок активного агента і розчинність активного агента, відношення активного агента до полімеру(-ів), спосіб виготовлення, площу ураженої поверхні та швидкість руйнування полімеру(-ів). Наприклад, полімери можуть розкладатися в результаті гідролізу (крім інших механізмів), і, тим самим, будь-які зміни складу імплантата, що збільшують поглинання води імплантатом, ймовірно призводять до збільшення швидкості гідролізу, за рахунок чого збільшується швидкість розкладання та руйнування полімеру і, таким чином, збільшується швидкість вивільнення активного агента. Відносна середня молекулярна маса полімерної композиції, застосовуваної в складі імплантата, має таку ж значимість для контролювання біорозкладання полімеру ії, отже, для збільшення тривалості профілю вивільнення імплантата. Для модуляції профілю вивільнення в імплантат можна включати однакові або різні полімери, що мають різну молекулярну масу.
І96) Кінетика вивільнення імплантатів, описаних у даній заявці, може залежати частково від площі поверхні імплантата. Більш висока площа поверхні може забезпечувати вплив внутрішньоочної рідини на збільшену кількість полімеру й активного агента та може призводити до прискореного руйнування полімерної матриці й розчинення частинок активного агента в рідині. Таким чином, розмір і форму імплантата також можна використовувати для контролювання швидкості вивільнення, тривалості лікування та концентрації активного агента в місці імплантації Як обговорюється в даному описі, матриця, що входить до складу внутрішньоочного імплантата, може розкладатися з швидкістю, що є ефективною для вповільненого вивільнення кількості біматопросту або іншого простаміду протягом двох місяців після імплантації в око.
І97| Швидкість вивільнення активного агента, такого як біматопрост, з імплантата можна визначати емпірично за допомогою різних способів. Схвалений ЗР спосіб дослідження розчинення або вивільнення можна використовувати для вимірювання швидкості вивільнення (ОР 23; МЕ 18 (1995) рр. 1790-1798). Наприклад, у способі безперервного занурення зважений зразок системи доставки лікарських засобів (наприклад, імплантат) додають у виміряний об'єм розчину, що містить 0,995 Масі у воді (або іншого відповідного середовища вивільнення, такого як фосфатний буферний сольовий розчин), де об'єм розчину є таким, щоб концентрація лікарського засобу після вивільнення становила менше 2095 і переважно менше 595 від концентрації насиченого розчину. Суміш витримують при 37 "С і повільно перемішують для забезпечення вивільнення лікарського засобу. Залежність кількості лікарського засобу, що вивільняється в середовище, від часу можна визначати за допомогою різних способів, відомих у даній області техніки, таких як спектрофотометрія, ВЕРХ, мас-спектроскопія і так далі.
І98)Ї Внутрішньоочні імплантати, описані в даній заявці, містять суміш щонайменше трьох різних біорозкладаних полімерів, вибраних із групи, що складається з полі (0,Ї-лактидних) полімерів (РІГ А) ї полі (О.І -лактид-спів-гліколідних) полімерів (РГСА). Три полімери можуть розрізнятися кінцевими групами, характеристичною в'язкістю або повторюваними ланками або будь-якою їхньою комбінацією.
І99| Полі (ОЇ -лактид) або РІА може бути визначений номером САБЗ 26680-10-4 і представлений наступною формулою:
о ж ! " де чу » о 00098) Полі (0, -лактид-спів-гліколід) або РІСА може бути визначений номером СА5 26780-50-7 і представлений наступною формулою: о о х
А ОДА Щи і; у СО
Ї00099| Таким чином, полі (ОЇ -лактид-спів-гліколід) містить один або більше блоків повторюваних ланок О, -лактиду (х) і один або більше блоків повторюваних ланок гліколіду (у), де розмір і кількість відповідних блоків можуть бути різними. Процентний мольний вміст кожної повторюваної ланки у полі (лактид-спів-гліколідному) співполімері (РЕА) може незалежно становити 0-10095, 50-5095, приблизно 15-8595, приблизно 25-7595 або приблизно 35-6595. У деяких варіантах реалізації ОЇ -лактид може становити від приблизно 5095 до приблизно 8595 полімеру РІСА у перерахунку на кількість молів. Іншу частину полімеру можуть по суті становити повторювані ланки гліколіду. Наприклад, гліколід може становити від приблизно 1595 до приблизно 5095 полімеру РІ СА у перерахунку на кількість молів. 0001001 Більш конкретно, щонайменше три різних біорозкладаних полімери, що містяться у внутрішньоочному імплантаті згідно з даним винаходом, незалежно вибрані з групи, що складається з: а) полі (0, -лактиду), що містить кислу кінцеву групу та має характеристичну в'язкість 0,16- 0,24 дл/г при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25 "С (такому як, наприклад,
Вг2о2Н);
Б) полі (О,Ї-лактиду), що містить складноефірну кінцеву групу та має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25 "С (такому як, наприклад, К2035); с) полі (ОЇ -лактид-спів-гліколіду), що містить кислу кінцеву групу, яка має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25 С) і мольне відношення О.І -лактид:гліколід приблизно 50:50 (такому як, наприклад, КО502Н);
Я) полі (О,Ї-лактид-спів-гліколіду), що містить складноефірну кінцеву групу, яка має
Зо характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25702) і мольне відношення О,Ї-лактид:'гликолид приблизно 50:50 (такому як, наприклад, вабБог); е) полі (О.І -лактид-спів-гліколіду), що містить складноефірну кінцеву групу, яка має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при
2570) і мольне відношення 0, -лактид'гліколід приблизно 75:25 (такому як, наприклад, ва7525);
У полі (0, -лактид-спів-гліколіду), що містить складноефірну кінцеву групу, яка має характеристичну в'язкість 0,50-0,70 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 2570) і мольне відношення 0, -лактид:'гліколід приблизно 75:25 (такому як, наприклад,
КО7555); і 9) полі (О,Ї-лактид-спів-гліколіду), що містить складноефірну кінцеву групу, яка має характеристичну в'язкість 1,3-1,7 дл/г (при вимірюванні в 0,195 розчині в хлороформі при 25 "С) і мольне відношення 0, -лактид:гліколід приблизно 85:15 (такому як, наприклад, КО8585).
ІЇ000101| Якщо конкретно не зазначено інше, характеристичну в'язкість полімерів РГА і
РІ ОА, наведену в даному описі, визначали в 0,195 (мас./06б.) розчині полімеру в хлороформі (СНСІЗ) при 25"С. Біорозкладані полімери РІА і РІСА, такі як біорозкладані полімери
КЕЗБОМЕКФ К2035, К202Н, КОо7525, КО7555 і КО8585, комерційно доступні в джерелах, таких як Емопік Іпаивігіез, АС, Німеччина (Емопік Копт Рпагта Стьн) і 5ідта-Аїагісн. (000102) Біматопрост описаний, наприклад, у патентах США Моб403649 і 5688819. 0001031 Крім біматопросту та щонайменше трьох різних біорозкладаних полімерів деякі імплантати відповідно до даного винаходу додатково містять поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від 300 Да до 20000 Да. Наприклад, імплантат може містити поліетиленгліколь 3350 (ПЕГ 3350) або як альтернатива полієтиленгліколь 20000 (ПЕГ 20ОК).
