UA115447C2 - N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів - Google Patents

N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів Download PDF

Info

Publication number
UA115447C2
UA115447C2 UAA201500561A UAA201500561A UA115447C2 UA 115447 C2 UA115447 C2 UA 115447C2 UA A201500561 A UAA201500561 A UA A201500561A UA A201500561 A UAA201500561 A UA A201500561A UA 115447 C2 UA115447 C2 UA 115447C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trans
uoxy
cyclohexyl
salts
methyl
Prior art date
Application number
UAA201500561A
Other languages
English (en)
Inventor
Зуй Нгуєн
Герман Кюнцер (померлий)
Хіменес Ортенсія Фаус
Беньямін Бадер
Зільке Кьор
Мартін Фріч
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48699019&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA115447(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA115447C2 publication Critical patent/UA115447C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамідів, проміжних продуктів і способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або попередження захворювань і їх застосування для одержання лікарських засобів, і їх застосування для лікування і/або попередження захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань.

Description

Винахід відноситься до М-(4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)|(гетеро)дарилкарбоксамідів, проміжних продуктів і до способів їх одержання, до їх застосування для лікування і/або попередження захворювань і до їх застосування для приготування лікарських засобів і до застосування останніх для лікування і/або попередження захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань.
У промислово розвинених країнах карцинома передміхурової залози є другою, після раку легенів, головною причиною смерті від раку у чоловіків. У чоловіків віком старше 55 років, 4 90 всіх смертей можна віднести до пухлини передміхурової залози, і передбачається, що у чоловіків віком старше 80 років співвідношення виросте до приблизно 70 95 смертей. Слід визнати, що коефіцієнт смертності залишається все ще відносно низьким, але він зростає кожного року приблизно на 14 95. Кількість чоловіків, у яких діагностували пухлину передміхурової залози, в останні роки збільшилась на 30 95, що можна віднести не так до збільшуваної кількості нових випадків захворювань, як до факту, що населення в цілому стає старшим, що були покращені методи діагностики покращилися і що були введені систематичні програми масового обстеження (Е. -). Зтаї!, Ю. М. Кеезе, Сит. Орі. Опсої. 2000, 12, 265-272).
На ранніх стадіях ріст пухлини передміхурової залози є андроген-залежним. За умови, що пухлина обмежується локально передміхуровою залозою, її можна видалити шляхом хірургічного втручання або за допомогою променевої терапії, але ці способи пов'язані з відповідними ризиками. У випадках, коли пухлина більше не обмежена локально і вже утворила метастази, пухлину лікують шляхом зменшення надходження андрогену до пухлини. Цього досягають або хірургічним шляхом за допомогою кастрації, або консервативним шляхом за допомогою лікування антиандрогенами (бікалутамід, ципротерону ацетат, флутамід), агоністами
ГВЛГ (леупролід, гозерелин, бузерелин, золадекс), антагоністами ГВЛГ (цетрорелікс) або інгібіторами 5а-редуктази (фінастерид). Тому що при хірургічній кастрації відсутній вплив на синтез надниркового андрогену, то останнім часом часто застосовують комбіноване хірургічне й медикаментозне лікування (5. І еемапзаподіопо, Е. О. Стаулога, Епдосгіпе-Веїаіед Сапсег 1998, 5, 325-339). Тим не менше, успіх такого лікування є тільки тимчасовим, тому що як правило, не пізніше, ніж через два роки пухлина поновлює ріст, і тоді у більшості випадків є стійкою до наявних методів лікування хімічною кастрацією (І. 9. Оепів5, К. сзгщши, Зетіп. іп Зигуд. Опс. 2000,
Коо) 18, 52-74).
Існують різні дані того, що андрогенний рецептор має важливе значення для розвитку й росту пухлини передміхурової залози не тільки на ранніх, гормон-залежних, але також і на більш пізніх, кастраційно-резистентних стадіях.
Андрогенний рецептор належить до родини рецепторів стероїдних гормонів, які діють як ліганд-залежних факторів транскрипції. Цитоплазматичний, не зв'язаний з лігандом андрогенний рецептор, утворює комплекс з шаперонами. Після зв'язування андрогенів з андрогенним рецептором відбувається зміна у їх конформації. Шаперони відокремлюються від комплексу, і зв'язаний з лігандом андрогенний рецептор переміщується в клітинне ядро. Там, після зв'язування так званими андроген-чутливими ДНК елементами і за участі деяких кофакторів, він активує або пригнічує деякі гени-мішені (0. У. Її ать еї а. Міат. Нопт. 2001, 62, 199-230).
Дослідження пухлин передміхурової залози показують, що ампліфікація генного локусу андрогенного рецептора була винайдена у 30 95 занедбаних пухлин. В інших випадках було винайдено декілька мутацій в гені андрогенного рецептора, які локалізуються в різних доменах молекули андрогенного рецептора, і приводить до змінених властивостей рецептора.
Рецептори, що мутували можуть або мати більш високу спорідненість до андрогенів, ставати конститутивно активними, змінювати їх специфічність ліганду, так, що вони активуються іншими стероїдними гормонами, або навіть антиандрогенами, бути активованими через взаємодії з молекулами з інших прискорювальних ріст шляхів сигнальної трансдукції, які змінюють взаємодію з кофакторами, або активувати інші гени-мишені (У. Р. Еіо, Т. Мізакогрі, Апп. Мед. 2001, 33, 130-41).
Були одержані деякі клінічні дані стосовно взаємозв'язку між рецидивом раку після введення антиандрогенного лікарського засобу й мутаціями андрогенного рецептора.
Мутації андрогенного рецептора спостерігали у 5 з 17 пацієнтів, які перенесли рецидив раку передміхурової залози після ендокринної терапії комбінацією флутаміду і кастрацією, всі з яких мали місенс-мутацію амінокислоти в положенні 877 андрогенного рецептора (Таріїп еї аї.,
Сапсег Вев., 59: 2511-2515, 1999). Було встановлено, що відносно цих мутантів в положенні 877, деякі антиандрогенні лікарські засоби, включаючи флутамід, поводили себе як агоністи і стимулювали проліферацію клітин раку передміхурової залози (Меїазспоке еї аї., Віоспет. (510) Віорпуз. Не5. Соттип., 173: 534-540, 1990).
Наараїіа єї а. (гар. Іпмев5і.,, 81: 1647-1651, 2001) описали різні мутації андрогенного рецептора, які були ідентифіковані в зразках біопсії від пацієнтів, які перенесли рецидив раку передміхурової залози після ендокринної терапії комбінацією бікалутаміду й хірургічної кастрації. Три з виявлених мутацій були місенс-мутаціями (31665, УУ741С, М7491), а дві характеризувались прихованим поліморфізмом. Жодна з досліджуваних пухлин не проявляла ампліфікації андрогенного рецептора.
Наараїа єї аЇ. роблять висновок, що виділяють різні типи змін андрогенного рецептора в пухлинах передміхурової залози під час різних типів гормональної терапії.
Нага евї аї. (Сапсег Везвєагсі, 63: 149-153, 2003) продемонстрували, що бікалутамід, який є найбільш часто застосовуваним антиандрогеном, діє як агоніст і для М/7/41С, і для УУ741ї1. мутантів андрогенного рецептора. УУ741сС і М/7А411. мутації зачіпають один і той самий кодон 741 у лігандзв'язувальному домені андрогенного рецептора. В одному випадку кодон 741, ТО (триптофан), мутує в ТОТ (цистеїн). В іншому випадку він мутує в ТТ (лейцин). В межах всього тільки 6-13 тижнів після іп міго впливу бікалутаміду, клітини ГМСарР-Рсс, ріст яких був первинно пригнічений, починають застосовувати бікалутамід як агоніст андрогенного рецептора для виживання внаслідок мутації кодону 741.
Додаткове підтвердження, що М/741С мутація змушує бікалутамід діяти як агоніст, було надано за допомогою даних з моделі ксенотрансплантату (Уозпіда єї аІ., Сапсег Кезеагспй, 65: 9611-9616, 2005).
Сеогдеї єї аї. (Моіесшаг Епадосгіпоіоду, 20(43: 724-734, 2006) доказують, що Е709У мутація викликає перетворення бікалутаміду на частковий агоніст.
Дослідження з нестероїдними антиандрогенами показали, що вони мають переваги у порівнянні зі стероїдними сполуками і внаслідок цього їм надається перевага. Таким чином, за допомогою нестероїдних сполук може бути досягнута більш селективна дія, з меншими побічними ефектами. На відміну від стероїдних антиандрогенів відомим нестероїдним лікарським засобам бікалутамід і флутамід не вистачає, наприклад, прогестагенної активності, і до того ж застосування приводить до підвищення рівня тестостерону в сироватці крові, який клінічно може привести до зберігання потенції (Р. Кеїд, Р. Капіоїйї, МУ. ОП, Іпмевіїдайопа! Мех/
Огидв 1999, 17, 271-284).
Зо Незважаючи на інтенсивні дослідження протягом останніх 50 років дотепер не існує ефективного лікування саме цих пізніх стадій раку передміхурової залози. 5-річна виживаність цих пацієнтів складає нижче 15 95.
Внаслідок цього все ще існує велика потреба в нових антиандрогенах, придатних для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань, зокрема залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань, і які мають переваги у порівнянні з традиційними антиандрогенами, такими як - покращена активність, - покращений профіль селективності для лікування гіперпроліферативних захворювань, - покращений профіль побічних ефектів (наприклад, менше небажаних побічних ефектів, знижена токсичність), - покращені фізико-хімічні властивості (наприклад, розчинність у воді), - покращені фармакокінетичні властивості (які наприклад, приводять до зниження необхідної дози), або - спрощений або більш економічний спосіб одержання.
Ідентифікація антиандрогенів, що переважно інгібують не тільки форму дикого типу андрогенного рецептора (Зм/із5-Ргої Асс. Мо. Р10275, Епігу Мегзіоп 159, Зедиепсе Мегхіоп 2), а також і деякі форми андрогенного рецептора, які мутували і/або клітинний ріст клітин, які надекспресують андрогенний рецептор, ймовірно були б дуже придатними для лікування пухлин передміхурової залози, навіть на пізніх стадіях.
Внаслідок цього існує потреба в додаткових сполуках, що діють як антагоністи андрогенного рецептора (антиандрогени) і які придатні для лікування раку передміхурової залози, зокрема (кастраційно-резистентного) раку передміхурової залози.
Дотепер М-І(4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил)(гетеро)дарилкарбоксаміди або М-І|4-(хінолін-4- ілокси)циклогексилметилі(гетеро)дарилкарбоксаміди не були описані в рівні техніки.
Сполуки, найбільш близькоспоріднені структурно, суттєво відрізняються від структур згідно з винаходом, тим, що або замість циклогексильного кільця вони мають іншу кільцеву систему (таку як ароматична або гетероароматична), і/або тим, що замість ароматичної групи, розташованої на карбонільній групі аміду, вони мають неароматичне кільце, що несе оксо-групу на одному з його кільцевих атомів і/або тим, що хінолін є частково гідрогенізованим, а також бо несе оксо-групу. Ці сполуки, на відміну від сполук згідно з винаходом, є інгібіторами кіназ,
цитокіну МІЕ або рецепторів, спряжених з С-білком, таких як рецептор 5-НТ2с.
Таким чином, у УМО 2006/116713 Аї описані заміщені амідні похідні як інгібітори протеїнкінази для попередження і лікування захворювань, опосередкованих ФРГ (фактор росту гепатоцитів), включаючи рак, і в М/О 2009/140549 АТ описані комбінації інгібіторів МЕСЕК й інгібіторів фактора росту гепатоцитів (с-Меб)) для лікування раку, які мають, на карбонільній групі аміду, замість (гетеро)дароматичного кільця, додаткове 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразольне кільце і крім того, заміщені метокси-групою на хіноліні в положенні 7.
В УМО 2006/117552 А1 ії УМО 2005/117570 А1 описані хіноліни й хіноксазоліни як інгібіторов кінази, що мають ароматичне кільце замість циклогексильного кільця і, крім того, показують на хіноліновому кільці зразок заміщення, який повністю відрізняється від сполук згідно з винаходом, зокрема складним замісником в положенні 7, наприклад, 4-аміно-4- циклопентилоксикарбонілбут-1-ілокси групою.
Незважаючи на те, що загальна формула в пункті 11 заявки УМО 2010/039248 А1 тільки забезпечує ненасичені кільця між хіноліном і амідним зв'язком, описані З сполуки з циклогексильним кільцем, тим не менше всі з яких мають інше заміщене 3-оксо-2,3-дигідро-1 Н- піразольне кільце замість обов'язкового (гетеро)дароматичного на карбонільній групі аміду в сполуках згідно з винаходом. Застосування відноситься до способів лікування раку, зокрема щонайменше одним інгібітором НОЕ-Меї і щонайменше одним інгібітором ЕСЕ.
У УМО 2007/146824 А? пропонують хіноліни як інгібітори тирозинкіназ для лікування гіперпроліферативних захворювань. Із загального числа прибл. 100 прикладів, всі з яких мають (гетеро)дароматичне замість циклогексильного кільця, тільки деякі представляють собою амідну структуру з відкритим ланцюгом, в якому, тим не менше, кільце, присутнє на карбонільній групі не є моноциклічним ароматичним або ароматичним і в останньому випадку несе оксо-групу.
У МО 2012/009649 А1 описані інгібітори МІЕ для лікування МІР-асоційованих захворювань, які відрізняються структурно навіть ще більше від сполук згідно з винаходом, тому що хінолін є частково гідрогенізованим і несе 2-оксо-групу і З-ціаногрупу, циклогексильне кільце є заміщеним гетероциклами, такими як азетидин, піперидин або піролідин і кисневий місток між хіноліном і наступним кільцем відсутній або виникає азотний місток.
Несподівано було винайдено, що М-(4-(хінолін-4-
Зо ілокси)циклогексилІ(гетеро)дарилкарбоксаміди або М-(4-(хінолін-4- ілокси)циклогексилметилі(гетеро)дарилкарбоксаміди загальної формули (І) мають антагоністичну дію відносно андрогенного рецептора.
Задача, що вирішується відповідно до даного винаходу, полягає у створенні сполук з антагоністичною дією відносно андрогенного рецептора для лікування гіперпроліферативних захворювань.
Згідно Кк! винаходом задача вирішується за допомогою М-(4-(хінолін-4- ілокси)циклогексил(метил)|(гетеро)дарилкарбоксамідів загальної формули (1).
Тому даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) (в)
Тр
Дт (в) 4 й Я А
М в' (І), в якій
В' означає Н, ціано, фтор, хлор або бром;
А означає феніл або 5--ленний гетероарил, при цьому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з: галогену, ціано, Сі-Сз-алкіл-, галогеналкіл-, циклоалкіл-, гетероцикліл-, гідрокси, алкокси-, фторалкокси-, циклоалкілокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, циклоалкіламіно-, алкілциклоалкіламіно-, дициклоалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, циклоалкілкарбоніламіно-, алкілсульфаніл-, циклоалкілсульфаніл-, алкілсульфоніл-, циклоалкілсульфоніля, аміносульфоніл-, алкіламіносульфоніл-, циклоалкіламіносульфоніл-; алкоксикарбоніл-;
БО п-0, 1 або 2; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей.
