UA119547C2 - Конденсовані імідазолільні похідні, їхнє одержання та застосування як лікарських препаратів - Google Patents
Конденсовані імідазолільні похідні, їхнє одержання та застосування як лікарських препаратів Download PDFInfo
- Publication number
- UA119547C2 UA119547C2 UAA201606725A UAA201606725A UA119547C2 UA 119547 C2 UA119547 C2 UA 119547C2 UA A201606725 A UAA201606725 A UA A201606725A UA A201606725 A UAA201606725 A UA A201606725A UA 119547 C2 UA119547 C2 UA 119547C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- substituted
- formula
- unsubstituted
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 25
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 2-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1O LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N o-Hydroxyethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910020647 Co-O Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910020704 Co—O Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N (e)-1-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(=O)\C=C\C=2SC=CC=2)CC1 BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazinane-3,6-dione Chemical class O=C1NNC(=O)NN1 XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUGZKDGWGKCFE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,8,8-tetramethyl-1,3,4,5,6,7-hexahydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)CCCC2=C1CC(C(C)=O)(C)C(C)C2 FVUGZKDGWGKCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELKCHMCSIXEHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(CC=O)=C1 DELKCHMCSIXEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNYAOMIKDVNNH-UHFFFAOYSA-N 3-[cyclohexylmethyl(1H-imidazol-5-ylmethyl)amino]propan-1-ol Chemical compound N1C=NC(=C1)CN(CCCO)CC1CCCCC1 FGNYAOMIKDVNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical class COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N fluorophen Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=C(F)C=C1 PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DYEGEQTYEIHCSO-UHFFFAOYSA-N n-diazo-4-dodecylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 DYEGEQTYEIHCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000944 neurotransmitter response Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023252 regulation of cell development Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950004933 rimcazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нових конденсованих імідазолільних похідних, які мають високу спорідненість до сигма-рецепторів, зокрема до сигма-1-рецепторів, а також способу їх одержання, композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських препаратів.
Description
Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до нових конденсованих імідазолільних похідних, які мають високу спорідненість до сигма-рецепторів, зокрема, до сигма-1-рецепторів, а також до способу їх одержання, до композицій, що їх містять, та до їх застосування як лікарських препаратів.
Передумови винаходу
Пошук нових терапевтичних засобів в останні роки покращився завдяки кращому розумінню структури білків та інших біомолекул, асоційованих з цільовими захворюваннями. Одним з важливих класів таких білків є сигма-рецептори (0), рецептори поверхні клітин центральної нервової системи (ЦНС), які можуть бути пов'язані з дисфоричними, галюциногенними та кардіостимулюючими ефектами опіоїдів. У результаті досліджень біологічних властивостей та функцій сигма-рецепторів були надані докази того, що ліганди сигма-рецепторів можуть бути корисні у лікуванні психозу та порушень рухів, таких як дистонія та тардивна дискінезія, і рухових розладів, асоційованих з хореєю Гентінгтона або синдромом Туретта, та при хворобі
Паркінсона (УМаїКег, 9.М. еї аї, Рпаптасоїодіса! Кемієему5, 1990, 42, 355). Повідомлялось, що відомий ліганд сигма-рецепторів римказол забезпечує клінічні ефекти при лікуванні психозу (Зпуаег, 5.Н., І агдепі, В.С. У. Меигорзуспіаїгу 1989, 1, 7). Ділянки зв'язування сигма-рецептора мають переважну спорідненість до правообертальних ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як (9У5КЕ-10047, (ї-)циклазоцин та (ї)пентазоцин, а також до деяких засобів, що викликають нарколепсію, таких як галоперидол.
Термін "сигма-рецептор/и", який застосовується у даній заявці, є добре відомим та визначається з використанням наступної цитати: дана ділянка зв'язування являє собою звичайний білок, відмінний від опіоїдних, ММОА, дофамінергічних та інших відомих родин рецепторів нейромедіаторів або гормонів (5. КопвізмаПе еї аІ. Риге Аррі. Спет. 73, 1499-1509 (2001)).
Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можна розрізнити за допомогою різних лікарських засобів. (ї55КЕ-10047 має наномолярну спорідненість до сигма-1 (01) та мікромолярну спорідненість до сигма-2 (02). Галоперидол має аналогічну спорідненість щодо обох підтипів. сі-рецептор являє собою білок-шаперон, який експресується у багатьох тканинах дорослих ссавців (наприклад, в центральній нервовій системі, яєчнику, яєчку, плаценті, наднирковій залозі, селезінці, печінці, нирці, шлунково-кишковому тракті), а також у зародку, що розвивається, від найраніших стадій, і, ймовірно, залучений у велику кількість фізіологічних функцій. Його висока спорідненість щодо різних фармацевтичних препаратів була описана, зокрема, для (4)5КЕ-10047, (я4)пентазоцину, галоперидолу та римказолу серед решти відомих лігандів З анальгетичною, анксіолітичною, антидепресивною, антиамнестичною, антипсихотичною та нейропротекторною активністю. о1-рецептор представляє великий інтерес у фармакології у зв'язку з його можливою фізіологічною роллю в процесах, пов'язаних з анальгезією, тривожністю, залежністю, амнезією, депресією, шизофренією, стресом, нейропротекцією та психозом |Каїзег еї а! (1991) Меигоїгапетізвіоп5 7 (1): 1-5|, (МаїКег", У.М. еї аї,
РПпаптасоїодіса! Кемієму5, 1990, 42, 355) та |Вожеп УМ.О. (2000) Рпаптасеціїса Асіа Не/мейіає 74: 211-218). б2-рецептор також експресується у багатьох тканинах дорослих ссавців (наприклад, в нервовій системі, імунній системі, ендокринній системі, печінці, нирці). бг-рецептори можуть бути компонентами в новому шляху апоптозу, що може відігравати важливу роль у регуляції клітинної проліферації або у розвитку клітин. Очевидно, що даний шлях складається 3 02- рецепторів, прикріплених до внутрішньоклітинних мембран, що розташовані в органелах, які накопичують кальцій, таких як ендоплазматичний ретикулум та мітохондрії, які також характеризуються здатністю вивільняти кальцій з цих органел. Кальцієві сигнали можуть застосовуватись в сигнальному шляху для нормальних клітин та/або в індукції апоптозу.
Агоністи ог2-рецепторів індукують зміни в клітинній морфології, апоптоз декількох типів ліній клітин та регулюють експресію мРНК Р-глікопротеїнів, так що вони є потенційно застосовними як протипухлинні засоби для лікування раку. Насправді спостерігали, що агоністи ог2-рецепторів індукують апоптоз ліній пухлинних клітин молочної залози, стійких до звичайних протипухлинних засобів, які пошкоджують ДНК. Крім того, агоністи ог2-рецепторів підсилюють цитотоксичні ефекти таких протипухлинних засобів в концентраціях, в яких агоніст не є цитотоксичним. Отже, агоністи ого-рецепторів можуть застосовуватися як протипухлинні засоби в дозах, що індукують апоптоз, або в субтоксичних дозах в комбінації з іншими протипухлинними засобами для усунення стійкості до лікарського засобу, що тим самим дозволяє застосовувати нижчі дози протипухлинного засобу та значно зменшує його небажані ефекти.
Антагоністи ог-рецепторів можуть попереджувати необоротні для рухової активності побічні ефекти, викликані типовими нейролептиками. Насправді було виявлено, що антагоністи о2- рецепторів можуть бути корисними як засоби для коригування ефектів слабкості під час пізньої дискінезії, яка виникає у пацієнтів через тривале лікування психозу за допомогою типових антипсихотичних лікарських засобів, таких як галоперидол. Очевидно, о2-рецептори також відіграють роль у деяких дегенеративних розладах, при яких може бути корисним блокування цих рецепторів.
Ендогенні ліганди сигма-рецепторів невідомі, хоча припускається, що одним із них є прогестерон. Можливі опосередковані ділянками на сигма-рецепторі ефекти лікарських засобів включають модулювання функції глутаматних рецепторів, нейромедіаторної реакції, нейропротекції, поведінки та пізнавальної здатності (Оцігіоп, К. еї аІ. Тгепа5 РПагтасої. зоі., 1992, 13:85-86). У більшості досліджень припускається, що ділянки зв'язування на сигма- рецепторі є елементами каскаду передачі сигналу, які розташовані у плазмалемі. Лікарські засоби, про яких повідомлялось, що вони є вибірковими лігандами сигма-рецепторів, оцінювали як антипсихотичні засоби (Наппег, М. еї аї. Ргос. Май). Асай. 5сі., 1996, 93:8072-8077). Існування о-рецепторів в ЦНС, імунній та ендокринній системах передбачає ймовірність того, що вони можуть служити як зв'язувальні ланки між даними трьома системами.
З урахуванням потенційних терапевтичних застосувань агоністів або антагоністів о- рецептора великі зусилля були спрямовані на пошук вибіркових лігандів. Повідомляли про різні ліганди о-рецепторів.
Наприклад, у міжнародній заявці на патент УУО-2008/055932 розглядають сполуки 1,2,4- триазолу, що мають високу активність щодо о-рецепторів. У УМО-2009/071657 також повідомляють про трициклічні триазолові сполуки, які також мають високу активність щодо о- рецепторів. Піразольні сполуки було описано в міжнародній заявці УМО-2011/147910 як інгібітори о-рецепторів.
Також повідомлялося про деякі конденсовані сполуки як ліганди о-рецепторів. Наприклад, в міжнародній заявці УМО-2013/010950 розкритий піразоло|3,4-«|Іпіримідин, а також у УМО- 2013/124341 описані піразоло|1,5-а|піридини.
Проте й досі існує необхідність пошуку сполук, які мають фармакологічну активність щодо о- рецептора, які є як ефективними, так і вибірковими та які мають корисні властивості "застосовності як лікарські засоби", тобто корисними фармацевтичними властивостями, пов'язаними з введенням, розподілом, метаболізмом та виведенням.
Короткий опис винаходу
У даному винаході розкриваються нові сполуки з високою спорідненістю до сигма- рецепторів, які можуть застосовуватися для лікування пов'язаних із сигма порушень або захворювань.
В основному аспекті даний винахід спрямований на нові конденсовані імідазолільні похідні загальної формули (1): тр
НИК с, ко, (), де Кі, Р» та п визначені нижче.
Інша мета даного винаходу відноситься до різних способів одержання сполук загальної формули (1).
Інша мета даного винаходу відноситься до застосування таких сполук загальної формули (І) для лікування або профілактики захворювань або станів, опосередкованих о-рецепторами, зокрема, захворювань або станів, опосередкованих сі. У групі захворювань або станів, опосередкованих о-рецептором, щодо яких сполуки за даним винаходом є ефективними, можуть бути наведені діарея, порушення, пов'язані з ліпопротеїнами, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, ожиріння, мігрень, біль, артрит, гіпертензія, аритмія, виразка, глаукома, порушення навчання, пам'яті та концентрації уваги, порушення пізнавальної здатності, нейродегенеративні захворювання, демієлінізувальні захворювання, залежність від лікарських засобів і хімічних речовин, у тому числі кокаїну, амфетаміну, етанолу та нікотину; тардивна дискінезія, ішемічний інсульт, епілепсія, удар, стрес, рак, психотичні стани, зокрема, депресія, тривожність або шизофренія; запальні або аутоїмунні захворювання. Сполуки за даним винаходом є надзвичайно придатними та особливо ефективними в лікуванні та профілактиці болю, зокрема, нейропатичного болю, запального болю або інших больових станів, у том числі алодинії та/або гіпералгезії.
Метою даного винаходу також є одержання фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук загальної формули (І) із щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути пристосовані для введення будь-яким шляхом введення, будь то пероральний або парентеральний шляхи, як, наприклад, легеневий, інтраназальний, ректальний та/або внутрішньовенний. Отже, склад відповідно до даного винаходу може бути пристосований для місцевого або системного застосування, зокрема, для нашкірного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового, внутрішньочеревинного, легеневого, трансбукального, під'язичного, інтраназального, черезшкірного, вагінального, перорального або парентерального застосування.
Детальний опис винаходу
Даний винахід перш за все відноситься до сполуки загальної формули (1): тр шт і їв й (), де
В: вибраний з групи, що складається з -МААСОВ», -МНСОМНЕВ з, -(С(В5і Ввг))т-Вв та -МА7 Аг;
Аг вибраний з групи, що складається з -(С(НвіНв8г2))2-Ро, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи;
Аз вибраний з групи, що складається з прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-іо-аліратичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи;
Ва. вибраний з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-іо-аліфатичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарилалкільної групи;
Ве, В52, Вві та Каег2 незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного С:-з-аліфатичного радикала;
Ве вибрані з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи;
Вл вибраний з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарилалкільної групи;
АВ;2 вибраний з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-з-аліфатичного радикала;
В» вибраний з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи;
п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 1, 2 або 3; а також до будь-якого з її стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, її рацемату або суміші щонайменше із двох її стереоізомерів, переважно енантіомерів та/або діастереомерів, в будь-якому співвідношенні в суміші або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. "Галоген" або "атом галогену", який згадується у даному винаході, являє собою фтор, хлор, бром або йод.
Сі-ло-аліфатичний радикал, який згадується у даному винаході, є необов'язково моно- або полізаміщеним та може бути розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим.
Визначені у даному винаході ненасичені аліфатичні радикали включають алкенільні та алкінільні радикали. Переважні аліфатичні радикали відповідно до даного винаходу включають без обмеження метил, етил, вініл (етеніл), етиніл, пропіл, н-пропіл, ізопропіл, аліл (2-пропеніл), 1-пропініл, метилетил, бутил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, бутеніл, бутиніл, 1- метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, н-пентил, ізопентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл та н- децил. Визначені у даному винаході аліфатичні радикали є необов'язково моно- або полізаміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з Сі-в-алкільної групи, прямої або розгалуженої С.і-в-алкоксигрупи, -Е, -СІ, -І, -Вг, -СЕз, -СНеЕ, -СНЕ», -СМ, -ОН, -
ЗН, -МНа», оксо, -(С-0)8", -585", -5О8", -5028", -МНА", -МЕ'К", при цьому К" та необов'язково К" для кожного замісника незалежно являє собою прямий або розгалужений Сі-в-алкільний радикал.
Переважними аліфатичними радикалами Сі-о відповідно до даного винаходу є алкільні радикали Сч-1о.
Сі-ло-алкільні радикали, які згадуються у даному винаході, є насиченими Сі-1о-аліфратичними радикалами. Вони можуть бути прямими або розгалуженими та заміщеними або незаміщеними.
Серед Сі-іо-алкільних радикалів переважними є Сз-в-алкільні радикали. С|і-в-алкільні радикали, представлені у даному винаході, означають алкільний радикал з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. У більш переважному аспекті даного винаходу алкільні радикали є незаміщеними.
Циклоалкільну групу Сзо, яку згадують у даному винаході, розуміють як таку групу, що означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні, які необов'язково можуть бути незаміщеними, моно- або полізаміщеними. Зокрема, циклоалкільні групи відповідно до даного винаходу являють собою насичену Сзо-циклоалкільну групу. У таких радикалах, наприклад, Сз-а-циклоалкіл являє собою Сз- або С.4-циклоалкіл, Сз-5-циклоалкіл являє собою Сз-, б4- або С5-циклоалкіл тощо. Циклоалкільна група також включає моно- або поліненасичені, переважно мононенасичені, але не ароматичні циклоалкільні групи. Приклади циклоалкільної групи переважно включають без обмеження циклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, норадамантил, тетралініл або інданіл. Визначена у даному винаході циклоалкільна група Сзою є необов'язково моно- або полізаміщеною одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з Сі-в-алкільної групи, прямої або розгалуженої Сі-6- алкоксигрупи, -Е, -СІ, -І, -Вг, -«СЕз, -СНеЕ, -СНЕ», -СМ, -ОН, -5Н, -МН», оксо, -(0-0)8", -58", -50ОВ", -5О2В", -МНА", -МАЕ"К", при цьому К" та необов'язково К" для кожного замісника незалежно являє собою прямий або розгалужений С:-в-алкільний радикал. У більш переважному аспекті даного винаходу циклоалкільна група Сзо являє собою групу, вибрану з циклопропілу, циклопропілметилу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентилметилу та циклогексилу і, зокрема, циклогексильну групу.
