UA119148C2 - Сполука-аналог кортистатину для лікування запальних та/або імунопатологічних захворювань - Google Patents

Abstract

Винахід стосується сполуки-аналога кортистатину, її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або фармацевтично прийнятних солей. Винахід також стосується способу одержання даної сполуки та фармацевтичної композиції, яка її містить. Сполука за даним винаходом є придатною для застосування в діагностиці, попередженні або лікуванні таких станів, порушень та/або патологій, при яких експресуються рецептори, здатні до зв'язування з кортистатином.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід відноситься до аналогів кортистатину та їхніх застосувань. Сполуки за даним винаходом являють собою пептидні ліганди з потенціалом застосування в діагностиці, попередженні або лікуванні таких патологій, за яких експресуються рецептори, здатні до зв'язування з кортистатином.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Кортистатин (С5Т) являє собою природний ендогенний пептид з 14 амінокислот, відкритий у щурів в 1996 році (С5Т-14) (де І есєа еї а!., Маїшге, 1996, 381, 242-245), та пізніше, в 1997 році, виявлений у людини у вигляді подовженої форми з 17 амінокислот (С5Т-17) (РиКивіті еї аї.,

Віоспет. Віорпуз. Неб5. Соттип, 1997, 232,157-163|. Кортистатин, фактично, існує в двох біологічно активних формах, оскільки його попередник (препро-С5Т) призводить до утворення

С5Т-14 та С5Т-29 у гризунів та до С5Т-17 і С5Т-29 у людини.

Кортистатин має високу гомологію з іншим ендогенним пептидом, соматостатином (551), що є висококонсервативним та виявлений у ссавців у формі соматостатину-14 (5511-14) та соматостатину-28 (5571-28):

Послідовності кортистатину та соматостатину:

НаМ-РеІСКМЕРМУ/КТЕЗЗСІК-ОН Кортистатин-14 (щур/миша);

НаМ-ОАМРОА(САМЕРМУКТЕЗЗСТЇК-ОН Кортистатин-17 (людина);

НаМ-АссІСКМЕРУУКТЕТЗСІ-ОН Соматостатин-14 (людина/щур/миша).

Відомо, що кортистатин взаємодіє з 5 С-білок-зв'язаними мембранними рецепторами, описаними для соматостатину, 551г1-55115 Га) Зрієг єї аї., Вгаіп Незеагсй Неміємв 2000, 33, 228- 241; р) Раїеї! єї аї., Епдостіпоїоду 1994, 135, 2814-2817). Але кортистатин не є соматостатином

ІСопла!Іє:2-Веу евї аї., Мої. СеїЇ. Епдостіпої. 2008, 286 (1-2), 135-140), та, таким чином, на додаток до своєї наномолярної афінності до рецепторів соматостатину, кортистатин також взаємодіє з рецептором греліну (ЗН5К). Крім того, у пошуку специфічного рецептора для кортистатину орфанний рецептор Мгуд9Х2 був описаний як перший специфічний рецептор людини для кортистатину ІКобаз еї аї., 9. Віо!. Спет. 2003, 278, 44400-44404). Відповідно, відсутність цього рецептора в клітинах імунної системи та його висока афінність до інших нейропептидів, таких як проадреномедулін, призвели до того, що на даний час його не розглядають як специфічний

Зо рецептор кортистатину (мап Надеп еї аїЇ., Мої. СеїЇ. ЕпадосгіпоЇї. 2008, 286(1-2), 141-147), а одержання характеристик специфічного рецептора кортистатину є питанням, що залишається невирішеним.

Імуномодулююча активність кортистатину була широко продемонстрована на експериментальних моделях захворювань, що протікають із запальною та аутоіїмунною відповідями, таких як летальний ендотоксичний шок, хвороба Крона та ревматоїдний артрит (а)

Сюопла!є:-Веу еї аї., у). Ехр. Мед. 2006, 203(3), 563-571; Б) СоплаІє:-Веу еї аї., Ргос. Маї!. Асад. зЗсі. ОБА 2006, 103, 4228-4233; с) СоплаІе:2-Веу вї а!., Апп. Виєит. бів. 2007, 66 (5), 582-588; а)

МО 2007/082980 АТ). Вказана імунорегуляторна дія може бути пов'язана з його експресією в лімфоцитах, моноцитах, макрофагах та дендритних клітинах та клітинах імунної системи (а)

Баїт У.А. еї аІ., Ат. У. Рнузіо!Ї. Епдостіпої. Меїаб. 2003, 285, ЕЗ344-353; В) бат У.А. еї аї., 9. Сііп.

Епдостгіпої. Меїар. 2003, 88, 270-276). Експресія кортистатину та його рецепторів в імунній системі людини та при патологіях імунної системи була нещодавно розглянута (мап Надеп еї аї.,

МОЇ. СеїІ. Епдостіпої. 2008, 286(1-2), 141-147).

У згаданих вище наукових дослідженнях, які показали ефективність кортистатину при захворюваннях із запальним і імунним компонентом, використовували С5Т-29. С51-29 являє собою довгий ендогенний пептид з високою складністю синтезу і, внаслідок цього, 3 низькою промисловою рентабельністю для його промислового застосування у фармацевтичному секторі. Його фармацевтичне застосування також представляє додаткову проблему: він характеризується низькою стабільністю в сироватці.

Інші досліджувані пропозиції доводять ефективність ендогенного пептиду С51Т-17 у поєднанні з нейропептидом ЕІ! при лікуванні запальних і аутоїмунних захворювань |УМО 2009/043523 А2)|, перевага якого по відношенню до промислового застосування полягає в низькій складності синтезу. Однак, він, як і раніше, має недолік, що полягає в низькій стабільності в сироватці через його нативну структуру із І -амінокислот.

У цілому, лікарські засоби на основі пептидів є переважними, оскільки пептиди по суті є нетоксичними, їхня ефективність в низьких дозах гарантує, що вони не викликають значних побічних ефектів у порівнянні з іншими лікарськими засобами на основі малих молекул або антитіл, але вони повинні бути модифіковані для поліпшення їхньої біодоступності та часу напівжиття. Включення неприродних амінокислот у природну послідовність є однією зі стратегій, 60 відомих з попереднього рівня техніки, для підвищення стабільності ендогенного пептиду.

Наприклад, були описані модифікації соматостатину галогенованими амінокислотами п-хлор-

Рпе та пентафтор-Рпе в положеннях 6, 7 та 11 (М/О 2007/081792 А2; Меуегз С.А. еї аї., Оідезноп 1981, 21(1), 21-4). Ті ж положення 6, 7 та 11 у вихідному соматостатині також були модифіковані мезитилаланіном та мезитилгліцином, що в результаті дає аналоги соматостатину, які є більш стабільними ММО 2010/128098 АТ). Однак, ці стабілізуючі модифікації можуть порушувати функціональність вихідної молекули. Даний випадок відноситься до октреотиду, аналогу соматостатину для клінічного застосування, який є набагато стабільнішим, ніж вихідна молекула, що зберігає зв'язування з рецептором 551г2, але повністю втрачає афінність до рецепторів 55111 та 551г4. (Раїе! еї аІ., Епдосгіпоіоду 1994, 135, 2814-2817).

Час напівжиття в крові ендогенних пептидів, таких як соматостатин та кортистатин, є досить коротким, з труднощами досягає лише декількох хвилин |(ЗКатепе еї аї., Сііп. Епаосгіпої. 1984, 20, 555-564). Таким чином, існує необхідність пошуку нових синтетичних аналогів кортистатину для лікування тих патологій, при яких експресуються специфічні рецептори кортистатину та рецептори, що використовуються спільно з іншими молекулами, такими як соматостатин (5511, 55112, 55113, 5514 та/або 551г5) та/або грелін (ЗНЗ), які, крім того, є більш стабільними в крові, ніж кортистатин.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід розкриває нові пептиди, аналоги кортистатину, з протизапальною та/або імунорегуляторною дією, аналогічною такій дії у природного пептиду. Визначені модифікації з неприродними амінокислотами, такими як мезитилаланін та/або дигалогенфенілаланіни, плюс включення жирних кислот або ПЕГілювань, зберігають та навіть покращують протизапальну та протиаутоїмунну дії природної молекули іп міго та іп мімо. Крім того, основна перевага нових аналогів кортистатину полягає в тому, що одержані пептиди, що мають одну або декілька модифікацій, що мають істотно більш тривалий час напівжиття в сироватці, ніж у ендогенної молекули. Синтез нових аналогів кортистатину є економічно доцільним (з послідовностями переважно від 13 до 17 амінокислот), що являє собою один з аспектів, що гарантує їхню корисність у фармацевтичній промисловості. Сполуки за даним винаходом є новими сполуками та функціонально еквівалентні кортистатину, оскільки всі вони мають протизапальний та/або імунорегуляторний ефект, що аналогічний кортистатину, іп міго та/або іп мімо.

Зо Визначення

У даному документі включені значення деяких термінів і виразів, як вони використовуються в контексті даного винаходу, з метою надання сприяння в його розумінні.

Термін "аналог кортистатину" відноситься до сполуки, що взаємодіє щонайменше з одним із рецепторів кортистатину, відомих та використовуваних спільно з іншими молекулами, такими як 5 рецепторів соматостатину (55111, 55іг2, 55173, 55114 та/або 55175) або рецептор греліну, та/або специфічний рецептор кортистатину, що, як і раніше, потребує ідентифікації. З цього випливає, що він являє собою ліганд вказаних рецепторів кортистатину та може бути функціональним еквівалентом (або агоністом) кортистатину з активністю, що аналогічна активності кортистатину.

Термін "функціональний еквівалент (або агоніст)" відноситься до сполуки, що демонструє афінність до деяких рецепторів вихідної молекули та з погляду на якість даної сполуки, викликає ті ж ефекти, що і ендогенний ліганд рецептора.

Термін "аналог соматостатину" відноситься до сполуки, що взаємодіє з одним або декількома рецепторами соматостатину (551г), а також відома як ліганд вказаних рецепторів. Це визначення введено Вемап еї аї. |в У. Сійп. Епаостіпої. Меїароїїзт. 2005, 90, 1856-1863). У ЕР 1040837 А2 терміну "аналог соматостатину" також дають визначення по відношенню до всіх модифікованих похідних нативного соматостатину, що проявляють пов'язану з соматостатином активність, таку як взаємодія щонайменше з одним із рецепторів соматостатину (55111, 551г2, 551г3, 5514 або 551г5)".

У даному описі абревіатури, використовувані для амінокислот, відповідають правилам

Комітету з біохімічної номенклатури ІШСРАС ІШОВ, викладеним в Ениг. У. Віоспет, 1984, 138, 9-37 (Фіг. 1).

Фіг.1: амінокислоти (стереохімія не вказана, у всіх випадках це може бути І -, О- або БІ -)

Аа (А): аланін,

Азп (М): аспарагін,

Азр (0): аспарагінова кислота,

Агу (Кк): аргінін,

Суз (С): цистеїн,

Су (0): гліцин,

Гуз (К): лізин, 60 Меї (М): метіонін,

Ре (Р): фенілаланін,

Рго (Р): пролін, зег (5): серин,

ТАиг (ТУ: треонін,

Тгр (М): триптофан,

Рід: фенілгліцин,

НьМ щ

Мва: 2,4,6-триметилфенілаланін або З-мезитилаланін, що

Ттр: 3,4,5-триметилфенілаланін,

НоМ. Шо

Мза: 2,4,6-триметилфенілгліцин або 2-мезитилгліцин,

НьМ і 3,4,5-триметилфенілгліцин,

НьмМ Соон ріМму-Рпе (де МУ являє собою РЕ, СІ, Вг або І): дигалогенфенілаланін, що являє собою фенілаланін, в якому фенільна група заміщена двома атомами галогену.

НьЬМ. ,СОоОН

Сея М

А

М . . гр: 3,5-дифторфенілаланін,

Н.М ,СООНн

Е

Скорочення "Ас-- використовується в даному описі для ідентифікації ацетильної групи (СНаз-СО-), скорочення "РаїЇт- використовується для ідентифікації пальмітоїльної групи (СНз-(СНег)14-СО-) та скорочення "Муг-" використовується для ідентифікації міристоїльної групи (СНаз-(СНг)12-СО-).

Термін "нециклічна аліфатична група" використовується в даному винаході для охоплення нерозгалужених або розгалужених алкільних, алкенільних та алкінільних груп.

Термін "алкільна група" відноситься до насиченої, нерозгалуженої або розгалуженої групи, що має від 1 до 24, переважно від 1 до 16, більш переважно від 1 до 14, навіть більш переважно від 1 до 12, ще більш переважно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, та яка зв'язана з іншою

Зо частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: метильну, етильну, ізопропільну, ізобутильну, трет-бутильну, гептильну, октильну, децильну, додецильну,

лаурильну, гексадецильну, октадецильну, амільну, 2-етилгексильну, 2-метилбутильну, 5- метилгексильну групи та подібні.

Термін "алкенільна група" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої групи, що має від 2 до 24, переважно від 2 до 16, більш переважно від 2 до 14, навіть більш переважно від 2 до 12, ще більш переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, з одним або декількома вуглець- вуглецевими подвійними зв'язками, переважно з 1, 2 або 3 вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками, кон'юЮгованими або некон'югованими, що зв'язана з іншою частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: вінільну (-СН2-СнНае), алільну (-

СнН.-СН-АСН»), олеїльну, лінолеїльну групи та подібні.

Термін "алкінільна група" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої групи, що має від 2 до 24, переважно від 2 до 16, більш переважно від 2 до 14, навіть більш переважно від 2 до 12, ще більш переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, з одним або декількома вуглець- вуглецевими потрійними зв'язками, переважно з 1, 2 або З вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками, кон'юЮгованими або некон'югованими, що зв'язана з іншою частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: етинільну групу, 1-пропінільну, 2-пропінільну, 1-бутинільну, 2-бутинільну, З-бутинільну, пентинільну, таку як 1-пентинільна, та подібну. Алкінільні групи також можуть містити один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, включаючи, наприклад та без обмеження: бут-1-ен-З3-інільну, пент-4-ен-1-інільну групи та подібні.

Термін "аліциклічна група" використовується в даному винаході для охоплення, наприклад та без обмеження, циклоалкільних, або циклоалкенільних, або циклоалкінільних груп.

Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої моно- або поліциклічної аліфатичної групи, що має від З до 24, переважно від З до 16, більш переважно від З до 14, навіть більш переважно від

З до 12, ще більш переважно 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, та зв'язана з іншою частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, метилциклогексильну, диметилциклогексильну, октагідроіїндольну, декагідронафталінову, додекагідрофеналенову групи та подібні.

Термін "циклоалкеніл" відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної аліфатичної групи, що має від 5 до 24, переважно від 5 до 16, більш переважно від 5 до 14, навіть більш переважно від 5 до 12, ще більш переважно 5 або 6 атомів вуглецю, з одним або декількома вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками, переважно 1, 2 або 3 вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками, кон'югованими або некон'югованими, що зв'язана з іншою частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: циклопент-1-ен-1- ільну групу та подібну.

