TWI805742B - 化合物及其用於緩解停經相關症狀的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種用於緩解停經相關症狀的荷爾蒙置換療法、相關的化合物及相關的包裝單元，所述治療基於以特定每日劑量對雌性哺乳類施予雌四醇成分，且選擇性地與助孕素類成分併用。與現有用於緩解停經相關症狀可用的方法比較時，所述療法具有統計學上顯著的功效，且同時具有有利的副作用特徵。

Description

化合物及其用於緩解停經相關症狀的用途
本發明關於用於緩解停經相關症狀的荷爾蒙置換療法(hormone replacement therapy)及相關化合物以及相關包裝單元，所述治療基於以特定每日劑量對雌性哺乳類施予雌四醇成分，且選擇性地與助孕素類成分併用。
如本文中進一步詳述，與現有用於緩解停經相關症狀可用的方法比較時，所述療法展現統計學上顯著的功效，且同時具有有利的副作用特徵(profile for side effects)。
荷爾蒙置換療法(HRT)係用於描述未平衡的(unopposed)***(oestrogen)的使用(用於經歷過子宮切除術(hysterectomy)的婦女)或合併的***-助孕素療法(用於仍有子宮的婦女)。HRT的目標為緩解停經症狀，最重要的為如熱潮紅(hot flushes)的血管舒縮症狀(vasomotor symptoms)(VMS)。與更年期前期(perimenopause)及停經相關的其他對***療法有反應的疾病或症狀包含骨質疏鬆(osteoporosis)、***萎縮(vaginal atrophy)及睡眠障礙(當與熱潮紅相關)。
在停經過渡(menopausal transition)之晚期及停經後期(post-menopause)之早期最常發生VMS。VMS為最明顯的停經併發症。估計建議 大約75%超過50歲的婦女患有熱潮紅(Utian et al.,2005,"Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy,estradiol acetate,for relief of menopause symptoms" Menopause 12(6)：708-715)。儘管有大約10%經歷超過10年，多數經歷大約2年的熱潮紅(Rodstrom et al.,2002,"A longitudinal study of the treatment of hot flushes：the population study of women in Gothenburg during a quarter of a century" Menopause 9(3)：156-161)。VMS可對身體及心理-社會造成損害，因此降低生活品質，也為婦女尋求停經之醫療照顧的主要原因之一(Santoro,2008,"Symptoms of menopause：hot flushes" Clin Obstet Gynecol 51(3)：539-548)。
***及尿道的黏膜上皮對***非常敏感，且***的缺陷導致所述之上皮的兩者變薄。此導致外陰***萎縮(vulvovaginal atrophy)(VVA)及尿路併發症，造成***乾燥、搔癢、***困難、排尿困難、頻尿及增加反覆***的風險。在2014年早期，國際婦女性性健康研究學會(International Society for the Study of Women’s Sexual Health)(ISSWSH)及北美更年期學會(North American Menopause Society)(NAMS)認可「停經期泌尿生殖症候群(genitourinary syndrome of menopause(GSM))」的術語代替術語VVA。使用新術語的理論基礎為用語VVA太具有限制性，而GMS為包含症狀性VVA以及與低***等級相關之下尿道症狀更有理解力的術語(Portman et al.,2014,"Genitourinary syndrome of menopause：new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health and the North American Menopause Society" Menopause 21(10)：1063-1068)。值得注意的是，GSM術語尚未在FDA及EMA發行之用於產業的指引所採用，因此本文將使用VVA術語。
***療法仍是用於緩解停經症狀，特別是VMS的黃金標準(gold standard)。所有施予的路徑似乎對於症狀緩解有相同的效果，但其代謝反應不同。***應持續使用，在過去的療程中***在曆月(calendar month)的第1天至第25天施予被認為是過時的。婦女經常在非施予日中得到VMS，且每個月幾天的停藥並無已知的優點。
目前的HRT，所有具有完整子宮的婦女除了需要***之外還需要助孕素以避免少數發生在***療法的6個月後的子宮內膜增生(endometrial hyperplasia)及後成的上皮癌(carcinoma)。助孕素可連續或依序施予(例如，每個月10至14天、或每3個月14天)。