І000104| Простамідний компонент імплантата може бути присутнім у дисперсній або порошковій формі та може бути заключений, включений або розподілений однорідно або неоднорідно в матриці біорозкладаного полімеру. В імплантатах, запропонованих у даному описі, простамід, як правило, становить приблизно 2095 імплантата у перерахунку на масу (мас./мас.). Інакше кажучи, простамід становить приблизно 2095 імплантата за масою. Більш конкретно, простамід може становити (тобто є присутнім у кількості або становить) від 1895 до 2290 імплантата за масою. 000105) Крім біматопросту або іншого простаміду, внутрішньоочні імплантати та інші системи доставки лікарських засобів (наприклад, мікросфери), запропоновані в даному описі, можуть необов'язково містити один або більше буферних агентів, консервантів, антиоксидантів
Зо або інших допоміжних речовин або їх комбінації. Підходящі водорозчинні буферні агенти включають без обмежень карбонати, фосфати, бікарбонати, цитрати, борати, ацетати, сукцинати лужних і лужноземельних металів і так далі, такі як фосфат, цитрат, борат, ацетат, бікарбонат, карбонат натрію і так далі. Зазначені агенти, для того, щоб бути ефективними, присутні в кількостях, достатніх для підтримки рН системи від 2 до 9 і більш переважно від 4 до 8. Підходящі водорозчинні консерванти включають бісульфіт натрію, бісульфат натрію, тіосульфат натрію, аскорбат, хлорид бензалконію, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенілртуті, борат фенілртуті, нітрат фенілртуті, парабени, метилпарабен, полівініловий спирт, бензиловий спирт, фенілетанол і так далі та їх суміші. Зазначені буферні агенти, консерванти, антиоксиданти та інші допоміжні речовини можуть бути присутніми у кількості від 0,001 до 1095 за масою імплантата.
І000106|Ї Приклади антиоксидантів включають аскорбат, аскорбінову кислоту, альфа- токоферол, маніт, відновлений глутатіон, різні каротиноїди, цистеїн, сечову кислоту, таурин, тирозин, супероксиддисмутазу, лютеїн, зеаксантин, криптоксантин, астаксантин, лікопен, М- ацетилцистеїн, карнозин, гамма-глутамілцистеїн, кверцитин, лактоферин, дигідроліпоєву кислоту, цитрат, екстракт гінкго білоба, чайні катехіни, екстракт чорниці, вітаміни Е або складні ефіри вітаміну Е та ретинілпальмітат.
І000107| Імплантат відповідно до даного винаходу може містити один тип простамідної сполуки (наприклад, біматопрост) в якості єдиного активного агента або може містити комбінацію двох або більше простамідів. 000108) Біорозкладані імплантати відповідно до даного винаходу можна стерилізувати шляхом гамма-опромінення або пучком електронів і вводити або розміщати у передню камеру або склоподібне тіло ока за допомогою різних способів і пристроїв, включаючи пристрої доставки, обладнані голкою, які можуть вводити імплантат у зорову область ока. Ефективна доза опромінення для стерилізації може становити приблизно 20-30 кГр. Один із прикладів пристрою, який можна застосовувати для введення імплантата в око, розкритий у публікації патенту США Моб899717. Очний аплікатор або ін'єккгуючий пристрій у загальному випадку містить голку відповідного розміру. Більш дрібні голки є переважними для мінімізації ушкодження ока (наприклад, голки 25, 27, 28 або 30 калібру). У деяких варіантах реалізації ручний аплікатор містить голку з нержавіючої сталі 25-30 калібру, важіль, привід і плунжер або бо стрижень, що виштовхує, сприятливий видавлюванню імплантата з пристрою в око. Деякі варіанти реалізації включають розміщення двох імплантатів у зорову область ока, таку як, наприклад, передня камера або склоподібне тіло ока.
Ї000109| Для забезпечення передбачуваного терапевтичного ефекту (наприклад, довгострокового зниження внутрішньоочного тиску) у пацієнта, включаючи пацієнта, що страждає від глаукоми, імплантат згідно з даним винаходом можна розміщати у передній камері ока. Передня камера відноситься до простору всередині ока між радужкою та найбільш віддаленою частиною поверхні рогівки (ендотелієм). Проте, для деяких пацієнтів, таких як пацієнти з вузьким кутом передньої камери, може бути кращим розміщення імплантата в склоподібному тілі ока. Інші можливі місця розміщення імплантата включають підкон'юнктивний простір, субтеноновий простір і задню камеру, що являє собою простір усередині ока між задньою частиною радужки і передньою частиною склоподібного тіла. Задня камера включає простір між кришталиком і війковими відростками, які виробляють внутрішньоочну рідину, що підживлює роговицю, радужку та зіницю й підтримує внутрішньоочний тиск. Відповідно до фігури 7 показаний поперечний переріз зазначених та інших зорових областей ока (100).
Конкретні області ока (100) включають роговицю (102) і радужку (104), які оточують передню камеру (106). За радужкою (104) знаходиться задня камера (108) і кришталик (110). Всередині передньої камери перебуває кут передньої камери (112) і трабекулярна сітка (114). Також показані епітелій рогівки (118), склера (116), склоподібне тіло (119), війкові зв'язки (120) і війкові відростки (121). Задня частина ока займає дві задні третини очного яблука (за кришталиком) і включає склоподібне тіло, сітківку та зоровий нерв. 0001101 Спосіб імплантації може включати введення голки або імплантаційного пристрою в цільову ділянку зорової області. Після досягнення цільової ділянки, наприклад, передньої камери або порожнини склоподібного тіла, можна натискати важіль ручного пристрою для того, щоб привід видавлював вперед плунжер або виштовхуючий стрижень, або інший підходящий засіб. Плунжер, що просувається вперед, може видавлювати імплантат у цільову ділянку.
Розташування імплантата може впливати на градієнт концентрації лікарського засобу навколо імплантата й, таким чином, впливає на швидкість вивільнення (наприклад, імплантат, розміщений у склоподібному тілі, що являє собою густий гель, може забезпечувати знижену швидкість вивільнення у порівнянні з імплантатом, розміщеним у внутрішньоочній рідині (тобто
Зо нев'язкій воді)). У деяких формах способу лікування пацієнта відповідно до даного винаходу може бути бажаним розміщення у передній частині склоподібного тіла. У випадку розміщення в склоподібному тілі передня частина склоподібного тіла може виявитися ідеальною, тому що вона зберігає в'язкість протягом всього життя пацієнта. У результаті зазначене в'язке середовище оточує імплантат і підтримує імплантат по сусідству з цільовими тканинами (тобто з війковим тілом) для максимізації фармакологічної активності простаміду. На противагу цьому, задня частина склоподібного тіла може розріджуватися з віком і не у всіх випадках забезпечує достатню близькість імплантата до війкового тіла для оптимізації фармакологічних характеристик імплантата.
ЇО00111| Для виготовлення біорозкладаних внутрішньоочних імплантатів можна застосовувати різні способи. Підходящі способи включають способи екструзії (наприклад, екструзію гарячого розплаву), способи пресування, пресування гранул, формування зануренням у розчин, технологію печатки, гаряче тиснення, способи лиття шляхом м'якої літографії, способи інжекційного лиття, способи гарячого пресування й так далі. Як обговорювалося раніше, біорозкладаний внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу може мати конфігурацію стрижня, капсули, пластини, плівки або пресованої таблетки. Литі плівки або пластини можна подрібнювати до мікрочастинок, які можуть підходити для деяких застосувань.
Біорозкладані мікросфери, які отримані за допомогою емульсійного способу та мають будь-який склад, описаний у даній заявці, також можуть знаходити застосування в способі відповідно до даного винаходу. (000112) Переважно внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу являє собою твердий стрижнеподібний імплантат, який отриманий за допомогою способу екструзії (екструдований стрижень) і має розмір, що підходить для розміщення у передній камері ока.
Способи виготовлення внутрішньоочного імплантата, що містить біматопрост, шляхом екструзії відомі фахівцям у даній області техніки. Див., наприклад, заявки на патент США Мео2008/0145403 і 2005/0244464. Екструдований імплантат (наприклад, екструдований стрижень) можна виготовляти за допомогою способів одинарної або подвійної екструзії. Вибір способу та регулювання параметрів способу, які застосовують для виготовлення імплантатів, можуть впливати на швидкість вивільнення лікарського засобу. Способи пресування при кімнатній температурі можуть забезпечувати імплантат, що містить роздільні мікрочастинки лікарського 60 засобу та полімер, що перебуває між ними. Способи екструзії можуть забезпечувати імплантати із значно більш однорідним розподілом лікарського засобу в безперервній полімерній матриці при збільшенні температури виготовлення. Застосування способів екструзії може забезпечувати великомасштабне виготовлення імплантатів і призводити до одержання імплантатів з однорідним розподілом лікарського засобу в полімерній матриці.