Термін "циклоалкініл" відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної аліфатичної групи, що має від 8 до 24, переважно від 8 до 16, більш переважно від 8 до 14, навіть більш переважно від 8 до 12, ще більш переважно 8 або 9 атомів вуглецю, з одним або декількома вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками, переважно 1, 2 або 3 вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками, кон'югованими або некон'югованими, що зв'язана з іншою частиною молекули одинарним зв'язком, включаючи, наприклад та без обмеження: циклоокт-2-ен-1-ільну групу та подібну. Циклоалкінільні групи також можуть містити один або декілька вуглець- вуглецевих подвійних зв'язків, включаючи, наприклад та без обмеження: циклоокт-4-ен-2-інільну групу та подібну.

Термін "арильна група" відноситься до ароматичної групи, що має від 6 до 30, переважно від б до 18, більш переважно від б до 10, ще більш переважно б або 10 атомів вуглецю, що містить!ї, 2, З або 4 ароматичних кільця, що зв'язані вуглець-вуглецевим зв'язком, або конденсовані, включаючи, наприклад та без обмеження: фенільну, нафтильну, дифенільну, інденільну, фенантрильну або антранильну, серед інших; або аралкільну групу.

Термін "аралкільна група" відноситься до алкільної групи, заміщеної ароматичною групою, з кількістю від 7 до 24 атомів вуглецю та включаючи, наприклад та без обмеження: -(СНвг)1-6- фенільну групу, -(СНег)1-6-(1-нафтил), -«(СНг)1-6-(2-нафтил), -«(СНег)1---СН(феніл)» та подібні.

Термін "гетероциклільна група" відноситься до вуглеводневого кільця з 3-10 членів, де один або декілька атомів в кільці, переважно 1, 2 або З атоми в кільці, являють собою елемент, відміннийвуглецю, такий як азот, кисень або сірка, та може бути насиченим або ненасиченим.

Для цілей даного винаходу гетероцикл може бути циклічною, моноциклічною, біциклічною або трициклічною системою, яка може включати системи конденсованих кілець; а атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі можуть бути необов'язково окислені; атом азоту може бути необов'язково кватернизований; та гетероциклільний радикал може бути бо частково або повністю насиченим або ароматичним. Найбільш переважно термін "гетероцикліл"

відноситься до кільця з 5 або 6 членів. Прикладами насичених гетероциклільних груп є діоксан, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін та тіоморфолін. Прикладами ароматичних гетероциклільних груп, також відомих як гетероароматичні групи, є піридин, пірол, фуран, тіофен, бензофуран, імідазолін, хінолеїн, хінолін, піридазин та нафтиридин.

Термін "гетероарилалкільна група" відноситься до алкільної групи, заміщеної за допомогою заміщеної або незаміщеної ароматичної гетероциклільної групи, де алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю, а ароматична гетероциклільна група має від 2 до 24 атомів вуглецю та від 1 до З атомів, відмінних від вуглецю, включаючи, наприклад та без обмеження: -(СНг):-6- імідазоліл, -(СНг):-в-триазоліл, -(СНге)1-в-тієніл, -«СНге)1-в-фурил, -(СНгег):-в-піролідиніл та подібні.

Як зрозуміло з даної галузі техніки, у визначених вище групах може бути відповідний ступінь заміщення. Внаслідок цього, заміщення може бути в групах за даним винаходом, де це точно вказано. Згадування в даному документі заміщених груп в групах за даним винаходом вказують, що визначений радикал може бути заміщений в одному або декількох доступних положеннях одним або декількома замісниками, переважно в 1, 2 або 3 положеннях, більш переважно в 1 або 2 положеннях, ще більш переважно в 1 положенні. Ці замісники включають, наприклад та без обмеження: Сі-Слалкіл; гідроксил; Сі-Сдалкоксил; аміно; Сі-Сламіноалкіл; /С-

Сакарбонілоксил; Сі-С«оксикарбоніл; галоген, такий як фтор, хлор, бром та йод; ціано; нітро; азид; Сі-Слалкілсульфоніл; тіол; С-і-Слалкілтіо; оарилоксил, такий як феноксил; -

МАБ(С-МАь)МАьс; де Еь та Кс незалежно вибрані з групи, що складається з Н, Сі-Сзалкілу, Сег-

Сзалкенілу, Со-Слалкінілу, Сз-Стоциклоалкілу, Се-Стітварилу, С7-С17аралкілу, гетероциклілу з 3-10 членів або захисної групи для аміногрупи.

Сполуки за даним винаходом

Перший аспект за даним винаходом відноситься до сполуки, визначеної формулою (І),

В1І-ААІ-АДо-ААз-ААа-сІСуз-ААв-Авп-Х-У-Ттр-ЇГ уб- Гиг-2-ААв-5ег-Сув|-АА?-Нг (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей, де

АА; являє собою Ар або зв'язок,

АА» являє собою Агу або зв'язок,

ААз являє собою Меї, або Аа, або зв'язок,

Ко) АА». являє собою Рго або су,

АА5 являє собою І уз або Ага,

ААбв являє собою 5ег або ТПг,

АА; являє собою І уз або зв'язок,

Х, У, 7 являють собою амінокислоти Ріє, Рід, М5а, 3,4,5-триметилфенілаланін, М59, 3,4,5- триметилфенілгліцин та/або дигалогенфенілаланін, діМу-РНе;

М вибраний з групи, що складається з Е, СІ, Вг та І;

Ві вибраний з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу, полімеру, одержаного з полієетиленгліколю, хелатоутворювального засобу та К5-СО-;

Вг вибраний з групи, що складається з -МАзВа4, -ОВз та -5Н3;

Аз та Ка. незалежно вибрані з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, та заміщеного або незаміщеного аралкілу, та полімеру;

АБ вибраний з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу; та за умови, що: - щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою Мв5а, 3,4,5-триметилфенілаланін, М59, 3,4,5-триметилфенілгліцин та/або дигалогенфенілаланін, амМу-Рпе; - якщо АА; та ААг» являють собою зв'язки, ААз являє собою Аа, ААг являє собою Су, АА5 являє собою І уз, ААв являє собою Тпг та АА? являє собою зв'язок, то щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою дигалогенфенілаланін, аіМу/-Рне.

У переважному варіанті здійснення щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою дигалогенфенілаланін, аїМу-Рпе. Переважно У являє собою фтор. Більш переважно бо дигалогенфенілаланін являє собою 3,5-дифторфенілаланін (Огр).

У переважному варіанті здійснення ААз являє собою Рго. У більш переважному варіанті здійснення ААз являє собою Меї або зв'язок, а ААг« являє собою Рго. Переважно щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою М5а та/або 3,5-дифторфенілаланін (Огр).

Групи Кі та К» зв'язані з амінокінцевим (М-кінцевим) та карбоксикінцевим (С-кінцевим) кінцями пептидних послідовностей, відповідно, та вони можуть бути амінокислотами.

Згідно з переважним варіантом здійснення даного винаходу Кі вибраний з групи, що складається з Н, полімеру, одержаного з поліетиленгліколю, та К5-СО-, де К5 вибраний з групи, що складається з заміщеного або незаміщеного С1і-Сгг-алкільного радикала, заміщеного або незаміщеного С2-Сг-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сгаалкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-Сгациклоалкілу, заміщеного або незаміщеного Св5-Сг«-циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного Св-Сг-циклоалкінілу, заміщеного або незаміщеного Св-Сзвсарилу, заміщеного або незаміщеного С7-Сг-аралкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклільного кільця з 3-10 членів та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу з 2-24 атомів вуглецю та 1-3 атомів, відмінних від вуглецю, де алкільний ланцюг має від 1 до 6 атомів вуглецю. Більш переважно Кі вибраний з групи, що складається з Н, ацетилу, трет-бутаноїлу, фенілу, гексаноїлу, 2-метилгексаноїлу, циклогексанкарбоксилу, октаноїлу, деканоїлу, лауроїлу, міристоїлу, пальмітоїлу, стеароїлу, бегенілу, олеоїлу та лінолеоїлу. Навіть більш переважно К. являє собою Н, ацетил, гексаноїл, октаноїл, лауроїл, міристоїл або пальмітоїл.

Згідно з іншим переважним варіантом здійснення Кі вибраний з полімеру, одержаного з поліетиленгліколю з молекулярною масою, що складає від 200 до 35000 дальтон.

Згідно з іншим переважним варіантом здійснення ЕК» являє собою -МАзВа4, -ОВз або -5В»з, де

Аз та Ка незалежно вибрані з групи, що складається з Н, заміщеного або незаміщеного Сі-

Сглалкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-Сг4далкенілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-

Сгалалкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-Сг4ациклоалкілу, заміщеного або незаміщеного Св-

Сгациклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного Св-Сгациклоалкінілу, заміщеного або незаміщеного Св-Сзоарилу, заміщеного або незаміщеного С7-Сгг-аралкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклільного кільця з 3-10 членів та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу з 2-24 атомів вуглецю та 1-3 атомів, відмінних від вуглецю, де алкільний ланцюг має від 1 до б атомів вуглецю, та полімеру, одержаного з поліетиленгліколю.

Зо Необов'язково Кз та Ка можуть бути зв'язані насиченим або ненасиченим вуглець-вуглецевим зв'язком, що утворює цикл з атомом азоту. Більш переважно Ко являє собою -МАзАх або -ОВ»з, де Ез та Ка незалежно вибрані з групи, що складається з Н, заміщеного або незаміщеного С1-

Сглалкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-Сг4далкенілу, заміщеного або незаміщеного

С2-Сггалкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-Сіоциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу Се-Сі5, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкільного кільця з 3-10 членів та алкільного ланцюга з 1-6 атомів вуглецю, та полімеру, одержаного з поліетиленгліколю. Більш переважно Кз та Ка вибрані з групи, що складається з Н, метилу, етилу, гексилу, додецилу або гексадецилу. Навіть більш переважно Кз являє собою Н, а Ка вибраний з групи, що складається 3 Н, метилу, етилу, гексилу, додецилу або гексадецилу. Згідно з навіть більш переважним варіантом здійснення К» вибраний з -ОН та -МН».

Згідно з переважним варіантом здійснення даного винаходу Кі або Ко являє собою хелатоутворюючий засіб, необов'язково в комплексі з детектованим або радіо-терапевтичним елементом. Хелатоутворюючий засіб відноситься до групи, яка здатна утворювати координаційні комплекси з детектованим або радіо-терапевтичним елементом. Переважно хелатоутворюючий засіб являє собою групу, здатну утворювати комплекси з іонами металів, більш переважно вибрану з групи, що складається з ООТА, ОТРА, ТЕТА або їхніх похідних.

Хелатоутворюючий засіб може зв'язуватися безпосередньо або через лінкер.

Детектований елемент відноситься до будь-якого радіоактивного, флуоресцентного елемента або позитивно-контрастного елемента для магнітно-резонансної томографії, переважно іона металу, який демонструє детектовані властивості в діагностичній методиці іп мімо. Радіо-терапевтичний елемент розуміють як елемент, який випускає а-випромінювання, Д- випромінювання або у-випромінювання.

У конкретному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом вибрані з групи послідовностей, описаних нижче:

АІа-Спу-сІ-Сув-Ї уз-Авп-Ріпе-Стр-Ттр-Ї ув- Гпі-Рпе-ТНІі-5ег-Суві,

АІа-Спу-сІСув-ІГ уз-Авп-Отр-РПе-Ттр-І уз- Тпі-Рпе-ТНі-5егї-Суві,

АІа-Спу-сІСув-ІГ увз-Азп-Ріпе-РПе-Ттр-І уз- Гипи-Отр-Тиг-5еї-Суві,

АІа-Спу-сІСувз-Агд-А5зп-Отр-РПе-Ттр-І уз- Гпи-Отр-зегі-Зег-Сузві,

Рго-сІСув-І ув-Азп-М5а-РПе-Тгр-Гувз- ГпІ-Рпе-ТНиг-5ег-Сув|-Г ув, 60 Рго-сІСуз-І уз-Азп-Ріпе-Мвза- Тгр-Ї ув- Гпі-Ріпе-ТНІі-Зег-СувІ-І ув,

Рго-сІСув-І ув-Азп-Ріпе-ОСтр-Ттр-І уз- Тпі-Рпе-ТНі-Зегі-СувіІ-Гув,

Рго-сІСув-І ув-Азп-Ріпе-Рпе-Ттр-І уз- Тпі-Мвза- Тиг-Зег-Сув|-Г ув,

Рго-сІСувз-Ага-А5зп-М5а-РПе-Тгтр-Гувз- Гпі-М5а-ТНі-Зег-СузіІ-Гув,

Рго-сІСуз-І уз-Азп-СТр-РНе-Ттр-Ї уз- Тпі-Мза-5Зег-5ег-Суві|-Г ув,

Рго-сІСуз-І уз-Азп-Мза-РПпе- Тгр-ЇІ ув- Гпі-Ріпе-ТНІі-Зег-Суві,

Рго-сІСув-І ув-Азп-Ріпе-Рпе-Ттр-їІ уз- Гипі-ОТр-ТНі-Зег-Суві,

Меї-Рго-сІСуз-Агуд-Азп-Мза-РНе- Ттгр-Ї уз- Гпі-Рпе-Зег-Зег-СувІ-І ув,

Азр-Агуд-Меї-Рго-сІСув-Ага-А5зп-М5а-РПе-Тгр-Гувз- ГпІ-Рпе-ТНг-Зег-Сув|-Г ув,

Авзр-Агуд-Меї-Рго-сІСув-Ага-Азп-Оїр-Рпе-Ттр-І ув- Гпі-Ріпе-ТНі-Зег-СузіІ-Гув.

Фахівець в даній галузі зрозуміє, що амінокислотні послідовності, наведені в даному винаході, можна хімічно модифікувати, наприклад, за допомогою хімічних модифікацій, які обгрунтовані з точки зору фізіології, таких як фосфорилювання, ацетилювання, амідування,

ПЕГілювання, н-октаноїлування або пальмітоїлування, серед іншого.

Сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів або сумішей стереоізомерів; наприклад, амінокислоти, що утворюють їх, можуть мати 1-, О- конфігурацію, або бути рацемічними незалежно одна від одної. Внаслідок цього можна одержати ізомерні суміші, а також рацемічні суміші або діастереоізомерні суміші, або чисті діастереіїзомери або енантіомери, в залежності від числа асиметричних атомів вуглецю, з якими представлені ізомери або суміші ізомерів. Переважними структурами пептидів за даним винаходом є чисті ізомери, тобто один енантіомер або діастереоізомер.

Наприклад, якщо не вказано інше, то мається на увазі, що амінокислота являє собою І -, або р-, або їхні суміші, рацемічні або нерацемічні. Способи одержання, описані в даному документі, дозволяють фахівцю в даній галузі одержати кожен з стереоізомерів сполуки за даним винаходом шляхом вибору амінокислоти з придатною конфігурацією. Наприклад, амінокислота

Тгр може являти собою І -Тгр або О-Ттр.