Гетероциклоалкільну групу, яку згадують у даному винаході, розуміють як таку групу, що означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні, в яких необов'язково щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, переважно 5, М або 0.
Гетероциклоалкільна група також включає моно- або поліненасичені, переважно мононенасичені, але не ароматичні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільна група відповідно до даного винаходу необов'язково може бути незаміщеною, моно- або полізаміщеною одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С-в-алкільного радикала, прямої або розгалуженої С:-в-алкоксигрупи, -Е, -СІ, -І, -Вг, -СЕз, -СНеЕ, -СНЕ», -СМ, -
ОН, -5БН, -МН», оксо, -(С-0)8", -58", -5БОВ", -5028", -МНА", -МК'Я", при цьому ЕК" та необов'язково К" для кожного замісника незалежно являє собою прямий або розгалужений с 1-6- алкільний радикал. Приклади гетероциклоалкільної групи переважно включають без обмеження 60 пірол, піролін, піролідин, піролідинон, піразолін, піразолінон, оксопіразолінон, азиридин,
азетидин, тетрагідропірол, оксиран, оксетан, діоксетан, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, тетрагідро-2Н-тіопіран, діоксан, діоксолан, оксатіолан, оксазолідин, тіїран, тіетан, тіолан, тіан, тіазолідин, піразин, піперидин, піперазин, морфолін, азепан або діазепан. Гетероциклоалкільна група сполук відповідно до даного винаходу переважно являє собою групу, вибрану з піролу, піроліну, піролідину, піразоліну, тетрагідропіролу, тетрагідропірану, тетрагідрофурану, діоксану, піразину, піперидину, піперазину та морфоліну, і зокрема, морфолінову групу.
Арильну групу, яку згадують у даному винаході, розуміють як таку групу, що означає ароматичні кільцеві системи без гетероатомів навіть лише в одному з кілець. Такі арильні групи необов'язково можуть бути моно- або полізаміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С.-в-алкільного радикала, прямої або розгалуженої Сі-в-алкоксигрупи, -
Е, -СІ, -І, -Ві, -СЕз, -СНоЕ, -«СНЕ», -СМ, -ОН, -5Н, -МН», оксо, -(С-0)8", -557, -5БОВ", -502837, -МНА", -МА'К", при цьому К" та необов'язково К" для кожного замісника незалежно являє собою прямий або розгалужений Сі--алкільний радикал. Переважні приклади арильних радикалів включають без обмеження фенільні, нафтильні, флуорантенільні, флуоренільні або антраценільні радикали, які необов'язково можуть бути моно- або полізаміщеними, якщо не зазначено інакше. У більш переважному аспекті даного винаходу арильна група являє собою фенільну групу.
Гетероарильну групу розуміють як таку групу, що означає ароматичну кільцеву систему, в якій щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з групи, що складається з азоту, кисню та/або сірки, і яка необов'язково може бути моно- або полізаміщеною одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з С-в-алкільного радикала, прямої або розгалуженої С. -в-алкоксигрупи, РЕ, СІ, І, Вг, СЕз, СНеЕ, СНЕ», СМ, ОН, 5Н,
МН», оксо, (СО)А", ЗА", ОК", 502", МНЕ", МАК", при цьому К" та необов'язково К" для кожного замісника незалежно являє собою прямий або розгалужений С:-в-алкільний радикал.
Переважні приклади гетероарилів включають без обмеження фуран, бензофуран, тіофен, бензотіофен, піридин, піримідин, піридазин, піразин, хінолін, ізохінолін, фталазин, бензо-1,2,5- тіадіазол, бензотіазол, триазол, піразол, ізоксазол, індол, бензотриазол, бензодіоксолан, бензодіоксан, бензімідазол, карбазол та хіназолін. У більш переважному аспекті даного винаходу гетероарильна група являє собою піридильну групу.
В особливо переважному варіанті здійснення даного винаходу Сі-іо-алкільні радикали, Сз-о- циклоалкільна група, гетероциклоалкільна група, арильна група та гетероарильна група є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з С.-в-алкільного радикала, прямої або розгалуженої С: -в-алкоксигрупи, НЕ, СІ, І, Вг та ОН.
Терміни "конденсований" або "зчленований" відповідно до даного винаходу означають, що кільце або кільцева система приєднані щонайменше до іншого кільця або кільцевої системи, через що кільця або кільцеві системи мають щонайменше один спільний зв'язок, та при цьому для позначення даного виду приєднання фахівцями в даній галузі також вживаються терміни "кільцеподібний" або "анельований".
Термін "кільцева система" відповідно до даного винаходу відноситься до кільцевих систем, які містять насичені, ненасичені або ароматичні карбоциклічні кільцеві системи, які необов'язково містять щонайменше один гетероатом як члена кільця та які необов'язково є щонайменше монозаміщеними. Зазначені кільцеві системи можуть бути зчленованими з іншими карбоциклічними кільцевими системами, такими як арильні групи, нафтильні групи, гетероарильні групи, циклоалкільні групи тощо.
Термін "сіль" потрібно розуміти як такий термін, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до даного винаходу, в якій вона приймає іонну форму, або є зарядженою та зв'язаною з протиіоном (катіоном або аніоном), або перебуває в розчині. Під цим також потрібно розуміти комплекси активної сполуки з іншими молекулами та іонами, зокрема, комплекси, утворені за допомогою іонних взаємодій.
Термін "фізіологічно прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль" розуміють, зокрема, в контексті даного винаходу, як сіль (визначену вище), утворену або з фізіологічно стерпною кислотою, тобто солі конкретної активної сполуки з неорганічними або органічними кислотами, які є фізіологічно стерпними - особливо у випадку застосування щодо людей та/або ссавців - або щонайменше з одним, переважно неорганічним, катіоном, який є фізіологічно стерпним - особливо у випадку застосування щодо людей та/або ссавців. Прикладами фізіологічно стерпних солей конкретних кислот є солі хлористоводневої кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, гідробромід, моногідробромід, моногідрохлорид або гідрохлорид, метіодид, солі метансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, яблуневої кислоти, винної кислоти, мигдалевої кислоти, 60 фумарової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, глутамінової кислоти, гіпурової кислоти, пікринової кислоти та/або аспарагінової кислоти. Прикладами фізіологічно стерпних солей конкретних основ є солі лужних металів та лужноземельних металів, а також з МН».
Термін "сольват" потрібно розуміти як такий термін, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до даного винаходу, в якій дану сполуку було приєднано за допомогою нековалентного зв'язування до іншої молекули (скоріше за все, полярного розчинника), що включає, зокрема, гідрати та алкоголяти, наприклад, метанолат.
Один аспект даного винаходу відноситься до проліків сполук формули (І), як визначено вище.
Термін "проліки" застосовується у своєму найширшому значенні та охоплює такі похідні, що перетворюються іп мімо в сполуки за даним винаходом. Такі похідні будуть очевидні фахівцям у даній галузі та включають в залежності від функціональних груп, присутніх у молекулі, та без обмеження наступні похідні сполук за даним винаходом: естери, естери амінокислот, естери фосфорної кислоти, солі металів та естерів сульфокислот, карбамати та аміди. Приклади добре відомих способів одержання проліків певної діючої сполуки відомі фахівцям в даній галузі та їх можна знайти, наприклад, в Ктгодздаага-І агзеп еї а. "ТехірооК ої Огид девзідп апа Оівсомегу"
Тауог 4 Егапсів (аргії 2002).
Будь-яка сполука, що являє собою проліки сполуки формули (І), перебуває у межах об'єму даного винаходу. Особливо придатними проліками є такі, що підвищують біологічну доступність сполук за даним винаходом при введенні таких сполук пацієнту (наприклад, забезпечують
Швидше всмоктування у кров перорально введеної сполуки) або які покращують доставку вихідної сполуки до біологічного компартменту (наприклад, головного мозку або лімфатичної системи) у порівнянні з вихідною молекулою.
У конкретному варіанті здійснення сполук формули (І) відповідно до даного винаходу Кі являє собою групу -МА71 Но».
В особливо переважному варіанті здійснення сполук формули (І) відповідно до даного винаходу Кі являє собою групу -МА7А»;7г, в якій К/уї являє собою заміщену або незаміщену арильну групу, а Е;2 являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення сполуки формули (І) за даним винаходом є такими сполуками, де Кі являє собою групу -(С(Н51Н52))т-Нє, в якій Вє переважно являє собою заміщену або незаміщену арильну групу.
У додатковому конкретному варіанті здійснення сполук формули (І) відповідно до даного винаходу ЕК: вибраний з групи, що складається з -МНАСОВ» та -МНСОМНВ:.
Додатковий аспект даного винаходу спрямований, зокрема, на сполуки формули (1) відповідно до даного винаходу, де Кг являє собою групу -(С(РвіР82))р-Н9».
Додатковий аспект даного винаходу спрямований на сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу, де Кг являє собою групу -(С(НвіНв2))р-Но, в якій кожний із Кві та Каг являє собою атом водню. У ще одному додатковому конкретному аспекті сполук формули (1) відповідно до даного винаходу група Ке» являє собою заміщену або незаміщену циклоалкільну групу. В іншому додатковому конкретному аспекті сполук формули (І) відповідно до даного винаходу група Ко являє собою заміщену або незаміщену арильну групу. В іншому додатковому конкретному аспекті сполук формули (І) відповідно до даного винаходу група Ко являє собою заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу. В іншому додатковому конкретному аспекті сполук формули (І) відповідно до даного винаходу група Ко являє собою заміщену або незаміщену гетероарильну групу.
Ще один додатковий аспект даного винаходу спрямований на сполуки формули (1) відповідно до даного винаходу, де, взяті разом або окремо, п дорівнює 1 або 2, переважно 1, т дорівнює 1, р дорівнює 1.
У більш переважному варіанті даного винаходу ліганд сигма-рецепторів формули (1) вибраний з 50 . 1-(8-"(циклогексилметил)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|/1,4|діазепін-3-іл)-3- етилсечовини, « 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-етилсечовини, а 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо!|1,5-а|піразин-3-іл)-З3-пропілсечовини, "« 1-трет-бутил-3-(7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)усечовини, « 7-(циклогексилметил)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, « 7-(циклогексилметил)-М-(3,5-дифторфеніл)-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, « 7-(циклогексилметил)-М-(З-метоксифеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, « 7-«(циклогексилметил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, "« 7-бензил-М-(З-хлор-2-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 60 " 7-бензил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-3-аміну,
. М-(3,5-дифторфеніл)-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5- а|піразин-3-аміну, " М-феніл-7-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, "« 7-бензил-М-(2-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, е М-(4-((3-(феніламіно)-5,6-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-ілуметил)феніл)ацетаміду, 6 М-(З-метоксифеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4Ідіазепін-3-аміну, . М-(4-фторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, 10 . М-(З-хлор-2-фторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- імідазо|(1,5-а|1,4Здіазепін-З-аміну, а М-(3,5-дифторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, - 3-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|(1,5-а|піразин-3-іламіно)фенолу, а 7-(4-фторбензил)-М-(5-фторпіридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, "« 7-бензил-М-(4-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, . М-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- імідазо|(1,5-а|1,4Здіазепін-З-аміну, " М-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-М-фенілпропіонаміду, « М-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-М-(З-гідроксифеніл)пропіонаміду, е М-(З-гідроксифеніл)-М-(7-фенетил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)/пропіонаміду, " 7-бензил-М-метил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, " М-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, "« трифторацетату 3-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразину, 25 . гідрохлориду 3-(4-фторбензил)-7-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8- тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразину, . гідрохлориду 7-(циклогексилметил)-3-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5- а|піразину, "« 7-фенетил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, " М-феніл-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, " М-феніл-7-(піридин-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, а 3-(7-фенетил-5,6,7,68-тетрагідроіїмідазо!|1,5-а|піразин-3-іламіно)фенолу, «7-(24-дифторбензил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, а 7-(4,4-дифторциклогексил)метил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразин-
З-аміну, . М-(4-фторфеніл)-7-((5-фторпіридин-2-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3- аміну, . М-(4-фторфеніл)-7-((6-фторпіридин-3-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3- аміну, а М-(4-фторфеніл)-7-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3- аміну, « 7-циклогексил-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, « 7-(3-метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, « 7-(4-метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, е 7-(3-(З-метоксифеніл)пропіл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, е 7-(3-(4-метоксифеніл)пропіл)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, а 3-(2-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)етил)фенолу, « 4-(2-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроімідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)етил)фенолу, а 3-(3-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроімідазо!|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)упропіл)фенолу, « 4-(3-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроімідазої|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)упропіл)фенолу, або їхньої фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Будь-яка сполука, згадувана у даному документі, призначена представляти таку конкретну сполуку, а також певні варіанти або форми. Зокрема, сполуки, згадувані у даному документі, можуть мати центри асиметрії, і тому існують в різних енантіомерних або діастереомерних формах. Отже, будь-яка певна сполука, згадувана у даному документі, призначена представляти будь-що з її рацемату, однієї або декількох енантіомерних форм, однієї або декількох діастереомерних форм та їх сумішей. Аналогічним чином також можлива стереоізомерія або геометрична ізомерія відносно подвійного зв'язку, тому в деяких випадках молекула може існувати як (Е)-ізомер або (2)-ізомер (транс- та цис-ізомери). Якщо молекула 60 містить декілька подвійних зв'язків, то кожний подвійний зв'язок характеризуватиметься своєю власною стереоіїзомерією, яка може бути такою ж, як і стереоіїзомерія при інших подвійних зв'язках молекули, або відмінною від неї. Крім того, згадувані в даному документі сполуки можуть існувати як атропоізомери. Вважають, що всі стереоізомери, включно із енантіомерами, діастереомерами, геометричними ізомерами та атропоіїзомерами, згадуваних у даному документі сполук, та їх суміші перебувають у межах об'єму даного винаходу.
Крім того, будь-яка згадувана у даному документі сполука може існувати як таутомери.
Зокрема, термін "таутомер" відноситься до одного з двох або більше структурних ізомерів сполуки, які існують у стані рівноваги та легко перетворюються з однієї ізомерної форми на іншу. Звичайними таутомерними парами є амін-імін, амід-імідокислота, кетон-енол, лактам- лактим тощо.
Якщо не зазначено інше, вважають, що сполуки за даним винаходом також включають ізотопно мічені форми, тобто сполуки, які відрізняються лише наявністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, які мають дані структури, за виключенням заміщення щонайменше одного атома водню дейтерієм або тритієм, або заміщення щонайменше одного атома вуглецю вуглецем, збагаченим "Сб або "С, або заміщення щонайменше одного атома азоту азотом, збагаченим "М, перебувають у межах об'єму даного винаходу.
Сполуки формули (І) або їхні солі або сольвати представлені переважно у фармацевтично прийнятній або практично чистій формі. Під фармацевтично прийнятною вважають, серед іншого, форму, яка має фармацевтично прийнятний рівень чистоти без урахування звичайних фармацевтичних домішок, таких як розріджувачі та носії, і яка не містить речовин, що вважаються токсичними при звичайних рівнях дозування. Рівні чистоти для лікарської речовини становлять переважно вище 50 95, більш переважно вище 7095, найбільш переважно вище 90 95. У переважному варіанті здійснення у сполуки формули (І) або її солей, сольватів або проліків рівень чистоти становить вище 95 95.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (1).