Сполуки згідно з винаходом представляють собою сполуки формули (І) і їх солі, сольвати і сольвати солей, сполуки зазначених нижче формул, що охоплюються формулою (ЇЇ) і їх солі, сольвати і сольвати солей і сполуки, зазначені нижче як практичні приклади, що охоплюються формулою (І), і їх солі, сольвати і сольвати солей, що забезпечують зазначені нижче сполуки, що охоплюються формулою (І), вже не є солями, сольватами і сольватами солей.
В контексті даного винаходу, фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом є переважними у вигляді "солей". Тим не менше, також охоплені солі, які самі не є придатними для фармацевтичного застосування, але можуть бути застосовані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом.
Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом охоплюють кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталендисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти.
Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом також містять солі звичайних основ, такі як, наприклад і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію й калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію й магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів з 1-16 атомами вуглецю, наприклад і переважно етиламін, диетиламін, триєтиламін, етилдиізопропіламін, моноетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендиамін і М-метилпіперидин.
В контексті винаходу поняття "сольвати" означає ті форми сполук згідно з винаходом, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника.
Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в якій координація відбувається з водою.
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в різних стереоїзомерних формах залежно від їх структури, тобто у формі конфігураційних ізомерів або за вибором також у вигляді
Зо конформаційних ізомерів (енантіомери і/або діастереомери, включаючи такі у випадку атропоїзомеров). Внаслідок цього даний винахід містить енантіомери і діастереомери і їх відповідні суміші. Стереоїзомерно однорідні складові можуть бути виділені відомим чином з зазначених сумішей енантиомерів і/або діастереомерів; для цього переважно застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ на ахіральній або хіральній фазі.
Якщо сполуки згідно з винаходом можуть зустрічатися в таутомерних формах, то даний винахід містить всі таутомерні форми.
Даний винахід також містить всі придатні ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом.
Ізотопний варіант сполуки згідно з винаходом у даному випадку слід розуміти як сполуку, в якій щонайменше один атом у сполуці згідно з винаходом замінюється на інший атом того ж самого атомного числа, але з атомною масою, яка відрізняється від атомної маси, що звичайно або в основному зустрічаються в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути вбудовані у сполуку згідно з винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 710, 1960, 190, 19М, 19М, 150, 170, 180, 535, 515, 555, 565, 18, 360, 82Вг, 129), 124), 129) і 191|, Конкретні ізотопні варіанти сполуки згідно з винаходом, такі як зокрема ті, в які вбудовані один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути придатними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу діючої речовини в організмі; оскільки вони можуть бути порівняно легко одержані й виявлені, то для цього зокрема є придатними сполуки, мічені за допомогою ЗН- або 7""С-ізотопів. Крім того, вбудовування ізотопів, наприклад, дейтерію, може привести до деяких терапевтичних переваг в результаті більш високої метаболічної стабільності сполуки, як наприклад збільшення періоду напіврозпаду в організмі або зниження потрібності ефективної дози; тому зазначені модифікації сполук згідно з винаходом за вибором також можуть представляти собою переважний варіант здійснення даного винаходу. ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом можуть бути одержані за допомогою звичайних способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таким чином, наприклад, описаними нижче способами і технічними умовами, наведеними в практичних прикладах, застосовуючи відповідні ізотопні модифікації відповідних реагентів і/або вихідних сполук.
До того ж даний винахід також містить проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" містить сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але під час їх знаходження в організмі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, 60 метаболічно або гідролітично).
Даний винахід до того ж відноситься до всіх можливих кристалічних або поліморфних форм сполук згідно з винаходом, при цьому поліморфи можуть бути присутніми або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді сумішей декількох окремих поліморфів у всіх інтервалах концентрації.
В контексті даного винаходу, замісники, якщо не зазначене інше, мають наступне значення: "Галоген" означає фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор, хлор і бром, зокрема переважно фтор і хлор.
Поняття "5-ч-ленний гетероарил" означає ароматичний, моноциклічний залишок з 5 кільцевими атомами і до З, переважно до 2 гетероатомами з рядів 5, О і М, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, імідазоліл, переважно ізоксазоліл і піразоліл, зокрема переважно ізоксазоліл. "Алкюк" і "алкіл" в алкокси-, алкіламіно-, алкілциклоалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, алкілсульфаніл-, алкілсульфоніл-, алкіламіносульфоніл-, алкоксикарбоніл- означає лінійний або розгалужений алкільний залишок як правило, з 1, 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 1, 2 або 3, зокрема переважно 1 або 2 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, пентил і гексил.
Поняття "алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з конкретно зазначеною кількістю атомів вуглецю. Наприклад, поняття С1-Сз містить один, два або три атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл. Якщо кількість атомів вуглецю конкретно не зазначена, то поняття "алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (- С1-Св-алкіл-) атомами вуглецю. Переважними є алкільні групи з 1, 2 або З атомами вуглецю (- Сі-Сз-алкіл), і зокрема переважним є метил. "Галогеналкіл-" означає частково або повністю галогенований алкіл-. В випадку багаторазово галогенованого галогеналкілу-, атоми галогену можуть бути однаковими або різними. Переважними атомами галогену є фтор або хлор, зокрема фтор. Переважним галогеналкілом є трифторметилч. "Циклоалкіл" означає циклоалкільну групу з, як правило, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 (5 Сз-Св- циклоалкіл), зокрема 3, 4, 5 або 6 (- Сз-Све-циклоалкіл) атомами вуглецю, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. "Диклоалкіл" переважно означає Сз-Св- циклоалкіл. Поняття "Сз-б6-циклоалкіл" означає циклоалкільну групу з 3, 4, 5 або 6 атомами
Зо вуглецю.
Поняття "гетероцикліл" означає моно- або полициклічний, переважно моно- або бициклічний, неароматичний гетероциклічний залишок з як правило, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, переважно 4, 5, 6, 7 або 8 кільцевими атомами і до 3, переважно до 2 гетероатомами і/або гетерогрупами з рядів М, ОО, 5, 5О, 50», переважно гетерогрупами з рядів М, О, 5.
Гетероциклільні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими, переважно вони є насиченими. Наприклад, можна відмітити: азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, пергідроазепініл. "Алкокси-" означає, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси. Перевага надається "Сі-Сз-алкокси--, зокрема переважним є метокси-.
Поняття "Сі-Сз-алкокси" означає метокси-, етокси- або пропокси-.
Поняття "фторалкокси-" відноситься до алкокси залишку як визначено вище, в якому один або декілька атомів водню були замінені на один або декілька атомів фтору, і перевага надається "Сі-Сз-фторалкокси-". Поняття "С1-Сз-фторалкокси-" означає розгалужений або лінійний фторалкокси залишок з 1, 2 або З атомами вуглецю. Наприклад, поняття "С1-Сз- фторалкокси" означає трифторметокси-, дифторметокси-, тетрафторетокси-, пентафторетокси-, переважно трифторметоксич-.
Поняття "циклоалкілокси-" відноситься до циклоалкільного залишка як визначено вище, в якому атом водню був замінений на атом кисню. Наприклад, поняття означає циклопропілокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси- і циклогептилокси-, і перевага надається
Сз-Св-циклоалкілокси-. Поняття "Сз-Сє-циклоалкілокси-" означає циклоалкілокси залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, і перевага надається циклопропілокси-. "Алкіламіно-- означає алкіламіно залишок з лінійним або розгалуженим алкільним замісником, переважно означає Сі-Сз-алкіламіно-. Поняття "С-і-Сз-алкіламіно-" означає наприклад, моноалкіламіно залишок з 1, 2 або З атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метиламіно-, етиламіно-, пропіламіно-, ізопропіламіно-.
Поняття "діалкіламіно-" означає алкіламіно залишок з двома (вибраними незалежно один від іншого) лінійними або розгалуженими алкільними замісниками, переважно означає (С1-Сз)- діалкіламіно-. Поняття "(С1-Сз)-діалкіламіно-" означає, наприклад, діалкіламіно залишок з у 60 кожному випадку 1, 2 або З атомами вуглецю на алкільний замісник. Наприклад, слід зазначити:
диметиламіно-, диетиламіно-, етилметиламіно-, метилпропіламіно-, ізопропілпропіламіно-. "Циклоалкіламіно-- означає циклоалкіламіно залишок з циклоалкільним замісником, як визначено вище, переважно означає Сз-Св-циклоалкіламіно-. Поняття "Сз-Св-циклоалкіламіно-" означає наприклад, моноциклоалкіламіно залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропіламіно-, циклобутиламіно-, циклопентиламіно- і циклогексиламіно-, і перевага надається циклопропіламіно-.
Поняття "алкілциклоалкіламіно-" означає аміно залишок з двома замісниками, вибраними незалежно один від іншого, алкіл- і циклоалкільний замісник, переважно означає С1-Сз-алкіл-Сз-
Св-циклоалкіламіно-. Поняття: "С1-Сз-алкіл-Сз-Све-циклоалкіламіно-" означає наприклад, аміно залишок з алкільним замісником з 1, 2 або З атомами вуглецю і циклоалкільний залишок з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю. Наприклад поняття "алкілциклоалкіламіно-- означає: бутилциклогексиламіно-, пропілциклогексиламіно-, етилциклогексиламіно-, пропілциклопропіламіно-, етилциклопропіламіно-, метилциклопропіламіно-.
Поняття "дициклоалкіламіно-- означає циклоалкіламіно залишок з двома (вибраними незалежно один від іншого) циклоалкільними замісниками, переважно /(Сз-Св)- дициклоалкіламіно-. Поняття "(Сз-Св)-дициклоалкіламіно-" означає, наприклад, дициклоалкіламіно залишок з у кожному випадку 3, 4, 5 або б атомами вуглецю на циклоалкільний замісник. Наприклад, слід зазначити: дициклопропіламіно-, дициклогексиламіно- ; циклопропілциклогексиламіно-.
Поняття "алкілкарбоніламіно-- означає лінійний або розгалужений алкілкарбоніламіно залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 ("Сі-Св-алкілкарбоніламіно-7, переважно 1, 2 або З атомами вуглецю ("С1-Сз-алкілкарбоніламіно-"). Необмежувальні приклади містять метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніламіно, трет- бутилкарбоніламіно, н-пентилкарбоніламіно і н-гексилкарбоніламіно.
Поняття "циклоалкілкарбоніламіно-" означає циклоалкілкарбоніламіно залишок, який має, наприклад 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю в циклоалкільній групі (х Сз-Све-циклоалкілкарбоніламіно- ). Необмежувальні приклади містять циклопропілкарбоніламіно-, циклобутилкарбоніламіно-, циклопентилкарбоніламіно- і циклогексилкарбоніламіно-. "Алкілсульфаніл-"7 означає алкілсоульфанільний залишок з лінійним або розгалуженим
Зо алкільним замісником, переважно означає /Сі-Сз-алкілсульфаніл-. Поняття /-"С1-Сз- алкілсульфаніл-" означає, наприклад, алкілсульфанільний залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метилсульфаніл-, етилсульфаніл-, п-пропілсульфаніл-, ізопропілсульфаніл-.
Поняття "циклоалкілсульфаніл-" означає циклоалкілсульфанільний залишок з циклоалкільним замісником, переважно означає Сз-С6-циклоалкілсульфаніл. Поняття "Сз-Св- циклоалкілсульфаніл-" означає наприклад, циклоалкілсоульфанільний залишок з 3, 4,5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропілсульфаніл-, циклобутилсульфаніл-, циклопентилсульфаніл-, циклогексилсульфанілч-. "Алкілсульфоніл-"7 означає алкілсоульфонільний залишок з лінійним або розгалуженим алкільним замісником, переважно означає /Сі-Сз-алкілсульфоніл-. Поняття /-"С1-Сз- алкілсульфоніл-" означає, наприклад, алкілсульфонільний залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метилсульфоніл-, етилсульфоніл-, п-пропілсульфоніл-, ізопропілсульфоніл-.
Поняття "циклоалкілсульфоніл-" означає циклоалкілсульфонільний залишок з циклоалкільним замісником, переважно означає Сз-Св-циклоалкілсульфоніл-. Поняття "Сз-Св- циклоалкілсульфоніл-" означає, наприклад, циклоалкілсульфонільний залишок з 3,4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропілсульфоніл-, циклобутилсульфоніл-, циклопентилсульфоніл-, циклогексилсульфонілч-. "Алкіламіносульфоніл-" означає алкіламіносульфонільний залишок з одним або двома (вибраними незалежно один від іншого) лінійними або розгалуженими алкільними замісниками, наприклад, означає "Сі-Св-алкіламіносульфоніл-". Поняття "Сі-Св-алкіламіносульфоніл-" означає моноалкіламіносульфонільний залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю або означає діалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю на алкільний замісник, наприклад, означає метиламіносульфонілч-, етиламіносульфоніл-, п-пропіламіносульфоніл-, ізопропіламіносульфоніл-, трет- бутиламіносульфоніл-, п-пентиламіносульфоніл-, п-гексиламіносульфоніл-, диметиламіносульфоніл-, диетиламіносульфоніл-л етилметиламіносульфоніл-, метил-п- пропіламіносульфоніл-, ізопропіл-п-пропіламіносульфоніл-, трет-бутилметиламіносульфоніл-, етил-п-пентиламіносульфоніл- ії п-гексилметиламіносульфоніл-. "Алкіламіносульфоніл-" 60 переважно означає "Сі-Сз-алкіламіносульфоніл-". Поняття /"Сі-Сз-алкіламіносульфоніл-"
означає наприклад, моноалкіламіносульфонільний залишок з 1, 2 або З атомами вуглецю або означає діалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 1, 2 або З атомами вуглецю на алкільний замісник.
Поняття "циклоалкіламіносульфоніл-" означає циклоалкіламіносульфонільний залишок з одним або двома (вибраними незалежно один від іншого) циклоалкільними замісниками, наприклад, означає Сз-Св-циклоалкіламіносульфоніл- або С5-Св-циклоалкіламіносульфонілч-.
Следуеєет зазначити циклопропіламіносульфоніля-, циклобутиламіносульфоніл-, циклопентиламіносульфоніл-, циклогексиламіносульфоніл-. Сз-Св-циклоалкіламіносульфоніл- означає, наприклад, моноциклоалкіламіносульфонільний залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю або означає дициклоалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю на циклоалкільний замісник. "Алкоксикарбоніл" означає лінійний або розгалужений алкоксикарбонільний залишок з від 1 до 6 (Сі-Св-алкоксикарбоніл-), переважно від 1 до 4 (С1-С4- алкоксикарбоніл-) і зокрема переважно від 1 до З атомами вуглецю (С1-Сз-алкоксикарбоніл-). Переважні приклади містять метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, п-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл. і / трет- бутоксикарбоніл.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій
В означає Н, ціано, фтор або бром;
А означає феніл або 5-ч-ленний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: галоген, ціано, Сі-Сз-алкіл-, галогеналкіл-; п-0 або 1; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій
В означає Н, ціано, фтор або бром;
А означає феніл, ізоксазоліл або піразоліл, причому цей феніл, ізоксазоліл або піразоліл за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил;
Ко) п-0 або 1; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій ЕК означає Н, ціано, фтор, хлор або бром.
