JPH07101959A - １−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（１）で表わされる１−メチルカルバペ
ネム誘導体及びその塩。 ［式中、Ｒ¹ はＨ、保護基；Ｒ² はＨ、保護基、アルキ
ル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ （Ｒ³ はＨ、保
護基；Ｒ⁴ はＨ、アルキル、アミノ基）を示し、Ａは縮
合複素環（３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オク
タン等）を示す。］ 【効果】本発明の化合物は、優れた抗菌活性を有し、抗
菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規な１−メチルカルバペネム誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平４−２１１０８３号に、下記式に
おいて、Ｂが単環のヘテロ環である化合物が記載されて
いる。

【０００３】

【化１３】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、より優
れた抗菌活性を有する誘導体の合成とその薬理活性につ
いて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規な１−カ
ルバペネム誘導体が優れた抗菌活性を有し、かつ、毒性
も少ないことを見出し、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の新規な１−メチ
ルカルバペネム誘導体は、一般式（１）

【０００６】

【化１４】

【０００７】を有する。

【０００８】上記式（１）において、Ｒ¹ は水素原子又
は保護基を示し、Ｒ² は水素原子、保護基、アルキル
基、アルケニル基または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式
中、Ｒ³ は水素原子または保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原
子、アルキル基またはアミノ基を示す）を示し、Ａは下
記（２）乃至（１２）から選択される基を示す。

【０００９】式（２）

【００１０】

【化１５】

【００１１】（式中、Ｒ⁵ は水素原子、保護基、置換さ
れていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、
保護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキ
シ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル
基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原子またはア
ルキル基を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ
⁸は同一または異なって水素原子、アルキル基または保
護基を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ
^8aは水素原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮ
Ｒ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義
を示す）から選択される）または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴
基（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述のものと同意義を示す）
を示し、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に０、１、２
または３（但し、ａ＝ｂ＝ｃ＝ｄ＝０は除く）を示し、
−Ｂ−は単結合、二重結合、メチレン基、エチレン基ま
たはプロピレン基を示す）；式（３）

【００１２】

【化１６】

【００１３】（式中、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ は同一又は異なっ
て、置換されていてもよいアルキル基（但し、該置換基
は水酸基、保護された水酸基、カルボキシ基、保護され
たカルボキシ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルス
ルホニル基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のも
のと同意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及び
Ｒ⁸ は前述のものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前
述のものと同意義を示す）から選択される）を示し、Ｘ
^- は陰イオンを示し、ａ、ｂ、ｃ及びｄは前述のものと
同意義を示し、−Ｂ−は前述のものと同意義を示す）；
式（４）

【００１４】

【化１７】

【００１５】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独
立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は水素原子、アミノ基、置換
されていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸
基、保護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカル
ボキシ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニ
ル基、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同
意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は
前述のものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式
中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素原子又はアルキル基を示す）ま
たは−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述
のものと同意義を示す）から選択される）を示す）また
は窒素原子を示し、ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、
２または３を示す（但し、ｆ＝ｇ＝０は除く））；式
（５）

【００１６】

【化１８】

【００１７】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独
立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示
す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇはそれぞれ独立に
０、１、２または３を示し、Ｒ¹³は窒素原子に結合する
基であって、かつ、置換されていてもよいアルキル基
（但し、該置換基は水酸基、保護された水酸基、カルボ
キシ基、保護されたカルボキシ基、シアノ基、アルコキ
シ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣＯＲ⁶基（式
中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸
基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述のものと同意義を示
す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素
原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
から選択される）を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式
（６）

【００１８】

【化１９】

【００１９】（式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は水素原子、アルキル基または
保護基を示し、ｆ及びｇは前述のものと同意義を示
す）；式（７）

【００２０】

【化２０】

【００２１】（式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、ｆ及びｇは前述のも
のと同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（８）

【００２２】

【化２１】

【００２３】（式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（９）

【００２４】

【化２２】

【００２５】（式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣ
Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
は窒素原子を示し、Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、
Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、ｆ及びｇは前述のも
のと同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１
０）

【００２６】

【化２３】

【００２７】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇは前述のもの
と同意義を示す）；式（１１）

【００２８】

【化２４】

【００２９】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、Ｒ¹³は前述のものと同
意義を示し、ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、Ｘ
^- は陰イオンを示す）；式（１２）

【００３０】

【化２５】

【００３１】（式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれ
ぞれ独立にＣＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義
を示す）または窒素原子を示し、ｆ及びｇは前述のもの
と同意義を示し、Ｘ^- は陰イオンを示す）。

【００３２】上記式（１）中、Ｒ¹ のカルボキシ基の保
護基としては、反応における保護基及び生体に投与する
際のプロドラッグ化のための保護基を示し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルのよ
うな低級アルキル基；2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロ
モエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジ
ブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキル基；ベンジ
ル、フェネチル、3-フェニルプロピル、α- ナフチルメ
チル、β- ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α- ナフチルジフェニルメチル、9-アン
スリルメチルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメ
チルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシ
ベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニ
トロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、
4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジ
ルジフェニルメチル、ビス(2- ニトロフェニル) メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等のアラルキル基に代表される反応における保護基並
びにメトキシメチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメチ
ル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、イソプロポ
キシメチル、n-ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのよ
うな低級アルコキシメチル基、2-メトキシエトキシメチ
ルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、
2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2- クロロエト
キシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル
等のアルコキシメチル基；1-エトキシエチル、1-メチル
-1- メトキシエチル、1-（イソプロポキシ）エチルのよ
うな低級アルコキシ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチ
ルのようなハロゲン化エチル基、2-（フェニルゼレニ
ル）エチルのようなアリ−ルゼレニル化エチル基等の置
換エチル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような脂肪族アシルオキシメチル基；1-メトキシカル
ボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチ
ル、1-プロポキシカルボニルオキシエチル、1-イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチル、1-ブトキシカルボニル
オキシエチル、1-イソブトキシカルボニルオキシエチ
ル、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルの
ような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基；シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシ
ル）メチル；フタリジル基；(2- オキソ-5- メチル-1,3
- ジオキソレン-4- イル）メチル基に代表される生体に
投与する際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解
され易いカルボキシ基の保護基があげられ、好適には、
４−ニトロベンジル、ピバロイルオキシメチル、（２−
オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基である。

【００３３】上記式（１）中、Ｒ² の２級アミノ基の保
護基としては、一般に、アミノ基の保護基として使用さ
れる基であれば、特に限定はなく用いることができる
が、好適には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ
低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような
低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、(E)-2-メチ
ル-2- ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α- ナフトイル、β
- ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、2-ブロモ
ベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ
−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-ト
ルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル
基、4-アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカ
ルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル
のようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、2-（メトキシ
カルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボ
ニル化アリ−ルカルボニル基、4-フェニルベンゾイルの
ようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の芳香族アシ
ル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低
級アルコキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルの
ようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換さ
れた低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基又はビニ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
アルケニルオキシカルボニル基があげられ、好適には、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニル基である。

【００３４】上記式（１）中、Ｒ² のアルキル基として
は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチル
ペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-
ジメチルブチル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至
６個のアルキル基があげられ、好適には、メチル、エチ
ル基である。

【００３５】また、Ｒ² のアルキル基には置換基を有す
るアルキル基も含まれ、その置換基として好適なもの
は、水酸基、シアノ基、弗素原子であり、さらに、置換
されたアルキル基全体として、好適なものは、２−フル
オロエチル、２−ヒドロキシエチル基である。

【００３６】上記式（１）中、Ｒ² のアルケニル基とし
ては、例えば、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニ
ル、2-メチル-2- プロペニル、2-エチル-2- プロペニ
ル、2-ブテニル、1-メチル-2- ブテニル、2-メチル-2-
ブテニル、3-メチル-2- ブテニル、1-エチル-2- ブテニ
ル、3-ブテニル、1-メチル-3- ブテニル、2-メチル-3-
ブテニル、1-エチル-3- ブテニル、2-ペンテニル、1-メ
チル-2- ペンテニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペン
テニル、1-メチル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペンテ
ニル、4-ペンテニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メチ
ル-4- ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘ
キセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルのような炭素数
３乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基があげられ、
好適には、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニル基で
ある。

【００３７】上記式（１）のＲ² の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ
⁴ 基及び上記式（２）のＲ⁵ の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基
の「Ｒ³ 」のイミノ基の保護基としては、前述の「Ｒ²
の２級アミノ基の保護基」と同じものがあげられ、好適
には、アリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基である。

【００３８】上記式（１）の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基、
上記式（２）のＲ⁵ の−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基の「Ｒ
⁴ 」のアルキル基並びに上記（２）乃至（１２）のＲ
⁵ 、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の置換されていてもよいアルキル基の
置換基である「−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基」、「−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a
基」及び「−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基」のＲ⁷ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸
及びＲ⁸ のアルキル基としては、前述のＲ² のアルキル
基と同じものがあげられ、好適にはメチル基、エチル基
である。

【００３９】上記式（２）におけるＲ⁵ 並びに（３）に
おけるＲ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されていてもよいアルキル
基しては、好適には、メチル、シアノメチル、２−ヒド
ロキシエチル、カルバモイルメチル基である。

【００４０】上記式（２）におけるＲ⁵ の保護基として
は、前述の「Ｒ² の２級アミノ基の保護基」と同じもの
があげられ、好適には、アリルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である。

【００４１】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である「保護された水酸
基」の保護基としては、反応における保護基及び生体に
投与する際のプロドラッグ化のための保護基を示し、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのよ
うなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシ
アセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニ
ル基、(E)-2-メチル-2- ブテノイルのような不飽和アル
キルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α
- ナフトイル、β- ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのよ
うなハロゲノアリ−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチル
ベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル化アリ
−ルカルボニル基、4-アニソイルのような低級アルコキ
シ化アリ−ルカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、2-（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級
アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、4-フェ
ニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル
基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン-2- イル、
3-ブロモテトラヒドロピラン-2- イル、4-メトキシテト
ラヒドロピラン-4- イル、テトラヒドロチオピラン-2-
イル、4-メトキシテトラヒドロチオピラン-4- イルのよ
うなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニ
ル基；テトラヒドロフラン-2- イル、テトラヒドロチオ
フラン-2- イルのようなテトラヒドロフラニル又はテト
ラヒドロチオフラニル基；トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t
- ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフ
ェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、
フェニルジイソプロピルシリルのような1 乃至2 個のア
リ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等のシ
リル基；メトキシメチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポ
キシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル
のような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,
2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2- クロロエトキ
シ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の
アルコキシメチル基；1-エトキシエチル、1-( イソプロ
ポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,
2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の
置換エチル基；ベンジル、α- ナフチルメチル、β- ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、α- ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチ
ルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級ア
ルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジ
ル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、
4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジ
ル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベ
ンジル、4-シアノベンジル、メチル、ピペロニルのよう
な低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基
でアリ−ル環が置換された1 乃至3 個のアリ−ル基で置
換された低級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなア
ルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキ
シカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな、1 乃至2 個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ
−ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基に代表される反応における保護基並びにピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニルのような生体に投与す
る際のプロドラッグ化のための生体内で加水分解され易
い保護基があげられ、好適には、アリルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。

【００４２】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である「保護されたカル
ボキシ基」の保護基としては、前述のＲ¹ のカルボキシ
基の保護基と同じものがあげられ、好適には、アリル、
４−ニトロベンジル基である。

【００４３】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基であるアルコキシ基とし
ては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イ
ソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メ
チルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-
メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペン
トキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキ
シ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,
3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基があげら
れ、好適には、メトキシ、エトキシ基である。

【００４４】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基であるアルキルスルホニ
ル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、
n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n-ブ
タンスルホニル、イソブタンスルホニル、s-ブタンスル
ホニル、t-ブタンスルホニル、n-ペンタンスルホニル、
イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニル、
ネオペンタンスルホニル、n-ヘキサンスルホニル、4-メ
チルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホニ
ル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタン
スルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジメ
チルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニ
ル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタ
ンスルホニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝
鎖アルキルスルホニル基があげられ、好適には、メタン
スルホニル、エタンスルホニル基である。

【００４５】また、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ の置換されて
いてもよいアルキル基の置換基である−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基の
Ｒ⁷ 及びＲ⁸ の保護基としては、前述の「Ｒ² の２級ア
ミノ基の保護基」と同じものがあげられ、好適には、ア
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基である。

【００４６】上記式（２）乃び（３）中、ａ、ｂ、ｃ及
びｄの組み合わせの内、好適な組み合わせとしては、
（ａ，ｂ，ｃ，ｄ）＝（１，１，１，１）、（１，２，
１，０）、（０，１，２，１）、（０，１，１，０）、
（１，３，１，０）及び（０，１，０，１）である。

【００４７】上記式（２）乃び（３）中、−Ｂ−の内、
好適なものとしては、単結合、二重結合、メチレン基で
ある。

【００４８】上記式（３）、（５）、（７）、（９）、
（１１）及び（１２）のＸ^- としては、例えば、Ｃｌ
^- ，Ｂｒ^- ，ＣＦ₃ ＳＯ₃ ^-，ＣＨ₃ ＳＯ₃ ^-，ＮＯ₃ ^-，1/
2 ＳＯ₄ ^2- のような無機陰イオンがあげられ、好適に
は、Ｃｌ^- ，1/2 ＳＯ₄ ^2- である。

【００４９】上記式（４）乃至（１２）中、Ｑ¹ 、Ｑ
² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ のＣＲ¹¹基の置換されていてもよいア
ルキル基の置換基としては、前述のＲ⁵ について、あげ
られたものと同意義のものがあげられ、好適なものとし
ては、保護された水酸基については、アリルオキシカル
ボニルオキシ、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
であり、保護されたカルボキシ基については、４−ニト
ロベンジル基であり、アルコキシ基については、メトキ
シ基であり、アルキルスルホニル基については、メタン
スルホニル基であり、−ＮＨＣＯＲ⁶ 基については、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ基であり、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸
基については、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
基であり、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイ
ル、Ｎ−メチルカルバモイル基であり、−ＯＣＯＮＲ^7a
Ｒ^8a基については、カルバモイルオキシ、Ｎ−メチルカ
ルバモイルオキシ基である。

【００５０】上記（４）乃至（１２）式中、ｆ及びｇの
組み合わせのうち、好適な組み合わせとしては、（ｆ，
ｇ）＝（２，１）、（１，１）及び（２，０）である。

【００５１】上記式（５）、（７）、（９）及び（１
１）中、Ｒ¹³の置換されていてもよいアルキル基の置換
基としては前述のＲ⁵ についてあげられたものと同じも
のがあげられ、好適なものとしては、保護された水酸基
については、４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ基であり、保護されたカルボキシ基については、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、アルコキシ
基については、メトキシ基であり、アルキルスルホニル
基については、メタンスルホニル基であり、−ＮＨＣＯ
Ｒ⁶ 基については、アセチルアミノ基であり、−ＮＲ⁷
Ｒ⁸ 基については、アミノ、モノメチルアミノ基であ
り、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイル基で
あり、−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a基については、カルバモイル
オキシ基である。 上記式（６）、（７）、（８）及び
（９）中、Ｒ¹²のアルキル基としては、前述のＲ² のア
ルキル基と同じものがあげられ、好適にはメチル、エチ
ル基である。

【００５２】上記式（６）、（７）、（８）及び（９）
中、Ｒ¹²の保護基としては、前述のＲ² の２級アミノ基
の保護基と同じものがあげられ、好適には、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基である。

【００５３】上記式（６）中、−Ｄ−の内、好適なもの
としては単結合、二重結合である。上記式（１）中のＡ
の選択枝である式（２）乃至（１２）のうち、好適な式
は、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（１
２）である。

【００５４】本発明の化合物のうち、好適な化合物を以
下に例示するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００５５】

【化２６】

【００５６】

【表１】 ──────────────────────────── No. R¹ R² Form a b c d R⁵ -B- ──────────────────────────── 1 H H (2) 1 1 1 1 CH₃ -CH₂- 2 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ -CH₂- 3 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ -CH₂- 4 H H (2) 0 1 1 0 H -(CH₂)₂- 5 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)CH₃ -(CH₂)₂- 6 H H (2) 0 1 1 0 H -CH₂- 7 H CH₃ (2) 0 1 1 0 H -CH₂- 8 H H (2) 0 1 1 0 CH₃ -CH₂- 9 H CH₃ (2) 0 1 1 0 CH₃ -CH₂- 10 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)H -CH₂- 11 H CH₃ (2) 0 1 1 0 -C(=NH)NH₂ -CH₂- 12 H H (2) 1 1 1 1 H s 13 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₂CH₂OH s 14 H H (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ s 15 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)CH₃ s 16 H H (2) 1 1 1 1 CH₃ s 17 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ s 18 H CH₃ (2) 1 1 1 1 H d 19 H CH₃ (2) 1 1 1 1 CH₃ d 20 H CH₃ (2) 1 1 1 1 -C(=NH)H d 21 H H (2) 1 2 1 0 H s 22 H CH₃ (2) 1 2 1 0 -C(=NH)CH₃ s 23 H CH₃ (2) 1 3 1 0 CH₃ s 24 H H (2) 0 1 0 1 H s 25 H CH₃ (2) 0 1 0 1 H s 26 H H (2) 1 0 1 0 H s 27 H H (2) 1 0 1 0 -C(=NH)CH₃ s ───────────────────────────

【００５７】

【化２７】

【００５８】

【表２】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form a b c d R⁹ R¹⁰ -B- X^- ──────────────────────────────────── 28 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₃ -CH₂- Cl^- 29 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₂CH₂OH -CH₂- Cl^- 30 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₂CONH₂ -(CH₂)₂- Cl^- 31 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₂CN -CH₂- I^- 32 H H (3) 0 1 1 0 CH₃ CH₃ s Cl^- 33 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₂CONH₂ s Cl^- 34 H H (3) 1 1 1 1 CH₃ CH₃ d CF₃SO₃ ^- 35 H H (3) 1 2 1 0 CH₃ CH₂CH₂OH s Cl^- 36 H H (3) 1 3 1 0 CH₃ CH₃ d Cl^- 37 H CH₃ (3) 0 1 0 1 CH₃ CH₂CH₂OH s Cl^- ────────────────────────────────────

【００５９】

【化２８】

【００６０】

【表３】 ────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ ────────────────────────────── 38 H H (4) 2 1 N N CH 39 H CH₃ (4) 2 1 N N CH 40 H H (4) 2 1 N CH CH 41 H CH₃ (4) 2 1 N CH CH 42 H H (4) 2 1 CCH₃ N CH 43 H H (4) 2 1 CH N CH 44 H H (4) 2 1 CH N CCH₃ 45 H CH₃ (4) 2 1 CCH₂OH N CH 46 H H (4) 2 1 CCH₂OH N CH 47 H H (4) 2 1 CNH₂ N CH 48 H CH₃ (4) 2 1 CNH₂ N CH 49 H H (4) 2 1 CNH(CH₂)₂OH N CH 50 H H (4) 2 1 CCH₂CONH₂ N N 51 H H (4) 2 1 N N N 52 H CH₃ (4) 2 1 N N N ──────────────────────────────