ІЇ000113)| Температура під час способу екструзії повинна бути досить високою для розм'якшення полімеру, але досить низкою, щоб запобігати значній втраті активності простаміду. З урахуванням цього, в способах екструзії можна застосовувати температуру від 50 "С до 130 "С, але більш переважно температура екструзії становить від 50 "С до 80 "С або ще більш переважно від 55 С до 70 "С, зокрема у випадку виготовлення імплантатів, що містять біматопрост. Наприклад, температура екструзії при виготовленні імплантата, що містить біматопрост, або імплантата, що містить інший простамід, може становити від 60 "С до 757 або від 60 "С до 70 "С. Низькі температури, такі як зазначено вище, можуть бути переважними для найкращого збереження активності різних простамідів, включаючи біматопрост, у кінцевому екструдованому імплантаті. 000114) За допомогою різних способів екструзії можна виготовляти імплантати з різними характеристиками, включаючи, але не обмежуючись ними, однорідність розподілу активного агента у полімерній матриці. Наприклад, за допомогою поршневого екструдера, одношнекового екструдера та двошнекового екструдера можна виготовляти імплантати із значно більш однорідним розподілом активного агента. При використанні одного способу екструзії параметри екструзії, такі як температура, швидкість подачі, час циркуляції, швидкість витягування (якщо його застосовують), швидкість екструзії, геометрія форми й якість поверхні форми, впливають на профіль вивільнення імплантатів, що виготовляють. 000115) В одному з варіантів виготовлення імплантатів за допомогою способів поршневої або двошнекової екструзії спочатку змішують лікарський засіб і полімери, включаючи поліеєтиленгліколь, якщо його використовують, при кімнатній температурі, а потім нагрівають до відповідної температури для розм'якшення суміші або переводу суміші у напіврозплавлений стан протягом періоду часу від 0 до 1 години, від 1 до 10 хвилин, від 1 хвилини до 30 хвилин, 1- 5 хвилин, від 5 до 15 хвилин або 10 хвилин. Потім імплантати екструдують при температурі від 50 "С до 80 "С. У деяких варіантах температура екструзії може перебувати в діапазоні 60-75 С
Зо або 60-65 С. У деяких способах шнекової екструзії порошкову суміш активного агента й полімеру додають в одно- або двошнековий екструдер, попередньо нагрітий до температури від 50 "С до 130 "С, і безпосередньо екструдують у вигляді нитки або стрижня при мінімальному часі розміщення в екструдері. Потім екструдовану нитку нарізають на фрагменти, що мають довжину, яка підходить для розміщення у передній камері або склоподібному тілі ока.
Очевидно, що загальна маса імплантата пропорційна довжині та діаметру імплантата, і імплантати можна нарізати для забезпечення бажаної цільової маси й відповідно дозування біматопросту. Наприклад, внутрішньокамерний імплантат відповідно до даного винаходу можна нарізати до досягнення цільової маси від 20 до 150 мкг (5595). У деяких варіантах реалізації імплантати нарізають до досягнення цільової маси 50 мкг (595), 75 мкг (5595) або 100 мкг (5965), де біматопрост становить 2095 за масою імплантата. 000116) В способах пресування можна застосовувати тиск 50-150 рзі (345-1035 кПа), більш переважно 70-80 рзі (480-550 кПа), ще більш переважно приблизно 76 рві (525 кПа) і температуру від 0 "С до 115 "С, більш переважно приблизно 25 "С.
Ї000117| В одному з варіантів реалізації спосіб виготовлення імплантатів включає розчинення відповідних полімерів і терапевтичного простаміду в розчиннику. Вибір розчинника залежить від вибраних полімерів і терапевтичних агентів. У випадку імплантатів, описаних у даній заявці, що містить терапевтичний агент, такий як біматопрост, відповідним розчинником є дихлорметан (ДХМ). Інші розчинники можуть включати метиленхлорид й етилацетат. Після розчинення полімерів і терапевтичного(-их) агентас-ів) отриману суміш виливають у заготовку відповідної форми. Після лиття розчинник, застосовуваний для розчинення полімерів і терапевтичного(-их) агентас(-ів), випарюють при температурі від 20 "С до 30 "С, переважно приблизно при 25"С. Полімер можна сушити при кімнатній температурі або у печі з використанням вакууму. Наприклад, литі полімери, що містять терапевтичні агенти, можна сушити шляхом випарювання у вакуумі. Після сушіння литих полімерів їх можна переробляти в імплантат за допомогою будь-якого способу, відомого в даній області техніки. В одному з типових варіантів реалізації висушений литий полімер можна нарізати й/або подрібнювати на більш дрібні фрагменти або частинки й екструдувати з утворенням структур у вигляді стрижня круглого або квадратного перетину при температурі від 50 "С до 80 "С. 000118) У порівнянні з існуючими імплантатами імплантат відповідно до даного винаходу бо переважно по суті повністю розкладається менше ніж за 5 місяців, менше ніж за 10 місяців або менше ніж за 12 місяців після розміщення в оці. Імплантат по суті повністю розкладається, якщо в оці залишається не більше 595 вихідної маси імплантата, або якщо молекулярна маса полімерів після розкладання стає нижче 1000 дальтон. Швидкість розкладання й, отже, передбачуваний термін служби імплантата іп мйго можна вимірювати, наприклад, з використанням імплантатв в 0,01 М РВЗ (рН 7,4) при постійному струшуванні при 37 "С. (000119) У порівнянні з існуючими імплантатами імплантат відповідно до даного винаходу при розміщенні в оці переважно набухає таким чином, що діаметр перевищує вихідний діаметр не більше ніж у чотири рази, і/або довжина перевищує вихідну довжину не більше ніж у два рази. 000120) Внутрішньоочний імплантат відповідно до даного винаходу при розміщенні у передній камері або склоподібному тілі ока може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом 2-6 місяців або 2-9 місяців або навіть 2-12 місяців або більше після розміщення в оці та при цьому не викликає набряк рогівки. Один із варіантів реалізації включає спосіб відстрочки, вповільнення або зменшення втрати поля зору або поліпшення зору в оці пацієнта, ураженого глаукомою, що включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата відповідно до даного винаходу в передній камері або склоподібному тілі ока, що тим самим безперервно знижує внутрішньоочний тиск в оці протягом 4-12 місяців або 6-12 місяців. 000121) У даному винаході запропонований біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) в оці, що містить матрицю біорозкладаного полімеру, поліетиленгліколь 3350 і простамід як активний агент, де простамід і поліетиленгліколь 3350 пов'язані з матрицею біорозкладаного полімеру, що містить полі (0, -лактид) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25-0,35 дл/г, полі (О,Ї -лактид) з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г, і полі (О.І -лактид-спів- гліколід) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г і мольне відношення 0, -лактиду до гліколіду приблизно 75:25, причому простамід становить від 18 до 2295 імплантата за масою, полі (ОО -лактид) із складноефірною кінцевою групою становить від 18 до 2295 імплантата за масою, полі (О,Ї -лактид) з кислотною кінцевою групою становить від 13,5 до 16,595 імплантата за масою, полі (0, -лактид-спів-гліколід) із
Зо складноефірною кінцевою групою становить від Зб до 4495 імплантата за масою, і поліетиленгліколь 3350 становить від 3,5 до 6,595 імплантата за масою, при цьому характеристична в'язкість кожного з полі (ОЇ -лактидних) і полі (О,Ї-лактид-спів-гліколідних) полімерів визначена в 0,195 розчині полімеру в хлороформі при 25 "С. У конкретному варіанті реалізації простамід становить 2095 імплантата за масою, полі (0, -лактид) із складноефірною кінцевою групою становить 20905 імплантата за масою, полі (О,І -лактид) із кислотною кінцевою групою становить 1595 імплантата за масою, полі (ОЇ -лактид-спів-гліколід) із складноефірною кінцевою групою становить 4095 імплантата за масою, і поліетиленгліколь 3350 становить 595 імплантата за масою. 000122) У деяких варіантах реалізації імплантат, визначений вище, має форму стрижня й отриманий за допомогою способу екструзії гарячого розплаву такого, що виготовлений імплантат має діаметр або ширину від 150 до 300 мкм, довжину від 0,50 до 2,5 мм і загальну масу від 30 до 100 мкг, причому імплантат не вступає в контакт із ендотелієм рогівки після розміщення у передній камері ока. Імплантат переважно є ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом 2 місяців або більше після розміщення в оці. В одній з форм імплантата простамід являє собою біматопрост.