Сполуки формули (І), визначені вище, одержують, починаючи зі сполук формули (ІІ):
М що і що пе, де п та Ке мають те саме значення, яке зазначено вище, які вводять у реакцію з азидувальним засобом, наприклад, п-С12(СвНа)5О»Мз, у присутності органічної основи, такої як, наприклад, н-Виїі, в інертному органічному розчиннику, зокрема,
ТНЕ, при низьких температурах, переважно приблизно -182С, з одержанням сполук формули (ПІ):
М М а ві що й (ПО), де п та Ке визначені вище, які піддають відновленню шляхом гідрування в атмосфері водню з придатним каталізатором, переважно паладієм, в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол, етилацетат або суміш двох з них, або, як альтернатива, у присутності придатного відновника,
такого як гідрид металу, переважно алюмогідрид літію, в органічному розчиннику, такому як діеєтиловий етер, з одержанням сполук формули (ІМ):
НМ
М а о (м) де п та Ке визначені вище, які можуть вводити у реакцію з ізоціанатом формули Кз-М-С-0О, при цьому Кз визначений вище для формули (І), з одержанням біссечовин формули (М): ромнта
М взнМос7 Ва що
Ко (М), де п, Вз та Ке визначені вище, які вводять у реакцію з основою, такою як Кг2СОз, у присутності органічного розчинника, переважно полярного розчинника, такого як Мен, з одержанням сполук формули (Іа): в ня Ма
Щ-еОх ко
То (ів), які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких К: являє собою групу -МНСОМНЕ з, а п, Ез та Р» визначені для формули (І) вище, або сполуки формули (ІМ), визначені вище, піддають ацилюванню за допомогою сполуки формули ЕзСОХ, де Х являє собою атом галогену, а Кз визначений вище для формули (1), переважно в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, толуол або тетрагідрофуран, у присутності органічної основи, такої як М, М-діїізопропілетиламін або піридин, з одержанням сполук формули (ІБ):
Ез М те й що й (ІБ),
які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі: являє собою групу -МАаСОВ», Ва являє собою атом водню, а п, Ез та Ро визначені для формули (І) вище, або сполуки формули (ІМ), визначені вище, вводять у реакцію зі сполукою формули КихХ, де Х являє собою атом галогену, а К;/ї вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, в апротонному інертному органічному розчиннику, такому як толуол або діоксан, у присутності паладієвого каталізатора, такого як Раг(ара)з, та фосфорорганічного ліганду, такого як Хапірпо5 або
ВгенРпоз5, та основи, такої як КОотВи або МаОтВи, з одержанням сполук формули (Іс):
ЦІ
М ви Ва що ко (Іс), які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі: являє собою групу -МА7А72, В: вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, К72 являє собою атом водню, а п та Ке визначені вище для формули (І), сполуки формули (Іс) можуть піддавати реакції ацилювання зі сполукою формули ЕзСОХ, де
Х являє собою атом галогену, а Кз визначений вище для формули (І), переважно в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, толуол або тетрагідрофуран, у присутності органічної основи, такої як М, М-діїізопропілетиламін або піридин, з одержанням сполук формули (Ід): ту
М
-7 а що о (Ід), які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі являє собою групу -МА«СОНВ», п, Вз та Ко» визначені вище для формули (І), а Ка« вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, сполуки формули (Іс) можуть вводити у реакцію зі сполукою формули К72Х, де Х являє собою атом галогену, а К72 являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений
Сі-з-аліратичний радикал, в апротонному полярному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, у присутності основи, такої як гідрид натрію, з одержанням сполук формули (Іє):
Ка / ви Ва що
Ве (в),
які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі: являє собою групу -МА7А72, В: вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, К7»2 являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-з-аліфатичний радикал, а п та Ке» визначені вище для формули (1), сполуки формули (Іс), які у випадку, якщо Ко являє собою фенільну групу, можуть дебензилювати відповідно до відомих з рівня техніки способів, таких як гідрування в умовах каталізу паладієм, у присутності органічного розчинника, такого як етиловий спирт, з одержанням сполук формули (МІ):
Н чу шй-О і в. н (М), де К/1 вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, а п визначений вище, які потім піддають процесу відновлювального амінування за допомогою реакції з альдегідами або кетонами формули К2-О, де Ко визначений вище, у присутності відновника, такого як Мавн(ОАс)», в інертному органічному розчиннику, такому як ТНЕ або ацетонітрил, з одержанням сполук формули (І):
М ви а і їв їх (9, які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі: являє собою групу -МА7А72, В: вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, К72 являє собою атом водню, а п та Ко визначені вище для формули (1).
Сполуки формули (І), визначені вище, також можна одержати, починаючи зі сполук формули (ІМ), визначених вище, які потім піддають процесу відновлювального амінування за допомогою реакції з альдегідами або кетонами формули К/1-О, де Кл являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-о-аліратичний радикал, заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, заміщену або незаміщену циклоалкілалкільну групу, заміщену або незаміщену арилалкільну групу, заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, заміщену або незаміщену гетероциклоалкілалкільну групу або незаміщену гетероарилалкільну групу, у присутності відновника, такого як Мавн(ОАс)з, в інертному органічному розчиннику, такому як ТНЕ або ацетонітрил, з одержанням сполук формули (Ід):
Нн шен шй-О і що
Ва (в),
які є окремим випадком сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, в яких Кі: являє собою групу -МА71А?», В7ї: вибраний з групи, що складається з прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-іо-аліфатичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи або незаміщеної гетероарилалкільної групи, К7» являє собою атом водню, а п та Ко» визначені вище для формули (1).
Сполуки формули (І), визначені вище, як альтернативу можна одержати, починаючи зі сполук формули (Ії), визначених вище, які вводять у реакцію зі сполукою формули Ке- (С(В5іВ52г))ст-СНО, де Ке, Ві, Н52 визначені вище, а т" дорівнює 0, 1 або 2, з одержанням сполук формули (МІ): он
Ко
М т" ШЩ-Ох ве що
Ре (МІ), де Коб, Н52, Нв, В», т" та п визначені вище, які відновлюють у присутності органосилану, такого як триетилсилан, та кислоти, такої як трифтороцтова кислота, з одержанням сполук формули (ІВ):
Кв
Ма т" -НО- ве 51 Ко ві що ве (іп), які є окремим випадком сполук формули (І) за даним винаходом, в яких Кі являє собою Ке- 20. (С(ВиАвг))т-СНеь-, а Кї, Нбг, Нв, Не, т" та п визначені вище.
В описаному вище процесі альдегіди або кетони формули К2-О або КО означають, що карбонільна група утворюється на будь-якому атомі вуглецю груп, визначених відповідно для Ко та Кл у формулі (І) вище.
Сполуки формули (ІІ) одержують за допомогою відомих способів, та зокрема, починаючи зі сполук формули (МІ):
М щ сно (МІП),
які вводять у реакцію зі сполукою формули НО-СН»-(СНг)и-МН-СНе-Но, де Ко та п визначені для формули (І) вище, у присутності відновника, такого як Мавн(ОАс)», в інертному органічному розчиннику, такому як ТНЕ або ацетонітрил, з одержанням сполук формули (ІХа):
М
НО
Й он ни ( п
КИ
Ве (ха), де Ко та п визначені вище, або, як альтернатива, які вводять у реакцію зі сполукою формули НО-СНе-(СНг)п-МН» за тих самих умов з одержанням сполук формули (ІХБ):
М шЩ-НО
Й он ни ( п
МН
(ІХБ), де п визначений вище, які потім піддають другому відновлювальному амінуванню у присутності Ке-СНО, в якому Ко визначений вище, з одержанням сполуки формули (ІХа), визначеної вище, сполуки формули (ІХа) вводять у реакцію з тіонілхлоридом з одержанням відповідних сполук (Ха):
М
-8-НК
Ф СІ
НИ ( п
КИ
Ка (ха), які піддають реакції циклізації у присутності органічної основи, такої як триетиламін, в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, в діапазоні температур від приблизно 252С до температури кипіння з одержанням сполук формули (ІЇ), визначених вище:
М ш ві с, і (1), де п визначений вище.
Вихідні сполуки вищезазначених процесів синтезу є комерційно доступними або легко одержуваними за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі.
Додатковий аспект даного винаходу відноситься до застосування з терапевтичною метою сполук загальної формули (І). Як зазначено вище, сполуки загальної формули (І) проявляють високу спорідненість до о-рецепторів та можуть поводитися як їхні агоністи, антагоністи, зворотні агоністи, часткові антагоністи або часткові агоністи. Переважно вони поводяться як антагоністи, зокрема, антагоністи б1-рецептора. Тому сполуки загальної формули (І) є застосовними як лікарські препарати.
Вони є придатними для лікування та профілактики порушень і захворювань, опосередкованих о-рецепторами, зокрема, о1-рецепторами. У цьому сенсі сполуки формули (І) є надзвичайно ефективними анксіолітичними засобами та імунодепресантами і надзвичайно застосовними у лікуванні та профілактиці діареї, порушень, пов'язаних з ліпопротеїнами, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, мігрені, болю, артриту, гіпертензії, аритмії, виразки, глаукоми, порушень навчання, пам'яті та концентрації уваги, порушень пізнавальної здатності, нейродегенеративних захворювань, демієлінізувальних захворювань, залежності від лікарських засобів і хімічних речовин, у тому числі від кокаїну, амфетаміну, етанолу та нікотину; тардивної дискінезії, ішемічного інсульту, епілепсії, удару, стресу, раку, психотичних станів, зокрема, депресії, тривожності або шизофренії; запальних або аутоїмунних захворювань.
Сполуки формули (І) особливо підходять для лікування болю, зокрема, нейропатичного болю, запального болю або інших больових станів, у тому числі алодинії та/або гіпералгезії.
Біль визначається Міжнародною асоціацією з вивчення болю (ІА5Р) як "неприємне відчуття та емоційне переживання, пов'язане з реальним або потенційним пошкодженням тканин, або яке описується в контексті такого пошкодження" (ІА5Р, Сіаззййсайноп ої спгопіс раїп, 2па Едйіоп, ІА5Р
Ргез5 (2002), 210). Навіть при тому, що біль завжди суб'єктивний, його причини або синдроми можуть бути класифіковані.
У переважному варіанті здійснення біль вибраний з болю від середнього до сильного, вісцерального болю, хронічного болю, болю при онкологічних захворюваннях, мігрені, запального болю, гострого болю або нейропатичного болю, алодинії або гіпералгезії, які також переважно включають механічну алодинію або термічну гіпералгезію.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом застосовують для лікування та профілактики алодинії та, більш конкретно, механічної або термічної алодинії.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом застосовують для лікування та профілактики гіпералгезії.
У ще одному переважному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом застосовують для лікування та профілактики нейропатичного болю й, більш конкретно, для лікування та профілактики гіперпатії.
Пов'язаний аспект даного винаходу відноситься до застосування сполук формули (І) для виробництва лікарського препарату для лікування та профілактики порушень та захворювань, опосередкованих о-рецепторами, як пояснювалося раніше.
Зокрема, даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) для виробництва лікарського препарату для лікування та профілактики діареї, порушень, пов'язаних з ліпопротеїнами, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, мігрені, болю, артриту, гіпертензії, аритмії, виразки, глаукоми, порушень навчання, пам'яті та концентрації уваги, порушень пізнавальної здатності, нейродегенеративних захворювань, демієлінізувальних захворювань, залежності від лікарських засобів і хімічних речовин, у тому числі від кокаїну, амфетаміну, етанолу та нікотину; тардивної дискінезії, ішемічного інсульту, епілепсії, удару, стресу, раку, психотичних станів, зокрема, депресії, тривожності або шизофренії; запальних або аутоїмунних захворювань.
Зокрема, даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) для виробництва лікарського препарату для лікування та профілактики болю, зокрема, нейропатичного болю, запального болю або інших больових станів, у тому числі алодинії та/або гіпералгезії, та більш переважно болю від середнього до сильного, вісцерального болю, хронічного болю, болю при онкологічних захворюваннях, мігрені, запального болю, гострого болю або нейропатичного болю, алодинії або гіпералгезії, які також переважно включають механічну алодинію або термічну гіпералгезію.
Додатковий пов'язаний аспект даного винаходу відноситься до способу лікування або попередження порушень та захворювань, опосередкованих о-рецепторами, при цьому спосіб включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості визначеної вище сполуки або фармацевтичної композиції на її основі. Порушення та захворювання, опосередковані с-рецепторами, переважно вибрані з больових синдромів, і зокрема, з болю від середнього до сильного, вісцерального болю, хронічного болю, хронічного болю, болю при онкологічних захворюваннях, мігрені, запального болю, гострого болю або нейропатичного болю, алодинії або гіпералгезії при цьому сюди також можна включати механічну алодинію або термічну гіпералгезію.
Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить щонайменше сполуку загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, ізомер або сольват та щонайменше фармацевтично прийнятні носій, добавку, допоміжний засіб або середовище.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути складена у вигляді лікарського препарату в різних фармацевтичних формах, що містять щонайменше сполуку, яка зв'язується з сигма-рецептором, та необов'язково щонайменше одну додаткову активну речовину та/або необов'язково щонайменше одну допоміжну речовину.
Допоміжні речовини або добавки можуть бути вибрані з носіїв, наповнювачів, матеріалів- основ, змащувальних речовин, заповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, покращувачів смаку, таких як цукри, антиоксиданти та/або клеючі речовини.
У випадку супозиторіїв можуть передбачатися воски або естери жирних кислот або консерванти, емульгатори та/або носії для парентерального застосування. Вибір таких допоміжних матеріалів та/або добавок і кількостей, які мають застосовуватися, буде залежати від форми застосування фармацевтичної композиції.
Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути пристосована до будь- якої форми введення, будь то пероральна чи парентеральна форми, наприклад, легенева, інтраназальна, ректальна та/або внутрішньовенна.
Композиція є переважно придатною для перорального або парентерального введення, більш переважно для перорального, внутрішньовенного, внутрішньочеревинного, внутрішньом'язового, подшкірного, інтратекального, ректального, трансдермального, трансмукозного або інтраназального введення.
Композиція за даним винаходом може бути складена для перорального введення в будь- якій формі, переважно вибраній з групи, що складається з таблеток, драже, капсул, пігулок, жувальних гумок, порошків, крапель, гелів, соків, сиропів, розчинів та суспензій.
Композиція за даним винаходом для перорального введення також може бути в формі великої кількості часток, переважно мікрочастинок, мікротаблеток, шариків або гранул, необов'язково спресованих в таблетку, засипаних в капсулу або суспендованих у придатну рідину. Придатні рідини відомі фахівцям в даній галузі.
Придатними препаратами для парентерального застосування є розчини, суспензії, відновлювані сухі препарати або розпилювані розчини.
Сполуки за даним винаходом можуть бути складені у вигляді осадів, що наносяться, у розчинній формі або в пластирах для крізьшкірного застосування.
Форми для нашкірного застосування включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії.
Переважної формою ректального застосування є застосування за допомогою супозиторіїв.
Відповідний лікарський препарат може в залежності від способу його введення також містити одну або декілька допоміжних речовин, відомих фахівцям в даній галузі. Лікарський препарат відповідно до даного винаходу можна одержати відповідно до стандартних процедур, відомих фахівцям в даній галузі.
Добова доза для людей та тварин може варіювати в залежності від факторів, в основі яких лежать відповідні видові особливості, або інших факторів, таких як вік, стать, вага або ступінь хвороби тощо. Добова доза для людей може переважно бути в діапазоні від 1 до 2000, переважно від 1 до 1500, більш переважно від 1 до 1000 міліграмів активної речовини, що підлягає введенню за один або декілька прийомів на добу.
Наступні приклади є лише ілюстративними для конкретних варіантів здійснення даного винаходу та не можуть розглядатися як такі, що обмежують його будь-яким чином.