В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій К' означає Н, ціано, фтор або бром.
В переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій
В' означає Н або ціано.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій Е! означає фтор або ціано.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій Е! означає фтор.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій КЕ! означає Н.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій ЕК! означає ціано.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій А означає феніл або 5-ч-ленний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-ч-ленний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: фтор, хлор, ціано, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трифторметил.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій А означає ізоксазоліл, причому даний ізоксазоліл за вибором заміщений метильною групою.
В особливо переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій А означає метилізоксазоліл, переважно 5-метилізоксазоліл.
В переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій
А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений замісником фтор-. бо В особливо переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули
(І), в якій А означає фторфеніл, переважно означає З3-фторфеніл.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (І), в якій п--0, 1 або 2, переважно п- 0 або 1.
Визначення залишків, зазначених докладно у відповідних комбінаціях або переважні комбінації залишків також заміщені будь-якими іншими визначеннями залишків інших комбінацій незалежно від відповідних комбінацій зазначених залишків.
Найбільш переважними комбінаціями двох або декількох зазначених вище діапазонів.
В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І), вибраних з:
М-(Чтранс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексилуметил)-4-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід,
М-(Ітранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|-3,4-дифторбензамід,
М-(Странс-4-(8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-3-метилізоксазол-4-карбоксамід,
М-(Странс-4-(8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-ізоксазол-5-карбоксамід,
М-(Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)ізоксазол-3-карбоксамід,
М-(Странс-4-(8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід,
М-(транс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-1 Н-піразол-З-карбоксамід,
М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|метил)-3,4-дифторбензамід,
М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|метил)-3-фторбензамід,
М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|метил)-5-метилізоксазол-З-карбоксамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3,4-дифторбензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3-фтор-4-метилбензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)-4-ціанобензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-3-фтор-4-(трифторметил)бензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-4-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-З-хлор-4-фторбензамід,
М-(транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил)-3-фторбензамід,
М-(Чтранс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-5-метилізоксазол-З-карбоксамід,
Зо М-(Странс-4-((8-бромхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)ізоксазол-3-карбоксамід,
М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|метил)-4-ціанобензамід
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-3-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-3,4-дифторбензамід,
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-4-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід,
З-хлор-М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)-4-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-3-фтор-4-метилбензамід, 4-хлор-М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)-3-фторбензамід,
М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-3,5-дифторбензамід,
М-(Странс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)/окси|циклогексил)метил)ізоксазол-3-карбоксамід,
М-(Странс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)/окси|циклогексил)метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід.
Синтез сполук згідно з винаходом:
Одержання сполук згідно з винаходом може бути представлено наступною схемою синтезу:
ру он (9) сн. о сн, сою. со 2 Ух -8- -
М но М
В в
У М ІН
Відщеплення захисної прупи о х ре Кн, ду г о їв) ! А-СООН, ся зв'язувальний реагент 2 - ся або М
Й А-СОСІ В і: основа
І І
Винахід відноситься до способу одержання сполук згідно з винаходом загальної формули (І), причому сполуки згідно з винаходом загальної формули (І) утворюються за допомогою реакції амінних елементарних ланок загальної формули (ІЇ) з хлорангідридом кислоти А-СОСІ в присутності основи або з карбоновою кислотою А-СООН в присутності придатного зв'язувального реагенту і основи. Одержані сполуки згідно з винаходом формули (І) за вибором перетворюють з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) основами або кислотами до одержання їх сольватів, солей і/або сольватів солей, причому КЕ", А і п мають значення, описане у зв'язку зі сполуками згідно з винаходом загальної формули (1).
Придатними органічними основами для реакції аміну загальної формули (І) з хлорангідридом кислоти А-СОСІ є, наприклад, триетиламін (052003/232854), піридин (МО2008/40934) або М-етил-М,М-диізопропіламін (М/О2009/23655). У зв'язку зі способом згідно з винаходом, переважно триетиламін застосовують як органічну основу для реакції аміну загальної формули (ІЇ) з хлорангідридом карбонової кислоти А-СОСІ.
Реакція аміну загальної формули (І) з хлорангідридом карбонової кислоти А-СОСІ в присутності органічної основи відбувається в апротонних полярних розчинниках, таких як, наприклад, ацетонітрил (М/02008/64432), М,М-диметилформамід (УМО2006/117570) або апротонних неполярних розчинниках, таких як, наприклад дихлорметан (052003/232854). У зв'язку зі способом згідно з винаходом, М,М-диметилформамід (ДМФ) і піридин переважно застосовують як розчинники для реакції аміну загальної формули (ІІ) з хлорангідридом карбонової кислоти загальної формули А-СОСІ.
Придатні зв'язувальні реагенти для реакції аміну загальної формули (І) з карбоновою кислотою А-СООН представляють собою, наприклад, О-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуроній гексафторфосфат, також називають як НАТО (УМУО 2005/115972, УМО 2006/52722), дициклогексилкарбодиїмід (У. Ат. Спет. бос. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.) або комбінація з 0 1Н-бензотриазол-і-олу й 1-етил-3-(ІЗ-(диметиламіно)пропілікарбодиімід гідрохлориду (052007/185148). У зв'язку зі способом згідно з винаходом, НАТО переважно застосовують як зв'язувальний реагент.
Придатними органічними основами для реакції аміну загальної формули (Ії) з карбоновою кислотою А-СООН є, наприклад, 4-(диметиламіно)піридин (9. Ат. Спет. ос. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.), диїзопропілетиламін (М/О 2005/115972, ММО 2006/527522) або триетиламін (5 2007/185148). У зв'язку зі способом згідно з винаходом, диіїзопропілетиламін переважно застосовують як органічну основу для реакції аміну загальної формули (Ії) з карбоновою кислотою А-СООН.
Придатними розчинниками для даної реакції є, наприклад, апротонні полярні (наприклад,
М,М-диметилформамід, див., наприклад, МО 2005/115972, МО 2006/527522) або апротонні неполярні розчинники (наприклад, дихлорметан (5 2007/185148)| або тетрагідрофуран |У. Ат.
Спет. бос. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.Ї. У зв'язку зі способом згідно з винаходом, тетрагідрофуран (ТГФ) і М,М-диметилформамід (ДМФ) переважно застосовують для реакції аміну загальної формули (І) з карбоновою кислотою А-СООН.
Реакція амінних елементарних ланок загальної формули (Ії) з карбоновою кислотою А-
СООН або хлорангідридом кислоти А-СОСІ відбувається при температурах між 157С і 30"с, переважно при кімнатній температурі (20"С). Охолодження реакційної суміші є за вибором необхідним при додаванні реагентів в реакцію сполук загальної формули (ІІ) з хлорангідридом кислоти А-СОСІ.
Реакція амінних елементарних ланок загальної формули (Ії) з хлорангідридом кислоти А-
СОСІ або карбоновою кислотою А-СООН відбувається протягом періоду часу між 9 і 72 годинами, переважно між 12 і 30 годинами.
Тим не менше, для зв'язування амідного зв'язку також придатними є інші способи, такі як конденсація між аміном і кислотою із застосуванням ангідриду пропанфосфонової кислоти (ТЗР) як зв'язувального реагенту відповідно до даних у Ого. Гей. 2011, 5048-5051.
За допомогою такої методики продукт часто одержують у твердому вигляді після водного осадження, так що для подальшого очищення необхідна рекристалізація.
Амінні елементарні ланки загальної формули (І) одержують з відщеплення трет- бутилкарбаматної захисної групи, також відомої як Вос захисна група, елементарних ланок загальної формули (ІІ). Для відщеплення Вос захисної групи спеціаліст в даній галузі техніки знайомий з наступними способами, наприклад: - застосовуючи трифтороцтову кислоту з дихлорметаном як розчинник (05 2006/293341) - застосовуючи суміш з хлористого водню і оцтової кислоти (М/О2005/30732) - застосовуючи розчин хлористого водню в 1,4-диоксані з дихлорметаном (УМО2008/40934) або ацетоном (ММО2007/91694) як розчинник і в суміші розчинників з етанолу і хлороформу (МО2004/67516).
Переважно для відщеплення трет-бутилкарбаматної групи застосовують трифтороцтову кислоту.
Даний винахід також відноситься до амінних елементарних ланок загальної формули (ІЇ) ча до Тв. (в) »
М в'
ЦІ , в якій К' і п мають значення, описане у зв'язку зі сполуками згідно з винаходом загальної формули (1).
М-Вос захищені аміно(метил)циклогексанол елементарні ланки загальної формули (ІМ) є комерційно доступними як у вигляді цис/транс суміші, так і у вигляді чистого транс-ізомера (АВСВ, Веїарнатт).
Для одержання елементарних ланок загальної формули (ІІ), застосовували наступний спосіб, виходячи з цис-ізомерів спиртових елементарних ланок загальної формули (ІМ) і комерційно доступних похідних 4-гідроксихіноліну (Аїагісп, Асіїмаге) загальної формули (М): застосовуючи диіїзопропілазодикарбоксилат, також називають як ОСІАбО, з трифенілфосфіном в тетрагідрофурані (ЕР1712235) або в толуолі як альтернативного розчинника (ЕР1550657) при кімнатній температурі. Замість диїзопропілазодикарбоксилату також можна застосовувати диетилазодикарбоксилат (ОЕАбБ).
Застосовуючи даний спосіб, стереохімія на карбінольному центрі елементарних ланок загальної формули (ІМ) інвертується в реакції (Міїзипобри, 0. зупіпевів, 1981, 1-28)
Цис елементарні ланки загальної формули (ІМ) можуть бути одержані інверсією карбінольного центру за допомогою так званої реакції Мітсунобу (Міїзипоби, О. Зупіпевів, 1981,
1-28). о Сн. о; сн ма ре Ден. ген, х Ж Де:
А "ех О7 СОН, підрабо ОБАр ши о7 сон,
МЗ----- й но х о" о вза я 1-
ІМ (вгапа) МІ (сів) маон (в; си.
АД де
Я. " й но7
ІМ (сів)
Альтернативно, цис-елементарна ланка аміноциклогексанол (п-0) може бути також одержана наступним способом, описаним в літературному джерелі: Теї. І ей. 1998, 39. 2059- (2062.
Наведений нижче альтернативний спосіб синтезу може бути застосований для одержання сполук згідно з винаходом загальної формули (І), які мають ціано замісник на хіноліні С8 (сполуки загальної формули (МІІИ)). Виходячи з похідних бром-заміщених на хіноліні С8 загальної формули (МІ), ціаногрупа може бути вставлена за допомогою бром/ціано реакції обміну (9. Огд. Спет. 2005, 70, 1508-1510). о о їм А СУ тм А о -
Введення 9 чу ціаногрупи ЗУ р онов ні
М 4
Ве СМ
У МН
Сполуки згідно з винаходом проявляють непередбачуваний, цінний фармакологічний і фармакокінетичний спектр дії. Внаслідок цього вони є придатними для застосування як лікарських засобів для лікування і/або попередження захворювань у людей і тварин.
Поняття "лікування" в контексті даного винаходу містить профілактику.
Фармацевтичну ефективність сполук згідно з винаходом можна пояснити їх дією як антагоністів андрогенного рецептора.
До того ж даний винахід відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань, переважно гіперпроліферативних захворювань, зокрема переважно залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань.
Гіперпроліферативні захворювання, які можна лікувати за допомогою застосування сполук згідно з винаходом, зокрема містять групу ракових і пухлинних захворювань. В контексті даного винаходу зокрема вони містять наступні захворювання, але не обмежуються ними: карциноми молочної залози і пухлини молочної залози (злоякісні новоутворення молочної залози, включаючи протокові й долькові форми, також іп 5йи), пухлини дихальних шляхів (дрібноклітинна і недрібноклітинна карцинома, бронхіальні карциноми), пухлини головного мозку (наприклад, стовбура мозку і гіпоталамусу, астроцитома, епендимома, гліобластома, гліоми, медулобластома, менінгіоми і нейро-ектодермальні й шишкоподібні пухлини), пухлини органів травлення (карциноми стравоходу, шлунку, жовчного міхура, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, анального отвору), пухлини печінки (включаючи гепатоцелюлярную карциному, холангіокарциному і змішану гепатоцелюлярную і холангіокарциному), пухлини голови і шиї (карциноми гортані, глотки, носоглотки, ротоглотки, губи і порожнини рота, внутрішньоротові меланоми), пухлини шкіри (базаліоми, карциноми шиповидних клітин, сквамозні епітеліальні карциноми, саркома Капоші, злоякісні меланоми, немеланомний рак шкіри, рак шкіри з клітин Меркеля і пухлини тучних клітин), пухлини опорної й сполучної тканини (включаючи саркоми м'яких тканин, оостеосаркоми, злоякісні фиброзні гістіоцитоми, хондросаркоми, фібросаркоми, гемангіосаркоми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, лімфосаркоми й рабдоміосаркоми), пухлини очей (включаючи внутрішньоочну меланому і ретинобластому), пухлини ендокринних і екзокринних заліз (наприклад, щитоподібної залози і паращитоподібної залози, підшлункової залози і слинної залози, аденокарциноми), пухлини сечовивідних шляхів (пухлини сечового міхура, статевого члену, нирок, ниркової миски і сечоводу) і пухлини репродуктивних органів (карциноми ендометрію, яєчників, піхви, вульви і матки у жінок, і карциноми передміхурової залози і яєчок у мужчин). Вони також містять проліферативні захворювання крові, лімфатичної системи і спинного мозку, в солідній формі й у вигляді клітин крові, що циркулює, такі як лейкемії, лімфоми і мієлопроліферативні захворювання, наприклад, гостра лімфобластна, хронічна лімфоцитарна, хронічна мієлогенна і волосатоклітинна лейкемія, і лімфоми, пов'язані за СНІДом, лімфоми Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, шкірні Т-клітинні лімфоми, лімфоми Беркіта і лімфоми в центральній нервовій системі.
Ці добре досліджені у людей захворювання можуть також зустрічатися зі схожою етіологією й у інших ссавців, при цьому їх також можна лікувати за допомогою сполук відповідно до даного винаходу.
Лікування наведенних вище ракових захворювань із застосуванням сполук згідно з
Зо винаходом містить як лікування солідних пухлин, так і лікування їх форм, що метастазують або циркулюють.
В контексті даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" застосовують стандартно і означає догляд і тактику ведення пацієнта з метою боротьби із захворюванням, зниження, послаблення або полегшення захворювання або порушення і покращення якості життя, яке погіршується внаслідок зазначеного захворювання, такого як, наприклад, ракове захворювання.
Переважно, сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування і/або попередження залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань.