Більш переважно сполуки, включені у формулу (І), вибрані з групи, що складається з

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Гув-І -Авп-І -Рпе-І -Стр-О-Ттгр-Ї -ГСув-І -ТАГ-І-РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН,

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1І-Г ув-І -Авп-їІ -Сгр-І -Рпе-О-Ттр-І--Гув-І -Т АГА -РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН,

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -Рпе-І-Рпе-О-Ттр-І-Гув--ТА- С -Огр-І-Тпг-І -5еї-І -Сувг|-ОН,

Коо) Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-І -Агод-І -Авп-Ї -Огр-І -Рпе-О-Ттр-І--Гув-І -Т А -Огр-І -5ег-І -5еи-І -Сув|-ОН,

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-І -Рпе-О-Ттр-І-Г ув-І -Тиг-Г-РНе-І-Тпг-І -5еїг-І -Сув|-І -Гув-

ОН, октаноїл-Ї -Рго-с(--Сув-1 -ІГ ув-І -Авп-Ї -Мза-І -Ріпе-О-Тур-І -Гув-І -ТНІ-ІГ-Рпе-І -ТНг-І -5еї-І-Суві|-

І-Суз-ОН,

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -РПе-Ї -Мза-О-Ттр-І-Г ув-І -ТАг-Г-РНе-І-Тпг-І -5еїг-І -Сув|-І -Гув-

ОН, октаноїл-Ї -Рго-с(--Сув-1 -ІГ ув-І -Авп-І -РНпе-І -Мза-О-Тур-ї -Гув-І -ТНІ-ІГ-Рпе-І -ТНг-І -5еї-І-Суві|-

І-Суз-ОН,

Ас-І -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -РНе-І -Отр-І -Тер-І--Гув-І -ТАг-Г-РПе-І -Тпг-І -5еи-І -Сув|-І-Гув-

МН»,

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Рпе-Ї -Рпе-О-Ттр-І -Гув-І-Тпі-І -Мза-І-Т А -5еїг-І -Сув|-І -Гув-

ОН,

НА -Рго-с(-Сув-І -Аго-І -Авп-І -Мза-І -Рпе-О-Ттр-І--ГГ ув-І -Тпг-І -Мза-І -Тпг-І -5еи-І -Сув|-І -Г ув-

ОН,

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Оїр-І -РНе-І -Тгр-І -Гув-- ТА г-І -Мва-І -Зег-І -Зег-І -Суві|-І -Г ув-

МН»,

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-І -Рпе-О-Ттр-І--Г ув-І -Тиг-Г-РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН, октаноїл-Ї -Рго-с(--Сув-1 -ІГ ув-І -Авп-Ї -Мза-І -Ріпе-О-Тур-І -Гув-І -ТНІ-ІГ-Рпе-І -ТНг-І -5еї-І-Суві|-

ОН,

НА -Рго-с(--Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Рпе-Ї -Рпе-О-Ттр-І-Гув-І -Ті-І -Огр-І -Тпг-І-5ег-І -Сувз|-ОН,

Н-І-Меї-І -Рго-сІ--Сув-І -Аго-І -Авп-Ї -Мвза-І -Рпе-О-Тгр-І -Гув--Т І-І -Рпе-Ї -5еї-І -5еї-І -Сув|-1--

Гуз-ОН,

Н-І-Азр-І -Аго-І -Мей-І -Рго-с(--Сув-І -Аго-І -Авп-І -Мвза-Ї -Рпе-І -Тгр-І -Гув--ТА-І -Рпе-ЇІ-Тнг-1- зЗег-І-Сув|-І-Гув-ОН, міристоїл-і -Авр-І -Аг9-І -Меї-І -Рго-с|-Сув-І -Ага-І -Авп-Ї -Мза-І -РНе-І--Ттр-І--І ув-І-Тиг-Г-Ріе-

Г-тпг--вег-І -СувіІ-І-Г ув-ОН,

Н-Азр-І -Аго-І -Меїй-І -Рго-с|-Сув-І -Ага-І -Авп-Ї -Огр-І -Рпе-О-Тгр-І -Губ--Т І-І -Рпе-ІГ-Т І-І - зЗег-І -СувіІ-І-І ув-ОН.

Фармацевтично прийнятні солі сполук, одержаних згідно за даним винаходом, також бо знаходяться в межах галузі даного винаходу. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає сіль, схвалену для застосування у тварин та, більш конкретно, людиною, та включає в себе солі, що використовують для утворення солей приєднання основ, незалежно від того, чи є вони неорганічними, наприклад та без обмеження: літій, натрій, калій, кальцій, магній, марганець, мідь, цинк або алюміній, серед інших, або органічними, наприклад та без обмеження: етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, аргінін, лізин, гістидин або піперазин, серед інших, або для утворення солей приєднання кислот, незалежно від того, чи є вони органічними, наприклад та без обмеження: ацетат, цитрат, лактат, малонат, малеат, тартрат, фумарат, бензоат, аспартат, діаспартат, триаспартат, глутамат, сукцинат, олеат, трифторацетат, оксалат, памоат або глюконат, серед інших, або неорганічними, наприклад та без обмеження: хлорид, сульфат, борат або карбонат, серед інших. Природа солі не є істотно важливою, за умови, що вона фармацевтично прийнятна. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом можуть бути одержані звичайними способами, що добре відомі з рівня техніки (Вегде 5.М. еї аї.,

У. Рнагт. 5сі. 1977, 66, 1-19).

Спосіб одержання

Синтез сполук за даним винаходом, їхніх стереоізомерів або їхніх фармацевтично прийнятних солей може бути здійснений згідно дозвичайних способів, відомих в даній галузі.

У одному з варіантів здійснення даного винаходу сполуки синтезують з використанням способів твердофазного пептидного синтезу або синтезу в розчині.

Способи твердофазного пептидного синтезу описані, наприклад, в (біемагі 9У.М. та Моипд ю9.0.,1984, "Боїїй Рназе Рерійде зупіпевів, 2па едйіоп" Рієтсе Спетіса! Сотрапу, Носкіога, ПШіпоїв;

Водап25Ку М., та Водап75Ку А., 1984 "Те ргасіїсе ої Реріїде Зупіпевзі5" Зргіпдег Мепад, Вепгіїп;

Поуа-Мм/Шатв Р., АІрегісіо Р. та Сігаїї Е. (1997) "Спетіса! Арргоаспез (о Ше Зупіпезів ої Рерііаез апа Ргоїєіїпє" САС, Воса Каїоп, РІ, ОА). Способи синтезу в розчині та комбінації способів твердофазного синтезу та синтезу в розчині або ферментативного синтезу описані в ККиПтапп

МУ. єї а!., у. Віої. Снет. 1980, 255, 8234-8238.

У одному з варіантів здійснення даного винаходу сполуки з формулою (1), їхні стереоізомери, їхні суміші або їхні косметично або фармацевтично прийнятні солі одержують за допомогою способу, що включає наступні процедури: 1. твердофазний синтез; 2. відщеплення пептиду від полімерного носія; 3. циклізацію пептиду в розчині; 4. видалення захисних груп; або, як альтернатива, 1. твердофазний синтез; 2. твердофазну циклізацію; 3. відщеплення пептиду від полімерного носія та одночасне видалення захисних груп, переважно шляхом обробки трифтороцтовою кислотою.

Переважно С-кінець закріплюють на твердій підкладці, та процедура, що проводиться в твердій фазі, таким чином, передбачає зв'язування амінокислоти із захищеним М-кінцем та вільним С-кінцем з амінокислотою з вільним М-кінцем та з С-кінцем, закріпленим на полімерному носії; видалення захисної групи М-кінця та повторення цієї послідовності стільки разів, скільки необхідно для одержання в результаті пептиду, переважно від 13 до 17 амінокислот, з подальшим в кінцевому підсумку відщепленням синтезованого пептиду від вихідної полімерної підкладки.

Функціональні групи бічних ланцюгів амінокислот під час синтезу зазвичай залишаються захищеними за допомогою тимчасових або постійних захисних груп та можуть бути вилучені одночасно або ортогонально в процесі відщеплення пептиду від полімерної підкладки.

Як альтернатива, твердофазний синтез можна проводити з використанням конвергентної стратегії шляхом закріплення пептидного фрагмента на полімерній підкладці або на пептидному фрагменті, попередньо закріпленому на полімерній підкладці. Стратегії конвергентного синтезу широко відомі фахівцям в даній галузі та описані в Поуа-м/Патв Р. єї аї., Текапедгоп 1993, 49, 11065-11133.

Спосіб може включати додаткові стадії зняття захисту з М-кінця та С-кінця, та/або відщеплення пептиду від полімерної підкладки звичайним чином за допомогою стандартних процедур та умов, відомих з рівня техніки, після чого функціональні групи на вказаних кінцях можна модифікувати. Необов'язкову модифікацію М-кінця та С-кінця можна проводити з пептидом із формулою (І), закріпленим на полімерному носії, або відразу після того, як пептид відщепили від полімерної підкладки.

Необов'язково Кі: можна ввести шляхом приведення М-кінця пептиду за даним винаходом в 60 реакцію зі сполукою К.і-7, де Кі має вищевказане значення та 7 являє собою вихідну групу,

наприклад та без обмеження: тозильну групу, мезильну групу та галогенову групу, серед інших; за допомогою реакції нуклеофільного заміщення за наявності придатних основи та розчинника, де фрагменти мають функціональні групи, які не беруть участі в утворенні зв'язку М-С та зазвичай захищені за допомогою тимчасових або постійних захисних груп. К: також можна вводити за допомогою реакції М-кінця сполуки за даним винаходом з групою К5СООН або її естерами, галогенангідридами або її ангідридом.

Необов'язково та/або додатково радикали Ко можна вводити за допомогою реакції сполуки

НЕ», де Ко» являє собою -ОРз, -МАзА» або -5Вз, з комплементарним фрагментом, що відповідає пептиду з формулою (І), де Ко» являє собою -ОН, за наявності відповідного розчинника та основи, такої як М, М-диізопропілетиламін (ОІЕА) або триетиламін, або добавки, такої як 1- гідроксибензотриазол (НОВІ) або 1-гідроксіазабензотриазол (НОАЇ), та дегідратуючого засобу, такого як карбодиїмід, сіль уронію, сіль фосфонію або сіль амідинію, серед інших, з одержанням таким чином пептиду згідно за даним винаходом із загальною формулою (І), де вказані фрагменти мають функціональні групи, які не беруть участь в утворенні зв'язку М-С, О-С або 5-

С, та відповідним чином захищені за допомогою тимчасових або постійних захисних груп. Як альтернатива, інші радикали Ко» можна вбудовувати одночасно з процесом відщеплення пептиду від полімерної підкладки.

Фахівець в даній галузі легко зрозуміє, що стадії зняття захисту/відщеплення С-кінця та М- кінця та їхню наступну дериватизацію можна провести в звичайному порядку згідно зі способами, відомими з рівня техніки. |(Зпіййп М. В. та Магсі .., 1999 "Магсн'5 Адумапсєйд Огодапіс

Спетізігу Неасіїоп5, Меспапізт5 апа Бігисіиге", Бій Едйіоп, Чоп УМіеу б 5опв, 20011.

Термін "захисна група" відноситься до групи, що блокує органічну функціональну групу та може бути вилучена в контрольованих умовах. Захисні групи, їхня відносна реакційна здатність та умови, при яких вони залишаються інертними, відомі фахівцю в даній галузі.

Прикладами типових захисних груп для аміногрупи є аміди, такі як амідацетат, амідбензоат, амідпівалат; карбамати, такі як бензилоксикарбоніл (Сб або 7), 2-хлорбензил (СІ7), пара- нітробензилоксикарбоніл (рМ2), трет-бутилоксикарбоніл (Вос), 2,2,2-трихлоретилоксикарбоніл (Тс), 2-(триметилсиліл)етилоксикарбоніл (Теос), 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Етос) або алілоксикарбоніл (АПос), тритил (ТО), метокситритил (МЕ), 2,4-динітрофеніл (Опр), М-(1-(4,4- диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)етил) (Оаеє), 1-(4,4-диметил-2,6-діоксо-циклогексиліден)-

З-метилбутил (імОаеє), 1-(1-адамантил)-1-метилетоксикарбоніл (Адрос), серед інших; переважно

Вос або Етос.

Прикладами типових захисних груп для карбонільної групи є естери, такі як трет-бутиловий естер (ІВи), аліловий естер (АЇЇ), трифенілметиловий естер (тритиловий естер, Ту), циклогексиловий естер (сНх), бензиловий естер (В7іІ), орто-нітробензиловий естер, пара- нітробензиловий естер, пара-метоксибензиловий естер, триметилсилілетиловий естер, 2- фенілізопропіловий естер, флуоренілметиловий естер (Бт), 4-(М-(1-(4,4-диметил-2,6- діоксоциклогексиліден)-3-метилбутил|Іаміно)бензиловий естер (Отарб), серед інших; переважними захисними групами за даним винаходом є естери АЇ, Ви, сНех, В! та Тіт.

Трьохфункціональні амінокислоти можна захистити в ході процесу синтезу за допомогою тимчасових або постійних захисних груп, що є ортогональними по відношенню до захисних груп

М-кінця та С-кінця. Для захисту аміногрупи бічного ланцюга лізину використовують захисні засоби для вищезгаданої аміногрупи. Бічний ланцюг триптофану можна захистити за допомогою будь-якої із захисних груп вищезгаданих аміногруп або можна використовувати незахищеним. Бічний ланцюг треоніну та серину можна захистити за допомогою трет- бутилового естеру (ІВи). Бічний ланцюг цистеїну можна захистити за допомогою захисної групи, вибраної з групи, що складається з тритилу та ацетамідометилу. Бічний ланцюг аспарагіну можна захистити за допомогою захисної групи, вибраної з групи, що складається з метокситритилу, тритилу або ксантилу, або можна використовувати незахищеним. Бічний ланцюг аргініну захищають за допомогою захисної групи, вибраної з групи, що складається з тозилу (То5), 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонілу (Міг), АОС, нітро, 2,2,4,6,7- пентаметилдигідробензофуран-5-сульфонілу (РБІ) та 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфонілу (Рітс). Використовують бічний ланцюг метіоніну, захищений за допомогою сульфоксидної групи, або його використовують незахищеним. Бічний ланцюг аспарагінової кислоти захищають за допомогою захисної групи, вибраної з групи, що складається з ТІЇ, ВІЇ, сНх, ІВи та АЇЇІ.

Переважними захисними групами трьохфункціональних амінокислот за даним винаходом є естери ІВи в бічних ланцюгах серину та треоніну; Вос в бічних ланцюгах лізину, ТІЇ в бічних ланцюгах цистеїну; РЬї в бічних ланцюгах аргініну та Ртос або Вос як тимчасова захисна група

М-кінця.