Приклад
Виготовлення та дослідження внутрішньокамерних імплантатів, що містять біматопрост і матрицю біорозкладаного полімеру
Ї000123| Було поставлене завдання запропонувати твердий біорозкладаний внутрішньокамерний імплантат, що не тільки вивільняє терапевтично ефективну кількість біматопросту протягом тривалого періоду часу (переважно протягом двох місяців або більше), але також відповідає куту передньої камери ока та не ушкоджує ендотелій рогівки або не дратує радужку. Було виявлено, що важливо запобігати ушкодженню ендотелію рогівки, тому що воно може призвести до запалення та можливо до помутніння рогівки і набряку рогівки, які можуть бути викликані механічним ушкодженням ендотелію рогівки імплантатом. Відповідно, розмір імплантата, а, отже, і діаметр (або ширину) і довжину імплантата точно розраховували при розробці імплантата.
І000124| Інші розглянуті властивості включали 1) швидкість і тривалість вивільнення лікарського засобу з імплантата; переважним був лінійний профіль вивільнення лікарського бо засобу; 2) ступінь набрякання імплантата при розміщенні у водному середовищі (у порівнянні з початковим розміром імплантата); полімерні склади, які поглинають або абсорбують меншу кількість рідини з більшою ймовірністю будуть відповідати куту передньої камери і залишатися сумісними із зазначеним простором протягом терміну служби імплантата; і 3) час повного розкладання імплантата після завершення вивільнення лікарського засобу (тобто час біорозкладання імплантата). В ідеальному варіанті імплантат не зберігається в оці протягом тривалого часу після використання лікарського засобу, що міститься, але розкладається та видаляється з ока незабаром після вичерпання лікарського засобу, що міститься.
І000125| Внутрішньокамерні імплантати, що містять біматопрост, для зазначеного дослідження виготовляли шляхом екструзії гарячого розплаву у двошнековому мікрозмішувачі/екструдері Нааке або Ю5М. Інші можливі способи можуть включати пряме пресування, одношнекову екструзію, лиття зануренням у розчин, інжекційне лиття, м'яку літографію, гаряче тиснення та технологію печатки. Екструдувані імплантати в зазначеному дослідженні мали форму стрижня, але їм можна надавати будь-яку геометричну форму шляхом зміни екструзійної або пресової матриці. Біорозкладані полімери (такі як полімери КЕЗОМЕКФ, позначені нижче в таблицях номером полімеру) використовували у тому вигляді, в якому їх одержували у постачальника полімерів, такого як Емопік Іпдизігіев5.
І000126| Імплантати виготовляли шляхом об'єднання біматопросту з біорозкладаними полімерами в контейнері з нержавіючої сталі, що містить дві 10-мм кулі з нержавіючої сталі, і перемішували протягом 15 хвилин з використанням змішувача ТигриЇа. Контейнер видаляли із змішувача та порошкову суміш розтирали шпателем. Досліджували однорідність порошкової суміші (та повторювали процедуру змішування. Налаштовували двошнековий мікрозмішувач/екструдер відповідно до інструкцій виробника. До виходу екструдера підключали лазерний мікрометр і пристрій для витягування для контролювання товщини екструдованої нитки. Залишали двошнековий мікрозмішувач/«екструдер для встановлення рівноваги при температурі екструзії; потім на шнеки екструдера подавали порошкову суміш із швидкістю, що підтримувала постійне навантаження та крутний момент. Нитку екструдували в напрямний механізм і нарізали на окремі імплантати (стрижні), що мають певну довжину, для досягнення тим самим бажаної цільової маси (5595) і вмісту лікарського засобу в імплантаті. Наприклад, імплантати, що містять 10 мкг, 15 мкг ії 20 мкг біматопросту, можна виготовляти шляхом
Зо нарізування екструдованих ниток до цільової маси, що становить 50 ж 2,5 мкг (595), 75 ж 3,75 мкг (595) і 100 хз 5 мкг (595), відповідно. 000127) В таблицях 1 і 2 наведені лікарський засіб і полімерна композиція (склад), що входять до складу деяких імплантатів, виготовлених і випробовуваних у зазначеному дослідженні. Склад 1 був описаний раніше в опублікованій заявці на патент США
Мо2011/0182966. У таблиці З наведені результати для деяких імплантатів. Для кожного імплантата вимірювали 1) швидкість вивільнення біматопросту з імплантата іп міго з часом у середовище вивільнення, що складається з 0,01 М фосфатного буферного сольового розчину (РВ5), рН 7,4, при 37 "С (проводили розрахунки та будували графіки залежності середнього загального вивільнення біматопросту у відсотках для декількох імплантатів від часу), 2) ступінь і рівень набрякання імплантата з часом в 0,01 М фосфатному буферному сольовому розчині (РВ5), рН 7,4, при 37 "С, ії 3) швидкість розкладання імплантата в 0,01 М фосфатному буферному сольовому розчині (РВЗ), рН 7,4, при 37 "С. Оцінений термін служби імплантата іп міго визначали для кожного складу імплантата на основі результатів розкладання. У випадку дослідження іп мімо імплантати поміщали у пробірку та стерилізували з використанням 25-40 кГр дози гамма-випромінювання. 0001281) У попередніх дослідженнях було показано, що імплантати, які містять більше 3095 за масою біматопросту, часто забезпечують «вибухове» вивільнення біматопросту після занурення в конкретне середовище вивільнення, таке як РВ5. З іншого боку, у випадку імплантатів, що містять менше 2095 за масою біматопросту, вивільнення біматопросту іноді відбувається із затримкою, що призводить до появи періоду затримки між часом розміщення імплантата в середовищі вивільнення та часом появи значних кількостей біматопросту в середовищі. Відповідно, для забезпечення внутрішньокамерного імплантата з уповільненим вивільненням і досягнення цільового профілю вивільнення лікарського засобу всі імплантати, отримані для зазначеного дослідження, містили 2095 за масою біматопросту.
І000129| Відповідно до наведених нижче результатів був виявлений полімерний склад (склад Ме2), що може забезпечувати вповільнене вивільнення біматопросту іп міго з практично лінійною швидкістю (кінетика вивільнення приблизно половинного порядку) протягом приблизно 60 днів під час відсутності значного початкового «вибухового» ефекту або періоду затримки (фігура 1). Швидкість вивільнення значно перевищує швидкість при використанні імплантата, що 60 має склад Ме1. Більше того, імплантат, що має склад Ме2, забезпечує значне поліпшення у порівнянні з складом Ме1 через причини, обговорювані далі, зокрема у порівнянні з внутрішньокамерними імплантатами, які осідають у нижній частині кута передньої камери ока. 0001301) Несподівано було виявлено, що за рахунок регулювання відносного вмісту трьох біорозкладаних полімерів (К2035, КО7525 і К202Н) у вихідній системі доставки лікарських засобів, що містять три полімери (склад 1), можна значно знижувати час життя імплантата іп міго (таблиця 3) і при цьому підтримувати практично лінійну швидкість вивільнення лікарського засобу протягом приблизно 6б0-денного періоду, що спостерігали раніше для складу 1 (фігура 1).