Приклади
Одержання А: 8-(циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|/1,4|діазепін
А.1 3-Ц1 Н-Імідазол-4-іл)уметиламіно)пропан-1-ол
М Н
« й Мавн(одс)з М -- ----ж93- і-ї НО ТМНЬ ОО вЮюН і рен сно МН 1Н-імідазол-4-карбальдегід (2,96 г, 30,8 ммоля) суспендували в абсолютному етанолі (50 мл), і додавали З-амінопропан-1-ол (2,36 мл, 30,8 ммоля). Після 2,5 год. перемішування при кімнатній температурі утворення іміну завершувалося, що визначали за допомогою протонного
ЯМР. Після охолодження суміші до 0 порціями додавали триацетоксиборогідрид натрію (32,6 г, 154 ммолів), а потім надлишок етанолу (75 мл). Охолоджувальну ванну прибирали, та суміш перемішували протягом ночі. ГС/М5 показала повне відновлення, і суміш, відповідну титульній сполуці, використовували безпосередньо на наступній стадії.
І С/М5 маса/заряд 156 (МАНІ...
А.2 3-((1Н-Імідазол-4-іл)уметил)(циклогексилметил)аміно)-пропан-1-ол
Н Н
М мМавн(ОАс М «7 он. се Ду утон
М рад о. ЕЮН М
Неочищену суміш 3-(1Н-імідазол-4-іл)уметиламіно)пропан-1-олу (ї30,8 ммоля у 125 мл абсолютного етанолу) обробляли за допомогою циклогексанкарбальдегіду (10,40 г, 93 ммоля) та перемішували протягом 2,5 год. при кімнатній температурі. Потім суміш охолоджували у ванні з льодом, та додавали триацетоксиборогідрид натрію (32,6 г, 154 ммоля), а потім додаткові 30 мл абсолютного етанолу. Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури, а потім її перемішували протягом 1 год. Після гасіння водою суміш нейтралізували за допомогою 1М водного гідроксиду натрію. Етанол видаляли на ротаційному випарнику, і залишок екстрагували за допомогою етилацетату для видалення деяких домішок. Водний шар додатково підлужували до рН «14 та тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищена титульна сполука (5,73 г) одержана у вигляді практично безкольорового масла, показала достатню чистоту, щоб бути використаною на наступній стадії. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,62 - 7,55 (т, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 3,83 - 3,74 (т, 2Н), 3,59 (в, 2Н), 2,73 - 2,63 (т, 2Н), 2,27 (0, 9-71 Гц, 2Н), 1,80 - 1,46 (т, 9Н), 1,30 - 1,05 (т, 4Н), 0,94 - 0,75 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 252 МАНІ".
А.З Дигідрохлорид М-(1 Н-імідазол-4-іл)уметил)-З-хлор-М-(циклогексилметил)-пропан-1-аміну
Н Н х й он « й СІ ( А
ОА во ОО ж "Неї 3-((1 Н-імідазол-4-ілуметил)(циклогексилметил)аміно)пропан-1-ол (5,73 г, 19,83 ммоля) розчиняли в дихлорметані (110 мл) в атмосфері азоту. Після охолодження до -02С по краплях додавали тіонілхлорид (5,79 мл, 79 ммолів), потім суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Далі двома порціями додавали додаткові 4 еквіваленти ОСІ», примушуючи реакцію завершитися після перемішування протягом ночі. Після переганяння з дихлорметаном одержували неочищену титульну сполуку (6,2 г) у вигляді жовтої піни.
І С/М5 маса/заряд 270 8 272 |МАНІ..
А.4 8-«(Циклогексилметил)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазої|1,5-а|/1,4|діазепін
М
«г Й ЯЖ-й тк й р;
М я мес Й і пах ша Шо й кипіння М. М цк і
Дигідрохлорид М-((1 Н-імідазол-4-ілуметил)-3-хлор-М-(циклогексилметил)пропан-1-аміну (19,8 ммоля, 6,80 г) суспендували в ацетонітрилі (сухому, 130 мл). Суспензію поміщали в атмосферу азоту, та додавали триетиламін (10 мл, 71,7 ммоля). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом «5 год., а потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням титульної сполуки (1,73 г).
І"Н ЯМР (СОСіз») б 7,37 (й, 9-1,2 Гц, 1ТН), 6,85 (5, 1Н), 4,07 - 4,02 (т, 2Н), 3,80 (в, 2Н), 3,08 (спотворений аа, У-6,5, 3,8 Гц, 2Н), 2,11 (а, 9-71 Гц, 2Н), 1,85 - 1,60 (т, 7Н), 1,47 - 1,35 (т, 1Н), 1,30 - 1,07 (т, ЗН), 0,89 - 0,75 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 234 МАНІ".
Одержання В: 7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин
В.1 2-41 Н-Імідазол-4-іл)метил)(бензил)аміно)етанол
Н
Н М
Є Н мавн(одсз У. он
КИ коди Р МИ Я
М но ва ЕЮН М сно -3
Колбу об'ємом 1 літр заповнювали 1Н-імідазол-4-карбальдегідом (14 г, 146 ммолів) та абсолютним етанолом (240 мл). Потім додавали 2-(бензиламіно)етанол (20,8 мл, 146 ммолів), і через 3 год. біла суспензія повільно перетворювалася на жовтий розчин. Потім суміш охолоджували у ванні з льодом і порціями додавали триацетоксиборогідрид натрію (93 г, 437 ммолів). Потім суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду і суміш частково концентрували. Після нейтралізації до рН -7 за допомогою 1М водного МаОН водну фазу двічі обполіскували етилацетатом, потім її додатково підлужували до рН 14. Потім водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали насухо з одержанням титульної сполуки (26,9 г), яку безпосередньо застосовували на наступній стадії.
ІН ЯМР (СОСІ») б 7,52 (5, 1Н), 7,37 - 7,18 (т, 6Н), 6,87 (5, 1Н), 3,69 (5, 2Н), 3,68 - 3,58 (т,
БН), 2,70 (ї, 9-51 Гц, 2Н).
І С/М5: маса/заряд 232 МАНІ".
В.2 Дигідрохлорид М-(1 Н-Імідазол-4-іл)метил)-М-бензил-2-хлоретанаміну
Н
С он и; сі ІЙ і ДАНО овось й 4 СІ сі
М й рем Мі ді 2-((1Н-імідазол-4-ілуметилу(бензил)аміно)детанол («112 ммолів) розчиняли в дихлорметані (600 мл), і розчин поміщали в атмосферу азоту. Після охолодження у ванні з льодом по краплях додавали тіонілхлорид (33 мл, 452 ммоля). По завершенні додавання суміш лишали для перемішування при кімнатній температурі протягом З діб. Потім її концентрували та випарювали разом з дихлорметаном з одержанням титульної сполуки у вигляді темно-жовтої твердої речовини (47 г).
І"Н ЯМР (0М50О) 5 9,22 (5, 1Н), 7,91 (Брг 5, 1Н), 7,64 (Бг 5, 2Н), 7,43 (Бг 5, ЗН), 4,67 - 4,20 (т,
БН), 3,99 (ріг 5, 2Н), 3,22 (рі 5, 2Н).
ІГС/М5 маса/заряд 250 8. 252 |МАНІ».
В.3 7-Бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,5-а|піразин « 4 сіл ТЕА (о, х / СІ М
М -- Н - 6556 -- с
М й местм МД;
Дигідрохлорид.- М-(1Н-імідазол-4-ілуметил)-М-бензил-2-хлоретанаміну (46,2 г, 95 ммолів) суспендували в безводному ацетонітрилі (900 мл), та розчин поміщали в атмосферу азоту.
Додавали триетиламін (46,1 мл, 331 ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Темну реакційну суміш охолоджували, концентрували, а потім розбавляли дихлорметаном та насиченим водним карбонатом натрію. Шляхом екстракції одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням градієнта метанолу в етилацетаті з одержанням титульної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини (12,7 г).
І"Н ЯМР (СОСІ») б 7,40 (5, 1Н), 7,39 - 7,27 (т, 5Н), 6,74 (5, 1Н), 4,04 (ї, 9-5,4 Гц, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 2,84 (І, 9У-5,7 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 214 МАНІ".
Одержання С: 7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин
С.1. 5,6,7,8-Тетрагідроіїмідазої|1,5-а|піразин
2; вон М 5А--8 їж 8; я 7-Бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо(1,5-а|піразин (4,89 г, 22,9 ммоля) розчиняли в абсолютному етанолі (200 мл), і до розчину додавали 10 95 паладій на вугіллі (4,88 г). Суміш поміщали в атмосферу водню під тиском 1 бар та енергійно перемішували протягом ночі. Потім її фільтрували крізь целіт з прополіскуванням етанолом, концентрували та випарювали разом з дихлорметаном. Титульну сполуку одержували у вигляді брудно-білого масла (2,52 г).
ІН ЯМР (СОСІ») 6 7,42 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 3,99 (Її, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,22 (І, 9У-5,6 Гу, 2Н), 1,76 (рг 5, 1Н).
І С/М5 маса/заряд 124 МАНІ". б.2. 7-«(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин ка й МА (ж Мавн(одс)з
М й о. ЕЮН К. м пи 4 -о 5,6,7,8-Тетрагідроіїмідазої|1,5-а|піразин (1,0 г, 7,71 ммоля) розчиняли в абсолютному етанолі (50 мл), і розчин поміщали в атмосферу азоту. Додавали циклогексанкарбальдегід (1,86 мл, 15,4 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім її охолоджували у ванні з льодом, і порціями додавали триацетоксигідроборат натрію (6,54 г, 30,9 ммоля). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого реакційну суміш концентрували та розділяли між дихлорметаном і водою. Після розділення шарів водний шар підлужували до рН -14, і його тричі екстрагували за допомогою дихлорметану. Об'єднані екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. За допомогою флеш-хроматографії (градієнт метанолу в дихлорметані) одержували титульну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,82 г).
ІН ЯМР (СОСІ») 6 7,51 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,05 (Ї, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 2,79 (І, 9-5,5 Гу, 2Н), 2,32 (9, 97,2 Гц, 2Н), 1,85 - 1,62 (т, 5Н), 1,60 - 1,46 (т, 1Н), 1,32 -1,10 (т, ЗН), 0,98 - 0,682 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 220 МАНІ".
Приклад 1: 1-(8-(циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|(/1,4|діазепін-3-іл)-3- етилсечовина 1.1 3-Азидо-8-(циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо(|1,5-а|П1,4|діазепін наші ! о р п-ТяМа М3 -о р г ч рана у У ит і Го ОТНЕ і Бо
Мото М 8-("Циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|/1,4|діазепін, описаний в одержанні
А (1,883 г, 7,1 ммоля), розчиняли в сухому тетрагідрофурані (35 мл) та охолоджували до -78 70 в атмосфері азоту. Потім по краплях додавали н-бутиллітій (4,88 мл 1,6М розчин в гексані, 7,81 ммоля). Через 30 хвилин по краплях додавали 4-метилбензолсульфонілазид (9,57 г, 7,28 ммоля, розчин в толуолі 15 ваг. 95), і суміш перемішували протягом 1 год. при -78 "С. Потім суміш гасили водою та її лишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі.
Суміш екстрагували за допомогою етилацетату із розбавленого водного карбонату натрію, органічні екстракти промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували насухо. Неочищений продукт очищали на діоксиді кремнію (градієнт метанолу в дихлорметані) з одержанням титульної сполуки у вигляді оранжевого масла (0,92 г).
І С/М5 маса/заряд 275 МАНІ". 1.2 8-"Циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|/1,4|діазепін-3-амін
Ма-- М рас 00 НоМ- М
М -- - - - як М
ЕЮНІ/АсОєЕЇ
ФІ Ф
З3-Азидо-8-(циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|П1 ,4|діазепін (1,078 г, 3,3 ммоля) розчиняли в суміші етанолу (25 мл) та етилацетату (25 мл). Розчин піддавали гідрогенолізу із застосуванням 10 95 паладію на вугіллі в атмосфері водню при 1 бар при 60 С протягом 2 год., а потім суміш фільтрували крізь целіт та випарювали насухо. За допомогою колонкової флеш на силікагелі (градієнт 7 н. метанольного аміаку в дихлорметані) одержували титульну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (0,69 г).
І С/М5 маса 249 МАНІ". 1.3 1-(8-"Циклогексилметил)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазої|1,5-а|(1,4|діазепін-З3-іл)-3- етилсечовина
Нм -ї ї ЧСС 7 м- ті
Ес вин чн ост ла ЧК Й
Я пан Кт х М. Ї р і 8-(Циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-а|1,4|діазепін-З-амін (0,279 г, 1,0 ммоля) розчиняли в дихлорметані (сухому, 10 мл) в атмосфері азоту. Розчин обробляли за допомогою розчину ізоціанатоетану (0,095 мл, 1,200 ммоля) в дихлорметані (сухому, 1 мл) та перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі з контролем проходження реакції. Потім суміш гасили метанолом. За допомогою очищення шляхом спочатку прямофазної, а потім зворотно-фазової колонкової хроматографії одержували титульну сполуку у вигляді білої твердої речовини (86 мг).
І"Н ЯМР (СОС») 6: 6,48 (5, 1Н), 4,18 - 3,88 (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 3,38 - 3,22 (т, 2Н), 3,04 (да, 9-6,9, 3,5 Гц, 2Н), 2,14 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,87 - 1,56 (т, 7Н), 1,48 - 1,30 (т, 1Н), 1,30 - 1,08 (т,
ЗН), 1,19 (ї, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,82 (да, У-13,7, 12,7, 3,5 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 320 МАНІ".
Приклад 2: 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3- етилсечовина 2.1 3-Азидо-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин о З нвші Мун м-я ОС -їКО шу
Ми і Бо х 7-(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин (1,120 г, 4,7 ммоля), описаний в одержанні С, розчиняли в сухому тетрагідрофурані (20 мл) в атмосфері азоту, і розчин охолоджували до -78 "С. По краплях додавали н-бутиллітій в суміші гексанів (3,08 мл, 4,94 ммоля), а потім через 1 год. додавали 4-додецилбензолсульфонілазид (суміш ізомерів, 1,886 мл, 5,64 ммоля). Охолоджувальну ванну прибирали, і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом 2 год. Потім суміш гасили водою, додавали водний бікарбонат натрію і суміш екстрагували за допомогою етилацетату. Екстракти промивали водою, потім сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням спочатку градієнта етилацетату в гептані, а потім метанолу в етилацетаті. Титульну сполуку одержували у вигляді коричневого масла (0,55 г).
ІН ЯМР (СОСІз) б 6,60 (5, 1Н), 3,98 (да, У-11,0, 3,3 Гц, 2Н), 3,72 (Її, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,57 (5, 2Н), 3,39 (й, 9-11,9, 1,9 Гц, 2Н), 2,80 - 2,73 (т, 2Н), 2,37 (9, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,84 - 1,71 (т, 1Н), 1,71 - 1,64 (т, 2Н), 1,28 (дао, 9-12,0, 4,4 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 262 МАНІ". 2.2 7-«(Циклогексилметил)-5,6,7 8-тетрагідроімідазо!|1,5-а|піразин-3-амін
М
М М НОМ 7 в Ра/Н» м
М ж
ЕЮН с. ще -о
З-Азидо-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|Іпіразин (1,144 г, 4,35 ммоля) розчиняли в етилацетаті (25 мл) та етанолі (25 мл), додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,231 г, 0,218 ммоля) і суміш піддавали гідрогенолізу в атмосфері водню під тиском 1 бар протягом З год. при кімнатній температурі. Суміш потім фільтрували крізь целіт, а коричневий фільтрат концентрували насухо, і залишок двічі відганяли з дихлорметаном. Неочищену титульну сполуку (0,95 г) використовували без додаткового очищення на наступній стадії.