Приклади цих та додаткових захисних груп, їхнє введення та видалення можна знайти в літературі |Сгеепе Т.УУ. апа Ууціб5 Р.с.М., (1999) "Ргоїесіїме дгоир5 іп огдапіс зупіпеві5". допп

ММПеу в Боп5, Мем ХоїКк; АїШепоп В. апа Зперрага В.С. (1989) "5оїїй Рназе Реріїде Зупіпевів: А ргасіїса! арргоаси" ІК Охіога Опімегейу Ргез5)|. Термін "захисні групи" також включає полімерні підкладки, використовувані в твердофазному синтезі.

Якщо синтез проводять повністю або частково в твердій фазі, допустимі для застосування в способі за даним винаходом тверді носії можуть включати полістирольні носії, поліетиленгліколь, щеплений до полістиролу та їм подібні, наприклад та без обмеження: п- метилбензгідриламінові смоли (МВНА) ІМаїхсцеда .К. еї аї., Реріїде5 1981, 2, 45-50), 2-хлортритилові смоли |Вагіоз К. еї а. 1989 Теїманеагоп ГІ ей. 30:3943-3946; Вапоз К. еї а!., 1989

Теїанедгоп Гей. 30, 3947-3951), смоли Тепіасеї" (Карр Роїтутеге СтрН), смоли СпетМаїйтгіх? (Маїгіх Іппомаїйоп, Іпс) та їм подібні, що можуть містити або не містити рухомий лінкер, такий як 5-(4-амінометил-3,5-диметоксифенокси)валеріанова кислота (РАГ) |АїІрегісіо Р. еї аї!., 1990, у.

Ог9. Спет. 55, 3730-3743), 2-(4-амінометил-(2,4-диметоксифеніл/Уфеноксилоцтова кислота (АМ)

ІВіпк Н., 1987, Теїгапедгоп І ей. 28, 3787-3790), Мапо (Мапд 5.5., ). Ат. Спет. 5ос., 1973, 95, 1328-1333) та їм подібні, що здатні відщепляти напівзахищений пептид та утворювати цикл в розчині на стадії зняття захисту в розчині або навіть твердофазної циклізації з подальшим одночасним зняттям захисту та відщепленням пептиду.

Фармацевтичні композиції

Сполуки за даним винаходом можна вводити будь-яким способом, що призводить до контакту сполук та їхньої ділянки прикладення дії в організмі ссавця, переважно у людини, та у вигляді композиції, яка їх містить.

У зв'язку з цим ще одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей.

Фармацевтична композиція за даним винаходом може включати сполуку із загальною формулою (1), її стереоїзомери, їхні суміші та/або її тверді фармацевтично прийнятні солі, одержані шляхом сушіння виморожуванням або сушіння розпиленням, та можуть бути відновлені в розчиннику, придатному для її введення.

Зо Фармацевтична композиція за даним винаходом може містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Кількість та природа фармацевтично прийнятних наповнювачів залежить від бажаного способу введення. Фармацевтично прийнятні наповнювачі добре відомі експертам в даній галузі (Коме К.С., 5пезКеу Р.)., Оціпп, М.Е. (2009) "Напароок ої

Рпаптасешіса! Ехсіріепі5, бій Еайоп", РНаптасешісаиІ Ргтебз5 ап Атеїїсап РНаптасівіб

Аввзосіаєцоп| Вказані композиції можна одержати з використанням стандартних способів, відомих з рівня техніки.

Сполуки за даним винаходом характеризуються різною розчинністю у воді згідно з природою їхньої амінокислотної послідовності або будь-яких можливих модифікацій на їхньому М-кінці та/або С-кінці. Таким чином, сполуки за даним винаходом можна вводити в склад композицій у вигляді водного розчину, а ті, що не розчиняються у воді, можна розчиняти в фармацевтично прийнятних стандартних розчинниках, таких як та без обмеження: етанол, пропанол, ізопропанол, пропіленгліколь, гліцерин, диметилсульфоксид, бутиленгліколь або поліеєтиленгліколь або будь-яка їхня комбінація.

Фармацевтично ефективна кількість сполук за даним винаходом, що підлягає введенню, та їхнє дозування будуть залежати від ряду факторів, у тому числі віку, стану пацієнта, природи або тяжкості порушення або захворювання, що підлягає лікуванню або попередженню, шляху та частоти введення, а також від специфічної природи сполук, які будуть використовуватися. "Фармацевтично ефективну кількість" необхідно розуміти як нетоксичну, але достатню для забезпечення бажаного ефекту кількість сполуки за даним винаходом. Сполуки за даним винаходом використовують у фармацевтичній композиції за даним винаходом в фармацевтично ефективних для досягнення бажаного ефекту концентраціях; в їхній переважній формі ефективна добова доза в організмі людини становить від 0,1 мг до 1000 мг/день, переважно від 0,5 до 100 мг/день та навіть більш переважно від 1 до 10 мг/день.

Частота введення фармацевтичної композиції може бути, наприклад та без обмеження: щомісяця, раз в два тижні, щотижнево, два рази в тиждень, три рази в тиждень або щоденно.

Сполуки за даним винаходом, їхні стереоізомери, їхні суміші та/або їхні косметично або фармацевтично прийнятні солі також можна включати до систем доставки та/або фармацевтичних систем зі сповільненим вивільненням.

Термін "системи доставки" відноситься до розріджувача, допоміжної речовини, наповнювача бо або носія, з якими вводиться пептид за даним винаходом. Ці фармацевтичні носії можуть бути рідинами, такими як вода, масла або поверхнево-активні речовини, у тому числі одержувані з нафти, тварини, рослинного або синтетичного походження, наприклад та без обмеження: арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія, рицинова олія, полісорбати, естери сорбіту, сульфати етерів, сульфати, бетаїни, глікозиди, мальтозиди, жирні спирти, ноноксиноли, полоксамери, поліоксіетилени, поліетиленгліколі, декстроза, гліцерин, дигітонін та подібні.

Фахівець в даній галузі має уявлення про розріджувачі, допоміжні речовини або наповнювачі, які можна використовувати в різних системах доставки, в яких можна вводити сполуку за даним винаходом.

Термін "сповільнене вивільнення" використовується в звичайному сенсі, означаючи систему доставки сполуки, що забезпечує поступове вивільнення вказаної сполуки протягом періоду часу та переважно, хоча і не обов'язково, при відносно постійних рівнях вивільнення сполуки протягом періоду часу.

Приклади систем доставки або сповільненого вивільнення включають без обмеження ліпосоми, змішані ліпосоми, олеосоми, ніосоми, етосоми, мілічастинки, мікрочастинки, наночастинки та тверді ліпідні наночастинки, наноструктуровані ліпідні носії, губки, циклодекстрини, везикули, міцели, змішані міцели на основі поверхнево-активних речовин, змішані міцели на основі поверхнево-активних речовин-фосфоліпідів, мілісфери, мікросфери та наносфери, ліпосфери, мілікапсули, мікрокапсули та нанокапсули, а також мікроемульсії та наноемульсії, що можна додавати для досягнення більшої біодоступності активного компонента та/або покращення його фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей.

Фармацевтичні композиції сполук за даним винаходом, їхні стереоізомери, їхні суміші та/або їхні фармацевтично прийнятні солі можна вводити будь-яким придатним шляхом, для якого будуть включені фармацевтично прийнятні наповнювачі, необхідні для складання бажаної форми введення, шляхом місцевого або системного застосування, наприклад та без обмеження: зовнішній, ентеральний або парентеральний шлях. У контексті даного винаходу термін "зовнішній" шлях включає шкірний та очний шляхи, термін "ентеральний" шлях включає введення в систему травлення, такий як пероральний, трансбукальний, гастральний, сублінгвальний та ректальний шляхи, а термін "парентеральний" відноситься до назального, вушного, очного, вагінального шляхів, підшкірних ін'єкцій, внутрішньошкірного,

Зо внутрішньосудинного, наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньоочного, інтраспінального, внутрішньочерепного, внутрішньосудинного, інтратекального Й інтраперитонеального шляхів, а також до будь-якої іншої подібної методики введення або інфузії. Також розглядається обробка іп міїго, наприклад, в культурах пошкоджених клітин та/або стовбурових клітинах, та обробка ех мімо.

Більш конкретно, лікування, попередження та/або діагностику з використанням сполук та композицій за даним винаходом проводять іп мімо, оскільки переважним шляхом введення є підшкірний.

У більш конкретному аспекті фармацевтичні композиції за даним винаходом містять інші терапевтичні засоби, наприклад та без обмеження: інші протизапальні засоби, імунодепресивні засоби, або метаболічні інгібітори, або інгібітори ферментів, нестероїдні протизапальні засоби (МЗАЇЮ), такі як ібупрофен, тенідап, напроксен, мелоксикам, месалазин, піроксикам, диклофенак, індометацин та сульфасалазин, кортикостероїди, такі як преднізолон, гідрокортизон, беклометазон, будесонід; протизапальні лікарські засоби, що пригнічують цитокіни (СБАЇЮ), інгібітори синтезу нуклеотидів, такі як метотрексат та лефлуномід, імуносупресори, такі як циклоспорин, такролімус (ЕК-506), інгібітори тт, такі як сиролімус (рапаміцин) або похідні рапаміцину, засоби-інгібітори фактора некрозу пухлини (ТМЕО), такі як інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт, цертолізумаб, голімумаб, інгібітори СОХ-2, такі як целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб та їхні варіанти, інгібітори фосфодіестерази, інгібітори фосфоліпази, такі як аналоги трифторметилкетону, інгібітори фактора росту ендотелію судин або інгібітори рецепторів фактора росту, інгібітори ангіогенезу, наталізумаб (антитіло до інтегрину альфа-4), ритуксимаб (антитіло до СО20), абатацепт (антитіло до СО8О та СО86), фостаматиніб (інгібітор тирозинкінази селезінки 5укК), тоцилізумаб (антитіло до І--6), анакінра (антитіло до 1-1), тофацитиніб (інгібітор дапив5-кінази), б-меркаптопурини (6-МР), азатіоприн, балсалазид, сульфасалазин, месалазин, ольсалазин, хлорохін, гідроксихлорохін, пеніциламін, ауранофін, ауротіомалат, азатіоприн, колхіцин, агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, такі як сальбутамол, тербуталін та сальметерол, ксантини, такі як теофілін та амінофілін, кромоглікат, недокроміл, кетотифен, іпратропій, окситропій, мікофенолат мофетил, агоністи аденозину, антитромботичні засоби, пеніцилін, інгібітори комплементу та адренергічні засоби.

Застосування

У зв'язку з іншим аспектом даний винахід відноситься до сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей для застосування в медицині.

Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки із загальною формулою (1), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, при яких експресуються рецептори соматостатину 55111, 551г2, 55173, 55114 та/або 551г5, та/або рецептор греліну, та/або специфічний рецептор кортистатину, або їхні комбінації.

У більш конкретному аспекті даний винахід відноситься до сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається із захворювань імунної системи, запальних патологій, пухлин, раку, нейродегенеративних захворювань, очних хвороб, респіраторних порушень, інфекцій, болю, загоєнь ран, регенерації тканин, септичних процесів і порушень, пов'язаних з імплантатами/трансплантатами органів або тканин.

У додатковому конкретному аспекті даний винахід відноситься до сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається з ендотоксемії, септичного шоку, синдрому токсичного шоку, сепсису, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, хронічного коліту, виразкового коліту, аутоїмунного гастриту, артриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, розсіяного склерозу, діареї, діареї 3-4 ступеня, діареї, пов'язаної з променевою терапією та/або хіміотерапією, симптоматичного лікування карциноїдного синдрому або ВІПоми, ендокринного раку, раку підшлункової залози, хронічного панкреатиту, акромегалії, симптоматичного лікування гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин, варикозного розширення вен стравоходу, гіпертрофічної легеневої остеоартропатії та тиреотропної аденоми, колоректального раку, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, раку легень, раку шлунка, гепатоцелюлярної карциноми, хвороби

Альцгеймера, форм алергії, вовчака, червоного вовчака, лімфопроліферативного порушення,

Зо діабетичної ретинопатії, макулярного набряку, ендокринної офтальмопатії, синдрому Кушинга, нейропатичного болю, рестенозу, ангіогенезу, гіпертироїдиту, гіпотироїдиту, гіперінсулінемії, гіперкальціємії, хвороби Педжета, кахексії та синдрому Золлінгера-Еллісона, гангренозної піодермії, тиреопатії, інсулінозалежного цукрового діабету 1 типу, тиреоїдиту Хашімото, хвороби

Грейвса, аутоїмунного гепатиту, алергічного енцефаломієліту, увеоретиніту, увеїту, відторгнення імплантату, відторгнення трансплантату, реакції трансплантат проти хазяїна, ендокардиту Лібмана-Сакса, змішаного захворювання сполучної тканини, склеродермії, дерматополіміозиту, гранулематозу Вегенера, синдрому Шегрена, гранульоми, склерозивного лишаю, первинного біліарного цирозу печінки, кератиту, гломерулонефриту, реактивного артриту, синовіаліту, синдрому Рейтера, хвороби

Лайма, псоріатичного артриту, індукованого артриту, анкілозивного спондиліту, міастенії гравіс, васкуліту, форм алергії, дерматиту або екземи, псоріазу, фіброзного дерматиту, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБО), енцефаломієліту, аутоімунного тиреоїдиту, виразки в літньому віці, іриту, кон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, спондилоартропатії, вагініту, проктиту, токсидермії, оборотних лепрозних реакцій, лепрозної еритеми, гострої некротичної геморагічної енцефалопатії, ідіопатичної прогресуючої двобічної нейросенсорної туговухості, апластичної анемії, еритроцитарної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенії, поліхондриту, хронічного активного гепатиту, синдрому Стівенса-Джонсона, ідіопатичного спру, червоного плоского лишаю та саркоїдозу.

Інший варіант даного винаходу відноситься до застосування сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей в одержанні фармацевтичної композиції для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, при яких експресуються рецептори соматостатину 55111, 5512, 551г3, 5514 та/або 55175, та/або рецептор греліну, та/"або специфічний рецептор кортистатину, або їхні комбінації.

У більш конкретному аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей в одержанні фармацевтичної композиції для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається із захворювань імунної системи, запальних порушень, пухлин, раку, нейродегенеративних захворювань, очних хвороб, респіраторних захворювань, інфекцій, болю, загоєнь ран, регенерації тканин, септичних процесів і порушень, пов'язаних з імплантатами/трансплантатами органів або тканин.