Як показано в таблиці 3, імплантат, що має склад 2, розкладається іп міго практично у два рази швидше у порівнянні з імплантатом, що має склад 1. Крім того, незначна зміна полімерної композиції складу 2 у порівнянні з складом 1 також поліпшувала характеристики набрякання імплантата (фігури 2А і В). Як показано на фігурах 2А і В, імплантат, що має склад 2, має максимальний діаметр набрякання, що становить від приблизно 550 до 600 мкм, і максимальну довжину приблизно 1,5 мм приблизно через два місяці після розміщення у РВЗ (рН 7,4, 37 "Оу, а після цього починає стискуватися, тоді як імплантат, що має склад 1, продовжує набухати навіть через два місяці, збільшується і за діаметром, і за довжиною протягом наступних 3-4 місяців, у які проводили виміри. Розходження швидкості розкладання та характеристик набрякання імплантатів, що мають склади 1 і 2, також наочно видні на мікроскопічних зображеннях зазначених імплантатів, показаних на фігурі 3. Характеристики складу 2, такі як низьке набрякання та швидке розкладання, розглядають як ідеальні для внутрішньокамерного імплантата, що в остаточному підсумку осідає або спеціально розміщається в куті передньої камери ока пацієнта з глаукомою або очною гіпертензією. Крім того, практично лінійне довгострокове вивільнення біматопросту, спостережуване для зазначеного імплантата іп міїго, дозволяє припустити, що екструдований імплантат, що має склад 2, може бути ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом тривалого періоду часу, можливо протягом двох місяців або більше, після розміщення у передній камері ока. 0001311) Дослідження вивільнення лікарського засобу іп міго проводили шляхом інкубації імплантатів в 2 мл 0,01 М РВ5, рН 7,4 (1 імплантат у пробірці) на водяній лазні, яку струшують, встановленій на 37 "С, при 50 об./хв. Зразки відбирали через 24 години, а потім щотижня протягом першого місяця та раз на два тижні після цього. Середовище вивільнення заміняли на
Зо свіже середовище під час кожного відбору проби та проводили кількісну оцінку концентрації біматопросту в РВ5 шляхом ВЕРХ. Профілі вивільнення біматопросту для імплантатів, що мають склад 1 і 2 (таблиця 1), показані на фігурі 1. Точки на графіку відповідають середньому вивільненню для 3-4 зразків імплантатів. (0001321 Дослідження розкладання полімеру іп міго проводили шляхом інкубації імплантатів в 0,01 М РВ5, рн 7,4, на водяній лазні, яку струшують, встановленій на 37 "С. Для кожного складу 20 імплантатів довжиною приблизно 6 мм інкубували у трьох повторюваннях протягом 8 тижнів. Щотижня відбирали зразки. Максимальну молекулярну масу (ММ) визначали шляхом
ГПХ із використанням детектора КІ і полістиролу як стандарт. Константи швидкості розкладання обчислювали за кривими кінетики 1-го порядку для визначення констант швидкості розкладання полімеру іп міго для всіх складів. Класифікація складів на основі всіх даних констант швидкості й оцінений термін служби іп міго (11000) для кожного складу імплантата наведені в таблиці 3. 1000 відповідає часу, після якого очікувана молекулярна маса полімерів, що входять до складу імплантата, знижується менше ніж до 1000 дальтон. 000133) Для дослідження набрякання імплантата (фігури 2А, 28В їі З і таблиця 3) кожний імплантат інкубували приблизно в 400 мкл РВЗ (рН 7,4, 0,01 М) в 96-ямкових планшетах для дослідження МісгомеїЇ і поміщали в гібридизаційну піч ЗпаКе М ВакКе, встановлену на 37 "С і об./хв. Зображення імплантатів одержували з 150Х збільшенням у кожний момент часу та вимірювали довжину і діаметр за допомогою цифрового мікроскопа Кеуепсе. Зображення одержували на початку дослідження, потім щотижня протягом першого місяця та раз на два 50 тижні потім. (000134) Дослідження здорових собак біглей іп мімо проводили для оцінки ефективності, перенесення та безпеки імплантатів іп мімо. Проводили оцінку чотирьох складів (таблиця 4) з використанням собак у групах 2, 3, 4 і 5. Групі 1 вводили імплантати з плацебо. Кожний склад вводили односторонньо (00) у вигляді окремого 20 мкг (дозування) імплантата; кожний склад вводили чотирьом собакам; друге око використовували як контроль. Вимірювання ВОТ і безпеки проводили щотижня протягом З місяців, потім раз на два тижні протягом до 6 місяців.
Ефективність оцінювали за ВОТ і діаметром зіниці, перенесення - за щільністю клітин ендотелію центральної частини рогівки та товщиною рогівки і клітинної опалесценції та реакції у передній камері; і безпеку - за гістологією ока через 6 місяців. Якщо розглядати ефективність, бо то всі чотири склади знижували ВОТ і діаметр зіниці (після впливу біматопросту в собак спостерігали звуження зіниці) (фігури 4 і 5). Зниження діаметра зіниці в собак є показником дії біматопросту в передній камері.
І000135| Що стосується імплантатів, описаних у таблиці 4, то розходження наступних показників перенесення в оброблених і необроблених очах були відсутні: щільність клітин ендотелію центральної області рогівки, товщина центральної області рогівки та клітинна опалесценція й реакція у передній камері. Первинним показником безпеки була гістологія, значні або небажані зміни структури тканин ока були відсутні. Зазначені результати, отримані для зазначених імплантатів (таблиця 4), показують, що внутрішньокамерне введення однієї дози нових складів відповідно до винаходу має чудову ефективність, перенесення та безпеку.
ІЇ000136| Зниження щільності клітин ендотелію рогівки в оці після ін'єкції імплантата у передню камеру вказує на те, що імплантат ушкоджує ендотелій рогівки. Це відбувається, наприклад, якщо імплантат не відповідає куту передньої камери у випадку, коли він є занадто великим, що призводить до його осідання та подразнення ендотелію рогівки, або коли він відповідає куту, але при цьому набухає настільки, що він вступає в контакт і дратує ендотелій рогівки. Подразнення ендотелію рогівки в такий спосіб в остаточному підсумку призводить до зниження щільності клітин ендотелію у фокальному центрі рогівки й можливо до осередкового затемнення, набряку рогівки та неоваскуляризації рогівки. (000137) Щільність клітин ендотелію в центрі рогівки вимірювали в собак через 2, 5, 10, 16 і 26 тижнів після внутрішньокамерної ін'єкції 100 мкг, 150 мкг, 200 мкг або 250 мкг (загальна маса) імплантата, який виготовлений за допомогою способу екструзії та містить склад 1. Тваринам (із груп 2-5) вводили один імплантат у передню камеру правого ока, при цьому лікування лівого ока не проводили. Одній групі собак, групі 1, ін'єкцію не проводили ні в одне око. Як показано на фігурі 6, до 26 тижня зниження щільності клітин ендотелію рогівки спостерігали у тварин, яким вводили 150 мкг, 200 мкг і 250 мкг імплантати. На противагу цьому, клінічно значиме зниження щільності клітин ендотелію рогівки в собак, яким вводили 100 мкг імплантат, що містив 20 мкг біматопросту, було відсутнє, що показано на фігурі 6. Зазначені результати показують, що розмір внутрішньокамерного імплантата є важливим чинником для сумісності імплантата з передньою камерою ока та підтвердження того, що імплантат відповідає куту передньої камери й не викликає небажані ефекти, такі як набряк або затемнення, протягом тривалого періоду
Зо часу після розміщення в оці.