ІН ЯМР (СОСіз) 6 6,34 (5, 1Н), 3,81 (рг 5, 2Н), 3,69 (ї, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 2,77 (І, 9-5,6
Гу, 2Н), 2,29 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,01 (Бг 5, 1Н), 1,84 - 1,62 (т, 4Н), 1,59 - 1,44 (т, 1Н), 1,32 -1,10 (т, ЗН), 0,97 - 0,80 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 235 МАНІ". 2.3 1-(7-("Циклогексилметил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-етилсечовина ом... Км ше віІмсо нео
А пом ОО
БУ ра скплплпплллятлтжлжжжжжжофня Бі І: и: ШИ Кт Моя
Хі і чані іх
ЕІ ні 7-(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-З-амін (0,117 г, 0,50 ммоля) суспендували в безводному дихлорметані (2 мл) в атмосфері азоту та обробляли за допомогою ізоціанатоетану (0,047 мл, 0,60 ммоля). Перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім суміш гасили декількома краплями метанолу та очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт метанолу в дихлорметані) з одержанням титульної сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (48 мг).
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 9,13 - 8,21 (т, 2Н), 6,42 (5, 1Н), 3,84 (Її, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 3,33 (да, 9у7,2, 5,4 Гц, 2Н), 2,78 (І, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,29 (й, 927,1 Гц, 2Н), 1,84 - 1,61 (т, 5Н), 1,59 - 1,43 (т, 1Н), 1,33 - 1,08 (т, ЗН), 1,19 (І, У-7,2 Гц, ЗН), 0,89 (да, 9У-11,8, 3,0 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 306 МАНІ".
Приклад З: 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3- пропілсечовина «є м о
НМ й р 1) РІМСО кат
М рем с. - ( - « М.
М 2)КосОз (С ї - меон М 7-(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-З-амін (30 мг, 0,128 ммоля), описаний у прикладі 2.2, розчиняли в сухому дихлорметані (1 мл) в атмосфері азоту. Додавали н-пропілізоціанат (73 мкл, 0,768 ммоля) і оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., що давало майже повне перетворення в суміш похідних моно- та дисечовини. Реакційну суміш концентрували, а потім залишок повторно розчиняли в метанолі (1 мл). Додавали надлишок твердого карбонату калію з одержанням після 2 год. проведення реакції фактично виключно бажаного продукту на основі моносечовини. Реакційну суміш концентрували, і залишок розбавляли водою та екстрагували за допомогою дихлорметану.
Неочищений продукт, одержаний після висушування над сульфатом натрію, фільтрації та випаровування розчинника, очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію із застосуванням градієнта етилацетату в дихлорметані, а потім метанольного аміаку в етилацетаті. Одержували партію чистої титульної сполуки (23 мг).
ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 9,53 - 8,55 (т, 1Н), 7,81 - 7,34 (т, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 3,76 (І, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 3,26 (а, У9-6,7 Гц, 2Н), 2,78 (І, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,29 (0, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,82 - 1,45 (т, 8Н), 1,31 - 1,08 (т, ЗН), 0,95 (І, 9-7,4 Гу, ЗН), 1,00 - 0,80 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 320 МАНІ".
Сполуку з прикладу 4 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 3, із застосуванням відповідного ізоціанату. о Прикл. | Струстура.ї////// | Назва: | - яЯМР СС
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 8,82 (5, 1Н), 7,30 - 7,11 (т,
Н Н М и 1Н), 6,43 (5, 1Н), 3,89 - / 1-Трет-бутил-3-(7- 3,66 (т, 2Н), 3,52 (5, 2Н), 4 (в) що (циклогексилметил)-5,6,7,8-| 2,77 (І, 9-5,7 Гц, 2Н), 2,28 , тетрагідроіїмідазо|1,5- (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,87 -
М а|піразин-3-іл)усечовина 1,62 (т, 5Н), 1,61 - 1,45 - (т, 1Н), 1,40 (5, 9Н), 1,30 -1,11 (т, ЗН), 1,02 - 0,78 т, 2Н).
Приклад 5: 7-(циклогексилметил)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо!|1,5-а|піразин-3-амін н наче ці РагідБа)З пня м їй Втейраоз «що чи тод Маст-Ви М я У --к и 1 ще. о Діжано -М й- ше запас -х нн У дднннй 7-(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-З-амін (117 мг, 0,50 ммоля), описаний у прикладі 2.2, бромбензол (63 мкл, 0,60 ммоля), дициклогексил(2',4",6'-триіїзопропіл-
З,б-диметоксибіфеніл-2-іл)уфосфін (16 мг, б мол. 95), Раг(дра)з (6,9 мг, 1,5 мол. 95) та трет- бутоксид натрію (58 мг, 0,60 ммоля) об'єднували у флаконі об'ємом 8 мл, суспендували в 1,4- діоксані (надсухому, 1 мл), і протягом деякого часу крізь суміш пропускали аргон. Флакон закривали ковпачком, і його вміст перемішували при 100 С протягом З год. Потім суміш охолоджували, розбавляли дихлорметаном та фільтрували крізь целіт. Концентрований фільтрат очищали на колонці з силікагелем (градієнт 10 9о суміші метанол/етилацетат в дихлорметані) з одержанням титульної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (94 мгГ).
ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,22 (1, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,91 - 6,82 (т, ЗН), 6,62 (5, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 3,74 (ї, 925,6 Гц, 2Н), 3,59 (5, 2Н), 2,75 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,31 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,86 - 1,61 (т, 5Н), 1,59 - 1,45 (т, 1Н), 1,31 - 1,11 (т, ЗН), 0,90 (да, 9У-12,0, 3,2 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 311 МАНІ".
Сполуки з прикладів 6-22 одержували відповідно до того ж способу, що й у прикладі 5, із застосуванням відповідного арилброміду.
Прикл.| Струєураї////// | 0 Назва ЇЯМР ССС
ІН ЯМР (СОС з) 6: 6,64 (5, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 6,43 -
Н м 6,31 (т, 2Н), 6,27 (Й,
М / 7-«(Циклогексилметил)-М- | 9У-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,75 (І,
Е М (3,5-дифторфеніл)- 9-5,5 Гц, 2Н), 3,59 (5, йо) ід 5,6,7,8- 2Н), 2,76 (І, 9У-5,5 Гц, 2Н),
М тетрагідроіїмідазої|1,5- 2,31 (а, 9-71 Гц, 2Н),
Е -5 аІпіразин-3-амін 1,86 - 1,63 (т, 5Н), 1,61 - 1,43 (т, 1Н), 1,33 - 1,09 (т, ЗН), 0,98 - 0,80 (т, 2Н).
Прикл| Струмура./////// | Назва. ЇЯМР////://
ІН ЯМР (СОС з») 5: 7,12 (ї, 9-8,1 Гу, 1Н), 6,62 (5,
М. м 1Н), 6,48 -- 6,39 (т, ЗН), т / 7-(Циклогексилметил)-М- 37 в, (5. в
М (З-метоксифеніл)-5,6,7,8- | 7" (6 т», ц,. ), З, 1 , тетрагідроімідазо|1,5- (5, 2Н), 2,74 (ї, 925,6 Гу, о М а|піразин-3-амін | 2Н), 2,30 (9, 227,2 Гу, / - он), 1,86 - 1,63 (т, БН), 1,60 - 1,44 (т, 1Н), 1,32 - 1,09 (т, ЗН), 0,89 (да, 9Я-12,2, 3,2 Гц, 2Н). "НЯМРІ(СОСЬ) б: 6,98 -
Н 6,85 (т, 4Н), 6,58 (5, 1Н),
М. М 5,68 (5, 1Н), 3,72 (ї, 9-5,6
Я // 7-«(Циклогексилметил)-М- | Гц, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 2,75
М (4-фторфеніл)-5,6,7,8- | (ї, 4-5,6 Гц, 2НУ, 2,31 (а,
Е а тетрагідроіїмідазої|1,5- У-7,2 Гц, 2Н), 1,88 - 1,62
М а|піразин-3-амін (т, 5Н), 1,61 - 1,43 (т, - 1Н), 1,32 -- 1,10 (т, ЗН), 0,90 (д4, 9-11,9, 31 Гц, 2Н).
ЕН "Я ЯМРІ(СОСЬ) 0: 7,42 -
М. М 7,24 (т, 6Н), 6,94 (ід, сі 7 7-Бензил-М-(З-хлор-2- 00-81, 1,5 Гц, 1Н), 8,86
М фторфеніл)-5,6,7,8- (аасі, 9-81, 6,5, 1,6 Гц, с. тетрагідроімідазо|1,5- 1Н), 6,61 (5, 1Н), 5,93 (в,
М аІпіразин-3-амін ІН), 3,80 (ї, 9-5,6 Гц, 2Н), -47 3,71 (в, 2Н), 3,65 (5, 2Н), 2,86 (ї, 4-5,6 ГЦ, 2Н).
Н "Я ЯМР (СОС) 6: 7,41 -
М 7,25 (т, 5Н), 7,22 (дд, о С М- 7-Бензил-М-феніл-Б,6,7,8- сво (т. ЗН) Єво (вн), , тетрагідроімідазоЇ,5- 576 (в, 1Н), 3,74 (ї, У-5,6
М а|піразин-3-амін Гц, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 3,65 -47 (в, 2Н), 2,81 (ї, 95,6 ГЦ, 2Н). "ЯН ЯМР (СОС) 0: 6,65 (5, 1Н), 6,46 - 6,34 (т, 2Н), ном 6,30 (Й, 2-91, 2,3 ГЦ, 1Н),
М МА(3 5-дифторфеніл)-7- 6-04 (5, 1Н), 3,98 (99,
Е ! ! 9-11,3,4,7,1,7 Гц, 2Н),
М (тетрагідро-2Н-піран-4- 3,76 (, 925,6 Гц, 2Н), 3,62 1 с. ілуметил) 5,6, 7,8: (в, 2Н), 3,40 (Ід, 4-11,8, я М тетрапдро мідазо 9-0 12,0 ГЦ, ЗН), 2,80 (і, 925,6 - а|піразин-3-амін Гц, 2Н), 2,39 (4, 9-71 ГЦ, 2Н), 1,90 - 1,74 (т, 1Н), 1,76 - 1,64 (т, 2Н), 1,37 - 1,26 (т, 2Н). "НЯМР(СОСЬ) 0: 7,22 ном (аа, 4-88, 7,1 Гц, 2Н), -й / М-феніл-7-((тетрагідро- 6,93 7 6,80 (т, ЗН), 6,63
М 2Н-піран-4-іл)метил)- (8, 1Н), 5,76 (5, ТН), 3.38 12 567 8- (аа, 9У-11,6, 4,5,1,6 Гу, у тетрагідроїімідазо(1,5- 012)» 3,74 (6 375,6 ГЦ, 29),
М рапідроїімідазо/т, 3,62 (5, 2Н), 3,40 (ід, - а|Іпіразин-3-амін 92-11,8,2,0 ГЦ, 2Н), 2,77 (і, 94-5,6 Гц, 2Н), 2,38 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,88 -. 1,74
Прикл.| Струмура.//////// | Назва. ЇЯМР 9 1.2 02023177 люте 2Н), 1,39 -1,21 (т, 2Н).
Е н М "Н ЯМР (СОС) 5: 7,46 - в 7-Бензил-Мм-(2- по) КА Ння п 13 С фторфенік вв 1Н), 6,60 (в, 1Н), 5,80 (в, ! в но ПЕ -- Р 3,71 (в, 2Н), 3,65 (5, 2Н), 2,86 (І, 9У-5,6 Гц, 2Н). ц "Н ЯМР (СОСІВ) 5: 7,47
М (а, 9-8,1 Гц, 2Н), 7,31 (а, - у; У-8,2 Гц, 2Н), 7,23 (44,
М М-(4-((3-(феніламіно)-5,6- | 9-8,7, 7,3 Гц, 2Н), 7,17 (5, 14 "в с. дигідроімідазо|1,5- 1Н), 6,95 - 6,83 (т, ЗН),
М а|піразин-7(8Н)- 6б,6О (5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), --Й У кн іл)уметил)феніл) ацетамід | 3,74 (ї, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,65 то (5, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 2,80 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,18 (5,
ЗН). "Н ЯМР (СОСІв) 5: 7,11 (ї,
У-8,1 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,43 (ад, 9-81, 2,3 -о Н Гц, 1Н), 6,27 (ад, 9-79,
М 2,1 Гц, 1Н), 6,23 (ї, 9-2,3
СУ ех М-(З-метоксифеніл)-8- | Гц, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 3,97
ЩА ((тетрагідро-2Н-піран-4- | (да, 9-11,4, 3,6 Гц, 2Н), іл)уметил)-6,7,8,9- 3,94 - 3,87 (т, 2Н), 3,78 тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-| (5, 2Н), 3,75 (5, ЗН), 3,39
М а|(1,4Ідіазепін-3-амін (19, 9-11,8, 2,0 Гц, 2Н), - 3,10 - 3,03 (т, 2Н), 2,26 (а, 9-7,0 Гц, 2Н), 1,76 - 1,68 (т, ЗН), 1,68 - 1,60 (т, 2Н), 1,33 -1,15 (т, 2). "Н ЯМР (СОС) 5: 6,92 (Ї,
У-8,7 Гц, 2Н), 6,72 (5,
М 1Н), 6,69 (ас, 9-8,9, 4,4 -М . ГЦ, 2Н), 5,68 (5, 1Н), 3,97 у т М-(4-фторфеніл)-8- (а9, 9У-11,4, 3,5 ГЦ, 2Н),
М. (тетрагідро-2Н-піран-4- 393 3 8в(т он). 377 16 іл)метил)-6,7,8,9- 33 - 3,86 (т, 2Н), З, і т. (5, 2Н), 3,39 (Ід, 9-11,8,
М тетрагідро-5Н-імідазо|/1,5- 1,9 Гц, 2Н), 3,06 (, 94-5,0
С а|П1,4Ідіазепін-3-амін Гц, 2Н), 2,26 (а, 2-6,9 ГЦ, 2Н), 1,77 - 1,68 (т, ЗН), 1,68 --1,61 (т, 2Н), 1,32 - 1,18 (т, 2Н). "Н ЯМР (СОСІв) 5: 6,96 -
Е 6,81 (т, 2Н), 6,79 (ід, сі Н У-7,5,2,0 Гц, 1Н), 6,76 (5,
Сх М-(3-хлор-2-фторфеніл)- зе; Ан звів оц) й 8-(тетрагідро-2Н-піран-4- 3 39 за 9-11 8 20г й 17 М іл)метил)-6,7,8,9- 39 (а, тво Ту й т, 2Н), 3,12 - 3,02 (т, 2Н),
С тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- 2,25 (4, 9-6,9 Гц, 2Н)
М а|П,4)діазепін-3-амін 1,81 й 4 72 (т, он), 172 Ш - 1,67 (т, 1Н), 1,64--1,56 (т, 2Н), 1,24 (да, 9-12,8, 12,3, 4,4 Гц, 2Н).
Прикл.| Структура. | Назва ГЇЯМР/////7/:/(: "Я ЯМР (СОС) 6: 6,78 (5, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,28 (й, е н 4-9,0, 2,2 Гц, 1Н), 6,23 - зем М-(3,5-дифторфенілув- |в, ! ! -11,4, 3,5 Гц, 2Н), 3,94 -
М. М (тетрагідро-2Н-піран-4- 3,88 (т, 2Н), 3,78 (в, 2Н) 18 Е іл)метил)-6,7,8,9- 3 39 (а, -1 8 20 Гц ' тетрагідро-БН-імідазо|1,5- 2н) 3 14 ще 01 (т 2н)
М а|П1,4Ідіазепін-3-амін ? 25 (а -6 9 Гц 2н) ' - 1,79 -1,67 (т, ЗН), 1,67 - 1,60 (т, 2Н), 1,34 -1,17 т, 2Н). "Н ЯМР (0М50О) 5: 9,11 (5, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,38
ЧТ м -7,32 (т, 4Н), 7,32 - 7,23 2 (т, 1Н), 6,93 (ї, 9-8,0 Гу, де І 3-(7-Бензил-5,6,7,8- 1Н), 6,87 (9-2 ГЦ, 1Н), 19 с. ва 5- вва (да, 8,1, 2,0 Гц, а)пір; 1Н), 6,38 (5, 1Н), 6,16 (99, он мед іламіно)фенол уе7,9, 2,3 ГЦ, 1Н), 3,78 (ї, 4-5,6 ГЦ, 2Н), 3,66 (5, 2Н), 3,49 (з, 2Н), 2,80 (І, 4-5,6 Гц, 2Н). "о ) Уу-М
У ум "Н ЯМР (СОСІв) б: 8,04 -
М. 7-(4-Фторбензил)-М-(5- пато в 7
С фторпіридин-2-іл)-5,6,7,8-1 5), 6,49 (в, 1Н), 3,83 (ї,.
М тетрагідроімідазо|1,5- -57 Гц 2н) 3,66 (5 ' а|піразин-3-амін 2Н), 3,59 (в, 2Н), 2,86 (ї, 9Ч-5,7 Гц, 2Н).
Е м "Н ЯМР (СОС) 5: 7,39 - 2 7,32 (т, 4Н), 7,36 - 7,26 ув А Фторфеніл) 56 тв. (т, 2Н), 6,96 - 6,89 (т, 21 Е с. тетрагідроїмідазо!! 5- 4Н), 6,57 (8, 1Н), 5,52 (5,
М а|піразин-З-амін 18), 3,73 (Б 975,6 Гц, 2Н), 3,70 (в, 2Н), 3,65 (5, 2Н), -- У 2,82 Й, 9-5,6 Гц, 2Н). "НЯМР (СОС) 0: 7,44 (да, 9-81, 1,4 Гц, 1Н), сі 7,30 (49, 3-8,0, 1,4 ГЦ,
ВІ 1Н), 6,82 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н),
НМ 6,66 (5, 1Н), 5,77 (5, 1Н),
З" М-(2-бром-6-хлорфеніл)- | 4,24 - 4,08 (т, 2Н), 3,96
ЩА 8-((тетрагідро-2Н-піран-4- (да, 4-11,4, 3,4 Гц, 2Н), 22 ві ілуметил)-6,7,8,9- 3,80 (5, 2Н), 3,39 (Ід, тетрагідро-5Н-імідазо|1,5-| 9У-11,8, 2,0 Гц, 2Н), 3,13
М а|(1,4Ідіазепін-3-амін (9-5,2 Гц, 2Н), 2,26 (4, 9-6,9 Гц, 2Н), 1,94 --1,77 (т, 2Н), 1,74 - 1,65 (т, 1Н), 1,63 - 1,55 (т, 2Н), о 1,23 (да, 4-13,0, 12,3, 4,4 гц, 2Н).
Приклад 23: М-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-М-фенілпропіонамід
Н ЕСОСІ (в)
М. ПІРЕА ей / рем М. М о» ЗБ б
М м с -и М, 7-Бензил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(1,5-а|Іпіразин-З-амін (61 мг, 0,20 ммоля), описаний у прикладі 10, розчиняли в дихлорметані (1 мл) та додавали ОІРЕА (43 мкл, 0,240 ммоля), після чого трьеома порціями додавали пропіонілхлорид (48 мкл, 0,560 ммоля). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш гасили трьома краплями метанолу, та безпосередньо її очищали на силікагелі (градієнт 10 95 метанольного етилацетату в дихлорметані). Деякі інші домішки та продукти розпаду видаляли за допомогою препаративної І С/М5. Титульну сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (41 мг).
ІН ЯМР (СОСІЗ») 6: 7,41 - 7,26 (т, 1ОН), 6,73 (5, 1Н), 3,78 - 3,59 (т, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 3,64 (5, 2Н),2,77 (1, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,28 (а, 9-74 Гц, 2Н), 1,13 (ї, 9-74 Гц, ЗН).
І С/М5 маса/заряд 361 МАНІ".
Сполуки з прикладів 24-25 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 23, із застосуванням відповідного ацилхлориду.
Прикл.| Стружураї | Назва... | ЯМР///// ще І"Н ЯМР (ОМ5О) 6: 8,43 (5, 1Н), 7,41 - 7,30 (т, 4Н), 7,34
М М М-(7-бензил-5,6,7,8- -7,23 (т, 2Н), 7,24 - 7,12 (т, в / тетрагідроіїмідазо|1,5- 2Н), 6,50 (й, 9У-7,4, 1,8 Гц, 24 М а|піразин-3-іл)-М-(3- 1Н), 6,40 (5, 1Н), 3,81 (І, У-5,6 в) с. гідроксифеніл) Гц, 2Н), 3,66 (5, 2Н), 3,50 (5,
ОН М пропіонамід 2Н), 2,81 (І, 9-56 Гц, 2Н), -У 2,58 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,11 (і, 3-74 Гц, ЗН). ще "Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,35 - 7,26 (т, 2Н), 7,26 - 7,16 (т, 4Н), ме й 6,72 (ада, У-8,1,2,2, 0,8 Гц, . . 1Н), 6,67 (9-22 Гц, 1Н),
ОО що пов пдрокснфеній КИ веб но ги ІН), 6 25 пнфеВИИ (да, 9-81, 2,2,0,9 Гу, 1Н), ху тетрагідроіїмідазо|1,5- 5,90 (5, 1Н), 3,78 (ї, 4-5,6 Г он аІпіразин-З-іл)пропіонамід 53 5 74(5 2Н) 293. В, ), 3,74 (5, 2Н), 2,93 - 2,84 (т, 4Н), 2,84 - 2,73 (т, 2Н), 2,55 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,24 (Її,
У-7,5 Гц, ЗН).
Приклад 26: 7-бензил-М-метил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|(1,5-а|Іпіразин-3-амін
Н
М. Ам М. »М
С м меї, ман С Ті --ш- лт й шля
К. ОМЕ с а жа 7-Бензил-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-амін, описаний у прикладі 10 (150 мг, 0,493 ммоля), поміщали в атмосферу азоту та розчиняли в диметилформаміді (1,5 мл).
Додавали гідрид натрію (22 мг 60 95 дисперсії в маслі, 0,550 ммоля), а потім через 15 хв. йодметан (37 мкл, 0,591 ммоля). Після «1 год. перемішування реакційну суміш концентрували, і очищали її за допомогою колонкової флеш-хроматографії (градієнт метанолу в ОСМ) з одержанням титульної сполуки у вигляді масла (56 мг).
І"Н ЯМР (СОСІ») 6: 7,37 - 7,31 (т, 4Н), 7,34 - 7,25 (т, 1Н), 7,23 (да, У-8,7, 7,3 Гц, 2Н), 6,687 (Н, 9У-7,3,11 Гц, 1Н), 6,71 - 6,63 (т, ЗН), 3,67 (5, 2Н), 3,65 (5, 2Н), 3,53 (І, У-5,6 Гц, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 2,71 (1, 9-56 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 319 МАНІ".
Приклад 27: М-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-амін
Нам 2 сул ем -5 месм -
Мопосита 7-(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-З-амін (20 мг, 0,085 ммоля), описаний у прикладі 2.2, розчиняли в сухому ацетонітрилі (1 мл). Розчин поміщали в атмосферу азоту і додавали порошкоподібні молекулярні сита (100 мг, ЗА). Потім додавали бензальдегід (17 мкл, 0,168 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Суміші давали охолонути до кімнатної температури і додавали триацетоксигідроборат натрію (72 мг, 0,340 ммоля). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили водою, а потім відганяли МесмМ. Додавали 1М водний Масон до рн -14, а потім дихлорметан. Після екстракції, висушування та випаровування розчинника неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ГС/М5 з одержанням титульної сполуки (13,5
МГ).
ІН ЯМР (СОСІв) б: 7,40 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,35 (І, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,31 - 7,26 (т, 1Н), 6,43 (в, 1Н), 4,51 (а, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,62 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,58 - 3,47 (т, ЗН), 2,76 (І, У-5,6 Гц, 2Н), 2,28 (а, у7,2 Гц, 2Н), 1,85 - 1,62 (т, 5Н), 1,55 - 1,43 (т, 1Н), 1,33 - 1,09 (т, ЗН), 0,96 - 0,75 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 325 МАНІ".
Приклад 28: трифторацетат 3-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5- а|піразину 28.1 (7--"Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-ілу(феніл)метанол
ОН
У пе Кш-ей ем
Мо РНШНО Моя ко й і щ Як ік м й ВАВ М М а її те Й Щ 7-«(Циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,5-а|піразин (0,142 г, 0,50 ммоля), описаний в одержанні С, розчиняли в сухому тетрагідрофурані (2 мл) в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до -78 "С та обробляли за допомогою н-бутиллітію в гексанах (0,240 мл, 0,600 ммоля). Після перемішування протягом 1 год. додавали бензальдегід (0,071 мл, 0,700 ммоля) і прибирали охолоджувальну ванну. Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Потім її гасили водним хлоридом амонію, розбавляли водою та екстрагували за допомогою етилацетату. Висушені та концентровані екстракти очищали на силікагелі (градієнт 10 95 суміші метанол/етилацетат в дихлорметані) з одержанням титульної сполуки у вигляді практично безкольорового скла (138 мг).
І"Н ЯМР (СОСІ») б 7,41 - 7,27 (т, 5Н), 6,70 (в, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 3,70 (спотворений а, .-11,5, 5,6 Гу, 1Н), 3,59 (спотворений сії, 9У-12,0, 5,6 Гу, 2Н), 3,55 (5, 2Н), 2,62 (Її, 95,6 Гц, 2Н), 2,24 (а, уУ7,2 Гц, 2Н), 1,83 - 1,61 (т, 5Н), 1,55 - 1,42 (т, 1Н), 1,24 -1,10 (т, ЗН), 0,85 (спотворений 4, / --10,5 Гц, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 326 МАНІ". 28.2 Біс-трифторацетат З-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5- а|піразину он
М. 2 ЕБЗІіН М. 2 й " ТЕА С
М ТЕА М
ІФ 1002С ТЕА Ф (7-"Циклогексилметил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-ілууфеніл)метанол (0,138 г, 0,42 ммоля) обробляли за допомогою суміші триетилсилану (1,017 мл, 6,30 ммоля) та 2,2,2- трифтороцтової кислоти (0,468 мл, 6,30 ммоля) при 100 С протягом «20 год. Потім суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової флеш з одержанням титульної сполуки у вигляді безкольорового масла (194 мг).
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,38 - 7,27 (т, ЗН), 7,17 (9, 9-74 Гц, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 3,91 (ї, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,05 - 2,92 (т, 2Н), 2,47 (й, 9-6,9 Гц, 2Н), 1,83 - 1,61 (т, 5Н), 1,61 - 1,43 (т, 1Н), 1,34 - 1,08 (т, ЗН), 1,01 - 0,75 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 310 МАНІ".
Сполуки з прикладів 29-30 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 28, із застосуванням відповідного альдегіду.
Прикл.| Структура. | Назва | -- ЯМР
І"Н 'ЯМР (0ОМ5О) 6: 11,82 (5,
Е 1Н), 7,56 (в, 1Н), 7,40 (909, ем . 3-4 у-8,5, 5,5 Гц, 2Н), 7,22 (І,
М пдрохпорид «341 )-88 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,51
С фторбензил)-7-((тетрагідро-) А 26 он) 406-377 (т 29 2Н-піран-4-іл)уметил)-5,6,7,8-| 7,276 (т, 2Н), 4,06 - 3,77 (т,
М -НСІ тетрагідроімідазо|1,5- 6Н), 3,84 (аа, 1 1,6, 2,9 Гц, аІпіразину 2Н), 3,29 (9, 9У-11,7, 2,0 Гц, 2Н), 2,17 - 1,97 (т, 1Н), 1,84 - 1,64 (т, 2Н), 1,34 - 1,14 (т,
Ге) 2Н).
І"Н 'ЯМР (0ОМ5О) 6: 11,63 (5,
Е -М 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,41 (аа,
М. Ж гідрохлорид 749-8,5, 5,4 Гц, 2Н), 7,22 (ї;, (циклогексилметил)-3-(4- 928,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,20 (т,
Зо С "НС | фторбензил)-5,6,7,8- 6Н), 3,78 - 3,34 (т, 2Н), 3,21 -
М тетрагідроіїмідазо|1,5- 2,90 (т, 2Н), 1,97 - 1,73 (т, а|піразину ЗН), 1,76 - 1,54 (т, ЗН), 1,33 - 1,04 (т, ЗН), 1,05 - 0,82 (т, 2Н).
Приклад 31: 7-фенетил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-амін 31.1 М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-амін
Н Н
М... 2 М Ра/С | М- 2
М нш М «с меон у мед ЕЮАсС МН 7-Бензил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(1,5-а|Іпіразин-З-амін (0,457 г, 1,5 ммоля), описаний у прикладі 10, розчиняли в суміші етилацетату (10 мл) та метанолу (10 мл). До розчину декількома порціями додавали 10 905 паладій на вугіллі (600 мг) з перемішуванням спочатку при кімнатній температурі, а потім при 50"С до завершення реакції, що відслідковували за допомогою ТС. Потім реакційну суміш фільтрували крізь целіт, фільтрувальний осад на фільтрі прополіскували етилацетатом та метанолом і фільтрат випаровували насухо. За допомогою колонкової флеш на діоксиді кремнію (градієнт 7 н. метанольного аміаку в дихлорметані) одержували титульну сполуку у вигляді білої піни (159 мг).
ІН ЯМР (СОСІв) б 7,25 - 7,19 (т, 2Н), 6,91 - 6,85 (т, ЗН), 6,64 (5, 1Н), 5,85 (Бі 5, 1Н), 4,05 (а, у-0,8 Гц, 2Н), 3,68 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,17 (І, 9-56 Гц, 2Н), 1,64 (Бг 5, 1Н).
І С/М5 маса/заряд 215 |МАНІ.. 31.2 7-Фенетил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-амін
М. м
Нм ві вк
Ме / сно М со не (. Мавн(одс)з
МН ЕЮН і
М-Феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-амін (0,053 г, 0,24 ммоля) розчиняли в абсолютному етанолі (2 мл), додавали 2-фенілацетальдегід (0,037 мл, 0,288 ммоля) і суміш перемішували протягом 1 год., а потім додавали триацетоксигідроборат натрію (0,153 г, 0,720 ммоля) і перемішування продовжували протягом ще 1 год. Потім суміш розбавляли за допомогою ОСМ, фільтрували крізь целіт і концентрували насухо. За допомогою флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (градієнт метанолу в дихлорметані) одержували титульну сполуку у вигляді жовтого скла (58 мг).
ІН ЯМР (СОСІ») 6: 7,36 - 7,26 (т, 2Н), 7,27 - 7,18 (т, 5Н), 6,93 - 6,84 (т, ЗН), 6,65 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 3,77 (1, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,74 (5, 2Н), 2,93 - 2,83 (т, 4Н), 2,85 - 2,75 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 319 МАНІ".
Сполуки з прикладів 32-40 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 31, із застосуванням відповідного альдегіду або кетону.
Прикл.| Структура. | Назва. ІЇЯМР СС
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 7,22 (Ї,
Н М уУ-7,9 Гц, 2Н), 6,95 - 6,82
Ше ; (т, ЗН), 6,65 (5, 1Н), 5,77 "І М М-феніл-7-(тетрагідро-2Н- |. ТА); 06 (00, 5-11,2, (. піран-4-іл)-5,6,7,8- 3,9 Гц, 2Н), 3,79 (5, 2Н), 32 М тетрагідроімідазо|! 5- 3,74 (6 975,6 Гц, 2Н), ЗАТ а|піразин-3-амін | (Ю, 211,9, 2,0 ГЦ, 2Н), ) В 2,91 (І, У-5,6 Гц, 2Н), 2,65 (КН, 9У-11,3, 3,9 Гу, 1Н), в) 1,92 - 1,76 (т, 2Н), 1,64 (да, 9У-12,1, 4,4 Гц, 2Н).
Н ІН ЯМР (СОСІз) б: 8,58 (а,
Мо 3-6,0 Гц, 2Н), 7,32 (а, / М-феніл-7-(піридин-4- 95,9 Гу, 2Н), 7,26 - 7,20 33 "і що ілметил)-5,6,7,8- (т, 2Н), 6,94 - 6,84 (т,
К. тетрагідроімідазо|1,5- ЗН), 6,62 (5, 1Н), 5,66 (5,
М - а|піразин-3-амін 1Н), 3,77 (1, У-5,6 Гц, 2Н), - 3,71 (5, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 2,83 (Ії, 9У-5,6 Гу, 2Н).
І"Н 'ЯМР (0М5О) 6: 9,11
Н (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,34
М -7,21 (т, 4Н), 7,18 (Ід,
М и 3-66, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (ї, с. 3-(7-Фенетил-5,6, 7,8- 8, Гц, тн), 6,87 ( 34 тетрагідроімідазо|1,5- 72,3 Гу, 1Н), 6,64 (00, он М тетрапдром та нозфеноп 277,9, 2,1 ГЦ, 1Н), 6,41 (5, разин-З-іламіно)фенол |), 616 (да, 2-7,9,2,2
Гц, 1ТН), 3,76 (ї, У-5,6 Гц, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 2,89 - 2,76 (т, 4Н), 2,69 (аа, 9-9,2, 6,2 Гу, 2Н).
Прикл| Структура. | 7 Назва. ЇЯМР////7/7/:/(// -
Н
Мо "Н ЯМР (СОС) б: 7,39 у М-4 7-(2А-Дифторбензил)-м-(4- | Со те ВГ ТО ; 98 - 6,78 (т, 6Н), 6,59 | К. фторфеніг в (5, 1Н), 5,61 (8, 1Н), 3,74
М тетрапдроімідазої 5 (1, 95,6 Гц, 2Н), 3,72 (5,
Р |аіпіразин-З-амін 2Н), 3,66 (5, 2Н), 2,85 (Її, у-5,6 Гц, 2Н).
Е
"НЯМР (СОСІ») 5: 6,99 -
М М 6,86 (т, 4Н), 6,60 (5, 1Н), у ве у 7-(4- 5,61 (в, 1Н), 3,73 (ї, 9-5,6
М Дифторциклогексил)метил)- Гц, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 2,78 36 (с. М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8- | (ї, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,38 (4,
Е М тетрагідроіїмідазо|1,5- у-7,3 Гу, 2Н), 2,20 -2,01 не я а|піразин-3-амін (т, 2Н), 1,96 - 1,84 (т,
Е 2Н), 1,82 - 1,60 (т, ЗН), 1,55 -1,17 (т, 2Н). "Я ЯМР (СОС) б: 8,44 (4,
М м у-2,8 Гц, 1Н), 7,46 (а, ва у М-(4-фторфеніл)-7-((5- Ч-8,6, 4,6 Гц, 1Н), 7,41 ув М фторпіридин-2-іл)метил)- /(Ій,.-8,3, 2,8 Гц, 1Н), 37 | К. 5,6,7,8- 6,98 - 6,86 (т, 4Н), 6,58
М -- тетрагідроімідазо|1,5- (5, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 3,84 я а|Іпіразин-3-амін (5, 2Н), 3,76 (ї, 925,6 Гц,
ЧО 2Н), 3,70 (в, 2Н), 2,89 (Ї,
Ч-5,6 Гц, 2Н).
Нм "Н'ЯМР (СОС) 5: 8,17 (4,
М ! 9-24 Гц, 1Н), 7,84 (ід, в пл фторфен яв ОО ое8М, 2,5 Гц, 1Н), 6,99 - зв М и роридин іп)метил)- 6,87 (т, БН), 6,59 (8, 1Н),
Е « ЕД ЛИ 5,67 (5, 1Н), 3,73 (ї, 9-5,6
М -М тетрагідроімідазо| ;,5- ГЦ, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 3,64 - аІпіразин-З-амін вон) 2,83 (ї, 95,6 ГЦ, "Н ЯМР (СОС) б: 8,08 (4,
М м 9-24 Гц, 1Н), 7,61 (99, в у; М-(4-фторфеніл)-7-((6- 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,98 - ув М метоксипіридин-3- 6,86 (т, 4Н), 6,75 (а, 39 (с. іл)уметил)-5,6,7,8- Ч-8,5 Гц, 1Н), 6,58 (5, 1Н),
Р М А-М тетрагідроімідазо|1,5- 5,60 (5, 1Н), 3,94 (з, ЗН), о | аІпіразин-3-амін 3,71 (ї, 925,6 Гц, 2Н), 3,63 - я х (в, 2Н), 3,61 (в, 2Н), 2,81 (і 9-5,6 Гц, 2Н).
Шщ ЯМ (СОСІв) б: 6,97 - ув Й -84 (т, 4Н), 6,59 (5, 1Н),
М 7-Циклогексил-М-(4- 5,65 (5, 1Н), 3,78 (в, 2Н),
Е К. фторфеніл)-5,6,7,8- 3,71 (ї, 925,5 Гц, 2Н), 2,91
М тетрагідроіїмідазо|1,5- (Ї, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,53 - а|піразин-3-амін 2,40 (т, 1Н), 1,98 - 1,77 (т, 4Н), 1,34 - 1,20 (т,
БН), 1,20 - 1,06 (т, 1Н).
Приклад 41: 7-(З-метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-амін
Н
М
Мавн(одс)» СУ ум
Н ЕЮН М. 2
М ДМ ТЕА й
СУ т А АСОН с - ---53» М 2-нСї МН Су в) о7
Дигідрохлорид М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|Іпіразин-3-аміну (150 мг, 0,52 ммоля, одержаний відповідно до прикладу 31.1 із застосуванням НСІ в етанолі) суспендували в абсолютному етанолі (10 мл) в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (146 мкл, 1,04 ммоля), а потім 2-(З-метоксифеніл)ацетальдегід (1,40 ммоля) та краплю АсСОН. Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (332 мг, 1,567 ммоля) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння водою відганяли етанол і залишок розбавляли дихлорметаном та водним бікарбонатом натрію. Неочищений продукт, одержаний після екстракції, висушування, фільтрації та випаровування розчинника, очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт метанолу в дихлорметані) та препаративної І С/М5 з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (81 мг).
І С/М5 маса/заряд 349 МАНІ".
Сполуки з прикладів 42-44 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 47, із застосуванням відповідного альдегіду.
Прикл.| Стружура.ї//////// | (Назва | / ЯМР/б
М м с 5
ХМ 7-(4-Метоксифенетил)-М-феніл- 42 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,5- а|піразин-3-амін
ОМе
Н
МАМ
В щі У
Кк 7-(3-(3-Метоксифеніл)пропіл)-М- 43 феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,5- а|піразин-3-амін
Мео
Зо
Структура 11111111 Назва | ЯМРб
Н шо
К, 7-(3-(4-Метоксифеніл)пропіл)-М- 44 феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазої|1,5- а|піразин-3-амін
Мео
Приклад 45: 3-(2-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроіїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-ілуетилуфенол
Н Нн
М М ем ум
М. М. 2 й ВВгз (С
М - 202 М ром о он 7-(3-Метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-З-амін (0,80 г, 0,23 ммоля), описаний у прикладі 47, розчиняли в дихлорметані (10 мл). Розчин охолоджували до - 787, і його обробляли надлишком трибромборану (0,766 мл, 1,532 ммоля). Реакційній суміші у вигляді білої суспензії дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Потім суміш гасили водою та метанолом і екстрагували за допомогою дихлорметану із водного бікарбонату натрію.
Неочищений продукт спочатку очищали із застосуванням флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт 7 н. метанольного аміаку в етилацетаті), а потім додатково очищали за допомогою препаративної ТС. Титульну сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини після сублімаційної сушки з ацетонітрилу (58 мг).
ІН ЯМР (ОМ50О) 6: 9,26 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,35 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,17 (, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,06 (6 9-7,7 Гц, 1Н), 6,76 (Її, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,66 (й, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,64 (а, 9-2,1 Гу, 1Н), 6,58 (аа, 97,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 3,78 (І, 95,6 Гц, 2Н), 3,59 (5, 2Н), 2,84 (І, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,77 - 2,69 (т, 2Н), 2,69 - 2,62 (т, 2Н).
І С/М5 маса/заряд 335 МАНІ", маса/заряд 333 ІМ-НІ.
Сполуки з прикладів 46-48 одержували відповідно до того ж способу, що і у прикладі 51, починаючи з відповідних сполук із прикладів 48-50.
Структура 11111 назва | //////// ЯМР///СС
Н
М. ам т / ІН ЯМР (ОМ50О) 5: 9,16 (5, 1Н),
М 8,18 (5, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гу,
К. 2Н), 7,17 (9-78 Гц, 2Н), 7,03
М 4-(2-(3-«Феніламіно)-5,6- (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,76 (І, 9-73 46 дигідроімідазо|1,5-а|піразин- |/Гц, 1), 6,66 (й, У-8,4 Гц, 2Н), 7(8Н)-іл)етил)фенол 6,41 (5, 1Н), 3,77 (І, 9-56 Гц, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 2,683 (І, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,74-2,65 (т, 2Н), 2,65 - 2,58 (т, 2Н). он
Прикл.| Структура | Назва | /// ЯМР
М М І"Н ЯМР (ОМ5О) 6: 9,24 (5, 1Н), ва 8,18 (5, 1Н), 7,34 (а, 9-7,8 Гу,
С М / 2Н), 7,17 (да, 9У-8,5, 7,2 Гц, 2Н),
К 7,05 (І, 97,7 Гц, 1Н), 6,75 (Її,
М 3-(3-(3-(Феніламіно)-5,6- У-7,2 Гу, 1Н), 6,62 (а, 9У-7,6 Гц, 47 дигідроїмідазо|(1,5-а|Іпіразин- |Н), 6,60 (й, 9-21 Гц, 1Н), 6,56 7(8Н)-іл)упропіл)уфенол (ай, 9У-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 3,78 (, 9-56 Гц, 2Н), 3,51 (5, 2Н), 2,76 (І, 9-56 Гц, 2Н), 2,53 (Ї, но 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,45 (І, 9-73 Гц, 2Н), 1,76 (р, 9-7,5 Гц, 2Н).
Н
М дм
С те й ІН ЯМР (ОМ50О) 5: 9,13 (5, 1Н),
М 8,18 (5, 1Н), 7,34 (а, У-8,0 Гу,
К 2Н), 7,17 (І, 9У-7,9 Гц, 2Н), 6,99
М 4-(3-(3-(Феніламіно)-5,6- (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,75 (І, 9-73 48 дигідроїмідазо|1,5-а|іпіразин- |Гц, 1), 6,66 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7(8Н)-іл)упропіл)уфенол 6,40 (5, 1Н), 3,77 (І, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,50 (5, 2Н), 2,75 (І, 5-56 Гц, 2Н), 2,51-2,47 (т, 2Н), 2,43 (9-72
Гц, 2Н), 1,73 (р, У-7,5 Гц, 2Н). но
Біологічна активність
Фармакологічне дослідження
Одержання мембран головного мозку та аналізи зв'язування для сі-рецептора проводили відповідно до описаного (ОеНамеп-НиакКіпе, О. 1., Ї.0. Рівєїввпег, апа Б. М. ЕРога-Вісеє, 1992,
СНагасієгігайоп ої ІШйе Біпаїпа ої (НІ(юрепіаосіпе о о гесодпйіоп 5ікез іп диїпеа рід Бгаїп, Епг. у.
Рпаптасої. 227, 371-378) з деякими модифікаціями. Зразки головного мозку морської свинки гомогенізували в 10 об'ємах (вага/об'єм) 50 мМ Тті5-НСЇ с 0,32 М сахарози, рН 7,4, за допомогою
Кіпетаїгйіса РоїЇуїоп РТ 3000 при 15000 об./хв. протягом 30 с. Гомогенат центрифугували при 1000 д протягом 10 хв. при 42С, і зразки надосадової рідини збирали й знову центрифугували при 48000 д протягом 15 хв. при 49С. Осад ресуспендували в 10 об'ємах буфера Ттгі5-НОЇ (50
ММ, рН 7,4), інкубували при 372С протягом 30 хв. і центрифугували при 48000 д протягом 20 хв. при 42С. Після цього осад ресуспендували в свіжому буфері Тгі6-НСІ (50 мМ, рН 7,4) та зберігали на льоду до застосування.
Прийнятним радіоактивним лігандом був (ІНІ-(-)-пентазоцин при 5,0 нМ, а кінцевий об'єм становив 200 мкл. Інкубування починали з додавання 100 мкл мембрани при кінцевій концентрації тканини приблизно 5 мг чистої ваги тканини/мл, та час інкубування становив 150 хв. при 37"С. Після інкубування мембрани збирали на попередньо обробленій 0,1 95 поліетиленіміном скловолоконній фільтрувальній пластині (МийіЗсгееп-ЕС, МіПроге). Фільтри двічі промивали за допомогою 200 мкл промивного буфера (50 мМ Ттгі5 СІ, рН-7,4), а потім додавали 25 мкл рідкого сцинтиляційного коктейлю Есозсіпі Н. Мікропланшети залишали для відстоювання на декілька годин, а потім піддавали кількісній оцінці за допомогою рідинної сцинтиляційної спектрофотометрії (1450 Місгобеїа, ММаПйас). Неспецифічне зв'язування визначали за допомогою 1 мкМ галоперидолу.
Деякі з одержаних результатів наведені в таблиці (1).
Таблиця (І) 77716112 нини пн У
Claims (16)
1. Сполука загальної формули (1): те 7-х щі у, ь шко де В: вибраний з групи, що складається з -МААСОВ:», -МНСОМНВР:;, -(С(В51А52))т-Вв та -МА71 А»; Аг вибраний з групи, що складається з -(С(НвіРв82))2-Ро, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи; Аз вибраний з групи, що складається з прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-іо-аліратичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи; Ва вибраний з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-о-аліратичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщєної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарилалкільної групи; Ві, В52, Ва: та Каг незалежно вибрані з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного С:-з-аліфатичного радикала; Ве вибраний з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи;
В вибраний з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарилалкільної групи; В?г вибраний з групи, що складається з атома водню, прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сі-з-аліфатичного радикала; Во вибраний з групи, що складається з заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арильної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи; п дорівнює 1, 2 або 3; т дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 1, 2 або 3; де, якщо Сі-іо-аліфатичний радикал, циклоалкільна група, гетероциклоалкільна група, арильна група та гетероарильна група, визначені у формулі (І), заміщені, то вони заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з Сі-в-алкільної групи, прямої або розгалуженої Сі-6- алкоксигрупи, -Е, -СІ, -І, -Вг, -СЕз, -СНоЕ, -«СНЕ», -СМ, -ОН, -5Н, -МН», оксо, -(С0-0)8', -58", -508', - ЗОВ, -МНА", -МА'К", при цьому КК та К" для кожного замісника незалежно являють собою прямий або розгалужений Сі-в-алкільний радикал; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де Кі являє собою групу -МА71А?».
3. Сполука за будь-яким із п. 1 або п. 2, де Кі являє собою групу -МА7А?72, в якій К71ї являє собою заміщену або незаміщену арильну групу, а ЕК» являє собою атом водню.
4. Сполука за п. 1, де В: являє собою групу -(С(Н51Нб2))т-Нв.
5. Сполука за будь-яким із п. 1 або п. 4, де В; являє собою групу -(С(А51А52))т-ВНв, в якій Кє являє собою заміщену або незаміщену арильну групу.
6. Сполука за п. 1, де В; вибраний з групи, що складається з -МААСОВ» та -МНСОМНВР:.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де ЕК? являє собою групу -(С(Рв1Ре82))р-Н», в якій кожен з Ка: та Ввг являє собою атом водню.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де, взяті разом або окремо, п дорівнює 1 або 2, т дорівнює 1, р дорівнює 1.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка вибрана з групи, що складається з 1-(8-(циклогексилметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазої|1,5-а|(/1,4|діазепін-3-іл)-3-етилсечовини, 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-етилсечовини, 1-(7-(циклогексилметил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-3-пропілсечовини, 1-трет-бутил-3-(7-(циклогексилметил)-5,6,7 8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-З-ілусечовини, 7-(циклогексилметил)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(циклогексилметил)-М-(3,5-дифторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|Іпіразин-3-аміну, 7-(циклогексилметил)-М-(З-метоксифеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(циклогексилметил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|(1,5-а|піразин-3-аміну, 7-бензил-М-(З-хлор-2-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-бензил-М-феніл-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|(1,5-а|піразин-3-аміну, М-(3,5-дифторфеніл)-7-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6, 7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин- З-аміну, М-феніл-7-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-бензил-М-(2-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, М-(4-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)уметил)феніл)ацетаміду, М-(З-метоксифеніл)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, М-(4-фторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, М-(З-хлор-2-фторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, М-(3,5-дифторфеніл)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, 3-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іламіно)фенолу, 7-(4-фторбензил)-М-(5-фторпіридин-2-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-бензил-М-(4-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну,
М-(2-бром-6-хлорфеніл)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|1,4|діазепін-3-аміну, М-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-М-фенілпропіонаміду, М-(7-бензил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)-М-(З-гідроксифеніл)пропіонаміду, М-(З-гідроксифеніл)-М-(7-фенетил-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3-іл)/пропіонаміду, 7-бензил-М-метил-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|(1,5-а|піразин-3-аміну, М-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо(|1,5-а|піразин-3-аміну, трифторацетату 3-бензил-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразину, гідрохлориду 3-(4-фторбензил)-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5- а|піразину, гідрохлориду 7-(циклогексилметил)-3-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразину, 7-фенетил-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, М-феніл-7-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|Іпіразин-3-аміну, М-феніл-7-(піридин-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 3-(7-фенетил-5,6,7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-іламіно)фенолу, 7-(2,4-дифторбензил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(4,4-дифторциклогексил)метил)-М-(4-фторфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3- аміну, М-(4-фторфеніл)-7-((5-фторпіридин-2-іл)метил)-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, М-(4-фторфеніл)-7-((6-фторпіридин-3-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, М-(4-фторфеніл)-7-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|1,5-а|піразин-3- аміну, 7-циклогексил-М-(4-фторфеніл)-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(З-метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(4-метоксифенетил)-М-феніл-5,6,7 ,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(3-(З-метоксифеніл)пропіл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 7-(3--4-метоксифеніл)пропіл)-М-феніл-5,6, 7,8-тетрагідроїмідазо|1,5-а|піразин-3-аміну, 3-(2-(3-(феніламіно)-5,6-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)етилуфенолу, 4-(2-(3-«(феніламіно)-5,6-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)етилуфенолу, 3-(3-(3-«(феніламіно)-5,6-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)пропілуфенолу, 4-(3-(3-«(феніламіно)-5,6-дигідроїмідазо|1,5-а|піразин-7(8Н)-іл)пропілуфенолу.
10. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, починаючи зі сполук формули (ІІ): т То Те) де п та Ке мають те саме значення, що і у п. 1, які вводять у реакцію з азидувальним засобом у присутності органічної основи в інертному органічному розчиннику при низьких температурах, приблизно -78 "С, з одержанням сполук формули (1): М з ре -0щЙИУХх ї- з ; (1) де п та Ке визначені у п. 1, які піддають відновленню шляхом гідрування в атмосфері водню з придатним каталізатором в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол, етилацетат або суміш двох із них, або, як альтернатива, у присутності придатного відновника, такого як гідрид металу, в органічному розчиннику, такому як діетиловий етер, з одержанням сполук формули (ІМ):
нЖМ М те Тк Кк гм) де п та Ке визначені у п. 1, які можуть вводити у реакцію з ізоціанатом формули Кз-М-С-0О, при цьому Кз визначений у п. 1 для формули (І), з одержанням біссечовин формули (М): СсОоМнКк / Кк. -Мж в.нМОс ва 1 Кк (М) де п, Вз та Ке визначені у п. 1, які вводять у реакцію з основою, такою як Ко»СОз, у присутності органічного полярного розчинника, такого як Меон, з одержанням сполук формули (Іа): М Н в пе -ЙИШИУ 1 Кк 7, (в) які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Кі являє собою групу -ЧУНСОМНВ», а п, Вз та Ке визначені для формули (І) у п. 1, або сполуки формули (ІМ), визначені вище, які піддають ацилюванню за допомогою сполуки формули ЕзСОХ, де Х являє собою атом галогену, а Ез визначений у п. 1 для формули (І), в апротонному розчиннику у присутності органічної основи з одержанням сполук формули (ІБ): В Н пр тут 1 в 2, (Ів) які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де К: являє собою групу -МА«СОВ», Ва являє собою атом водню, а п, Ез та К» визначені для формули (І) у п. 1, або сполуки формули (ІМ), визначені вище, які вводять у реакцію зі сполукою формули КихХ, де Х являє собою атом галогену, а К;/ї вибраний з групи, що складається із заміщеної або Зб незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, в апротонному інертному органічному розчиннику у присутності паладієвого каталізатора, та фосфорорганічного ліганду, та основи з одержанням сполук формули (Іс):
М
-
ки а
1 їх 7, (о)
які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Ві являє собою групу -МА7А?2, Вл вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, К72 являє собою атом водню, а п та Ко визначені у п. 1 для формули (1), сполуки формули (Іс), які можуть піддавати реакції ацилювання зі сполукою формули ЕзСОХ, де
Х являє собою атом галогену, а Кз визначений у п. 1 для формули (І), в апротонному розчиннику у присутності органічної основи з одержанням сполук формули (Ід): ту?
М
-ИКЖу кі а
То в 7, (ід)
які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Кі являє собою групу -МВАСОВ», п, Вз та В» визначені у п. 1 для формули (І), а Ка вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, сполуки формули (Іс), які можуть вводити у реакцію зі сполукою формули К72Х, де Х являє собою атом галогену, а К7» являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-з-аліратичний радикал, в апротонному полярному органічному розчиннику у присутності основи з одержанням сполук формули (є):
в 72 в- М т те щі 1 Ка
; (Іє) які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Ві являє собою групу -МА7 В», В вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, К72 являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-з-аліфатичний радикал, а п та К»е визначені у п. 1 для формули (І),
сполуки формули (Іс), які у випадку, якщо Ко являє собою фенільну групу, можуть дебензилювати після гідрування в умовах каталізу паладієм у присутності органічного розчинника з одержанням сполук формули (МІ):
М - Кк а щі їн ; (МІ) де Кі вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, а п визначений у п. 1, які потім піддають процесу відновлювального амінування за допомогою реакції з альдегідами або кетонами формули Ко-О, де Ко визначений вище, у присутності відновника в інертному органічному розчиннику з одержанням сполук формули (ІВ: М - й ЗА щі т, п ь ШО які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Ві являє собою групу -МА7 В», В вибраний з групи, що складається із заміщеної або незаміщеної арильної групи та заміщеної або незаміщеної гетероарильної групи, В72 являє собою атом водню, а п та Е2г визначені у п. 1 для формули (1).
11. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, починаючи зі сполук формули (ІМ), визначених у п. 10, які потім піддають процесу відновлювального амінування за допомогою реакції з альдегідами або кетонами формули К/1-О, де Кл являє собою прямий або розгалужений, заміщений або незаміщений Сі-о-аліратичний радикал, заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, заміщену або незаміщену циклоалкілалкільну групу, заміщену або незаміщену арилалкільну групу, заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу, заміщену або незаміщену гетероциклоалкілалкільну групу або незаміщену гетероарилалкільну групу, у присутності відновника в інертному органічному розчиннику з одержанням сполук формули (Ід): М - ки Ма 1 Ка ; (19) які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де Ві являє собою групу -МА7 В», В вибраний з групи, що складається з прямого або розгалуженого, заміщеного або незаміщеного Сіло-аліфатичного радикала, заміщеної або незаміщеної циклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної циклоалкілалкільної групи, заміщеної або незаміщеної арилалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкільної групи, заміщеної або незаміщеної гетероциклоалкілалкільної групи або незаміщеної гетероарилалкільної групи, К72 являє собою атом водню, а п та К»е визначені у п. 1 для формули (1).
12. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за п. 1, починаючи зі сполук формули (І), визначених у п. 10, які вводять у реакцію зі сполукою формули Ке-(С(Н51В52))т-СНО, де Ке, Ві, В5г визначені у п. 1, а т' дорівнює 0, 1 або 2, з одержанням сполук формули (МІ):
он Ке М п" 7-х Кв, щі т,
х. 9 (МІ) де Ко, В5г, Вв, т" та п визначені вище, а Ко» визначений у п. 1, які відновлюють у присутності органосилану та кислоти з одержанням сполук формули (ІВ): Кк вла пт" й2И2НВКт
Кв. щі т, Ме гав) які є окремим випадком сполук формули (І) за п. 1, де ВЕ: являє собою Ке-(С(Н51Н5г))т-СНе-, а В», В52, Нв, ВН», т та п визначені вище.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для застосування як лікарського препарату.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для її застосування в лікуванні або профілактиці опосередкованого сигма-рецепторами захворювання або стану, вибраного з групи, що складається З діареї, порушень, пов'язаних з ліпопротеїнами, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, ожиріння, мігрені, болю, артриту, гіпертензії, аритмії, виразки, глаукоми, порушень навчання, пам'яті та концентрації уваги, порушень пізнавальної здатності, нейродегенеративних захворювань, демієлінізуючих захворювань, залежності від лікарських засобів і хімічних речовин, у тому числі від кокаїну, амфетаміну, етанолу та нікотину; тардивної дискінезії, епілепсії, удару, стресу, раку, психотичних станів, депресії, тривожності або шизофренії; запальних або аутоїмунних захворювань.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для її застосування в лікуванні або профілактиці нейропатичного болю, запального болю або інших больових станів, у тому числі алодинії та/або гіпералгезії.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку загальної формули (І) за будь-яким із пп. 1- 9 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше фармацевтично прийнятні носій, добавку, допоміжний засіб або середовище.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13384003 | 2013-12-20 | ||
PCT/EP2014/078457 WO2015091795A1 (en) | 2013-12-20 | 2014-12-18 | Fused imidazolyl derivatives, their preparation and use as medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA119547C2 true UA119547C2 (uk) | 2019-07-10 |
Family
ID=49998039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201606725A UA119547C2 (uk) | 2013-12-20 | 2014-12-18 | Конденсовані імідазолільні похідні, їхнє одержання та застосування як лікарських препаратів |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9676784B2 (uk) |
EP (1) | EP3083628B1 (uk) |
JP (1) | JP6464171B2 (uk) |
KR (1) | KR20160095157A (uk) |
CN (1) | CN105916858B (uk) |
AU (1) | AU2014368591A1 (uk) |
BR (1) | BR112016014295A2 (uk) |
CA (1) | CA2934144A1 (uk) |
ES (1) | ES2754430T3 (uk) |
IL (1) | IL246272A0 (uk) |
MA (1) | MA39190B1 (uk) |
MX (1) | MX2016008062A (uk) |
PH (1) | PH12016501169A1 (uk) |
RU (1) | RU2016126431A (uk) |
SG (1) | SG11201604878XA (uk) |
TN (1) | TN2016000254A1 (uk) |
UA (1) | UA119547C2 (uk) |
WO (1) | WO2015091795A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2757052T3 (es) | 2015-07-31 | 2020-04-28 | Merck Patent Gmbh | Derivados heterocíclicos bicíclicos |
CN116731101A (zh) | 2016-06-01 | 2023-09-12 | 雅斯娜 | 用于治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物 |
KR101887993B1 (ko) * | 2016-07-27 | 2018-08-13 | 주식회사 엘지화학 | 광경화 수지 조성물 및 이의 용도 |
CN112010927B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-10-26 | 首都医科大学 | Egh及羟甲基修饰的苯并咪唑喹唑啉,其合成,活性和应用 |
WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07101959A (ja) * | 1993-09-30 | 1995-04-18 | Sankyo Co Ltd | 1−メチルカルバペネム誘導体 |
CN1237060C (zh) * | 2001-01-02 | 2006-01-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物 |
GB0206033D0 (en) | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
CA2577089A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1634873A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1847542A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
EP1982987A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro-pyrano-pyrazole derivatives |
EP1982714A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Pyrano-pyrazole-amines |
MY146924A (en) * | 2007-06-21 | 2012-10-15 | Cara Therapeutics Inc | Substituted imidazoheterocycles |
CA2716921A1 (en) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolizidinone m1 receptor positive allosteric modulators |
EP2468728A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 2-(1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-YL)ethylamine derivatives useful as sigma receptor inhibitors |
EP2548878A1 (en) * | 2011-07-21 | 2013-01-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma ligands |
-
2014
- 2014-12-18 TN TN2016000254A patent/TN2016000254A1/en unknown
- 2014-12-18 UA UAA201606725A patent/UA119547C2/uk unknown
- 2014-12-18 BR BR112016014295A patent/BR112016014295A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-18 AU AU2014368591A patent/AU2014368591A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-18 CN CN201480073636.7A patent/CN105916858B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-18 MX MX2016008062A patent/MX2016008062A/es unknown
- 2014-12-18 US US15/105,105 patent/US9676784B2/en active Active
- 2014-12-18 JP JP2016541066A patent/JP6464171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-18 WO PCT/EP2014/078457 patent/WO2015091795A1/en active Application Filing
- 2014-12-18 EP EP14825134.1A patent/EP3083628B1/en active Active
- 2014-12-18 MA MA39190A patent/MA39190B1/fr unknown
- 2014-12-18 SG SG11201604878XA patent/SG11201604878XA/en unknown
- 2014-12-18 RU RU2016126431A patent/RU2016126431A/ru unknown
- 2014-12-18 CA CA2934144A patent/CA2934144A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-18 ES ES14825134T patent/ES2754430T3/es active Active
- 2014-12-18 KR KR1020167019011A patent/KR20160095157A/ko not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-06-16 IL IL246272A patent/IL246272A0/en unknown
- 2016-06-16 PH PH12016501169A patent/PH12016501169A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MA39190A1 (fr) | 2017-10-31 |
PH12016501169A1 (en) | 2016-07-18 |
BR112016014295A2 (pt) | 2017-08-08 |
JP2016540817A (ja) | 2016-12-28 |
EP3083628B1 (en) | 2019-08-07 |
CN105916858B (zh) | 2018-09-14 |
SG11201604878XA (en) | 2016-07-28 |
MA39190B1 (fr) | 2018-12-31 |
US20160311828A1 (en) | 2016-10-27 |
IL246272A0 (en) | 2016-08-02 |
JP6464171B2 (ja) | 2019-02-06 |
MX2016008062A (es) | 2017-03-09 |
EP3083628A1 (en) | 2016-10-26 |
RU2016126431A (ru) | 2018-01-25 |
CN105916858A (zh) | 2016-08-31 |
TN2016000254A1 (en) | 2017-10-06 |
CA2934144A1 (en) | 2015-06-25 |
KR20160095157A (ko) | 2016-08-10 |
ES2754430T3 (es) | 2020-04-17 |
AU2014368591A1 (en) | 2016-07-07 |
US9676784B2 (en) | 2017-06-13 |
WO2015091795A1 (en) | 2015-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2227476B1 (en) | Tricyclic triazolic compounds | |
UA119547C2 (uk) | Конденсовані імідазолільні похідні, їхнє одержання та застосування як лікарських препаратів | |
EP3377500B1 (en) | Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction | |
EP2920174B1 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma receptors ligands | |
EP2870145B1 (en) | Indene derivatives, their preparation and use as medicaments | |
JP6074775B2 (ja) | ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、その製造およびシグマリガンドとしての使用 | |
EP3164403B1 (en) | Tricyclic triazolic compounds | |
EP2870164B1 (en) | IMIDAZO[2,1-b]THIAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICAMENTS | |
JP6124154B2 (ja) | 置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用 | |
EP3365346B1 (en) | Oxa-diazaspiro compounds having activity against pain | |
EP2986616B1 (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans | |
NZ713391B2 (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans |