CN105916858A - 稠合咪唑基衍生物、其制备和作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对σ受体、尤其是对σ‑1受体具有高亲和力的新颖的稠合咪唑基衍生物，并且涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

Description

稠合咪唑基衍生物、其制备和作为药物的用途
技术领域
本发明涉及对σ受体(尤其是σ-1受体)具有高亲和力的新颖的稠合咪唑基衍生物，并且涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。
背景技术
近年来，对与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的理解的加深已经改进了对新的治疗剂的寻找。这些蛋白质中一个重要的类别是西格玛(σ)受体，这些受体是可能与阿片样物质的致焦虑、致幻和心脏兴奋效应有关的中枢神经***(CNS)细胞表面受体。来自σ受体的生物学和功能研究的证据已经提出，σ受体配体在精神病和运动障碍(如肌张力障碍和迟发性运动障碍)以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征相关的运动失调和帕金森病的治疗中可以是有用的(沃克，J.M.(Walker,J.M.)等人，药理学综述(PharmacologicalReviews)，1990，42，355)。已经报道，已知的σ受体配体林卡唑在精神病的治疗中在临床上显示出效果(施奈德，S.H.(Snyder,S.H.)、拉根特，B.L.(Largent,B.L.)神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)1989，1，7)。σ结合位点对某些***剂苯并吗吩烷的右旋异构体(如(+)-SKF-10047、(+)-环佐辛和(+)-喷他佐辛)并且还对一些发作性睡病治疗剂(如氟哌啶醇)具有优先亲和力。
如在本申请中使用的“一种/多种σ受体”是熟知的并且使用以下引文进行定义：这个结合位点代表不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能的以及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白(G.龙西斯威莱(G.Ronsisvalle)等人，纯粹与应用化学(PureAppl.Chem.)73，1499-1509(2001))。
σ受体具有至少两个亚型，它们可以通过不同药物来区分。(+)-SKF-10047对西格玛1(σ1)位点具有纳摩尔级亲和力，并且对西格玛2(σ2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有类似的亲和力。
σ1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经***、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)中以及在胚胎发育中自其最早期表达的伴侣蛋白，并且显然牵涉于大量生理机能中。其对多种药物的高亲和力已经有过描述，例如对(+)-SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑，尤其是具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的已知配体。鉴于它在与痛觉丧失、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神***、紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ1受体在药物学中引起人们的极大兴趣([凯撒(Kaiser)等人(1991)神经传递(Neurotransmissions)7(1):1-5]、[沃克，J.M.(Walker,J.M.)等人，药理学综述(Pharmacological Reviews)，1990，42，355]和[鲍恩W.D.(Bowen W.D.)(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218])。
σ2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经***、免疫***、内分泌***、肝脏、肾脏)中表达。σ2受体可以是可在调节细胞增殖或在细胞发育中起重要作用的新凋亡途径中的组分。这个途径似乎由连接到位于存储钙的细胞器(如内质网和线粒体)中的细胞内膜的σ2受体组成，这些受体还具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号传导途径和/或用于诱导凋亡。
σ2受体激动剂在若干类型的细胞系中诱导细胞形态改变、凋亡，并且调节p-糖蛋白mRNA的表达，这样使得它们作为用于癌症治疗的抗肿瘤剂是潜在有用的。事实上，已经观察到σ2受体激动剂在对损害DNA的普通抗肿瘤剂耐受的乳腺瘤细胞系中诱导凋亡。此外，在激动剂没有细胞毒性的浓度下，σ2受体激动剂增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，σ2受体激动剂可以在诱导凋亡的剂量或在亚毒性剂量下用作抗肿瘤剂与其他抗肿瘤剂组合，以逆转对药物的耐受，由此允许使用更低剂量的抗肿瘤剂并且显著降低其副作用。
σ2受体拮抗剂可以预防由典型抗精神病药剂引起的不可逆的运动机能副作用。事实上，已经发现，σ2受体拮抗剂作为用作对由于用典型抗精神病药物(如氟哌啶醇)对精神病的长期治疗而在患者中出现的迟发运动障碍的削弱化作用进行改善的药剂可以是有用的。σ2受体似乎还在某些退行性疾病中起作用，在这些退行性疾病中，阻断这些受体可以是有用的。
内源性σ配体是未知的，但是孕酮已经被认为是其中一员。可能的σ位点介导的药物作用包括谷氨酸受体功能、神经递质应答、神经保护、行为和认知的调节(奎利恩，R.(Quirion,R.)等人，药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1992，13:85-86)。大多数研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。报道为选择性σ配体的药物已经被评价为抗精神病药(汉纳，M.(Hanner,M.)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996，93:8072-8077)。σ受体在CNS、免疫和内分泌***中的存在已经提示了它可以充当这三个***之间的连接的可能性。
鉴于σ受体激动剂或拮抗剂潜在的治疗性应用，已经付出巨大努力去发现选择性配体。已经报道了不同σ受体配体。
例如，国际专利申请WO-2008/055932涉及对σ受体具有良好活性的1,2,4-***化合物。WO-2009/071657也报道了对σ受体具有良好活性的三环的***化合物。吡唑化合物已经在国际申请WO-2011/147910中被描述为σ受体抑制剂。
一些稠合化合物也已经被报道为σ配体。例如，吡唑并[3,4-d]嘧啶被披露于国际申请WO-2013/010950中，并且吡唑并[1,5-a]吡啶被描述于WO-2013/124341中。
尽管如此，仍然需要去寻找对σ受体具有药理学活性(不仅是有效的而且具选择性)、并且具有良好“成药性”特性(即与给药、分布、代谢和排泌有关的良好药学特性)的化合物。
发明内容
本发明披露了对σ受体具有高亲和力的新颖化合物，这些化合物可以用于σ相关障碍或疾病的治疗。
在主要方面，本发明针对具有通式(I)的新颖稠合咪唑基衍生物：
其中R1、R2和n是如以下所定义的。
本发明的另一个目的涉及用于制备具有通式(I)的化合物的不同方法。
本发明的另一个目的涉及具有通式(I)的此类化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症(尤其是σ1介导的疾病或病症)的用途。在本发明化合物对其有效的由σ受体介导的疾病或病症组内，可以列举的是腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，疼痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和化学物质(包括***、***、乙醇和尼古丁)上瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、紧张、癌症、精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神***症；炎症或自身免疫性疾病。本发明化合物对疼痛的治疗和预防是非常好且特别有效的，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病症(包括痛觉超敏和/或痛觉过敏)。
本发明的目的还在于提供药物组合物，这些药物组合物包含一种或多种具有通式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可以被调整以便通过任何给药途径进行给予，即口服地或胃肠外地，如经肺地、经鼻地、经直肠地和/或静脉内地。因此，根据本发明的配制品可以被调整用于局部或全身施用，特别是用于皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、经肺、经颊、舌下、经鼻、经皮、***、口服或胃肠外施用。
具体实施方式
本发明首先涉及具有通式(I)的化合物：
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-NR4COR3、-NHCONHR3、-(C(R51R52))m-R6和-NR71R72；
R2选自下组，该组由以下各项组成：-(C(R81R82))p-R9、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；
R3选自下组，该组由以下各项组成：直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烷基烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烷基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳烷基；
R51、R52、R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团；
R6选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烷基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳烷基；
R72选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团；
R9选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
p是1、2或3；
以及其立体异构体(优选对映异构体或非对映异构体)之一，外消旋体，或作为立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)中至少两种的处于任何混合比例的混合物，或药学上可接受的盐或溶剂化物。
如在本发明中提及的“卤素(halogen)”或“卤基(halo)”表示氟、氯、溴或碘。
如在本发明中提及的，脂肪族基团C1-10任选地是单取代的或多取代的并且可以是支链的或无支链的、饱和的或不饱和的。如在本发明中所定义的，不饱和的脂肪族基团包括烯基和炔基基团。根据本发明的优选脂肪族基团包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(vinyl，ethenyl)、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、异戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基。如在本发明中所定义的脂肪族基团任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基、直链的或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和任选地R”独立地表示直链的或支链的C1-6-烷基基团。
根据本发明的优选脂肪族基团C1-10是烷基基团C1-10。
如在本发明中提及的，烷基基团C1-10是饱和的脂肪族基团C1-10。它们可以是直链的或支链的并且是取代的或未取代的。在烷基基团C1-10之中，烷基基团C1-6是优选的。如在本发明中所表达的C1-6烷基基团意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。在本发明的更优选方面，烷基基团是未取代的。
如在本发明中提及的，环烷基C3-9被理解为意指饱和的和不饱和的(但非芳香族的)环烃，这些环烃可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的。具体而言，根据本发明的环烷基是饱和的C3-9环烷基。在这些基团中，例如C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基等。环烷基还包括单不饱和的或多不饱和的(优选单不饱和的)但非芳香族的环烷基。环烷基的实例优选包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、去甲金刚烷基(noradamantyl)、四氢化萘基或茚满基。如在本发明中所定义的，环烷基C3-9任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基、直链的或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和任选地R”独立地表示直链的或支链的C1-6-烷基基团。在本发明的更优选方面，环烷基C3-9表示选自以下的基团：环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基和环己基，并且尤其是环己基。
如在本发明中提及的，杂环烷基被理解为意指饱和的和不饱和的(但非芳香族的)环烃，在这些环烃中任选地至少一个碳原子被杂原子(优选S、N或O)取代。杂环烷基还包括单不饱和的或多不饱和的(优选单不饱和的)但非芳香族的杂环烷基。根据本发明的杂环烷基可以任选地是未取代的，被一个或多个独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基基团、直链的或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和任选地R”独立地表示直链的或支链的C1-6-烷基基团。杂环烷基的实例优选包括但不限于吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2H-噻喃、二噁烷、二氧戊环、氧硫杂环戊烷、噁唑烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、硫化环戊烷、噻唑烷、吡嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。有利地，根据本发明的化合物的杂环烷基表示选自以下的基团：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、吡嗪、哌啶、哌嗪和吗啉并且尤其是吗啉基团。
如在本发明中提及的，芳基被理解为意指甚至在仅一个环中都没有杂原子的芳香族环***。这些芳基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基基团、直链的或支链的C1-6烷氧基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和任选地R”独立地表示直链的或支链的C1-6-烷基基团。芳基基团的优选实例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基、芴基或蒽基基团，它们可以任选地是单取代的或多取代的，如果没有另外定义的话。在本发明的更优选方面，芳基是苯基。
杂芳基被理解为意指其中的至少一个碳原子被选自下组的杂原子取代的芳香族环***，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫，并且可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基单取代或多取代：C1-6烷基基团、直链的或支链的C1-6烷氧基、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C＝O)R’、SR’、SOR’、SO2R’、NHR’、NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和任选地R”独立地表示直链的或支链的C1-6烷基基团。杂芳基的优选实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、***、吡唑、异噁唑、吲哚、苯并***、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并咪唑、咔唑以及喹唑啉。在本发明的更优选方面，杂芳基是吡啶基。
在本发明的特别优选的实施例中，烷基基团C1-10、C3-9环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基基团、直链的或支链的C1-6烷氧基、F、Cl、I、Br以及OH。
根据本发明的术语“缩合的(condensed)”或“稠合的(fused)”意指环或环***附接到至少另一个环或环***，由此这些环或环***具有至少一个共用键，并且由此术语“有环的(annulated)”或“环并的(annelated)”也被本领域的技术人员用于表示这种附接。
根据本发明的术语“环***”是指包含饱和的、不饱和的或芳香族的碳环***的环***，这些环***含有任选地至少一个杂原子作为环成员并且任选地是至少单取代的。所述环***可以缩合至其他碳环***，如芳基、萘基、杂芳基、环烷基等。
术语“盐”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中此形式呈现离子形式或是带电荷的并且与反离子(阳离子或阴离子)偶联或者处于溶液中。该术语还被理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用复合的复合物。
在本发明的背景下，术语“生理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”被具体理解为与生理学上耐受的酸形成的盐(如上文所定义的)，也就是说具体活性化合物与生理学上耐受的(尤其是如果用在人类和/或哺乳动物上时)无机酸或有机酸的盐，或者与至少一种(优选无机)生理学上耐受的(尤其是如果用在人类和/或哺乳动物上时)阳离子形成的盐(如上文所定义的)。具体的酸的生理学上耐受的盐的实例是以下项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴化物、单氢溴化物、单氢氯化物或氢氯化物、甲碘化物、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、马尿酸、苦味酸和/或天冬氨酸。具体的碱的生理学上耐受的盐的实例是碱金属和碱土金属以及与NH4的盐。
术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中此化合物已经经由非共价结合附接至另一个分子(最可能是极性溶剂)，尤其包括水合物和醇化物(例如甲醇化物)。
本发明的方面涉及如上所定义的具有化学式(I)的化合物的前药。
术语“前药”以其最广泛的意义被使用并且包括那些在体内转化为本发明化合物的衍生物。此类衍生物容易地被本领域的技术人员想到，并且依据分子中存在的官能团，包括且不限于本发明化合物的如下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯以及酰胺。产生给定作用化合物的前药的熟知方法的实例是本领域的技术人员已知的并且可以见于例如可罗斯戈德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人“药物设计和发现教科书(Textbook of Drug design and Discovery)”泰勒&弗朗西斯(Taylor&Francis)(2002年4月)。
作为具有化学式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别青睐的前药是当将此类化合物给予患者时提高本发明化合物的生物利用度(例如，通过让口服给予的化合物更容易地被吸收进血液)或相对于亲本种类增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴***)的递送的那些。
在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体实施例中，R1表示基团-NR71R72。
在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的特别优选的实施例中，R1表示基团-NR71R72，其中R71是取代的或未取代的芳基并且R72是氢原子。
在另一个实施例中，本发明的具有化学式(I)的化合物是以下那些，其中R1表示基团-(C(R51R52))m-R6，其中R6优选是取代的或未取代的芳基。
在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的另外的具体实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：-NR4COR3和-NHCONHR3。
本发明的另外方面具体针对根据本发明的具有化学式(I)的化合物，其中R2是-(C(R81R82))p-R9基团。
本发明的另外方面针对根据本发明的具有化学式(I)的化合物，其中R2是-(C(R81R82))p-R9基团，其中R81和R82各自表示氢原子。在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的仍另外的具体方面中，基团R9表示取代的或未取代的环烷基。在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的另一个另外的具体方面中，基团R9表示取代的或未取代的芳基。在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的另一个另外的具体方面中，基团R9表示取代的或未取代的杂环烷基。在根据本发明的具有化学式(I)的化合物的另一个另外的具体方面中，基团R9表示取代的或未取代的杂芳基。
本发明的仍另外的方面针对根据本发明的具有化学式(I)的化合物，其中一起或分开考虑，n是1或2，优选1，m是1，p是1。
在本发明的更优选变体中，具有化学式(I)的σ配体选自：
·1-(8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-基)-3-乙基脲，
·1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-乙基脲，
·1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-丙基脲，
·1-叔丁基-3-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)脲，
·7-(环己基甲基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(3-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(3,5-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-((3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)乙酰胺，
·N-(3-甲氧基苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(3-氯-2-氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(3,5-二氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·3-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氨基)苯酚，
·7-(4-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(2-溴-6-氯苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-苯基丙酰胺，
·N-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，
·N-(3-羟基苯基)-N-(7-苯乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙酰胺，
·7-苄基-N-甲基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸酯，
·3-(4-氟苄基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·7-(环己基甲基)-3-(4-氟苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·7-苯乙基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-(7-苯乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氨基)苯酚，
·7-(2,4-二氟苄基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-环己基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(4-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-(2-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)苯酚，
·4-(2-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)苯酚，
·3-(3-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯酚，
·4-(3-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯酚，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在此提及的任何化合物都旨在表示此类具体化合物连同某些变化或形式。具体而言，在此提及的化合物可以具有不对称中心并且因此以不同对映异构体或非对映异构体形式存在。因此，在此提及的任何给定化合物都旨在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式中的任一种，及其混合物。同样地，双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此在一些情况下，分子可以作为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式异构体和顺式异构体)存在。如果分子含有若干双键，则每个双键都具有其自身的立体异构，该立体异构可以与该分子的其他双键的立体异构相同或不同。此外，在此提及的化合物可以作为阻转异构体存在。在此提及的化合物的所有立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体)及其混合物都被认为在本发明的范围内。
此外，在此提及的任何化合物都可以作为互变异构体存在。确切地说，术语互变异构体是指平衡地存在并且易于从一种异构形式转化成另一种形式的化合物的两个或更多个结构异构体之一。常见的互变异构对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明化合物还意在包括同位素标记形式，即仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面有区别的化合物。例如，具有本发明结构(除了至少一个氢原子被氘或氚代替、或至少一个碳被13C-或14C-富集的碳代替、或至少一个氮被15N-富集的氮代替外)的化合物在本发明的范围内。
具有化学式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选以药学上可接受的或基本上纯的形式存在。药学上可接受的形式尤其是指除了正常的诸如稀释剂和载体等的药物添加剂外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平时被认为是有毒的材料。药品的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施例中，它高于95％的具有化学式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面，本发明涉及用于获得具有通式(I)的化合物的方法。
如上所定义的具有化学式(I)的化合物从具有化学式(II)的化合物开始制备：
其中n和R9具有与上文相同的含义，
具有化学式(II)的化合物与叠氮化剂(例如p-C12(C6H4)SO2N3)在低温下(优选在约-78℃下)，在惰性有机溶剂(特别是作为THF)中，在有机碱(例如像nBuLi)的存在下反应，以给出具有化学式(III)的化合物：
其中n和R9是如上所定义的，
使具有化学式(III)的化合物经受还原，通过在氢气氛下用适合的催化剂(优选钯)在有机溶剂(如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或这些中两者的混合物)中氢化，或可替代地，在作为金属氢化物(优选氢化铝锂)的适合的还原剂的存在下在有机溶剂(如***)中氢化，以给出具有化学式(IV)的化合物：
其中n和R9是如上所定义的，
具有化学式(IV)的化合物可以与具有化学式R3-N＝C＝O的异氰酸酯(R3是如上针对化学式(I)所定义的)反应，以给出具有化学式(V)的双脲：
其中n、R3和R9是如上所定义的，
具有化学式(V)的双脲与碱(如K2CO3)在有机溶剂(优选极性溶剂，如MeOH)的存在下反应，以产生具有化学式(Ia)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NHCONHR3基团，并且n、R3和R9是如上针对化学式(I)所定义的，
或，
如上所定义的具有化学式(IV)的化合物，其在有机碱(如N,N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下，优选在非质子溶剂(如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃)中被具有化学式R3COX的化合物(其中X是卤素原子并且R3是如上针对化学式(I)所定义的)酰化，以产生具有化学式(Ib)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR4COR3基团，R4表示氢原子，并且n、R3和R9是如上针对化学式(I)所定义的，
或，
如上所定义的具有化学式(IV)的化合物，其与具有化学式R71X的化合物(其中X是卤素原子，并且R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基)在钯催化剂(如Pd2(dba)3)和有机磷配体(如Xantphos或BrettPhos)和碱(如KOtBu或NaOtBu)的存在下，在非质子惰性有机溶剂(如甲苯或二噁烷)中反应，以产生具有化学式(Ic)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，R72表示氢原子，并且n和R9是如上针对化学式(I)所定义的，
具有化学式(Ic)的化合物，可以使其与具有化学式R3COX的化合物(其中X是卤素原子并且R3是如上针对化学式(I)所定义的)在有机碱(如N,N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下，优选在非质子溶剂(如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃)中经受酰化反应，以产生具有化学式(Id)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR4COR3基团，n、R3和R9是如上针对化学式(I)所定义的，并且R4选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，
具有化学式(Ic)的化合物，其可以与具有化学式R72X的化合物(其中X是卤素原子，并且R72是直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团)在碱(如氢化钠)的存在下，在非质子极性有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中反应，以产生具有化学式(Ie)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，R72表示直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团，并且n和R9是如上针对化学式(I)所定义的，
具有化学式(Ic)的化合物，在R9表示苯基的情况下，其可以遵循本领域的已知方法被脱苄基，如在有机溶剂(如乙醇)的存在下在钯催化下氢化，以给出具有化学式(VI)的化合物：
其中R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，并且n是如上所定义的，
然后使具有化学式(VI)的化合物经受还原氨基化过程，通过与具有化学式R2＝O的醛或酮(其中R2是如上所定义的)在惰性有机溶剂(如THF或乙腈)中、在还原剂(如NaBH(OAc)3)的存在下反应，以产生具有化学式(If)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，R72表示氢原子，并且n和R2是如上针对化学式(I)所定义的。
如上所定义的具有化学式(I)的化合物还可以从如上所定义的具有化学式(IV)的化合物开始制备，然后使具有化学式(IV)的化合物经受还原氨基化过程，该过程是通过与具有化学式R71＝O的醛或酮(其中R71表示直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烷基烷基或未取代的杂芳烷基)在惰性有机溶剂(如THF或乙腈)中，在还原剂(如NaBH(OAc)3)的存在下反应，以产生具有化学式(Ig)的化合物：
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂环烷基烷基或未取代的杂芳烷基，R72表示氢原子，并且n和R9是如上针对化学式(I)所定义的。
如上所定义的具有化学式(I)的化合物可以可替代地从如上所定义的具有化学式(II)的化合物开始制备，将具有化学式(II)的化合物与具有化学式R6-(C(R51R52))(m’)-CHO的化合物(其中R6、R51、R52是如上所定义的并且m’是0、1或2)反应，以给出具有化学式(VII)的化合物：
其中R51、R52、R6、R9、m’和n是如上所定义的，
将具有化学式(VII)的化合物在有机硅烷(如三乙基硅烷)和酸(如三氟乙酸)的存在下还原，以产生具有化学式(Ih)的化合物：
本发明的具有化学式(I)的化合物的具体情况，其中R1表示R6-(C(R51R52))m’-CH2-，并且R51、R52、R6、R9、m’和n是如上所定义的。
在以上所描述的方法中，具有化学式R2＝O或R71＝O的醛或酮意指羰基形成在分别针对以上化学式(I)中的R2和R71所定义的基团的任何碳原子上。
具有化学式(II)的化合物通过已知方法进行制备，并且特别是从具有化学式(VIII)的化合物开始：
使具有化学式(VIII)的化合物与具有化学式HO-CH2-(CH2)n-NH-CH2-R9的化合物(其中R9和n是如上针对化学式(I)所定义的)在惰性有机溶剂(如THF或乙腈)中，在还原剂(如NaBH(OAc)3)的存在下反应，以给出具有化学式(IXa)的化合物：
其中R9和n是如上所定义的，
或可替代地，使具有化学式(IXa)的化合物与具有化学式HO-CH2-(CH2)n-NH2的化合物在相同条件下反应，以给出具有化学式(IXb)的化合物：
其中n是如上所定义的，
然后使具有化学式(IXb)的化合物在R9-CHO(其中R9是如上所定义的)的存在下经受第二次还原氨基化，以给出如上所定义的具有化学式(IXa)的化合物，
具有化学式(IXa)的化合物，使其与亚硫酰氯反应，以给出相应的化合物(Xa)：
使化合物(Xa)在从约25℃至回流的温度范围内，在有机溶剂(如乙腈)中，在有机碱(如三乙胺)的存在下经受环化反应，以产生如所定义的具有化学式(II)的化合物：
其中n是如上所定义的。
上述合成过程的起始化合物是可商购的，或容易地通过熟练的业内人士已知的方法进行制备。
本发明的另外方面涉及具有通式(I)的化合物的治疗用途。如上文提及的，具有通式(I)的化合物对受体显示出强亲和力并且可以充当其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。优选地，它们充当拮抗剂，特别是1受体的拮抗剂。因此，具有通式(I)的化合物作为药物是有用的。
它们适于治疗和预防由受体(尤其是1受体)介导的障碍和疾病。在这个意义上，具有化学式(I)的化合物具非常良好的抗焦虑性和免疫抑制性并且在以下项的治疗和预防中是非常有用的：腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，疼痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和化学物质(包括***、***、乙醇和尼古丁)上瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、紧张、癌症、精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神***症；炎症或自身免疫性疾病。
具有化学式(I)的化合物尤其适合于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病症(包括痛觉超敏和/或痛觉过敏)。疼痛被国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际的或潜在的组织损害相关的令人不愉快的感觉和情绪体验”，或就这样的损害而言进行描述(IASP，慢性疼痛分类(Classification of chronic pain)，第2版，IASP出版社(2002)，210)。尽管疼痛总是主观性的，但是可以将其病因或综合征分类。
在优选实施例中，疼痛选自中等到严重疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏，优选地还包括机械痛觉超敏或热痛觉过敏。
在另一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉超敏并且更确切地是机械或热痛觉超敏。
在另一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉过敏。
在又另一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和预防神经性疼痛并且更确切地是用于治疗和预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及具有化学式(I)的化合物用于生产治疗和预防由受体介导的障碍和疾病的药物的用途，如之前所解释的。
具体而言，本发明涉及具有化学式(I)的化合物用于生产治疗和预防以下项的药物的用途：腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，疼痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和化学物质(包括***、***、乙醇和尼古丁)上瘾；迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫症、中风、紧张、癌症、精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神***症；炎症或自身免疫性疾病。
尤其地，本发明涉及具有化学式(I)的化合物用于生产治疗和预防以下项的药物的用途：疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病症(包括痛觉超敏和/或痛觉过敏)，并且更优选中等到严重疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏，优选地还包括机械痛觉超敏或热痛觉过敏。
本发明的另外相关方面涉及治疗或预防由受体介导的障碍和疾病的方法，该方法包括向对这样一种治疗有需要的患者给予治疗有效量的如上所定义的化合物或其药物组合物。优选地，由受体介导的障碍和疾病选自疼痛综合征，并且尤其是中等到严重疼痛、内脏痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏，而这还可以包括机械痛觉超敏或热痛觉过敏。
本发明的另一个方面是药物组合物，该药物组合物包含至少一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或运载体。
本发明的药物组合物可以被配制为包含至少一种与σ受体结合的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质的、不同药物形式的药物。
辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支持材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂(如糖)、抗氧化剂和/或凝集剂。
在栓剂的情况下，这可以意味着蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体，用于胃肠外施用。这些辅助材料和/或添加剂的选择以及待使用的量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物组合物可以被调整为任何施用形式，口服地或胃肠外地，例如经肺地、经鼻地、经直肠地和/或静脉内地。
优选地，组合物是适于口服或胃肠外给予，更优选适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、经直肠、经皮、经粘膜或经鼻给予。
本发明的组合物可以被配制用于任何形式的口服给药，该形式优选地选自下组，该组由以下各项组成：片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶剂、汁、糖浆剂、溶液以及悬浮液。
用于口服给予的本发明的组合物还可以处于以下形式：多颗粒剂，优选微粒剂、微片剂、球粒剂或颗粒剂，任选地被压缩成片剂、填充到胶囊中或悬浮在适合的液体中。适合的液体是本领域的技术人员已知的。
用于胃肠外施用的适合制剂是溶液、悬浮液、可复水的干燥制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以被配制为呈溶解形式或呈贴剂的沉积物，用于经皮施用。
皮肤施用包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液或乳液。
直肠施用的优选形式是借助栓剂。
取决于其给药途径，相应的药物还可以含有本领域的技术人员已知的一种或多种辅助物质。可以根据本领域的技术人员已知的标准程序生产根据本发明的药物。
人类和动物的每日剂量可以根据在相应的物种中具有其基础的因素以及其他因素(如年龄、性别、体重或患病程度等等)而变化。人类的每日剂量可以优选地在以下范围内：在每天一次或多次摄取过程中从1至2000毫克，优选1至1500毫克，更优选1至1000毫克的待给予的活性物质。
以下实例仅仅是说明本发明的某些实施例，并且不能被视为以任何方式限制本发明。
实例
制备A：8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯
A.1.3-((1H-咪唑-4-基)甲基氨基)丙-1-醇
将1H-咪唑-4-甲醛(2.96g，30.8mmol)悬浮于无水乙醇(50mL)中并且添加3-氨基丙-1-醇(2.36mL，30.8mmol)。在室温下搅拌2.5h之后，亚胺形成完成，如通过质子NMR所判断的。将混合物冷却至0℃之后，分部分地添加三乙酰氧基硼氢化钠(32.6g，154mmol)，随后添加额外的乙醇(75mL)。去除冷却浴并且将混合物搅拌过夜。LC/MS显示完全还原并且将对应于标题化合物的混合物直接用于下一步骤。
LC/MS m/z 156[M+H]+。
A.2.3-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(环己基甲基)氨基)-丙-1-醇
将3-((1H-咪唑-4-基)甲基氨基)丙-1-醇(约30.8mmol，在125mL无水乙醇中)的粗混合物用环己烷甲醛(10.40g，93mmol)处理并且在室温下搅拌2.5h。然后将混合物在冰浴中冷却，并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(32.6g，154mmol)，随后添加另外的30mL无水乙醇。允许将混合物加温至室温并且然后搅拌1h。用水淬灭之后，用1M水性氢氧化钠使混合物呈中性。在旋转蒸发仪上除去乙醇并且将残余物用乙酸乙酯萃取，以除去一些杂质。将水层用进一步碱化至pH约14，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。获得的呈几乎无色的油状物的粗标题化合物(5.73g)显示出用于下一步骤的足够纯度。
1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.55(m,1H),6.93(s,1H),3.83-3.74(m,2H),3.59(s,2H),2.73-2.63(m,2H),2.27(d,J＝7.1Hz,2H),1.80-1.46(m,9H),1.30-1.05(m,4H),0.94-0.75(m,2H)。
LC/MS m/z 252[M+H]+。
A.3.N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-氯-N-(环己基甲基)-丙-1-胺二盐酸盐
将3-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(环己基甲基)氨基)丙-1-醇(5.73g，19.83mmol)在氮气氛下溶解于二氯甲烷(110mL)中。冷却至约0℃之后，逐滴添加亚硫酰氯(5.79mL，79mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。接着，分两部分添加另外4当量的SOCl2，从而在过夜搅拌之后驱动反应完成。用二氯甲烷汽提之后，获得呈黄色泡沫的粗标题化合物(约6.2g)。
LC/MS m/z 270&272[M+H]+。
A.4.8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯
将N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-3-氯-N-(环己基甲基)丙-1-胺二盐酸盐(19.8mmol、6.80g)悬浮于乙腈(干，130mL)中。将悬浮液放置在氮气氛下并且添加三乙胺(10mL，71.7mmol)。将反应混合物在回流下加热约5h，并且然后在室温下搅拌过夜。浓缩之后，将产物通过快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物(1.73g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.07-4.02(m,2H),3.80(s,2H),3.08(distorted dd,J＝6.5,3.8Hz,2H),2.11(d,J＝7.1Hz,2H),1.85-1.60(m,7H),1.47-1.35(m,1H),1.30-1.07(m,3H),0.89-0.75(m,2H)。
LC/MS m/z 234[M+H]+。
制备B：7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
B.1.2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(苄基)氨基)乙醇
将1升烧瓶填充上1H-咪唑-4-甲醛(14g，146mmol)和无水乙醇(240mL)。然后添加2-(苄基氨基)-乙醇(20.8mL，146mmol)并且3h之后，白色悬浮液缓慢变成黄色溶液。然后将混合物在冰浴中冷却并且分部分地添加三乙酰氧基硼氢化钠(93g，437mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且将混合物部分浓缩。用1M水性NaOH中性至pH约7之后，将水相用乙酸乙酯冲洗两次，然后将它进一步碱化至pH 14。然后将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出标题化合物(26.9g)，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(s,1H),7.37-7.18(m,6H),6.87(s,1H),3.69(s,2H),3.68-3.58(m,5H),2.70(t,J＝5.1Hz,2H)。
LC/MS:m/z 232[M+H]+。
B.2N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N-苄基-2-氯乙胺二盐酸盐
将2-(((1H-咪唑-4-基)甲基)(苄基)氨基)乙醇(约112mmol)溶解于二氯甲烷(600mL)中并且将溶液放置在氮气氛下。在冰浴中冷却之后，逐滴添加亚硫酰氯(33mL，452mmol)。完成添加之后，允许将混合物在室温下搅拌3天。然后，将它浓缩并且与二氯甲烷共蒸发，以给出呈深黄色固体的标题化合物(47g)。
1H NMR(DMSO)δ9.22(s,1H),7.91(br s,1H),7.64(br s,2H),7.43(br s,3H),4.67-4.20(m,5H),3.99(br s,2H),3.22(br s,2H)。
LC/MS m/z 250&252[M+H]+。
B.3.7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
将N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-N-苄基-2-氯乙胺二盐酸盐(46.2g，约95mmol)悬浮于无水乙腈(900mL)中并且将溶液放置在氮气氛下。添加三乙胺(46.1mL，331mmol)并且将混合物回流过夜。将暗色反应混合物冷却，浓缩并且然后用二氯甲烷和饱和水性碳酸钠稀释。萃取提供了粗产物，将其通过柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯中的甲醇梯度)，以给出呈橙色固体的标题化合物(12.7g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(s,1H),7.39-7.27(m,5H),6.74(s,1H),4.04(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(s,2H),3.67(s,2H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H)。
LC/MS m/z 214[M+H]+。
制备C：7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
C.1.5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
将7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(4.89g，22.9mmol)溶解于无水乙醇(200mL)中并且将10％钯碳(4.88g)添加至溶液中。将混合物放置在1巴氢气氛下并且剧烈搅拌过夜。然后将它通过硅藻土(用乙醇冲洗)过滤，浓缩并且与二氯甲烷共蒸发。获得呈灰白色油状物的标题化合物(2.52g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(s,1H),6.77(s,1H),4.07(s,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.22(t,J＝5.6Hz,2H),1.76(br s,1H)。
LC/MS m/z 124[M+H]+。
C.2.7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
将5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.0g，7.71mmol)溶解于无水乙醇(50mL)中并且将溶液放置在氮气氛下。添加环己烷甲醛(1.86mL，15.4mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将它在冰浴中冷却并且分部分地添加三乙酰氧基氢硼酸钠(6.54g，30.9mmol)。在室温下继续搅拌过夜，这之后，将反应混合物浓缩并且分配在二氯甲烷与水之间。分离各层之后，将水层碱化至pH约14，并且将它用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，滤过并浓缩。快速色谱法(二氯甲烷中的甲醇梯度)给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.82g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.51(s,1H),6.78(s,1H),4.05(t,J＝5.5Hz,2H),3.61(s,2H),2.79(t,J＝5.5Hz,2H),2.32(d,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.60-1.46(m,1H),1.32-1.10(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
LC/MS m/z 220[M+H]+。
实例1：1-(8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-基)-3-乙基脲
1.13-叠氮基-8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯
将描述于制备A中的8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯(1.883g，7.1mmol)溶解于干四氢呋喃(35mL)中并且在氮气氛下冷却至-78℃。然后逐滴添加正丁基锂(4.88mL的1.6M溶液，在己烷中，7.81mmol)。30分钟之后，逐滴添加4-甲基苯磺酰叠氮化物(9.57g，7.28mmol，甲苯中的15wt％溶液)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。接着，将混合物用水淬灭，并且允许在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯从稀释的水性碳酸钠中萃取出来，将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗品在二氧化硅上纯化(二氯甲烷中的甲醇梯度)，以给出呈橙色油状物的标题化合物(0.92g)。
LC/MS m/z 275[M+H]+。
1.2.8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺
将3-叠氮基-8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯(1.078g，3.3mmol)溶解于乙醇(25mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物中。使溶液在60℃下在1巴的氢下经受2h的使用10％钯碳进行的氢解。然后将混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥。硅胶快速柱层析(二氯甲烷中的7N甲醇氨梯度)给出呈黄色固体的标题化合物(0.69g)。
LC/MS质量249[M+H]+。
1.3 1-(8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-基)-3-乙基脲
将8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺(0.279g，1.0mmol)在氮气氛下溶解于二氯甲烷(干，10mL)中。将溶液用二氯甲烷(干，1mL)中的异氰酸基乙烷(0.095mL，1.200mmol)的溶液处理，并且在室温下搅拌2天，控制反应的进展。然后将混合物用甲醇淬灭。通过首先是正相柱色谱法并且然后是反相柱色谱法进行的纯化提供了呈白色固体的标题化合物(86mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.48(s,1H),4.18-3.88(m,2H),3.70(s,2H),3.38-3.22(m,2H),3.04(dd,J＝6.9,3.5Hz,2H),2.14(d,J＝7.0Hz,2H),1.87-1.56(m,7H),1.48-1.30(m,1H),1.30-1.08(m,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(qd,J＝13.7,12.7,3.5Hz,2H)。
LC/MS m/z 320[M+H]+。
实例2.1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-乙基脲
2.1 3-叠氮基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
将描述于制备C中的7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.120g，4.7mmol)在氮气氛下溶解于干四氢呋喃(20mL)中并且将溶液冷却至-78℃。逐滴添加己烷中的正丁基锂(3.08mL，4.94mmol)，1h之后添加4-十二烷基苯磺酰叠氮化物(异构体的混合物，1.886mL，5.64mmol)。去除冷却浴并且允许将混合物加温至室温同时搅拌2h。然后将混合物用水淬灭，添加水性碳酸氢钠，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、然后用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化(首先使用庚烷中的乙酸乙酯梯度，然后使用乙酸乙酯中的甲醇梯度)。获得呈棕色油状物的标题化合物(0.55g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.60(s,1H),3.98(dd,J＝11.0,3.3Hz,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.39(td,J＝11.9,1.9Hz,2H),2.80-2.73(m,2H),2.37(d,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.71(m,1H),1.71-1.64(m,2H),1.28(qd,J＝12.0,4.4Hz,2H)。
LC/MS m/z 262[M+H]+。
2.2 7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将3-叠氮基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.144g，4.35mmol)溶解于乙酸乙酯(25mL)和乙醇(25mL)中，添加10％钯碳(0.231g，0.218mmol)并且使混合物在室温下在1巴氢下经受3h的氢解。然后将混合物通过硅藻土过滤并且将棕色滤液浓缩至干燥，并且将残余物用二氯甲烷汽提两次。将粗标题化合物(0.95g)按原样用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ6.34(s,1H),3.81(br s,2H),3.69(t,J＝5.8Hz,2H),3.52(s,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H),2.01(br s,1H),1.84-1.62(m,4H),1.59-1.44(m,1H),1.32-1.10(m,3H),0.97-0.80(m,2H)。
LC/MS m/z 235[M+H]+。
2.3 1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-乙基脲
将7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.117g，0.50mmol)在氮气氛下悬浮于无水二氯甲烷(2mL)中并且用异氰酸基乙烷(0.047mL，0.60mmol)处理。在室温下继续搅拌过夜。然后将混合物用几滴甲醇淬灭并且通过快速色谱法纯化(二氯甲烷中的甲醇梯度)，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(48mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.13-8.21(m,2H),6.42(s,1H),3.84(t,J＝5.7Hz,2H),3.52(s,2H),3.33(qd,J＝7.2,5.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(d,J＝7.1Hz,2H),1.84-1.61(m,5H),1.59-1.43(m,1H),1.33-1.08(m,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(qd,J＝11.8,3.0Hz,2H)。
LC/MS m/z 306[M+H]+。
实例3.1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-丙基脲
将描述于实例2.2中的7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(30mg，0.128mmol)在氮气氛下溶解于干二氯甲烷(1mL)中。添加正丙基异氰酸酯(73μl，0.768mmol)并且将橙色溶液在室温下搅拌1h，给出朝向单脲衍生物和二脲衍生物的混合物的几乎完全转化。将反应混合物浓缩并且然后将残余物再溶解于甲醇(1mL)中。添加过量的固体碳酸钾，在2h的反应之后，给出几乎排他地所希望的单脲产物。将反应混合物浓缩并且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将经硫酸钠干燥、过滤和溶剂蒸发之后获得的粗产物使用二氧化硅快速色谱法纯化(使用二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度，然后是乙酸乙酯中的甲醇氨梯度)。获得纯批次的标题化合物(23mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.53-8.55(m,1H),7.81-7.34(m,1H),6.41(s,1H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(s,2H),3.26(q,J＝6.7Hz,2H),2.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.45(m,8H),1.31-1.08(m,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),1.00-0.80(m,2H)。
LC/MS m/z 320[M+H]+。
实例4遵循与实例3中相同的方法使用适当的异氰酸酯进行制备。
实例5：7-(环己基甲基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将描述于实例2.2.中的7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(117mg，0.50mmol)、溴苯(63μl，0.60mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯基-2-基)膦(16mg，6mol％)、Pd2(dba)3(6.9mg，1.5mol％)和叔丁醇钠(58mg，0.60mmol)合并于8mL小瓶中，悬浮于1,4-二噁烷(特干的，1mL)中，并且使氩通过混合物一段时间。将小瓶加帽并且在100℃下搅拌3h。然后将混合物冷却，用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土过滤。将浓缩的滤液在硅胶柱上纯化(二氯甲烷中的10％甲醇/乙酸乙酯混合物梯度)，以给出呈灰白色固体的标题化合物(94mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.22(t,J＝7.9Hz,2H),6.91-6.82(m,3H),6.62(s,1H),5.77(s,1H),3.74(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(d,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.61(m,5H),1.59-1.45(m,1H),1.31-1.11(m,3H),0.90(qd,J＝12.0,3.2Hz,2H)。
LC/MS m/z 311[M+H]+。
实例6-22遵循与实例5中相同的方法使用适当的芳基溴进行制备。
实例23：N-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-苯基丙酰胺
将描述于实例10中的7-苄基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(61mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中并且添加DIPEA(43μl、0.240mmol)，随后添加丙酰氯(48μl，0.560mmol，分三部分添加)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用三滴甲醇淬灭并且将它直接在硅胶上纯化(二氯甲烷中的10％甲醇乙酸乙酯梯度)。通过制备型LC/MS除去一些其他杂质和分解产物。获得呈白色固体的标题化合物(41mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.41-7.26(m,10H),6.73(s,1H),3.78-3.59(m,2H),3.67(s,2H),3.64(s,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H)。
LC/MS m/z 361[M+H]+。
实例24-25遵循与实例23中相同的方法使用适当的酰氯进行制备。
实例26：7-苄基-N-甲基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将描述于实例10中的7-苄基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(150mg，0.493mmol)放置在氮气氛下并且溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中。添加氢化钠(22mg的60％分散体，在油中，0.550mmol)，15min之后添加碘甲烷(37μl，0.591mmol)。搅拌约1h之后，将反应混合物浓缩并且将它通过快速柱色谱法纯化(DCM中的甲醇梯度)，以给出呈油状物的标题化合物(56mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37-7.31(m,4H),7.34-7.25(m,1H),7.23(dd,J＝8.7,7.3Hz,2H),6.87(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.71-6.63(m,3H),3.67(s,2H),3.65(s,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.33(s,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H)。
LC/MS m/z 319[M+H]+。
实例27：N-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将描述于实例2.2.中的7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(20mg，0.085mmol)溶解于干乙腈(1mL)中。将溶液放置在氮气氛下并且添加粉状分子筛(约100mg，)。然后添加苯甲醛(17μl，0.168mmol)并且将反应混合物在回流下搅拌4h。允许将混合物冷却至室温并且添加三乙酰氧基氢硼酸钠(72mg，0.340mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物用水淬灭并且然后赶走MeCN。添加1M水性NaOH至pH约14，随后添加二氯甲烷。萃取、干燥和溶剂蒸发之后，将粗产物通过制备型LC/MS纯化，以给出标题化合物(13.5mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),6.43(s,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),3.58-3.47(m,3H),2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(d,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.55-1.43(m,1H),1.33-1.09(m,3H),0.96-0.75(m,2H)。
LC/MS m/z 325[M+H]+。
实例28：3-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸酯
28.1(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(苯基)甲醇
将描述于制备C中的7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.142g，0.50mmol)在氮气氛下溶解于干四氢呋喃(2mL)中。将溶液冷却至-78℃并且用己烷中的正丁基锂(0.240mL，0.600mmol)处理。搅拌1h之后，添加苯甲醛(0.071mL，0.700mmol)并且去除冷却浴。允许将混合物加温至室温过夜。然后将它用水性氯化铵淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将干燥且浓缩的萃取物在硅胶上纯化(二氯甲烷中的10％甲醇/乙酸乙酯混合物梯度)，以给出呈几乎无色玻璃状的标题化合物(138mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),6.70(s,1H),5.83(s,1H),3.70(dist.dt,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.59(dist.dt,J＝12.0,5.6Hz,2H),3.55(s,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.24(d,J＝7.2Hz,2H),1.83-1.61(m,5H),1.55-1.42(m,1H),1.24-1.10(m,3H),0.85(distq,J＝～10.5Hz,2H)。
LC/MS m/z 326[M+H]+。
28.23-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪双三氟乙酸酯
将(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(苯基)甲醇(0.138g，0.42mmol)用三乙基硅烷(1.017mL，6.30mmol)和2,2,2-三氟乙酸(0.468mL，6.30mmol)的混合物在100℃下处理约20h。然后将混合物浓缩并且通过快速柱层析纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(194mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(m,3H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(s,1H),4.38(s,2H),3.91(t,J＝5.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.05-2.92(m,2H),2.47(d,J＝6.9Hz,2H),1.83-1.61(m,5H),1.61-1.43(m,1H),1.34-1.08(m,3H),1.01-0.75(m,2H)。
LC/MS m/z 310[M+H]+。
实例29-30遵循与实例28中相同的方法使用适当的醛进行制备。
实例31：7-苯乙基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
31.1N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将描述于实例10中的7-苄基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.457g，1.5mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中。分若干部分将10％钯碳(600mg)添加至溶液中，首先在室温下搅拌，然后在50℃下搅拌，直到反应完成，如通过TLC所监测的。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用乙酸乙酯和甲醇冲洗并且将滤液蒸发至干燥。二氧化硅快速柱层析(二氯甲烷中的7N甲醇氨梯度)提供了呈白色泡沫的标题化合物(159mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),6.91-6.85(m,3H),6.64(s,1H),5.85(br s,1H),4.05(d,J＝0.8Hz,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.17(t,J＝5.6Hz,2H),1.64(br s,1H)。
LC/MS m/z 215[M+H]+。
31.2 7-苯乙基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.053g，0.24mmol)溶解于无水乙醇(2mL)中并且添加2-苯乙醛(0.037mL，0.288mmol)，并且将混合物搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基氢硼酸钠(0.153g，0.720mmol)并且再继续搅拌1h。然后将混合物用DCM稀释，通过硅藻土过滤并且浓缩至干燥。二氧化硅快速色谱法(二氯甲烷中的甲醇梯度)提供了呈黄色玻璃状的标题化合物(58mg)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.36-7.26(m,2H),7.27-7.18(m,5H),6.93-6.84(m,3H),6.65(s,1H),5.69(s,1H),3.77(t,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,2H),2.93-2.83(m,4H),2.85-2.75(m,2H)。
LC/MS m/z 319[M+H]+。
实例32-40遵循与实例31中相同的方法使用适当的醛或酮进行制备。
实例41：7-(3-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
将N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺二盐酸盐(150mg，0.52mmol，使用乙醇中的HCl从实例31.1制备的)在氮气氛下悬浮于无水乙醇(10mL)中。添加三乙胺(146μl，1.04mmol)，随后添加2-(3-甲氧基苯基)乙醛(1.40mmol)和一滴AcOH。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(332mg，1.567mmol)并且将悬浮液在室温下搅拌过夜。用水淬灭之后，赶走乙醇并且将残余物用二氯甲烷和水性碳酸氢钠稀释。将萃取、干燥、过滤和溶剂蒸发之后获得的粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷中的甲醇梯度)和制备型LC/MS纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(81mg)。
LC/MS m/z 349[M+H]+。
实例42-44遵循与实例47中相同的方法使用适当的醛进行制备。
实例45：3-(2-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)苯酚
将描述于实例47中的7-(3-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.80g，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将溶液冷却至-78℃并且将它用过量的三溴硼烷(0.766mL，1.532mmol)处理。允许作为白色悬液的反应混合物加温至室温。然后将混合物用水和甲醇淬灭，并且用二氯甲烷从水性碳酸氢钠中萃取出来。将粗产物首先使用硅胶快速色谱法(乙酸乙酯中的7N甲醇氨梯度)纯化并且然后借助制备型TLC进一步纯化。从乙腈中冻干后获得呈白色固体的标题化合物(58mg)。
1H NMR(DMSO)δ:9.26(s,1H),8.19(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),6.41(s,1H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,2H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.77-2.69(m,2H),2.69-2.62(m,2H)。
LC/MS m/z 335[M+H]+,m/z 333[M-H]-。
实例46-48遵循与实例51中相同的方法从对应实例48至50开始进行制备。
生物学活性
药理学研究
如(德黑文-胡德金斯，D.L.(DeHaven-Hudkins,D.L.)，L.C.弗莱斯纳(L.C.Fleissner)和F.Y.福特-赖斯(F.Y.Ford-Rice)，1992，[3H](+)喷他佐辛与豚鼠脑中的σ识别位点的结合的表征(Characterization of the binding of[3H](+)pentazocinetoσrecognition sites in guinea pig brain)，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)227，371-378)描述的并且做了一些改变来进行脑膜制备以及对σ1受体的结合测定。用Kinematica Polytron PT 3000在15000r.p.m下将豚鼠脑在10倍体积(w/v)的Tris-HCl50mM 0.32M蔗糖(pH 7.4)中均化30s。将匀浆在4℃下于1000g下离心10min，并且收集上清液并且在4℃下于48000g下再次离心15min。将沉淀物再悬浮于10倍体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中，在37℃下孵育30min，并且在4℃下于48000g下离心20min。这之后，将沉淀物再悬浮于新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中并存储在冰上直到使用。
使用的放射性配体是5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛并且终体积是200μl。通过以大约5mg组织净重/mL的终组织浓度添加100μl的膜来启动孵育并且孵育时间是在37℃下150m。孵育之后，将膜收集在具有0.1％聚乙烯亚胺的预处理的玻璃纤维滤板(MultiScreen-FC，密理博公司(Millipore))上。将过滤器用200μl洗涤缓冲液(50mM TrisCl，pH＝7.4)洗涤两次并且然后添加25μl的Ecoscint H液体闪烁混合物。允许将微板静置几小时并且然后通过液体闪烁分光光度法(1450Microbeta，瓦拉克公司(Wallac))量化。用1μM氟哌啶醇确定非特异性结合。
获得的一些结果示于表(I)中。
表(I)

Claims (16)

1.一种具有通式(I)的化合物：
其中
R1选自下组，该组由以下各项组成：-NR4COR3、-NHCONHR3、-(C(R51R52))m-R6和-NR71R72；
R2选自下组，该组由以下各项组成：-(C(R81R82))p-R9、取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团；
R3选自下组，该组由以下各项组成：直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的环烷基烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基烷基基团；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的环烷基烷基基团、取代的或未取代的芳基基团、取代的或未取代的芳烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基烷基基团、取代的或未取代的杂芳基基团、取代的或未取代的杂芳烷基基团；
R51、R52、R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团；
R6选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；
R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的环烷基烷基基团、取代的或未取代的芳基基团、取代的或未取代的芳烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基烷基基团、取代的或未取代的杂芳基基团、取代的或未取代的杂芳烷基基团；
R72选自下组，该组由以下各项组成：氢原子、直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团；
R9选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的芳基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂芳基基团；
n是1、2或3；
m是1、2或3；
p是1、2或3；
其中如在化学式(I)中所定义的脂肪族基团C1-10、环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团和杂芳基基团如果被取代的话是被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基基团、直链的或支链的C1-6烷氧基基团、-F、-Cl、-I、-Br、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CN、-OH、-SH、-NH2、氧代、-(C＝O)R’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-NHR’、-NR’R”，由此对于每个取代基而言，R’和R”独立地表示直链的或支链的C1-6-烷基基团；
以及其立体异构体、对映异构体或非对映异构体之一，外消旋体，或作为立体异构体、对映异构体和/或非对映异构体中至少两种的处于任何混合比例的混合物，或药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示基团-NR71R72。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R1表示基团-NR71R72，在该基团中R71是取代的或未取代的芳基并且R72是氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示基团-(C(R51R52))m-R6。
5.根据权利要求1或4中任一项所述的化合物，其中R1表示基团-(C(R51R52))m-R6，在该基团中R6是取代的或未取代的芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：-NR4COR3和-NHCONHR3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是-(C(R81R82))p-R9基团，在该基团中R81和R82各自表示氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中一起或分开考虑，n是1或2，m是1，p是1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
·1-(8-(环己基甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-基)-3-乙基脲，
·1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-乙基脲，
·1-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-丙基脲，
·1-叔丁基-3-(7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)脲，
·7-(环己基甲基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(环己基甲基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(3-氯-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(3,5-二氟苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-((3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)乙酰胺，
·N-(3-甲氧基苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(3-氯-2-氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(3,5-二氟苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·3-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氨基)苯酚，
·7-(4-氟苄基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-苄基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(2-溴-6-氯苯基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环庚三烯-3-胺，
·N-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-苯基丙酰胺，
·N-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，
·N-(3-羟基苯基)-N-(7-苯乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)丙酰胺，
·7-苄基-N-甲基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-苄基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸酯，
·3-(4-氟苄基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·7-(环己基甲基)-3-(4-氟苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，
·7-苯乙基-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-苯基-7-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-(7-苯乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基氨基)苯酚，
·7-(2,4-二氟苄基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·N-(4-氟苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-环己基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(4-甲氧基苯乙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·7-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺，
·3-(2-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)苯酚，
·4-(2-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙基)苯酚，
·3-(3-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯酚，
·4-(3-(3-(苯基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)苯酚。
10.一种用于制备根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物的方法，该方法从具有化学式(II)的化合物开始：
其中n和R9具有与权利要求1中相同的含义，
具有化学式(II)的化合物与叠氮化剂在约-78℃下的低温下、在惰性有机溶剂中、在有机碱的存在下发生反应，以给出具有化学式(III)的化合物：
其中n和R9是如在权利要求1中所定义的，
使具有化学式(III)的化合物经受还原，该还原是通过在氢气氛下用适合的催化剂在有机溶剂如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或这些中两者的混合物中氢化，或可替代地，在作为金属氢化物的适合的还原剂的存在下在有机溶剂如***中氢化进行的，以给出具有化学式(IV)的化合物：
其中n和R9是如在权利要求1中所定义的，
具有化学式(IV)的化合物可以与具有化学式R3-N＝C＝O的异氰酸酯发生反应，R3是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，以给出具有化学式(V)的双脲：
其中n、R3和R9是如在权利要求1中所定义的，
具有化学式(V)的双脲与碱如K2CO3在有机极性溶剂如MeOH的存在下发生反应，以产生具有化学式(Ia)的化合物：
具有化学式(Ia)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NHCONHR3基团，并且n、R3和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，
或，
如上所定义的具有化学式(IV)的化合物，其在有机碱的存在下、在非质子溶剂中被具有化学式R3COX的化合物酰化，其中X是卤素原子并且R3是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，以产生具有化学式(Ib)的化合物：
具有化学式(Ib)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR4COR3基团，R4表示氢原子，并且n、R3和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，
或，
如上所定义的具有化学式(IV)的化合物，其与具有化学式R71X的化合物在钯催化剂和有机磷配体和碱的存在下、在非质子惰性有机溶剂中发生反应，其中X是卤素原子并且R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基基团和取代的或未取代的杂芳基基团，以产生具有化学式(Ic)的化合物：
具有化学式(Ic)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基基团和取代的或未取代的杂芳基基团，R72表示氢原子，并且n和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，
具有化学式(Ic)的化合物，可以用具有化学式R3COX的化合物使其在有机碱的存在下、在非质子溶剂中经受酰化反应，其中X是卤素原子并且R3是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，以产生具有化学式(Id)的化合物：
具有化学式(Id)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR4COR3基团，n、R3和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，并且R4选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基基团和取代的或未取代的杂芳基基团，
具有化学式(Ic)的化合物，其可以与具有化学式R72X的化合物在碱的存在下、在非质子极性有机溶剂中反应，其中X是卤素原子并且R72是直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团，以产生具有化学式(Ie)的化合物：
具有化学式(Ie)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基基团和取代的或未取代的杂芳基基团，R72表示直链的或支链的取代的或未取代的C1-3脂肪族基团，并且n和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的，
在R9表示苯基基团的情况下，具有化学式(Ic)的化合物可以在有机溶剂的存在下在钯催化下发生氢化，之后被脱苄基，以给出具有化学式(VI)的化合物；
其中R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基基团和取代的或未取代的杂芳基基团，并且n是如在权利要求1中所定义的，
然后使具有化学式(VI)的化合物经受还原氨基化过程，该还原氨基化过程是通过与具有化学式R2＝O的醛或酮在惰性有机溶剂中、在还原剂的存在下发生反应进行的，其中R2是如上所定义的，以产生具有化学式(If)的化合物：
具有化学式(If)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基，R72表示氢原子，并且n和R2是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的。
11.一种用于制备根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物的方法，该方法从如在权利要求10中所定义的具有化学式(IV)的化合物开始，然后使具有化学式(IV)的化合物经受还原氨基化过程，该还原氨基化过程是通过与具有化学式R71＝O的醛或酮在惰性有机溶剂中、在还原剂的存在下发生反应进行的，其中R71表示直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的环烷基烷基基团、取代的或未取代的芳烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基烷基基团或未取代的杂芳烷基基团，以产生具有化学式(Ig)的化合物：
具有化学式(Ig)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示-NR71R72基团，R71选自下组，该组由以下各项组成：直链的或支链的取代的或未取代的C1-10脂肪族基团、取代的或未取代的环烷基基团、取代的或未取代的环烷基烷基基团、取代的或未取代的芳烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基基团、取代的或未取代的杂环烷基烷基基团或未取代的杂芳烷基基团，R72表示氢原子，并且n和R9是如在权利要求1中针对化学式(I)所定义的。
12.一种用于制备根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物的方法，该方法从如在权利要求10中所定义的具有化学式(II)的化合物开始，具有化学式(II)的化合物与具有化学式R6-(C(R51R52))(m’)-CHO的化合物发生反应，其中R6、R51、R52是如在权利要求1中所定义的并且m’是0、1或2，以给出具有化学式(VII)的化合物：
其中R51、R52、R6、m’和n是如上所定义的并且R9是如在权利要求1中所定义的，
将具有化学式(VII)的化合物在有机硅烷和酸的存在下进行还原，以产生具有化学式(Ih)的化合物：
具有化学式(Ih)的化合物是根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物的一种具体情况，其中R1表示R6-(C(R51R52))m’-CH2-，并且R51、R52、R6、R9、m’和n是如上所定义的。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，用作药物。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，用于在选自下组的由σ受体介导的疾病或病症的治疗或预防中使用，该组由以下各项组成：腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，疼痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍，神经退行性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和化学物质包括***、***、乙醇和尼古丁上瘾；迟发性运动障碍，癫痫症，中风，紧张，癌症，精神病，抑郁症，焦虑或精神***症；炎症或自身免疫性疾病。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，用于在神经性疼痛、炎性疼痛或涉及痛觉超敏和/或痛觉过敏的其他疼痛病症的治疗或预防中使用。
16.一种药物组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或运载体。
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