Таблиця 1
Склади, що містять біматопрост, для вповільненої доставки (1-5) для виготовлення екструдованих внутрішньокамерних імплантатів 96 (мас/мас.) 177 1777711120117 111145 | 10 | 20 | | 5 2 |. юЮюжкомж2го7|1р20 11 15 | 4 | | 5 5 ЇЇ. ЮюЮжфюг0о | 15 | щБ«Ї 40 | 20 | 5
Таблиця 2
Склади, що містять біматопрост, для вповільненої доставки (6-8) для виготовлення екструдованих внутрішньокамерних імплантатів 95 (мас/мас.) 8 1.20 | 935 | 15 | 15 | | 15 74 20 2 2 щ | 40 | щЩ | 5 | 5 | зо 76 ЇЇ юю юц2г0 | 20 | 5 | 5 | 5 77711120 1125 | 50 | 5 | ЇЇ 78 ЇЇ 20 | 30 | щ ! 20 | | зо
Таблиця З
Властивості іп міго окремих внутрішньокамерних імплантатів, виготовлених за допомогою способу екструзії а. Тривалість Термін . с Розмір імплантата й й Набрякання імплантата клад . : вивільнення служби іп ВА . (діаметр х довжина) і| . . іп міго (тах) щодо імплантата лікарського засобу | міто їтооо : загальна маса п ме початкового розміру ій міо (місяці) 250 мкм х 2,3 мМ д й Й Діаметр: 2,7-3,0Х 250 мкм х 2,3 мМ д й Й Діаметр: 2,7-3,0Х 250 мкм х 2,3 мМ д й Й Діаметр: 2,7-3,0Х 250 мкм х 2,3 мМ д й Й Діаметр: 24Х 250 мкм х 2,3 мМ д й Й Діаметр: 24Х
Таблиця 4
Екструдовані внутрішньокамерні імплантати, що містять біматопрост, використовувані в дослідженні собак іп мімо
Доза Морфологія . Загальна маса
Група Склад Мо біматопросту імплантата «і, Розмір імплантата собак імплантата (мм) (мкг) (форма) (мкг)
Плацебо: Діаметр: 62,595 ВС7555 кр 1 2595 НаИ7525 Стрижень Довжина: -98,2 б25У НаБОгн 143 І б,2595 5025 '
Гоупа Доза Морфологія Розмір Загальна маса ру Склад Мо біматопросту імплантата імплантата імплантата собак (мкг) (форма) (мм) (мкг)
Діаметр: 2 2 20 Стрижень -0,252 -103
Довжина: «1,61
Діаметр:
З 20 Стрижень -0,256 -99,8
Довжина: «1,51
Діаметр: 4 7 20 Стрижень -0,248 101,6
Довжина: «1,50
Діаметр:
Стрижень -0,249 -99,1
Довжина: «1,59
Claims (18)
1. Біорозкладаний внутрішньоочний імплантат для зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) в оці, який містить матрицю з біорозкладаного полімеру, поліетиленгліколь 3350 і простамід як активний агент, де простамід і поліетиленгліколь 3350 пов'язані із зазначеною матрицею з біорозкладаного полімеру, який містить: а) полі(О, -лактид) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,25- 0,35 дл/г;
Б) полі(О,Ї-лактид) з кислотною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16- 0,24 дл/г, і с) полі(О,Ї -лактид-співгліколід) із складноефірною кінцевою групою, що має характеристичну в'язкість 0,16-0,24 дл/г і мольне відношення О, -лактиду до гліколіду приблизно 75:25; де опростамід становить від 18 до 22595 імплантата за масою, полі(О,Ї-лактид) із складноефірною кінцевою групою становить від 18 до 22 95 імплантата за масою, полі(О, - лактид) з кислотною кінцевою групою становить від 13,5 до 16,5 95 імплантата за масою, полі(О,Ї -лактид-співгліколід) із складноефірною кінцевою групою становить від 36 до 44 95 імплантата за масою, і поліетиленгліколь 3350 становить від 3,5 до 6,5 95 імплантата за масою, причому характеристична в'язкість кожного з полі(О,-лактидних) і полі(О, -лактид- співгліколідних) полімерів визначена для 0,1 95 розчину зазначеного полімеру в хлороформі при 2576.
2. Біорозкладаний внутрішньоочний імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що простамід становить 20 95 імплантата за масою, полі(О,Ї-лактид) із складноефірною кінцевою групою становить 20 9о імплантата за масою, полі(О,Ї -лактид) з кислотною кінцевою групою становить 1595 імплантата за масою, полі(О,І -лактид-співгліколід) із складноефірною кінцевою групою становить 40 95 імплантата за масою, і поліетиленгліколь 3350 становить 5 95 імплантата за масою.
3. Імплантат за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що зазначений імплантат має форму стрижня й отриманий методом екструзії гарячого розплаву, при цьому зазначений імплантат має діаметр або ширину від 150 до 300 мкм, довжину від 0,50 до 2,5 мм і загальну масу від 30 до 100 мкг.
4. Імплантат за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що зазначений імплантат не контактує з ендотелієм рогівки після розміщення у передній камері ока.
5. Імплантат за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що зазначений імплантат є ефективним для зниження внутрішньоочного тиску протягом 2 місяців або більше після розміщення в оці.
6. Імплантат за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що простамід являє собою сполуку, яка має формулу (І) Коо) в" 7 до ко А-В де пунктирні лінії відповідають простому або подвійному зв'язку, що може бути в цис- або транс- конфігурації, А являє собою алкіленовий або алкеніленовий радикал, що містить від двох до шести атомів вуглецю, де зазначений радикал може містити в ланцюзі один або більше оксидних радикалів і може бути заміщений однією або більше гідрокси-, оксо-, алкілокси- або алкілкарбоксигрупами, при цьому зазначений алкільний радикал містить від одного до шести атомів вуглецю; В являє собою циклоалкільний радикал, що містить від трьох до семи атомів вуглецю, або арильний радикал, вибраний з групи, що складається з гідрокарбільного, арильного та гетероарильного радикалів, які містять від чотирьох до десяти атомів вуглецю, причому гетероатом вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню та сірки; Х являє собою -М(Н"7)», де К" незалежно вибраний з групи, що складається з водню та нижчого алкільного радикалу, який містить від одного до шести атомів вуглецю; 2 являє собою 0; один із ЕК! ії К2 являє собою «0, -ОН або групу -ФО(СО)НУ, а другий являє собою -ОН або -О(СО)НЄ, або А' являє собою -О, а В? являє собою Н, причому КУ являє собою насичену або ненасичену ациклічну вуглеводневу групу, яка містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, або - (СНг)тА", де т дорівнює 0 або являє собою ціле число від 1 до 10, і БК" являє собою циклоалкільний радикал, який містить від трьох до семи атомів вуглецю, або гідрокарбільний, арильний або гетероарильний радикал, такий як визначено вище.
7. Імплантат за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що простамід являє собою біматопрост.
8. Спосіб зниження внутрішньоочного тиску в оці у ссавця, який включає розміщення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата за п. 1 або 2 в оці ссавця, де зазначений імплантат тим самим забезпечує вміст простаміду в оці, ефективний для зниження внутрішньоочного тиску в оці.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що ссавець являє собою пацієнта - людину з підвищеним внутрішньоочним тиском, очною гіпертензією або глаукомою.
10. Спосіб за п. 8 або 9, який відрізняється тим, що імплантат розміщають у передній камері ока пацієнта.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 8-10, який відрізняється тим, що імплантат є ефективним для зниження внутрішньоочного тиску в оці протягом щонайменше двох місяців після розміщення у передній камері ока.
12. Спосіб за будь-яким із пп. 8-11, який відрізняється тим, що простамід являє собою біматопрост.
13. Спосіб за будь-яким із пп. 8-12, який відрізняється тим, що імплантат отриманий методом екструзії та має діаметр або ширину від 150 до 300 мкм, довжину від 0,50 до 2,5 мм і загальну масу від 30 до 100 мкг.
14. Спосіб за будь-яким із пп. 8-13, який відрізняється тим, що імплантат не контактує з ендотелієм рогівки після розміщення у передній камері ока.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 8-14, який відрізняється тим, що імплантат розміщають в оці (очах) із застосуванням пристрою внутрішньоочної доставки, який містить довгастий корпус і канюлю, що виходить з корпусу в повздовжньому напрямку, де зазначена канюля має ближній кінець ії дальній гострий кінець і канал, що проходить вздовж канюлі, причому канал має внутрішній діаметр, достатній для введення імплантата й проходження імплантата через канал в око пацієнта.
16. Пристрій для доставки біорозкладаного внутрішньоочного імплантата в око пацієнта, який містить внутрішньоочний імплантат за п. 1, довгастий корпус і канюлю, що виходить з корпусу в повздовжньому напрямку, де зазначена канюля має ближній кінець і дальній гострий кінець і канал, що проходить вздовж канюлі, причому канал має внутрішній діаметр, достатній для введення імплантата й проходження імплантата через канал в око пацієнта.