【００６１】

【化２９】

【００６２】

【表４】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ R¹³ X^- ──────────────────────────────────── 53 H H (5) 2 1 N N CH CH₃ (Q²) Cl^- 54 H H (5) 2 1 N N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 55 H H (5) 2 1 N N CH CH₂CONH₂ (Q²) Cl^- 56 H H (5) 2 1 CH CH N CH₃ (Q³) Cl^- 57 H CH₃ (5) 2 1 CH CH N CH₃ (Q³) Cl^- 58 H H (5) 2 1 CH N N CH₃ (Q³) Cl^- 59 H CH₃ (5) 2 1 CH N N CH₃ (Q³) Cl^- 60 H H (5) 2 1 N CH CH CH₃ (Q¹) Cl^- 61 H H (5) 2 1 N CH CH CH₂CH₂OH (Q¹) Cl^- 62 H H (5) 2 1 N CH CH CH₂CN (Q¹) Br^- 63 H H (5) 2 1 CH N CH CH₃ (Q²) Cl^- 64 H H (5) 2 1 CCH₂OH N CH CH₃ (Q²) Cl^- 65 H H (5) 2 1 CH N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 66 H H (5) 2 1 CCH₃ N CH CH₂CH₂OH (Q²) Cl^- 67 H H (5) 2 1 CCH₃ N CH CH₃ (Q²) Cl^- 68 H H (5) 2 1 CH N CCH₃ CH₃ (Q²) Cl^- ────────────────────────────────────

【００６３】

【化３０】

【００６４】

【表５】 ──────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q² Q³ R¹² -D- ──────────────────────────────── 69 H H (6) 1 1 CH N H s 70 H CH₃ (6) 1 1 CCH₃ N H s 71 H H (6) 1 1 CH N H d 72 H CH₃ (6) 1 1 CNH₂ N H d 73 H H (6) 1 1 CH N CH₃ d 74 H H (6) 2 1 CH N H d 75 H CH₃ (6) 2 1 CH N CH₃ d 76 H CH₃ (6) 2 1 N N H d 77 H CH₃ (6) 1 1 CH N CH₂CH₂OH d ────────────────────────────────

【００６５】

【化３１】

【００６６】

【表６】 ────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q² Q³ R¹² R¹³ X^- ────────────────────────────────── 78 H H (7) 2 1 CH N CH₃ CH₃(Q³) Cl^- 79 H H (7) 2 1 N N CH₃ CH₃(Q³) Cl^- 80 H H (7) 2 1 CH N CH₃ CH₂CH₂OH(Q³) Cl^- ──────────────────────────────────

【００６７】

【化３２】

【００６８】

【表７】 ──────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q³ R¹² ──────────────────────────── 81 H H (8) 1 1 CH CH H 82 H CH₃ (8) 1 2 CH CH H 83 H H (8) 1 1 N CH CH₃ ────────────────────────────

【００６９】

【化３３】

【００７０】

【表８】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q³ R¹² R¹³ X^- ──────────────────────────────────── 84 H H (9) 1 1 N CH CH₃ CH₃(Q¹) Cl^- 85 H H (9) 0 2 CH N CH₃ CH₃(Q¹) Cl^- 86 H CH₃ (9) 1 2 CH N CH₂H₂OH CH₃(Q¹) Cl^- ────────────────────────────────────

【００７１】

【化３４】

【００７２】

【表９】 ─────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ ─────────────────────────────── 87 H H (10) 1 1 N CH CH CH 88 H H (10) 1 1 CH N CH CH 89 H CH₃ (10) 1 1 N CH N CH 90 H CH₃ (10) 1 1 N CH CH N 91 H H (10) 0 2 CH N CH N 92 H CH₃ (10) 1 2 N CH N CH ───────────────────────────────

【００７３】

【化３５】

【００７４】

【表１０】 ─────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ R¹³ X^- ─────────────────────────────────── 93 H H (11) 1 1 N CH N CH CH₃(Q³) Cl^- 94 H CH₃ (11) 1 1 N CH N CH CH₂CN(Q³) Cl^- 95 H H (11) 0 2 CH N CH N CH₃(Q³) Cl^- 96 H CH₃ (11) 0 2 N CH CH N CH₃(Q³) Cl^- ───────────────────────────────────

【００７５】

【化３６】

【００７６】

【表１１】 ──────────────────────────────────── No. R¹ R² Form f g Q¹ Q² Q³ Q⁴ X^- ──────────────────────────────────── 97 H H (12) 2 1 CH CH CH CH Cl^- 98 H CH₃ (12) 2 1 CH CH CH CH Cl^- 99 H H (12) 2 1 CH CCH₂OH CH CH Br^- 100 H H (12) 2 1 CH N CH CH Cl^- ──────────────────────────────────── 上記好適化合物のうち、さらに好適なものとしては、
６、８、１４、１７、２９、３２、４２、４７、５３、
６０、６４、７１及び１００があげられる。

【００７７】本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素に基づ
く種々の異性体が存在する。それらの異性体で好適なも
のとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネム
骨格の１位に相当する炭素（メチル基のついた炭素）の
配位がＲ配位であり、５位および６位に相当する炭素の
配位がチエナマイシンと同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）
配位であり、６位置換基の水酸基を有するエチル基のα
位の炭素の配位がＲ配位である化合物をあげることがで
きる。

【００７８】本発明の化合物（１）は例えば次に示す工
程表ＡまたはＢに従って、製造することができる。

【００７９】

【化３７】

【００８０】

【化３８】

【００８１】上記工程表Ａ及びＢにおいて、Ｒ¹ ，Ｒ²
およびＡは前述したものと同意義を示し、Ａ´は、アル
キル化することにより四級アンモニウム塩を形成される
上記式（１）のＡの式（３）、（５）、（７）、
（９）、（１１）及び（１２）に対応する基を示し、Ｒ
¹⁴は水酸基の保護基（好適には、トリメチルシリル基の
ようなトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル
基のようなアルケニルカルボニル基、メトキシカルボニ
ル基のようなアルコキシカルボニル基あるいはｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基のようなアラルキルオキ
シカルボニル基である）を示し、Ｒ¹⁵は低級アルキル基
（特にメチル基）、低級アルコキシ基（特にメトキシ
基）またはアリールオキシ基（特にフェニルオキシ基）
を示し、Ｒ¹⁶は低級アルキル基（特にメチル基）または
アリール基（特にフェニル基）を示す。

【００８２】Ａ）２−リン酸エステルを経由する合成法 公知のケトカルボン酸誘導体 (II) （文献：Ｄ．Ｈ．Ｓ
ｈｉｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１
９８４）））に、適当な溶剤中、塩基の存在下、ジフェ
ニルホスホリルクロリドを反応させ、活性な化合物(II
I) とし、次いで、適当な溶剤中、チオール化合物(IV)
との置換反応を行うことにより、本発明化合物（Ｉ）を
得ることができる。

【００８３】さらに各工程について詳述する。 （第１工程）本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物(II)にジフェニルホスホリルクロリドを反応さ
せ、化合物(III) を得る工程である。

【００８４】本工程は公知の方法、例えば、Ｄ．Ｈ．Ｓ
ｈｉｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１
９８４））の方法、あるいはそれに準ずる方法に従って
行うことができる。

【００８５】使用される溶剤としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであれば、特に制限はないが、例えば、
好適には、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混
合溶剤である。

【００８６】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類があ
げられ、特にジイソプロピルエチルアミンが好適であ
る。

【００８７】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適であり、反応時間は、原料、反応温
度等により異なるが、通常１５分〜５時間、特に３０分
〜２時間が好適である。

【００８８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は、通常、
単離操作を行わずに、次の工程に用いられるが、必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィ−等によって更に精製できる。

【００８９】（第２工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物(III) に、チオール化合物(IV)を反応させ、本発明
の化合物(I) を得る工程である。

【００９０】使用される溶剤としては、第１工程と同様
の溶剤があげられるが、化合物(III) を単離せずに行う
場合には、第１工程に用いた溶剤と全く同一の溶剤を使
用するのが好適である。

【００９１】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適であり、反応時間は、原料、反応時
間により異なるが、通常３０分〜１５時間、特に１〜６
時間が好適である。

【００９２】本工程を円滑に進行させるためには、塩基
を使用するのが好ましい。

【００９３】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基が
好適である。

【００９４】なお、本工程において、チオール化合物(I
V)は、化合物(III) の１〜１．５当量を用いることが好
適であり、また、チオール化合物(IV)と塩基は、通常、
当量用いて行うのが好適である。

【００９５】反応終了後、本発明の目的化合物である
（Ｉ）は常法に従い、反応混合物から採取される。例え
ば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場
合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することによって得られる。得られた目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロ
マトグラフィ−等によって更に精製できる。

【００９６】Ｂ）分子内ウィッティヒ型反応による環化
反応を利用する合成法 公知のカルボン酸誘導体（Ｖ）（文献：Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉ
ｈ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２１，２９（１９８
４）））にメルカプタン誘導体(IV)を、縮合剤の存在
下、反応させ、化合物(VI)を製造し、次いでアルコキシ
オキサリルクロリド(VII) を反応させ、化合物(VIII)を
得る。さらに、化合物(VIII)に、リン化合物(IX)と反応
させることにより、ホスホニウムイリド（Ｘ）に導き、
またさらに（Ｘ）を加熱することにより、カルバペネム
骨格を有する化合物(XI)を得ることができる。(XI)の水
酸基の保護基Ｒ¹⁴を除去することにより、本発明の化合
物（Ｉ）のうち、ＡがＡ´である化合物を得ることがで
きる。本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ａが四級アンモニ
ウム塩構造を有する化合物を得るには、化合物（Ｉ）の
Ａ´中に含まれる三級アミノ基を適当なアルキル化剤と
反応させてアルキル化を行えばよい。

【００９７】さらに各工程を詳述する。

【００９８】（第３工程）本工程は、不活性溶剤中、縮
合剤の存在下、化合物（Ｖ）に、メルカプタン誘導体(I
V)を反応させ、化合物(VI)を得る工程である。

【００９９】使用される溶剤としては、反応を阻害する
ものでなければ、特に制限はないが、好適には、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等の
エステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類である。

【０１００】使用される縮合剤としては、好適には、
Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ´
−カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホスホリ
ルアジド−トリエチルアミンである。

【０１０１】反応温度は、通常−２０℃〜５０℃であ
り、反応時間は、原料、反応温度により異なるが、通常
３０分〜５時間である。

【０１０２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に水を加えて過剰の試薬を分解し、を適宜中和し、又、
不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸
エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精
製できる。

【０１０３】（第４工程）本工程は、不活性溶剤中、塩
基の存在下、化合物(VI)に、アルコキシオキサリルクロ
リド(VII) を反応させ、化合物(VIII)を得る工程であ
る。

【０１０４】使用される溶剤としては、好適には、塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリルの
ようなニトリル類である。

【０１０５】使用される塩基としては、好適には、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩
基である。

【０１０６】反応温度は、通常−５０℃〜室温、特に−
２０℃〜０℃が好適である。反応時間は、原料、反応温
度により異なるが通常３０分〜５時間である。

【０１０７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を水に加え、不溶物が存在する場合には濾過により除去
した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を
加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによ
って得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等に
よって更に精製できる。

【０１０８】（第５工程）本工程は、無溶剤で又は不活
性溶剤中、化合物(VIII)に、リン化合物(IX)を反応さ
せ、て化合物（Ｘ）を得る工程である。

【０１０９】本工程では、通常、リン化合物(IX)を、化
合物(VIII)に対して、２〜６モル当量使用する。

【０１１０】溶剤を使用する場合に使用される溶剤とし
ては、非プロトン性溶剤であれば、特に制限はないが、
好適には、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリ
ル等のニトリル類またはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類である。

【０１１１】反応温度は、通常３０〜１００℃であり、
反応時間は、原料、反応温度により異なるが通常、２〜
２０時間である。

【０１１２】使用されるリン化合物(IX)としては、トリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイ
ソプロピルホスファイトなどの低級アルキル亜リン酸エ
ステル、メチル亜ホスホン酸ジメチル、メチル亜ホスホ
ン酸ジエチル、メチル亜ホスホン酸ジプロピル、エチル
亜ホスホン酸ジメチル、エチル亜ホスホン酸ジエチル、
エチル亜ホスホン酸ジイソプロピルなどの亜ホスホン酸
ジアルキルエステルなどをあげることができる。

【０１１３】反応終了後、溶剤、未反応の(IX)および(I
X)から生成する酸素付加物（リン酸エステルあるいはホ
スホン酸エステル）を減圧下留去することにより、化合
物（Ｘ）が得られる。このようにして得られた粗生成物
（Ｘ）は、精製することなく、そのまま次の工程に用い
ることができるが、必要ならば、カラムクロマトグラフ
ィーなどを用いることにより精製することができる。

【０１１４】（第６工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物（Ｘ）を加熱することにより、閉環化合物(XI)を得
る工程である。

【０１１５】使用される溶剤としては、好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類である。

【０１１６】反応温度は、通常５０〜１７０℃であり、
好適には、１００乃至１６０℃である。

【０１１７】反応時間は、原料、反応温度により異なる
が、通常２〜３０時間である。

【０１１８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
から、溶剤を留去し、得られる残留物を、常法、例えば
再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等を行うことに
よって精製できる。

【０１１９】（第７工程）本工程は、不活性溶剤中、化
合物(IX)の保護基を除去し、本発明の化合物（Ｉ）を得
る工程である。

【０１２０】保護基の除去は、保護基の種類により異な
るが、通常用いられる方法が適用できる。

【０１２１】例えば、保護基がトリメチルシリル基の場
合には、メタノール中、酢酸の存在下、フッ化カリで処
理するか、水−テトラヒドロフラン中でピリジニウム−
ｐ−トルエンスルホン酸で処理すればよい。また、保護
基がアリルオキシカルボニル基の場合は、テトラヒドロ
フランなどの非プロトン性溶媒中で、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリフェニルホス
フィンおよび２−エチルヘキサン酸を反応させることに
より行うことができる。さらに、保護基がｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基の場合には、パラジウム−炭
素などの金属触媒を用いた接触還元法により行うことが
できる。

【０１２２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に適宜水を加えて不溶物を溶解し、又、金属触媒等が存
在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのよ
うな水と混和しない有機溶媒を加え、分液後、目的化合
物を含む水層を分離し、減圧下濃縮した後、濃縮液を逆
相クロマトグラフィ−等によって精製することにより得
られる。

【０１２３】（第８工程）本工程は、不活性溶剤中、本
発明の化合物（Ｉ）のうち、四級アンモニウム塩構造を
有する化合物を得るために選択的に行われる工程であ
る。

【０１２４】使用される溶剤としては、好適には、アセ
トニトリルのようなニトリル類、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類である。

【０１２５】使用されるアルキル化剤としては、所望す
る化合物により異なるが、アルキルヨウ化メチルのよう
なヨウ化アルキル類、２−ヨードエタノールのようなヨ
ウ化アルコール類、α−ヨードアセトアミドのようなヨ
ウ化アシルアミド類、メチルトリフルオロメタンスルホ
ネート、メチルフルオロスルホネート（マジックメチ
ル）などのスルホン酸エステルが用いられる。

【０１２６】反応温度は、通常０〜１００℃であり、好
適には、０〜５０℃である。反応時間は、原料、反応温
度により異なるが、通常３０分〜５時間である。反応終
了後、本工程の目的化合物は、通常、単離精製すること
なく、直ちに、保護基の除去反応に付され、目的化合物
は、上述と同様にして、逆相クロマトグラフィ−等によ
って精製することにより得られる。得られた目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマ
トグラフィ−等によって更に精製できる。

【０１２７】本発明の化合物（Ｉ）は薬理学的に許容さ
れる塩とすることもでき、その塩としてはたとえばナト
リウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金
属塩、トリエチルアミン、プロカイン、ベンジルアミン
等とのアミン塩があげられるが、特にナトリウム塩、カ
リウム塩が好ましい。

【０１２８】また本発明のカルバペネム誘導体には塩基
性基が存在するので、医薬品として許容される酸付加
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの鉱
酸あるいは酢酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸などの有機酸との塩類とすることもでき、特に好適な
塩としては、塩酸塩、硫酸塩をあげることができる。

【０１２９】本発明の化合物を製造するために、原料と
して使用される化合物（ＩＶ）は、以下のＣ又はＤ法に
より、製造することができる。

【０１３０】

【化３９】

【０１３１】

【化４０】

【０１３２】Ｃ法）Ｒ^2aが保護基又は保護されたイミド
イル基の場合： （第９工程）本工程は、化合物（ＸＩＩ）に、アセトニ
トリル中、塩酸／ジオキサン溶液（好ましくは４規定）
の存在下、Ｒ⁴ −Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ³ （Ｒ³ 及びＲ
⁴ は前述のものと同意義を示す。）を反応させ、化合物
（ＸＩＩＩ）（但し、Ｒ^2aが−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ であ
る）を得る工程である。

【０１３３】反応温度は、通常０乃至７０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。 反応終了後、本
工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取さ
れる。 例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物
が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エ
チルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的
化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製でき
る。

【０１３４】（第１０工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｉ）に、テトラヒドロフランのようなエーテル類と水の
混合溶剤中、塩基（好適には、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化物）の存在下、アミノ基の保
護化試薬（好適には、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルクロリド）を反応させ、化合物（ＸＩＩＩ）を得る
工程であり、また、第９工程と択一的に行われる工程で
ある。

【０１３５】反応温度は、通常−２０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常３０分乃至５時間である。

【０１３６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１３７】（第１１工程）本工程は、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、塩基（好適には、トリエチルアミンのような三級
有機アミン）の存在下、アリルブロミドを反応させて、
化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。

【０１３８】反応温度は、通常−１０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至１２時間である。

【０１３９】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１４０】（第１２工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｖ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、塩基（好適には、トリエチルアミンやピリジンの
ような三級有機アミン）の存在下、スルホン酸エステル
を生成する試薬（好適には、メタンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニ
ルハライド類）を反応させて、化合物（ＸＶ）を得る工
程である。

【０１４１】反応温度は、通常−３０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至１２時間である。

【０１４２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【０１４３】（第１３工程）本工程は、化合物（ＸＶ）
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類中、チオ酢酸カリウム（CH₃C(=O)SK) ある
いはチオ酢酸ナトリウム（CH₃C(=O)SNa)を反応させて、
化合物（ＸＶＩ）を得る工程である。

【０１４４】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至７時間である。

【０１４５】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【０１４６】（第１４工程）本工程は、化合物（ＸＶ
Ｉ）に、酢酸エチルのようなエステル類中、アリル基の
脱保護剤（好適には、触媒量のPd(PPh)₄及び２−エチル
ヘキサン酸カリウムを使用する）を反応させ、化合物
（ＸＶＩＩ）を得る工程である。

【０１４７】反応温度は、通常０乃至３０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。

【０１４８】反応終了後、本工程の目的化合物は、通
常、固体として析出してくるので、濾取により採取され
る。

【０１４９】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶又は再沈殿等によって更に精製できる。

【０１５０】（第１５工程）本工程は、化合物（ＸＶＩ
Ｉ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素
類中、ピバロイルクロリドを反応させ、化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）を得る工程である。

【０１５１】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。

【０１５２】反応終了後、本工程で得られる、通常、不
安定なため、単離せずに直ちに、次の工程に用いられ
る。

【０１５３】（第１６工程）本工程は、化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）を得る工程で用いられたメチレンクロリドのよう
なハロゲン化炭化水素類中、塩基（好適には、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような三級アミンを使用する）の
存在下、所望に応じた複素環アミンを反応させ、化合物
（ＸＩＸ）を得る工程である。

【０１５４】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。

【０１５５】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１５６】（第１７工程）本工程は、化合物（ＸＩ
Ｘ）に、メタノール、エタノールのようなアルコール類
中、対応のアルコールのアルカリ金属アルコキシド（好
適には、メタノールとナトリウムメトキシド）を反応さ
せ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。

【０１５７】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至１時間である。

【０１５８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１５９】Ｄ法）Ｒ^2aがアルキル基、アルケニル基の
場合： （第１８工程）本工程は、化合物（ＸＸ）に、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類中、クロロギ酸エチルを
反応させた後、アンモニア水と処理し、カルボン酸をア
ミド化する工程である。

【０１６０】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至３時間である。

【０１６１】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１６２】（第１９工程）本工程は、第１８工程で得
られるアミド化された化合物に、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類中、トリエチルアミンのような有機ア
ミン類の存在下、メタンスルホニルクロリドを反応さ
せ、水酸基をメタンスルホニルオキシ化する工程であ
る。

【０１６３】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。

【０１６４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１６５】（第２０工程）本工程は、第１９工程で得
られるメタンスルホニルオキシ化された化合物に、ジメ
チルホルムアミド中、ナトリウム４−メトキシベンジル
メルカプチドを反応させ、化合物（ＸＸＩ）を得る工程
である。

【０１６６】反応温度は、通常５０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至５時間である。

【０１６７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によっ
て更に精製できる。

【０１６８】（第２１工程）本工程は、化合物（ＸＸ
Ｉ）に、酢酸エチル中、塩酸（好適には４Ｎ）を反応さ
せ、アミノ基の保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基
を除去する工程である。

【０１６９】反応温度は、通常０乃至５０℃であり、反
応時間は、通常０．５乃至３時間である。

【０１７０】反応終了後、本工程の目的化合物は塩酸塩
結晶として、反応混合物から採取される。

【０１７１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶又は再沈殿等によって更に精製できる。

【０１７２】（第２２工程）本工程は、第２１工程で得
られる化合物に、テトラヒドロフランのようなエーテル
類中、塩基の存在下、アルキルハライド又はジメチル硫
酸を反応させ、化合物（ＸＸＩＩ）を得る工程である。

【０１７３】反応温度は、通常０乃至５０℃であり、反
応時間は、通常１乃至５時間である。

【０１７４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を適宜中和し、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ
−等によって更に精製できる。

【０１７５】（第２３工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
Ｉ）に、含水メタノール中、２Ｎ−塩酸を反応させ、化
合物（ＸＸＩＩＩ）を得る工程である。

【０１７６】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、反応時間は、通常１乃至５時間である。

【０１７７】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従い、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を濃縮すれば、塩酸塩が析出するので、濾取により単離
される。

【０１７８】（第２４工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
ＩＩ）に、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水
素類中、トリエチルアミンの存在下、ピバロイルクロリ
ドを反応させ、化合物（ＸＸＩＶ）を得る工程であり、
第１５工程と同様にして行われる。

【０１７９】反応温度は、通常−２０乃至３０℃であ
り、反応時間は、通常０．５乃至２時間である。

【０１８０】反応終了後、本工程の目的化合物は、一般
に不安定なため、単離することなく、反応液のまま、次
の工程に使用する。

【０１８１】（第２５工程）本工程は、化合物（ＸＸＩ
Ｖ）を含有する上記のメチレンクロリド反応液に、塩基
（好適には、ジイソプロピルエチルアミンのような三級
アミンを使用する）を加えた後、所望に応じた複素環ア
ミンを反応させ、化合物（ＸＸＶ）を得る工程であり、
第１６工程と同様にして行われる。

【０１８２】（第２６工程）本工程は、化合物（ＸＸ
Ｖ）に、アニソール及びトリフルオロ酢酸の存在下、ト
リフルオロメタンスルホン酸を反応させ、化合物（Ｉ
Ｖ）を得る工程である。

【０１８３】反応温度は、通常−２０乃至５０℃であ
り、反応時間は、通常１乃至６時間である。 反応終了
後、本工程の目的化合物は、減圧下、試薬を留去するこ
とにより、粗製の塩として得られ、通常は、精製するこ
となく、次の工程の原料として用いる。

【０１８４】

【発明の効果】本発明のカルバペネム誘導体は新規な化
合物であり、物理化学的安定性およびβ−ラクターゼ等
の酵素に対する安定性に優れ、かつペニシリン系やセフ
ァロスポリン系の抗生物質の耐性菌に対しても抗菌活性
を有し、ヒトおよび動物の感染症の予防および治療剤と
して極めて有用なものである。

【０１８５】本発明の化合物(I) の投与形態としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、1 日１乃至２００ m
g/kg体重、好適には、1 日１乃至５０ mg/kg体重を通常
成人に対して、１日１回又は数回に分けて投与すること
ができる。

【０１８６】（実施例１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル

【０１８７】

【化４１】

【０１８８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン（1.17g,
1.87mmol）をメタノール（７ml）とテトラヒドロフラン
（７ml）の混合溶媒に溶解し、氷冷下２８％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液(392μl,1.86mmol) を加え
た。混合物を氷冷下２０分間撹拌した後、酢酸(120μl,
2.05mmol) を加え、濃縮した。残渣にジクロルメタンを
加え水洗後、乾燥した。溶媒を留去して粗製の（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン（1.09g ）を油状物として得た。いっぽ
う、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリ
ルオキシ）カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（1.11g,1.86mmol）をアセトニトリル
（２０ml）に溶解し、氷冷下、上で得た（２Ｓ，４Ｓ）
−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピ
ロリジン(1.09g) のアセトニトリル（１０ml）溶液を滴
下し、ついでジイソプロピルエチルアミン(700μl,4.10
mmol) を加えた。混合物を氷冷下３時間撹拌した後、濃
縮し、ジクロロメタンを加え飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲル（８０ml）を用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（３：２
０）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（1.61g,９３
％）を得た。

【０１８９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3400,2969,
1773,1709,1656,1607,1522,1346. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7H
z),1.37(3H,d,J=6Hz),1.8-2.02(3H,m),2.48-2.80(1H,
m),3.2-4.40(12H,m),3.27(1H,dd,J=7.3Hz),4.50-4.75(2
H,m),5.12-5.38(5H,m),5.50(1H,d,J=14Hz),7.42-7.57(4
H,m),7.65(2H,d,J=9Hz),8.23(6H,d,J=9Hz). （実施例２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０１９０】

【化４２】

【０１９１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４
−ニトロベンジルエステル（1.61g,1.74mmol）をテトラ
ヒドロフラン（５０ml）−水（３６ml）混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素(3.23g) を加え、常圧・水
素下室温で2.5 時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をエ
ーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、コスモシルC-
18PREP（ナカライテスク製）５０g を用いる逆相カラム
クロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水（１：
１９）で溶出される分画を凍結乾燥して無色泡状の標記
化合物（339mg,４５％）を得た。

【０１９２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3409,2968,
1759,1657,1591,1459,1384,1287,1259,1181,1146. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.97-2.22(3H,m),3.03-3.18(2H,m),
3.38(1H,dt,J=8.2Hz),3.45-3.53(4H,m),3.70(1H,s),3.7
6(1H,d,J=12Hz),3.78(1H,d,J=12Hz),3.86(1H,dd,J=11H
z),4.02-4.13(1H,m),4.22-4.30(2H,m),4.65-4.68(1H,
m). （実施例３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１９３】

【化４３】

【０１９４】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン(550mg,1.19mmol)をメタノール（５ml）に溶
解し、氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液(266μl,1.31mmol) を加えた。混合物を氷冷下２０
分間撹拌した後、酢酸（７５μl,1.31mmol）を加えた。
いっぽう、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル(517mg,1.43mmol)をアセトニトリル（６ml）に溶解
し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(267μl,1.57mm
ol) とクロロリン酸ジフェニル(321μl,1.54mmol) を加
え、１時間撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミ
ン(267μl,1.57mmol) を加えた後、この溶液を上で得た
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−
５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−イル］カルボニル］ピロリジンの溶液中に
加えた。混合物を氷冷下1.5 時間撹拌し、さらに冷蔵庫
に一晩放置した後濃縮し、ジクロロメタンを加え炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。
溶媒を減圧留去し残渣をローバーカラムのクロマトグラ
フィーに付し、メタノール−ジクロロメタン（３：２
０）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（460mg ，収率
５１％）を得た。

【０１９５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3401,1772,
1709,1651,1522,1347,1209,1109. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃-CD₃OD)δppm :1.28(3H,
d,J=7Hz),1.33(3H,d,J=6Hz),1.74-2.08(3H,m),2.40(3H
×1/3,s),2.44(3H×2/3,s),2.67-3.10(3H,m),3.21-3.90
(8H,m), 4.03-4.60(4H,m),5.06と5.19(2H ×1/2,ABq,J=
13Hz),5.21(2H ×1/2,s),5.26 と5.49(2H,ABq,J=14Hz),
7.53と8.22(4H,A₂B₂,J=9Hz),7.67と8.22(4H,A₂B₂,J=9H
z). （実施例４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸

【０１９６】

【化４４】

【０１９７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボ
ニル］−４−ピロリジニル］チオ］カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(202mg,0.264
mmol) をテトラヒドロフラン（５ml）−水（５ml）混合
溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素(300mg) を加
え、常圧・水素下室温で2.5 時間撹拌した。触媒を濾別
し、濾液をエーテルで洗浄し減圧下濃縮した。濃縮液
（約６ml）をCHP-20P （三菱化成製，５４ml）を用いる
逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−水
（１：１９）で溶出される分画を凍結乾燥して無色泡状
の標記化合物（４６mg，収率３９％）を得た。

【０１９８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3416,2968,
1755,1657,1594,1459,1384,1288,1149. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.97-2.07(1H,m),2.17-2.47(2H,m),
3.01(3H,s),3.02-3.13(1H,m),3.33-3.45(3H,m),3.48(1
H,dd,J=6,3Hz),3.68-3.92(5H,m),4.00-4.20(1H,m),4.23
(1H,d,J=3Hz),4.23-4.30(1H,m),4.47-4.71(2H,m). （実施例５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０１９９】

【化４５】

【０２００】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カ
ルボニル］ピロリジン(996mg,1.84mmol)とアニソール
(1.99ml,1.84mmol) の混合物中に氷冷下トリフルオロ酢
酸（１０ml）とトリフルオロメタンスルホン酸(0.323m
l,3.7mmol) を順次加えた。氷浴を外し４０分間撹拌し
た後、濃縮し残渣をエーテルで洗浄した。ついで残渣を
酢酸エチルに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム水、水で順
次洗浄した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲル（５
０ml）カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
ジクロロメタン（１：１０）の混合溶媒で溶出して淡黄
色泡状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
(744mg) を得た。いっぽう、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−（ジフェニルホスホリルオキシ）カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.19g,2.01
mmol）をアセトニトリル（２０ml）に溶解し、氷冷下、
上で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル
−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
のアセトニトリル（１０ml）溶液を加え、ついでエチル
ジイソプロピルアミン(760μl,4.42mmol) を加えた。混
合物を氷冷下３時間、ついで室温で４時間撹拌後、濃縮
し酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽
和食塩水の順で洗浄した。溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲル(120ml) を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノール（５：
５：１）で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（832mg,収
率５４％）を得た。

【０２０１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3402,1771,
1708,1640,1522,1441,1346,1208,1179,1137,1106. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H,d,J=7H
z),1.37(3H,d,J=6Hz),1.55-2.02(5H,m),2.28(3H×1/3,
s),2.34(3H×2/3,s),2.47-2.80(2H,m),2.93-3.82(9H,
m),4.18-4.32(2H,m),4.53-4.71(1H,m),5.12-5.29(3H,
m),5.50(1H,d,J=14Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=
9Hz),8.21(2H,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). （実施例６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カル
ボン酸

【０２０２】

【化４６】

【０２０３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カル
ボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(380mg,
0.497mmol) をテトラヒドロフラン（１０ml）−水（１
０ml）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素(5
70mg) を加え、常圧・水素下室温で2.5 時間撹拌した。
触媒を濾別し、濾液をエーテルで洗浄後、水層を減圧下
濃縮しCHP-20P （三菱化成製，110ml ）を用いた逆相カ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−水（１：１
９）で溶出される分画を集めて凍結乾燥し、無色泡状の
標記化合物（６９mg，収率３１％）を得た。

【０２０４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3387,2968,
1759,1657,1596,1455,1384,1224,1180,1147. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21(3H,d,J=7Hz),
1.29(3H,d,J=6Hz),1.97-2.33(3H,m),2.92(3H×1/2,s),
2.96(3H×1/2,s),3.17-3.40(2H,m),3.43-3.55(3H,m),3.
63-3.92(5H,m),4.14-4.29(3H,m),4.39(1H×1/2,t,J=9H
z),4.60(1H×1/2,t,J=9Hz),4.66(1H,d,J=9Hz). （実施例７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イル）カルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステル

【０２０５】

【化４７】

【０２０６】（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル（1.27g,3.50mmol）をアセトニトリル（２
０ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(4
99mg,3.86mmol)とクロロリン酸ジフェニル(939mg,3.50m
mol)を加え同温度で２０分間撹拌した。さらにジイソプ
ロピルエチルアミン(499mg,3.86mmol)を加え、ついで
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(1.38g,3.18mmol)を加えた。
混合物を氷冷下で１５時間撹拌後、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し残渣をシ
リカゲル４０g を用いるカラムクロマトグラフィーに付
しメタノール：酢酸エチル（１２：８８〜３０：７０）
で溶出する。溶媒を留去して得られる油状残渣を酢酸エ
チル１００mlに溶かし、氷冷希炭酸水素ナトリウムを加
え氷冷下、５分間撹拌した。セライト濾過後、濾液の有
機層を分離し、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を減圧下留
去し、トルエン(100ml) で２回共沸し標記化合物(1.79
g, 収率７２％) を得た。

【０２０７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3380,2689,
1755,1641,1460,1386. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H×1/2,d,
J=7Hz),1.28(3H×1/2,d,J=7Hz),1.37(3H,d,J=7Hz),1.9-
2.1(2H,m),2.26(3H ×1/4,s),2.30(3H×1/4,s),2.33(3H
×1/2,s),2.4-2.6(4H,m),2.6-2.8(4H,m),2.8-3.0(2H,
m),3.2-3.3(2H,m),3.3-3.5(2H,m),3.8-4.2(2H,m),4.2-
4.3(2H,m),4.5-4.6(1H,m),5.21(2H,s),5.24(1H,d,J=14H
z),5.49(1H,d,J=14Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=
9Hz),8.23(4H,d,J=9Hz). （実施例８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イル）カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸

【０２０８】

【化４８】

【０２０９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（７−メチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イル）カルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イル］チオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(385mg,0.494
mmol) をテトラヒドロフラン(4.5ml) −水（４ml）混合
溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒(790mg) を
加え、水素１気圧下室温で1.5 時間撹拌した。触媒を濾
去し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減
圧下濃縮し、コスモシールC-18PREP（ナカライテスク
製）１５g を用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル−水（５：９５−６：９４）で溶出
される分画を集め、凍結乾燥して、淡黄色粉末状の標記
化合物（８０mg, 収率３５％) を得た。

【０２１０】UVスペクトルλ_max(H₂O):302nm. IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3359,2964,2872,2780,17
55,1640,1603,1460,1386. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.219(3H ×1/2,d,
J=7Hz),1.223(3H ×1/2,d,J=7Hz),1.30(3H,d,J=6Hz),1.
6-1.8(1H,m),2.6-2.9(1H,m),2.9(3H,s),3.06(1H ×1/3,
d,J=4Hz),3.11(1H×2/3,d,J=4Hz),3.1-3.3(4H,m),3.2-
3.4(2H,m),3.43(1H×1/2,d,J=6Hz),3.44(1H×1/2,d,J=6
Hz),3.5-4.0(7H,m),4.03(1H×1/2,d,J=4Hz),4.10(1H×1
/2,d,J=4Hz), 4.2-4.3(2H,m). （実施例９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］−１−カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０２１１】

【化４９】

【０２１２】［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］−７−［Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(400mg,0.5
9mmol)を７５％メタノール−アセトニトリル（８ml）に
溶かし、窒素雰囲気下、金属ナトリウム(13.5mg,0.59mm
ol) とメタノール(1.35ml)より調製したナトリウムメト
キシド溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹
拌した後、酢酸（３９mg,0.65mmol ）を加えて、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジンの溶液を得た。いっぽう、（１Ｒ，３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−オキソカルバペナム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(255mg,0.70mmol)
を乾燥アセトニトリル（８ml）に溶かし、窒素雰囲気下
氷冷撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン(100mg,
0.77mmol)とクロロリン酸ジフェニル(189mg,0.70mmol)
を加え同温度で３０分間撹拌した。更にジイソプロピル
エチルアミン(100mg,0.77mmol)を加えた後、上で得た
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［７−［Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミド
イル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジンの溶液を加えた。混合液を氷冷下さ
らに４時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を濃縮し
て得られる残渣をシリカゲル（２０g ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール−５０％酢酸エ
チル・塩化メチレン（５：９５〜７：９３）の混合溶媒
で溶出し淡黄色泡状の標記化合物（385mg,５７％) を得
た。

【０２１３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3418,2968,
2877,1773,1709,1657,1550,1520,1429,1346. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H×1/2,d,
J=7.3Hz),1.28(3H×１／２，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７−
２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２４（３Ｈ，
ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８７−
３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ），３．３４−４．１６（９
Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４４
−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２６（４Ｈ，
ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．
４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．４１−７．
５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１
４−８．２４（６Ｈ，ｍ）． （実施例１０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［［７−（アセトイミドイル）−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸

【０２１４】

【化５０】

【０２１５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［［［７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（３００ｍ
ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン(4.5ml)
と水（３ml）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウム−
炭素(900mg)を加え常圧水素下、室温で2.5 時間撹拌し
た。触媒を濾去し濾液を水で希釈し、エーテルで２回洗
浄した。水層を減圧下濃縮し、コスモシール(C-18PREP・
ナカライテスク製・３０g ）を用いる逆相カラムクロマ
トグラフィーに付し２〜５％アセトニトリル−水で溶出
される分画を集めて凍結乾燥し、白色粉末状の標記化合
物（６９mg, ４５％）を得た。

【０２１６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3373,3137,
2969,2885,1756,1649,1463,1376. UVスペクトルλ_max(H₂O):302nm. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21(3H,d,J=6.8H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),2.00(1H,m),2.28(3H,d,J=2.4H
z),3.07(1H,m),3.28-3.52(8H,m),3.61-3.66(2H,m),3.74
-4.08(8H,m),4.22-4.28(2H,m). （実施例１１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル

【０２１７】

【化５１】

【０２１８】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジン(103
4mg,2.18mmol) をメタノール（１０ml）に溶解し、金属
ナトリウム（５９mg,2.56mmol ）とメタノール（２ml）
より調製したナトリウムメトキシドの溶液を氷冷下加え
た。混合物を氷冷下１０分間撹拌した後、酢酸(154mg,
2.56mmol)を加えて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロリジンの溶
液を得た。いっぽう、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル(873mg,2.40mmol)をアセトニトリル（１０
ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(338
mg,2.62mmol)とクロロリン酸ジフェニル(704mg,2.62mmo
l)を加え、１時間撹拌した後、再度ジイソプロピルエチ
ルアミン(338mg,2.62mmol)を加えた。この溶液を、上で
得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［［４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５
−イル］カルボニル］ピロリジンの溶液中に加えた。混
合物を氷冷下さらに3.5 時間撹拌した後、希炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲル３０g を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：１９）
で溶出して、淡黄色泡状の標記化合物（983mg,収率８２
％）を得た。

【０２１９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3400,297
0,1770,1700,1650,1520,1345. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26(3H,d,J=7H
z),1.34(3H,d,J=6Hz),2.6-2.8(1H,m),3.2-4.4(11H,m),
3.27(1H,dd,J=7,3Hz),4.6-5.0(3H,m),5.23(2H,s),5.25
(1H,d,J=14Hz),5.50(1H,d,J=14Hz),6.10(1H,brs),7.50
(1H,brs),7.52(2H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=9Hz),8.21(4
H,d,J=9Hz). （実施例１２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−
ａ］ピラジン−５−イル）カルボニル］ピロリジン−４
−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０２２０】

【化５２】

【０２２１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル(129mg,0.166mmol) をテ
トラヒドロフラン（１ml）−水（１ml）混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒(250mg) を加え、常圧
・水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を
水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、
コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.6gを用いる
逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル
−水（１：１９）で溶出される分画を凍結乾燥して、淡
黄色粉末状の標記化合物（５０mg,収率６５％）を得
た。

【０２２２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3396,2969,
1755,1657,1595,1488,1453,1387,1259,1183,1136,1094,
775. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18(3H×(1/2),d,
J=7Hz),1.21(3H×(1/2),d,J=6Hz),1.29(3H,d,J=6Hz),1.
93(1H ×(1/2),dt,J=14,7Hz),2.01(1H×(1/2),dt,J=14,
7Hz),2.9-3.2(1H,m),3.34(1H,quintet,J=7Hz),3.44(1H,
dd,J=12,5Hz),3.47((1H,dd,J=6,2Hz),3.69(1H,ddd,J=1
2,6,2Hz),4.0-4.1(1H,m),4.03(2H,t,J=6Hz),4.1-4.3(4
H,m),4.8-5.0(1H,m),4.89(2H,s),6.29(1H,br.s),7.70(1
H,br.s). （実施例１３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，
６−ジアザ−７ａ−アゾニア−１Ｈ−インデン−５−イ
ル）カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 トリフルオロメタンスルホナ
ート

【０２２３】

【化５３】

【０２２４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル(110mg,0.14mmol)をアセ
トニトリル（１ml）に溶解し、氷冷下トリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル（２３mg,0.14mmol ）を加え、混合
物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をテトラヒドロフラン(1.0ml) −水(0.8ml) 混合溶媒
に溶解し、１０％パラジウム−炭酸触媒(245mg) を加
え、常圧・水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧
下濃縮し、コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.
6gを用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリル−水（３：４７）で溶出される分画を凍結乾
燥して、淡黄色粉末の標記化合物（３５mg, 収率３９
％）を得た。

【０２２５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3397,2968,
1753,1656,1597,1385,1264,1031,639. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.21(3H×(1/2),
d,J=7Hz),1.22(3H×(1/2),d,J=7Hz),1.30(3H,d,J=6Hz),
1.7-1.9(1H,m),2.7-3.0(1H,m),3.18(1H,dt,J=12,4Hz),
3.3-3.4(1H,m),3.30(1H,quintet,J=7Hz),3.45(1H,dd,J=
7,3Hz),3.8-4.0(1H,m),4.09(3H,s),4.1-4.3(3H,m),4.3-
4.6(3H,m),4.8-5.0(1H,水-d₁ のシグナルと重複），
５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． （実施例１４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル

【０２２６】

【化５４】

【０２２７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン（１．５０ｇ，
３．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ml）溶液に、氷
冷下金属ナトリウム（７３mg,3.2mmol）のメタノール
(1.5ml) 溶液を加え、５分間撹拌した。反応後0.1 Ｍリ
ン酸バッファー（pH7.4,２０ml）と水（１０ml）を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣と、（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）カル
バペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル(1.78g,2.99mmol)をアセトニトリル（２５ml）に溶解
し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml,3.0m
mol)を加え、０〜１０℃で１６時間撹拌した。反応後酢
酸エチルで希釈したのち、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層は無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィー［展開溶剤：ジクロロメタン−酢酸エチ
ル−メタノール（１：０：０〜０：１：０〜３：６：
１）］で精製し標記化合物(965mg) を淡黄色粉末として
得た。

【０２２８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3415,3115,
2971,2938,2876,1769,1705,1657,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.22-1.30(3H,
m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.85-2.05(1H,m),2.65-2.85(1
H,m),3.28(1H,dd,J=7.0,2.5Hz),3.30-4.30(10H,m),4.55
-5.00(4H,m),5.20(2H,s),5.20-5.52(2H,m),6.89(1H,s),
7.35(1H,s),7.40-7.66(4H,m),8.12,8.21(4H,d×2,J=8.6
Hz). （実施例１５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０２２９】

【化５５】

【０２３０】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(150mg,1.93 × 10^-4mol) を水−テ
トラヒドロフラン（１：１）混合溶媒（３ml）に溶解
し、窒素気流下、１０％Pd-C(200mg) を加えた。反応容
器内を水素置換したのち常圧・水素下室温で1.2 時間撹
拌した。反応液を濾過し、水（約３０ml）で希釈したの
ち、エーテル（３０ml）で３回洗浄した。水層を約５ml
まで濃縮し、逆相クロマトグラフィー［展開溶剤：水−
アセトニトリル（１：０）〜（９５：５）］で精製し
た。凍結乾燥を行なって標記化合物(39.5mg)を無色綿状
物として得た。

【０２３１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3410,2971,
1765,1649,1595. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.17-1.25(3H,m),
1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.70-1.86(1H,m),2.84-2.95(1H,
m),3.23(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),3.31-3.46(3H,m),3.86-
3.97(2H,m),3.99-4.04(1H,m),4.17-4.30(4H,m),4.46(1
H,dd,J=8.8,7.3Hz),4.83,4.85(2H,s ×2),6.93,6.95(1
H,s ×2),7.77,7.80(1H,s ×2). （実施例１６）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニ
ウムクロリド

【０２３２】

【化５６】

【０２３３】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(1.00g,1.29 × 10^-3mol）のアセト
ニトリル（２０ml）溶液にトリフルオロメタンスルホン
酸メチルエステル(0.16ml,1.4mmol)を室温で加え、３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、エーテルで残渣を洗っ
た。得られた淡黄色固体をテトラヒドロフラン（８ml）
と水（６ml）の混合溶媒に溶かし、窒素気流下１０％Pd
-C(600mg) を加えた。反応容器内を水素置換し、常圧・
水素下室温で４時間撹拌した。反応後濾過し、水（約５
０ml）で希釈したのち、エーテル（約５０ml）で２回洗
浄した。水層を約１０mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(D
owex 1-4X Cl form,20ml) を通した。得られたフラクシ
ョンを再び１０ml程度まで濃縮し逆相クロマトグラフィ
ー［展開溶媒：水］に付し、精製した。凍結乾燥を行な
い、標記化合物(210mg) を無色綿状物として得た。

【０２３４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3420,2971,
1754,1657,1597. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.21,1.22(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=5.4Hz),1.95-2.10(1H,m),3.03
-3.17(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.46-3.53(2H,m),3.78(1
H,dd,J=12.2,6.3Hz),3.89,3.91(3H,s ×2),4.01-4.46(7
H,m),4.66-5.00(3H,m),7.33,7.40(1H,s ×2),8.70,8.75
(1H,s ×2). （実施例１７）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロ
リジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド

【０２３５】

【化５７】

【０２３６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］カルバペネム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(960mg,
1.24mmol)とヨードエタノール(2.0g,1.1 ×10^-2mol)を
アセトニトリル（５ml）に溶解し、６０℃で５時間撹拌
した。反応液を濃縮し残渣をイソプロピルエーテルで洗
浄した。得られた残渣を前述の化合物と同様、脱保護反
応、イオン交換、精製、凍結乾燥を行ない、標記化合物
(190mg) を無色綿状物として得た。

【０２３７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3389,3133,
2968,1755,1660,1600,1559. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.22(3H,m),
1.29(3H,d,J=6.3Hz),1.98-2.10(1H,m),3.06-3.17(1H,
m),3.33-3.42(1H,m),3.47(1H,dd,J=5.9,2.5Hz),3.52(1
H,dd,J=12.3,5.0Hz),3.81(1H,dd,J=12.3,6.3Hz),3.94(2
H,t,J=4.9Hz),4.02-4.30(4H,m),4.34(2H,t,J=4.9Hz),4.
35-4.50(2H,m),4.70-4.99(4H,m),7.50(1H,s),8.87(1H,
s). （実施例１８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル

【０２３８】

【化５８】

【０２３９】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１３０ｍｇ，２．３０× １０^−４ｍ
ｏｌ） を、トリフルオロ酢酸(1.2ml) とアニソール
(0.24ml)の混合溶媒に溶かした。室温でトリフルオロメ
タンスルホン酸（２０μl ）を加え、３時間撹拌した。
反応後１，２−ジクロロエタンで２度共沸し、得られた
残渣をヘキサン、エーテルで順次洗浄した。この残渣と
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(150mg,2.52 ×10^-4mol)をアセトニトリル
（約１０ml）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチル
アミン(200μl,1.15×10^-3mol)を加え、０〜４℃で１２
時間放置した。反応液を濃縮して得られた残渣を、メタ
ノール５％を含む酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。
有機層を乾燥後濃縮し、残渣をアルミナを用いるカラム
クロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタノー
ル（１：０）〜（９：１）］で精製し、標記化合物(120
mg) を淡黄色泡状物として得た。

【０２４０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3400,3113,
3080,2969,2873,1772,1709,1660,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.27(3H,d,J=7.3
Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),1.85-2.05(1H,m),2.21(3H,br
s),2.65-2.85(1H,m),3.28(1H,dd,J=6.8,2.4Hz),3.30-3.
45(1H,m),3.47-3.60(1H,m),3.65-4.30(12H,m),4.50-5.1
0((3H,m),5.20(2H,s),5.23(1H,d,J=14.2Hz),5.47(1H,d,
J=14.2Hz),7.36,7.43(1H,s ×2),7.50(2H,d,J=8.8Hz),
7.65(2H,d,J=8.8Hz),8.23(4H,d,J=8.8Hz). （実施例１９）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０２４１】

【化５９】

【０２４２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(120mg,1.54 × 10^-4m
ol) をテトラヒドロフラン−水（１：１）の混合溶媒
（２ml）に溶かし、１０％Pd-C(150mg) を加えた。常圧
・水素下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、水
で希釈したのちエーテルで３度洗浄した。水層を約５ml
まで濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：水−アセトニトリル（１：０）〜（９：１）］に付
し精製した。凍結乾燥を行ない標記化合物(17.0mg)を無
色綿状物として得た。

【０２４３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3385,2969,
2929,2869,2497,1754,1651,1596. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.26(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.63-1.83(1H,m),2.15(3H,s),
2.85(1H,dt,J=14.2,8.3Hz),3.17(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),
3.25-3.46(3H,m),3.83-4.10(3H,m),4.12-4.45(5H,m),4.
60-4.90(4H,m),7.75,7.79(1H,s×2). （実施例２０）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−１，２−ジメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジニウムクロリド

【０２４４】

【化６０】

【０２４５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(160mg,2.02 × 10^-4m
ol) のアセトニトリル（３ml）溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルエステル（２５μl,2.2 ×10^-4mo
l）を室温で加え３０分間、同温度で撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣をヘキサン、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
後、水−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶媒（３m
l）に溶解した。窒素気流下１０％Pd-C(300mg) を加え
たのち、反応液を常圧・水素下室温で1.5 時間撹拌し
た。反応液を濾過し、水で希釈したのち、約５mlまで濃
縮した。この濃縮液をイオン交換樹脂(Dowex 1-4X Cl f
orm,６ml) を通した。得られたフラクションを再び５ml
程度まで濃縮して、逆相クロマトグラフィー［展開溶
剤：水］に付し精製した。凍結乾燥を行ない標記化合物
(18.5mg)を無色綿状物として得た。

【０２４６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3399,3141,
2968,1758,1661,1601,1564. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.21(3H,d ×
２，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），１．９６−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２６
（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．
３０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１２．２，４．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），
３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．００
（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．
１８−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．９８（３
Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）． （実施例２１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，
６−ジアザ−３ａ−アゾニア−１Ｈ−インデン−６−イ
ル）カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 トリフルオロメタンスルホナ
ート

【０２４７】

【化６１】

【０２４８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
［（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル］カルバモ
イル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１９５ｍｇ，
０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ml）に溶解
し、氷冷下ピリジン（３６mg,0.45mmol ）と無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸（７５mg,0.26mmol ）を加え
た。混合物を氷冷下1.5 時間撹拌した後、酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をCH
P-20P ８gを用いる逆相カラムクロマトグラフィーに付
し、アセトニトリル−水（４：６）で溶出される分画を
減圧下濃縮して、淡黄色粉末状の残渣(169mg) を得た。
これをテトラヒドロフラン（２ml）−水（２ml）混合溶
媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒(450mg) を加
え、常圧・水素下室温で3.5 時間撹拌した。触媒を濾去
し、濾液を水で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧
下濃縮し、コスモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.
6gを用いた逆相カラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トニトリル−水（１：９９）で溶出される分画を凍結乾
燥して、淡黄色粉末状の標記化合物（１５mg, 収率１０
％) を得た。

【０２４９】UVスペクトルλ_max(H₂O):300nm. IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3414,2970,1756,1668,15
99,1384,1278,1261,1227,1160,1031,639. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.02(3H,d,J=7Hz),
1.09(3H,d,J=6Hz),1.88(1H,dt,J=14,7Hz),2.94(1H,dt,J
=14,7Hz),3.18(1H,dq,J=9,7Hz),3.28(1H,dd,J=6,3Hz),
3.32(1H,dd,J=12,5Hz),3.61(3H,s),3.8-4.0(2H,m),4.05
(1H,dd,J=9,3Hz),4.07(1H,quintet,J=6Hz),4.1-4.2(2H,
m),4.78(1H,t,J=7Hz),4.89(2H,s),7.28(2H,s). （実施例２２）２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］ピリド［１，２−ａ］−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジニウムクロリド

【０２５０】

【化６２】

【０２５１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−［Ｎ−（２−ピリジ
ル）メチル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸４−ニトロベン
ジルエステル(910mg,1.13mmol)とピリジン(0.20ml,2.5m
mol)のアセトニトリル（１５ml）溶液に氷冷下、無水ト
リフルオロメタンスルホン酸(208μl,1.24mmol)を加
え、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ml）
で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
ml）で２度水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、残渣を水−テトラヒドロフラン１：１
混合溶媒（１８ml）に溶かした。窒素気流下、反応溶液
に１０％Pd-C(900mg) を加え、反応容器内を水素置換
し、常温常圧にて３時間撹拌した。反応混合液を濾過
後、水(150ml) で希釈しエーテル(100ml) で３度洗浄し
た。水層を約１５mlまで減圧下濃縮し、イオン交換樹脂
(Dowex 1-X4,Cl form,20ml) のカラムを通した。得られ
たフラクションを約１５mlまで濃縮し、逆相カラムを用
いたカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：水）で精製
し、凍結乾燥を行って淡黄色粉末状の目的化合物(136m
g) を得た。

【０２５２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3450,2960,
1750,1660. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.04(3H,d,J=7.3H
z),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.80-2.00(1H,m),2.85-3.10(1
H,m),3.15-3.40(3H,m),3.60-3.75(1H,m),3.85-4.15(5H,
m),4.65-4.85(3H,m),4.95-5.15(2H,m),7.80-7.95(2H,
m),8.35-8.45(1H,m),8.60-8.70(1H,m). （実施例２３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル

【０２５３】

【化６３】

【０２５４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル合成の実施例と同様の操作により
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［１−メチル
イミダゾ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テトラヒド
ロピラジン−７−イル−カルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン(900mg,1.84m
mol)より標記粗化合物(1.34g) を黄色泡状物として得
た。

【０２５５】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3350,296
0,1770,1700,1655,1610. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7.5
Hz),1.37(3H,d,J=6.6Hz),1.80-2.05(1H,m),2.35(3H,br
s),2.65-2.85(1H,m),3.28(1H,dd,J=7.3,2.6Hz),3.30-4.
30(10H,m),4.55-5.00(4H,m),5.22(2H,brs),5.20-5.55(2
H,m),6.74,6.75(1H,brs×2),7.45-7.68(4H,m),8.00-8.2
8(4H,m). （実施例２４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０２５６】

【化６４】

【０２５７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸合
成の実施例と同様に、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［１−メチルイミダゾ［１，５
−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−
イルカボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(120mg,1.5
2 × 10^-4mol) より標記化合物（２３mg）を無色綿状物
として得た。

【０２５８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3371,3141,
2968,1756,1660,1596. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19,1.22(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.86-2.00(1H,m),2.5
4,2.56(3H,s×2),2.96-3.06(1H,m),3.35-3.42(2H,m),3.
45-3.48(1H,m),3.63(1H,dd,J=12.6,6.6Hz),3.97-4.28(7
H,m),4.65-4.95(3H,m),7.17,7.19(1H,s×2). （実施例２５）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２，３−ジメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジニウムクロリド

【０２５９】

【化６５】

【０２６０】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジニウムクロリドの合成の実施例と同様の操作で
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル(1.29g,1.63mmol)より標記化合
物(260mg) を無色綿状物として得た。

【０２６１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3390,3119,
2966,2741,1755,1661,1601. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.22(3H,t ×
3,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=6.4Hz),1.94-2.10(1H,m),2.58
(3H,s),2.98-3.18(1H,m),3.30-3.45(1H,m),3.47-3.53(2
H,m),3.70-3.90(1H,m),3.78(3H,s),4.00-4.15(3H,m),4.
20-4.33(4H,m),4.55-4.95(3H,m),7.28(1H,brs). （実施例２６）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド

【０２６２】

【化６６】

【０２６３】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリドの合成の実施
例と同様の操作で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［３−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(150mg,1.90 ×
10^-4mol)より標記化合物（１６mg）を無色綿状物として
得た。

【０２６４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3353,2966,
2930,1757,1661,1600. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.20,1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.95-2.12(1H,m),2.62
(3H,s),3.03-3.19(1H,m),3.30-3.44(1H,m),3.45-3.54(3
H,m),3.80(1H,dd,J=12.2,6.3Hz),3.92(2H,t,J=5.1Hz),
4.00-4.18(3H,m),4.20-4.35(5H,m),4.50-4.98(3H,m),7.
39(1H,s). （実施例２７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル

【０２６５】

【化６７】

【０２６６】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステルの合成の実施例と同様の操作で（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イルカルボニル］ピロリジン(1.18g) より標記化合物(7
59mg) を黄色泡状物として得た。

【０２６７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3403,3114,
3080,2969,2874,1772,1710,1662,1607. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.20-1.30(3H,
m),1.37(3H,t,J=6.2Hz),1.85-2.05(1H,m),2.65-2.85(1
H,m),3.25-3.37(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.65-4.35(9H,
m),4.55-5.05(7H,m),5.21(2H,brs),5.15-5.55(2H,m),6.
77,6.82(1H,s ×2),7.30-7.66(6H,m),7.95-8.25(6H,m). （実施例２８）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［３−（ヒドロ
キシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸

【０２６８】

【化６８】

【０２６９】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(160mg,1.9
8 × 10^-4mol) より標記化合物（１８mg）を無色綿状物
として得た。

【０２７０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3349,2967,
2931,2869,1749,1641,1603. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18,1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.73(1H,m),2.71
-2.84(1H,m),3.08(1H,brd,J=12.2Hz),3.18(1H,dd,J=12.
2,5.4Hz),3.33-3.45(2H,m),3.76-3.88(1H,m),3.96-4.12
(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.66(2H,d,J=1.5Hz),4.55-5.0
0(3H,m),6.86(1H,d,J=1.5Hz). （実施例２９）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−３−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジニウムクロリド

【０２７１】

【化６９】

【０２７２】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチ
オ］ピロリジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジニウムクロリドの合成の実施例と同様の操作で
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル(750mg,7.70mmol)より標記化合物(218
mg) を無色綿状物として得た。

【０２７３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3388,2967,
1755,1661,1598. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.22(3H,m),
1.29(3H,d,J=6.5Hz),1.97-2.10(1H,m),3.05-3.17(1H,
m),3.33-3.42(1H,m),3.45-3.50(1H,m),3.51(1H,dd,J=1
2.2,4.9Hz),3.80(1H,dd,J=12.2,6.4Hz),3.92(3H,s),4.0
4-4.13(2H,m),4.18-4.48(4H,m),4.93(2H,s),4.70-4.98
(4H,m),7.41(1H,s). （実施例３０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−２−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル

【０２７４】

【化７０】

【０２７５】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸カリウム塩(1.22g,3.00mmol)のジクロロ
メタン（２５ml）懸濁液に塩化ピバロイル(370μl,3.00
mmol) を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に
トリエチルアミン(1.05ml,7.53mmol) と３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン・二塩
酸塩(900mg,2.30mmol)を加え室温で１時間撹拌した。減
圧下濃縮し、酢酸エチル(150ml) で希釈したのち水(100
ml) で２度、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml) 、
飽和食塩水(100ml) でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した有機層を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルを用いるショートカラム［展開溶剤：酢酸エチ
ル−メタノール（９：１）］に付し極性不純物を取り除
いた。得られたフラクションを減圧下濃縮し、残渣をメ
タノール−アセトニトリル（２：１）の混合溶媒（３０
ml）に溶かした。そこへ室温でナトリウム金属（５０m
g,2.2mmol）のメタノール（１ml）溶液を加え１０分間
撹拌した。酢酸(100μl)を加え中和したのち、酢酸エチ
ル(150ml) で希釈した。得られた反応混合液を飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ml）と水（５０ml）の混合液
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。得られた残渣とリン酸（１Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）カルバペ
ネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
(1.26g,2.12mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.40m
l,2.3mmol)をアセトニトリル（２０ml）に溶解し、室温
で４時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮しジクロロ
メタンで希釈したのち、水と飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
したジクロロメタン溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲル（３０g）を用いるカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶剤：酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノ
ール（５：５：１）］に付し精製することにより標記化
合物(1.19g) を黄色粉末として得た。

【０２７６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3368,2968,
1772,1712,1665,1591. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26-1.33(3H,
m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.90-2.10(1H,m),2.65-2.80(1
H,m),3.28(1H,brd,J=5.8Hz),3.30-3.45(1H,m),3.47-3.6
0(1H,m),3.62-3.78(2H,m),3.80-4.45(8H,m),4.60-5.10
(3H,m),5.15-5.53(6H,m),6.49.6.52(1H,s ×2),7.45-7.
66(6H,m),8.03-8.24(6H,m). （実施例３１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸

【０２７７】

【化７１】

【０２７８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(1.10g) より標
記化合物(189mg) を無色綿状物として得た。

【０２７９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3333,2968,
2871,1751,1642,1593. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.19-1.21(3H,d ×
2,J=7.3Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.61-1.74(1H,m),2.74
-2.84(1H,m),3.12(1H,dd,J=12.4,3.6Hz),3.21-3.27(1H,
m),3.36-3.45(2H,m),3.80-4.30(8H,m),4.65-4.95(3H,
m),6.64.6.66(1H,s ×2). （実施例３２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メ
チル−２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル

【０２８０】

【化７２】

【０２８１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピロリジン−７−イルカルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステルの合成の実施例と同様の操作で、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン(870m
g,1.73 × 10^-3mol) より標記化合物(550mg) を淡黄色
固体として得た。

【０２８２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3402,2969,
2933,2855,2790,1768,1709,1638,1590,1521. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,d,J=7.1
Hz),1.38(3H,d,J=6.3Hz),1.85-2.00(1H,m),2.35(3H,br
s),2.57-2.85(2H,m),3.05-3.35(3H,m),3.48-3.60(1H,
m),3.68-4.03(4H,m),4.25-4.95(5H,m),5.25(2H,s),5.20
-5.60(2H,m),6.50(1H,brs),6.85(1H,brs),7.58(2H,d,J=
8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.7Hz),8.16-8.27(4H,m). （実施例３３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸

【０２８３】

【化７３】

【０２８４】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸の
合成の実施例と同様の操作で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−［３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバ
ペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
(550mg,6.97 × 10^-4mol) より標記化合物(143mg) を無
色綿状物として得た。

【０２８５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3333,3144,
2967,2869,2789,1755,1652,1595. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.18,1.20(3H,d ×
2,J=7.6Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.61-1.75(1H,m),2.3
4,2.36(3H,s×2),2.80-2.96(2H,m),3.14-3.20(1H,m),3.
32-3.40(1H,m),3.40,3.45(1H,m),3.69(1H,brq,J=8Hz),
3.83-4.10(5H,m),4.19(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),4.22-4.28
(1H,m),4.66-4.97(2H,m),6.64(1H,s). （実施例３４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル

【０２８６】

【化７４】

【０２８７】（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸カリウム塩(1.6g,3.3m
mol)のジクロロメタン（１０ml）懸濁液に室温で塩化ピ
バロイル(0.41ml,3.3mmol)を加え３０分間撹拌した。そ
こに４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン（約800mg ）（［４，５，６，７−デトラ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩(1.4g,
7.1mmol)を金属ナトリウム(330mg,14.4mmol)のメタノー
ル（１０ml）溶液に溶かし中和した。

【０２８８】析出した塩をアルミナを用いるショートカ
ラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール（１：１）］
を通して除いた。得られたフラクションを濃縮すること
によりアミンを調整した。］を加え一晩室温で撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、そのまま、アルミナを用い
るショートカラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール
（９：１）］に付した。有機溶媒を減圧下濃縮して得ら
れた残渣(1.00g) をトリフルオロ酢酸（１０ml）、アニ
ソール（２ml）に溶解した。トリフルオロメタンスルホ
ン酸(180μl)を加えた後2.5 時間室温で撹拌した。反応
液を１，２−ジクロロエタンで共沸し、得られた残渣を
ヘキサン、エーテルで洗浄した。この残渣とリン酸（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−２−（ジフェニルホスホリルオキ
シ）カルバペネム−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル(1.19g,2.00mmol)およびジイソプロピルエチ
ルアミン(0.70ml,4.0mmol)をアセトニトリル（１０ml）
に溶解して、０〜４℃で一晩撹拌した。反応液を濃縮し
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層を
濃縮し、得られた残渣をアルミナを用いるカラムクロマ
トグラフィー［展開溶剤：ジクロロメタン−酢酸エチル
−メタノール（１：１：０）〜（５：５：１）］に付し
精製した。標記粗化合物(388mg) を淡黄色固体として得
た。

【０２８９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3378,3115,
3081,2971,2934,2872,1768,1711,1654,1608. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :1.15-1.32(6H,
m),1.75-1.95(1H,m),2.45-3.00(4H,m),3.35-4.30(8H,
m),4.40-5.50(7H,m),7.05-8.25(9H,m). （実施例３５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸・塩酸塩

【０２９０】

【化７５】

【０２９１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル］ピロリジン−４
−イルチオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル(130mg,1.67 × 10^-4mol) をテトラ
ヒドロフラン−水（１：１）混合溶媒(2.5ml) に溶かし
た。１０％Pd-C(200mg) を加え常圧・水素下室温で1.5
時間撹拌した。反応混合液を濾過し、水で希釈したのち
エーテルで３回洗浄した。水層に1.0 Ｎ−塩酸(167μl,
1.67× 10^-4mol) を加えたのち、約５mlまで減圧下濃縮
した。この濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（展
開溶剤：水）に付し精製した。凍結乾燥を行ない標記化
合物（２０mg）を無色綿状物として得た。

【０２９２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3405,2970,
2931,1752,1650,1598. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.15-1.23(3H,m),
1.29,1.30(3H,d ×2,J=6.4Hz),1.85-2.10(1H,m),2.80-
2.95(2H,m),3.00-3.17(2H,m),3.24-3.38(1H,m),3.44-3.
55(2H,m),3.70-4.30(6H,m),4.55-5.00(2H,m),7.97,8.12
(1H, s×2). （実施例３６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，
６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【０２９３】

【化７６】

【０２９４】（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン(1.16g,2.44mmol)をメタノール−テトラ
ヒドロフラン（３：１，２０ml）混合溶媒に溶解し、−
７８℃で金属ナトリウム（５７mg,2.5mmol）のメタノー
ル(0.6ml) 溶液を加えた。反応温度を０℃にして２０分
間撹拌した。反応後、酢酸エチル（約150ml ）で希釈
し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水でそれぞ
れ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去しメルカプタンを得た。

【０２９５】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(952mg,2.44mmol)のアセトニトリル（２０
ml）溶液にジフェニルホスホリルクロリド(506μl,2.44
mmol) とジイソプロピルエチルアミン(425μl,2.44mmo
l) を氷冷下加え、３０分間、同温度で撹拌した。そこ
へ，（ａ）で得られたメルカプタンのアセトニトリル
（１０ml）溶液とジイソプロピルエチルアミン(435μl,
2.50mmol) を氷冷下加え、同温度で一晩撹拌した。反応
後、酢酸エチル（約200ml ）で希釈し、水(100ml) 、飽
和食塩水(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮すると淡黄色固体が析出してきた。
そのまま濾過し、少量の冷した酢酸エチルで洗浄し、標
記化合物(1.33g,1.69mmol)を淡黄色粉末状結晶(mp.１１
１〜１１３℃) として得た。

【０２９６】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3450,2971,
1773,1709,1671,1607,1522. NMR スペクトル(270MHz,DMSO-d₆)δppm :1.15-1.20(6H,
m),1.65-1.85(1H,m),2.80-3.00(1H,m),3.15-3.30(1H,
m),3.63(1H,m),3.80-4.50(8H,m),4.62-5.46(8H,m),7.3
8,7.41,7.44(1H,s ×3),7.66,7.64,7.72(4H,d×3,J=8.8
Hz),8.03,8.11,8.23(4H,d×3,J=8.8Hz). （実施例３７）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，
６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３−カ
ルボン酸

【０２９７】

【化７７】

【０２９８】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(100mg,1.2
7 × 10^-4mol) を水−テトラヒドロフラン（１：１）混
合溶媒（２ml）に溶かした。１０％Pd-C(100mg)を加
え、常圧・水素下室温で２時間撹拌した。反応後、触媒
を濾過して除き、濾液を水（約２０ml）で希釈した。水
層をエーテル（１０ml）で３回洗浄したのち、濃縮し、
逆相カラム（２０ml）を用いるクロマトグラフィー［展
開溶剤：水−メタノール（１０：０）〜（９：１）］で
精製し、凍結乾燥を行って目的化合物(28.5 mg) を無色
綿状物として得た。

【０２９９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3386,2967,
1755,1660,1600. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :0.98-1.02(3H,m),
1.09(3H,d,J=6.5Hz),1.69-1.86(1H,m),2.78-2.94(1H,
m),3.10-3.22(1H,m),3.25-3.28(1H,m),3.45-3.53(1H,
m),3.79-3.89(2H,m),4.00-4.14(3H,m),4.25-4.44(2H,
m),4.56-4.70(1H,m),4.70-4.86(2H,m),7.51,7.53(1H,s
×2). （実施例３８）７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
３−カルボキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−２−イルチオ］ピロリ
ジン−２−イルカルボニル］−２−メチル−［１，２，
３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロピラジニウムクロリド

【０３００】

【化７８】

【０３０１】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(1.26g,1.6
0mmol)のアセトニトリル（１５ml）溶液に、氷冷下トリ
フルオロメタンスルホン酸メチルエステル(181μl,1.60
mmol) を加え同温度で３０分間撹拌した。反応後減圧下
濃縮して得られる黄色泡状残渣を水−テトラヒドロフラ
ン（１：１）混合溶媒（２０ml）に溶かし、１０％Pd-C
(1.2g)を加えた。混合物を常圧・水素下室温で2.5 時間
撹拌した。反応液を濾過し、水（約200ml ）で希釈し
た。水層をエーテル(100ml) で３回洗浄した後、約２０
mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(Dowex 1-X4 Cl form,25
ml) のカラムを通した。得られたフラクションを約２０
mlまで濃縮し、逆相カラムを用いるカラムクロマトグラ
フィー［展開溶剤：水］で精製した。凍結乾燥にて目的
化合物(343mg) を無色綿状物として得た。

【０３０２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3392,3111,
2967,1757,1665,1599. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.98-2.13(1H,m),3.03-3.21(1
H,m),3.30-3.44(1H,m),3.46-3.53(2H,m),3.74-3.82(1H,
m),4.05-4.15(1H,m),4.17-4.31(3H,m),4.36(3H,s),4.40
-5.20(7H,m),8.51(1H,s). （実施例３９）２−（カルバモイルメチル）−７−［（２Ｓ，４Ｓ）−
４−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−カルボキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペネム−２−イルチオ］ピロリジン−２−イルカルボニ
ル］−［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジニウムクロリド

【０３０３】

【化７９】

【０３０４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−
５，６，７，８−テトラヒドロピラジン−７−イルカル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルバペネム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(100mg,1.2
7 × 10^-4mol) のアセトニトリル(0.5ml) 溶液にヨード
アセトアミド(234mg,1.27 × 10^-3mol) を加え、４０〜
５０℃で４８時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルで洗浄した。得られた残渣を水−テトラ
ヒドロフラン（１：１）の混合溶媒に溶かし、１０％Pd
-C(200mg) を加えた。混合物を常圧水素下室温で1.5 時
間撹拌した。反応液を濾過し、水（約２５ml）で希釈し
た。水層をエーテル（２０ml）で３回洗浄した後、約５
mlまで濃縮し、イオン交換樹脂(Dowex 1-X4 Cl form,３
ml)のカラムを通した。得られたフラクションを約５ml
まで濃縮し、逆相カラムを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶剤：水）で精製した。凍結乾燥を行ない目
的化合物（２２mg) を無色綿状物として得た。

【０３０５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1：3401,3182,
2974,1753,1698,1665,1607. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.22(3H,d,J=7.3H
z),1.30(3H,d,J=6.3Hz),1.95-2.10(1H,m),3.00-3.20(1
H,m),3.33-3.50(2H,m),3.67-3.78(1H,m),4.00-4.20(1H,
m),4.21-4.32(2H,m),4.45-4.95(6H,m),5.06-5.27(2H,
m),5.61(2H,s),8.64(1H,s). （実施例４０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロリジン−
４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル

【０３０６】

【化８０】

【０３０７】７−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
ピロリジンカルボニル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン(432mg,0.879mmo
l) をメタノール（２ml）−テトラヒドロフラン（１m
l）混合溶媒に溶解し、金属ナトリウム(22.4mg,0.97mmo
l) とメタノール（２ml）より調製したナトリウムメト
キシドの溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷下１５分間
撹拌した後、酢酸(58.1mg,0.97mmol) を加えて、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［［５，６，７，８−テト
ラヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イ
ル］カルボニル］ピロリジンの溶液を得た。一方、（１
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル(318mg,0.8
8mmol)をアセトニトリル（３ml）に溶解し、氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン(125mg,0.97mmol)とクロロリン
酸ジフェニル(260mg,0.97mmol)を加え、４０分間撹拌し
た。ついでこの中へ、上で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メ
ルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾ
ロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピ
ロリジンの溶液とジイソプロピルエチルアミン(125mg,
0.97mmol)を加えた。混合物を氷冷下さらに２時間撹拌
した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲル１８g を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−クロロホルム（１：９）で溶出して、
泡状の標記化合物（337mg,収率４９％）を得た。

【０３０８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1：3400,177
0,1705,1660,1520,1340. NMR スペクトル[270MHz,CDCl₃-CD₃OD(1:1)] δppm :1.2
8(3H,d,J=7Hz),1.33(3H,d,J=6Hz),1.9-2.1(1H,m),2.6-
2.9(1H,m),3.0-5.0(14H,m),5.1-5.3(2H,m),5.27(1H,d,J
=14Hz),5.49(1H,d,J=14Hz),7.4-7.6(2H,m),7.67(2H,d,J
=8Hz),8.24(4H,d,J=8Hz). （実施例４１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５
−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロリジン−
４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン酸

【０３０９】

【化８１】

【０３１０】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニル］ピロ
リジン−４−イル］チオ］カルバペネム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル(338mg,0.43mmol)をテ
トラヒドロフラン(3.3ml) −水(3.3ml) 混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素触媒(666mg) を加え、常圧
水素下室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を水
で希釈しエーテルで洗浄した。水層を減圧下濃縮し、コ
スモシルC-18PREP（ナカライテスク製）4.9gを用いる逆
相カラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−
水（３：４７）で溶出される分画を凍結乾燥して、淡黄
色粉末状の標記化合物（６９mg, 収率３５％）を得た。

【０３１１】UVスペクトルλ_max(H₂O):300nm. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :1.23(3H,d,J=7Hz),
1.30(3H,d,J=6Hz),1.9-2.2(1H,m),3.0-3.3(1H,m),3.38
(1H,dq,J=8,7Hz),3.4-3.6(2H,m),3.7-3.9(1H,m),3.9-4.
2(3H,m),4.24(1H,dd,J=8,2Hz),4.26(1H,quintet,J=6H
z),4.4-5.3(5H,m). （参考例１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）
−５−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２，
５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン
酸カリウム塩(1.00g,2.46mmol)をジクロロメタン（１０
ml）に懸濁させ、氷冷下、塩化ピバロイル(288μl,2.34
mmol) を加え、室温で３０分間撹拌した。ついでトリエ
チルアミン（５１２μl,3.68mmol）を加えた後、氷冷下
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン(739mg,2.66mmol)のジクロロメタン（８ml）溶液を
加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタン
で希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留
去し、シリカゲル(100ml)を用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノー
ル（７：３：１）の混合溶媒で溶出して、淡黄色泡状の
標記化合物（1.18g,収率７７％）を得た。

【０３１２】IRスペクトルν_max(liq)cm^-1:1706,1656,1
522,1346,1109. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.80-2.13(3H,
m),2.34and2.35(3H, s×2),3.33-3.57(4H,m),3.77-4.17
(3H,m),4.23-5.73(3H,m),5.15-5.30(4H,m),7.42-7.58(4
H,m),8.22(4H,d,J=9Hz). （参考例２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）
−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン
酸カリウム塩(800mg,1.97mmol)をジクロロメタン（８m
l）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(230μl,1.87mmo
l) を加え室温で１時間撹拌した。ついでトリエチルア
ミン(412μl,2.95mmol) を加えた後、氷冷下（１Ｓ，４
Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン(287mg,2.56mmol)のジクロロメタン溶液
（３ml）を加えた。混合物を２時間４０分撹拌後、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水、ついで飽和食塩水の順で洗
浄した。溶媒を減圧下留去して得られる残留物をローバ
ーカラム（タイプＢ）のクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタン−酢酸エチル−メタノール（７：３：１）
の混合溶媒で溶出して淡黄色泡状の標記化合物（559mg,
収率６５％）を得た。

【０３１３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:1710,1655,1
522,1440,1345,1168,1112. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.67-2.1(3H,m),
2.34(3H,s),2.43(3H,s),2.60-2.85(2H,m),3.05-3.67(5
H,m),3.90-4.80(4H,m),5.04と5.34(2H ×1/2,ABq,J=14H
z),5.20と5.22(2H ×1/2,ABq,J=13Hz),7.42-7.56(2H,
m),8.22(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:463(M⁺+1),419,381,247,203,165,13
6,111,81(100%),68. （参考例３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−メチル−２−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］カルボニル］ピ
ロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）ピロリジン−２−カルボン酸(1.00g,3.55mmo
l)をアセトニトリル（１０ml）に懸濁させ、室温下１，
１′−カルボニルジイミダゾール(634mg,3.91mmol)を加
えた後、３５℃で２時間撹拌した。ついで氷冷下（１
Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
(1.09g,3.91mmol)のアセトニトリル（１５ml）溶液を加
えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮し残渣に
ジクロロメタンを加え水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄
した。溶媒を減圧下留去して得られる油状物をシリカゲ
ル（８０ml）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−ジクロロメタン（１：１５）の混合溶
媒で溶出して淡褐色泡状の標記化合物 (1.66g,収率８７
％) を得た。

【０３１４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:1708,1641,1
512,1432,1405,1346,1247,1176,1102. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.67-2.02(4H,
m),2.25(3H×1/3,s),2.30(3H×2/3,s),2.37-2.63(2H,
m),2.90-3.20(3H,m),3.34-3.66(4H,m),3.70(2H,s),3.79
(3H,s),4.54-4.70(1H,m),5.24(2H×1/2,s),5.15 と5.26
(2H ×1/2,ABq,J=14Hz),6.82-6.88(2H,m),7.18-7.26(2
H,m),7.53(2H,d,J=8Hz),8.22(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:540(M⁺),417,388,321,261,236(100
%),136,121,82. （参考例４）７−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−メチル−１，４
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチ
ル）ベンジルアミン(5.75 g,24.2mmol) をジクロロメタ
ン（５０ml）に溶かした溶液の中に、Ｎ−メチルマレイ
ミド(2.24 g,20.2mmol) を加え、氷冷下トリフルオロ酢
酸(230mg,2.02mmol)を加えた。反応液を室温に戻し、１
時間撹拌した後、氷冷した希炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶
性残渣をアセトン：ヘキサン（１：２）混合溶媒で再結
晶を行ない、融点９１−９２℃を有する標記化合物（3.
93g,収率８０％）を得た。

【０３１５】元素分析 理論値 C:68.83,H:6.60,N:11.47 分析値 C:69.09,H:6.77,N:11.59 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2800,1700,1438. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.40(2H,br.s),
3.02(3H,s),3.20(2H,br.s),3.28(2H,br.s),3.60(2H,br.
s),7.2-7.3(5H,m). マススペクトルm/z:244(M⁺),167,153,132,118,91(100
%). （参考例５）３−ベンジル−７−メチル−１，４−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン ７−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−メチル−１，４
−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(4.58g,18.8m
mol)をベンゼン（３９ml）に溶解し窒素ガス雰囲気下、
氷冷下3.4M-Red-Al トルエン溶液（アルドリッチ社製）
(21.4ml,72.8mmol) を加え３時間加熱還流した。反応液
を氷冷し、１０％水酸化ナトリウム水溶液(29.1ml)を加
え、氷冷で５分及び室温に戻し、１５分間撹拌後ベンゼ
ンで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、標記
化合物（4.04g,収率99.6％）を得た。

【０３１６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,290
5,2795,1473,1450,1140,890,695. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.2-2.4(4H,m),
2.35(3H,s),2.5-2.6(2H,m),2.6-2.8(4H,m),3.60(2H,s),
7.2-7.4(5H,m). マススペクトルm/z:216(M⁺),201,125(100%),91. （参考例６）３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン・二ギ酸塩 ３−ベンジル−７−メチル−１，４−ジアザビシクロ
［３．３．０］オクタン（２g,９mmol）をメタノール
（２３ml）に溶かした溶液にギ酸(1.2ml,31.8mmol)、パ
ラジウム黒(500mg) を加え、浴温６０℃で３時間加熱し
た。

【０３１７】濾過により触媒を除き、溶媒を減圧下留去
し、標記化合物（2.0g, 収率９９％) を油状物として得
た。

【０３１８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,280
0,1663,1620,1590. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :2.43(3H,s),2.5-
3.8(10H,m),8.48(2H,s),10.63(3H,s). マススペクトルm/z:126,96(100%),82. （参考例７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（７−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(3.034g,7.46mol)をジクロロメタン（６０
ml）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(900mg,7.46mo
l) を加え、室温にて３０分間撹拌した。この溶液を、
３−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン・二ギ酸塩(1.95 g,8.93mol)とジイソプロピルエ
チルアミン(2.31g,17.9mol) をジクロロメタン（２２m
l）に溶かした溶液に氷冷下滴下した。混合液を室温に
て２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル４０ｇを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチ
ル（６：９４〜５０：５０）で溶出して標記化合物（3.
0g, 収率84.3％）を得た。

【０３１９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2960,169
5,1690,1645,1440,1428,1345,1120. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.9-2.0(2H,m),
2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.4-2.6(2H,m),2.6-3.1(2H,m),
3.2-3.6(2H,m),3.6-3.8(2H,m),3.9-4.0(2H,m),4.1-4.2
(2H,m),4.5-4.6(2H,m),5.07(1H×1/4,d,J=15Hz), 5.09
(1H×1/4,d,J=15Hz),5.23 (2H×1/2,s),5.32(1H×1/4,
d,J=15Hz), 5.34(1H×1/4,d,J=15Hz),7.4-7.5 ( 2H×1/
2,m),7.50(2H×1/2,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). （参考例８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［（７−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン(2.95g,6.19mmol)をメタノ
ール（２９ml）に溶解し、金属ナトリウム(144mg,6.26m
mol)とメタノール（５ml）より調製したナトリウムメト
キシド溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷下１５分間撹
拌した後、酢酸(377mg,6.28mmol)を加えた。反応液に酢
酸エチルを加えて希釈し、氷冷飽和食塩水で洗浄した。
溶媒を減圧下留去して得られる結晶性残留物をベンゼン
で洗浄し、淡黄色の標記化合物（1.4g, 収率５２％）を
結晶として得た。

【０３２０】融点１５７〜１６０℃。

【０３２１】元素分析 理論値 C:55.28,H:6.03,N:12.89,S:7.38 分析値 C:55.22,H:6.12,N:12.61,S:7.04 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,2940,2780,1700,1
642,1520,1430,1400,1342. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.9-2.0(2H,m),
2.28(3H×1/4,s),2.34(3H×1/4,s),2.40(3H×1/2,s),2.
4-3.0(6H,m),3.0-3.7(5H,m),3.7-3.9(1H,m),3.9-4.2(2
H,m),4.4-4.6(1H,m),5.0-5.4(1H,m),5.20(1H,s),7.49(1
H,d,J=9Hz),7.50(1H,d,J=9Hz),8.22(1H,d,J=9Hz),8.23
(1H,d,J=9Hz). マススペクトルm/z:434(M⁺),417,401,383,357,314,298,
281,254,237,203,191,153,136,125(100%),96,82,78. （参考例９）３，７−ジベンジル−２，４−ジオキソ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）
ベンジルアミン(6.51g,27.4mmol)を塩化メチレン（６０
ml）に溶かした溶液の中に、Ｎ−ベンジルマレイミド
(4.28g,22.9mmol)を加え氷冷下、１Ｍトリフルオロ酢酸
−塩化メチレン溶液(2.29ml)を加えた。反応液を室温に
戻し１時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を減圧下濃縮し得られる結晶性残渣をエーテル
洗浄し標記化合物(7.09g, ９７％) を得た。

【０３２２】融点：101 〜101.5 ℃。

【０３２３】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2814,1699,1
401,1347. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :2.15-2.65(2H,
m),3.05-3.50(4H,m),3.63(2H,s),4.68(2H,s),6.90-7.65
(10H,m). マススペクトルm/z:320(M⁺,100%),243,229,201,181,15
8,151,132,118,91. （参考例１０）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン ３，７−ジベンジル−２，４−ジオキソ−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン(5.3g,16.54mmol)を
ベンゼン（５０ml）に溶かし、窒素雰囲気下3.4M-Red-A
l トルエン溶液＜アルドリッチ社製＞(16.93ml,57.52mm
ol) を加え、２時間加熱還流した。反応液を氷冷して１
０％水酸化ナトリウム水溶液(29.7ml,72.50mmol)を加
え、室温に戻して２０分間撹拌後ベンゼンで抽出し、ベ
ンゼン層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル（５０g ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル溶媒で溶出させ標記化合物(4.33g, ８９
％) を油状物として得た。

【０３２４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,290
0,2795,1495,1455,1145,910. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.90-3.10(10H,
m),3.57(4H,s),6.95-7.60(10H,m). マススペクトルm/z:292(M⁺),201,172,158,134,120,91(1
00%). （参考例１１）３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・２塩
酸塩 ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］オクタン(2.6g,8.89mmol) を５％ギ酸−メタノ
ール（４０ml）に溶かし、パラジウム黒(720mg)を加
え、浴温６０℃で４時間加熱した。触媒を濾去し、濾液
を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール（１７ml）
に溶かし氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン(6.5ml) を加え
室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し標記化合
物(1.38g, ９０％) を固体として得た。

【０３２５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3270,2935,2
761,1648,1590,1535,1465,1381. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.29-3.41(6H,
m),3.42-3.62(4H,m). （参考例１２）３−（tert−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン ３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・２塩
酸塩(1.13g,6.1mmol)をメタノール（２０ml）に溶か
し、氷冷下トリエチルアミン(617mg,6.1mmol) を加え１
０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ml）に溶か
したジ（tert−ブチル）ジカーボネート(1.33g,6.1mmo
l) を加え、３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミ
ン(617mg,6.1mmol) を加え１５分間撹拌後、反応液を減
圧下濃縮し残渣をシリカゲル（１５g ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し５０％メタノール−酢酸エチ
ル−２％トリエチルアミンで溶出し標記化合物（801mg,
６２％) を固体として得た。

【０３２６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1680,149
0,1410,1385,1170,875. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.44(9H,s),2.10
-2.95(6H,m),3.05-3.80(5H,m). マススペクトルm/z:212(M⁺),155,139,111,95,82,68,57
(100%). （参考例１３）３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン ３−（tert−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．０］オクタン(560mg,2.64mmol)を乾燥
アセトニトリル（１５ml）に溶かし、氷冷下４Ｎ塩酸−
ジオキサン(0.66ml,2.64mmol）を加え１５分間撹拌し
た。次いでＮ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトアミド(720mg,3.03mmol)を加え浴温５０℃で
２時間撹拌した。析出した不溶物を濾去し濾液を減圧下
濃縮して得られた残渣をシリカゲル（１５g ）を用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、１０〜２０％アセト
ン−酢酸エチル混合溶媒で溶出し白色泡状の標記化合物
（580mg,５１％) を得た。

【０３２７】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1685,167
5,1550,1520,1405,1345,1245,1160,1070. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.46(9H,s),2.33
(3H,s),2.93-3.02(2H,m),3.28-3.40(2H,m),3.41(1H,dd,
J=4.4,11.2Hz),3.47-3.66(2H,m),3.63(1H,dd,J=7.3,11.
2Hz),3.73-3.84(2H,m),5.23(2H,s),7.57(2H,d,J=8.8H
z),8.20(2H,d,J=8.8Hz). （参考例１４）［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］−７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アセトイミドイル］−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．０］オクタン ３−（tert−ブトキシカルボニル）−７−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミドイル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン(730
mg,1.69mmol)を乾燥アセトニトリル（１２ml）に溶か
し、窒素雰囲気下、０℃で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
(2.52ml,10.14mmol ）を加え、２０分間撹拌後室温に戻
し更に１時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し７−［Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アセトイミ
ドイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オク
タン・塩酸塩(685mg,1.69mmol)を得た。一方、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸カリウ
ム塩(687mg,1.69mmol)を乾燥塩化メチレン（１５ml）に
懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(194mg,1.61mmol)を加
え、室温に戻し１時間撹拌した。この反応液に上で得た
７−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
セトイミドイル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
０］オクタン・塩酸塩を乾燥ジメチルアセトアミド（４
ml）に溶かした溶液を加え、次いでジイソプロピルエチ
ルアミン(655mg,5.07mmol)を加えた。反応液を室温に戻
し１時間撹拌後酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣
をシリカゲル（２０g ）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−５０％酢酸エチル・塩化メチ
レン（４：９６〜６：９４）の混合溶媒で溶出し、淡黄
色泡状の標記化合物（950mg,８２％) を得た。

【０３２８】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:1690,165
5,1520,1425,1325,1240,1160. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δｐｐｍ ：１．８９−
２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３
４（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．７１（１Ｈ，ｍ），
２．９９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．６３−４．２２（８Ｈ，ｍ），４．
４２−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２６（４
Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６
−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
ｚ）． （参考例１５）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（３−ピラゾリル）メチル ］アミノ］エタノール R.G.Jones の方法[J.Am.Chem.Soc.,71,3994(1949)]によ
って調製した３−（クロロメチル）ピラゾール塩酸塩(1
70mg,1.11mmol)および２−アミノエタノール(405mg,6.6
3mmol)をアセトニトリル(1.7ml) −エタノール(0.5ml)
混合溶媒に溶解し、６０−７０℃で1.7 時間撹拌した。
減圧下９０℃に加熱して溶媒と大部分の２−アミノエタ
ノールを留去した。残渣にメタノール（２ml）とアセト
ニトリル（２ml）を加えて溶解し、ジ（tert−ブチル）
ジカーボナート(740mg,3.39mmol)とトリエチルアミン(3
36mg,3.32mmol)を加えて、５０℃で1.5 時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、希炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲル（８g ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して
油状の標記化合物（169mg,収率６３％) を得た。

【０３２９】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3460,323
0,2970,1680,1460,1405,1365,1240,1160,1040. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.40(9H,s),3.43
(2H,t,J=5Hz),3.70(2H,t,J=5Hz),4.44(2H,s),6-9(2H,b
r),6.15(1H,d,J=2Hz),7.43(1H,d,J=2Hz). マススペクトルm/z:241(M⁺),211,199,185,168,155,140,
123,110,81(100%),57. （参考例１６）５−（tert−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン ２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（３
−ピラゾリル）メチル］アミノ］エタノール（５０mg,
0.21mmol ）、四塩化炭素(0.5ml) 、およびピリジン(0.
5ml) の混合物にトリフェニルホスフィン（120mg,0.46m
mol）を少しずつ加えながら、５０℃で2.5 時間撹拌し
た。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄した。溶媒を減
圧下留去し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６
ml）、ジイソプロピルエチルアミン（７０mg,0.54mmol
）、およびヨウ化ナトリウム（５０mg,0.33mmol ）を
加えて、混合物を１１０℃にて１時間撹拌した。冷却
後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去
し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（２：３）で展開して、無色油状の標
記化合物（１３mg, 収率３０％) を得た。

【０３３０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,168
5,1410,1368,1240,1164,1138. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.48(9H,s),3.83
(2H,dd,J=8,6Hz),4.16(2H,dd,J=8,6Hz),4.64(2H,brs),
6.0-6.2(1H,m),7.50(1H,d,J=2Hz). マススペクトルm/z:223(M⁺),166(100%),150,122,57. （参考例１７）４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ５−（tert−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン(400mg,
1.79mmol)の酢酸エチル(0.3ml) 溶液に、氷冷下塩酸
（４Ｎ−ジオキサン溶液、８ml，３２mmol）を加えた。
混合物を室温にて１時間撹拌した後、溶媒と過剰の塩酸
を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶の沈澱
を濾取し、融点１２０℃（分解）を有する標記化合物
（354mg,収率100 ％) を無色粉末として得た。

【０３３１】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.8
1(2H,t,J=6Hz),4.47(2H,t,J=6Hz),4.57(2H,brs),6.35-
6.40(1H,m),7.66(1H,d,J=2Hz). （参考例１８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−
イル］カルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩 (1050mg,2.58mmol)をジクロロメタン（９
ml）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(310mg,2.58mmo
l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。ついで氷冷下こ
の中へ、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［２，
３−ａ］ピラジン二塩酸塩(461mg,2.35mmol)、トリエチ
ルアミン(792mg,7.83mmol)、およびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２０ml）の混合物を加えた。混合物を室温
にて２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和
食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲル（１５g ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して、淡黄色泡状の標記化合物(1
034mg,収率９３％) を得た。

【０３３２】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3000,170
0,1660,1520,1340,1120. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.8-2.5(1H,m),
2.30(3H,s),2.5-3.0(1H,m),3.5-5.5(8H,m),4.85(2H,s),
5.22(2H,s),6.11(1H,br.s),7.2-7.7(3H,m),8.28(2H,d,J
=9Hz). （参考例１９）４−（クロロメチル）イミダゾール・塩酸塩 ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩(5.0g,4.
2 ×10^-2mol)とチオニルクロライド（１０ml）をゆっく
り混ぜ合わせ、スチームバス上で２０分間加熱還流し
た。反応終了後、放冷し、過剰のチオニルクロライドを
留去した。得られた淡黄色粗結晶を氷に溶かし、エーテ
ルで洗浄した。水層を濃縮し、目的化合物(6.1g)を無色
粗結晶として得た。

【０３３３】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :4.8
2(2H,s),7.65(1H,s),8.96(1H,s). （参考例２０）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩(6.0g,3.9 ×
10^-2mol)を、メタノール−アセトニトリル（１：１）混
合溶媒（３０ml）に溶解し、そこにＮ−ベンジルエタノ
ールアミン(6.8g,4.5 ×10^-2mol)を室温で加えた。反応
混合液を撹拌しながら室温で、トリエチルアミン（１４
ml）をゆっくり加えた。１時間後反応溶液を濃縮し、ト
ルエン（２０ml）を加え、再び濃縮、乾燥した。得られ
た残渣にチオニルクロライド（１５ml）を室温でゆっく
り加え、スチームバス上で１５分間加熱還流した。過剰
のチオニルクロライドを留去し、水(100ml) に溶解し
た。水層をエーテル(100ml) で２度洗浄し、濃縮乾燥し
た。得られた残渣にアセトニトリル(180ml) を加え、撹
拌しながら室温でゆっくりトリエチルアミン（２０ml）
を加えたのち、反応混合液を３時間還流した。反応後、
反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタ
ノール（１０：０）〜（９：１）］で精製し標記化合物
(2.3g)を黄色結晶（mp８１〜８３℃）として得た。

【０３３４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,280
0,2750,1650. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.84(2H,t,J=5.3
Hz),3.66(2H,s),3.70(2H,s),4.03(2H,t,J=5.3Hz),6.73
(1H,s),7.27-7.36(5H,m),7.39(1H,s). （参考例２１）５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(1.77g,8.30mmol)のメタノール
（２０ml）溶液にパラジウムブラック(200mg)、ギ酸0.5
ml を加え、約７０℃で５時間撹拌した。反応後、水
（約１０ml）を加え、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を
1N-HCl水溶液に溶かし、約９０℃で２時間撹拌した。反
応混合液をそのまま濃縮し、メタノールを加え、放置し
た。析出した結晶を濾取し、標記化合物(1.39g) を無色
針状晶（mp２４５〜２４９℃）として得た。

【０３３５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3422,3097,3
066,3001,2914,2788,2721,2606,2571,2504,1610,1587. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.84(2H,t,J=5.9H
z),4.64(2H,s),4.65(2H,t,J=5.9Hz),7.51(1H,s),8.87(1
H,s). （参考例２２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イ
ルカルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(2.0g,5.0 ×10^-3mol)をジクロロメタン
（４０ml）懸濁液に塩化ピバロイル(0.61ml,5.0 ×10^-3
mol)を室温で加え、３０分間撹拌した。そこへ、トリエ
チルアミン(1.5ml,1.1×10^-2mol)と５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩
(1.0g,5.1 ×10^-3mol)を室温で加え３０分間撹拌した。
反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、水、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、有機層は、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をアルミ
ナを用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸
エチル−メタノール（７：３）］に付し、標記化合物
(1.59g) を淡黄色泡状物として得た。

【０３３６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2955,169
5,1660,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.05(1H,
m),2.34(3H,s),2.70-2.90(1H,m),3.43-3.52(1H,m),3.80
-3.95(1H,m),3.95-4.35(5H,m),4.58-5.05(3H,m),5.17-
5.30(2H,m),6.89,6.93(1H, s ×2),7.35,7.50(2H, d×
2,J=8.4Hz),7.47,7.60,7.74(1H,s×3),8.07,8.13,8.22
(2H,d×3,J=8.4Hz). （参考例２３）４−（クロロメチル）−５−メチルイミダゾール・塩酸
塩 ４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイミダゾール・
塩酸塩(6.6g,4.4 ×10^-2mol)とチオニルクロライド(8.0
ml) をゆっくり混ぜ合わせ、スチームバス上で１０分間
加熱還流した。反応後放冷し過剰のチオニルクロライド
を留去した。得られた固体をエーテル、酢酸エチルで洗
浄し、標記化合物(7.3g)を白色粉末として得た。

【０３３７】NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :2.3
5(3H,s),4.62(2H,s),8.76(1H,s). （参考例２４）７−ベンジル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジンを合成する方法と同様の操作
で、４−（クロロメチル）イミダゾール塩酸塩(5.5g,
3.3×10^-2mol)より、標記化合物(1.7g)を黄色油状物と
して得た。

【０３３８】NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.0
9(3H,s),2.80(2H,t,J=5.3Hz),3.59(2H,s),3.72 (2H,s),
3.99(2H,t,J=5.3Hz),7.30-7.40(5H,m),7.51(1H,s). マススペクトルm/z:227(M⁺,C₁₄H₁₇N₃) （参考例２５）１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(475mg,2.09mmol)
のメタノール(4.5ml) 溶液にパラジウムブラック(150m
g) 、ギ酸(200μl)を加え５０〜７０℃で５時間撹拌し
た。反応液を濾過、濃縮し、標記粗化合物(300mg) を黄
色油状物として得た。

【０３３９】NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.1
3(3H,s),3.19(2H,t,J=5.3Hz),3.72(2H,s),3.98(2H,t,J=
5.3Hz),7.30-7.40(5H,m),7.42(1H,s). （参考例２６）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−［［１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］カルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−（４−メトキシベンジルチオ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
２−カルボン酸カリウム塩(640mg,1.32mmol)をジクロロ
メタン（１０ml）懸濁液に、室温で塩化ピバロイル(160
μl,1.30mmol)を加え 1.2時間撹拌した。溶液になった
反応混合液にトリエチルアミン(180μl,1.29mmol) と粗
製の１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン（約1.3mmol ）を加え３０分
間、同温度で撹拌した。反応後溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮して得られる残渣をアルミナ
（３０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：酢酸エチル−メタノール（１：０）〜（９：１）］
で精製し標記化合物(150mg) を淡黄色泡状物として得
た。

【０３４０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,170
0,1660,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.75-2.00(1H,
m),2.15(3H,s),2.45-2.60(1H,m),3.05-3.55(2H,m),3.72
(2H,s),3.79(3H,s),3.65-4.20(5H,m),4.50-4.80(3H,
m),4.90-5.25(2H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=
8.6Hz),7.33(1H,s),7.45-7.50(2H,m),8.00-8.25(2H,m). （参考例２７）２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１
−メチル−２−イミダゾリル）メチル］アミノ］エタノ
ール 特開昭６３−２５５２８２に記載の方法（公報７３３
頁、左下段実施例３及び４）により調製した２−（クロ
ロメチル）−１−メチルイミダゾール塩酸塩(9.3g,56mm
ol) および２−アミノエタノール(17.2g,281mmol) をア
セトニトリル（５０ml）−メタノール（１０ml）混合溶
媒に溶解し、６０℃にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、残渣にメタノール（２０ml）と水酸化ナトリウ
ム(4.5g,112mmol)を加えた後、減圧下８０℃に加熱して
溶媒と大部分の２−アミノエタノールを留去した。残渣
にメタノール（１０ml）とクロロホルム（４０ml）を加
えて溶解し、ジ(tert −ブチル) ジカーボナート(18.1
g, ８３mmol) を加えて、５０℃にて２時間撹拌した。
冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル３００g を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出して無色油状の標記化合物(6.7g,収率４
７％) を得た。

【０３４１】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3150,300
0,1680,1460,1400,1368,1170,1150. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.50(9H,s),3.3-
4.0(4H,m),3.74(3H,s),4.47(2H,s),6.2(1H,br),6.80(1
H,brs),6.93(1H,brs). マススペクトルm/z:256(M⁺+1),225,199,182,169,155,13
7,124,110,96(100%),57. （参考例２８）２−［Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリル）メチ
ル］アミノ］エタノール・二塩酸塩 ２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１
−メチル−２−イミダゾリル）メチル］アミノ］エタノ
ール(2.42g,9.44mmol)に氷冷下塩酸（４Ｎ−ジオキサン
溶液、18ml,72mmol ）とメタノール（２０ml）を加え
た。混合物を室温にて1.5 時間撹拌した後、溶媒と過剰
の塩酸を減圧下留去し、残渣にエーテルとエタノールを
加えて得られた不溶の粉末を濾取して、融点１７３−１
７６℃を有する標記化合物(2.05g, 収率９５％) を無色
粉末として得た。

【０３４２】元素分析値 C₇H₁₅Cl₂N₃O として 計算値 C:36.86,H:6.63,N:18.42 実測値 C:36.56,H:6.58,N:18.47 IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3286,2995,2689,1603,146
2,1329,1268,1090,999. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.36(2H,t,J=6Hz),
3.90(2H,t,J=6Hz),3.96(3H,s),4.73(2H,s),7.53(1H,br.
s),7.54(1H,br.s). マススペクトルm/z:156(M⁺+1-2HCl),137,124,110,95(10
0%). （参考例２９）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［［１−メチル−２−イミダゾリ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル］ピロリジン−２−カルボキサミド （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(563mg,1.38mmol)をジクロロメタン（４m
l）に懸濁させ、氷冷下塩化ピバロイル(167mg,1.38mmo
l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。ついで氷冷下こ
の中へ、２−Ｎ−［［１−メチル−２−イミダゾリル）
メチル］アミノ］エタノール二塩酸塩(317mg,1.39mmo
l)、トリエチルアミン(500mg,4.94mmol)、およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（６ml）の混合懸濁液を加え
た。混合物を室温にて１時間撹拌した後、酢酸エチルで
希釈し、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲル１０g を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
酢酸エチル（３：９７）で溶出して、淡黄色泡状の標記
化合物（406mg,収率５８％）を得た。

【０３４３】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3150(br),
3000,1700,1660,1520,1345,1120. NMR スペクトル(60MHz,CDCl₃) δppm :1.9-3.0(2H,m),
2.30(3H,s),3.1-4.6(13H,m),4.6-5.3(3H,m),6.6-7.0(2
H,m),7.2-7.7(2H,m),8.20(2H,d,J=8Hz). マススペクトルm/z:368,326,233,198,124,96(100%). （参考例３０）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１−メチル
−２−イミダゾリル）メチル］カルバモイル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル （２Ｓ，４Ｓ）−２−アセチルチオ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリ
ル）メチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−カルボキサミド(518mg,1.03mmo
l)をメタノール（３ml）に溶解し、金属ナトリウム(26.
4mg,1.15mmol）とメタノール（１ml）より調製したナト
リウムメトキシドの溶液を氷冷下加えた。混合物を氷冷
下１５分間撹拌した後、酢酸（６９mg,1.15mmol ）を加
えて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−
イミダゾリル）メチル］カルバモイル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンの溶液を得
た。一方、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル(373mg,1.03mmol)をアセトニトリル（５ml）に溶解
し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン(146mg,1.13mmo
l)とクロロリン酸ジフェニル(304mg,1.13mmol)を加え、
４０分間撹拌した。ついでこの中へ、上で得た（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ−［（１−メチル−２−イミダゾリル）メ
チル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジンの溶液とジイソプロピルエチ
ルアミン(146mg,1.13mmol)を加えた。混合物を氷冷下さ
らに３時間撹拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
１５g を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−酢酸エチル（１：９）で溶出して、淡黄色泡状
の標記化合物（400mg,収率４８％）を得た。

【０３４４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3400,300
0,1770,1705,1650,1520,1325. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.23(3H,d,J=7H
z),1.33(3H,d,J=6Hz),1.8-2.0(1H,m),2.7-2.9(1H,m),3.
2-4.3(13H,m),3.66[3H ×(1/2),s],3.72[3H×(1/2),s],
4.1-4.3(3H,m),5.05[2H×(1/2),s],5.18[2H×(1/2),s],
5.21(1H,d,J=15Hz),5.48(1H,d,J=15Hz),6.70(1H,s),6.7
8[1H ×(1/2),s],6.87[1H×(1/2),s],7.38(1H,d,J=9H
z),7.48(1H,d,J=9Hz),7.63(2H,d,J=9Hz),8.14(1H,d,J=9
Hz),8.18(1H,d,J=9Hz),8.22(2H,d,J=9Hz). マスペクトルm/z:415,385,368,332,318,300(100%). （参考例３１）（２−ピリジル）メチルアミノ酢酸エチル ２−（アミノメチル）ピリジン(7.0g,6.5 ×10^-2mol)の
ベンゼン（３５ml）溶液に氷冷下、ブロモ酢酸エチル
(7.1ml,6.4×10^-2mol)をゆっくり滴下し、室温で３０分
間撹拌した。反応後減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロ
ロメタン(150ml)に溶解し、2N-NaOH 水溶液（５０ml）
で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−ジクロロメタ
ン（１：１）、次いで酢酸エチル−メタノール（９：
１）］で精製して標記化合物(4.24g) を黄色油状物とし
て得た。

【０３４５】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3350,2990,
1735,1590. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.28(3H,t,J=7.3
Hz),2.16(1H,br.s),3.47(2H,s),3.95(2H,s),4.19(2H,q,
J=7.3Hz),7.17(1H,ddd,J=7.9,4.7,1.3Hz),7.33(1H,br.
d,J=7.9Hz),7.65(1H,d,J=2.0,7.9Hz),8.55-8.59(1H,m). （参考例３２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジ
ル）メチル］アミン リチウムアルミニウムヒドリド(390mg,10.3mmol)のテト
ラヒドロフラン（４０ml）の懸濁液に、（２−ピリジ
ル）メチルアミノ酢酸エチル(2.00g,10.3mmol)のテトラ
ヒドロフラン（５ml）溶液を、室温でゆっくり加え、３
０分間撹拌した。反応後、2N-NaOH 水溶液（約５ml）を
加えさらに室温で３０分間撹拌した。析出した固体を濾
別し、濾液を濃縮し、残渣をクーゲルロール蒸留装置に
て精製し、標記化合物(541mg, 約180 ℃／10mmHg) を淡
黄色油状物として得た。

【０３４６】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3275,2910,
2850,1590,1570. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.87(2H,t,J=5.3
Hz),3.0-3.3(2H,brs),3.67(2H,t,J=5.3Hz),7.20(1H,dd,
J=7.3,4.0Hz),7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.66(1H,dt,J=1.3,
7.3Hz),8.56(1H,brd,J=4.0Hz) （参考例３３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(830mg,2.04mmol)のジクロロメタン（２５
ml）懸濁液に室温で塩化ピバロイル(251μl,2.04mmol)
を加え、２０分間同温度で撹拌した。そこにＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
アミン(330mg,2.50mmol)のジクロロメタン溶液（５ml）
を加え、３０分間さらに撹拌した。反応後溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル(100ml) に溶解し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去し得
られた残渣をローバーカラムＢ（Ｅ．メルク社製）を用
いるクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタ
ノール（９８：２）］に付し、標記化合物(500mg) を淡
黄色泡状物として得た。

【０３４７】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3200,300
0,2930,2860,1695,1655. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.00(1H,
m),2.29,2.30,2.31(3H,s×3),2.73,2.98(1H,dt×2,J=1
2.9,7.6Hz),3.38(1H,t,J=9.8Hz),3.45-3.60(1H,m),3.70
-3.15(5H,m),4.16-4.65(2H,m),4.85-5.04(2H,m),5.15-
5.30(2H,m),7.03,7.20(1H,dd×2,J=6.9,5.4Hz),7.29-7.
51(3H,m),7.64-7.80(1H,m),8.08-8.25(2H,m),8.45,8.57
(1H,brd,J=4.9Hz). （参考例３４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］
カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イル］チオ］−１−メチル−
１−カルバペネム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル （ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２−ピリジル）メ
チル］カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン(500mg,9.95 ×10^-4mol)のメ
タノール（１５ml）溶液にナトリウム金属（２３mg,1.0
mmol）のメタノール(0.25ml)溶液を−７８℃で加え、室
温で１５分間撹拌した。反応後、水（４０ml）と、0.5
Ｍリン酸バッファー(pH ７，約６ml) を加えたのち、酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去しメルカプタンを得た。

【０３４８】（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベン
ジルエステル(300mg,8.3×10^-4mol)のアセトニトリル
（１０ml）溶液に、ジフェニルホスホリルクロリド(0.1
7ml,8.2 ×10^-4mol)とジイソプロピルエチルアミン(143
μl,8.2 ×10^-4mol)を氷冷下混ぜ、３０分間、同温度で
撹拌した。その反応溶液に（ａ）で得られたメルカプタ
ンのアセトニトリル（３ml）溶液とジイソプロピルエチ
ルアミン(174μl,1.00×10^-3mol)を加え、さらに６時間
氷冷下で撹拌した。反応後溶媒を留去し酢酸エチルで希
釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られた残渣をローバーカラムＢ（Ｅ．メルク社製）を
用いるクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−メ
タノール（９５：５）］に付し、標記化合物(430mg) を
淡黄色泡状物として得た。

【０３４９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3414,2969,1
771,1710,1655,1606. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.26(3H,d,J=7.3
Hz),1.36(3H,d,J=6.4Hz),1.85-2.05(1H,m),2.75-2.90(1
H,m),3.26(1H,br.d,J=6Hz),3.30-4.05(9H,m),4.20-4.30
(2H,m),4.45-4.69(2H,m),4.88-5.03(2H,m),5.19(2H,s),
5.20-5.51(2H,m),7.08,7.25(1H,dd ×2,J=6.8,4.9Hz),
7.31-7.51(3H,m),7.61-7.77(3H,m),8.10-8.25(4H,m),8.
45,8.58(1H,br.d,J=4.9Hz). （参考例３５）７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(1.00g,4.69mmol)
のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液に、−７８℃でｎ
−ブチルリチウムの1.5 Ｍヘキサン溶液(3.3ml,5.0mmo
l) を加え、撹拌しながら０℃に昇温した。そこへヨウ
化メチル(2.1g,１５mmol) を同温度で加え、１５分間撹
拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル（２０g ）
を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢酸エ
チル−メタノール（１：０）〜（９：１）］で精製し、
標記化合物(930mg) を黄色油状物として得た。

【０３５０】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2950,282
0,2760,1495. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.33(3H,s),2.86
(2H,t,J=5.9Hz),3.64(2H,s),3.70(2H,s),3.86(2H,t,J=
5.9Hz),6.62(1H,s),7.30-7.42(5H,m). （参考例３６）３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(925mg,4.07mmol)
のメタノール（２０ml）溶液にパラジウムブラック(600
mg) 、ギ酸(0.6ml) を加え、約６０℃で３時間撹拌し
た。反応液に水を加え濾過したのち濃縮し、１Ｎ−塩化
水素水に溶解して、９０℃で１時間撹拌した。反応液を
濃縮し、エタノール−酢酸エチルより結晶化により標記
化合物(900mg) を淡黄色結晶（mp２１５−２２０℃）と
して得た。

【０３５１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3493,3362,3
116,2994,2942,2902,2880,2750,2711. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :2.37(3H,s),3.24(2
H,t,J=5.6Hz),3.81(2H,t,J=5.6Hz),4.03(2H,s),6.70(1
H,s). （参考例３７）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［３−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボ
ン酸カリウム塩(1.34g,3.30mmol)のジクロロメタン（２
０ml）懸濁液に塩化ピバロイル(406μl,3.30mmol) を室
温で加え、１５分間撹拌した。ついでトリエチルアミン
(1.4ml, １０mmol) と３−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(6
30mg,3.00mmol)を室温で加え３０分間撹拌した。反応液
を酢酸エチル(100ml) で希釈し水（５０ml）で２度洗浄
し、飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮後、残渣をアルミナを用い
るショートカラム［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール
（９５：５）］で精製し、標記化合物(1.16g) を淡黄色
泡状物として得た。

【０３５２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2947,1710,1
660,1607,1522. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.80-2.00(1H,
m),2.25,2.35(3H,s ×2),2.34(3H,s),2.68-2.88(1H,m),
3.46(1H,br.t,J=9.6Hz),3.60-4.30(4H,m),4.60-4.90(4
H,m),4.90-5.30(2H,m),6.75,6.90(1H,s×2),7.34,7.51
(2H,d ×2,J=8.6Hz),8.13,8.22(2H,d ×2,J=8.6Hz). （参考例３８）７−ベンジル−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(1.45g,6.80mmol)のテトラヒド
ロフラン（１０ml）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウ
ムの1.5 Ｍヘキサン溶液(5.0ml,7.5mmol) を加え、０℃
に昇温し１０分間撹拌した。再び−７８℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド(731mg) を加え０℃まで昇温したの
ちさらに１０分間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２０ml）と水（５０ml）をそそいだ
後、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を水（２
０ml）で２度洗い、飽和食塩水（２０ml）で洗浄した。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層をそのままシ
リカゲルを用いるショートカラム（展開溶剤：酢酸エチ
ル）に付して精製し、標記化合物(1.45g) を淡黄色油状
物として得た。

【０３５３】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2980,280
5,2750,1675. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.88(2H,t,J=5.6
Hz),3.72(4H,s),4.44(2H,t,J=5.6Hz),7.02(1H,s),7.28-
7.43(5H,m),9.73(1H,s). （参考例３９）７−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−３−ホルミル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(900mg,3.73mmo
l)のメタノール（１５ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウ
ム(150mg) を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）と水（３０
ml）を加え酢酸エチルで３度抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した有機層を濃縮し、標記粗化合物(900m
g) を無色油状物として得た。

【０３５４】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3140,298
0,2950,2810,2750. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.89(2H,t,J=5.9
Hz),3.64(2H,s),3.70(2H,s),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.60
(2H,s),7.30-7.40(5H,m). （参考例４０）３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
(1.10g,4.52mmol)のメタノール（１０ml）溶液にパラジ
ウムブラック(400mg) とギ酸(500μl)を加え、約７０℃
で３時間撹拌した。反応後、水（約１５ml）を加え濾過
した。濾液を濃縮し残渣を1N-HCl水溶液に溶かし、約８
０℃で１時間撹拌した。反応混合液をそのまま濃縮しメ
タノール−イソプロピルアルコールより結晶化した。標
記化合物(720mg) を無色針状結晶（mp. １９８−１９９
℃）として得た。

【０３５５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3467,3413,3
109,3063,2963,2804,1620,1560. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.82(2H,t,J=5.9H
z),4.51(2H,t,J=5.9Hz),4.60(2H,d,J=1.5Hz),4.94(2H,
s),7.44(1H,t,J=1.5Hz). （参考例４１）７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ３−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(480mg,
1.97mmol)と炭酸カリウム(140mg,1.01mmol)のメタノー
ル（１０ml）懸濁液にジ（tert−ブチル）ジカーボネー
ト(500g,2.29mmol) のメタノール（３ml）溶液を室温で
加えた。そこへ、トリエチルアミン(280μl,2.01mmol)
を加え１時間室温で撹拌した。反応混合をヘキサンで洗
浄し、メタノール層を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。
この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した有機層を濃縮し得
られる固体をヘキサンで洗浄した。この固体をジクロロ
メタン（１０ml）に溶解した。そこにジメチルアミノピ
リジン(250mg,2.05mmol)と４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロリド(440mg,2.04mmol)を室温で加え、３０
分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した有機層を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：酢
酸エチル）に付して精製し、標記化合物(656mg) を無色
油状物として得た。

【０３５６】IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2970,175
0,1690,1605. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.49(9H,s),3.85
(2H,brt,J=5.3Hz),4.09(2H,t,J=5.3Hz),4.67(2H,s),5.2
7(2H,s),5.33(2H,s),6.95(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),
8.24(2H,d,J=8.7Hz). （参考例４２）３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
(1.3g,3.0mmol)を酢酸エチル（３ml）に溶かし、そこへ
４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液２０mlを加え、室温で３
時間はげしく撹拌した。析出した白色固体を濾取し、酢
酸エチルで洗い、標記化合物1.10g を粗結晶（mp１５５
−１５７℃）として得た。

【０３５７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3093,3059,2
978,2950,2913,2774,2478,2441,2394,1746,1617,1606. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.86(2H,t,J=5.9H
z),4.64(2H,t,J=5.9Hz),4.65(2H,s),5.37(2H,s),5.54(2
H,s),7.56(1H,s),7.64(2H,d,J=8.8Hz),8.27(2H,d,J=8.8
Hz). （参考例４３）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
−７−イルカルボニル］ピロリジン ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［５，６，７，８
−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イルカルボニル］ピロリジンの合成（参考例２２）と同
様の操作で３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(810mg) を用いて標
記化合物(1.18g) を淡黄色泡状物として得た。

【０３５８】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3113,3081,2
953,2872,1752,1710,1663,1608. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.85-2.05(1H,
m),2.34(3H,s),2.67-2.90(1H,m),3.46(1H,br.t,J=8Hz),
3.80-4.40(6H,m),4.65-5.05(3H,m),5.15-5.40(6H,m),6.
95,6.99(1H,s×2),7.30-7.56(4H,m),8.00-8.25(4H,m). （参考例４４）３−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン(2.00g,9.38mmol)のテトラヒド
ロフラン（２０ml）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチ
ウムの1.5 Ｍヘキサン溶液(6.7ml, １０mmol) を加え撹
拌した。同温度で５分間撹拌したのち、ｐ−トルエンス
ルホニルアジド(1.97g,10.0mmol)を加えさらに１０分間
撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ml）を
反応液にそそぎ、水（３０ml）を加えた後、酢酸エチル
(100ml，２０ml) で２度抽出した。合わせた有機層を２
Ｎ−塩酸(100ml) で抽出した。水層を２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液でpH１２付近に調整し、酢酸エチル(100m
l) で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲル（１０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー
（展開溶剤：酢酸エチル）に付し精製することにより標
記化合物(2.11g) を淡橙色油状物として得た。 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:2965,2800,2760,2150. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :2.79(2H,t,J=5.6
Hz),3.59(2H,s),3.67(2H,s),3.72(2H,t,J=5.6Hz),6.57
(1H,s),7.19-7.43(5H,m). （参考例４５）３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン・二塩酸塩 ３−アジド−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(2.05g,8.54mmol)
のメタノール（１５ml）溶液にパラジウムブラック(100
mg) とギ酸(300μl)を加え、室温で１０分間撹拌した。
激しい発泡がおさまったら反応混合液を約７０℃に加熱
し、さらにパラジウムブラック(700mg)とギ酸(1.5ml)
を追加し８時間撹拌した。反応液を水（１０ml）で希釈
後濾過した。濾液を濃縮したのち１Ｎ−塩酸（３０ml）
に溶かし、１時間８０〜９０℃で加熱した。そのまま反
応液を濃縮し、メタノール−ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化をおこない標記化合物(1.52g) を無色針状結晶
（mp２３８℃(dec.)）として得た。

【０３５９】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3260,3208,3
120,2995,2774,1667. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.73(2H,t,J=6.1H
z),4.11(2H,t,J=6.1Hz),4.40(2H,d,J=1.4Hz),6.84(1H,
t,J=1.4Hz). （参考例４６）７−（tert−ブチルオキシカルボニル）−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン ３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩(820mg,3.58mmol)のメ
タノール（１５ml）懸濁液にトルエチルアミン(1.05ml,
7.50mmol) とジ（tert−ブチル）ジカーボネート(1.5g,
6.9mmol)を加え、室温で１時間撹拌した。反応後減圧下
濃縮し、酢酸エチル(100ml) で希釈したのち、水（５０
ml）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した有
機層を減圧下濃縮し残渣をヘキサンで洗浄した。得られ
た固体をジクロロメタン（１５ml）に溶解し、そこへジ
メチルアミノピリジン(860mg) と４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロリド(1.13g) を加え、室温で２０時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル(150ml) で希釈し、水
(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル（２０
g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶剤：酢
酸エチル−メタノール：（１：０）〜（９：１）］に付
し、精製することにより標記化合物(1.17g) を淡黄色体
として得た。 IRスペクトルν_max(CHCl₃)cm^-1:3370,2980,1720,1685,1
595. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.49(9H,s),3.71
(2H,t,J=6.1Hz),3.88(2H,t,J=6.1Hz),4.55(2H,s),6.45
(1H,s),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz). （参考例４７）３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピラジン・二塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン(1.15g,
2.76mmol)を酢酸エチル（１５ml）に懸濁させ、４Ｎ−
塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ml）を加え、室温で４
時間撹拌した。析出した白色固体を濾取し、酢酸エチ
ル、エーテルで洗浄した。減圧乾燥により標記化合物(9
03mg) を粉末状結晶（mp１８０−１８５℃）として得
た。

【０３６０】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3380,3210,3
143,2923,2782,1744,1668,1631. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.82(2H,t,J=5.9H
z),4.36(2H,t,J=5.9Hz),4.57(2H,s),5.46(2H,s),7.24(1
H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),8.29(2H,d,J=8.8Hz). （参考例４８）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イルカルボニル］ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチルピロリ
ジン−２−カルボン酸カリウム塩(618mg,2.56mmol)のジ
クロロメタン（１５ml）懸濁液に、室温で塩化ピバロイ
ル(315μl,2.56mmol) を加え３０分間撹拌した。反応混
合液にトリエチルアミン(1.1ml,7.7mmol) と３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
二塩酸塩 (1.00g,2.56mmol) を加え、同温度で１２時間
撹拌した。反応液を約半分まで減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル(150ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
（２０g ）を用いるカラムクロマトグラフィー［展開溶
剤：酢酸エチル−メタノール（９：１）次いで（７：
３）］に付し精製した。標記化合物(879mg) を黄色泡状
物として得た。

【０３６１】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3344,2947,2
849,2787,1733,1686,1637,1590,1520. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.78-1.95(1H,
m),2.32(3H,s),2.35(3H,brs),2.70-2.85(2H,m),2.90(1
H,br.s),3.07(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.22-3.30(1H,m),
3.70-4.25(5H,m),4.65(2H,br.s),4.75(2H,s),6.49(1H,b
r.s),7.58(2H,d,J=8.6Hz),8.20(2H,d,J=8.6Hz). （参考例４９）４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン・二塩酸塩 ヒスタミン二塩酸塩(1.0g,5.3mmol)を濃塩酸（１１ml）
に溶かし、ジメトキシメタン(1.6ml) を加え２４時間還
流した。反応液をそのまま濃縮したのち、メタノール−
イソプロピルアルコールより結晶化により標記化合物(6
50mg) を粉末状結晶（mp２１０℃(dec.)）として得た。

【０３６２】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3455,3330,3
102,2995,2924,2704,2611,2453,1654. NMR スペクトル(270MHz,D₂O)δppm :3.20,3.27(2H,t ×
2,J=6.2Hz),3.74(2H,t,J=6.2Hz),4.55(2H,s),8.78(1H,b
rs). （参考例５０）tert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プ
ロパルギルカルバメート エタノールアミン(7.7g,1.3 ×10^-1mol)を、テトラヒド
ロフラン−ジメチルホルムアミド（１：１）混合溶媒
（５０ml）に溶解し、撹拌しながら、プロパギルブロマ
イド(3.0g,2.5 ×10^-2mol)のテトラヒドロフラン（１０
ml）溶液を１０分かけて、室温で滴下した。３０分間さ
らに撹拌した後、一晩室温で放置した。反応混合液を減
圧下５０℃で濃縮し、残留物(7.5g)を得た。これをジク
ロロメタン（５０ml）に溶かし、ジ（tert−ブトキシ)
ジカルボネート（１５g ）とトリエチルアミン(4.5ml)
を加え、３時間室温で撹拌した。反応後酢酸エチル(300
ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)
で洗浄した。水相を酢酸エチル(100ml) で抽出したの
ち、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して得られた残渣をシリカゲル（約300g) を用いる
カラムクロマトグラフィー［展開溶剤：ヘキサン−酢酸
エチル（２：１）次いで酢酸エチル］で精製して、標記
化合物(2.57g) を無色油状物として得た。

【０３６３】IRスペクトルν_max(neat)cm^-1:3450,3300,
2975,2930,2121,1680. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm :1.48(9H,s),2.25
(1H,t,J=2.0Hz),2.80(1H,br.s),3.51(2H,t,J=5.3Hz),3.
80(2H,q,J=5.3Hz),4.09(2H,br.s). （参考例５１）［１，２，３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，
７，８−テトラヒドロピラジン・二塩酸塩 tert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−プ
ロパルギルカルバメート(1.30g,6.52mmol)とトリフェニ
ルホスフィン(1.73g,6.60mmol)のテトラヒドロフラン溶
液（２０ml）に、室温でアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル(1.04ml,6.60mmol) を加え，５分間撹拌した。次い
でジフェニルホスホリルアジド(1.42ml,6.60mmol) のテ
トラヒドロフラン溶液（７ml）を室温で５分間かけてゆ
っくり滴下し、２２時間撹拌した。反応後、溶剤を留去
して酢酸エチル(200ml) で希釈し、水(100ml) 、飽和食
塩水(100ml) で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をトルエン（４０
ml）に溶解し、１時間加熱還流した。反応後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル（４０g ）を用いるカラムクロマ
トグラフィー［展開溶剤：酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）］に付し、高極性の不純物を除いた。目的物を含む
フラクションをすべて合わせ濃縮し、得られた残渣を酢
酸エチル（３０ml）に溶かし、そこに4N-HCl−ジオキサ
ン溶液（２０ml）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌し
た。反応後、析出した白色固体を濾取し、酢酸エチルで
洗い、標記化合物(360mg) を白色結晶（mp. １７０℃(d
ec.)）として得た。

【０３６４】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3305,3106,2
983,2933,2796,2700,2646,1982,1598,1588,1552. NMRスペクトル(270MHz,CD₃OD)δppm :3.87(2H,t,J=5.9H
z),4.67(2H,s),4.78(2H,t,J=5.9Hz),7.88(1H,s). （参考例５２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［［１，２，
３］−トリアゾロ［１，５−ａ］−５，６，７，８−テ
トラヒドロピラジン−７イルカルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン
酸カリウム塩(2.00g,4.92mmol)のジクロロメタン（５０
ml）懸濁液に室温で塩化ピバロイル(606μl,4.92mmol)
を加え、３０分間撹拌した。そこにトリエチルアミン
(2.09ml,15.0mmol) と［１，２，３］−トリアゾロ
［１，５−ａ］−５，６，７，８−テトラヒドロピラジ
ン二塩酸塩(960mg,5.00mmol)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応後、酢酸エチル（約300ml ）で希釈し、0.1
Ｍリン酸バッファー(pH7.4, 150ml)で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残
渣をシリカゲル（２０g ）を用いるカラムクロマトグラ
フィー［展開溶剤：酢酸エチル−メタノール（９５：
５）］で精製し標記化合物(1.16g) を淡黄色泡状物とし
て得た。

【０３６５】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2948,1709,1
665,1607,1522. NMRスペクトル(270MHz,CDCl₃)δｐｐｍ：１．８５−
２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（１Ｈ，
ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．３，９．３Ｈｚ），３．９０−４．０５（２
Ｈ，ｍ），４．０８−５．１０（７Ｈ，ｍ），５．１９
（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）． （参考例５３）７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロテトラゾ ロ［１，５−ａ］ピラジン ４−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジノン
(1.00g,5.0mmol) および２，６−ジメチルピリジン(1.1
4g,10.6mmol)をジクロロメタン（１２ml）に溶解し、−
７８℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.51g,
5.3mmol) を加えた。２０分後、同温度で、アジドトリ
メチルシラン(1.61g,14.0mmol)と１Ｎ−フッ化テトラブ
チルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（14.0ml,1
4.0mmol)の混合物を加えた。反応液を氷冷下で２時間撹
拌した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物
をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲル１００g を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出し
て、固体の標記化合物（920mg,収率８１％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点９５−９７℃を
有する無色針状晶の純品を得た。

【０３６６】元素分析値 C₁₉H₁₅N₅O₂として 計算値 C:47.99,H:6.71,N:31.09 実測値 C:47.90,H:6.83,N:30.87 IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:2984,1700,1419,1245,123
6,1167. NMR スペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm:1.50(9H,s),3.97
(2H,t,J=6Hz),4.45(2H,t,J=6Hz),4.95(2H,s). マススペクトルm/z:226(M⁺+1),210,152,125,57(100%). （参考例５４）５，６，７，８−テトラヒドロテトラゾロ［１，５−
ａ］ピラジン・塩酸塩 ７−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロテトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン(887m
g,3.94mmol)に氷冷下塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１０m
l, ４０mmol）を加え、混合物を氷冷下2.5 時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣にエチルエーテルを加え
て不溶物を濾取し、融点92−92.5℃を有する無色粉末状
の標記化合物（336mg,収率５３％）を得た。

【０３６７】IRスペクトルν_max(KBr)cm^-1:3536,2686,1
348. NMR スペクトル(270MHz,CD₃OD)δ:3.85(2H,t,J=6Hz),4.
80-4.90(4H,m). マススペクトルm/z:125(M⁺-HCl),69,57(100%),42. （製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。

【０３６８】（製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。

【０３６９】（製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。

【０３７０】尚、所望により、剤皮を塗布した。

【０３７１】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。

【０３７２】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 487:00） (72)発明者 森 誠 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 宮岡 武男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 田島 和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子又は保護基を示し、 Ｒ² は水素原子、保護基、アルキル基、アルケニル基ま
   たは−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式中、Ｒ³ は水素原子ま
   たは保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基または
   アミノ基を示す）を示し、 Ａは下記（２）乃至（１２）から選択される基を示す。
   式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子、保護基、置換されていてもよ
   いアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保護された水
   酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、シアノ
   基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣＯ
   Ｒ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は水素原子またはアルキル基を示
   す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸は同一また
   は異なって水素原子、アルキル基または保護基を示
   す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは水素
   原子又はアルキル基を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7aＲ^8a
   基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）
   から選択される）または−Ｃ（＝ＮＲ³ ）Ｒ⁴ 基（式
   中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前述のものと同意義を示す）を示
   し、 ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に０、１、２または３
   （但し、ａ＝ｂ＝ｃ＝ｄ＝０は除く）を示し、−Ｂ−は
   単結合、二重結合、メチレン基、エチレン基またはプロ
   ピレン基を示す）；式（３） 【化３】 （式中、Ｒ⁹ 及びＲ ¹⁰ は同一又は異なって、置換され
   ていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保
   護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
   基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、
   −ＮＨＣＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を
   示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述の
   ものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ
   ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣ
   ＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8a水素原子又はアル
   キル基を示す）から選択される）を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示し、 ａ、ｂ、ｃ及びｄは前述のものと同意義を示し、−Ｂ−
   は前述のものと同意義を示す）；式（４） 【化４】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基
   （式中、Ｒ¹¹は水素原子、アミノ基、置換されていても
   よいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保護された
   水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、シア
   ノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、−ＮＨＣ
   ＯＲ⁶ 基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を示す）、
   −ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述のものと同
   意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ
   ^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣＯＮＲ^7a
   Ｒ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示
   す）から選択される）を示す）または窒素原子を示し、 ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、２または３を示す
   （但し、ｆ＝ｇ＝０は除く））；式（５） 【化５】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基
   （式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素
   原子（Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ の少なくとも一つは窒素原子で
   ある）を示し、 ｆ及びｇはそれぞれ独立に０、１、２または３を示し、 Ｒ¹³は窒素原子に結合する基であって、かつ、置換され
   ていてもよいアルキル基（但し、該置換基は水酸基、保
   護された水酸基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
   基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、
   −ＮＨＣＯＲ⁶基（式中、Ｒ⁶ は前述のものと同意義を
   示す）、−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 基（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前述の
   ものと同意義を示す）、−ＣＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ
   ^7a及びＲ^8aは前述のものと同意義を示す）または−ＯＣ
   ＯＮＲ^7aＲ^8a基（式中、Ｒ^7a及びＲ^8aは前述のものと同
   意義を示す）から選択される）を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（６） 【化６】 （式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
   中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
   を示し、 Ｒ¹²は水素原子、アルキル基または保護基を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 −Ｄ−は単結合または二重結合を示す）；式（７） 【化７】 （式中、Ｑ² 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
   中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
   を示し、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（８） 【化８】 （式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
   中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
   を示し、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（９） 【化９】 （式中、Ｑ¹ 及びＱ³ はそれぞれ独立にＣＲ¹¹基（式
   中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）または窒素原子
   を示し（Ｑ¹ 、Ｑ³ の少なくとも一つは、Ｒ¹³の結合し
   た窒素原子である）、 Ｒ¹²は前述のものと同意義を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１０） 【化１０】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
   Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
   は窒素原子を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示す）；式（１１） 【化１１】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
   Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
   は窒素原子（Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 、Ｑ⁴ の少なくとも一つ
   はＲ¹³の結合した窒素原子である）を示し、 Ｒ¹³は前述のものと同意義を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；式（１２） 【化１２】 （式中、Ｑ¹ 、Ｑ² 、Ｑ³ 及びＱ⁴ はそれぞれ独立にＣ
   Ｒ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は前述のものと同意義を示す）また
   は窒素原子を示し、 ｆ及びｇは前述のものと同意義を示し、 Ｘ^- は陰イオンを示す）；］で表わされる１−メチルカ
   ルバペネム誘導体及びその塩。