***療法為在美國及歐洲用於停經VMS效果最一致的治療。隨著婦女健康關懷研究刊物主要報導的安全問題(Anderson et al.,2004,"Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy：the Women's Health Initiative randomized controlled trial" JAMA 291(14)：1701-1712)以及持續有受試者尋求治療，鑑別***用於緩解停經症狀的最低有效劑量為臨床上的挑戰(Simon et al.,2007,"Menopausal hormone therapy for vasomotor symptoms：balancing the risks and benefits with ultra-low doses of estrogen" Expert Opin Investig Drugs 16(12)：2005-2020)。此外，開發較目前使用的那些更安全的***是個挑戰。
在2016年的刊物中，Coelingh Bennink等人(“Clinical effects of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women”,Maturitas,2016 Sep；91：93-100)報導在49個停經後婦女中部分隨機、開放標記、多次遞增劑量研究，所述49個停經後婦女每日接受2mg雌四醇或2mg戊酸雌二 醇(estradiol valerate)28天(研究的隨機部分)，接著劑量累增至每日10、20以及40mg的雌四醇(研究的非隨機部分)。作者比較了戊酸***(2mg)或僅有兩個劑量之雌四醇(2及10mg)對篩選每周具有>35次熱潮紅之受試者緩解其熱潮紅的功效(注意表1的a)。作者報導每天劑量2mg雌四醇可以減少熱潮紅與出汗的平均次數，同時在每日劑量2mg雌四醇組中發現子宮內膜厚度穩定，但在10mg雌四醇組中子宮內膜厚度增加(摘要)。
在此研究中，由於作者並未在20mg及40mg雌四醇組中測量VMS，作者似乎認為對所屬領域具有通常知識者而言僅有低劑量(2mg及10mg)適合用於VMS的管理。進一步地，所屬領域具有通常知識者習得在降低每日熱潮紅的次數上2mg的每日劑量與10mg的每日劑量一樣有效(例如，參見Coelingh Bennink et al.,Maturitas,2016的第3圖)。此外，刊物教示所屬領域具有通常知識者2mg的每日劑量未改變子宮內膜厚度，而10mg的每日劑量對子宮內膜厚度有重要影響(例如參見Coelingh Bennink et al.,Maturitas,2016的第2圖)。所屬領域具有通常知識者因此總結，用於治療VMS之雌四醇的最低有效劑量為每日2mg。
相對於先前技術，本發明意外的發現對停經過渡期及停經後期的女性之VMS之雌四醇的最低有效劑量為每日大約15mg。
最低有效劑量的決定需要計算許多參數，所述參數不僅考量每日VMS平均次數(如Coelingh Bennink et al in Maturitas,2016已做的方式)，也考量本文之後進一步定義的VMS嚴重度及每周加權分數。
因此，就功效而言，意外的發現需要15mg的每日劑量以在VMS上取得確定的效果。
進一步地，最低有效劑量的設定應考量反應在與治療相關的副作用中，例如各組中退出研究之患者的人數、或在各組中需要進行的組織切片的次數。
於此方面，令人驚訝地的從如不良事件(adverse events)總數、組織切片次數、或退出研究的患者的人數等參數觀察到，以每日劑量15mg雌四醇治療患者有相較於以較低每日劑量10mg雌四醇治療患者具有更佳的安全性。
在下列段落編號1至15的中描述本發明的實施例。
1.一種用於緩解停經相關症狀的組合物，其中所述組合物包含雌四醇成分，以及其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
2.一種用於緩解選自熱潮紅(hot flashes)、發汗(sweating attacks)、夜汗(night sweats)、發冷(chills)、汗水增加(increased perspiration)、心悸(palpitations)及其組合的血管舒張(vasomotor)症狀的組合物，其中所述組合物包含雌四醇成分，且其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
3.一種用於緩解選自憂鬱、煩躁(irritability)、心情變化、失眠(insomnia)、睡眠障礙、焦慮(anxiety)、神經緊繃(nervous tension)及其組合的更年過渡期情緒方面症狀的組合物，其中所述組合物包含雌四醇成分，且其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
4.一種用於緩解選自關節痛、骨密度流失、尿道感染、尿失禁、***乾燥、子宮脫垂(uterine prolapse)、肌理變化、體重增加、***困難(dyspareunia)、心血管疾病、糖尿病及其組合的更年過渡期生理方面症狀的組合 物，其中所述組合物包含雌四醇成分，且其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