17. Пристрій за п. 16, який відрізняється тим, що канюля являє собою голку 25 калібру, 26 калібру, 27 калібру, 28 калібру, 29 калібру або 30 калібру. Зо
18. Спосіб виготовлення біорозкладаного внутрішньоочного імплантата за п. 1, який включає змішування простаміду з полі(О,Ї -лактидними) і полі(О,Ї -лактид-співгліколідними) полімерами та поліетиленгліколем 3350, екструзію зазначеної суміші з одержанням нитки та наступне нарізування нитки на фрагменти, що мають довжину, яка підходить для розміщення у передній камері або склоподібному тілі ока, з одержанням тим самим внутрішньоочного імплантата.
сни Ка КЕ -- Біхничнцмєу 2095, ВОЗ Я, КОТУ дове, паю оба, МЕ ко ке зерен жи З я Біматоввост Об, Оз ОБУ, Я Я. МБ БУВ, Кг За яв як БЕЗ зни їх ї шо :
Же . пкняе тн кнкечкнно що ЗО оон НН У : ей ен Машу . Н М я рий н- і ФО днях нумо нн Соофвй оинттттттттттттттттттттттттттня
В. то Ко і Ж й кс ся ї КЕ: 7 нн нини КУ і пхжюкнюкютте тет тт етк княже нти нАдтннАт ш Н а й Н ГКУ і» Н КО й і й ка , нин з пл: нннншшжшлшлшнн кліки знанні що КІ ЙО Щеня ; поетеси ж ! ї і В ; ще З Я ше Н х ЕН я фену ее тн м : хе ї ооо ЕЙ і Ка пре нен Кф ЕК няння ян А НЯ АН А о о Р поп коор тест етннчяя Я Н я ; Шок Ки ї щи Е пи У сп нн нн Ж ! ой і шо звів і но 4 рак; в 1 Ан а п г о 45 Б що 196 Час дно Ох Щ зей СрКЛАД І -же Скла о ка ан нн нн ї : «апа Її : Ї : 1800. «сення, ек Я 3 - ї ЗО Е нен нн нн ння жк «ху ІЗ щі . : ще ї і г . : кю УЖ Я 3 ке ОЗ Е нини нн нн іх ее ШК ся ве ан й - ї ГІ преннтютттюю юю ОН злий: сок ВАМИ М В ЕК ї Шон шо Ж В ї вс а: ї СК «рою ей Жук мллеоокю комою юю Мк пан нн: І ж НИ НН ПИ Кн Я коні ; : х ї Ен в в и кн и В І НН КК КК Кк їх 55 ху у Ж ка «жк з ху І х. с го; зни З З о и КО и С ГЕ С В ЛЮ Чає інв Б ше ГА
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361898241P | 2013-10-31 | 2013-10-31 | |
| PCT/US2014/063569 WO2015066548A1 (en) | 2013-10-31 | 2014-10-31 | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119853C2 true UA119853C2 (uk) | 2019-08-27 |
Family
ID=51982758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201604694A UA119853C2 (uk) | 2013-10-31 | 2014-10-31 | Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9492316B2 (uk) |
| EP (5) | EP3669865A1 (uk) |
| JP (2) | JP6482547B2 (uk) |
| KR (1) | KR102307281B1 (uk) |
| CN (2) | CN110302138B (uk) |
| AU (3) | AU2014342017B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016009575B1 (uk) |
| CA (1) | CA2926515C (uk) |
| CL (1) | CL2016001041A1 (uk) |
| CY (2) | CY1119961T1 (uk) |
| DK (2) | DK3062775T3 (uk) |
| ES (2) | ES2805880T3 (uk) |
| HK (1) | HK1258014A1 (uk) |
| HU (2) | HUE050902T2 (uk) |
| IL (2) | IL244859B (uk) |
| MX (2) | MX2016005508A (uk) |
| MY (1) | MY177958A (uk) |
| NO (1) | NO3102476T3 (uk) |
| PH (1) | PH12016500767B1 (uk) |
| PL (2) | PL3062775T3 (uk) |
| PT (2) | PT3351239T (uk) |
| RU (1) | RU2650614C2 (uk) |
| SA (1) | SA516371022B1 (uk) |
| SG (2) | SG10201800978UA (uk) |
| SI (2) | SI3351239T1 (uk) |
| TR (1) | TR201802759T4 (uk) |
| UA (1) | UA119853C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015066548A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201602556B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
| US8846073B2 (en) * | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
| EP3669865A1 (en) * | 2013-10-31 | 2020-06-24 | Allergan, Inc. | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
| MX2016007345A (es) * | 2013-12-06 | 2016-12-09 | Envisia Therapeutics Inc | Implante intracameral para el tratamiento de una condicion ocular. |
| JP6655610B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-02-26 | グローコス コーポレーション | 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法 |
| AU2016230026B2 (en) | 2015-03-06 | 2020-07-09 | Envisia Therapeutics, Inc. | Implant applicators and methods of administering implants |
| US10624904B2 (en) | 2015-07-23 | 2020-04-21 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular conditions |
| EP3324890A4 (en) * | 2015-07-23 | 2019-06-19 | Allergan, Inc. | GLACO-TREATMENT VIA INTRAKAMERAL EYE IMPLANTS |
| WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
| MX2018003462A (es) | 2015-09-22 | 2018-09-06 | Graybug Vision Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares. |
| US11564833B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-01-31 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| EP3442479A1 (en) | 2016-04-20 | 2019-02-20 | Harold Alexander Heitzmann | Bioresorbable ocular drug delivery device |
| CN114532976A (zh) | 2016-05-31 | 2022-05-27 | 酷拉公司 | 可植入眼压传感器和使用方法 |
| CA3036993A1 (en) * | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Implant applicators |
| US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
| WO2020047144A2 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Liu Yunxiang | Ophthalmic formulations, process for preparing the same and method for administering the same |
| AU2019400857A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-08-12 | Re-Vana Therapeutics Ltd | Coated ocular implants |
| AU2020302924A1 (en) | 2019-06-27 | 2022-02-17 | Layerbio, Inc. | Ocular device delivery methods and systems |
| US20210251893A1 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-19 | Ocular Therapeutix, Inc. | Compositions and Methods for Treating Ocular Diseases |
| CA3184833A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Michael Robinson | Posterior chamber delivery device for sustained release implant |
| AU2021313151A1 (en) * | 2020-07-21 | 2023-03-16 | Allergan, Inc. | Intraocular implant with high loading of a prostamide |
| EP4329753A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Perfuse Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular diseases |
Family Cites Families (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3749776A (en) | 1970-08-28 | 1973-07-31 | Allergan Pharma | Method for blocking prostaglandin activity |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| CA1311686C (en) | 1986-06-25 | 1992-12-22 | John Weldon Shell | Controlled release bioerodible drug delivery system |
| US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| CA2021316C (en) | 1989-07-27 | 2000-10-24 | Ming Fai Chan | Intraocular pressure reducing 11-acyl prostaglandins |
| US4994274A (en) | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
| US5028624A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
| US5034413A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
| US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
| US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5834498A (en) | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| MY113268A (en) | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
| US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
| US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US5516522A (en) | 1994-03-14 | 1996-05-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| US5585401A (en) | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US6369116B1 (en) | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
| US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6395787B1 (en) | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
| US7708711B2 (en) | 2000-04-14 | 2010-05-04 | Glaukos Corporation | Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof |
| US20040175410A1 (en) | 2000-04-26 | 2004-09-09 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors |
| US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| PE20020146A1 (es) | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| RU2311928C2 (ru) | 2000-07-14 | 2007-12-10 | Аллерган Инк. | Композиции, содержащие альфа-2-адренергические агонисты |
| WO2002043785A2 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye |
| EP1387671A1 (en) | 2001-05-03 | 2004-02-11 | MASSACHUSETTS EYE & EAR INFIRMARY | Implantable drug delivery device and use thereof |
| US20030220376A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN100425241C (zh) | 2002-08-29 | 2008-10-15 | 参天制药株式会社 | 由Rho激酶抑制剂和***素类物质构成的青光眼治疗剂 |
| US6899717B2 (en) | 2002-09-18 | 2005-05-31 | Allergan, Inc. | Methods and apparatus for delivery of ocular implants |
| WO2004043432A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Alza Corporation | Controlled release depot formulations |
| US20040137059A1 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-15 | Thierry Nivaggioli | Biodegradable ocular implant |
| US20090148527A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
| US7169807B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
| US20050244463A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| US20070212395A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Allergan, Inc. | Ocular therapy using sirtuin-activating agents |
| US20050244458A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US20230026451A1 (en) * | 2004-04-30 | 2023-01-26 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US9498457B2 (en) * | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US7589057B2 (en) | 2004-04-30 | 2009-09-15 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems |
| US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US20060182781A1 (en) | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US20050282902A1 (en) | 2004-06-22 | 2005-12-22 | Allergan, Inc. | Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure |
| US7101904B2 (en) | 2004-08-10 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US7473738B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-01-06 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Lactam polymer derivatives |
| CA2582374A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| CN101437478A (zh) * | 2004-10-04 | 2009-05-20 | Qlt美国有限公司 | 聚合送递制剂的眼部送递 |
| US7101906B2 (en) | 2004-11-16 | 2006-09-05 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| US7183324B2 (en) | 2004-11-23 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | 2,3,4-substituted cyclopentanones as therapeutic agents |
| DE602006013945D1 (de) | 2005-01-14 | 2010-06-10 | Allergan Inc | Substituierte cyclopentane oder cyclopentanone zur behandlung von augenhochdruck |
| AU2006223514A1 (en) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
| ATE515263T1 (de) | 2005-05-06 | 2011-07-15 | Allergan Inc | Substituierte beta-lactame und deren verwendung in der medizin |
| US8039507B2 (en) | 2005-06-29 | 2011-10-18 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted gamma lactams |
| DE102005033101A1 (de) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Resorbierbare Polyetherester und ihre Verwendung zur Herstellung von medizinischen Implantaten |
| WO2007037849A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-04-05 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents |
| US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
| AU2006311942B2 (en) | 2005-11-03 | 2012-11-22 | Allergan, Inc. | Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure |
| PE20080142A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Beta-agonistas enantiomericamente puros y sus procedimientos de preparacion |
| EP1996546B1 (en) | 2006-03-20 | 2014-11-26 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists |
| US7439372B2 (en) | 2006-05-03 | 2008-10-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| US7491844B2 (en) | 2006-05-04 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
| US20070293873A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
| US8802128B2 (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20070298073A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20080097335A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-04-24 | Allergan, Inc. | Ocular implant delivery assemblies |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| US8846073B2 (en) | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
| US8231892B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-31 | Allergan, Inc. | Biodegradable drug delivery system |
| US20090081277A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
| US7740604B2 (en) | 2007-09-24 | 2010-06-22 | Ivantis, Inc. | Ocular implants for placement in schlemm's canal |
| WO2009143288A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Yale University | Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use |
| US20100098772A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods for treating neovascularization |
| US20100104654A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
| US9095506B2 (en) | 2008-11-17 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof |
| CA2750381C (en) * | 2009-01-23 | 2021-03-16 | Qlt Inc. | Sustained released delivery of one or more agents |
| US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
| EP2512389B1 (en) | 2009-12-16 | 2015-09-02 | Allergan, Inc. | Intracameral devices for sustained delivery |
| RU2565445C2 (ru) | 2010-01-22 | 2015-10-20 | Аллерган, Инк. | Внутрикамерные имплантаты с пролонгированным высвобождением терапевтического агента |
| US20130071349A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
| MX2013012330A (es) | 2011-04-22 | 2014-01-31 | Allergan Inc | Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso para tratar el dolor. |
| EP2701680B1 (en) | 2011-04-29 | 2018-10-31 | Allergan, Inc. | Sustained release latanoprost implant |
| EP3669865A1 (en) * | 2013-10-31 | 2020-06-24 | Allergan, Inc. | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
| US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
| AU2021313151A1 (en) * | 2020-07-21 | 2023-03-16 | Allergan, Inc. | Intraocular implant with high loading of a prostamide |
-
2014
- 2014-10-31 EP EP20155608.1A patent/EP3669865A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 SG SG10201800978UA patent/SG10201800978UA/en unknown
- 2014-10-31 PL PL14802985T patent/PL3062775T3/pl unknown
- 2014-10-31 EP EP21200887.4A patent/EP4046628A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-31 PT PT172046260T patent/PT3351239T/pt unknown
- 2014-10-31 PT PT148029853T patent/PT3062775T/pt unknown
- 2014-10-31 US US14/529,526 patent/US9492316B2/en active Active
- 2014-10-31 ES ES17204626T patent/ES2805880T3/es active Active
- 2014-10-31 SI SI201431594T patent/SI3351239T1/sl unknown
- 2014-10-31 PL PL17204626T patent/PL3351239T3/pl unknown
- 2014-10-31 TR TR2018/02759T patent/TR201802759T4/tr unknown
- 2014-10-31 MX MX2016005508A patent/MX2016005508A/es active IP Right Grant
- 2014-10-31 JP JP2016527321A patent/JP6482547B2/ja active Active
- 2014-10-31 AU AU2014342017A patent/AU2014342017B2/en active Active
- 2014-10-31 SI SI201430627T patent/SI3062775T1/en unknown
- 2014-10-31 EP EP17204626.0A patent/EP3351239B1/en active Active
- 2014-10-31 SG SG11201603383VA patent/SG11201603383VA/en unknown
- 2014-10-31 RU RU2016116378A patent/RU2650614C2/ru active
- 2014-10-31 EP EP14802985.3A patent/EP3062775B1/en active Active
- 2014-10-31 DK DK14802985.3T patent/DK3062775T3/en active
- 2014-10-31 WO PCT/US2014/063569 patent/WO2015066548A1/en active Application Filing
- 2014-10-31 DK DK17204626.0T patent/DK3351239T3/da active
- 2014-10-31 CN CN201910745429.6A patent/CN110302138B/zh active Active
- 2014-10-31 ES ES14802985.3T patent/ES2661666T3/es active Active
- 2014-10-31 EP EP24168728.4A patent/EP4406535A2/en active Pending
- 2014-10-31 CA CA2926515A patent/CA2926515C/en active Active
- 2014-10-31 HU HUE17204626A patent/HUE050902T2/hu unknown
- 2014-10-31 CN CN201480059987.2A patent/CN105682645B/zh active Active
- 2014-10-31 MY MYPI2016000734A patent/MY177958A/en unknown
- 2014-10-31 HU HUE14802985A patent/HUE036554T2/hu unknown
- 2014-10-31 KR KR1020167013510A patent/KR102307281B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-31 UA UAA201604694A patent/UA119853C2/uk unknown
- 2014-10-31 BR BR112016009575-8A patent/BR112016009575B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-18 NO NO15710770A patent/NO3102476T3/no unknown
-
2016
- 2016-04-03 IL IL244859A patent/IL244859B/en active IP Right Grant
- 2016-04-14 ZA ZA2016/02556A patent/ZA201602556B/en unknown
- 2016-04-25 PH PH12016500767A patent/PH12016500767B1/en unknown
- 2016-04-27 MX MX2020002381A patent/MX2020002381A/es unknown
- 2016-04-27 SA SA516371022A patent/SA516371022B1/ar unknown
- 2016-04-29 CL CL2016001041A patent/CL2016001041A1/es unknown
- 2016-11-14 US US15/350,471 patent/US9980974B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-27 CY CY20181100242T patent/CY1119961T1/el unknown
- 2018-05-25 US US15/989,794 patent/US20180271878A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-10 HK HK19100383.4A patent/HK1258014A1/zh unknown
- 2019-02-12 JP JP2019022290A patent/JP6814829B2/ja active Active
- 2019-08-28 IL IL268976A patent/IL268976B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-11 AU AU2020201778A patent/AU2020201778B2/en active Active
- 2020-03-27 US US16/832,700 patent/US20210030766A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-25 CY CY20201100577T patent/CY1123077T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-20 US US17/408,055 patent/US20220218721A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-04 AU AU2022200742A patent/AU2022200742A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-09 US US18/231,955 patent/US20240108635A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA119853C2 (uk) | Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування | |
| US12004995B2 (en) | Intraocular implant with high loading of a prostamide | |
| JP2022535223A (ja) | 眼疾患治療用組成物 | |
| NZ718992B2 (en) | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |