JP6814829B2 - プロスタミド含有眼内インプラント及びそれらの使用方法 - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月３１日出願の米国仮出願第６１／８９８，２４１号の優先権を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書には、眼病、特には緑内障及び高眼圧症、並びに眼圧亢進などの緑内障に関連する異常の治療に有効な量のビマトプロストの長期にわたる放出を提供する、生分解性眼内インプラントが記載される。本インプラントは、押出プロセスによって製造することができ、眼の前房内に配置するための大きさとされ、且つそのように構成され、この前房において本インプラントは、房水の産生及び流出を制御する組織に直接プロスタミドを送達することができる。本明細書に記載の眼内インプラントは、患者に対して、２ヶ月以上にわたる長期間、眼圧を低下させるレベルのビマトプロストを提供するように設計されるのみならず、併せて、角膜内皮を傷つけることなく、且つ視覚を妨げることなく、目の（光彩角膜角とも呼ばれる）前房隅角内に適合する大きさとされることは重要である。本発明に係るインプラントは、ビマトプロストの送達用に開発されたものではあるが、他のプロスタミドの持続的送達に対しても同様に用いることができる。眼病を治療するための、これらのインプラントの製造方法及び使用方法が記載される。

プロスタミドは、緑内障、眼圧亢進、並びに術後及びレーザー治療後の高眼圧の発症を含む高眼圧の発症などの多くの様々な高眼圧異常の治療に役立つ有効な高眼圧剤である（１、４）。プロスタミドは、拡大し続けるプロスタグラジンＦ_2α Ｃ−１アミドのファミリーに属する（１〜５）。プロスタミドの生合成及び薬理学は広範に報告されている（１〜３、９）。例えば、プロスタミドＦ_2αなどの天然に存在するプロスタミドは、アナンダミドから専らＣＯＸ−２が関与する経路によって生合成され、ＣＯＸ−１は関与しない（１、２、１５）。

眼の治療において広範に使用されているプロスタミドの一つはビマトプロストである。ビマトプロストは、他のプロスタミドと同様、プロスタグランジン（ＰＧ）感受性受容体と有意な相互作用を示さない（３、１０）。それにも拘わらず、ビマトプロストは有効な抗高眼圧剤であり、開放隅角緑内障または高眼圧症の患者における眼圧亢進の低減に非常に有効である（１、６〜８）。ビマトプロストは一般的に、ルミガン（登録商標）の商品名で知られる、患者が使用するための点眼液の形態で処方される。通常の治療過程においては、患者は毎日一回、ルミガン（登録商標）溶液を一滴、罹患した眼（両方可）の表面に適用して眼圧亢進を低減させる。ビマトプロストは、ぶどう膜強膜路を経る房水の流出を増加させることによって眼圧（ＩＯＰ）を低下させると考えられている（１、３）。

眼圧の低減に非常に有効ではあるものの、ビマトプロスト点眼薬の規則正しい毎日の点眼は患者による日々の管理を必要とする。治療上有効な量のビマトプロストを長期間一貫した速度で眼に送達することができ、それによって２ヶ月以上といったより長い継続期間の間連続的に高眼圧の目における眼圧を低減する、眼内インプラントなどの植込み型の薬物送達システムを利用することは、一部の患者にとって有益となろう。目の中に安全且つ快適に配置される大きさとされ、且つそのように構成され、目の中の組織に対して治療上の量のビマトプロストを送達するように然るべく処方された生分解性眼内インプラントによって、患者はもはや毎日の点眼薬の適用の必要がなくなり、且つ、（２ヶ月以上といった）長期間連続的に、局所適用によって一般的に得られるレベルまたはそれよりも低い眼圧を維持することによって、眼内インプラントは、一部の患者において緑内障の治療を改善し、よりよい治療上の成果をもたらし得ることから、患者の服薬遵守の必要性が事実上なくなる。プロスタミド構成成分及びビマトプロストなどのプロスタミドの長期にわたる放出のための生分解性ポリマーを含む、緑内障などの眼病を治療するための眼内インプラントが報告されている（例えば、参照文献４）。

緑内障は、概括的には、随伴性の視野欠損関連する進行性視神経症を特徴とする進行性の目の疾患である。緑内障は更に眼圧上昇関連するに関連する場合がある。緑内障は、その病因学に基づいて、原発性または続発性として分類されている。成人における原発性緑内障は、開放隅角緑内障の場合または急性若しくは慢性閉塞隅角緑内障の場合のいずれかである。続発性緑内障は、ぶどう膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障などの眼の先在疾患に起因する。

原発性緑内障の根本原因は未解明である。危険因子としては、高眼圧すなわち眼圧亢進、加齢、及び家族歴が挙げられる。高眼圧すなわち眼圧亢進は房水の流出障害に起因する。原発性開放隅角緑内障においては、前房及びその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出が妨げられる。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭められ、虹彩がシュレンム管の入口の線維柱帯網を閉塞する場合がある。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に向かって前方に押され、瞳孔ブロックを起こし、その結果急性の発病を引き起こす場合がある。前房隅角の狭い目は、様々な重篤度の急性閉塞隅角緑内障発病の素因を有する。

続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れの如何なる障害によっても起こる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことによって房水の排出を妨げる場合があり、瞳孔を経る房水の移動を妨害し、眼圧亢進を招く場合がある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、目の外傷、術式及び眼内出血である。緑内障は、全ての型を勘案すると４０歳を超える全ての人の約２％に起こり、自覚的な周辺視覚の欠損に進行するまでに何年間も無症候性である場合があり、その後中心視覚の欠損に至る。

緑内障治療の臨床上の目標を、前房からの房水流出の妨害による眼圧亢進を低減することのみならず、目の後部における網膜細胞若しくは視神経細胞（すなわち、神経節細胞）に対する損傷またはこれらの欠損に起因する失明の防止、または失明の発生率の低減（すなわち、神経保護）とする場合があることから、緑内障は、潜在的には前眼部の疾病及び後眼部の疾病の両方と考えることができる。臨床治験によって、眼圧の低減は緑内障の進行を遅延させることの助けとなることができ、また一貫性のある眼圧の低減は視神経損傷の発症及び進行の危険性の低減と関連があることが示されている（１１〜１３）。

局所療法に対して服薬遵守しない患者が、緑内障に起因する失明の防止に対する主たる課題の一つである。全く服薬しない患者が緑内障による失明の危険性が最も高いのではあるが、眼圧の変動もまた、一部の患者において可能性のある進行の危険因子として特定されていることから、間欠的に服薬する患者も危険性がある（１４）。

従って、生分解性眼内インプラントなどの、治療上有効な量のビマトプロストなどの抗高眼圧薬を、目の前房内に直接、連続的に送達することができる徐放性薬物送達システムは、眼圧を制御し、緑内障に関連する症状を管理するための局所抗高眼圧剤または他の抗緑内障薬への患者の依存を低減することの助けとなり得る。

本発明は、かかる薬剤送達システムを提供し、いくつかの既存の生分解性眼内インプラントとの比較において更なる改良を提示する。本発明者らは、いくつかの同等の眼内インプラントよりも膨潤がより少なく、且つより速やかに生分解し、その上で、治療上有効な量のビマトプロストを長時間（例えば、約６０日）にわたり略線形のまたは一定の速度で放出し、それによって患者に対して長期間継続して高眼圧症を軽減し、且つおそらくは、高眼圧すなわち眼圧亢進によって生じるいくつかの悪影響から患者を保護する、生分解性インプラント処方を見出した。

かかる特性は目の前房（眼の内部の、虹彩と角膜最内面である角膜内皮との間の液体が充満した空間）内に配置されるインプラントに対して特に価値がある。殆どの前房インプラントは房水よりもより高密度であるため、これらのインプラントは、前房内への注入後に、前房の隅角（虹彩の前面と角膜の後面との間の接合部であり、虹彩角膜角とも呼ばれる。）内の下方に定着する傾向にあり、ここで該インプラントが角膜内皮に接触し、角膜内皮を傷付ける可能性がある。本明細書に記載のものなどの、小さく、低膨潤であり、速やかに分解するインプラント（すなわち、前房内に配置した際に初期の大きさの３倍未満（＜３X）までしか膨潤しないインプラント）は、角膜内皮の機械的刺激に起因して、患者が角膜浮腫を発症する危険性を低減し得る。対照的に、前房内に配置した際に初期の大きさの３倍を超えて（＞３X）膨潤するインプラントは、角膜内皮細胞への接触及び角膜浮腫の形成のより高い危険性を有する。角膜浮腫は、正常な場合は透明である角膜の曇りにつながることがあり、浮腫が角膜中央部まで拡大した場合には失明に至る場合もある。更に、大きさが減少するまでの最大膨潤の状態にある期間がより短い、小さく低膨潤であるインプラントは、小さなまたは狭い前房隅角を有する患者を含むより大きな患者集団に対して、医師が当該インプラントを安全に投与することを可能にする。インプラントが、その負荷薬物が送達された後に速やかに生分解するということは、患者の視覚または快適性を犠牲にする残存インプラントに関して懸念せざるを得ないこと関連することなく、当該患者の継続的な治療の一部として、必要に応じて１または複数の更なるインプラントを受容することができることを意味する。

本明細書に記載のインプラントの開発においては、インプラントの最適な大きさ（例えば、長さ、径または幅、及び全体の重量）を含む、かかる全ての検討が本明細書において考慮に入れられている。
引用文献
１．Ｗｏｏｄｗａｒｄら（２００１） “Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ （Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標））”Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ 第４５巻、補遺４、Ｓ３３７−Ｓ３４５ページ
２．Ｗｏｏｄｗａｒｄら（２００８） “Ｐｒｏｓｔａｍｉｄｅｓ （ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅｓ） ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５３：４１０−４１９
３．Ｗｏｏｄｗａｒｄら（２００４） “Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ： Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ ａｇｅｎｔ” Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２（２）：１０３−１２０．
４．米国特許第７，７９９，３３６号
５．米国特許第６，３９５，７８７号
６．Ｃｏｌｅｍａｎら（２００３） “Ａ ３−Ｍｏｎｔｈ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ （ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）） ｖｅｒｓｕｓ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｔｉｍｏｌｏｌ／Ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ （Ｃｏｓｏｐｔ（登録商標）） ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｏｒ Ｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ” Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１０（１２）：２３６２−８
７．Ｌａｉｂｏｖｉｔｚら（２００１） “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｌｉｐｉｄ ＡＧＮ １９２０２４ ｗｉｔｈ ｔｉｍｏｌｏｌ． Ｄｏｓｉｎｇ， ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ ｇｌａｕｃｏｍａ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ” Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １１９：９９４−１０００
８．Ｃａｎｔｏｒ（２００８） “Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｈｅｒａｐｙ” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ３（１２）：１７５３−１７６２
９．Ｂｒｕｂａｋｅｒら（２００１） “Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＧＮ １９０２４， ａ ｎｅｗ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ， ｏｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｄｙｎａｍｉｓ” Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １３１：１９−２４
１０．Ｓｃｈｕｓｔｅｒら（２０００） “Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_2α ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ” Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５８：１５１１−１５１６
１１．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｎｏｒｍａｌ−ｔｅｎｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍａ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ−ｔｅｎｓｉｏｎ ｇｌａｕｃｏｍａ． Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９９８； １２６：４９８−５０５
１２．Ｈｅｉｊｌら（２００２） “Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｇｌａｕｃｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｍａｎｉｆｅｓｔ ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｒｉａｌ．” Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １２０：１２６８−１２７９
１３．Ｋａｓｓら（２００２） “Ｔｈｅ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｕｄｙ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｔｈａｔ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｓ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ” Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １２０：７０１−７１３
１４．Ｃａｐｒｉｏｌｉら（２００８） “Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ” Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（７）：１１２３−１１２９
１５．Ｙｕら（１９９７） “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ₂ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｆｒｏｍ ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ｂｙ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２” Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２（３４）：２１１８１−２１１８６

本開示は、少なくとも２ヶ月間、目における眼圧（ＩＯＰ）を低減させるためのビマトプロスト含有生分解性眼内インプラントを提供する。本インプラントは、目における眼圧を、眼内への配置後４ヶ月間、４〜６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間若しくは１２ヶ月以上、（当該インプラントを受容する前の目における眼圧と比較して）低いレベルに維持することに関して有効であり得る。当該インプラント受容後の目におけるＩＯＰのパーセント記での相対的な低下は、インプラントの大きさ（及び、それ故に薬剤負荷量）並びに患者に応じて変化し得るが、ベースラインＩＯＰ（インプラントを受容する前の目における眼圧）よりも１０〜２０％、２０〜３０％、または１０〜５０％低くなる場合があり、いくつかの例においては、単一のインプラントの移植後、少なくとも２ヶ月間、２〜３ヶ月間、４ヶ月間以上、いくつかの例においては、６〜１２ヶ月またはそれ以上の間、ベースラインＩＯＰよりも２０〜３０％低いままとなる場合がある。