5.一種用於減少VMS頻率、VMS嚴重度、熱潮紅每周加權分數、***乾燥、***困難及其組合的組合物，或用於根據MRS及/或MENQOL調查表改善生活品質的組合物，其中所述組合物包含雌四醇成分，且其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
6.一種用於根據MRS及/或MENQOL調查表改善更年期受試者之生活品質的組合物，其中所述組合物包含雌四醇成分，且其中所述組合物以每日劑量等於大約15mg的雌四醇施予。
7.用於根據前述段落1-6中任一項所述的組合物，其中所述組合物每日施予至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少12周。
8.用於根據前述段落1-7中任一項所述的組合物，其中額外使用包含助孕素類(progestogenic)成分的第二組合物。
9.用於段落8的組合物，其中所述助孕素類成分選自屈螺酮(drospirenone)、助孕酮(progesterone)及去氫孕酮(dydrogesterone)。
10.用於段落8的組合物，其中助孕酮以每日劑量從50mg至200mg施予。
11.用於根據前述段落1-7中任一項所述的組合物，其中額外使用包含巴多昔芬(bazedoxifene)的第二組合物。
12.一種用於根據前述段落8-11中任一項所述的組合物，其中包含助孕素類成分或巴多昔芬的所述第二組合物與包含雌四醇成分的組合物相同。
13.一種用於根據前述段落1-12中任一項所述的組合物，其中雌四醇成分為雌四醇，較佳為雌四醇單水合物。
14.一種用於根據前述段落中之任一項所述的組合物，其中所述組合物以口服劑量單位配製。
15.用於根據前述段落14的組合物，其中口服劑量單位配製成對應於每日劑量單位。
在下列經段落16至30的編號中描述本發明額外的實施例。
16.一種緩解停經相關症狀的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
17.一種緩解選自熱潮紅、發汗、夜汗、發冷、汗水增加、心悸及其組合的血管舒張症狀的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
18.一種緩解選自憂鬱、煩躁、心情變化、失眠、睡眠障礙、焦慮、神經緊繃及其組合的更年過渡期情緒方面症狀的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
19.一種緩解選自關節痛、骨密度流失、尿道感染、尿失禁、***乾燥、子宮脫垂、肌理變化、體重增加、***困難、心血管疾病、糖尿病及其組合的更年過渡期生理方面症狀的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
20.一種減少VMS頻率、VMS嚴重度、熱潮紅每周加權分數、***乾燥、***困難及其組合的方法，或根據MRS及/或MENQOL調查表改善生活品質的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
21.一種根據MRS及/或MENQOL調查表改善更年期受試者之生活品質的方法，所述方法包含以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予包含雌四醇成分的組合物。
22.根據前述段落16-21中任一項所述的方法，其中所述組合物每日施予至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少12周。
23.根據前述段落16-22中任一項所述的方法，其中額外使用包含助孕素類(progestogenic)成分的第二組合物。
24.根據段落23所述的方法，其中所述助孕素類成分選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮。
25.根據段落23所述的方法，其中助孕酮以每日劑量從50mg至200mg施予。
26.根據前述段落16-22中任一項所述的方法，其中額外使用包含巴多昔芬的第二組合物。
27.根據前述段落23-26中任一項所述的方法，其中包含助孕素類成分或巴多昔芬的所述第二組合物與包含雌四醇成分的組合物相同。
28.根據前述段落16-27中任一項所述的方法，其中雌四醇成分為雌四醇，較佳為雌四醇單水合物。
29.根據前述段落任一項所述的方法，其中所述組合物以口服劑量單位配製。
30.根據段落29所述的方法，其中口服劑量單位配製成對應於每日劑量單位。
在下列段落編號31至45中描述本發明額外的實施例。
31.一種有效含量的雌四醇成分在製造用於緩解停經相關症狀之組合物中的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
32.一種有效含量的雌四醇成分在製造用於緩解選自熱潮紅(hot flashes)、發汗(sweating attacks)、夜汗(night sweats)、發冷(chills)、汗水增加 (increased perspiration)、心悸(palpitations)及其組合的血管舒張(vasomotor)症狀之組合物的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