У більш конкретному аспекті даний винахід відноситься до застосування сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей в одержанні фармацевтичної композиції для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається з ендотоксемії, септичного шоку, синдрому токсичного шоку, сепсису, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, хронічного коліту, виразкового коліту, аутоїмунного гастриту, артриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, розсіяного склерозу, діареї, діареї 3-4 ступеня, діареї, пов'язаної з променевою терапією та/або хіміотерапією, симптоматичного лікування карциноїдного синдрому або ВІПоми, ендокринного раку, раку підшлункової залози, хронічного панкреатиту, акромегалії, симптоматичного лікування гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин, варикозного розширення вен стравоходу, гіпертрофічної легеневої остеоартропатії та тиреотропної аденоми, колоректального раку, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, раку легень, раку шлунка, гепатоцелюлярної карциноми, хвороби Альцгеймера, форм алергії, вовчака, червоного вовчака, лімфопроліферативного порушення, діабетичної ретинопатії, макулярного набряку, ендокринної офтальмопатії синдрому Кушинга, нейропатичного болю, рестенозу, ангіогенезу, гіпертироїдиту, гіпотироїдиту, гіперінсулінемії, гіперкальціємії, хвороби Педжета, кахексії та синдрому Золлінгера-Еллісона, гангренозної піодермії, тиреопатії, інсулінозалежного цукрового діабету 1 типу, тиреоїдиту Хашімото, хвороби Грейвса, аутоїмунного гепатиту, алергічного енцефаломієліту, увеоретиніту, увеїту, відторгнення імплантату, відторгнення трансплантату, реакції трансплантат проти хазяїна, ендокардиту Лібмана-Сакса, змішаного захворювання сполучної тканини, склеродермії, дерматополіміозиту, гранулематозу Вегенера, синдрому

Шегрена, гранульоми, склерозивного лишаю, первинного біліарного цирозу печінки, кератиту, гломерулонефриту, реактивного артриту, синовіаліту, синдрому Рейтера, хвороби Лайма, псоріатичного артриту, індукованого артриту, анкілозивного спондиліту, міастенії гравіс, васкуліту, форм алергії, дерматиту або екземи, псоріазу, фіброзного дерматиту, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), енцефаломієліту, аутоїмунного тиреоїдиту,

Зо виразки в літньому віці, іриту, кон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, спондилоартропатії, вагініту, проктиту, токсидермії, оборотних лепрозних реакцій, лепрозної еритеми, гострої некротичної геморагічної енцефалопатії, ідіопатичної прогресуючої двобічної нейросенсорної туговухості, апластичної анемії, еритроцитарної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенії, поліхондриту, хронічного активного гепатиту, синдрому Стівенса-Джонсона, ідіопатичного спру, червоного плоского лишаю та саркоїдозу.

У додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, при яких експресуються рецептори соматостатину 55111, 55112, 551г3, 551г4 та/або 551г5, та/або рецептор греліну, та/або специфічний рецептор кортистатину, або їхні комбінації, що включає введення фармацевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей.

У іншому конкретному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається із захворювань імунної системи, запальних порушень, пухлин, раку, нейродегенеративних захворювань, очних хвороб, респіраторних захворювань, інфекцій, болю, загоєнь ран, регенерації тканин, септичних процесів і порушень, пов'язаних з імплантатами/трансплантатами органів або тканин, що включає введення фармацевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей.

У іншому конкретному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, вибраних із групи, що складається з ендотоксемії, септичного шоку, синдрому токсичного шоку, сепсису, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, хронічного коліту, виразкового коліту, аутоїмунного гастриту, артриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, розсіяного склерозу, діареї, діареї 3-4 ступеня, діареї, пов'язаної з променевою терапією та/або хіміотерапією, симптоматичного лікування карциноїдного синдрому або ВІПоми, ендокринного раку, раку підшлункової залози, хронічного панкреатиту, акромегалії, симптоматичного лікування гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин, варикозного розширення вен стравоходу, гіпертрофічної легеневої остеоартропатії та тиреотропної аденоми, колоректального раку, раку молочної залози, раку бо яєчників, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, раку легень, раку шлунка,

гепатоцелюлярної карциноми, хвороби Альцгеймера, форм алергії, вовчака, червоного вовчака, лімфопроліферативного порушення, діабетичної ретинопатії, макулярного набряку, ендокринної офтальмопатії синдрому Кушинга, нейропатичного болю, рестенозу, ангіогенезу, гіпертироїдиту, гіпотироїдиту, гіперінсулінемії, гіперкальціємії, хвороби Педжета, кахексії та синдрому Золлінгера-Еллісона, гангренозної піодермії, тиреопатії, інсулінозалежного цукрового діабету 1 типу, тиреоїдиту Хашімото, хвороби Грейвса, аутоїмунного гепатиту, алергічного енцефаломієліту, увеоретиніту, увеїту, відторгнення імплантату, відторгнення трансплантату, реакції трансплантат проти хазяїна, ендокардиту Лібмана-Сакса, змішаного захворювання сполучної тканини, склеродермії, дерматополіміозиту, гранулематозу Вегенера, синдрому

Шегрена, гранульоми, склерозивного лишаю, первинного біліарного цирозу печінки, кератиту, гломерулонефриту, реактивного артриту, синовіаліту, синдрому Рейтера, хвороби Лайма, псоріатичного артриту, індукованого артриту, анкілозивного спондиліту, міастенії гравіс, васкуліту, форм алергії, дерматиту або екземи, псоріазу, фіброзного дерматиту, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО), енцефаломієліту, аутоїмунного тиреоїдиту, виразки в літньому віці, іриту, кон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, спондилоартропатії, вагініту, проктиту, токсидермії, оборотних лепрозних реакцій, лепрозної еритеми, гострої некротичної геморагічної енцефалопатії, ідіопатичної прогресуючої двобічної нейросенсорної туговухості, апластичної анемії, еритроцитарної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенії, поліхондриту, хронічного активного гепатиту, синдрому Стівенса-Джонсона, ідіопатичного спру, червоного плоского лишаю та саркоїдозу, що включає введення фармацевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей та/або її фармацевтично прийнятних солей.

ПРИКЛАДИ

Наступні конкретні приклади, представлені в даному патентному документі, слугують ілюстрацією природи даного винаходу. Дані приклади включені лише в ілюстративних цілях і не повинні інтерпретуватися як такі, що обмежують винахід, заявлений в даному документі.

Скорочення

Скорочення, використовувані в даному описі, мають наступні значення:

АсгО, оцтовий ангідрид; АсСОН, оцтова кислота; Аайрос, 1-(1-адамантил)-1-

Ко) метилетоксикарбоніл; АЇЇ, аліл; АйШос, алілоксикарбоніл; Вос, трет-бутилоксикарбоніл; Вії, бензил; СБр7, бензилоксикарбоніл; сНх, циклогексил; СІ7, 2-хлорбензил; С5Т, кортистатин; ОСМ, дихлорметан; раеє, ІМ-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)етилі; ОМЕМ, модифіковане Дульбекко середовище Ігла; Ор, 3,5-дифторфенілаланін; ОІЕА, М, М'- диіїзопропілетиламін; ОІРСОЇ, диізопропілкарбодиіїмід; Отар, 4-(М-(11-(4,4-диметил-2,6- диоксоциклогексиліден)-З-метилбутиліаміно)бензил; ЮОМЕ, М, М-диметилформамід; Юпр, 2,4- динітрофеніл; ООТА, 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраоцтова кислота; ОТРА, диетилентриамінпентаоцтова кислота; Е5І-М5, мас-спектрометрія З іонізацією електророзпиленням; т, флуоренілметил; Етос, 9-флуоренілметилоксикарбоніл; НЕ, фтористоводнева кислота; НОВТ, М-гідроксибензотриазол; НРІ С, високоефективна рідинна хроматографія; ІСво, напівмаксимальна інгібуюча концентрація; імОае, 1-(4,4-диметил-2,6- діоксоциклогексиліден)-З-метил-бутил; Кі, константа інгібування для лікарського засобу; І РБ5, ліпополісахарид; М, молекулярна маса; МІ, метокситритил; мкл, мікролітр; мкмоль, мікромоль; рМІ, п-нітробензилоксикарбоніл; ЕР-НРІ С, зворотно-фазова НРІ С; 55Т, соматостатин; 551г, рецептори соматостатину; ІВи, трет-бутил; Теос, 2-(триметилсиліл)етилоксикарбоніл; ТЕА, трифтороцтова кислота; ТЕЕ, 2,2,2-трифторетанол; ТІ5, триізопропілсилан; іг, час утримування;

Ти, тритил; Тгос, 2,2,2-трихлоретилоксикарбоніл; 7, бензилоксикарбоніл.

ПРИКЛАД 1. Синтез сполуки 1

НА -Рго-с(-Сув-І -Г ув-І -Авп-І -РПе-Ї -М5а-О-Ттр-І- ГГ ув-І-Тиг-Г-РНе-Ї-Тнг-І -5етг-І -Сув-|-І -Г ув- он

Смолу поміщали в реактор для синтезу, оснащений фільтрувальною пластиною та ключем.

Вбудовування С-кінцевого залишку проводили на 0,25 г 2-хлортритилової смоли (1,6 ммоля/Гг).

Першу амінокислоту Етос-І уз(Вос)-ОН (1 екв.) розчиняли в 1,25 мл ОСМ та 75 мкл ОМЕ.

Додавали ОІЕА (3 екв.). Розчин з амінокислотою та основою переносили в реактор та перемішували протягом 45 хвилин. Після цього додавали 0,2 мл МеонН та залишали для проходження реакції протягом 10 хвилин. Його відфільтровували та фільтрат вилучали. Смолу промивали за допомогою ОСМ та ОМЕ. При кожному промиванні фільтрати відфільтровували та вилучали. Для вбудовування наступних амінокислот використовували 2,5 екв. Етос- амінокислоти, 2,5 екв. НОВТ та 2,5 екв. ОІРСОЇ. Для реакції сполучення їх залишали для проходження реакції протягом 40-60 хвилин, та вбудовування амінокислоти контролювали за бо допомогою нінгідринового тесту. Якщо нінгідриновий тест був позитивним, стадію реактивації виконували протягом 15-30 хвилин з 0,83 екв. НОВТ та 0,83 екв. ОІРСОІ. Якщо нінгідриновий тест як і раніше залишався позитивним, виконували повторне сполучення з 1,25 екв. Етос- амінокислоти, НОВТ та ОБІРСОЇ. Якщо нінгідриновий тест був негативним, синтез проводили зі стадією зняття захисної групи Етос шляхом двократної обробки розчином 20 95 піперидину в

ОМЕ. Пептидил-смолу промивали 5 разів за допомогою ЮОМЕ, відфільтровуючи та вилучаючи кожний раз фільтри, та потім вбудовували наступну амінокислоту. М-кінцеву амінокислоту вбудовували у формі Вос-Рго-ОН. Одержували 1,03 г пептид-смоли. 1,03 г (0,3 ммоля) пептидил-смоли поміщали в реактор. 9,6 мл розчину АСОН: ТЕЕ: ОСМ додавали при перемішуванні магнітною мішалкою та залишали для проходження реакції протягом 2 годин. Його фільтрували в реакторі з фільтрувальною пластиною та витягували фільтрат. Смолу промивали З рази за допомогою 2,55 мл розчину АСОН: ТЕЕ: ОСМ та витягували фільтрати.

Готували розчин 0,73 г (10 екв.) йоду в 3,57 мл розчину АСОН: ТЕЕ: ОСМ. Фільтрати, витягнуті при кислотному гідролізі, переносили в реактор, який містив розчин йоду, та залишали для проходження реакції при перемішуванні. Готували розчин 1,52 г (22 екв.) тіосульфату натрію в 6,12 мл води та додавали в реактор одразу після завершення окиснення, та повне знебарвлювання спостерігали через 5 хвилин. Перемішування зупиняли та суміш залишали для відстоювання до розділення фаз. Екстрагування виконували шляхом обробки водної фази за допомогою ОСМ З рази та органічної фази за допомогою 595 лимонної кислоти: Масі (об'єм:вага). Органічні фракції випарювали та залишок сушили в вакуумі. Твердий залишок промивали водою в фільтрувальній пластині. Одержували 0,73 г захищеного окисненого продукту. 6,8 мл реакційної суміші ТЕРА:НгО:ОСМ:анізол (55:5:30:10) додавали в реактор. 0,73 г окисненого та захищеного пептиду додавали до попереднього розчину та залишали на 4 години для проходження реакції. Додавали гептан (13 мл) та перемішували протягом 5 хвилин.

Перемішування зупиняли та залишали для відстоювання. Водну фазу виливали в холодний етер та залишали на 15-30 хвилин. Одержану суспензію фільтрували через фільтрувальну пластину та фільтрати вилучали. Залишок промивали етером, вилучаючи фільтрати при кожному промиванні. Тверду речовину піддавали сушінню виморожуванням та одержували 0,56

Зо г неочищеного продукту.

Неочищений продукт очищали в напівпрепаративній системі, оснащеній колонкою ММУУ5О, заповненою діоксидом кремнію Кромасил з розміром частинок 10 мікрометрів. Пептид суспендували в 0,1 н. АСОН та додавали смолу ООУМЕХ, приготовлену в 0,1 н. АСОН. Кінцеву сполуку ацетату витягували шляхом фільтрування та характеризували за допомогою мас- спектрометрії на пристрої для Е5І-М5.

Визначення характеристик: Е5БІ-Ме: теоретична М-1777,1 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-889,3, ІМА-ЗНІ/3-593,1.

ПРИКЛАД 2. Синтез сполуки 2

Октаноїл-Ї -Рго-с(І -Сув-І -Г ув-І -Авп-І -Рпе-ІЇ -Мза-О-Ттр-І-Гув-І -Тиг-Г-РНе-І -Тпг-І -5ег-І -Сув-1|-

ІЇ-Гузв-ОН

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1. Спочатку використовували 0,25 г смоли та використовували ті ж еквівалентні співвідношення. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-Рго-ОН. Октаноїльну кислоту вбудовували в послідовність з використанням 5 екв. кислоти, 5 екв. НОВТ та 5 екв. ОІРСОІ. Одержували 0,5 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1903,35 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-952,4, ІМАЗНІ/2-635,2.

ПРИКЛАД 3. Синтез сполуки З

НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-І -Рпе-О-Ттр-І-Г ув-І -Тиг-Г-РНе-І-Тпг-І -5еїг-І -Сув|-І -Гув- он

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1. Використовували 0,25 г смоли та ті ж еквівалентні співвідношення. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Вос-Рго-

ОН. Одержували 0,53 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1777,15 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-889,3 (ІМАЗНІ/2-593,1.

ПРИКЛАД 4. Синтез сполуки 4

Октаноїл-Ї -Рго-с(І -Сув-І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-Ї -Рпе-О-Ттр-І-Г ув-І -Тиг-Г-РНе-І -Тпг-І -5ег-І -Сув-1|-

І-Гув-ОН

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1. Використовували 0,25 г бо смоли та ті ж еквівалентні співвідношення. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-Рго-

ОН. Октаноїльну кислоту вбудовували в послідовність з використанням 5 екв. кислоти, 5 екв.

НОВТ та 5 екв. ОІРСОЇ. Одержували 0,55 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1903,35 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-952,4, ІМАЗНІ/2-635,2.

ПРИКЛАД 5. Синтез сполуки 5

Октаноїл-Ї -Рго-с(І -Сув-І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-І -Рпе-О-Ттр-І-Г ув-І -ТНІ-ІГ -Рпе-І-ТНиі-І -Зе!-І -Суві- он

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1. Використовували 0,4 г смоли та такі ж еквівалентні співвідношення. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-

Рго-ОН. Октаноїльну кислоту вбудовували в послідовність з використанням 5 екв. кислоти, 5 екв. НОВТ та 5 екв. ОІРСОІ. Одержували 0,53 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1775,18 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-888,6, (ІМАЗНІ/2-592,7.

ПРИКЛАД 6. Синтез сполуки 6

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -РПе-І -Стр-О-Ттр-Ї -Гув-І -ТА--РНе-ЇІ -Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1, та тих же еквівалентних співвідношень. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Вос-АіІа-ОН. Одержували 0,53 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-Ме: теоретична М-1673,9 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МАНІ -1674,8; (МА2НІ/2-837,9.

ПРИКЛАД 7. Синтез Ас-ІЇ -Рго-с|(І-Сув-1І -ІГ ув-І -Авп-І -РНе-І -Оїр-І -Тгр-І-Губ--ТпІ-І -Рпе--ТНг-

ІЇ-Зег-І -Сув|-І-Гув-МН» (сполука 7)

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1, з використанням смоли

МВНА та тих же еквівалентних співвідношень. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-

Рго-ОН. Ацетилювання проводили в твердій фазі з використанням 5 екв. оцтового ангідриду та 10 СІЕА. Одержували 0,48 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1812,15 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-907,07, (М-А-ЗНІ"/3-605,05.

ПРИКЛАД 8. Синтез Н-Ї -Рго-с(І-Сув-1 -І ув-І -Авп-І -Оїр-І -РНе-І-Ттгр-І -ІГ ув-І-ТАг-І -Мвза-І -5ег-

ІЇ-Зег-І -Сув|-І-Гув-МН» (сполука 8)

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1, з використанням смоли

МВНА та тих же еквівалентних співвідношень. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Вос-

Ріо-ОН. Одержували 0,5 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-1798,15 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-900,1, (МА-ЗНІ/3-600,3.

ПРИКЛАД 9. Синтез Н-Ї -Авр-І -Агод-І -МейчІ -Рго-сІ--Сув-І -Агод-І -Авп-Ї -Мза-І -РНе-І -Ттр-І -Гув-

Г-тААС-РНе-І-Тнг-І -5ег-І -Сув|-І-Губз-ОН (сполука 9)

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1, та тих же еквівалентних співвідношень. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-А5зр(ОїЇВи)-ОН. Після зняття захисту Етос та заключного кислотного гідролізу одержували 0,54 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-М5: теоретична М-2207,54 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-1104,7; (М--ЗНІ/3- 736,8.

ПРИКЛАД 10. Синтез міристоїл-і -Авр-І -Аг9-І-Меї-І -Рго-сІ.-Сув-І -Ага-І -Авп-І -Мза-І -РНе-І -

Тер--Гув-І -Тп-Г-Рпе-І-ТН-І -Зег-І -Суві|-І-Гув-ОН (сполука 10)

Сполуку одержували за допомогою способу, описаного в прикладі 1, та тих же еквівалентних співвідношень. М-кінцеву амінокислоту додавали у формі Етос-Азр(ОїВи)-ОН. Міристинову кислоту вбудовували з використанням 5 екв. кислоти, 5 екв. НОВТ та 5 екв. ОІРСОЇ.

Одержували 0,52 г неочищеного продукту.

Визначення характеристик: Е5БІ-Ме: теоретична М-2411,5 г/моль, експериментальна М: (маса/заряд): (МА2НІ/2-1206,8; (М--3НІ"/3-804,8.

ПРИКЛАД 11. Значення зв'язування нових аналогів кортистатину з рецепторами соматостатину (551г1-55115).

Використовували клітини СНО-К1, в яких незалежно експресувалися кожний з 5 рецепторів соматостатину (551г1-551г5). Клітини інкубували в буфері НЕРЕ5, рН 7,4, з новими аналогами кортистатину (сполуки 1-10) в діапазоні концентрацій від 0,1 нМ до 10 мкМ протягом 2-4 годин та 1251-Туп!-соматостатин-14 використовували як радіоактивний ліганд, а соматостатин-14 - як немічений ліганд. Радіоактивність, одержану за відсутності соматостатину-14, розглядали як загальне зв'язування, а одержану за наявності 1 мкМ соматостатину-14, розглядали як неспецифічний зв'язок. Специфічне зв'язування розглядали як різницю між повним зв'язуванням бо та неспецифічним зв'язуванням. У тестованому діапазоні концентрацій від 0,1 нМ до 10 мкм досліджені нові аналоги кортистатину давали значення відсотка інгібування специфічного зв'язування, які складали більше 50 95. Вказані значення корелювали зі значеннями ІС5О для нових аналогів кортистатину в межах наступних діапазонів, усі з яких знаходяться в наномолярному діапазоні (ІС50 (55111) - 1 нмМ-50 нМ; ІС5О (55112) - 1 нМ-50 нМ; ІС5О (55173, 55174 та 55115) - 0,5 нМ-5 нМ), діапазоні значень, опублікованих для кортистатину ІЗріег еї аї!., Вгаїп

Везеагсі Веміємв 2000, 33, 228-241) ІС5О (55111) - 1-5 нМ; ІС5О (551г2, 55173, 55175) - 0,1 нМ-5 нМ;

ІС5О (55174) - 0,1 нмМ-20 нм). Результати вказують, що досліджувані нові аналоги кортистатину взаємодіють з рецепторами соматостатину 551г1-551г 5 при наномолярній афінності.

ПРИКЛАД 12. Вплив нових аналогів кортистатину на запальну реакцію іп міго

Клітини Кам/ 264 культивували в повному середовищі ЮОМЕМ до досягнення 80 95 конфлюентності моношару. Клітини інкубували за відсутності або за наявності ліпополісахариду (І РБ, 1 мкг/мл, з Е. соїї серотипу 055:85). Клітини, інкубовані за відсутності ліпополісахариду, використовували як еталон (вихідний рівень). Нові аналоги кортистатину додавали при концентрації 100 нМ на початку культивування. Через 24 години збирали надосадові рідини та виміряли рівні цитокіну та оксиду азоту. Рівень цитокіну (ТМРальфа та І--6) встановлювали за допомогою випробування ЕГІ5А. Кількість оксиду азоту (МО) встановлювали за допомогою тесту Грісса. Рівні об'єми надосадових рідин з культури (90 мкл) та реагентів Грісса змішували та вимірювали оптичну густину при 550 нм. Кількість нітриту розраховували по відношенню до стандартної кривої Мамо».

Для порівняння оцінювали значення для кортистатину-14 (С51-14), соматостатину-14 (БОМ- 14) та трьох аналогів соматостатину, описаних в УМО 2010/128098 А1:

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-ГГ ув-І -Авп-І -Мза-І -Рпе-І-Тгр-І -Гув-І -Ті-І -Рпе-Г-ТАг-І -Зег-І -Сувз|-ОН (сполука 11),

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -РНе-І -Мвза-І-Тгр-І -Гув-І -Ті-І -Рпе-Г-ТАг-І -Зег-І -Сувз|-ОН (сполука 12),

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -РПе-І -РНе-І -Тер-І--Г ув-І -ТНг-І -Мза-І Тпг-І -5еи-І -Сув|-ОН (сполука 13).

В якості максимального вимірювання запалення одержані активовані значення ТМЕальфа,

І -б та МО складали 5,78 нг/мл; 4,48 нг/мл та 5,23 нг/мл, відповідно. Відповідні значення вихідного рівня за відсутності запалення складали 0,48 нг/мл; 0 нг/мл та 0,44 нг/мл. Значення

ТМЕальфа, ІЇ/-6 та МО, одержані після обробки нативним пептидом С5Т-14, складали 3,17 нг/мл; 3,78 нг/мл та 3,08 нг/мл, відповідно, всі з яких нижче максимально виміряних значень запалення, таким чином, С5Т-14 показав протизапальну ефективність. Значення, одержані для 51-14, складали 5,21 нг/мл; 4,2 нг/мл та 4,32 нг/мл, та значення, одержані для досліджуваних аналогів соматостатину (сполуки 11-13), встановлювали в діапазонах 5,18-5,24 нг/мл; 4,19-4,45 нг/мл та 3,4-5,05 нг/мл, відповідно.

Значення, одержані після обробки новими аналогами кортистатину, встановлювали в діапазонах 2,51-4,9 нг/мл; 2,77-4,23 нг/мл та 3,04-4,49 нг/мл, відповідно, для ТМЕальфа, 1-6 та

МО, що демонструє вищу ефективність вказаних методик обробки для зменшення запалення іп міїго, ніж у тестованих аналогів соматостатину (сполуки 11-13).

Дані, одержані для С5Т-14 та 5511-14, вказують, що обидві молекули та їхні аналоги є ефективними в зменшенні запалення іп міїго.

ПРИКЛАД 13. Вплив нових аналогів кортистатину на імунну відповідь іп міго

Спленоцити самців 8-тижневих мишей С57ВІ/б одержували після механічної дисоціації клітин, фільтрації через нейлонову сітку та лізису еритроцитів. Спленоцити інкубували в повному середовищі ОМЕМ до досягнення густини 105 клітин/мл. Клітини, що не прикріпилися, (утворені на 80 95 Т-клітинами) використовували для вимірювання цитокінів та для аналізів проліферації. Т-клітини культивували в повному середовищі ОМЕМ та стимулювали антитілами до СОЗ (2 мкг/мл) за наявності різних аналогів кортистатину в концентрації 100 нМ. Через 48 годин виділяли надосадові рідини культур і визначали рівні цитокінів (ЕМу та 1-2) з використанням випробування ЕГІЗА. Для визначення впливу різних аналогів кортистатину на проліферацію клітини культивували протягом 72 годин та додавали 0,5 мкКі (0,0185 МБю)/лунка

ЇНі-тимідину на останні 8 годин культивування, мембрани збирали та вимірювали доданий |(ЗНІ- тимідин з використанням сцинтиляційного лічильника.

Для порівняння визначали значення для кортистатину-14 (С51Т-14), соматостатину-14 (5БОМ- 14) та трьох аналогів соматостатину, описаних в УМО 2010/128098 А1:

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-ГГ ув-І -Авп-І -Мза-І -Рпе-І-Тгр-І -Гув-І -Ті-І -Рпе-Г-ТАг-І -Зег-І -Сувз|-ОН (сполука 11),

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -РНе-І -Мвза-І-Тгр-І -Гув-І -Ті-І -Рпе-Г-ТАг-І -Зег-І -Сувз|-ОН бо (сполука 12),

Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -РПе-І -РНе-І -Тер-І--Г ув-І -ТНг-І -Мза-І Тпг-І -5еи-І -Сув|-ОН (сполука 13).

В якості максимального показника імунної відповіді одержані активовані значення проліферації, ІМЕу та І/-2, складали 9843; 2,52 нг/мл та 3,22 нг/мл, відповідно. Відповідні значення вихідного рівня, одержані за відсутності активації імунної відповіді, складали 640; 0 нг/мл та 0,23 нг/мл. Значення проліферації, ІМЕу та І--2, одержані після обробки нативним пептидом С5Т-14, складали 5500; 1,13 нг/мл та 1,52 нг/мл, відповідно, всі з яких нижче максимальних значень імунної відповіді, що вказує на ефективність С5Т-14 по відношенню до модулювання імунної відповіді. Значення, одержані для 5551-14, складали 9936; 2,31 нг/мл та 3,14 нг/мл, та значення, одержані для досліджуваних аналогів соматостатину (сполуки 11-13), встановлювали в діапазонах 10216-10466; 2,51-2,3 нг/мл та 3,23-3,37 нг/мл, відповідно.

Значення, одержані після обробки новими аналогами кортистатину, виявлені в діапазонах 5863-9316; 1,33-2,56 нг/мл та 1,8-3,23 нг/мл, відповідно, для проліферації ІМЕУ та 1-2, що демонструє ефективність вказаних методик обробки для зменшення імунної відповіді іп міїго.

Обробка активованих спленоцитів новими аналогами кортистатину знижувала рівні проліферації ІМЕу 1-2, що вказує на ефективність модулювання гіперактивної імунної відповіді.

Порівняльні дані, одержані для С5Т-14 та його нових аналогів та 551-14 та його аналогів, вказують, що С5Т-14 та аналоги здійснюють більш значний вплив на зменшення імунної відповіді іп міїго.

ПРИКЛАД 14. Стабільність в сироватці крові нових аналогів кортистатину

Нові сполуки інкубували з 90 95 сироваткою крові людини при 372С. Аліквоти екстрагували в різні моменти часу інкубації. Додавали метанол для осадження білків з сироватки крові, центрифугували та надосадову рідину піддавали хроматографічному аналізу з використанням

ВР-НРІ С (градієнт: 20-80 95 В за 30 хв., В-0,07 95 ТЕА в ацетонітрилі). Зникнення вихідного продукту аналізували з використанням ділянки, відповідної вихідному продукту, та розраховували час напівжиття.

Нові сполуки мали більш тривалий час напівжиття, ніж у кортистатину. У даних експериментальних умовах час напівжиття кортистатину в сироватці крові складав 2 хвилини.

Час напівжиття сполук 4, 6 та 5 складав 21 хвилину, 3,8 години та 35 годин, відповідно. Для

Зо С51-14 основним метаболітом є сполука 14. Основним метаболітом сполуки 4 є сполука 5. У обох випадках вихідний пептид втрачає Гу5 з С-кінця, що дає метаболіт, який є стабільним протягом декількох годин.

Н-Рго-сІСув-І уз-Азп-Ріпе-РПе-Ттр-Гувз- ГпІ-Рпе-5ег-Зег-Сув|- ОН (сполука 14).

ПРИКЛАД 15. Ефективність сполук 4, 5 та 6 на моделі індукованого колагеном артриту (СІА) у мишей

Мишам ОВА/1 вводили курячий колаген І типу в повному ад'юванті Фрейнда та М.

Імрегсціов5і5 в 0-й та 21-й дні. З 25-го по 29-й день мишам підшкірно вводили фізіологічний розчин (контроль) або 0,4 мг/кг сполук 4, 5 або 6 один раз в день. В якості контрольної обробки використовували антитіло до ТМЕальфа та вводили внутрішньовенно на 25-й та 32-й день.

Клінічний ступінь артриту аналізували щоденно з використанням шкали від 0 до 10 згідно з тяжкістю пошкодження. Набрякання лапи оцінювали шляхом вимірювання товщини з використанням штангенциркуля кожні п'ять днів протягом всього дослідження (дні 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50).