本インプラントは、患者の目の眼領域内に配置され、目における眼圧を低減し、それによって高眼圧症及び緑内障を含む眼圧亢進関連する眼病を治療することができる。本明細書に記載のビマトプロスト含有インプラントは、詳細には、目の前房内に配置するための大きさとされ、且つそのように処方されるが、所望であれば、及び小さな若しくは狭い前房隅角を有する一部の患者または閉塞隅角緑内障の患者において必要に応じて、（硝子体内注入により）目の硝子体内での使用に採用することができる。前房隅角幅はＳｈａｆｆｅｒシステムによって分類することができる（Ｓｈａｆｆｅｒ ＲＮ．（１９６０）“Ｐｒｉｍａｒｙ ｇｌａｕｃｏｍａｓ． Ｇｏｎｉｏｓｃｏｐｙ， ｏｐｈｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｙ， ａｎｄ ｐｅｒｉｍｅｔｒｙ” Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ａｃａｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ． ６４：１１２−１２７）。Ｓｈａｆｆｅｒ分類１及び分類２の隅角は狭いと見なされる。Ｓｈａｆｆｅｒ分類１または分類２の隅角のいずれかを有する患者は、角膜毒性の可能性を低減するために、前房ではなく目の硝子体内へのインプラントの配置によって治療を行うことが好ましい場合がある。Ｓｈａｆｆｅｒ分類３または４の隅角を有する患者などの、開放隅角を有する患者は、前房内インプラントまたは硝子体内インプラントのいずれの候補にもなり得る。

本明細書に記載の眼内インプラント、または薬剤送達システムは、当初ビマトプロストの持続的送達に向けて開発されたが、後記に示す式Ｉを有する化合物を含む、但しそれらに限定されない、他のプロスタミドの送達に対しても同様に役立てることができる。

概括的には、本開示に係る眼内インプラントは、活性薬剤としてのビマトプロスト、生分解性ポリマーマトリクス、及び任意選択でポリエチレングリコールを含むまたはそれらから構成される。ビマトプロスト（または他のプロスタミド）は本インプラントの５〜９０重量％、または本インプラントの５〜３０重量％、または本インプラントの１８〜２２重量％を構成してもよいが、好ましくは本インプラントの２０重量％である。上記生分解性ポリマーマトリクスは、概括的には、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体（ＰＬＧＡ）ポリマーからなる群より独立に選択される少なくとも３種の異なる生分解性ポリマーの混合物を含むこととなる。例えば、上記生分解性ポリマーマトリクスは、第１、第２、及び第３の生分解性ポリマーであって、それらの繰返し単位、固有粘度、若しくは末端基、またはそれらの任意の組み合わせにおいて互いに異なる上記ポリマーを含んでいてもよい、またはそれらから構成されていてもよい。いくつかの例において、本開示に係る生分解性ポリマーマトリクスは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体（ＰＬＧＡ）ポリマーからなる群より独立に選択される第１、第２、第３、及び第４の生分解性ポリマーであって、それらの繰返し単位、固有粘度、若しくは末端基、またはそれらの任意の組み合わせにおいて互いに異なる上記ポリマーを含んでいてもよい。ポリマー合成の際に用いられる連鎖停止剤に応じて、ＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーは、遊離カルボン酸末端基またはアルキルエステル末端基を有する場合があり、本明細書においてそれぞれ、酸末端若しくはエステル末端（あるいはエステルキャップ）ＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーと称する場合がある。

一実施形態において、上記生分解性ポリマーマトリクスは、第１、第２、及び第３の生分解性ポリマーを含みまたはそれらから構成され、ここで第１の生分解性ポリマーは０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーであり、第２のポリマーは０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーであり、第３のポリマーは７３：２７〜７７：２３、または約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比及び０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体ポリマーであり、但し、各ポリマーの固有粘度は当該ポリマーの０．１％ｗ／ｖクロロホルム溶液に対して２５℃で測定される。

本インプラントに含まれるプロスタミドは、上記生分解性ポリマーマトリクス全体にわたって均一にまたは不均一に分布していてよい。上記プロスタミドは上記生分解性ポリマーマトリクス内に分散していてよい。

上述したように、本インプラントはポリエチレングリコールを更に含んでいてもよい。本インプラントに含まれるポリエチレングリコールは、３０００〜２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有していてもよい。一実施形態において、本インプラントはポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）を含む。上記ポリエチレングリコールは、概括的には上記生分解性ポリマーマトリクスと関連することとなる。例えば、上記ポリエチレングリコールは、上記生分解性ポリマーマトリクス内に分散していてもよい。

本開示に係るプロスタミド含有インプラントは、ｉ）液体が充満した目の内部において該インプラントの膨潤を最小化するように、ｉｉ）薬剤負荷が枯渇した後のインプラントの分解を促進するように、及びｉｉｉ）目の中への配置後２ヶ月間以上の場合がある長期間にわたって、実質的に一定の（または略線形の）速度で薬剤を放出するように、処方される。かかるインプラントは、高眼圧の目において長期間の眼圧の低減に適すると考えられる。既に議論したように、本インプラントは、角膜内皮に接触することなく、または角膜内皮に損傷を与えることなく、目（特にヒトの目）の（虹彩角膜角とも呼ばれる）前房隅角内に適合する大きさとされる。インプラントと角膜内皮との間の接触を最小化することにより、患者が、視覚を害することがあり、失明に繋がる可能性のある疾病である角膜浮腫を発症する可能性を低減または排除し得る。

この点に関して、一実施形態は、患者における眼圧または高眼圧症を低減するための生分解性眼内インプラントであって、生分解性ポリマーマトリクス及び該生分解性ポリマーマトリクスと関連する活性薬剤としてのプロスタミドを含み、上記生分解性ポリマーマトリクスが、
ａ）０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）であるＲ２０３Ｓ、
ｂ）０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）であるＲ２０２Ｈ、
ｃ）約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比及び０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体であるＲＧ７５２Ｓ、並びに
ｄ）ポリエチレングリコール３３５０
を含み、またはこれらより構成され、
上記プロスタミドが上記インプラントの２０重量％を構成し、上記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの２０重量％を構成し、上記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの１５重量％を構成し、上記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体が上記インプラントの４０重量％を構成し、上記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０が上記インプラントの５重量％を構成し、但し、上記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体ポリマーのそれぞれに対する固有粘度が、当該ポリマーの０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される、上記インプラントである。

いくつかの実施形態において、上記プロスタミドは式Ｉを有する化合物である。一実施形態において、上記プロスタミドはビマトプロストである。

本開示に係る眼病の治療方法に用いるための眼内インプラントの例としては、後記する表１及び２に示すものが挙げられる。例えば、患者における眼圧及び高眼圧症を低減するための眼内インプラントは、２０重量％のビマトプロスト、１５重量％のＲ２０３Ｓ、２０重量％のＲＧ８５８Ｓ、４０重量％のＲＧ７５２Ｓ、及び５重量％のポリエチレングリコール３３５０を含んでいてもよい。ＲＧ８５８Ｓは、１．３〜１．７ｄｌ／ｇの固有粘度及び８３：１７〜８７：１３、または約８５：１５のグリコリドに対するＤ，Ｌ−ラクチドの比を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。

別な例は、患者の目における眼病を治療するための生分解性眼内インプラントであって、１８〜２２重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、１８〜２２重量％のＲ２０３Ｓ、１３．５〜１６．５重量％のＲ２０２Ｈ、３６〜４４重量％のＲＧ７５２Ｓ、及び３．５〜６．５重量％のポリエチレングリコールを含む上記インプラントである。

更なる実施形態は、患者の目における眼病を治療するための生分解性眼内インプラントであって、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、２０重量％のＲ２０３Ｓ、１５重量％のＲ２０２Ｈ、４０重量％のＲＧ７５２Ｓ、及び５重量％のポリエチレングリコールを含む上記インプラントである。

別な実施形態は、患者の目における眼病を治療するための生分解性眼内インプラントであって、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、１５重量％のＲＧ８５８Ｓ、３５重量％のＲＧ７５２Ｓ、１５重量％のＲＧ７５５Ｓ、及び１５重量％のＲＧ５０２を含む上記インプラントである。ＲＧ７５５Ｓは、エステル末端基、約０．５０〜０．７０ｄｌ／ｇの（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される）固有粘度、及び７３：２７〜７７：２３、または約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。ＲＧ５０２Ｓは、エステル末端基、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される）固有粘度、及び４８：５２〜５２：４８、または約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドの比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。

別な実施形態は、患者の目における眼病を治療するための生分解性眼内インプラントであって、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、３０重量％のＲＧ８５８Ｓ、４０重量％のＲＧ７５２Ｓ、５重量％のＲＧ５０２、及び５重量％のＲＧ５０２Ｈを含む上記インプラントである。ＲＧ５０２Ｈは、酸末端基、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される）固有粘度、及び約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドの比を有する（例えばＲＧ５０２Ｈなどの）（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。

別な実施形態は、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、２０重量％のＲＧ７５２Ｓ、５０重量％のＲＧ７５５Ｓ、５重量％のＲＧ５０２、及び５重量％のＲＧ５０２Ｈを含む生分解性眼内インプラントである。

別な実施形態は、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、２５重量％のＲＧ７５２Ｓ、５０重量％のＲＧ７５５Ｓ、及び５重量％のＲＧ５０２を含む生分解性眼内インプラントである。

別な実施形態は、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、３０重量％のＲＧ７５２Ｓ、２０重量％のＲＧ５０２、及び３０重量％のＲＧ８５８Ｓを含む生分解性眼内インプラントである。

上記に示したように、本開示に係るインプラント処方は、ビマトプロストまたは他のプロスタミドを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本インプラントに含まれるプロスタミドは式（Ｉ）

式中、破線の結合は、単結合またはｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ配座であることができる二重結合を表わし；Ａは、１または複数のオキシド基が間に挿入されていてもよく、１または複数のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基、但し、上記アルキル基は１〜６の炭素原子を含む、によって置換されていてもよい、２〜６の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン基であり；Ｂは３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはヒドロカルビルアリール及び４〜１０の炭素原子を有する複素アリール基であって、複素原子が窒素、酸素及びイオウ原子からなる群より選択される上記複素アリール基からなる群より選択されるアリール基であり；Ｘは−Ｎ（Ｒ⁴）₂、但し、Ｒ⁴は水素及び１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基からなる群より独立に選択される、であり；Ｚは＝Ｏであり；Ｒ¹及びＲ²の一方は＝Ｏ、−ＯＨ若しくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶基であり、且つＲ¹及びＲ²の他方は−ＯＨ若しくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ⁶基であるか、あるいはＲ¹は＝Ｏ、且つＲ²はＨ、但し、Ｒ⁶は１〜約２０の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の非環状炭化水素基、または−（ＣＨ₂）_mＲ⁷、但し、ｍは０若しくは１〜１０の整数、Ｒ⁷は３〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはヒドロカルビルアリール若しくは上記に定義した複素アリール基である
を有する化合物を含む。

より詳細な実施形態において、本インプラントに含まれるプロスタミドはビマトプロストであり、ビマトプロストは以下の化学構造を有する。

プロスタミド（プロスタグランジンＦ_2αアミド）の他の例としては、Ｗｏｏｄｗａｒｄら、（２００８）“Ｐｒｏｓｔａｍｉｄｅｓ （ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅｓ） ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５３：４１０−４１９、及びＳｃｈｕｓｔｅｒら、（２０００）“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_2α ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５８：１５１１−１５１６に記載のプロスタグランジンＦ_2αアミド、並びに米国特許５，６８８，８１９及び５，８３４，４９８に記載のプロスタグランジンＦ_2αアミドが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示に係るインプラントの生分解性ポリマーマトリクスは、当該インプラントが目の眼領域内に配置された時点から２ヶ月の期間、インプラントからの治療上有効な量のプロスタミドの放出を持続させるための速度でプロスタミドを放出し得る。いくつかの例において、本インプラントは、目の中へのインプラントの配置後少なくとも４ヶ月間、４〜６ヶ月間若しくはそれ以上、６〜１２ヶ月間、または１２〜２４ヶ月間、目の眼圧の低減に対して有効であり得る。本インプラントは、特に目の前房内への配置に向けて設計されているが、緑内障及び高眼圧症などの疾病を治療するための、または目のＩＯＰを全般的に低減するための、他の眼領域への配置に対しても好適であり得る。従って、本開示に係るインプラントは、例えば、目の前房、後房、または硝子体に配置してもよい。いくつかの例において、インプラントは目の中の結膜下腔またはテノン嚢下腔に配置してもよい。