33.一種有效含量的雌四醇成分在製造用於緩解選自憂鬱、煩躁、心情變化、失眠、睡眠障礙、焦慮、神經緊繃及其組合的更年過渡期情緒方面症狀之組合物的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
34.一種有效含量的雌四醇成分在製造用於緩解選自關節痛、骨密度流失、尿道感染、尿失禁、***乾燥、子宮脫垂、肌理變化、體重增加、***困難、心血管疾病、糖尿病及其組合的更年過渡期生理方面症狀之組合物的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
35.一種有效含量的雌四醇成分在製造用於減少VMS頻率、VMS嚴重度、熱潮紅每周加權分數、***乾燥、***困難及其組合之組合物、或用於根據MRS及/或MENQOL調查表改善生活品質之組合物的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
36.一種有效含量的雌四醇成分在製造根據MRS及/或MENQOL調查表改善更年期受試者之生活品質之組合物的用途，其中雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg之雌四醇施予。
37.根據上述段落31-36中任一項所述的用途，其中所述組合物每日施予至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少12周。
38.根據上述段落31-37中任一項所述的用途，其中額外使用包含助孕素類成分的第二組合物。
39.根據上述段落38所述的用途，其中所述助孕素類成分選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮。
40.根據上述段落38所述的用途，其中助孕酮以每日劑量從50mg至200mg施予。
41.根據上述段落31-37中任一項所述的用途，其中額外使用包含巴多昔芬的第二組合物。
42.根據上述段落38-41中任一項所述的用途，其中包含助孕素類成分或巴多昔芬的所述第二組合物與包含雌四醇成分的組合物相同。
43.根據上述段落31-42中任一項所述的用途，其中雌四醇成分為雌四醇，較佳為雌四醇單水合物。
44.根據上述段落中任一項所述的用途，其中所述組合物以口服劑量單位配製。
45.根據段落44所述的用途，其中口服劑量單位配製成對應於每日劑量單位。
在下列段落編號46至53的中描述本發明額外的實施例。
46.一種包裝單元，所述包裝單元包含至少14個，較佳為至少21個，更佳為至少28個容器，所述容器用於保存經單獨包裝且能單獨地移除的每日固體口服劑型，其中各該容器包含含有大約15mg雌四醇的至少一固體劑型。
47.根據段落46所述的包裝單元，其中包裝單元額外包含至少10個，較佳為12個，或更佳為14個額外的容器，所述額外的容器用於保存經分開包裝且能單獨地移除的每日，較佳為固體，口服劑型，其中各該額外的容器包含至少一，較佳為固體，含有助孕素類成分的劑型。
48.根據段落46所述的包裝單元，其中用於保存包含助孕素類成分之劑型的各額外的容器，在兩種固體劑型需要於同一天施予時，視覺上單獨地佈置在用於保存包含雌四醇的固體劑型的容器的旁邊。
49.根據段落47或48所述的包裝單元，其中所述助孕素類成分選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮。
50.根據段落49所述的包裝單元，其中助孕素類成分為助孕酮，且其中各額外的容器包含含有大約200mg助孕酮的至少一劑型。
51.根據段落46所述的包裝單元，其中包裝單元額外包含相同數量額外的容器，所述額外的容器用於保存經單獨包裝且能單獨地移除的每日，較佳為固體，口服劑型，其中各額外容器包含至少一，較佳為固體，包含助孕素類成分的劑型，其中所述助孕素類成分較佳為選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮，其中所述助孕素類成分更佳為助孕酮，且其中額外的容器包含含有大約100mg助孕酮的至少一固體劑型。
52.根據段落46所述的包裝單元，其中至少10個，較佳為至少12個，更佳為14個固體劑型額外地包含助孕素類成分。
53.根據段落46所述的包裝單元，其中各固體劑型額外地包含助孕素類成分。
所屬領域具有通常知識者將理解，段落編號47至53之實施例的敘述可以等同於呈現為組件式套組(kit-of-parts)，其含有第一包裝單元，例如含有包含雌四醇成分的劑量單位的泡鼓包裝(blister pack)、以及不同的第二包裝單元，例如含有包含助孕素類成分的劑量單位不同的第二種泡鼓包裝。
所屬領域具有通常知識者將額外了解，在本發明的範疇中，例如泡鼓包裝的包裝單元可以被編號或以其他方式標記。
在本發明的範疇中，各包裝單位可以為包含硬紙板、紙板、鋁箔塑膠背襯封裝的泡鼓包裝，並封裝在合適的蓋子中。
在本發明一特定的實施例中，包裝單元為包含28個容器或28個容器中的倍數個容器，例如28個容器的2至12倍。