Поняття "гіперпроліферативне захворювання, залежне від андрогенного рецептора", в контексті даного винаходу, зокрема означає андроген-залежний рак передміхурової залози, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГІПЗ3) і доброякісні гіперпроліферативні захворювання ендометрію (наприклад, ендометріоз) і міометрію (наприклад, міоми матки, лейоміоми матки).
Переважно, сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань міометрію, зокрема для лікування і/або попередження міом матки і/або лейоміом матки. В УМО2011029782 показано, що антагоністи андрогенного рецептора в принципі є придатними для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань міометрію.
Переважно сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження раку передміхурової залози, зокрема переважно андроген-залежного раку передміхурової залози, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози і доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЖ).
Зокрема переважно сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.
Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань у жінок, які супроводжуються підвищеним рівнем андрогенів, зокрема СПКЯ (синдром полікистозних яєчників) і гірсутизму, переважно для лікування і/або попередження СПКЯ.
Описані різні синдроми у жінок, які викликані підвищеною швидкістю синтезу і підвищеною наявністю андрогенів. Етіологія підвищеного синтезу андрогенів і дії, як правило, є невідомими; бо пухлина виявляється фактором, що ініціює тільки в деяких випадках (ОО Каспоп, Диференційна діагностика гіперандрогенізму у жінок з синдромом полікистозних яєчників, Ехр Сіїп Епадосгіпої ріабеїе5, 2012, 120(4)3: 205-209). Викликані симптоми можуть зустрічатися незалежно один від іншого, або сумісно, але в сукупності всі вони мають підвищений рівень андрогенів в крові жінок, що також є важливим діагностичним маркером |Амстердам Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ЕЗНКЕЕ/АЗКМ (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров'я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Нит Кергод., 2012, 27(1): 14-24). Синдром полікистозних яєчників (СПКЯ) характеризується множиною незрілих фолікулів із затримкою розвитку в яєчнику жінки, які за рахунок підвищеної стимуляції ЛГ збільшили вивільнення андрогенів |З. Магак еї аї., Гіперандрогенізм і шкіра: синдром полікистозних яєчників і периферійна інсулінорезистентність. Ап. Вга5. Юегтаїйо!. (онлайн! 2005, 80(4): 395-410).
Підвищений рівень андрогенів в крові жінок, зумовлений СПКЯ, але також може мати й інші причини, є причиною для розвитку гірсутизму, тобто росту волосся за чоловічим типом, наприклад, видимий ріст рослинності на обличчі, а також ріст волосся на грудях або на спині.
Крім того, з причини підвищеного рівня андрогенів, у багатьох жінок проявляється резистентність до інсуліну, а потім і розвиток діабету (Амстердам, Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ЕЗНКЕЕ/АЗКМ (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров'я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Нит Кергоа, 2012, 27(1): 14-24).
Чистий антиандроген флутамід з успіхом застосовують для лікування різних симптомів надлишку андрогенів у жінок. Лікування флутамідом приводить до зниження росту волосся за чоловічим типом у жінок з гірсутизмом (| Мидаегтті5 еї аіІ., порівняння двох доз флутаміду (250 мг/д і 500 мг/д) при лікуванні гірсутизму, Регії егегії., 1997, 68(4): 644-7)|. Існуюча практика лікування СПКЯ являє собою комбінацію антиандрогенів з лікарським засобом проти діабету
Амстердам, Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ЕЗНЕБЕ/А5ЕМ (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров'я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Нит Кергоа, 2012, 27(1): 14-24). Антиандроген флутамід, тим не менше, можна також застосовувати тільки один для лікування СПКЯ і діабету, який часто його супроводжує ІА
Зо Сатріпегі еї а!.,, Дія флутаміду й метформіну, які вводять окремо або в комбінації при дієті жінок з ожирінням з синдромом полікистозного яєчника, Сіїп Епаосгіпої, 2004, 60: 241-249); очевидно тільки один антиандроген також призводить до покращеного поглинання глюкози в клітинах при стимуляції інсуліном (А Согроцій Хронічне лікування тестостероном викликає селективну резистентність до інсуліну в підшкірних жирових клітинах жінок, У Епаосгіпої, 2007, 192: 585-594).
На даний момент не існує дійсно придатного селективного антиандрогену для тривалого лікування жінок. Флутамід може привести до гострої печінкової недостатності, особливо у жінок
Ї/ Вгапт єї аї., Гострий і блискавичний гепатит, індукований флутамідом: звіт про дослідження серії випадків і огляд літературних джерел, Апп Нераїої, 2011, 10 (1): 93-68). Бікалутамід практично не застосовують у жінок репродуктивного віку. З причини свого тривалого і змінюваного фармакокінетичного періоду напіврозпаду до 10 днів, анти андрогенна дія не може бути скасована достатньо швидко для надійного запобігання ураження плоду чоловічої статі, якщо жінка несподівано завагітніла МО Соск5пої еї а!І., Фармакокінетики казодексу у пацієнтів з раком передміхурової залози після єдиної і під час багаторазового прийому дози, Еиг Огої, 1990, 18 Биррі 3: 10-17; НМ Зсой еї аїЇ., Стероїдогенез в ембріональних сім'яниках і його сприйнятливість до порушення екзогенними сполуками, Епдосг Кем, 2009, 30(7): 883-925). З метою виключення пороків розвитку плоду, антиандрогени часто комбінують з пероральним контрацептивом. Для комбінації з гестагеном в пероральному контрацептиві антиандроген не повинний впливати на розпад гестагенів. Альтернативно, антиандрогенні гестагени застосовують для лікування СПКЯ і гірсутизму; тому що в цьому випадку обидва ефекти одержують від однієї молекули, то анти андрогенна дія не може бути дозована оптимально.
Тому для достовірного і ефективного лікування захворювань у жінок, які можуть бути викликані надлишком андрогенів, наприклад, за допомогою СПКЯ, наприклад, гірсутизму й діабетів, не існує сумісного, селективного антиандрогену з фармакокінетичним періодом напіврозпаду менше ніж три, переважно менше ніж два дні, який протидіє дії гестагенів тільки в незначному ступені, і переважно не протидіє взагалі.
Окрім цього даний винахід відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
До того ж даний винахід відноситься до сполук згідно з винаходом для застосування як лікарських засобів. 60 Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Даний винахід до того ж відноситься до сполук згідно з винаходом, які застосовують для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом в способі лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, застосовуючи ефективну кількість щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом.
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати окремо або при необхідності в комбінації з одним або декількома іншими фармакологічно ефективними речовинами, за умови, що ця комбінація не приводить до небажаних і несприйнятливих побічних ефектів.
До того ж даний винахід внаслідок цього відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом і одну або декілька інших діючих речовин, зокрема для лікування і/або попередження зазначених вище захворювань.
Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати Кк! відомими антигіперпроліферативними, цитостатичними або цитотоксичними речовинами для лікування ракових захворювань. Крім того, сполуки згідно з винаходом можна також застосовувати в комбінації з променевою терапією і/або хірургічним втручанням.
Як приклади можна зазначити наведені нижче, придатні для комбінації діючі речовини: 191І-СНТМТ, арабелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноїн, альтретамін, аміноглутетимид, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАМ 80-6946, ВАМ 1000394, рефаметиніб (ВАМ 86- 9766, ВОЕА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кабазитаксел, кальцію фолінат, кальцію левофолінат, капецитабін, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодронова кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, денозумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолимус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, флуроурацил, флутамід, форетиніб, форместан, фотемустин, фульвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, гістаміну дигідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, насіння 1І-125, ібандронова кислота, іоритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквимод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, р5З генна терапія, паклітаксел, паліфермін, паладій-103 насіння, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-26, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибанил, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, квінаголід, радій-223 хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранібизумаб, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронова кислота, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, саракатиніб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, натрію гліцидидазол, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфин, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкин, тегафур, тегафур «ж гімерацил я отерацил, темопорфин, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тимальфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреодит, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, винорелбін, вориностат, ворозол, ітрій-90 скляні мікрокулькі, циностатин, циностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин. 60 Даний винахід переважно відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом і одну або декілька наступних діючих речовин, зокрема для лікування і/або попередження проліферативних захворювань, залежних від андрогенного рецептора: агоністи ГВЛГ (гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон), антагоністи ГВЛГ (гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон), інгібітори С(17,20)-ліази, інгібітори 5-альфа-редуктази типу Ї, інгібітори 5-альфа-редуктази типу ЇЇ, інгібітори змішаної 5-альфа-редуктази типу ІЛІ, радіофармацевтичні препарати, що випромінюють альфа-випромінення для лікування метастазів в кістки, наприклад, радій-223 хлорид, цитостатики, інгібітори МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин)-кінази, антигестагени, антиестрогени, антитіла ФРЕ, естрогени, або інші антагоністи андрогенного рецептора.
До того ж даний винахід відноситься до лікарських засобів згідно з винаходом, які застосовують для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань.
Сполуки згідно з винаходом можуть мати системну і/або місцеву дію. Для цієї мети вони можуть бути введені прийнятним способом, таким як, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, трансбуккально, ректально, дермально, крізьшкірно, кон'юктивально, або у вухо або у вигляді імпланту або стенту.
Для цих способів введення сполуки згідно з винаходом можуть бути введені у вигляді прийнятних форм застосування.
Для перорального введення придатними є форми застосування, які діють відповідно до відомого рівня техніки і доставляють сполуки згідно з винаходом швидко і/або модифіковано, і
Зо які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (непокриті або покриті оболонкою таблетки, наприклад, зі стійкими до шлункового соку або що забезпечують уповільнене розчинення, або нерозчинними покриттями, які контролюють вивільнення сполук відповідно до винаходу), таблетки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне введення може здійснюватися з виключенням стадії абсороції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або з включенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно). Формами застосування, придатними для парентерального введення, зокрема, є склади для ін'єкцій та інфузій у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Форми, придатні для інших путей введення представляють собою, наприклад, фармацевтичні форми для інгаляції (наприклад, порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі, назальні розчини і спреї; таблетки плівки/пластинки або капсули для лінгвального, під'язикового або трансбукального введення, супозиторії, препарати для очей або вуха, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, суміші для збовтування), ліпофильні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, пінки, присипки, імплантати або стенти.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені в зазначені вище форми застосування.
Це може відбуватися відомим по собі способом за допомогою змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними наповнювачами. Ці наповнювачі містять носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні й природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що покращують смак і/або запах. 60 Даний винахід до того ж відноситься до лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, як правило сумісно з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами, і до їх застосування для зазначених вище цілей.
Наведені нижче практичні приклади пояснюють винахід. Винахід не обмежений прикладами.
Процентні відношення в наступних тестах і прикладах, якщо не зазначене інше, наведені за вагою; частини зазначені за вагою. Співвідношення розчинників, співвідношення розведення і концентрації, наведені для рідини/рідких розчинів, кожний раз представлені в перерахунку на об'єм.
Приклади
Скорочення пиде:в) диметилсульфоксид
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М -тетраметилуронію гексафторфосфат
РА диізопропілазодикарбоксилат
РЕАО диетилазодикарбоксилат
НРІС високого тиску (високоефективна) рідинна хроматографія
МГц мегагерц
Мо мас-спектроскопія т/2 відношення маси до заряду (МС)
ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу част. намлн. частин на мільйон
ВУ час утримування
ТР циклоангідрид пропанфосфонової кислоти
Одержання елементарних ланок:
Елементарна ланка А1: цис-4-Ктрет-бутоксикарбоніллуамінометил|циклогексил-4- нітробензоат о сн, ія» су
ІК)
Трет-бутил о Ктранс-4-гідроксициклогексил)метилікарбамат (5.0г, 21.15 ммоль), 4- нітробензойну кислоту (5.3 г, 31.72 ммоль) і трифенілфосфін (8.32 г, 31.72 ммоль) поміщали в тетрагідрофуран (290 мл). Після додавання диетилазодикарбоксилату (13.81 г, 31.72 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, й екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази після цього промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. Після видалення сушильного агента і залишків розчинника, з наступною хроматографією залишку, одержували цільовий продукт з виходом 60 95 (4.81 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 |част. на млн.) 1.20-1.65 (т, 16Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 2.75-2.85 (т, 2Н), 5.10-5.20 (т, 1Н), 6.80-6.90 (т, 1Н), 8.15 (а, 2Н), 8.35 (а, 2Н)
Елементарна ланка А2: трет-бутил М-Кцис-4-гідроксициклогексил)метилікарбамат о сн,
Сутетях но" цис-4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)амінометил|циклогексил-4-нітробензоат (4.81 г, 12.7 ммоль)
Зо розчиняли в метанолі (345 мл) і додавали гідроксид натрію (10.17 г, 254.2 ммоль). Через 20 годин при кімнатній температурі, метанол видаляли під вакуумом. Залишок ресуспендували у воді і екстрагували етилацетатом. Після висушування органічної фази над сульфатом натрію, і видалення сушильного реагенту і залишків розчинника під вакуумом, одержували продукт з виходом 88 95 (2.57 г), і застосовували без очищення в наступній реакції.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 І|част. на млн.| 1.18-1.38 (т, 14Н), 1.40-1.60 (т, 2Н), 2.74 (ї, 2Н) 3.66 (т, 1Н), 4.19 (а, 1Н), 6.74 П, 1Н)
Елементарна ланка АЗ: трет-бутил-М-(цис-4-гідроксициклогексил)карбамат ст но" о сн,
Цю елементарну ланку одержували відповідно до даних з літературного джерела: Теї. І ей.
1998, 39, 2059-2062.
Елементарна ланка В1 трет-бутил-М-(Странс-4-((8-фторхінолін-4- іл)окси|Їциклогексилуметил)карбамат ї сн, ду (в; "ех пс
Е
8-Фторхінолін-4-ол (948 мг, 5.81 ммоль), трифенілфосфін (1.52 г, 5.81 ммоль) і СІАО (1.17 г, 5.81 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (140 мл). Після додавання трет-бутил-М-|(цис-4- гідроксициклогексил)метилІікарбамату (1.11 г, 4.84 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили з водою, екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію. Після видалення залишків розчинника і хроматографической очищення залишку, одержували продукт з виходом 42 У (960 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 |част. на млн.) 1.05-1.19 (т, 2Н), 1.35 (5, 9Н), 1.38-1.52 (т, 2Н), 1.70-1.82 (т, 2Н), 2.08-2.20 (т, 2Н), 2.80 (ї, 2Н), 4.52-4.69 (т, 1Н), 6.84 (ї, 1Н), 7.16 (а, 1), 7.39- 7.81 (т, 2Н), 7.83-7.93 (т, 1Н), 8.69 (а, 1Н)
Наступні елементарні ланки в таблиці 1 одержували подібним чином.
Таблиця 1
Елементарна . . . о сн, я оЯ сн, в Н Сн. в2 Ї
Зх МС ЕЗІЖ: т/2 357 34 96
М трет-бутил -М-Чтгранс-4-(4-хіноліл- окси)циклогексилІметил)ікарбамат «Море вн І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) г б осн 5 |част. на млн.) 1.36 (5, о ? 11Н), 1.47-1.63 (т, 2Н), 1.78-
ВЗ й: 1.89 (т, 2Н), 2.07-2.19 (т, м 2Н), 3.30-3.40 (т, 1Н),4.57-| 58 95
Ве 4.70 (т, 1Н), 6.87 (9, 1Н), трет-бутил-М-(транс-4-|((8-бром- 7.20 (й, 1), 7.40 (5 1Н), хінолін-4-іл)уокси|циклогексил)- 8.01-8.16 (т, 2Н), 8.75 (й, карбамат 1Н) н сн І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 6
Є сн част. на млн.) 1.30-1.55 (т,
ДЗ о сн" 11Н), 1.47-1.63 (т, 2Н), 1.64- ва о 1.84 (т, 2Н), 2.10-2.35 (т,
СО АН), 3.50-3.70 (т, 1Н), 4.35- | 48 95 ме 4.60 (т, 2Н), 6.71 (а, 1Н), трет-бутил-М-Ігтранс-4-(4- 7.48 (1, 1Н), 7.68 (І, 1Н), 8.04 хінолілокси)циклогексилікарбамат (аа, 1Н), бо дов, 1Н), 8.70
Елементарна ланка С1 трансо-(4-(8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)метиламін се о -
М
Е трет-Бутил-М-(Чтранс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)метил)укарбамат (950 мг, 2.54 ммоль) розчиняли в дихлорметані (7.0 мл) і при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (2.0 мл, 25.4 ммоль). Через одну годину при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували випарюванням і після цього сумісно випарювали з толуолом.
Залишок ресуспендували в аміачному розчині метанолу (7 М) ії знову концентрували випарюванням до сухості. Після хроматографії, одержували цільовий продукт з виходом 68 95 (470 мг).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 |част. на млн.) 1.02-1.14 (т, 2Н), 1.21-1.34 (т, 1Н), 1.39-1.51 (т, 2Н), 1.80-1.89 (т, 2Н), 2.13-2.20 (т, 2Н), 3.13 (5, 2Н), 4.56-4.66 (т, 1Н), 7.15 (а, 1Н), 7.48-7.55 (т, 2Н), 7.86-7.93 (т, 1Н), 68.69 (а, 1Н)
Наступні елементарні ланки в таблиці 2 одержували подібним чином.
Таблиця 2
Елементарна . . .
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 ду Ічаст. на млн.| 1.17-1.29 (т, о 2Н), 1.47-1.58 (т, 2Н), 1.62- со 1.73 (т, 1Н), 1.87-1.96 (т, 2Н), йо 2.21-2.29 (т, 2Н), 2.72-2.78 27 о
М (т, 2Н), 4.63-4.71 (т, 1Н), 7.12 транс-|(4-(хінолілокси)циклогексилі- | (9, 1Н), 7.53-7.58 (т, 1Н), 7.72- метиламін 7.17 (т, 1Н), 7.94 (а, 1Н), 8.13- 8.17 (т, 1Н), 8.72 (Ф1Н ен, І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-в) 5 о част. на млн.) 1.26 (5, 2Н), 1.42-1.63 (т, 2Н), 1.73-1.89 с й. (т, 2Н), 2.03-2.16 (т, 2Н), 78 9
М 2.60-2.76 (т, 1Н), 4.52-4.72 й
Ве (т, 1Н), 7.17 (0, 1Н), 7.41 (ї, транс-4-((8-бромхінолін-4- 1Н), 8.00-8.17 (т, 2Н), 8.76 (й, іл)оксиЇциклогексиламін 1Н) хе МН
До
Продукт застосовували в
СА СО наступній стадії без 79 95 4 додаткового очищення транс-4-(4- хінолілокси)циклогексиламін
Кая в М, І'Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5 (в; част. на млн.) 1.08 -2.05 с З (бвег т, 11Н), 2.25-2.35 (т, 2Н), й р. 2.62 (й, 2Н), 4.40-4.55 (т, 1Н), 45 95
Ї М 6.80 (а, 1Н), 7.30 (1, 1Н), 8.02 і а, 1Н), 8.20 (й, 1Нн), 8.86 (а,
Ітранс-(4-(8-бромхінолін-4- | ) в; ) іл)окси|Їциклогексил)метиламін
Приклад 1:
М-(Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|циклогексилуметил)-4-фторбензамід суєта
Го; Е "У пс
Е ітранс-4-|(8-Фторхінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)метиламін (1.82 г мг, 6.63 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (415 мл). Після додавання НАТИи (2.78 г, 7.30 ммоль), диізопропілетиламіну (1.30 мл, 7.30 ммоль) і 4-фторбензойної кислоти (1.02 г, 7.30 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після хроматографії, одержували цільовий продукт з виходом 71 905 (1.96 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 |част. на млн.) 1.19-1.29 (т, 2Н), 1.43-1.56 (т, 2Н), 1.60-1.70 (т, 1Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 2.14-2.24 (т, 2Н), 3.18 (ї, 2Н), 4.57-4.76 (т, 1Н), 7.19 (а, 1Н), 7.28 (ї, 2Н), 7.42-7.59 (т, 2Н), 7.86-7.97 (т, ЗН), 8.50 (І, 1Н), 8.72 (а, 1Н)
Приклад 2: М-(транс-4-((8-бромхінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)-5-метилізоксазол-3- карбоксамід
СН. «МН
ЖІ й:
М
Вг транс-4-(8-Бромхінолін-4-іл)уокси|циклогексиламін (321 мг, 1.0 ммоль), і 5-метилізоксазол-3- карбонова кислота (153 мг, 1.2 ммоль) поміщали в піридин (4.0 мл) і додавали циклоангідрид пропанфосфонової кислоти (637 мг, 2.0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду до утворення осаду. Через наступні 10 хвилин осад відфільтровували відсмоктуванням і промивали водою. Після висушування одержували цільову сполуку з виходом 92 95 (400 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) 5 |част. на млн.) 1.50-1.62 (т, 2Н), 1.78-1.95 (т, 2Н), 2.23-2.45 (т,
АН), 2.52 (5, ЗН), 4.08-4.25 (ріг т, 1Н), 4.50-4.68 (рг т, 1Н), 5.98 (й, 1Н), 6.42 (5, 1Н), 6.79 (а, 1Н), 7.38 (І, 1Н), 68.08 (й, 1Н), 8.20 (а, 1Нн), 8.86 (а, 1Н)
Приклад 3: М-Ітранс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|-3,4-дифторбензамід
Е о: "У
М трансо-4-(4-Хінолілокси)циклогексиламін (400 мг, 1.65 ммоль) поміщали в піридин (12 мл) і додавали каталітичні кількості триетиламіну. При 0"С додавали 3,4-дифторбензоїл хлорид (291 мг, 1.65 ммоль). Після цього реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду і осад відфільтровували відсмоктуванням. Після висушування одержували цільовий продукт з виходом 96 95 (610 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-а6) 5 |част. на млн.) 1.48-1.70 (т, 4Н), 1.88-2.04 (т, 2Н), 2.15-2.30
Зо (т, 2Н), 3.80-3.95 (т, 1Н), 4.60-4.72 (т, 1Н), 7.11 (а, 1Н), 7.45-7.56 (т, 2Н), 7.65-7.78 (т, 2Н), 7.84-7.93 (т, 2Н), 8.11 (а, 1Н), 8.48 (0, 1Н), 8.67 (ад, 1Н)
Наведені нижче сполуки згідно з винаходом в таблиці З одержували подібним чином.
Таблиця З о СН» І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) ша; 5 |част. на млн.) 1.13-1.27 о о (т, 2Н), 1.44-1.65 (т, ЗН), 1.79-1.90 (т, 2Н), 2.13-2.23 | 17 9о (реакція з 4 о (т, 2Н), 2.35 (5, ЗН), 3.10 (ї, НАТИ,
М 2Н), 4.73-4.85 (т, 1Н), 7.36 карбонова
Е (а, 1Н), 7.56-7.63 (т, 1Н), | кислота) в ДМФ
М-Странс-4-|(8-фторхінолін-4- 7.66-7.74 (т, 1Н), 7.98 (й, іл)уоксиЇциклогексил)метил) -3- 1Н), 8.32 (І, 1Н), 8.83 (а, 1Н), метилізоксазол-4-карбоксамід 9.21 (5,1Н) о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) у 5 |част. на млн.) 1.15-1.28 в ни (т, 2Н), 1.44-1.58 (т, 2Н), 1.58-1.71 (т, 1Н), 1.78-1.87 о !
Б че (т, 2н), 2.14-222(т, 2), | " (пеакція З р 3.15 (Ї, 2Н), 4.75-4.85 (т, карбонова й 1), 7.03 (й, 1), 7.37 (й, | кислота) в ДМФ й ши 1Н), 7.54-7.64 (т, 1Н), 7.66-
М-«транс-4-((8-фторхінолін-4- 7.74 (т, 1Н), 7.98 (4, 1Н) іл)уокси|Їциклогексил)метил)- 8.70 (а І ін) "883 (а І ін) І ізоксазол-5-карбоксамід 8.96 " ІН І І о І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) стро 5 |част. на млн.) 1.09-1.27 о М-о (т, 2Н), 1.38-1.54 (т, 2Н), 1.57-1.72 (т, 1Н), 1.76-1.86 | 46 95 (реакція з й (т, 2Н), 2.12-2.25 (т, 2Н), НАТИ,
М 3.14 (ї, 2Н), 4.58-4.70 (т, карбонова
Е 1Н), 6.85 (а, 1Н), 7.17 (а, кислота) в ТГФ
М-сСтранс-4-((8-фторхінолін-4- 1Н), 7.42-7.56 (т, 2Н), 7.89 іл)уокси|Їциклогексил)метил)уізоксазол-!| (9, 1Н), 8.69 (й, 1Н), 8.81 (ї,
З-карбоксамід 1Н), 9.04 (а, 1Н) (9) еуду. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) в но СН» 5 |част. на млн.) 1.09-1.26 о (т, 2Н), 1.38-1.69 (т, ЗН), о . 7 йо 1.74-1.88 (т, 2Н), 2.09-2.26.) 79 я (реакція З р (т, 2Н), 2.42 (5, ЗН),3.12(5 | карбонова
М 2Н), 4.68-4.81 (т, 1Н), 6.49 кислота) в ДМФ й шк (а, 1Н), 7.30 (4, 1Н), 7.49-
М-«транс-4-((8-фторхінолін-4- 7.70 (т, 2Н), 7.95 (4, 1Н) ілуокси|Їциклогексил)метил)-5- 8.71 І Ін) В 78 (й І 4 н) метилізоксазол-3-карбоксамід І ' ЩО ' о І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) сто 5 |част. на млн.) 1.13-1.28 о к-в (т, 2Н), 1.45-1.69 (т, ЗН), 1.76-1.86 (т, 2Н), 2.14-2.22. | 14 95 (реакція з й (т, 2Н), 3.13 (ї, 2Н), 4.77- НАТИ,
М 4.87 (т, 1Н), 6.62 (д, 1Н), карбонова
Е 7.А1 (9, 1), 7.57-7.65 (т, | кислота) ДМФ
М-Странс-4-((8-фторхінолін-4- 1Н), 7.69-7.77 (т, 2Н), 8.00 іл)уокси|Їциклогексил)метил)-1 Н- (а, 1Н), 8.16 (ї, 1Н), 8.85 (4, піразол-3-карбоксамід 1Н)
Таблиця З
Структура о "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) вс Е 6 |част. на млн.) 1.15-1.26 в Н (т, 2Н), 1.41-1.53 (т, 2Н), о Е 1.57-1.69 (т, 1Н), 1.79-1.88 | 57 95 (реакція з т» (т, 2Н), 2.13-2.24 (т, 2Н), НАТИ, 2 3.16 (1, 2Н), 4.57-4.67 (т, карбонова
М 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.46-7.56 | кислота) в ТГФ 00000000 М-Цтране-4(4- (т, 2Н), 7.65-7.76 (т, 2Н), хінолілокси)циклогексил|метил)-9,4- 7.83-7.91 (т, 2Н), 8.09 (99, дифторбензамід 1Н), 8.56 (ї, 1Н), 8.65 (9, 1Н "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО-4в) 9 Й 5 |част. на млн.) 1.19-1.29
СсуЄсу (т, 2Н), 1.45-1.58 (т, 2Н), 1.64-1.73 (т, 1Н), 1.85-1.92 о ! 1 (т, 2Н), 2.19-2.27(т,2Н), | 2 " (пеакція З й 3.21 (ї, 2Н), 4.61-4.69 (т, боної 2 1Н), 7.09 (9, 1Н), 7.38 (а кароснова
М ; МД | кислота) в ТГФ
М-(тгранс-4-(4- 1Н), 7.49-7.55 (т, 2Н), 7.64- хінолілокси)циклогексил|метил)-3- 7.ТА4 (т, ЗН), 7.92 (9, 1Н), фторбензамід 8.13 (ад, 1Н), 8.61 (і, 1), 8.69 (д, 1Н "Н'ЯМР (300 МГц, ДМСО-4в) їй 5 |част. на млн.| 1.09-1.25
СУД (т, 2Н), 1.40-1.53 (т, 2Н),
М-о 1.55-1.68 (т, 1Н), 1.74-1.85 о !
Ї (т, 2Н), 2.12-2.22 (т, 2Н), | 77 75 (реакція з 11 р хлорангідридом 2.4? (в, ЗН), 3.12 (І, 2Н), карбонової м 4.55-4.67 (т, 1Н), 6.49 (4, | слоти в ДМФ)
М-ПТграно-4-(4- 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.49 (даа, хінолілокси)циклогексил|метил)-5- | 1Н), 7.68 (даа, 1Н), 7.88 (а, метилізоксазол-З-карбоксамід 1Н), 8.08 (а, 1Н), 8.65 (а, 1н), 8.71 (Б1Н
Е
"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) о 5 |част. на млн.1 1.50-1.70
МН (т, 4Н), 1.89-2.00 (т, 2Н), о : 12 г 2.16-2.29 (т, 2Н), 3.81-3.94. | 79 " (пеакція З о (т, 1Н), 4.63-4.76 (т, 1Н), карбонова ча 7.24 (й, 1Н), 7.29-7.Б4(Т, | Кислота) в ТГФ 2 ЗН), 7.59-7.71 (т, 2Н), 8.08 ще (да, 1Н), 8.15 (да, 1Н), 8.36
М-(транс-4-((8-бромхінолін-4- (9, т), 8.78 (9, ТР) іл)/окси|Їциклогексил)-3-фторбензамід
Е
Е
«ДУ "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 част. на млн.) 1.48-1.65 (т, о ой 2Н), 1.78-1.92 (т, 2Н), 2.25- (реакція з 2.АО (т, АН), 4.05-4.18 (біг т, : о 13 С 1Н), 4.52-4.62 (рг т, 1Н), ки оарбонової 5.98 (д, 1Н), 6.85 (4, 1Н), КИСЛОТИ В
М 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.50-7.60 піридині)
Ве (т, 2Н), 7.65 (Її, 1Н), 8.12 (4,
М-странс-4-((8-бромхінолін-4- 1Н), 8.46 (4, 1Н), 8.90 (а, 1Н) іл)окси|Їциклогексил)-3,4- дифторбензамід
Таблиця З
Структура
Е сн, о "Н ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) 5
МН част. на млн.) 1.40-1.58 (т, 87 97 г 2Н), 1.75-1.91 (т, 2Н), 2.20- (реакція з о 2.38 (т, АН), 2.36 (5, ЗН), : 14 че 4.05-4.20 (рг т, 1Н), 4.48- "п дарбонової 2 4.62 (рг т, 1Н), 5.95 (й, 1Н), КИСЛОТИ В й 6.80 (4, 1Н), 7.20-7.50 (зег т, !
Вг піридині) с. АН), 8.04 (0, 1Н), 8.21 (й,
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4- 1Н), 8.88 (а, 1Н) іл)окси|циклогексил)-3-фтор-4- шо ' метилбензамід см 9 ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) 5
МН част. на млн.) 1.45-1.60 (т, 85 9,
С 2Н), 1.75-1.92 (т, 2Н), 2.20- (реак ія з (в) 2.42 (т, АН), 4.06-4.22 (рі т, реакц хлорангідридом ро 1Н), 4.48-4.65 (ри т, 1Н), карбонової 2 6.10 (д, 1Н), 6.80 (9, 1Н), слоти В
М 7.36 (Її, 1Н), 7.75 (9, 2Н), 7.90 піридині) й шо (д, 2Н), 8.05 (а, 1Н), 8.22 (а, рид
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4- 1н), 8.88 (а, 1Н) іл)уокси|Їциклогексил)-4- шк І іанобензамід
Е
Се, (в) ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) ін 6 |част. на млн.) 1.50-1.72 10 95
ФІ (т, 4Н), 1.90-2.05 (т, 2Н), (реакція з т ї (тону два атвіт і), | орангідридом з 7.26 (9, 1Н), 7.46 (ї, 1Н), кароонової
М 7.80-7.98 (т, ЗН), 8.08 (4, піридині)
Ве 1Н), 8.14 (0, 1Н), 8.61 (а,
М-«транс-4-((8-бромхінолін-4- 1н), 8.78 (а, 1Н) іл)окси|циклогексил)-3-фтор-4- (трифторметил)бензамід
Е
ІН ЯМР (600 МГц, СОСІз) 6 о Ічаст. на млн. 1.45-1.56 (т,
МН 2Н), 1.78-1.89 (т, 2Н), 2.25- 81 95 г 2.40 (т, 4Н), 4.08-4.20 (ріг т, (реакція з 17 (о) 1Н), 4.48-4.60 (рг т, 1Н), хлорангідридом з 5.96 (9, 1Н), 6.80 (9, 1Н), карбонової 2 7.10-7.15 (т, 2Н), 7.35 (Ї, кислоти В і М 1Н), 7.76-7.81 (т, 2Н), 8.04 піридині) ,
М-«транс-4-((8-бромхінолін-4- (да, тн), ану тн), 8.86 іл)оксиЇциклогексил)-4-фторбензамід "
Таблиця З
Структура
Е
АХ, І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6)
МН 6 |част. на млн.) 1.48-1.72 86 97 в (т, 4Н), 1.88-2.05 (т, 2Н), (реакція з ів) 2.12-2.30 (т, 2Н), 3.76-3.95 : 78 че (т, 1Н), 4.61-4.78 (т, 1Н), "п дарбонової р 7.25 (д, 1Н), 7.48- 7.55 (т, КИСЛОТИ В
М 2Н), 7.82-7.92 (т, 1Н), 8.02- піридині)
В ша 8.10 (т, 2Н), 8.16 (4, 1Н), рид
М-(транс-4-(8-бромхінолін-4- 8.45 (9, 1Н), 8.78 (4, 1Н) іл)уокси|циклогексил)-З-хлор-4- І І І фторбензамід я ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-6) «МН 5 |част. на млн.| 1.50-1.70 84 95 г (т, 4Н), 1.88-2.02 (т, 2Н), (реакція з 19 о 2.18-2.30 (т, 2Н), 3.80-3.98 | хлорангідридом о (т, 1Н), 4.59-4.72 (т, 1Н), карбонової ме 7.11 (9, тн), 7.30-7.75 (вег т, кислоти В
ЄН), 7.90 (а, 1Н), 8.11 (а, піридині) 00000 МУтрано-4(4- 1Н), 8.38 (а, 1Н), 8.68 (а, 1Н) хінолілокси)циклогексил)-3- фторбензамід о ІН ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) б су Ічаст. на млн.) 1.19-1.36 (т, о М-о 2Н), 1.53-1.82 (т, ЗН), 1.93- 2.07 (т, 2Н), 2.24-2.40 (т, 73 9
Ве 2Н), 2.50 (з, ЗН), 3.30-3.45 м
Со (т, 2Н), 4.42-4.5В (г т, 1Н), | Реакція з в в
Ве 6.45 (5, 1Н), 6.78 (9, 1Н), рид
М-(Странс-4-(8-бромхінолін-4- 6.88 (1, 1Н), 7.91 (І, 1Н), 8.03 іл)уоксиЇциклогексил)метил)-5- (а, тн), 8.20 (а, 1Нн), 8.85 (а, метилізоксазол-3-карбоксамід 1н) (9) у І'Н ЯМР (300 МГЦ, СОСІз) 5 в М (част. на млн.1 1.20-1.32 (т, о о 2Н), 1.57-1.82 (т, ЗН), 1.95- 21 З 2.10 (т, 2Н), 2.28-2.38 (т, 58 95 р 2Н), 3.44 (І, 2Н), 4.44-4.55.. | (реакція з ТЗР в ц й (бг т, 1Н), 6.79 (0, 1Н), 6.85 піридині)
І г. 5, 1Н), 6.93 (, 1Н), 7.32 (І, іл)уоксиЇциклогексил)метил)ізоксазол- 1н) В БО (5 1н) 8 86 (а 1н)
З-карбоксамід ШИ ' ЩО ' ? "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 суєОх част. на млн.) 1.53-1.85 (т, 26 9 ї | дет он) з43(уоН), |, (реакція 22 СО 4.А2-4.56 (т, 1Н), 6.33 (Її, ки оарбонової
Ми 1Н), 6.72 (й, 1), 7.48(Б1НУ| кИСпОТИ В
М-(грано-4-(4- 7.68 (ї, 1Н), 7.76 (9, 2Н), 7.89 піридині) хінолілокси)уциклогексил|метил)-4- | (а, 2Н), 8.01 (а, 1Н), 8.20 (а, ціанобензамід 1Н), 8.71 (ад, 1Н).
Приклад 23: М-«транс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)уокси|циклогексил)-3-фторбензамід
Е
Фе «МН
Ж
"хх
М
СМ
М-(транс-4-(8-Бромхінолін-4-іл)/окси|Їциклогексил)-3-фторбензамід (500 мг, 1.13 ммоль) (див. приклад 12), карбонат натрію (120 мг, 1.13 ммоль) і ацетат паладіюй(ії) (13 мг, 0.06 ммоль) розчиняли в М,М-диметилацетаміді (23 мл) і додавали дрібно розтертий гексаціаноферат калію (105 мг, 2.5 ммоль). Реакційну суміш перемішували під атмосферою азоту протягом З годин при 120"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили 3 водою і насиченим розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, після цього сульфат натрію і залишки розчинника видаляли.
Після хроматографії залишку, одержували цільовий продукт з виходом 43 95 (190 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 |част. на млн.) 1.50-1.70 (т, 4Н), 1.90-2.01 (т, 2Н), 2.17-2.29 (т, 2Н), 3.80-3.94 (т, 1Н), 4.67-4.79 (т, 1Н), 7.33 (а, 2Н), 7.44-7.53 (т, 1Н), 7.59-7.71 (т, ЗН), 8.31 (аа, 1), 8.36-8.45 (т, 2Н), 8.85 (а, 1Н).
Наступні сполуки згідно з винаходом в таблиці 4 одержували подібним чином:
Таблиця 4
Е
Е
ДУ ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 |част. ін на млн.| 1.48-1.65 (т, 2Н), 1.78-
У 1.92 (т, 2Н), 2.25-2.40 (т, 4Н), 24 о 4.05-4.18 (р т, 1Н), 4.52-4.62 38 9, і (бг т, 1Н), 5.98 (9, 1Н), 6.85 (а, 1Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.50-7.60
Со (т, 2Н), 7.65 (І, 1Н), 8.12 (9, 1Н),
СМ 8.46 (а, 1Н), 8.90 (а, 1Н)
М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4- іл)окси|Їциклогексил)-3,4- дифторбензамід
Е
9 ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 |част. і на млн.| 1.46-1.60 (т, 2Н), 1.80-
ФІ 1.90 (т, 2Н), 2.25-2.40 (т, 4Н), о 4.08-4.20 (ріг т, 1Н), 4.52-4.65 43 9; (бг т, 1Н), 6.02 (9, 1Н), 6.88 (а, з 1Н), 7.22 (, 1Н), 7.40-7.63 (вег т,
М АН), 8.10 (д, 1Н), 8.48 (й, ТН),
СМ 8.90 (а, 1Н)
М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4- іл)оксиЇциклогексил)-4-фторбензамід
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 част. на млн.) 1.50-1.70 (т, 4Н), 1.82-1.98 (т, 2Н), 2.10-2.30 (т, 26 2Н), 2.41 (5, ЗН), 3.75-3.94 (рі т, 16 95 1Н), 4.60-4.80 (рг т, 1Н), 6.50 (5, 1,Н), 7.30 (9, 1Н), 7.6541, 1), 8.30 (а, 1Н), 8.40 (а, 1Нн), 8.62 (а, 1Нн), 8.85 (9, 1Н)
Таблиця 4
СН. до (в; "ах
М см
М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4- іл)уокси|циклогексил)-5- метилізоксазол-3-карбоксамід
СІ
Е
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 о Ічаст. на млн.1 1.48-1.72 (т, 4Н),
МН 1.88-2.04 (т, 2Н), 2.12-2.30 (т, 27 Сг 2Н), 3.80-3.94 (рг т, 1Н), 4.67- 38 9 о 4.80 (рг т, 1Н), 7.33 (9, 1Н), 7.50 й хе (ДН), 7.68 (, 1Н), 7.82-7.91 (т, ме 1Н), 8.06 (аа, 1Н), 8.30 (аа, 1Нн), їм 8.38-8.48 (т, 2Н), 8.86 (а, 1Н)
З-хлор-М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4- іл)оксиЇциклогексил)-4-фторбензамід
Е сна
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 |част. о на млн.1 1.44-1.58 (т, 2Н), 1.75-
МН 1.95 (т, 2Н), 2.24-2.44 (т, 4Н), 28 в 2.35 (в, ЗН), 4.05-4.20 (рг т, 1Н), о 4.52-4.65 (рг т, 1Н), 5.95 (а, 1Н), 51 96 о 6.88 (й, 1Н), 7.20-7.35 (т, 1Н), м 7.40-7.51 (т, 2Н), 7.60 (, 1Н), їм 8.10 (аа, 1Н), 8.48 (а, 1Н), 8.90 (а,
М-ітранс-4-((8-ціанохінолін-4- 1н) іл)окси|циклогексил)-3-фтор-4- метилбензамід
Е
СІ
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 о Ічаст. на млн.1 1.48-1.72 (т, 4Н), «МН 1.88-2.04 (т, 2Н), 2.12-2.30 (т, 29 в 2Н), 3.80-3.94 (рг т, 1Н), 4.67- 35 9 о 4.80 (рг т, 1Н), 7.33 (9, 1Н), 7.50 й о (ДН), 7.68 (, 1), 7.82-7.91 (т, м 1Н), 8.06 (аа, 1Н), 8.30 (аа, 1н), їм 8.38-8.48 (т, 2Н), 8.86 (а, 1Н) 4-хлор-М-("транс-4-(8-ціанохінолін-4- іл)/окси|Їциклогексил)-3-фторбензамід
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 30 част. на млн.) 1.52-1.70 (т, 4Н), 41 о 1.92-2.02 (т, 2Н), 2.18-2.30 (т, 2Н), 3.80-3.94 (ріг т, 1Н), 4.68-
Таблиця 4 є 4.80 (рг от, 1Н), 7.32 (а, 1Н), 7.39- 7.48 (т, 1Н), 7.52-7.60 (т, 2Н), о Е 7.68 (І, 1Н), 8.30 (а, 1Н), 8.38-8.48 ін (т, 2Н), 8.85 (а, 1Н) во) "У
М
СМ
М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4- іл)окси|Їциклогексил)-3,5- дифторбензамід (9) сто ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5 |част. о М-о на млн.| 1.20-1.38 (т, 2Н), 1.53- 1.85 (т, ЗН), 1.96-2.12 (т, 2Н),
З1 й 2.27-2.42 (т, 2Н), 3.38-3.34 (т,
М 1Н), 4.48-4.60 (рг т, 1Н), 6.80- см 6.90 (т, 2Н), 6.95 (І, 1Н), 7.52 (ї,
М-(Чтранс-4-(8-ціанохінолін-4- 1Н), 8.08 (аа, 1н), 8.42 (аа, тн), іл)уоксиЇциклогексил)метил)ізоксазол- 8.48 (5, 1Н), 8.87 (а, 1Н)
Зз-карбоксамід (9)
Суд І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 |част. о М-о на млн.| 1.18-1.35 (т, 2Н), 1.50- 1.82 (т, ЗН), 1.94-2.08 (т, 2Н), 32 йо 2.25-2.38 (т, 2Н), 2.50 (5, ЗН),
М 3.36 (І, 2Н), 4.45-4.58 (т, 1Н), см 6.46 (5, 1Н), 6.84 (а, 1Н), 6.89 (ї,
М-(Чтранс-4-(8-ціанохінолін-4- 1Н), 7.53 (ї, 1Н), 8.08 (аа, 1Н), іл)уокси|Їциклогексил)метил)-5- 8.44 (аа, 1н), 8.88 (а, 1Н) метилізоксазол-3-карбоксамід
Фармакологічна характеристика сполук згідно з винаходом
Аналіз трансактивації для андрогенного рецептора людини дикого типу
Для визначення транскрипції що залежить від андрогенного рецептора застосовували клітинний аналіз, що складається з РО-3 клітин (Каїднп еї аї., Іпмев5і. Огої. 17: 16-23, 1979), які експресують андрогенний рецептор людини стійко і рекомбінантно (повнорозмірний, форма дикого типу, див. Зм/і55-Ргої Асс. Мо. Р10275, Епігу Мегвіоп 159, бедиєепсе Мегзіоп 2). До того ж, ці РОЗ клітини містять стійко інтегровану плазміду репортерного гену, яка має в своїй основі комерційно доступну плазміду ро 4.14 (ЖЕ6691, Рготеда Согрогайоп, Майдізоп, УМІ, США) і містить ген люциферази від Американського світляка (Ріпоїіпиз ругаїї5) під контролем промотору
ММТУ (Сай еї а!І., ЕМВО У. 6: 363-368, 1987). Ці клітини розмножували в стандартній клітинній культурі при 37"С ї 5 96 СО» в середовищі, що містить 90 96 КРМІ 1640 (Іпмігодеп зтрн,
Дармштадт, Німеччина), 100 І) пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин (Іпмігодеп), 4 мМ Г-глутамін (Іпмігодеп), 10 95 фетальну телячу сироватку (ЕС Зегуит С0о1йд, РАА І арогаїогіе5 СтрнН, Сбіре,
Німеччина), 600 мкг/мл генетицину (5418-сульфат, Іпмігодеп) і 10 мкг/мл пуроміцину (5ідта
Аїагіспй тн, Німеччина).
Для здійснення аналізів трансактивації прибл. 1000 клітин на лунку висівали в 384-лунковий планшет для клітинних культур в середовище, яке містить оброблену активованим вугіллям телячу сироватку (ЕС5 Зегит (соЇй, РАА Габрогаїогіе5) з концентрацією в 5 95 (об./об.).
Досліджувані речовини додавали в серіях концентрацій від 5.12х1072 до 1х105 М в присутності 1х1079 К1881 (метилтриенолон). Тестувальні планшети інкубували протягом ночі при 37С і 5 95
СО». Через 16 годин додавали 15 мкл реагенту для лізису й виявлення біеаду Сіо (Е2550,
Рготеда Согрогайоп, Мадізоп, УЛ, США) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі
Торсошпі (РегкіпЕІтег, Умайпат, МА, США) протягом 4 секунд на лунку. Одержані значення люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 95 відповідало ефекту нестимульованого контролю (без К1881), і 0 95 відповідало ефекту стимульованого контролю (К1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення ІСхо визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, ІСво, коефіцієнт Хіла; М - Мах «з (Міп - Мах)д1 4 (Х/Сво)")).
Для сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення ІСво, приймаючи до уваги андрогенний рецептор дикого типу: 111176... 074 2 щЩ 1118. 042 2 щ 77779... 005 2 щ М 77772077. ..ЮюЮюЮюьл069 2
Аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора М/741С
РО-3 клітини (Каїднп еї аї., Іпмеві. Огої. 17: 16-23, 1979) висівали щільністю в 10000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі КМРІ 1640 (Е1235, Віоспгот
АС, Берлин, Німеччина), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (ЕС5 бЗегит сСоїЇа, РАА І арогаїйогіе5) з концентрацією в 5 95 (06./06.). Наступного дня короткочасно трансфікували за допомогою ресбо5-вектора (4216201 5ігагадепе), який містив послідовність мутанта андрогенного рецептора М/741С (Наараїа еї аї., ар Іпмев5і. 81(12): 1647-51, 2001), і репортерною плазмідою на основі рої 4.14 (2ЖЕ6691, Рготеда) з геном люциферази (від Рпоїіпи5 ругаїїз) під контролем промотору ММТУ (Сай еї аіІ., ЕМВО 3. 6: 363-8, 1987). Клітини обробляли досліджуваними речовинами в концентраціях від 1х109 до 1х1079 М в присутності 1х1079 М
К1881 і інкубували протягом ночі при 37"С і 5 95 СО»2. Через 24 години додавали 100 мкл реагенту для лізису й виявлення бієаду біо (Е2550, Рготеда) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі Місіог3 (РегкіпЕІтег) протягом 1 секунди на лунку. Одержані значення люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 95 відповідало ефекту нестимульованого контролю (без К1881), і 0 95 відповідало ефекту стимульованого контролю (К1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення ІСхо визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, ІСво, коефіцієнт Хіла; М - Мах «з (Міп
- Мах)д1 -- (Х/Сво) НІ!)
Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення ІСво: 00198. 0072 2
Аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора Е709У
РО-3 клітини (Каїднп еї аї., Іпмеві. Огої. 17: 16-23, 1979) висівали щільністю в 10000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі ЕМРІ 1640 (Е1235, Віоспгот
АС Берлин, Німеччина), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (ЕС5
БЗегит сСоЇд, РАА Іарогаїюгіе5) при концентрації в 5 95 (о0б./06.). Наступного дня клітини короткочасно трансфікували за допомогою ресоб5-вектора (2216201 5ігаїадепе), який містив послідовність мутанта андрогенного рецептора Е709У (Сюеоговеї єї а!., Мої. Епдостіпої. 20(4): 724- 734, 2006), і з плазмідою ММТМ-люциферази (див. вище, аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора УУ741С). Клітини обробляли досліджуваними речовинами в концентраціях від 1х109 до 1х1079 М в присутності 1х1079 М К1881 і інкубували протягом ночі при 37"С і 5 965 СО». Через 24 години додавали 100 мкл реагенту для лізису й виявлення 5ієаду
Сіо (Е2550, Рготеда) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі МістогЗ (РегКкіпЕІтег") протягом 1 секунди на лунку. Одержані значення люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 95 відповідало ефекту нестимульованого контролю (без К1881), і 0 95 відповідало ефекту стимульованого контролю (К1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення ІСво визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, ІСзо, коефіцієнт Хіла; У - Мах «ж (Міп - Мах)1 -- (Х/Сво) "у,
Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз були виявлені наступні значення ІСво: 0118. 00562
Аналіз проліферації з клітинами І МСар
ІГМСар клітини (Ного57еміс еї а!., в "Модеї5 їТог Ргозїаге Сапсег" (ей. б.Р. Мигрпу), АІап К.
Їів5, Мем Хогк 1981, сс. 115-132; Ного57єм/іс2 єї а!І., Сапсег Вев. 43: 1809-1818, 1983) висівали
Зо щільністю в 2000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі
ЕМРІ 1640 (1275, Віоспгот Ас), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (ЕС5 бегит со1д, РАА І арогаїогіех) при концентрації в 5 95 (06./06.). Через три дня клітини обробляли досліджуваними речовинами в концентраціях від 1х108 до 1х1079 М в присутності 1х10-9 М К1881. Проліферацію клітин визначали через сім днів після інкубації протягом 2 годин з АіатагВіце (ОАГ1100, Іпмігодеп) (Макауата еї аї., У Іттипої Меїтйоав, 204(2): 205-8, 1997). Одержані значення флуоресценції були нормалізовані, при цьому 100 95 відповідало ефекту нестимульованого контролю (без К1881), і 0 95 відповідало ефекту стимульованого контролю (К1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення ІСзо визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, ІСво, коефіцієнт Хіла; У х Мах «з (Міп - Мах)д1 -- (Х/Сво) М").
Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення ІСво:
1111176. 0021 2 02811111 111111ле
Аналіз проліферації з клітинами ГАРС-4
І АРС-4 клітини (Кіеєїп еї аї., Маї Мей. 3(4): 402-8, 1997) висівали щільністю в 4000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі АМРІ 1640 (Е1275, Віоспгот
Ас), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (ЕС5 Зегит СоЇй, РАА
Іарогатогіеє) при концентрації в 10 95 (06б./06.). Наступного дня клітини обробляли досліджуваними речовинами в концентраціях від 1х109 до 1х1079 М в присутності 1х109 М
К1881. Проліферацію клітин визначали через сім днів після інкубації протягом 2 годин з
Аіатаг!Віне (ОА 1100, Іпмігодеп) (МаКауата еї аї., У Іттипо!ї Меїпод5, 204(2): 205-8, 1997).
Одержані значення флуоресценції були нормалізовані, при цьому 100 95 відповідало ефекту нестимульованого контролю (без К1881), і 0 95 відповідало ефекту стимульованого контролю (К1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення ІСво визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, ІСво, коефіцієнт
Хіла; М х Мах «з (Міп - Мах)/1 -- (Х/Сво)!!)).
Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення ІСво: 01198. 0045 2 щ
Ріст ксенотрансплантатів з лейоміомної тканини у імунодефіцитних мишей
Дію інгібіторів, що інгібує ріст андрогенного рецептора перевіряли в результаті досліджень на ксенотрансплантатних тваринах з підшкірно трансплантованими фрагментами тканини з лейоміомної тканини.
Ткань лейоміоми матки людини одержували після оперативного втручання, яке, на основі діагнозу, здійснювали або шляхом гістеректомії, або міомектомії. Після цього лейоміоми матки (ЛМ) вільно препарували з видаленої матки або шляхом міомектомії іп 5йи; останнім зазначеним способом, міоми видаляли повністю або частинами з абдомінальної порожнини.
Після цього препаровані міоми негайно вводять в придатний стерильний буфер (Мігоп М7
Вийег (Патент США 5328821) або буфер для трансплантології Міазрап) при 4"С для подальшого
Зо транспортування. Після цього на стерильному столі з постійним зволоженням тканину ЛМ нарізали на дрібні шматочки з довжиною розрізу 2х2х2 мм або 2х4х4 мм, і шматочки тканини зберігали в планшеті для клітинних культур в ФСБ при кімнатній температурі до трансплантації (М Ніївсн еї а. 2010, ІБСОЕ абрзігасі 5 ргезепіайоп).
Імунодефіцитних мишей (СК СІЮ, СВ17 5СІЮ, ІСК-Нійг ЗСІО або 5СІЮО бежеві миші) піддавали оваріектомії віком 6-8 тижнів (ОХ). Не раніше ніж через один тиждень після оваріектомії, кульки, що вивільняють 17р-естрадіол (Е2, 0.05 мг/90 доб, Іппомайме Кезеагсі ої
Атегіса, номер за каталогом МЕ-121) і прогестерон (Р, 25 мг/60 доб, Іппомаїме Кезеагсп ої
Атегіса, номер за каталогом 5Р-131) (Іппомаїйме Кезеагсп ої Атегіса, Загазоїа, Ріогічда/ььшА) трансплантували в область шиї тварин. Альтернативно тваринам можна було застосовувати замісну терапію за допомогою інших імплантатів або способів, які забезпечують безперервне вивільнення гормонів 17р-естрадіол і прогестерон. Сюди включені, наприклад, імплантати на основі інших матриць, міні осмотичні помпи, або також силіконові трубочки, заповнені гормонами і загерметизовані.
Одночасно з гормональними кульками кожна тварина отримувала трансплантати з восьми 2гх2х2 мм або чотирьох 2х4х4 мм ЛМ шматочків тканини підшкірно в абдомінальну область.
Контрольні групи і терапевтичні групи, кожна одержували однакову кількість ксенотрансплантатів на пацієнта. Як правило, застосовували 4-5 мишей на терапевтичну групу і тканину від пацієнтів.
Після оперативного втручання рани закривали затискачами або тканинним клеєм на основі акрилу (Нівїоасгуї, Вгашп). Приблизно через 10-14 днів після оперативного втручання, мишей розділяли на дві групи. Контрольна група одержувала один або два рази на добу через шлунковий зонд, довготривалий сумісний наповнювач, який був придатним для речовини, про яку йде мова, наприклад, 1 95 тилоза МН 300/2.5 95 ПЕГ 400 у воді або 10 95 НМП/90 95 ПЕГ-300.
Терапевтична група одержувала досліджувану речовину один або два рази на добу у тому ж самому наповнювачі. Типовий експериментальний план для експерименту з ЛМ ксенотрансплантатом був наступним: мг/кг/д лікування
ОСЬ | ян | едрюто 1 Р 25 мг/60 доб кулька 16.6 50 дней . 3-5 донорів/оексперимент
Наповнювач перорально -
Е2 0.05 мг/90 доб кулька 0.022 ве мишей на донора, 2. |Р 25 мг/60 доб кулька 16.6 50 дней донорів/'експеримент
Антиандроген перорально Х (донори є ідентичними . донорам в контрольній групі)
Після тривалості дослідження протягом 50-60 днів мишей умертвляли і ксенотрансплантати
ЛМ видаляли і препарували. У випадку сполук з сильною дією тривалість дослідження повинна бути зменшена до 40 днів.
Тканина ЛМ іп 5йи як правило, відрізнялась надмірним синтезом і накопиченням білків
Зо позаклітинного матриксу, і підвищеною клітинною проліферацією. Які привели до збільшення ваги або об'єму трансплантатів. За допомогою описаного вище експериментального способі відбувався безперервний підшкірний, гормонозалежний ріст ксенотрансплантатів ЛМ у миції, і гістологично у них були типові властивості, зазначені вище (М Егіїзсп еї аї. 2010, ІБСЕ арвігасі 8 їаїк). Внаслідок цього до кінця дослідження, вага трансплантата була прийнята як основний параметр для оцінки росту ксенотрансплантатів. Якщо конкретні механізми дії досліджуваний речовин були відомі або передбачуваними, то на додаток до проліферації клітин і/або співвідношення позаклітинного матриксу були визначені за допомогою гістологічного забарвлення.
Статистичний аналіз експерименту
Одержана шляхом спостерігання вага трансплантата, як передбачалося, повинна мати логарифмічно нормальний розподіл. Для визначення терапевтичного ефекту, логарифми ваги були застосовані в змішаній лінійній моделі з "лікуванням", як фіксованим і "пацієнт", як випадковим ефектом. Для того щоб описати кореляцію між вимірюваннями на мишу, передбачалась структура "складена симетрія". Ступені волі були пристосовані для гетероскедастичності й ці терапевтичні групи порівнювали з контрольною групою ЛМ- ксенотрансплантату за допомогою тесту Даннета.
Для більш простого оцінювання також передбачалося, що вага трансплантатів повинна мати логарифмічно нормальний розподіл і логарифми ваги терапевтичних груп порівнювали з ЛМ- ксенотрансплантатною контрольною групою за допомогою тесту Даннета (СгарпРааРгізт м.5.04).
Для сполуки згідно з винаходом приклад 23, інгібувальну дію на ріст ксенотрансплантатів
Зо
ЛМ визначали за допомогою цього аналізу (див. фіг. 1).
На фіг. 1 показано значне інгібування росту ксенотрансплантатів лейоміоми матки з дозуванням в 70 мг/кг/доб прикладу 23 в 3-х з 4 незалежних експериментів, проведених з тканиною лейоміоми від різних донорів. Середнє інгібування нормалізованого росту ксенотрансплантату більше ніж трансплантаційна вага в день 0 (показаний пунктирною лінією при 40 мг) складає -24 95 для дози 25 мг/кг/доб прикладу 23 і -59 95 для дози 70 мг/кг/доб.
Дослідження росту міометрію у андроген-заміщеної миші після оваріектомії
Дію, що інгібує ріст інгібіторів андрогенного рецептора досліджують на тваринних моделях у оваріектомованих (0УХ) самок мишей, заміщених дигідротестостероном (ДІІТ).
Дослідження росту матки у оваріектомованих самок гризунів, заміщених 17р-естрадіолом, наприклад, щури й миші, являє собою встановлений аналіз для визначення ефективності речовин з естрогенною або антиестрогенною дією. Тим не менше, міометрій матки також є андроген-залежним органом.
Експресія андрогенного рецептора, яка може бути стимульована естрогенами, була визначена імуногістологічно в біометрії й в ЛМ (У/еїпца еї аї. (2002) Віо!. Кергод., 67: 6167;
Мегіеп5 еї аІ. (2001) Еиг У Ореїеї Супесо! Кергой Віої), і метаболізм молекули попередника андростендіону в активні андрогени тестостерон і дигідротестостерон (дазоппі еї аї. (1982) У еіегоїй Віоспет). В тваринній моделі андрогени стимулюють ріст шару міометрію матки (МоБіпі
Раг еї аІ. (2007) Еиг У Ореїеї Супесої! Кергой Віої!; Мапіепгтеї еї аї. (2005) ЕпадосгіпоІоду), який може інгібуватися за допомогою введення антиандрогенів. Внаслідок цього дослідження росту міометрію може бути застосовано як прискорене випробування для речовини з андрогенною/антиандрогенною дією.
Для цього 4-6--ижневих самок щурів або 6-8-тижневих мишей піддавали оваріектомії. Не раніше ніж через один тиждень після оваріектомії, тварини одержували щоденно протягом 7 днів, 10 мг/кг дигідротестостерону в бензилбензоат/рицинова олія (144) у вигляді підшкірної ін'єкції. Одночасно протягом періоду в сім днів тваринам щоденно вводили перорально досліджувані речовини в НМП/ПЕГ-300 1-9. В кінці дослідження тварин умертвляли, і вагу препарованої матки визначали як первинний параметр для стимулювального ріст ефекту андрогенів. При більш ретельному гістологічному аналізі, додатково в гістологічних зрізах
Зо можуть бути визначені висота або площа міометрію як параметри для росту міометрію.
Експериментальна група, якій перорально вводили тільки дигідротестостерон і наповнювач речовини, являє собою позитивний контроль; як негативний контроль, група, якій вводили тільки наповнювач дигідротестостерону підшкірно і наповнювач перорально.
Для експерименту, дослідження росту матки здійснювали на чотирьохтижневих самицях щурів (лінія: Нап-М/ізіаг). Тварин піддавали оваріектомії, і через 1-2 тижні протягом семи днів здійснювали лікування за допомогою 10 мг/кг ДГ і відповідної досліджуваної речовини в дозах 20 мг/кг і 50 мг/кг як описано вище. Після цього тварин умертвляли і матку видаляли і зважували. Вагу матки нормалізували відносно маси тіла тварин, з 0 95 ростом, що відповідає відносній вазі матки в контрольній групі без дигідротестостерону і без речовини, і з 100 95 ростом, що відповідає контрольній групі з дигідротестостероном, але без речовини.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (І) (в) Тр Дт (в) 4 ( Я А М 1 А (), в якій В означає Н, ціано, фтор, хлор або бром; А означає феніл або 5-членний гетероарил, при цьому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого 3:
галогену, ціано, алкілу-, галогеналкілу-, циклоалкілу-, гетероциклілу-, гідрокси, алкокси-, фторалкокси-, циклоалкілокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, циклоалкіламіно-, алкілциклоалкіламіно-, дициклоалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, циклоалкілкарбоніламіно-, алкілсульфанілу-, циклоалкілсульфанілу-, алкілсульфонілу-, циклоалкілсульфонілу-, аміносульфонілу-, алкіламіносульфонілу-, циклоалкіламіносульфонілу-; алкоксикарбонілу-; п-0, 1 або 2; або одна з її солей, з її сольватів або з сольватів її солей.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В' означає Н, ціано, фтор або бром; А означає феніл або 5-ч-ленний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від іншого 3: галогену, ціано, алкілу-, галогеналкілу-; п-0 або 1; або одна з її солей, з її сольватів або з сольватів її солей.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає Н, бром, ціано або фтор; А означає феніл або 5-ч-ленний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від іншого 3: фтору, хлору, ціано, метилу або трифторметилу; по або 1; або одна з її солей, з її сольватів або з сольватів її солей.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з: фтору, хлору, ціано, метилу або трифторметилу;
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений фтор-замісником.
6. Сполука за п. 1, вибрана з М-Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексилуметил)-4-фторбензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду, Зо М-(транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил|-3,4-дифторбензаміду, М-(Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексилуметил)-3-метилізоксазол-4-карбоксаміду, М-(Чтранс-4-((8-фторхінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)метил)-ізоксазол-5-карбоксаміду, М-(Чтранс-4-((8-фторхінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексилуметил)ізоксазол-3-карбоксаміду, М-(Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексилуметил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду, М-Странс-4-((8-фторхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексилуметил)-1 Н-піразол-3-карбоксаміду, М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)уциклогексил|метил)-3,4-дифторбензаміду, М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)уциклогексил|метил)-3-фторбензаміду, М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)уциклогексил|метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3-фторбензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)/уокси|Їциклогексил)-3,4-дифторбензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|ЇциклогексилІу-3-фтор-4-метилбензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-4-ціанобензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3-фтор-4-(трифторметил)бензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-4-фторбензаміду, М-(транс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-З-хлор-4-фторбензаміду, М-(транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил)-3-фторбензаміду, М-Странс-4-((8-бромхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду, М-Странс-4-(8-бромхінолін-4-іл)уокси|циклогексил)метил)ізоксазол-З-карбоксаміду, М-Чгранс-4-(4-хінолілокси)уциклогексил|метил)-4-ціанобензаміду, М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-3,4-дифторбензаміду, М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-4-фторбензаміду, М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду, З-хлор-М-/транс-4-((8-ціанохінолін-4-іл/окси|Їциклогексил)-4-фторбензаміду, М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-3-фтор-4-метилбензаміду, 4-хлор-М-/транс-4-((8-ціанохінолін-4-іл/окси|Їциклогексил)-3-фторбензаміду, М-(транс-4-(8-ціанохінолін-4-іл/уокси|Їциклогексил)-3,5-дифторбензаміду, М-Чтранс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексилуметил)ізоксазол-3-карбоксаміду, М-(Странс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)/окси|Їциклогексилуметил)-5-метилізоксазол-3-карбоксаміду.
7. Сполука за п. 1, яка являє собою М-(транс-4-((8-ціанохінолін-4-іл)уокси|Їциклогексил)-3- 60 фторбензамід.
8. Спосіб одержання сполуки формули (І) або однієї з її солей, її сольватів або сольватів її солей за п. 1, який відрізняється тим, що сполука загальної формули (ІІ) кое п МН, (9) 7 М 4 в (1), в якій ВЕ! і п мають значення, визначене в п. 1, взаємодіє з хлорангідридом кислоти А-СОСІ, причому А має значення, визначене в п. 1, в присутності основи, і одержану сполуку формули (І) перетворюють за вибором з відповідним (Її) розчинником і/або (ії) основою або кислотою на її сольват, сіль і/або сольват солі.
9. Спосіб одержання сполуки формули (І) або однієї з її солей, її сольватів або сольватів її солей за п. 1, який відрізняється тим, що сполука загальної формули (Ії) Ко п МН, (9) ро М 4 в (1), в якій ВЕ! і п мають значення, визначене в п. 1, взаємодіє з кислотою А-СООН, в якій А має значення, визначене в п. 1, в присутності придатного зв'язувального реагенту і основи, і одержану сполуку формули (І) перетворюють за вибором з відповідним (ї) розчинником і/або (ії) основою або кислотою на її сольват, сіль і/або сольват солі.
10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, в якій К'-ціано, або однієї з її солей, її сольватів або сольватів її солей, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (МІЇ) 19) ча ре й ПМ А Н (в) - М Ве МИ в якій п і А мають значення, визначене в п. 1,
піддають реакції обміну бром/ціано, і одержану сполуку формули (І), в якій К'-ціано, перетворюють за вибором з відповідним (Її) розчинником і/або (ії) основою або кислотою на її сольват, сіль і/або сольват солі.
11. Сполука за будь-яким з пп. від 1 до 7 для застосування в лікуванні і/або попередженні гіперпроліферативного захворювання.
12. Сполука для застосування за п. 11, причому гіперпроліферативне захворювання являє собою залежне від андрогенного рецептора гіперпроліферативне захворювання.
13. Сполука за будь-яким з пп. від 1 до 7 для застосування в лікуванні і/або попередженні синдрому полікистозних яєчників.
14. Лікарський засіб, що містить сполуку за будь-яким з пп. від 1 до 7 в комбінації з іншою діючою речовиною.
15. Лікарський засіб, що містить сполуку за будь-яким з пп. від 1 до 7 в комбінації з інертним, нетоксичним, фармацевтично придатним наповнювачем.
16. Сполука загальної формули (Ії) а ХУ Що (в) в: 75 М в' Ії ! в якій Е! і п мають значення, визначене в п. 1.
UAA201500561A 2012-06-26 2013-06-24 N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів UA115447C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12004764 2012-06-26
PCT/EP2013/063118 WO2014001247A1 (en) 2012-06-26 2013-06-24 N-[4-(Quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115447C2 true UA115447C2 (uk) 2017-11-10

Family

ID=48699019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500561A UA115447C2 (uk) 2012-06-26 2013-06-24 N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів

Country Status (41)

Country Link
US (1) US9428460B2 (uk)
EP (1) EP2864291B1 (uk)
JP (1) JP6181172B2 (uk)
KR (1) KR20150023880A (uk)
AP (1) AP3919A (uk)
AR (1) AR091565A1 (uk)
AU (1) AU2013283543B2 (uk)
BR (1) BR112014032538A2 (uk)
CA (1) CA2877786C (uk)
CL (1) CL2014003443A1 (uk)
CO (1) CO7170167A2 (uk)
CR (1) CR20140593A (uk)
CU (1) CU20140144A7 (uk)
CY (1) CY1118412T1 (uk)
DK (1) DK2864291T3 (uk)
DO (1) DOP2014000295A (uk)
EA (1) EA028063B1 (uk)
EC (1) ECSP14032516A (uk)
ES (1) ES2609455T3 (uk)
HK (1) HK1206346A1 (uk)
HR (1) HRP20161745T1 (uk)
HU (1) HUE032306T2 (uk)
IL (1) IL236146B (uk)
JO (1) JO3342B1 (uk)
LT (1) LT2864291T (uk)
MA (1) MA37700B1 (uk)
ME (1) ME02590B (uk)
MX (1) MX2014016054A (uk)
NZ (1) NZ703100A (uk)
PE (1) PE20150154A1 (uk)
PH (1) PH12014502869B1 (uk)
PL (1) PL2864291T3 (uk)
PT (1) PT2864291T (uk)
RS (1) RS55500B1 (uk)
SG (1) SG11201408254UA (uk)
SI (1) SI2864291T1 (uk)
TN (1) TN2014000532A1 (uk)
TW (1) TWI600646B (uk)
UA (1) UA115447C2 (uk)
UY (1) UY34881A (uk)
WO (1) WO2014001247A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015164374A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
JP2019519485A (ja) * 2016-05-04 2019-07-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
KR20190004742A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328821A (en) 1991-12-12 1994-07-12 Robyn Fisher Cold and cryo-preservation methods for human tissue slices
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CA2413579A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Eli Lilly And Company Methods and compounds for inhibiting mrp1
CA2454538A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
KR100863667B1 (ko) 2002-09-11 2008-10-15 가부시끼가이샤 구레하 아민 화합물 및 그 용도
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
WO2004067516A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20070185148A1 (en) 2004-03-17 2007-08-09 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2005117570A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Jack Saffron Feeding dish to prevent pest infestation
AU2005304962B2 (en) 2004-11-09 2009-11-19 Smithkline Beecham Corporation Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
US20060293341A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Vrej Jubian Alkyl sulfonamide derivatives
CN101378747A (zh) 2006-02-06 2009-03-04 昭和电工株式会社 增白皮肤病制剂
CA2655128A1 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2008064432A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 The University Of Sydney Polycyclic molecular compounds
US8377949B2 (en) 2007-08-16 2013-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazolinedione chymase inhibitors
UY31432A1 (es) * 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
US20110104161A1 (en) 2008-05-14 2011-05-05 Burgess Teresa L Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
CA2738583A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
ES2427342T3 (es) 2009-07-21 2013-10-30 Gilead Sciences, Inc. Ácidos 5-alquiniltien-2-ilcarboxílicos como inhibidores de virus de los Flaviviridae
WO2011029782A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs
PT2592933T (pt) 2010-07-16 2017-05-23 Gaweco Anderson Inibidores de mif e suas utilizações

Also Published As

Publication number Publication date
PE20150154A1 (es) 2015-02-19
UY34881A (es) 2014-01-31
JP2015521641A (ja) 2015-07-30
CA2877786C (en) 2020-08-25
US9428460B2 (en) 2016-08-30
AU2013283543A1 (en) 2015-01-29
AR091565A1 (es) 2015-02-11
PT2864291T (pt) 2017-01-06
SI2864291T1 (sl) 2017-01-31
AP3919A (en) 2016-11-30
SG11201408254UA (en) 2015-01-29
TWI600646B (zh) 2017-10-01
MA20150269A1 (fr) 2015-08-31
TN2014000532A1 (en) 2016-03-30
RS55500B1 (sr) 2017-05-31
HK1206346A1 (en) 2016-01-08
CY1118412T1 (el) 2017-06-28
PL2864291T3 (pl) 2017-07-31
JO3342B1 (ar) 2019-03-13
CL2014003443A1 (es) 2015-06-26
ES2609455T3 (es) 2017-04-20
CU20140144A7 (es) 2015-08-27
MA37700B1 (fr) 2018-03-30
EP2864291B1 (en) 2016-10-05
LT2864291T (lt) 2017-01-10
EA028063B1 (ru) 2017-10-31
AP2014008141A0 (en) 2014-12-31
AU2013283543B2 (en) 2017-11-02
MX2014016054A (es) 2015-04-10
EP2864291A1 (en) 2015-04-29
HUE032306T2 (en) 2017-09-28
CO7170167A2 (es) 2015-01-28
ECSP14032516A (es) 2015-12-31
NZ703100A (en) 2016-10-28
DK2864291T3 (en) 2017-01-16
JP6181172B2 (ja) 2017-08-16
IL236146A0 (en) 2015-02-01
PH12014502869A1 (en) 2015-02-23
PH12014502869B1 (en) 2015-02-23
ME02590B (me) 2017-06-20
CR20140593A (es) 2015-02-16
IL236146B (en) 2018-05-31
WO2014001247A1 (en) 2014-01-03
BR112014032538A2 (pt) 2017-06-27
CA2877786A1 (en) 2014-01-03
CN104684896A (zh) 2015-06-03
DOP2014000295A (es) 2015-01-31
HRP20161745T1 (hr) 2017-02-24
EA201500039A1 (ru) 2015-06-30
KR20150023880A (ko) 2015-03-05
US20150191431A1 (en) 2015-07-09
TW201400460A (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102083857B1 (ko) 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도
US9512169B2 (en) 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments
AU2008241527B2 (en) Triazole derivatives which are Smo antagonists
UA115447C2 (uk) N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів
UA111739C2 (uk) Імідазопіридазини як інгібітори аkt-кінази
KR102373202B1 (ko) [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1h-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
CA2901632A1 (en) Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (akr1 c3)
WO2019002015A1 (en) NOVEL 17-BETA HETEROARYL STEROID COMPOUNDS AS AKR1C3 INHIBITORS
TW202043203A (zh) 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物
CN104684896B (zh) 作为雄激素受体拮抗剂的n‑[4‑(喹啉‑4‑基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、其制法及其用作药品的用途