上述のいずれかの実施形態におけるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、３，０００〜２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有していてもよい。好ましい実施形態において、本インプラント中のポリエチレングリコールはＰＥＧ３３５０である。例えば、一実施形態において、本発明は、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、２０重量％のＲ２０３Ｓ、１５重量％のＲ２０２Ｈ、４０重量％のＲＧ７５２Ｓ、及び５重量％のポリエチレングリコール３３５０を含む（処方２）生分解性眼内インプラントを提供する。より概括的には、本インプラントは、１８〜２２重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、１８〜２２重量％のＲ２０３Ｓ、１３．５〜１６．５重量％のＲ２０２Ｈ、３６〜４４重量％のＲＧ７５２Ｓ、及び３．５〜６．５重量％のポリエチレングリコールを含むことができる。

本開示に係る眼内インプラントは、正常眼圧または高眼圧の目のいずれにおいても、長期間にわたって眼圧を低減することに対して有効であり得る。本方法のいくつかの実施形態において、患者は１１〜２１ｍｍＨｇの範囲の眼圧の正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）を有していてもよい。かかる患者は、進行性の視神経損傷及び視野欠損の危険性を低減するために、更に低い眼圧を要する場合があり、本開示に係るインプラントの眼内投与を利する場合がある。このように、本開示に係るインプラントは、眼圧亢進を特徴とする緑内障のみならず、低眼圧または正常眼圧緑内障を含む全ての形態の緑内障の治療に対して有効であり得るが、これは、これらの患者もまた潜在的に更なる眼圧低減を利する場合があることによる。

本インプラントは、該インプラントの目の中への配置後２ヶ月以上の間、４ヶ月以上の間、潜在的には６ヶ月以上の間、該インプラントを受容する前の目における眼圧（ＩＯＰ）に比較して、目における眼圧を１０〜２０％、２０〜３０％、おそらくは３０〜４０％（より大きな薬剤放出速度の場合）で低減することに対して有効であり得る。かかるインプラントは、患者の目において緑内障による損傷を発症する危険性を低減する、該損傷の発病を遅延させる、または該損傷の進行を減速させるリスク対して更に有効であり得る。目における緑内障による損傷としては、視神経の機能及び／または構造に対する損傷及び神経節細胞死を挙げることができ、これらは周辺視野の欠損及び最終的には全盲に繋がる中心視覚の欠損をもたらし得る。ＩＯＰ亢進は緑内障による視野欠損に対する主要な危険因子を呈する。

従って、本明細書に記載のインプラントは、緑内障、開放隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障（場合により閉塞角緑内障とも呼ばれる）、正常眼圧緑内障、低眼圧緑内障、偽落屑緑内障、発育異常緑内障、若しくは色素性緑内障より選択される眼病を病む、またはこれらの眼病と診断された患者の治療に有効であり得る。１又は複数の本インプラントは、高眼圧症または眼圧亢進を低減すること、及びそれによってこれらを治療することに対しても有用であり得る。例えば、本開示に係るインプラントは、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、または高眼圧症の患者における眼圧の低減に対して有効であり得る。上記患者はヒトであってもまたは非ヒト動物であってもよい。本方法は概括的には、上記眼病に罹患した目の眼球内に本インプラントを配置するステップを含むこととなる。

本開示に係るインプラントは、それらの長期間（例えば、６０日以上）治療上有効な量のビマトプロストを放出する能力によって、局所療法に伴って必要な点眼薬の頻繁な眼内注入または定期的な眼表面への滴下の必要なしに、長期間（例えば、４ヶ月以上の間）患者の眼圧を低減する能力を有することが期待される。従って、本発明のいくつかの形態において、本明細書に記載のインプラントは、患者の眼圧を低減し、それによって本明細書に記載の眼病を治療するための単独療法として用いられる（すなわち、補助的な抗高眼圧点眼薬を使用することなく、ＩＯＰを制御するために単独で用いられる。）。とはいえ、本開示に係るインプラントは、所望の場合には、局所適用される同一または別個の治療薬と共に、併用療法において用いることができる。

従って、一実施形態は、患者における眼病の治療方法であって、当該眼病に罹患した目（両方可）に本開示に係る生分解性眼内インプラントを配置し、それによって当該の目（両方可）における当該眼病を治療することを含む、上記治療方法である。本インプラントは、好ましくは上記目の前房内に配置されるが、当該の目の後房（すなわち、毛様溝内で虹彩のすぐ後ろ側の眼部）または硝子体内に配置してもよい。虹彩が線維柱帯網に密着し、房水の流出を妨げ始める閾値に近づき、眼圧亢進をもたらしているＳｈａｆｆｅｒ分類１または２の隅角を有する患者などの、狭い前房隅角を有する患者においては、硝子体内への配置（硝子体内配置）が好ましい場合がある。Ｓｈａｆｆｅｒ分類１または２の患者は、角膜毒性の可能性を低減するために、前房内インプラントではなく硝子体内インプラントを受容する必要がある。０のＳｈａｆｆｅｒ分類は閉塞隅角と見なされ、虹彩が線維柱帯網を閉塞し、高眼圧並びに視神経損傷及び失明の可能性に繋がる。約４００μｍ以上の前房内インプラントの最大径膨潤に適合または忍容可能な患者は、一般的にはＳｈａｆｆｅｒ分類３または４の（完全に開いた）隅角を有することとなる一方、Ｓｈａｆｆｅｒ分類１及び２である隅角は、約２００μｍ〜約４００μｍ未満の最大径膨潤のインプラントのみを受容することができる。

本インプラントは、好ましくは、目への配置後少なくとも２ヶ月間、治療上有効な用量の上記プロスタミドを目（両方可）に提供することとなり、目の前房内への当該インプラントの配置後少なくとも１ヶ月間、または少なくとも２ヶ月間、または４ヶ月間、当該眼病、または当該眼病に関連する少なくとも１の徴候若しくは症状、または危険因子を低減することとなる。所望であれば、目に複数のインプラントを配置することができる。例えば、２のインプラントを眼の前房または硝子体内に配置して、より大きな用量のプロスタミドを送達してもよい。例えば、一方法において、単一の１００μｇのインプラントを用いるのではなく、２の５０μｇのインプラント（それぞれが２０重量％のビマトプロストを含有）を同時に目の前房内に配置することによって２０μｇのビマトプロストを投与してもよい。２のより小さなインプラントを用いることで、おそらくはインプラントの目における忍容性を向上させることができ、更にインプラントが角膜内皮に接触する危険性を低減し、それによって目に角膜内皮細胞密度の損失及び角膜浮腫の発現を生じることとなる可能性を低下させるまたは完全に排除することができる。

本開示に係るプロスタミド含有眼内インプラントの一例は、後記する表１に示す処方２から構成される押出成形した眼内インプラントである。いくつかの実施形態において、インプラントは処方２〜８のいずれかから構成され、目の前房内へ配置するための大きさとされる。本前房インプラントは、好ましくは、目の中への配置後に角膜内皮に対して接触するまたは擦れることなく、前房隅角内に適合することとなる。

上述のように、本方法に係る眼病の例としては、眼圧亢進、高眼圧症、及び例えば開放隅角緑内障または閉塞隅角緑内障を含む緑内障が挙げられる。本方法を用いて多様なプロスタミドを送達し得るが、本明細書に記載のインプラントはビマトプロストの送達に特に有用である（またそれ故に、ビマトプロストを単一の活性薬剤として含有することとなる。）。

一実施形態は、哺乳動物の目における眼圧の低減方法であって、上記哺乳動物の目の中に本開示に係る生分解性眼内インプラントを配置することを含み、それによって上記インプラントが、上記目における眼圧を低減するために有効な量でプロスタミドを上記目に提供する、上記眼圧の低減方法である。本方法のいくつかの形態において、上記哺乳動物は、眼圧亢進、高眼圧症、または緑内障を有するヒトの患者であり、本インプラントは上記患者の罹患した目（両方可）の前房内に配置される。本インプラントは、上記目の前房内への配置後少なくとも２ヶ月間、当該の目の眼圧を低減することに対して有効であり得る。いくつかの例において、本インプラントは、上記目の中への当該インプラントの配置後６〜１２ヶ月間または１２ヶ月を超えて、当該の目における眼圧を低減し得る。一実施形態において、本インプラントによって提供されるプロスタミドはビマトプロストである。本インプラントは、上記目の前房内へ配置するための大きさとされ、且つそのように処方され、例えばヒトの目などの目の前房内への配置後に、角膜内皮に接触しない及び／または角膜内皮を損傷しないことが好ましい。本インプラントと角膜内皮との間の接触を排除することによって、当該の目における角膜内皮細胞密度の低下及び角膜浮腫の発現の危険性を低減することができる。

本開示はまた、患者の眼圧の低減方法すなわち低下方法であって、当該患者の目の中に生分解性眼内インプラントを配置し、それによって、例えば少なくとも１ヶ月間、２ヶ月間、または少なくとも４ヶ月間といった長期間、上記目における眼圧を低減することを含む上記方法も提供する。いくつかの例において、上記患者は開放隅角緑内障、若しくはより詳細には原発性開放隅角緑内障、及び／または高眼圧症を有していてもよい。本方法において用いられるインプラントは、本明細書に記載の任意のプロスタミド含有インプラントとすることができる。好ましい実施形態において、本方法は、処方２から構成される押出成形した眼内インプラントを患者の目の中に配置することを含む。本インプラントは、例えば、当該の目の前房、硝子体、または後房内に配置することができる。いくつかの例において、本インプラントは、詳細には当該の目の前房隅角（虹彩角膜角）内、更により詳細には当該の目の下虹彩角膜角内に配置してもよい。

本治療方法によって生み出すことができる医学的に有益な効果の例としては、眼圧の低減を挙げることができるが、これに限定されない。いくつかの例において、本方法は、おそらくは、インプラントを受容していない患者に比較して、緑内障若しくは緑内障による目の損傷を遅延させるまたは阻害することができ、及び／または患者における視野欠損を遅延させる、すなわち遅らせることができる。

本発明のインプラントは、適宜の眼インプラント送達装置を用いた様々な方法によって上記の目の中に挿入することができる。一例としては米国特許６，８９９，７１７に開示される装置を挙げることができる。

一実施形態において、本インプラントは、眼内送達装置を用いて目（両方可）の中に配置され、上記装置は、細長い筐体及び上記筐体から長手方向に延在するカニューレを備え、上記カニューレは近位端、鋭利な遠位端、及び当該カニューレに沿って延在する内腔を有し、上記内腔は、上記インプラントを受け入れるため、及び該インプラントが該内腔を通って患者の目の中へと通過することを可能にするために十分な内径を有する。上記装置は、使用者作動型リンケージと作動可能に結合した、上記内腔を通して上記インプラントを目の中へと押出すための押し棒、またはプランジャを更に備えていてもよい。

本発明の別な実施形態は、生分解性眼内インプラントの患者の目の中への送達装置であって、本明細書に記載のもののいずれかに係る眼内インプラント、細長い筐体及び上記筐体から長手方向に延在するカニューレを備え、上記カニューレは近位端、鋭利な遠位端、及び当該カニューレに沿って延在する内腔を有し、上記内腔は、上記インプラントを受け入れるため、及び該インプラントが該内腔を通って患者の目の中へと並進移動することを可能にするために十分な内径を有する、上記送達装置である。上記カニューレは、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、若しく３０ゲージの針であってよく、または別な表現として、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、若しく３０ゲージの針の内径及び外径と等しい内径及び外径を有するものとして表記されてもよい。更に、上記針は薄肉針または超薄肉針であってもよい。

本開示はまた、少なくとも６０日（２ヶ月）間、治療上有効な量のプロスタミドを放出することとなる生分解性の眼内プロスタミド含有インプラントの製造方法も提供する。本方法は概括的には、プロスタミド、少なくとも３種の生分解性ポリマー、及び任意選択でポリエチレングリコールを配合して成分の配合物を形成することと、上記配合物をブレンドしてブレンドした混合物を形成することと、上記ブレンドした混合物を加熱することと、次いで上記加熱した混合物を押出してフィラメントを成形することと、次に上記フィラメントを切断して、患者の目の眼領域内への配置に適したインプラントを成形することと、を含む。例えば、本インプラントは、患者の目の前房または硝子体内への配置に適した長さに切断（それらに配置するための大きさと）されてもよい。それぞれの上記構成成分は、乾燥粉体または乾燥固体として配合してもよい。従って、上記ブレンドのステップは乾燥粉体のブレンドから構成される。上記少なくとも３種の生分解性ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体（ＰＬＧＡ）ポリマーからなる群より選択することができる。例えば、上記少なくとも３種の生分解性ポリマーは、第１、第２、及び第３の生分解性ポリマーであって、それらの繰返し単位、固有粘度、及び／また末端基において互いに異なる上記ポリマーから構成されていてもよい。いくつかの例において、上記少なくとも３種の生分解性ポリマーは、互いに異なる第１、第２、第３、及び第４の生分解性ポリマーから構成されてもよい。上記第１、第２、第３、及び任意選択で第４の生分解性ポリマーは、酸末端及びエステル末端のＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーより選択することができる。例えば、上記の方法に係るインプラントを製造するために用いられる第１、第２、第３、及び任意選択で第４の生分解性ポリマーは、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）生分解性ポリマーＲ２０３Ｓ、Ｒ２０２Ｈ、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、及びＲＧ８５８Ｓからなる群より選択することができ、ここでＲＧ５０２はエステル末端基並びに０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度及び約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリド比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体であり、ＲＧ５０２Ｈは酸末端基並びに０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度及び約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリド比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体であり、ＲＧ７５５Ｓは０．５０〜０．７０ｄｌ／ｇの固有粘度及び約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリド比を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。一実施形態において、上記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）である。

従って、一実施形態は、生分解性眼内インプラントの製造方法であって、プロスタミドを、ａ）０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ｂ）０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ｃ）０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度及び約７５：２５のグリコリドに対するＤ，Ｌ−ラクチドのモル比を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、及びポリエチレングリコール３３５０と混合することと、上記混合物を押出してフィラメントを成形することと、それに続いて上記フィラメントを目の前房または硝子体中への配置に適した長さに切断し、それによって眼内インプラントを成形することと、を含み、上記プロスタミドが上記インプラントの約２０重量％を構成し、上記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの約２０重量％を構成し、上記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの約１５重量％を構成し、上記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体が上記インプラントの約４０重量％を構成し、上記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０が上記インプラントの約５重量％を構成する、上記製造方法である。

更なる実施形態は、上記の方法のいずれかによって製造された眼内生分解性インプラントである。

別段の明示がない限りにおいて、本明細書に示すＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーに関する固有粘度は、当該ポリマーの０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される。

処方１または処方２（表１を参照のこと）のいずれかを有する押出成形したインプラントからの、当該インプラントを３７℃の０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に配置した後経時的に、イン・ビトロでの（当該インプラント中に負荷されたビマトプロストの全量のパーセントとしての）ビマトプロストの累積放出量を示す図である。各データポイントは、３〜４の同種試料の平均を示す。本検討におけるインプラントは、それぞれ約５０μｇの重量であり、約１．０５ｍｍの長さ及び約２００μｍの径を有していた。 処方１または処方２のいずれかを有する押出成形したインプラントの径及び長さの、３７℃の０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中での経時変化を示す図である。インプラントの開始時の重量は約５０μｇであり、これらの検討におけるインプラントの初期長さ及び径はそれぞれ約１．０５ｍｍ及び約２００μｍであった。 処方１または処方２のいずれかを有する押出成形したインプラントの径及び長さの、３７℃の０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中での経時変化を示す図である。インプラントの開始時の重量は約５０μｇであり、これらの検討におけるインプラントの初期長さ及び径はそれぞれ約１．０５ｍｍ及び約２００μｍであった。 処方１または処方２のいずれかを有する押出成形したインプラントの、当該インプラントを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に配置した後経時的に、イン・ビトロでの膨潤及び分解を示す図である。様々な時点でインプラントの画像を１５０倍の倍率で記録し、長さ及び径を測定した。各インプラントは初期には長さが１．０５ｍｍ、径が２００μｍであり、各インプラントの開始時の全重量は約５０μｇであった。 ビマトプロスト含有インプラントの前房内への注入後の、イヌの目におけるＩＯＰの減少を示す図である。 ビマトプロスト含有インプラントの前房内への注入後の、イヌの目における瞳孔径の経時変化を示す図である。 押出成形したビマトプロスト含有インプラントを前房内に受容した後の、目における平均角膜内皮細胞密度の変化を示す図である。群２、３、４、及び５の各イヌの右目に１のインプラントを配置した。各インプラントは処方１から構成され、括弧書きに示すように、２０、３０、４０、または５０μｇのビマトプロストを含有していた。各インプラントは約２０重量％のビマトプロストを含んでいたことから（表１の処方１を参照のこと。）、注入したインプラントの全重量はビマトプロストの重量の概略５倍（５X）であった。従って、群２、３、４、及び５の動物は、それぞれ約１００、１５０、２００、及び２５０μｇの重量のインプラントを受容した。ｘ軸は投与からの時間を示す。 哺乳類の目の断面図である。

定義
本明細書の目的に対して、当該語の文脈が異なる意味を示さない限りにおいて、本節に定義される以下の用語を用いる。

用語

本明細書において用いられる「眼内インプラント」及び「眼内薬剤送達システム」とは、目の中に配置するように構築され、そのような大きさとされ、若しくはその他の点でそのように構成され、且つ目に対して治療レベルの薬剤を送達する能力を有するデバイスまたは要素をいう。本開示に係る眼内インプラント及び薬剤送達システムは、概括的には、目の生理学的条件に対して生体適合性を有し、有害な副作用または免疫反応を起こさない。上記インプラントは好ましくは完全に生分解性である。眼内インプラントは、目の視覚を妨げることなく目の中に配置することができる。非限定的な例としては、生分解性ポリマーマトリクス及びビマトプロストなどの上記ポリマーマトリクスと関連関連する活性薬剤を含み、前房などの目の眼領域内への配置に適した径を有し、且つそのような長さに切断された、押出成形されたフィラメントまたはロッドが挙げられる。

「前房内インプラント」とは、目の前房内に配置するように構築され、そのような大きさとされ、または他の点でそのように構成された眼内インプラントである。目の前房とは、目の内部の虹彩と角膜最内面（角膜内皮）との間の液体が充満した空間をいう。前房内インプラントは、好ましくは、角膜内皮に接触することなく、且つそれによって角膜外傷、炎症若しくは浮腫、または虹彩摩擦（ｃｈａｆｆｉｎｇ）を生じることなく、虹彩の前面と角膜の後面との接合部である前房隅角中に適合することとなる。

「硝子体内」インプラントとは、目の硝子体内へ配置するための大きさとされた眼内インプラントである。

本明細書において用いられる「生分解性ポリマーマトリクスと関連する」とは、生分解性ポリマーマトリクスと混合された、その中に分散した、それと連結した、それを被覆した、またはそれを囲んだ、のいずれか１または複数を意味することができる。通常、上記プロスタミドは上記ポリマーマトリクスと非共有結合的に関連し、該マトリクス内及び／またはその全体にわたって分散している。

本明細書において用いられる「眼領域」または「眼部位」とは、一般的に、目の前部区画または後部区画を含む眼球の任意の区域をいい、一般的に、眼球内に存在する任意の機能上の（例えば、視覚に関する）または構造上の組織、あるいは部分的に若しく完全に眼球の内部若しくは外部に沿って並ぶ組織または細胞層が挙げられるが、これらに限定されない。目における眼領域の具体的な例としては、前房、後房、硝子体腔、硝子体、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、テノン嚢下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜外隙、強膜、経毛様体扁平部、外科的に誘導された無血管性領域、斑、及び網膜が挙げられる。

本明細書において用いられる「眼病」とは、目または目の部分若しくは領域の１が罹患したあるいは関与する疾患、病気または医学的異常である。眼病は前部眼病または後部眼病に分類される場合がある。大まかにいうと、目は眼球並びに眼球を構成する組織及び流体、眼周囲筋（斜紋筋及び直筋など）並びに眼球内または眼球に隣接して存在する視神経の一部を含む。本開示の範囲内における眼病の例としては、眼圧亢進、高眼圧症、及び緑内障が挙げられる。患者における緑内障は、更に開放隅角緑内障または閉塞隅角緑内障に分類することができる。詳細には、患者は原発性開放隅角緑内障と診断される場合がある。

前部眼病は、水晶体嚢後壁若しくは毛様体筋より前部に位置する眼周囲筋、瞼または眼球組織若しくは流体などの前部（すなわち目の前側）眼領域または部位が罹患するまたはそこに関与する疾患、病気または疾病である。従って前部眼病は主として、結膜、角膜、前房、虹彩、毛様体、後房、水晶体若しくは水晶体嚢並びに前部眼領域または部位に形成したまたは分布した血管及び神経が罹患するまたはそこに関与する。緑内障は前眼部疾病と見なすこともできる。というのは、緑内障治療の臨床的な目標は、目の前房の房水の高圧力を低減する（すなわち、眼圧を低減する）こととすることができるからである。

後部眼病は、（水晶体嚢の後壁を通る平面より後部の位置の）脈絡膜または強膜、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（すなわち、視神経円板）、並びに後部眼領域または部位に形成したまたは分布した血管及び神経などの後部眼領域または部位が罹患するまたはそこに関与する疾患、病気または疾病である。緑内障は後眼部疾病と見なすこともできる。というのは、その治療の目標は、網膜細胞若しくは視神経細胞への損傷またはそれらの欠損に起因する失明を防ぐことあるいは失明の発生率を低減すること（すなわち、神経保護）とすることができるからである。

眼圧とは、目の中の流体圧をいい、房水の分泌と流出の速度の差によって決定される。分泌される房水の概略９０％は前房内の線維柱帯網を通過して流出する。流出に対する抵抗は眼圧亢進に繋がり得る。一部の正常な圧の（すなわち、正常眼圧）緑内障の集団すなわち患者群は、約１１〜２１ｍｍＨｇのＩＯＰを有する場合がある。一部の眼圧亢進若しくは高眼圧症の患者群または患者は、眼圧計で測定して２０または２１ｍｍＨｇを超えるＩＯＰを有する場合がある。本開示のインプラントは、正常眼圧緑内障及び高眼圧緑内障の患者の両方において、眼圧を低減する能力を有することが期待される。

用語「生分解性ポリマー」及び「生分解性眼内インプラント」とは、イン・ビボで分解するポリマーまたは眼内インプラントであって、当該ポリマーまたはインプラントの経時的な侵食が治療薬の放出と同時にまたは該放出に続いて起こる、上記ポリマーまたは眼内インプラントをいう。本明細書においては、用語「生分解性」と「生侵食性」とは同義であり、互換的に用いられる。生分解性ポリマーは、単独重合体、共重合体、または３以上の異なる重合単位を含むポリマーであってよい。本開示の範囲内における生分解性ポリマーの例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマー及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体である。

本明細書において用いられる用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」とは、眼病、眼外傷若しくは眼損傷の低減若しくは回復または予防、あるいは外傷または損傷を受けた眼組織の治癒の促進をいう。治療は少なくとも１の眼病の徴候若しくは症状、または眼病に関連する危険因子を低減するために有効であり得る。

本明細書において用いられる用語「治療上有効な量」とは、目または目の領域に対する有意に否定的若しくは有害な副作用を生じることなく、眼病を治療する、あるいは眼外傷若しくは眼損傷を低減するまたは予防するために必要とされるレベルすなわち量をいう。

「活性薬剤」、「薬剤」、「治療薬」、「治療上活性な薬剤」、及び「薬学的に活性な薬剤」とは、それを投与した患者において治療上の効果を生み出し、且つ患者において眼病を治療するために用いることができる化学的化合物をいう。本発明の文脈における治療上活性な薬剤及び治療薬の一例はビマトプロストである。好ましい実施形態において、上記治療上の効果は眼圧（ＩＯＰ）低下効果であり、該効果は当該化合物を目に適用し、適用後に眼圧が低下するかを評価することによって識別することができる。