定義
此全文中使用的用語「雌四醇成分(estetrol component)」涵蓋選自基本上由雌四醇；雌四醇的酯類，其中至少一羥基基團(hydroxyl groups)的氫原子經具有1-25個碳原子的烴羧酸(hydrocarbon carboxylic)、磺酸(sulfonic acid)或胺磺酸(sulfamic acid)的醯基(acyl radical)取代；及其組合所組成的群組中的物質。更佳地，雌四醇成分為雌四醇(包含雌四醇水合物)。最佳地，在劑量單位中包含的雌四醇成分為雌四醇單水合物。
本文使用的用語「雌四醇(estetrol)」指的是1,3,5(10)-雌三烯-3,15α,16α,17β-四醇(1,3,5(10)-estratrien-3,15alpha,16alpha,17beta-tetrol)或15α-羥基***(15alpha-hydroxyestriol)以及雌四醇的水合物，例如雌四醇單水合物。
用語「助孕素類成分(progestogenic component)」係定義為能夠體內觸發助孕素類反應的物質、或能夠體內放出這些物質的前驅物。通常助孕素類成分能夠結合至助孕素受體。
在本發明的上下文中，其他化合物可與雌四醇成分一併使用，以施予至具有子宮的婦女。選擇性***受體調節劑(selective estrogen receptor modulators)(SERMs)定義在本發明的方法中與雌四醇成分結合使用有效的這些化合物的分類，其被認為是本發明方法中的雌四醇成分的有用補充物(complements)。用於本發明上下文中較佳的SERM為巴多昔芬。
在本文進一步描述的方法及組合物中，應理解的是當提及「助孕素類成分」時，這些提及包含SERM且特別是巴多昔芬。
當本文使用用語「大約(about)」指的是可以測量的值，如參數、含量、持續時間(temporal duration)及其類似值時，意指涵蓋特定值的+/-10%或更少、更佳為+/-5%或更少、再更佳為+/-1%或更少的差異，只要這些差異值適合在本發明中執行。然而，應理解的是以「大約」修飾的值其本身已明確揭露。
用語「有效劑量(effective amount)」指的是得到生理效用(physiological effect)所需要的量。生理效用可以藉由一個劑量(one dose)或藉由重複的劑量達成。
當本文使用用語「更年期(perimenopause)」(以及在上下文中的「更年期婦女」及「更年期受試者」及其類似用語)指的是停經之前大約三至四年以及最終月經週期結束後一年的生命週期。更年期藉由持續不規則的月經週期、荷爾蒙含量的劇烈波動、經常無***及VMS之出現來表現(作為參考：arlow et al.,Menopause,Vol.19,No.4,2012,“Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop+10：addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging”-特別參見其中第2圖)。在此過渡期的期間，臨床照顧的重點改變。儘管在更年期期間婦女仍須有效避孕，但也需要解決包含骨礦物密度流失、月經週期變化及血管舒縮不穩定的問題。有許多婦女也有如情緒波動、煩躁不安及注意力不集中的抑鬱症狀(Bosworth et al.,Psychosom Med.,2001, Jul-Aug；63(4)：603-8,“Depressive symptoms,menopausal status,and climacteric symptoms in women at midlife”)。
當本文使用用語「停經後期(postmenopause)」(以及在上下文中的「停經後期婦女」及「停經後期受試者」及其類似用語)涵蓋初次自發性停經後期的婦女，即遇到定義為月經期永久停止之自然停經的婦女，所述月經週期永久停止指的是回顧性確定一個婦女經歷了12個月沒有其他明顯的病理或生理原因的閉經。在正常女性中，其發生的年齡中位數是51.4年歲，並反映出卵巢卵泡完全或幾乎完全耗盡造成低***血症(hypoestrogenemia)(***等級經常低於20pg/mL)以及高促濾泡素(follicle-stimulating hormone)(FSH等級>40IU/L)濃度。用語「停經後期」也包含由於卵巢早衰、手術(例如卵巢切除術)、治療癌症的化學療法或放射療法、以及某些疾病(例如，感染或甲狀腺低能症(hypothyroidism))而導致的停經。
當本文使用用語「VMS」(替代性以其非縮寫形式的「血管舒縮症狀(vasomotor symptoms)」)對應於停經表現的溫度調節障礙。VMS包含熱潮紅(hot flashes)(有時亦拼為「hot flushes」)、如夜汗的發汗、發冷及汗水增加以及心悸。VMS伴隨出汗及潮紅的大量熱量，主要發生在頭部、頸部、胸部及上背部周圍。如下文進一步定義，VMS分類成輕度、中度及重度的類別。
當本文使用用語「停經相關症狀(menopause-associated symptoms)」係用於描述如上所定義的VMS，但也包含更年過渡期的情緒方面症狀(包含但不限於憂鬱、煩躁、心情變化、失眠、睡眠障礙、焦慮、神經緊繃)以及更年過渡期生理方面症狀(包含但不限於關節痛、骨密度流失、尿道感染、尿失禁、***乾燥、子宮脫垂、肌理變化、體重增加、***困難、心血管疾病及糖尿病)。
當本文使用用語「生活品質(Quality of Life)(也縮寫為「QoL」)」指的是可評估的參數，例如藉由使用問卷調查，僅舉例且不限於「停經評定量 表(Menopause Rating Scale)」問卷(Heinemann et al.,2003,“International versions of the Menopause Rating Scale(MRS)" Health Qual Life Outcomes 1：28；Heinemann et al.,2004,"The Menopause Rating Scale(MRS)scale：A methodological review".Health Qual Life Outcomes 2：45；Heinemann et al.,2004,"The Menopause Rating Scale(MRS)as outcome measure for hormone treatment？A validation study".Health Qual Life Outcomes 2：67；如下述實例1之C部分中進一步詳述。)、或MENQOL問卷(The Menopause-specific Quality of Life(MENQOL)questionnaire,Hilditch et al.；Maturitas 1996；A menopause-specific quality of life questionnaire：development and psychometric properties；24(3)；p.161-175)。
當本文使用用語「BMI」(或以其非縮寫形式的「身體質量指數(Body Mass Index)」)指的是與受試者的體重及身高相關的指數，所述指數以將受試者的以公斤為單位之體重除以受試者以平方公分為單位的身高來計算。BMI為27.3或以上的女性受試者分類為「過重」，而BMI為30或以上的受試者分類為「肥胖」。
最低有效劑量的決定
為了決定最低有效劑量(MED)，首先再隨機分組前一周選擇條件需要每天至少出現7次中重度VMS、或每周至少發生50次中重度VMS的患者。第二，安慰劑組以雙盲點方式(double blind fashion)併入。第三，總患者數可以使研究的不同分支之間獲得統計學顯著性。第四，考量中度至重度VMS在每周頻率中從基線的絕對變化。基於中度至重度VMS在每周頻率中從基線的未轉變變化執行共變數分析(analysis of covariance)(ANCOVA)。最後，從基線評估嚴重度的變化。對於此，VMS的嚴重度評分系統將受試者紀錄如下：˙輕度的評分(1)，有熱感但無流汗；˙中度的評分(2)，有熱感且流汗/受試者能夠繼續活動；以及 ˙重度的評分(3)，有熱感且流汗/造成活動停止。此外，在給定的一周內VMS緩解100%的患者嚴重度評分為零。
從這些分數紀錄來看，藉由僅考量中度及重度VMS計算基線時的嚴重度，將基線周中的7天之中度VMS的總數乘以2，然後將其與在基線周中7天的重度VMS的總數中乘以3相加。然後將此總和除以基線週內中度及重度VMS的總數。
各在第4周及第12周的這些周的嚴重度使用下列公式計算：˙在7天期間輕度VMS的數量乘以1；˙在7天期間中度VMS的數量乘以2；˙在7天期間重度VMS的數量乘以3。並在將此總數除以當周之7天期間輕度、中度及重度VMS的數目之前，將3個結果數目相加在一起。
此方法用於進一步產生下文第A節的實例1中b)VMS嚴重度的數據。
在一替代實施例中，VMS嚴重度評估如下：亦藉由考量中度及重度VMS計算基線時的嚴重度，將基線周中的7天之中度VMS的總數乘以2，然後將其與在基線周中7天之重度VMS的總數中乘以3相加。然後將此總和除以基線週內中度及重度VMS的總數。
各在第4周及第12周的這些周的嚴重度使用下列公式計算：˙在7天期間中度VMS的數量乘以2；˙在7天期間重度VMS的數量乘以3。並在將此總數除以當周之7天期間中度及重度VMS的數目之前，將2個結果數目相加在一起。
在另一實施例中，嚴重度分數可根據Archer et等人於2014年描述的方法計算(A randomized,double-blind,placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17A-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women；Menopause,2014；21(3)；p.227-235)。根據此方法，在7天期間的每一天使用下列公式計算每日嚴重度分數：˙在1天期間中度VMS的數量乘以2；˙在1天期間重度VMS的數量乘以3；˙將2個所得數量相加；˙相加結果除以同天期間VMS的總數量(中度及重度)。
相同公式用於連續7天的期間，7個所得的數目相加在一起並除以7以計算中度至重度VMS的「周平均每日嚴重度」分數。