Обробка мишей з СІА сполуками 4, 5 та 6 показала істотне поліпшення в зниженні клінічного ступеня артриту та зменшення набрякання лапи, вказуючи на їхню ефективність в даній експериментальній моделі хвороби з запальною та імунною відповіддю. Клінічний ступінь артриту (0-10) у хворих мишей, оброблених фізіологічним розчином (контроль), досягав максимального значення 8,5 на 21-й день після другої ін'єкції колагена. У той же період обробка цих же мишей з СІА сполуками за даним винаходом (сполуки 4-6) знизила ступінь артриту до значень в межах діапазону від З до 5,6. Слід зазначити, що ці значення знаходяться в межах діапазону, який включає в себе значення ступеня артриту, одержане для мишей з СІА, оброблених позитивним контролем з оантитілом до ТМЕальфа (4,9), еквівалентним використовуваним у клініці методикам лікування ревматоїдного артриту.

На 50-й день дослідження товщина лап хворих мишей з СІА досягала значення 2,83 мм.

Контроль з антитілом до ТМЕРальфа знижував запалення в лапах до значення 2,5 мм. Сполуки 4-6 також знижували значення запалення до 2,3-2,5 мм.

ПРИКЛАД 16. Ефективність сполук 4, 5 та 6 в експериментальній моделі хвороби Крона

Використовували самців 6-8-тижневих мишей ВАЇВ/с. Їм ректально вводили тринітробензолсульфонову кислоту (ТВМ5) в 50 95 етанолі для індукування коліту. Контрольні 60 миші одержували 50 95 етанол. Мишей обробляли шляхом підшкірного введення буфера (РВ5)

або різних аналогів кортистатину (0,4 мг/кг) на 3-й, 4-й та 5-й день, коли захворювання вже сформувалося.

Тварин спостерігали щодня та контролювали наявність діареї (ступінь коліту) з використанням шкали від 0 до 4, втрату ваги та виживання. Крім того, при розтині на 10-й день два незалежних дослідника за допомогою сліпого методу оцінювали та класифікували товстий кишечник згідно з макроскопічним пошкодженням, використовуючи шкалу від 0 до 10 на основі критеріїв, що відображали запалення, гіперемію, набряк товстого кишечнику та поширення виразок. Класифікацію ступеня коліту згідно з консистенцією випорожнення та ректальними кровотечами також проводили два незалежних спостерігача: 0 - нормальний вигляд випорожнення, 1 - незначна зміна консистенції випорожнення; 2 - помірна зміна консистенції випорожнення; З - помірна зміна консистенції випорожнення та наявність крові в випорожненні; 4 - важка водяниста діарея та помірна/значна кількість крові в випорожненні. Вага мишей, які страждали від коліту, індукованого обробкою ТМВ5 в 50 95 етанолі, знижувалася з 1-го дня (22 г) по 10-й день (17 г). Вага здорових контрольних мишей, оброблених тільки 50 95 етанолом, збільшувалася з 1-го дня (22 г) по 10-й день (25 г). Обробка хворих мишей антитілом до

ТМЕальфа в якості позитивного контролю уповільнювала втрату ваги з 1-го дня (21 г) по 10-й день (19 г); те ж відбувалося при обробці сполуками-аналогами кортистатину 4-6, при цьому вага на 10-й день складала від 19 до 20 г, значення, які значно вище, ніж значення ваги, одержане для хворих мишей (17 г).

Ступінь коліту (0-4), оцінений іп мімо на 6-й день дослідження, показав значення вихідного рівня 0,25 для здорових контрольних мишей, оброблених 50 95 етанолом, та максимальне значення 3,6 для хворих мишей, оброблених ТВМ5 в 50 95 етанолі. Різні методики обробки аналогами кортистатину приводили до значень ступеня коліту від 1,4 до 2,1, аналогічно значенням у групі позитивного контролю, обробленій антитілом до ТМЕРальфа (2,1), що показує ефективність вказаних методик обробки.

Ступінь макроскопічних пошкоджень в товстому кишечнику (0-10) проаналізували при розтині. Значення вихідного рівня 0,2 одержували для здорових контрольних мишей, оброблених 50 95 етанолом, та максимальне значення 7,5 для хворих мишей, оброблених ТВМ5 в 50 95 етанолі. Різні методики обробки аналогами кортистатину показали значення ступеня пошкодження від 1,9 до 2,8. Обробка сполукою-антитілом до ТМЕРальфа дала значення 2,5 в тому самому діапазоні, що і сполуки за даним винаходом.

ПРИКЛАД 17. Ефективність сполук 4, 5 та 6 в експериментальній моделі виразкового коліту

Використовували самців 7-8-тижневих мишей С57ВІ/6. Їм давали без обмеження питну воду з 5 96 розчином натрієвої солі сульфату декстрану (055) з 0-го дня по 7-й день дослідження для індукування гострого коліту. Тваринам в контрольній групі давали нормальну воду. Мишей обробляли шляхом підшкірного введення буфера (РВ5) або різними аналогами кортистатину (0,4 мг/кг) на 1-й, 2-й та 3-й день дослідження. СЗТ використовували як референтний продукт.

Тяжкість коліту оцінювали щоденно з використанням шкали значень від 0 до 4, що вказують клінічний індекс активності захворювання з урахуванням консистенції випорожнення, наявності кров'янистого випорожнення та втрати ваги. Мишей вбивали на 8-й день дослідження та після розтину встановлювали ступінь макроскопічного пошкодження товстого кишечнику, використовуючи шкалу від 0 до 8. Пероральне введення 5595 055 призвело до значного збільшення індексу активності захворювання (0-4), починаючи від значення вихідного рівня 0 до значення 3,7 в групі захворювання. У хворих мишей, оброблених С5Т та аналогами кортистатину, одержували значно більш низькі та подібні, в діапазоні 1-1,5, значення клінічного індексу активності захворювання. Крім того, обробка новими аналогами кортистатину з 1-го по 3-й день дослідження значно підвищила виживаність хворих тварин з 5095 до 100 95. На макроскопічному рівні ступінь коліту у хворих тварин складав 6,6; тоді як у хворих мишей, оброблених С5Т, він складав 0,87, а у хворих мишей, оброблених новими аналогами кортистатину, він складав 0,74-1,5. Середня вага товстого кишечнику хворих мишей складала 763 мг, середня вага товстого кишечнику хворих мишей, оброблених С5Т, складала 621 мг та середня вага товстого кишечнику хворих мишей, оброблених новими аналогами кортистатину, складала 614-621 мг, що вказувало на зниження запалення товстого кишечнику. Всі ці результати демонструють ефективність нових аналогів кортистатину в даних експериментальних моделях коліту.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«110» БСН Пептідес С.А. «120». НОВІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНИХ ТА/АБО ІМУНОПАТОЛОГІЧНИХ

ЗАХВОРЮВАНЬ

«1302. РХЕРО1202/2013 «150» ЕР1Т3382361.7 «1512 2013-09-18 «160» 22 «170» Райепііп версії 3.5 «210» 1 «211» 14 «2122» БІЛОК «213» Невідома величина «220» «2232 Кортистатин-14 (миша/щур) «2202» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..(13) «4002» 1

Рго Сув Гуз Авп Ре Ре Тер Туз Тиг Ре бег бег Сув ув 1 5 10 «2102 2 «2112 17 «2122 БІЛОК «2132 Невідома величина «220» «223» Кортистатин-17 (Ното заріепз) «2902 «221» ДИСУЛЬФІД «2222 (5).418) «А0дО» 2

Авзр Ага Меї Рго Суз Агу Авп Рне Рне Тгр Гуз Тнг Рне 5ег Зег Сув 1 Б 10 15

І ув «2102 З «2112 14 «2122 БІЛОК «213» Невідома величина «920» «2232 Соматостатин-14 «220» «2212 ДИСУЛЬФІД «2222 (3).(14) «400» З

Аа Сіу Сув СГув Авп Ріє Рпе Тгр Гуз Тнг Ре Тнг бег Суз 1 5 10 «2102 4 «2112 14 «212» БІЛОК «2132 Штучна послідовність «220» «223» бинтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «2222 (3)..(14) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (Т7)..(7) «2232 Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «400» 4

Аза Сіу Суз Гуз А5п Ре Хаа Тгр Гуз ТНг Рпе Тиг 5ег Суб 1 5 10

«10» 5 «2112 14 «212» БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (3)..(14) «220» «221» ВАРІАНТ «2222 (6).46) «223» Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «400» 5

Аа сту Сув І уз Авп Хаа Рне Тгр Гуз Тлг РНе Тнг Зег Суз

І 5 10 «210» 6 «2112 14 «2122 БІЛОК «2132 Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «2217 ДИСУЛЬФІД «2222 (3)..414) «220» «221» ВАРІАНТ «022» (11)..01) «223» Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «400» 6

Аа Сіу Суз Гуз Азп Ріє Ре Тгр Гуз Тнг Хаа Тиг Зег Сув 1 5 10 «2102 7

«211» 14 «212» БІЛОК «2132 Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (3)..(14) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6).(6) «223» Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «220» «2212 ВАРІАНТ «222» 411)..(11) «223» Хаа- 3,5-дифторфенілаланін «4002 7

АІа сіу Суз Ага Авп Хаа Рне Тр Гуз Тиг Хаа Зег Зег Сув 1 5 10 . «210» 8 «211» 14 «212» БІЛОК «2132 Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..413) «220» «2212 ВАРІАНТ «2222 (5).А5) «2232 Хаа- 2,4,6-триметилфенілалпанін «400» 8

Рго Сув І уз Азп Хаа Ре Тгр Гуз Тіг Рпе Тнг Зег Суз І ув 1 5 10

«210» 9 «211» 14 «212» БІЛОК «213» Штучна послідовність «2202 «2232 бинтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..(13) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6).(6) «223» Хаах 2,4,6-триметилфенілаланін «400» 9

Рго Суз Гуз Авп РНе Хаа Тгр Гуз Тлг РНе ТНг Зег Суз | уз 1 5 10 «210» 10 «211» 14 «2122» БІЛОК «2132 Шктучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..(13) «220» «921» ВАРІАНТ «222» (6).(6) «2232 Хаа- 3,5-дифторфенілаланін «А00» 10

Рго Суз Гуз Азп РнНе Хаа Тгр Гуз Тиг Ре Тнг бег Сув 1 ув 1 5 10

«210» 11 «211» 14 «212» БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «2232 Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..113) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (10)..410) «2232 Хаа: 2,4,6-триметилфенілаланін «400» 11

Рго Сув Гув Авп Ре Ре Тгр Гуз ТНг Хаа ТНг бег Суз Гуз 1 5 10 «210» 12 «2112 14 «2122 БІЛОК «2132» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «2222 (2)..(13) «220» «2212 ВАРІАНТ «2222 (5).5) «223» Хаа:- 2,4,6-триметилфенілаланін «220» «2212 ВАРІАНТ «2222 (10)..(10) «2232» Хаах 2,4,6-триметилфенілаланін «А0О» 12

Рго Сувз Аго Авп Хаа Ре Тгр Гуз Тнг Хаа Тиг 5ег Сув ГГ ув

1 5 10 «210» 13 «2112 14 «2122 БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «2232 Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «922» (2)..113) «220» «9212» ВАРІАНТ «2222 (5).(5) «2232 Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «220» «2212 ВАРІАНТ «2222 (10)..(10) «223» Хаа: 2,4,6-триметилфенілаланін «4002 13

Рго Сув (уз Азп Хаа Рне Тгр (уз Тлг Хаа Зег Зег Сув І ув 1 5 10 «2102» 14 «2112 13 «2122 БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «223» бинтетичний пептид «000 «2212 ДИСУЛЬФІД «222» (2)..(13) «220» «221» ВАРІАНТ «2222 (5).(5) «223» Хаа: 2,4,6-триметилфенілаланін

«400» 14

Рго Суз І уз Азп Хаа РНе Тгр Цуз Тнг Рле ТНг Зег Суб 1 5 10 «210» 15 «9112 13 «2122» БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (2)..(13) «220» «221» ВАРІАНТ «2222 (10)..010) «223» Хаа: 3,5-дифторфенілаланін «4002 15

Рго Суз Гуз Азп Ріе Ре Тгтр Гуз ТНг Хаа Тиг Зег Суб 1 5 10 «2102 16 «2112 15 «212» БІЛОК «2132 Штучна послідовність «220» «223» бинтетичний пептид «220» «2212 ДИСУЛЬФІД «222» (3).114) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6)..(6) «2232 Хаах 2,4,6-триметилфенілаланін «400» 16

Меї Рго Суз Агу Азп Хаа Ріе Тгр Гуз Тиг Рне Зег Зег Суз ГГ ув 1 5 10 15 «210» 17 «211» 17 «2122 БІЛОК «213» Штучна послідовність І «220» «223» Синтетичний пептид «820» «2212 ДИСУЛЬФІД «2222 (5)..(16) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (8)..(8) «223» Хаа: 2,4,6-триметилфенілаланін «А0О» 17

Авр Агд Меї Рго Суз Ага Азп Хаа Ре Тр Гуз Тиг Рпе Тиг Зег Суз 1 Б 10 15 і уз «210» 18 «2112 17 «2122 БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «2232» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (5).(16) «220» «2212 ВАРІАНТ «222» (В8)..(8) «223» Хаа- 3,5-дифторфенілаланін

«400» 18

Азр Аг Меї Рго Суз Ага Азп Хаа Рне Тгр Гуз Тиг Рпе Тнг Зег Сув 1 5 10 15

Гуз «2102 19 «2112 14 «2122 БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «2202 «221» ДИСУЛЬФІД «222» (3).(14) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6).(6) «223» Хаа: 2,4,б-триметилфенілапанін «400» 19

Аа Су Суз Гув Азп Хаа Ре Тгр Гуз Тіг Рне Тпг бег Сув 1 5 10 «210» 20 «2112 14 «2122 БІЛОК «2132» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «2222 (3).114) «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7). (7)

«223» Хаа: 2,4,5-триметилфенілаланін «400» 20

АЇІа Су Сув І ув Азп РНе Хаа Тр (Гуз Тиг Рпе Тиг Зег Суб 1 5 10 «210» 21 «11» 14 «212» БІЛОК «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний пептид «220» «221» ДИСУЛЬФІД «222» (3)..(14) «220» «221» ВАРІАНТ «922» (11)..(11) «2232 Хаа: 2,4,0-триметилфенілаланін «400» 21

Аа СіІу Сувз І уз Авп Ріе Ре Тгр Гуз ТНг Хаа ТНг Зег Суб 1 5 10 «2102» 22 «2115 13 «2122. БІЛОК «213» Невідома величина «220» «223» Метаболіт кортистатину-14 «220» «2212 ДИСУЛЬФІД «222» (2),.(13) «400» 22

Рго Суз І ув Авп Ріє Ре Тгр Туз Тиг Рне бег Зег Суз

Claims (18)

1 5 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука-аналог кортистатину із загальною формулою (1): ВІ-АА:-АДо-ААз-ААа-сІСувз-ААв-Авп-Х-У-Ттр-Ї уб- Гиг-2-ААв-5ег-Сув|-АА?;-Н», (І) її стереоізомери, їхні суміші та/або її фармацевтично прийнятні солі, де АА: являє собою Абзр або зв'язок, АА» являє собою Агод або зв'язок, ААз являє собою Меї або Аїа або зв'язок, АА; являє собою Рго або су,

АА»5 являє собою І уз або Аго, ААбв являє собою 5бег або ТпНг, АА»; являє собою І ух або зв'язок, Х, М, 7 являють собою амінокислоти Рпе, Рід, Мз5а, 3,4,5-триметилфенілаланін, М59, 3,4,5- триметилфенілгліцин та/або дигалогенфенілаланін, діМу-РНе; М вибраний з групи, що складається з Е, СІ, Вг та І; В: вибраний з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу, полімеру, одержаного з поліетиленгліколю, хелатоутворювального засобу та К5-СО-; Вг вибраний з групи, що складається з -МАзВа4, -ОВз та -5Н3; Вз та Ка незалежно вибрані з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу та заміщеного або незаміщеного аралкілу та полімеру; В5 вибраний з групи, що складається з Н, нециклічної заміщеної або незаміщеної аліфатичної групи, заміщеного або незаміщеного аліциклілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу; та за умови, що: щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою Мз5а, 3,4,5-триметилфенілаланін, М5о9, 3,4,5-триметилфенілгліцин та/або дигалогенфенілаланін, аїму- Ре; якщо АА;: та ААго являють собою зв'язки, ААз являє собою Аа, ААг являє собою су, ААз5 являє собою Гуз, ААвє являє собою ТПг та АА? являє собою зв'язок, то щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою дигалогенфенілаланін, аїму-РНе.

2. Сполука за п. 1, де ААз являє собою Меї або зв'язок, а ААг являє собою Рго.

3. Сполука за будь-яким із пп. 1-2, де щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою дигалогенфенілаланін, діМу-РНе.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де щонайменше одна з амінокислот Х, У або 7 являє собою З,5-дифторфенілаланін (Огр).

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де К5 вибраний з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного Сі-Сггалкільного радикала, заміщеного або незаміщеного Сг2-Сг-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сг-алкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-Сга-циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С»5-Сгациклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного Св- Сг-циклоалкінілу, заміщеного або незаміщеного Све-Сзодарилу, заміщеного або незаміщеного С7- Сгларалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклільного кільця з 3-10 членів та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу з 2-24 атомів вуглецю та 1-3 атомів, відмінних від вуглецю, де алкільний ланцюг має від 1 до 6 атомів вуглецю.

б. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де Кі вибраний з Н, полімеру, одержаного з поліетиленгліколю з молекулярною масою, що складає від 200 до 35000 дальтон, ацетилу, трет- бутаноїлу, пренілу, гексаноїлу, 2-метилгексаноїлу, циклогексанкарбоксилу, октаноїлу, деканоїлу, лауроїлу, міристоїлу, пальмітоїлу, стеароїлу, бегенілу, олеоїлу та лінолеоїлу.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де Кз та Ка незалежно вибрані з групи, що складається з Н, заміщеного або незаміщеного Сі-Сг-алкілу, заміщеного або незаміщеного Сг2-Сг-алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-Сг-алкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-Сга-циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С»5-Сгациклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного Св- Сг-циклоалкінілу, заміщеного або незаміщеного Све-Сзодарилу, заміщеного або незаміщеного С7- Сгларалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклільного кільця з 3-10 членів, та заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу з 2-24 атомів вуглецю та 1-3 атомів, відмінних від вуглецю, де алкільний ланцюг має від 1 до 6 атомів вуглецю, та полімеру, одержаного з поліетиленгліколю.

8. Сполука за п. 7, де Кз та Ка вибрані з групи, що складається з Н, метилу, етилу, гексилу, додецилу або гексадецилу.

9. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Гув-І -Авп-І -Рпе-І -Стр-О-Ттгр-Ї -ГСув-І -ТАГ-І-РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН, Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1І-Г ув-І -Авп-їІ -Сгр-І -Рпе-О-Ттр-І--Гув-І -Т АГА -РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН, Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-1-Г ув-І -Авп-І -Рпе-І-Рпе-О-Ттр-І-Гув--ТА- С -Огр-І-Тпг-І -5еї-І -Сувг|-ОН, (510) Н-І--Аіа-Сту-с(--Сув-І -Агод-І -Авп-Ї -Огр-І -Рпе-О-Ттр-І--Гув-І -Т А -Огр-І -5ег-І -5еи-І -Сув|-ОН,

НА -Рго-с(-Сув-І -Г ув-І -Авп-Ї -Мза-І -Рпе-О-Ттр-І-І ув-І-Тиг-Г-Рпе-Ї -ТНг-І -5ег-І -Сув|-І-Губ-ОН, октаноїл-Ї -Рго-с(--Сув-1 -І ув-І -Авп-Ї -Мза-І -Рпе-О-Ттр-І -Гув-І -ТпІ-І -РНе-І -ТНІ-І-5еи-І -Сув|-І- Гуз-ОН, НА -Рго-с(-Сув-І -Г ув-І -Авп-Ї -РПе-Ї -М5а-О-Ттр-І-І ув-І-Тиг-Г-Рпе-Ї -ТНг-І -5ег-І -Сув|-І-Губ-ОН, октаноїл-і! -Рго-сІ -Сув-1--І ув-І -Авп-Ї -Рпе-Ї -Мза-О-Ттгр-Ї -Губ-- ТА -Рпе-Г-ТН-І -Зег-І -Сув|-І-- Гуз-ОН, Ас-І -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -РНе-І -Отр-Ї -Тер-І--Гув-І -Т Аг -Г-РПе-І -Тпи-І -5ег-І -Сув|--Гувз-МН», НА -Рго-с(-Сув-І -Г ув-І -Авп-І -Рпе-Ї -Рпе-О-Ттр-І -Гув-І-Тпг-І -Мвза-І-Тп-І -Зег-І -Сув|-І-Гув-ОН, НА -Рго-с(-Сув-І -Аго-І -Авп-І -Мза-І -Рпе-О-Ттр-І-Г ув-І -ТНг-І -Мвза-І -Трі-І -Зег-І -Сув|-І-Гув-ОН, НА -Рго-с(-Сув-І -Г ув-І -Авп-І -Огр-І -РНе-І -Тгр-І-Гув-І-Три-І -Мвза-1І -5еи-І -Зег-І -Сув|--Сув-МН»5, НА -Рго-с(-Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Мвза-І -Рпе-О-Ттр-І--Г ув-І -Тиг-Г-РНе-І-Тпг-І -5ег-І -Сувг|-ОН, октаноїл-Ї -Рго-с(--Сув-1 -І ув-І -Авп-Ї -Мза-І -Рпе-О-Ттр-І -Гув-І -Тпі-І -РНе-І-Тпг-І-5ег-І -Сувг|-ОН, НА -Рго-с(--Сув-1І -Г ув-І -Авп-І -Рпе-Ї -Рпе-О-Ттр-І-Гув-І -Ті-І -Огр-І -Тпг-І-5ег-І -Сувз|-ОН, Н-І-Меї-І -Рго-сІ--Сув-І -Аго-І -Авп-Ї -Мвза-І -Рпе-О-Тгр-І -Гув--Т І-І -Рпе-Ї -5еї-І -5еї-І -Сув|-1-- Гуз-ОН, Н-І--Авр-їІ -Аго-І -Меїй-І -Рго-с(--Сув-І -Аго-І -Авп-Ї -Мвза-І -Рпе-І-Ттгр-І -Гув--ТА-Г-РНе-І-Тпг-І -5е1- І-Сувг|-І-Гуг-ОН, міристоїл-їі -Авр-І -Аг9-І -Меї-І -Рго-с|( -Сув-Ї -Аго-І -Авп-Ї -Мза-І -Рпе-І-Ттгр-І -Гувз-І-ТАГ--РНе-І - Ти -5ег-І -Сувгі|-І-І уг-ОН, Н-Азр-І -Аго-І -Меїй-І -Рго-с|-Сув-І -Ага-І -Авп-Ї -Отр-І -Рпе-О-Ттр-І-Гув-І-Т І-І -Рпе-І-Трі-І -5е!-1-- Сувгі|-І-Гуз-ОН.

10. Спосіб одержання сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей або її косметично або фармацевтично прийнятних солей за будь-яким із пп. 1-9, який проводять шляхом застосування твердофазного синтезу або синтезу в розчині.

11. Спосіб за п. 10, що включає: 1) твердофазний синтез; 2) відщеплення пептиду від полімерного носія; З) циклізацію пептиду в розчині; 4) видалення захисних груп; Ко) або, як альтернатива, 1) твердофазний синтез; 2) твердофазну циклізацію; З) відщеплення пептиду від полімерного носія та одночасне видалення захисних груп, переважно шляхом обробки трифтороцтовою кислотою.

12. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки із загальною формулою (І), її стереоізомерів, їхніх сумішей або її фармацевтично прийнятних солей за будь-яким із пп. 1-9.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, де сполука із загальною формулою (І), її стереоізомери, їхні суміші або її фармацевтично прийнятні солі включені в систему доставки та/або фармацевтичну систему зі сповільненим вивільненням, вибрану з групи, що складається з ліпосом, змішаних ліпосом, олеосом, ніосом, етосом, мілічастинок, мікрочастинок, наночастинок та твердих ліпідних наночастинок, наноструктурованих ліпідних носіїв, губок, циклодекстринів, везикул, міцел, змішаних міцел на основі поверхнево-активних речовин, змішаних міцел на основі поверхнево-активних речовин - фосфоліпідів, мілісфер, мікросфер та наносфер, ліпосфер, мілікапсул, мікрокапсул, нанокапсул, мікроемульсій та наноемульсій.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 12-13, де композиція додатково містить інші терапевтичні засоби, вибрані з групи, що складається з інших протизапальних засобів, імунодепресивних засобів, метаболічних інгібіторів та інгібіторів ферментів, нестероїдних протизапальних засобів, ібупрофену, тенідапу, напроксену, мелоксикаму, месалазину, піроксикаму, диклофенаку, індометацину, сульфасалазину, кортикостероїдів, преднізолону, гідрокортизону, беклометазону, будесоніду, протизапальних лікарських засобів, що пригнічують цитокіни, інгібіторів синтезу нуклеотидів, метотрексату, лефлуноміду, імуносупресорів, циклоспорину, такролімусу, інгібіторів тТОК, сиролімусу або рапаміцину та їхніх похідних, засобів, що інгібують фактор некрозу пухлини ТМЕс, інфліксимабу, адалімумабу, етанерцепту, цертолізумабу, голімумабу, інгібіторів СОХ-2, целекоксибу, рофекоксибу, валдекоксибу та його варіантів, інгібіторів фосфодіестерази, інгібіторів фосфоліпази, аналогів трифторметилкетонів, інгібіторів фактора росту ендотелію судин, інгібіторів рецепторів факторів росту, інгібіторів ангіогенезу, наталізумабу, ритуксимабу, абатацепту, фостаматинібу, тоцилізумабу, анакінри, тофацитинібу, б-меркаптопуринів, азатіоприну, балсалазиду, сульфасалазину, месалазину, бо олсалазину, хлорохіну, гідроксихлорохіну, пеніциламіну, ауранофіну, ауротіомалату,

азатіоприну, колхіцину, агоністів бета-2-адренорецепторів, сальбутамолу, тербуталіну та сальметеролу, ксантинів, теофіліну, амінофіліну, кромоглікату, недокромілу, кетотифену, іпратропію, окситропію, мікофеноляту мофетилу, агоністів аденозину, антитромботичних засобів, пеніциліну, інгібіторів комплементу та адренергічних засобів.

15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 12-14, яка вводиться зовнішнім, ентеральним або парентеральним шляхами.

16. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для застосування в медицині.

17. Сполука за будь-яким із пп. 1-9 для лікування, попередження та/або діагностики тих станів, порушень та/або патологій, при яких експресуються рецептори соматостатину 55111, 551г2, 55113, з5іг4 та/або 55іг5 та/або рецептор греліну, та/"або специфічний рецептор кортистатину або їхні комбінації.

18. Сполука за п. 17, де стани, порушення та/або патології вибрані з групи, що складається з захворювань імунної системи, запальних порушень, пухлин, раку, нейродегенеративних захворювань, очних хвороб, респіраторних захворювань, інфекцій, болю, загоєнь ран, регенерації тканин, септичних процесів і порушень, пов'язаних з імплантатами/трансплантатами органів або тканин, ендотоксемії, септичного шоку, синдрому токсичного шоку, сепсису, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, хронічного коліту, виразкового коліту, аутоїмунного гастриту, артриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, розсіяного склерозу, діареї, діареї 3-4 ступеня, діареї, пов'язаної з променевою терапією та/або хіміотерапією, симптоматичного лікування карциноїдного синдрому або ВІПоми, ендокринного раку, раку підшлункової залози, хронічного панкреатиту, акромегалії, симптоматичного лікування гастроентеропанкреатичних нейроендокринних пухлин, варикозного розширення вен стравоходу, гіпертрофічної легеневої остеоартропатії та тиреотропної аденоми, колоректального раку, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози, раку легені, раку шлунка, гепатоцелюлярної карциноми, хвороби Альцгеймера, форм алергії, вовчака, червоного вовчака, лімфопроліферативного порушення, діабетичної ретинопатії, макулярного набряку, ендокринної офтальмопатії, синдрому Кушинга, нейропатичного болю, рестенозу, ангіогенезу, гіпертироїдиту, гіпотироїдиту, гіперінсулінемії, гіперкальціємії, хвороби Педжета, кахексії та синдрому Золлінгера-Еллісона, гангренозної Зо піодермії, тиреопатії, інсулінозалежного цукрового діабету 1 типу, тиреоїдиту Хашімото, хвороби Грейвса, аутоїмунного гепатиту, алергічного енцефаломієліту, увеоретиніту, увеїту, відторгнення імплантату, відторгнення трансплантату, реакції трансплантат проти хазяїна, ендокардиту Лібмана-Сакса, змішаного захворювання сполучної тканини, склеродермії, дерматополіміозиту, гранулематозу Вегенера, синдрому Шегрена, гранульоми, склерозивного лишаю, первинного біліарного цирозу печінки, кератиту, гломерулонефриту, реактивного артриту, синовіаліту, синдрому Рейтера, хвороби Лайма, псоріатичного артриту, індукованого артриту, анкілозивного спондиліту, міастенії гравіс, васкуліту, форм алергії, дерматиту або екземи, псоріазу, фіброзного дерматиту, хронічного обструктивного захворювання легень (СОРОБ), енцефаломієліту, аутоїмунного тиреоїдиту, виразки в літньому віці, іриту, кон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, спондилоартропатії, вагініту, проктиту, токсидермії, оборотних лепрозних реакцій, лепрозної еритеми, гострої некротичної геморагічної енцефалопатії, ідіопатичної прогресуючої двобічної нейросенсорної туговухості, апластичної анемії, еритроцитарної анемії, ідіопатичної тромбоцитопенії, поліхондриту, хронічного активного гепатиту, синдрому Стівенса- Джонсона, ідіопатичної спру, червоного плоского лишаю та саркоїдозу.