更に特定されない限りにおいて、「患者」とは、眼病の治療を必要とするヒトの対象または非ヒト哺乳動物をいう。例えば、患者は更にヒトの患者として分類することができる。用語「哺乳動物」は、ヒトの患者及び非ヒト哺乳動物を包含する。本開示の方法のいずれかに供することができる非ヒト哺乳動物の非限定的な例としては、ウマ、イヌ、サル、ブタ、ウサギ等を挙げることができる。

用語「生体適合性を有する」及び「適合性を有する」とは、生体組織または生体系との適合性を有することを意味する。生体適合性を有するインプラント及びポリマーは、毒作用を僅かにしか生じないかまたは全く生じず、傷害性がなく、または生理学的に生体組織との反応性がなく、且つ免疫反応を生じさせない。

「累積放出プロファイル」とは、インプラントから、イン・ビボで眼領域中へ経時的に、またはイン・ビトロで特定の放出媒体中へ経時的に放出される、（ビマトプロストなどの）活性薬剤の累積での合計のパーセントを意味する。

インプラントに関して、「眼領域内に（若しくは中に）挿入、移植、または配置するために適した（若しくは構成された）またはそのための大きさとされた」とは、過剰な組織損傷を生じさせることなく、または当該インプラントが移植または挿入される患者の現在の視覚を物理的に損なうことなく、目の中に挿入、移植または配置することができるような大きさ（寸法）を有するインプラントを意味する。

説明
本開示の眼内インプラントは、眼圧亢進関連する眼病を含む、患者の目における眼病の治療において、より詳細には、少なくとも１の緑内障の徴候若しくは症状、または緑内障に関する危険因子の低減において有効であり得る。上記方法は、概括的には、上記眼病に罹患した患者の目（両方可）の眼領域内へ生分解性眼内インプラントを配置することを含む。一実施形態は、眼圧亢進、高眼圧症、または緑内障を病む患者における眼圧の低減方法であって、本発明に係るプロスタミド含有生分解性眼内インプラントを上記患者の目の中に配置し、それによって当該の目における眼圧を低減することを含む、上記方法である。１または複数の本明細書に記載の眼内プロスタミド含有インプラントの使用を通じた、ビマトプロストなどのプロスタミドの、制御され且つ持続した目への投与が、目の中への当該インプラントの配置後４、５、若しくは６ヶ月間またはそれ以上といった長期間、緑内障または高眼圧症に罹患した患者において眼圧を低減することによって、緑内障の治療を改善し得る。１または２の本開示のインプラントの患者の目への注入によって、おそらくは、約２ヶ月間またはそれ以上、目における眼圧（ＩＯＰ）の日内変動を、目へのビマトプロストの毎日１回の局所投与による治療を受ける目における日内変動と比較して、低減することができる。

上述のように、本インプラントは、プロスタミド及び、６０日以上といった長期間にわたってプロスタミドを放出するために処方される生分解性ポリマーマトリクスを含むまたはそれらから構成される。本インプラントには、任意選択でＰＥＧ３３５０などのポリエチレングリコールが含まれていてもよい。上記プロスタミドは式Ｉを有する化合物を含んでいてもよい。好ましい実施形態において、上記プロスタミドはビマトプロストである。

本眼内インプラントは、２〜４ヶ月間またはそれ以上、目の眼領域、好ましくは前房に対して直接、治療上有効な量の上記プロスタミドを提供することが意図される。従って、患者に繰り返し注入を受けさせる、または点眼薬の自己投与の場合に、毎日の投与という負担を強いるのではなく、本インプラントの単回投与によって、治療上有効な量のプロスタミドが、それを必要とする部位において利用可能となり、且つ長期間それが維持されることとなる。

本インプラントは一体化していてもよい、すなわち、上記高分子マトリクス全体にわたって均一に分布した活性薬剤（例えば、ビマトプロスト）を有していてもよい。あるいは、上記活性薬剤は上記ポリマーマトリクス中に不均一な形態で分布していてもよい。例えば、インプラントは、当該インプラントの第２の部分に比較して、プロスタミド化合物のより大きな濃度を有する部分を含んでいてもよい。

本発明の範囲内の眼内インプラント（すなわち、薬剤送達システム）の一例は、目の前房内へ移植するための大きさの押出成形した生分解性眼内インプラントであって、２０重量％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、５重量％のＰＥＧ３３５０、２０重量％の、０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーであるＲ２０３Ｓ、１５重量％の、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーであるＲ２０２Ｈ、及び４０重量％の、約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比及び０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体であるＲＧ７５２Ｓを含み、但し、各ポリマーの固有粘度は、０．１％ｗ／ｖクロロホルム溶液に対して２５℃で測定される、上記インプラントである。上記インプラントは、２ヶ月以上の期間、目の中への治療上有効な量のビマトプロストの放出を持続し得る。

いくつかの実施形態において、本眼内インプラントは目の前房内に配置するため（すなわち、前房内投与のため）の大きさとされ、且つそのように処方される。本開示に係る、目の前房内に配置するための大きさとされ、且つ長期間哺乳動物の目に対して治療上有効な量のビマトプロストを送達することができるインプラントは、概括的には、全重量が２０μｇ〜２００μｇ、長さが０．５〜約３．０ｍｍ、径（または非円筒形インプラントに関して妥当であろう最小の寸法）が０．１〜０．５ｍｍである。いくつかの実施形態において、前房内へ配置するための大きさとされたインプラント（前房内インプラント）は、約３０〜約１５０μｇの重量であって（従って、全重量を有していて）もよく、約６μｇ〜約３０μｇのビマトプロストまたは他のプロスタミドを含有していてもよい。好ましい実施形態において、上記前房内インプラントは、３０〜１５０μｇの全重量を有し、径が１５０μｍ〜３００μｍ且つ長さが０．５ｍｍ〜２．５ｍｍである。より好ましい実施形態において、本開示に係る生分解性前房内インプラントは、３０μｇ〜１００μｇの全重量を有し、径が１５０μｍ〜３００μ且つ長さが０．５ｍｍ〜２．５ｍｍである。いくつかの実施形態において、上記インプラントは、径または幅が約１５０μｍ〜約３００μｍ且つ長さが約１．０ｍｍ〜約２．５ｍｍであり、全重量が約３０μｇ〜約１００μｇである。いくつかの実施形態において、上記インプラントは、径または幅が１５０〜約３００μｍ、長さが１．０ｍｍ〜２．５ｍｍ、全重量が約３０μｇ〜７５μｇ、または３０〜９０μｇである。上記インプラントは押出成形されたインプラントであってよい（すなわち、該インプラントは押出プロセスによって製造されてよい。）。いくつかの実施形態において、上記インプラントは押出プロセスによって成形され、径または幅が１５０〜３００μｍ、長さが約０．５０〜２．５ｍｍであり、全重量が３０〜１００μｇである。

従って、本開示に係る前房内インプラントは、２０〜１２０μｇ、３０〜１００μｇ３０〜９０μｇ、３０〜７５μｇ、または３０〜５０μｇの全重量を有していてもよい。非限定的な例としては、それぞれ、約６μｇ、１０μｇ、１５μｇ、または２０μｇ（±５％）のビマトプロストを含有し、約３０μｇ、５０μｇ、７５μｇ、または１００μｇ（±５％）の全重量を有する押出成形したインプラントが挙げられる。特定の形態において、上記押出成形したインプラントは、約２００μｍまたは２５０μｍ（±５％）の径（目の中または他の液体すなわち流体環境中への配置の前）及び約２．３ｍｍ、１．５ｍｍ、または１．０ｍｍ（±５％）の長さを有していてもよい。上記インプラントは、２７、２８、または３０ゲージの超薄肉針を通して目の中に受容させる、及び注入することができることが好ましい。目の前房中へのインプラントの送達には、上記の針などの小径の針が望ましい場合がある。本明細書に記載する特定の大きさのインプラントは、角膜外傷（例えば、浮腫）を生じさせることなく、且つ虹彩の摩擦摩擦を起こすことなく、目の前房隅角内に適合するとの更なる利点を有することができる。一実施形態において、上記前房内インプラントは、径が約２００μｍ〜約３００μｍ、且つ長さが約１．０〜約２．３ｍｍである。本開示にかかる、及び上述の実施形態のいずれかに係る、目の前房内へ配置するための大きさとされたインプラントは、２０％（ｗ／ｗ）のビマトプロスト、２０％（ｗ／ｗ）のＲ２０３Ｓ、１５％（ｗ／ｗ）のＲ２０２Ｈ、４０％（ｗ／ｗ）のＲＧ７５２Ｓ、及び５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０を含むことができる。インプラントは、本開示に従って、目の前房内への配置後に角膜内皮との接触を回避するような（すなわち、当該インプラントが角膜内皮に接触しないような）大きさとされ、且つそのように処方される。角膜内皮との接触は角膜内皮細胞の欠損（密度低下）及び角膜浮腫の発現を招く場合がある。かかる有害な作用に対する危険性は、一般的にインプラントの大きさの増加に伴って上昇する。より大きなインプラントを用いると、例えば、シュワルベ線より前部の内皮への接触により、角膜内皮との接触のより大きな可能性がある。

一実施形態は、目の前房内へ配置するための大きさとされ、それによって径が１５０〜３００μｍ、長さが０．５０〜３ｍｍ、且つ全重量が２５〜１００μｇである、本開示に係る押出成形した生分解性眼内インプラントである。別な実施形態は、目の前房内へ配置するための大きさとされ、それによって径が１５０〜２５０μｍ（±５％）、長さが０．７５〜２ｍｍ、且つ全重量が５０〜７５μｇである、本開示に係る押出成形した生分解性眼内インプラントである。いずれの実施形態にかかる上記インプラントも、通常、２０重量％の、生分解性ポリマーマトリクスに関連する活性薬剤としてのビマトプロストを含むこととなり、上記ポリマーマトリクスは、ｉ）エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ｉｉ）酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、及びｉｉｉ）約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコチド比及び０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、但し、上記固有粘度は当該ポリマーの０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される、を含む。より詳細な実施形態において、上記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）は０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有し、上記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）は０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する。

目の硝子体は、２５０〜５０００μｇの範囲の全重量を有し、且つ０．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲の径及び５〜１０ｍｍの範囲の長さを有する、相対的により大きなインプラントを受容することができる。所望であれば、前房内に配置するための大きさとしたインプラントを、目の硝子体内への配置にも用いることができる。

上記インプラントの大きさ及び幾何形状は、放出速度、治療期間、及び移植部位における薬剤濃度を制御するために用いることもできる。より大きなインプラントはそれに比例してより大きな用量を送達することとなるが、質量に対する表面の比に応じてより遅い放出速度を有することもできる。移植部位に適合するように、特定のインプラントの大きさ及び形状が選択され、該大きさ及び形状は、当該インプラントを目の中に注入するために用いられる針の大きさと整合させることもできる。

本発明のインプラントは、ロッド、シート、フィルム、ウェハ、または扁平な錠剤としての形状を含む多様な形状に製造することができるが、好ましくは押出成形したロッドの形態である。押出成形したロッドは円筒形または非円筒形であってよい。上記インプラントは一体化していてもよい、すなわち、上記高分子マトリクスを通して均一に分布した活性薬剤または複数種の活性薬剤を有していてもよい。

本開示に係るインプラントは、望ましくは、当該インプラントの寿命全体にわたって、当該インプラントから実質的に一定のプロスタミドの放出速度を与えることができる。例えば、上記プロスタミドは、薬剤負荷量の８０〜１００％が放出されるまで、１日当たり０．０１μｇと２μｇとの間の量で放出されることが望ましい。但し、上記放出速度は変化し、生分解性ポリマーマトリクスの処方に応じて、増加するまた減少するいずれの場合もあり得る。更に、プロスタミド構成成分の放出プロファイルは、１または複数の線形部分を含んでいてもよい。

患者の目における眼圧を低減するために治療上有効な量のビマトプロストは、約５０〜５００ｎｇ／日の目におけるビマトプロスト放出速度に相当し得る。例えば、約２５μｇの全重量を有し約２０重量％のビマトプロスト（すなわち、約５μｇのビマトプロスト）を含む処方２（表１）に従うインプラントは、目の中への配置後、１日当たり概略５０ｎｇのビマトプロストを放出し得る。約２５０μｇの全重量を有し約５０μｇのビマトプロストを含む処方２のインプラントは、目の中への配置後、１日当たり概略５００ｎｇのビマトプロストを放出し得る。

生分解性ポリマーマトリクスからのプロスタミドの放出は、ポリマー外への拡散、ポリマーの分解及び／またはポリマーの侵食すなわち分解を含むいくつかの過程の関数となり得る。インプラントからの活性薬剤の放出動態に影響するいくつかの因子としては、インプラントの大きさ及び形状、活性薬剤粒子の大きさ、活性薬剤の溶解度、ポリマー（複数可）に対する活性薬剤の比、製造方法、露出する表面積、及びポリマー（複数可）の侵食速度を挙げることができる。例えば、ポリマーは（他の機構がある中でも）加水分解によって分解する場合があり、それ故に、当該インプラントによる水の取り込みを向上させるインプラントの組成のいずれかの変化が、加水分解速度を増加させ、それによってポリマーの分解及び侵食速度が増加し、従って活性薬剤放出速度が増加することとなると思われる。ポリマーの生分解の制御に対して、従ってインプラントの長期にわたる放出プロファイルに対して同様に重要なものとして、インプラントに用いられる高分子組成物の相対的な平均分子量がある。放出プロファイルを調節するために、異なる分子量の同一または異なるポリマーをインプラント中に含ませてもよい。

本明細書に記載のインプラントの放出動態は、ある部分、当該インプラントの表面積に依存し得る。より大きな表面積は、より多くのポリマー及び活性薬剤を眼内流体に曝し、ポリマーマトリクスのより速やかな侵食及び活性薬剤粒子の上記流体中へのより速やかな溶解を生じさせ得る。従って、上記インプラントの大きさ及び形状を、放出速度、治療期間、及び移植部位における活性薬剤濃度を制御するために用いることもできる。本明細書に記載のように、本眼内インプラントのマトリクスは、目の中への移植後２ヶ月間、ある量のビマトプロストまたは他のプロスタミドの放出を継続するために有効な速度で分解することができる。

ビマトプロストなどの活性薬剤のインプラントからの放出速度は、種々の方法を用いて実験的に測定することができる。米国薬局方（ＵＳＰ）認可の溶解または放出試験法を用いて放出速度を測定することができる（ＵＳＰ ２３；ＮＦ １８（１９９５）１７９０〜１７９８ページ）。例えば、無限浸漬法（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｓｉｎｋ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、０．９％ＮａＣｌを含有する計測した容量の水溶液（または、リン酸緩衝生理食塩水などの他の適宜の放出媒体）、但し、該溶液の容量は、放出後の薬剤濃度が飽和の２０％未満、好ましくは５％未満になるような容量である、に、秤量した薬剤送達システム（例えばインプラント）の試料を加える。この混合物を３７℃に維持し、ゆっくりと撹拌して薬剤を確実に放出させる。上記媒体中に放出された薬剤の量は、時間の関数として、分光光度法、ＨＰＬＣ、質量分析法などの本技術分野で公知の種々の方法によって定量することができる。

本明細書に記載の眼内インプラントは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリマー及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）（ＰＬＧＡ）共重合体からなる群より選択される少なくとも３種の異なる生分解性ポリマーの混合物を含む。上記３種のポリマー間の違いは、末端基、固有粘度、若しくは繰返し単位、またはそれらの任意の組み合わせに関するものであってよい。

ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、すなわちＰＬＡは、ＣＡＳ番号２６６８０−１０−４によって識別することができ、下記式によって表すことができる。

（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、すなわちＰＬＧＡはＣＡＳ番号２６７８０−５０−７によって識別することができ、下記式によって表すことができる。

従って、（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体は１または複数のＤ，Ｌ−ラクチド繰返し単位（ｘ）のブロック及び１または複数のグリコリド繰返し単位（ｙ）のブロックを含み、それぞれのブロックの大きさ及び数は変化し得る。（ラクチド−グリコリド）（ＰＬＧＡ）共重合体中の各繰返し単位のモルパーセントは独立に、０〜１００％、５０〜５０％、約１５〜８５％、約２５〜７５％、または約３５〜６５％であってよい。いくつかの実施形態において、Ｄ，Ｌ−ラクチドは、モル基準で、ＰＬＧＡポリマーの約５０％〜約８５％であってよい。当該ポリマーの残余部は基本的にグリコリド繰返し単位であってよい。例えば、グリコリドは、モル基準で、ＰＬＧＡポリマーの約１５％〜約５０％であってよい。

より詳細には、本開示に係る眼内インプラントに含まれる上記少なくとも３種の異なる生分解性ポリマーは、
ａ）（例えばＲ２０２Ｈなどの）酸末端基及び０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの、０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定した固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、
ｂ）（例えばＲ２０３Ｓなどの）エステル末端基及び０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの、０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定した固有粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、
ｃ）（例えばＲＧ５０２Ｈなどの）酸末端基、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定）、及び約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、
ｄ）（例えばＲＧ５０２などの）エステル末端基、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定）、及び約５０：５０のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、
ｅ）（例えばＲＧ７５２Ｓなどの）エステル末端基、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定）、及び約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、
ｆ）（例えばＲＧ７５５Ｓなどの）エステル末端基、０．５０〜０．７０ｄｌ／ｇの固有粘度（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定）、及び約７５：２５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体、並びに
ｇ）（例えばＲＧ８５８Ｓなどの）エステル末端基、１．３〜１．７ｄｌ／ｇの固有粘度（０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定）、及び約８５：１５のＤ，Ｌ−ラクチド：グリコリドのモル比を有する（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体
からなる群より独立に選択される。

別段の指定がない限りにおいて、本開示において言及するＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーの固有粘度は、当該ポリマーの０．１％（ｗ／ｖ）クロロホルム（ＣＨＣｌ₃）溶液に対して２５℃で測定される。ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）生分解性ポリマーＲ２０３Ｓ、Ｒ２０２Ｈ、ＲＧ７５２Ｓ、ＲＧ７５５Ｓ、及びＲＧ８５８Ｓなどの生分解性ＰＬＡ及びＰＬＧＡポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＡＧ、ドイツ国（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）、及びシグマ−アルドリッチ社より市販される。

ビマトプロストは、例えば、米国特許６，４０３，６４９及び５，６８８，８１９に記載される。

いくつかの本開示にかかるインプラントは、ビマトプロスト及び上記少なくとも３種の異なる生分解性ポリマーに加えて、３００Ｄａ〜２０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールを更に含む。例えば、インプラントは、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）、あるいはポリエチレングリコール２０，０００（ＰＥＧ２０Ｋ）を含んでもよい。

本インプラントのプロスタミド構成成分は粒子状または粉体の形態であってよく、上記生分解性ポリマーマトリクスに封じ込められ、その中に包埋され、またはその全体にわたって均一に若しくは不均一に分布していてよい。本開示のインプラントにおいて、上記プロスタミドは通常、重量に対する重量（ｗ／ｗ）基準で、該インプラントの約２０％を構成することとなる。換言すると、上記プロスタミドは該インプラントの約２０重量％を占めることとなる。より概括的には、上記プロスタミドは該インプラントの１８重量％及び２２重量％を構成する（すなわち、１８重量％及び２２重量％の量で存在する、または上記を占める）こととなる。

本明細書に開示の眼内インプラント及び他の薬剤送達システム（例えば、ミクロスフェア）は、ビマトプロストまたは他のプロスタミドに加えて、任意選択で、１種または複数種の緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、若しくはその他の添加剤、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。好適な水溶性の緩衝剤としては、限定されないが、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの、アルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸酸、コハク酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は、有利には、当該の系のｐＨを２〜９、より好ましくは４〜８の間に維持するために十分な量で存在する。好適な水溶性の防腐剤としては、硫酸水素ナトリウム、硫化水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなど、及びそれらの混合物が挙げられる。これらの緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、及び他の添加剤は、インプラントの０．００１〜１０重量％で存在することができる。

抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、過酸化物ジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、リコピン、Ｎ−アセチル−システイン、カルノシン、γ−グルテミルシステイン、クェルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、クエン酸塩、イチョウ・エキス、茶カテキン、コケモモ・エキス、ビタミンＥまたはビタミンＥのエステル、及びパルミチン酸レチニルが挙げられる。

本発明に係るインプラントは１種類のプロスタミド化合物（例えば、ビマトプロスト）を唯一の活性薬剤として含んでいてもよく、または２種以上のプロスタミドの組み合わせを含んでいてもよい。

本発明の生分解性インプラントは、ガンマ線または電子線照射によって無菌化し、種々の方法及び、目の眼領域の中へ当該インプラントを押出すことができる針を備える送達装置を含む種々の装置によって、目の前房または硝子体中に挿入または配置することができる。無菌化のための有効な照射量は約２０〜３０ｋＧｙとすることができる。目の中にインプラントを挿入するために用いることができる装置の一例が米国特許公告第６，８９９，７１７号に開示される。眼内への付与装置または注入装置は、一般的に適宜の大きさの針を備えることとなる。目への外傷を最小とするためには、より細い針（例えば、２５、２７、２８、または３０ゲージの針）が好ましい。いくつかの実施形態において、携帯式の付与装置は、２５〜３０ゲージのステンレス鋼製針、レバー、アクチュエータ、及び当該装置から目の中へのインプラントの押出を推進するプランジャ又は押し棒を備える。いくつかの実施形態は、例えば目の前房または硝子体などの目の眼領域内に２のインプラントを配置することを含む。

緑内障を病む患者を含む患者に、意図する治療効果（例えば、長期にわたる眼圧の低減）を提供するために、本発明に係るインプラントを当該の目の前房内に配置することができる。前房とは、目の中の虹彩と角膜最内面（内皮）との間の空間をいう。但し、狭い前房隅角を有するなどの一部の患者においては、インプラントを目の硝子体内に配置することが好ましい場合もある。他の可能なインプラントのための位置としては、結膜下腔、テノン嚢下腔、及び後房が挙げられ、後房は目の内側の虹彩の後側と硝子体の前面との間の空間である。後房は水晶体と、角膜、虹彩、及び水晶体に栄養を与え、且つ眼圧を維持する房水を産生する毛様体突起との間の空間を含む。図７を参照すると、これらの及びその他の目（１００）の眼領域が断面図に示される。目（１００）の特定の領域としては、角膜（１０２）及び虹彩（１０４）が挙げられ、これらは前房（１０６）を取り囲む。虹彩（１０４）の後ろには後房（１０８）及び水晶体（１１０）がある。前房内には前房隅角（１１２）及び線維柱帯網（１１４）がある。角膜内皮（１１８）、強膜（１１６）、硝子体（１１９）、毛様体小帯（１２０）、及び毛様体突起（１２１）も示されている。目の後部区画は眼球の後ろ側の２／３（水晶体の後ろ側）であり、硝子体、網膜、及び視神経を含む。

移植方法は、針または移植装置によって、眼領域内の目標区域に到達することを含み得る。目標区域、例えば前房または硝子体腔内に到達後、携帯式装置上のレバーを押圧して、アクチュエータにプランジャ又は押し棒または他の適宜の手段を前に駆動させることができる。プランジャが前に移動すると、このプランジャがインプラントまたはインプラントを目標区域中に押し込むことができる。インプラントの位置は当該インプラントの周辺の薬剤の濃度勾配に影響を与える場合があり、従って放出速度に影響を与える場合がある（例えば、粘稠なゲルである硝子体内に配置されたインプラントは、房水（すなわち、粘稠ではない水）中への配置と比較してより遅い放出速度に繋がる）。本開示に係る患者の治療方法のいくつかの形態において、インプラントを前部硝子体内に配置することが望ましい場合がある。硝子体への配置に関しては、前部硝子体が理想的である。というのも、前部硝子体は患者の生涯にわたって粘稠であり続けるからである。その結果として、この粘稠な環境がインプラントを封じ込め、インプラントを標的組織（すなわち、毛様体）の近傍に維持して、プロスタミドの薬理学的活性を最大化する。対照的に、後部硝子体は年齢と共に液化する場合があり、インプラントの薬理学的性能を最適化ために、必ずしも、インプラントを毛様体に対して合理的に近接させるとは限らない、。

種々の技法を用いて生分解性眼内インプラントを製造することができる。有用な技法としては、押出法（例えば、加熱溶融押出成形）、圧縮法、ペレットプレス、溶液キャスト、印刷技法、加熱エンボス、ソフトリソグラフィー成型法、射出成型法、加熱プレス法などが挙げられる。上記に議論したように、本開示に係る生分解性眼内インプラントは、ロッド、ウェハ、シート、フィルム、または圧縮成型した錠剤として構成し得る。キャストフィルムまたはシートを微粒子へと摩砕することができ、該微粒子はいくつかの用途に用いることができる。乳化法によって形成され、本明細書に記載のいずれかの処方を有する生分解性ミクロスフェアもまた、本開示に係る方法において用いることができる。

本開示の眼内インプラントは、押出プロセスによって成形された中実のロッド形状のインプラント（押出ロッド）であり、目の前房内に配置するための大きさとされることが好ましい。押出プロセスによるビマトプロスト含有眼内インプラントの製造方法は当業者に周知である。例えば、ＵＳ２００８／０１４５４０３及びＵＳ２００５／０２４４４６４を参照されたい。押出成形によるインプラント（例えば、押出ロッド）は、単層押出法または二層押出法によって製造することができる。インプラントを製造するための技法の選択、及び用いる技法のパラメータの取り扱いは、薬剤の放出速度に影響を与える場合がある。室温での圧縮法によって、薬剤の不連続な微粒子及び散在するポリマーを有するインプラントを得ることができる。押出法においては、連続するポリマーマトリクス内に、製造温度が高くなるにつれて薬剤が次第により均一に分散したインプラントを得ることができる。押出法を用いることによって、大規模なインプラントの製造を可能にすることができ、ポリマーマトリクス中に薬剤が均一に分散したインプラントを得ることができる。

押出法の際に用いられる温度は、ポリマーを軟化させるために十分に高い必要があるが、プロスタミドの活性の実質的な減損を回避するために十分低い必要もある。この点に関して、押出法は５０℃〜１３０℃の温度を用いることができるが、より好ましくは押出温度は５０℃と８０℃の間、特にビマトプロストを含むインプラントの製造に関しては、更により好ましくは５５℃〜７０℃である。例えば、ビマトプロスト含有インプラントまたは他のプロスタミドを含有するインプラントを製造するために用いられる押出温度は、６０℃〜７５℃、または６０℃〜７０℃とすることができる。これらの温度のような低温が、ビマトプロストを含む様々なプロスタミドにとって、最終的な押出成形したインプラントまでそれらの効能を最もよく保持するために好ましい場合がある。

異なる押出方法によって、ポリマーマトリクス中の活性薬剤の分散の均一性を含む、但しそれに限定されない、異なる特性を有するインプラントを得ることができる。例えば、ピストン型押出機、単軸押出機、及び二軸押出機を用いることによって、順に活性薬剤が次第により均一に分散したインプラントを製造することができる。一つの押出法を用いる場合、温度、供給速度、流通時間、引取速度（ある場合には）、押出速度、ダイの幾何形状、及びダイ表面の仕上げなどの押出成形パラメータが、製造されたインプラントの放出プロファイルに影響を与えることとなる。

ピストンまたは二軸押出法によるインプラント製造の一変化形において、初めに薬剤及び、必要な場合には任意のポリエチレングリコールを含むポリマーを室温で混合し、次いで、該混合物を軟化させるか、または該混合物を半溶融状態へと転換させるために、０〜１時間、１〜１０分間、１分間〜３０分間、１〜５分間、５分間〜１５分間、または１０分間、適宜の温度に加熱する。次に５０℃と８０℃との間の温度で、インプラントが押出成形される。いくつかの変化形において、押出温度は６０〜７５℃、または６０〜６５℃の範囲であってよい。いくつかのスクリュー押出法においては、活性薬剤とポリマーとの粉体ブレンドが、５０℃〜１３０℃の温度に予め設定された単軸または二軸押出機に添加され、最小限の押出機内の滞留時間でフィラメントまたはロッドとして直接押出成形される。次いで、押出成形されたフィラメントは、目の前房または硝子体内への配置に適した長さに切断される。インプラントの全重量は当然当該インプラントの長さ及び径に比例し、インプラントを所望の目標重量、従って目標のビマトプラスト用量に切断することができる。例えば、本開示に係る前房内インプラントは、２０と１５０μｇ（±５％）との間の重量に切断されてもよい。いくつかの実施形態において、インプラントは５０μｇ（±５％）、７５μｇ（±５％）、または１００μｇ（±５％）の目標重量に切断され、ここでインプラントの２０重量％はビマトプロストである。

圧縮法は、５０〜１５０ｐｓｉ、より好ましくは７０〜８０ｐｓｉ、更により好ましくは約７６ｐｓｉの圧力を用い、且つ０℃〜１１５℃、より好ましくは約２５℃の温度を用いてもよい。

一実施形態において、本インプラントの製造方法は、然るべきポリマー及び治療用のプロスタミドを溶媒中に溶解させることを含む。溶媒の選択は、選択したポリマー及び治療薬に依存することとなる。ビマトプロストなどの治療薬を含む本明細書に記載のインプラントに対しては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）が好適な溶媒である。他の溶媒としては、メチレンクロリド及び酢酸エチルを挙げることができる。ポリマー及び治療薬（複数可）が溶解した後、得られた混合物は適宜の形状の鋳型中にキャストされる。キャスト後、ポリマー及び治療薬（複数可）を溶解させるために用いた溶媒が、２０℃と３０℃との間の温度、好ましくは約２５℃で留去される。ポリマーを室温でまたは減圧下においても乾燥させることができる。例えば、治療薬を含むキャストしたポリマーを減圧下の留去によって乾燥することができる。キャストしたポリマーが乾燥された後、インプラントに加工するための本技術分野で公知の任意の方法を用いて、これらをインプラントに加工することができる。例としての実施形態において、乾燥後のキャストポリマーを小片若しくは粒子へと切断及び／または摩砕し、５０℃と８０℃との間の温度で丸または四角のロッド形状の構造体へと押出成形することができる。

既存のインプラントと比較して、本発明のインプラントは、目の中に配置後５ヶ月未満で、１０ヶ月未満で、または１２ヶ月未満で、好ましくは実質的に完全に分解する。目の中にインプラントの初期の質量の５％以下しか残存しない場合に、または分解したポリマーの分子量が１０００ダルトン未満に低下する場合に、インプラントが実質的に完全に分解する。イン・ビトロでのインプラントの分解速度、ひいてはその予想される寿命は、例えば、０．０１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で一定の振とう下でのインプラントに関して測定することができる。

既存のインプラントと比較して、本発明のインプラントは、目の中に配置された場合に、好ましくは、その初期の径の４倍以下まで及び／またはその初期の長さの２倍以下までしか膨潤しない。

本開示の眼内インプラントは、目の前房内または硝子体内のいずれに配置されるかに拘わらず、目の中への配置後２〜６ヶ月間若しくは２〜９ヶ月間、または２〜１２ヶ月間若しくはそれ以上でさえも、角膜浮腫を生じさせることなく目の眼圧の低減に効果を有することができる。一実施形態は、緑内障の患者の目における視野欠損の遅延、減速、若しくは阻害方法、または視覚の向上方法であって、本開示に係る生分解性眼内インプラントを上記目の前房または硝子体中に配置し、それによって、４〜１２ヶ月間または６〜１２ヶ月間連続的に上記目における眼圧を低減することを含む、上記方法を含む。

本開示は、目における眼圧（ＩＯＰ）を低減するための生分解性眼内インプラントであって、生分解性ポリマーマトリクス、ポリエチレングリコール３３５０、及び活性薬剤としてのプロスタミドを含み、上記プロスタミド及びポリエチレングリコール３３５０が上記生分解性ポリマーマトリクスと関連し、上記生分解性ポリマーマトリクスが、０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、並びに０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度及び約７５：２５のグリコリドに対するＤ，Ｌ−ラクチドのモル比を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体を含み、上記プロスタミドが上記インプラントの１８〜２２重量％を構成し、上記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの１８〜２２重量％を構成し、上記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が上記インプラントの１３．５〜１６．５重量％を構成し、上記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体が上記インプラントの３６〜４４重量％を構成し、上記ポリエチレングリコール３３５０が上記インプラントの３．５〜６．５重量％を構成し、但し、上記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体ポリマーのそれぞれの固有粘度が、当該ポリマーの０．１％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される、上記インプラントを提供する。特定の実施形態において、上記プロスタミドは上記インプラントの２０重量％を構成し、上記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）は上記インプラントの２０重量％を構成し、上記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）は上記インプラントの１５重量％を構成し、上記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体は上記インプラントの４０重量％を構成し、上記ポリエチレングリコール３３５０は上記インプラントの５重量％を構成する。

いくつかの実施形態において、上記に規定するインプラントはロッド形状であり、成形したインプラントは、径または幅が１５０〜３００μｍ、長さが０．５０〜２．５ｍｍ、且つ全重量が３０〜１００μｇであり、それによって当該インプラントが目の前房内に配置された後、角膜内皮に接触することがないように、加熱溶融押出プロセスによって成形される。本インプラントは、好ましくは、目の中に配置後２ヶ月以上の間、目における眼圧の低減に有効である。本インプラントの一形態において、上記プロスタミドはビマトプロストである。

実施例
ビマトプロスト及び生分解性ポリマーマトリクスを含む前房内インプラントの製造並びに試験
本発明者らは、長期間（好ましくは２ヶ月以上）治療上有効なレベルのビマトプロストを放出することになるのみならず、角膜内皮を損傷するまたは虹彩の摩擦を起こすことなく、前房隅角内に適合することとなる固体の生分解性前房内インプラントを識別することに着手した。本発明者らは、角膜内皮の損傷が、おそらくはインプラントによる角膜内皮への機械的外傷に起因して、炎症並びに可能性として角膜混濁及び角膜浮腫に繋がる場合があることから、これを回避することが重要であることを認知した。従ってインプラントの開発に際しては、インプラントの大きさ、それ故にインプラントの径（または幅）及び長さを慎重に検討した。

他の検討した特性としては、１）インプラントからの薬剤放出の速度及び継続期間であり、線形の薬物放出プロファイルが好ましい、２）水性媒体中に配置された場合の（インプラントの初期の大きさとの比較での）インプラントが膨潤する程度であり、より少ない流体しか取り込まない、すなわち吸収しないポリマー処方が前房隅角中により適合しやすく、インプラントの寿命の間、この空間に適合し続けやすい、及び３）薬剤放出が完了した後にインプラントが完全に分解するために要する時間（すなわち、インプラントの生分解時間）が挙げられる。理想的には、インプラントはその薬剤供給が枯渇した後は目の中に長時間残存せず、その薬剤供給が消耗した後には分解し、目から排除される。

本検討におけるビマトプロスト前房内インプラントを、ハッケ社またはＤＳＭ社二軸ミクロコンパウンディング機／押出機中で加熱溶融押出によって製造した。他の可能な方法としては、直接圧縮、単軸押出、溶液キャスト、射出成型、ソフトリソグラフィー、加熱エンボス、及び印刷技術を挙げることができる。本検討において押出成形したインプラントはロッド形状であったが、押出または圧縮ダイを変更することによって任意の幾何形状に製造することができる。（後記する表にポリマー番号で指定する、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ポリマーなどの）生分解性ポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社などのポリマー供給元より受け入れたままの状態で使用した。

２の１０ｍｍのステンレス鋼球を有するステンレス鋼製容器内でビマトプロストを生分解性ポリマーと配合することによってインプラントを作製し、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機内で１５分間混合した。上記容器を混合機から取外し、粉体ブレンド物を薬さじで撹拌した。粉体ブレンド物が均一になっているかを調べ、上記混合操作を繰り返した。二軸ミクロコンパウンディング機／押出機を製造元の指示書に従って設定した。押出機の出力側には、押出成形したフィラメントの太さを制御するためのレーザー式マイクロメータ及び引取機を設置した。この二軸ミクロコンパウンディング機／押出機を押出温度まで平衡化し、次いで上記粉体ブレンド物を、一定の負荷及びトルクを保つ速度で押出スクリューに供給した。フィラメントを案内機構に押出成形し、インプラントに対する所望の目標重量（±５％）及び薬剤用量を得るような特定の長さを有する個々のインプラント（ロッド）へと切断した。例えば、押出成形したフィラメントを５０±２．５μｇ（５％）、７５±３．７５μｇ（５％）、及び１００±５μｇ（５％）の目標重量に切断することによって、それぞれ１０μｇ、１５μｇ、及び２０μｇのビマトプロストを含有するインプラントを製造することができる。

表１及び２に、本検討に際して作製し試験したインプラントのいくつかの薬剤及びポリマーの組成（処方）をまとめる。処方１はかつて米国特許出願公開２０１１／０１８２９６６に記載している。表３にはいくつかのインプラントに関する結果をまとめる。各インプラントに関して、本発明者らは、１）イン・ビトロでの、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４から構成される放出媒体中への、３７℃におけるインプラントからの経時的なビマトプロストの放出速度（同種複数のインプラントについて、パーセント記の平均合計ビマトプロスト放出として経時的に算出し、プロット）、２）０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中、３７℃におけるインプラントの経時的な膨潤の度合い及び程度、及び３）０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中、３７℃におけるインプラントの分解速度を測定した。上記分解の結果に基づいて、各インプラント処方に対してイン・ビトロでのインプラントの予想寿命を判定した。イン・ビボ試験に対しては、インプラントをバイアル中に入れ、２５〜４０ｋＧｙのガンマ線照射量によって無菌化した。

本発明者らは以前の検討から、３０重量％を超えるビマトプロストを含有するインプラントは、多くの場合に、ＰＢＳなどの特定の放出媒体中への浸漬に際して、ビマトプロスト放出の「爆発」を生じるとの教示を得ていた。一方、２０重量％未満のビマトプロストを含有するインプラントについては、ビマトプロストの放出が場合により遅延し、インプラントを放出媒体中に配置する時点と、有意な量のビマトプロストが該媒体中に現れる始める時点との間に望ましからざる遅滞期間が生じる。従って、前房内徐放性インプラントを処方し、所望の目標薬剤放出プロファイルを得るとの目標に向けて、本検討のために調製した全てのインプラントに２０重量％のビマトプロストを含有させた。

後記する結果により示すように、本発明者らは、初期の爆発作用または遅滞期間がなく、概略６０日間、イン・ビトロにおいて略線形の速度（概略１／２乗放出動態）でビマトプロストを徐放することができるポリマー処方（処方２）を特定した（図１）。上記放出速度は、処方１を有するインプラントよりもやや大きい。更に、処方２を有するインプラントは、後記する理由によって、特に目の前房隅角内で下方に定着する傾向のある前房内インプラントに関して、処方１に対して有意な改良を示す。

驚くべきことに、本発明者らは、本発明者ら独自の３種ポリマー薬剤送達システム（処方１）において、存在する３種の生分解性ポリマー（Ｒ２０３Ｓ、ＲＧ７５２Ｓ、及びＲ２０２Ｈ）の特性を調節することによって、本発明者らが以前処方１に対して観測した、概略６０日間にわたる略線形の薬剤放出速度を維持しつつ（図１）、インプラントのイン・ビトロでの寿命を劇的に低減できることを見出した（表３）。表３に示すように、処方２を有するインプラントは、イン・ビトロで、処方１を有するインプラントの略２倍の速度で分解する。更に、処方１から処方２への適度なポリマー組成の調節により、インプラントの膨潤挙動も改良された（図２Ａ及びＢ）。図２Ａ及びＢに示すように、処方２を有するインプラントは、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、３７℃）中への配置後概略２ヶ月で約５５０〜６００μｍの最大膨潤径及び約１．５ｍｍの最大長さに到達し、それ以降は収縮し始めるのに対して、処方１を有するインプラントは２ヶ月以降も膨潤し続け、測定を行ったその後の３〜４ヶ月にわたって長さ及び径の両方が増大する。処方１及び２のインプラントに関する分解速度及び膨潤挙動の差異は図３に示すこれらのインプラントの顕微鏡画像において、視覚的にも明白である。本発明者らは、処方２の低膨潤、速やかな分解特性が、究極的には緑内障または高眼圧症の患者の目の前房隅角内に定着し、特に該隅角内に配置されることとなる前房内インプラントに理想的であると考えた。更に、イン・ビトロでこのインプラントに対して観測された略線形な、長期間のビマトプロストの放出は、押出成形した処方２を有するインプラントが、目の前房内への配置後、おそらく２ヶ月以上という長期間、目における眼圧の低下に有効であろうことを示唆した。

イン・ビトロでの薬剤放出試験を、２ｍＬの０．０１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．４中（バイアル当たり１インプラント）、３７℃及び５０ｒｐｍに設定した振とう水浴内で当該インプラントをインキュベートすることにより実施した。試料を２４時間で、次いで最初の１ヶ月は毎週、その後は隔週で取り出した。放出媒体は各サンプリングの時点で新たな媒体と交換し、ＨＰＬＣを用いてＰＢＳ中のビマトプロストの濃度を定量した。処方１及び２（表１）を有するインプラントに関するビマトプロストの放出プロファイルを図１に示す。データポイントは、３〜４の同種のインプラント試料の平均の放出を示す。

イン・ビトロでのポリマー分解試験を、０．０１Ｍ ＰＢＳ、ｐＨ７．４中、３７℃に設定した振とう水浴内でインプラントをインキュベートすることにより実施した。各処方に対して、それぞれ概略６ｍｍの長さである２０のインプラントを、同一処方同一条件に対して３試料、８週間の継続時間でインキュベートした。試料を毎週取り出した。Ｒ．Ｉ．検出器を備えたＧＰＣ及びポリスチレンを標準試料として用いて、ピーク位置分子量（ＭＷ）を測定した。分解速度定数を一次動態曲線から算出し、全ての処方に関してイン・ビトロでのポリマー分解速度定数を決定した。各インプラント処方に対する全動態速度定数及びイン・ビボでの予想寿命（ｔ₁₀₀₀）に基づく処方の階位順を表３にまとめる。ｔ₁₀₀₀は、インプラント中のポリマーの分子量が１０００ダルトンを割り込むと予想される時間を表わす。

インプラントの膨潤の検討（図２Ａ、２Ｂ、及び３並びに表３）に関しては、３７℃及び５０ｒｐｍに設定したＳｈａｋｅ Ｎ Ｂａｋｅハイブリダイゼーションオーブン内に載置した、９６ウェルのマイクロウェルアッセイプレート中の、概略４００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０１Ｍ）中で各インプラントをインキュベートした。各時点において倍率１５０倍でインプラントの画像を記録し、キーエンスデジタル顕微鏡によって長さ及び径を測定した。画像を、初期値設定時、次いで最初の１ヶ月間は毎週、それ以降は隔週で記録した。

正常なビーグル犬におけるイン・ビボでの動物による検討を行い、本インプラントのイン・ビボでの効能、忍容性、及び安全性を評価した。イヌの群２、３、４、及び５において４種の処方（表４）を評価した。群１はプラセボのインプラントを受容した。各処方を、単回の２０μｇ（用量）のインプラントとして一側性（右目）で投与し、処方当たり４頭のイヌ、僚眼をコントロールとした。ＩＯＰ及び安全性の測定を３ヶ月間は毎週、次いでそれ以降は６ヶ月まで隔週で実施した。６ヶ月時に、効能をＩＯＰ及び瞳孔径により評価し、忍容性を中心部の角膜内皮細胞密度、及び角膜厚さ、並びに前房フレア及び前房細胞により評価し、安全性を眼組織学により評価した。効能に関しては、４種の処方全てがＩＯＰ及び瞳孔径を低減した（イヌがビマトプロストへの曝露によって瞳縮性となる）（図４及び５）。イヌにおける瞳孔径の減少は、前房に対するビマトプロストの曝露の指標である。

表４に記載のインプラントに関する限り、処置した目と僚眼との間に、以下の忍容性の尺度、すなわち、中心部の角膜内皮細胞密度、中心部の角膜厚さ、前房フレア及び前房細胞に関して差異はなかった。主要な安全性の尺度は組織学であり、眼組織の構造に有意なまたは有害な変化はなかった。これらのインプラントによるこれらの結果（表４）は、本発明を用いた新規の処方の前房内への単回投与が、優れた効能、忍容性、及び安全性を実証することを示す。

前房内へのインプラント注入後の目における角膜内皮細胞密度の減少は、当該インプラントが角膜内皮を損傷していることを示す。これは、例えば、インプラントが大き過ぎて、該インプラントが角膜内皮に対してもたれかかる及び擦れるために、またはインプラントが確かに隅角内に適合したとしても、該インプラントが角膜内皮に対して接触し始める及び擦れ始める程度にまで膨潤するために、インプラントが前房隅角内に適合できない場合に起こる。かかる形態での角膜の刺激は、ついには角膜の焦点における内皮細胞密度の減損に繋がり、おそらくは、限局性の混濁、角膜浮腫、及び角膜血管新生に繋がる。

イヌにおいて、押出プロセスによって調製し、処方１から構成される１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、または２５０μｇ（全重量）のインプラントの前房内への注入後、２、５、１０、１６、及び２６週に、焦点の角膜内皮細胞密度を測定した。処置した動物（群２〜５）は１のインプラントを右目の前房内に受容する一方、左目は未処置のままとした。１群のイヌ（群１）は両方の目において注入を受けなかった。図６に示すように、１５０μｇ、２００μｇ、または２５０μｇのインプラントを受容した動物においては、２６週までに角膜内皮細胞密度の低下が観測された。対照的に、図６に示すように、２０μｇのビマトプロストを含有する、１００μｇのインプラントを受容したイヌにおいては、角膜内皮細胞密度の臨床的に有意な減少はなかった。これらの結果は、インプラントが目の前房へ適合するためには、及びインプラントが確実に前房隅角内に適合し、目の中に配置後長期間経た後に、浮腫または混濁などの副作用を生じさせないためには、前房内インプラントの大きさは重要な考慮すべき事項であることを示している。

表１ 押出成形前房内インプラント製造のためのビマトプロスト含有持続的送達処方（１〜５）

表２ 押出成形前房内インプラント製造のためのビマトプロスト含有持続的送達処方（６〜８）

表３ 押出プロセスで製造した選択した前房内インプラントのイン・ビトロ特性

表４ イヌにおけるイン・ビボでの検討に用いたビマトプロスト含有押出成形前房内インプラント

Claims (6)

1. 目における眼圧（ＩＯＰ）を低減するための生分解性眼内インプラントであって、
   生分解性ポリマーマトリクス、ポリエチレングリコール３３５０、及び活性薬剤としてのビマトプロストを含み、前記ビマトプロスト及びポリエチレングリコール３３５０が前記生分解性ポリマーマトリクスに配合され、前記生分解性ポリマーマトリクスが、
   ａ）０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するエステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、
   ｂ）０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度を有する酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、並びに
   ｃ）０．１６〜０．２４ｄｌ／ｇの固有粘度及び約７５：２５のグリコリドに対するＤ，Ｌ−ラクチドのモル比を有するエステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体
   を含み、
   前記ビマトプロストが前記インプラントの１８〜２２重量％を構成し、前記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が前記インプラントの１８〜２２重量％を構成し、前記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が前記インプラントの１３．５〜１６．５重量％を構成し、前記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体が前記インプラントの３６〜４４重量％を構成し、
   前記ポリエチレングリコール３３５０が前記インプラントの３．５〜６．５重量％を構成し、
   但し、前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体ポリマーのそれぞれの固有粘度が、当該ポリマーの０．１w/v％クロロホルム溶液に対して２５℃で測定される、前記インプラントであって、
   眼内伝達装置を用いて患者の眼の後房又は毛様溝内に注入される、前記生分解性眼内インプラント。
2. 前記ビマトプロストが前記インプラントの２０重量％を構成し、前記エステル末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が前記インプラントの２０重量％を構成し、前記酸末端ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が前記インプラントの１５重量％を構成し、前記エステル末端（Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド）共重合体が前記インプラントの４０重量％を構成し、前記ポリエチレングリコール３３５０が前記インプラントの５重量％を構成する、請求項１に記載の生分解性眼内インプラント。
3. ロッド形状であり、加熱溶融押出プロセスによって成形され、径または幅が１５０μｍ〜３００μｍ、長さが０．５０ｍｍ〜２．５ｍｍ、全重量が３０μｇ〜１００μｇである、請求項１または２に記載の生分解性眼内インプラント。
4. 目の中への配置後２ヶ月以上、当該の目における眼圧の低減に有効である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生分解性眼内インプラント。
5. 前記患者が、眼圧亢進、高眼圧症、または緑内障を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生分解性眼内インプラント。
6. 前記眼内伝達装置は細長い筐体及び前記筐体から長手方向に延在するカニューレを備え、
   前記カニューレは近位端及び鋭利な遠位端を有し、且つ当該カニューレに沿って延在する内腔を有し、
   前記内腔は、前記インプラントを受け入れるため、及び該インプラントが該内腔を通って患者の目の中へと並進移動することを可能にするために十分な内径を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生分解性眼内インプラント。