此外，當本文使用用語「熱潮紅每周加權分數(Hot Flush Weekly Weighted Score)」對應於考量頻率及嚴重度的分數，其藉由使用嚴重度分數(如上所計算)計算：7天周期期間的[(1 x輕度VMS次數)+(2 x中度VMS次數)+(3 x重度VMS次數)]。
這種加權分數為例如Notelovitz等人所用(“Initial 17β-Estradiol Dose for Treating Vasomotor Symptoms”；Obstetrics and Gynaecology,Vol.95(5),May 2000,p.726-731)。
此方法用於進一步產生下文第A節的實例1中c)熱潮紅每周加權分數的數據。
在替代實施例中，上述方法的組合可用來計算VMS的周嚴重度及/或頻率。
荷爾蒙置換療法
本療法通常使用在至少10天，較佳為至少20天之週期的期間連續施予雌四醇成分。
當本療法對經歷過子宮切除術的患者施予時，雌四醇成分較佳作為單獨的活性成分施予。
當本療法對仍具有子宮的患者施予時，雌四醇成分可作為單獨的活性成分施予、或者可與任選的助孕素類成分一起施予。所述助孕素類成分可連續施予(即，在雌四醇成分每日施予之外額外施予)、或依序施予(其中，依序意指例如每月10至14天、或每3個月14天期間施予助孕素類成分)。
當本文使用用語「連續/連續地(continuous/continuously)」意指以相對正規區間施予，沒有(治療)明顯的中斷。自然地，可發生不影響本方法整體效果的少量中斷，且確實這些變異也併入本發明中。在較佳實施例中，更精確的計算是，如果兩次連續給藥之間的最長間隔不大於平均間隔的3.5倍，則認為所述給藥方案是連續的。更佳為，所述最長間隔不大於平均間隔的2.5倍，最佳為最長間隔不大於平均間隔的1.5倍。
在一實施例中，任選的助孕素類成分經由非口服路徑施予，例如使用子宮內節育器(Intra Uterine Device)(IUD)。在一實施例中，所述IUD傳遞助孕素類成分左炔諾孕酮(levonorgestrel)。在一這種實施例中，IUD為Mirena® IUD或Levosert® IUD。
在一實施例中，本療法使用口服、舌下(sublingual)、口頰(buccal)或唇下(sublabial)施予雌四醇成分。後三種給藥方式提供雌四醇成分不必穿過消化系統並避免肝臟的首渡效應的優點。此外，這些給藥方式提供速效的作用。
當本文使用用語「舌下(sublingual)」指的是雌四醇成分藉由舌下的組織擴散到血液施予的藥學路徑。
當本文使用用語「口頰(buccal)」指的是雌四醇成分藉由頰前庭(buccal vestibule)的組織擴散到血液施予的藥學路徑，所述頰前庭為口中在臉頰(頰黏膜)及牙齒/牙齦之間的區域。
當本文使用用語「唇下(sublabial)」指的是雌四醇成分藉由放置在嘴唇及牙齦之間施予的藥學路徑。
在本方法中，雌四醇與助孕素類成分可以分開的劑量單位施予。然而，也為可能且實際上非常便利的是，在單一劑量單位中結合此兩種成分。
根據本發明的方法中，助孕酮及雌四醇成分的組合適合在至少10天的時間內連續施予。
所屬領域具有通常知識者已知本發明可以適當地簡化為以多種給藥方法的形式實施。在這些方法中為使用單相製劑的方法，所述單相製劑含有具有恆定量的雌四醇成分及可選的助孕素類成分的劑量單位。
在本發明選擇依序施予助孕素類成分的實施例中，當施予兩種成分時，在施予的這些天中將成分合併成單一劑量單位是可能且便利的。
在本發明的一實施例中，對更年期受試者施予荷爾蒙置換療法。在此實施例中，受試者將經由施予本發明的組合物而獲益，同時從避孕作用中獲益。在特定的更年期族群中，經常確實需要避孕，且由於VMS在此生命期中出現，本發明的治療將以單一且簡單的治療唯一地解決此兩種需求。在本發明特定的實施例中，根據24/4給藥方案(24/4 administration regimen)中，用於更年期個體的荷爾蒙置換療法與每日施予大約15mg雌四醇及每日施予大約3mg屈螺酮一致。如本所使用，「24/4給藥方案」為涉及每日施予活性藥物成分24天，接著大約4天之不施予的間隔所組合的單相給藥方案。
本發明的另一實施例中，對停經後受試者施予荷爾蒙置換療法。
在本發明的特定實施例中，本發明的療法在受試者的吸菸狀態上具有不影響施用荷爾蒙置換療法的優勢。確實長期以來已知吸菸顯著降低血清***濃度，例如Bjarnason等人臨床研究分析所報導的(Bjarnason et al.；Climacteric 2012；Acute and long-term estradiol kinetics in smoking postmenopausal women；15：5；p.449-454)，其中在***組中吸菸導致血清***及血清***兩者在隨機化後的所有時間點顯著降低，同時在安慰劑組上，吸菸著及非吸菸者之間沒有不同。Bjarnason等人總結，在停經後婦女接受***治療的情況下，吸煙會降低在最低濃度(trough)及2小時後之兩者的血清***，吸煙對***濃度的影響在每天吸煙十支(ten)或更少的女性中充分表現，以及吸煙的影響對於***療法的代謝是恆定的，且對標準吸煙強度(standard smoking intensities)沒有劑量反應(dose-response)。
在此特定實施例中，令人驚訝地發現基於本發明的療法不受受試者吸煙狀況的影響，所述荷爾蒙置換療法較佳施予於每天吸5支煙或更多的患者族群、施予於每天吸10支煙或更多的患者族群、或施予於每天吸15支煙或更多的患者族群。
在又另一特定實施例中，本發明的療法在受試者的BMI上具有不影響施用荷爾蒙置換療法的優勢。確實令人驚訝地發現與習知的荷爾蒙置換療法相反，本發明支療法的功效不受受試者的BMI值影響。在此特定實施例中，本發明的荷爾蒙療法較佳施予於BMI為25或更高、28或更高、33或更高、35或更高、37或更高、或40或更高的受試者。在此特定實施例中，本發明的荷爾蒙療法較佳施予於過重的受試者，或施予肥胖的受試者。
本發明的荷爾蒙置換療法被發現對緩解停經相關症狀特別有益，同時對肝、止血(haemostatic)、內分泌及代謝參數的大部分之影響極為有限。 確實地，習知的HRT治療的案例對這些參數具有負面影響。令人驚訝且非常有益地，本發明的治療相較之下對多數的參數沒有變化或僅最小程度地變化。
組合物
本發明的雌四醇成分涵蓋雌四醇；雌四醇的酯類，其中至少一羥基基團的氫原子經具有1-25個碳原子之烴羧酸、磺酸或胺磺酸的醯基取代子；及其組合所組成的群組中的物質。更佳地，雌四醇成分為雌四醇(包含雌四醇水合物)。最佳地，在劑量單位中包含的雌四醇成分為雌四醇單水合物。
本發明的雌四醇成分以每日劑量等於大約15mg雌四醇單水合物使用。換句話說，當雌四醇成分非雌四醇單水合物本身時，雌四醇成分的每日劑量調整至得到等於每日劑量為15mg雌四醇單水合物的治療效果。
在本發明特佳的實施例中，將根據本發明藥物組合物設計用於每日施予，即以每日劑量單位呈現。
在口服施予的案例中，根據本發明的口服劑量單位較佳為固體或半固體劑型(solid or semi-solid dosage form)，如錠劑、膠囊、扁囊劑(cachets)、粒劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。用語「固體或半固體劑型」亦涵蓋含有例如油的液體的膠囊，其中雌四醇成分及/或任選的助孕素類成分為溶解或懸浮其中。錠劑及等效的固體及半固體劑型可合適地含有如黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone)、其他纖維素材料及澱粉)、稀釋劑(例如，乳糖及其他醣類、澱粉、磷酸二鈣(dicalcium phosphate)及纖維素材料)、崩散劑(例如，澱粉聚合物及纖維素材料)、以及潤滑劑(例如，硬脂酸鹽及滑石)的材料。這些錠劑及等效的固體劑型可藉由濕性造粒製備，例如使用水溶液或有機溶液並直接壓縮。
在舌下、口頰或唇下施予的案例中，根據本發明的藥物組合物較佳為口腔分散(orodispersible)的劑量單位。
如本文所使用用語「口腔分散的」指的是設計成在與唾液接觸時迅速在口腔中崩解，並將雌四醇成分分散到唾液中，因而藉由口腔黏膜組織吸收的劑量單位。
當劑量單位為口腔分散的劑量單位，雌四醇從劑量單位釋放的速率可以使用根據Ph.Eur.2.9.1(「Disintegration of tablets and capsules」)及USP<701>(「Disintegration」)的分解測試(disintegration test)適當地決定，例如使用水作為分解介質。當進行上述的分解測試時，本發明的口腔分散固體劑量單位通常在低於5分鐘之內分解、較佳為在2分鐘之內、又更佳為低於1.5分鐘之內、再更佳為低於1分鐘之內、又再更佳為低於45秒之內、以及最佳為低於30秒之內。
當對仍具有子宮的患者施予時，可將任選的助孕素類成分加入雌四醇成分中。
根據本發明適合使用的助孕素類成分之實例包含：左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、炔諾酮(norethisterone)、去氫孕酮(dyrogesterone)、屈螺酮(drospirenone)、3-β-羥基去氧孕烯(3-beta-hydroxydesogestrel)、3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)、17-脫乙醯基諾孕酯(17-deacetylnorgestimate)、19-去甲基黃體激素(19-norprogesterone)、乙醯氧孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、烯丙雌醇(allylestrenol)、安孕酮(amgestone)、氯地孕酮(chlormadinone)、環丙孕酮(cyproterone)、地美孕酮(demegestone)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、二氫孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮(dimethisterone)、炔孕酮(ethisterone)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、乙酸氟孕酮(fluorogestone acetate)、孕烯酮(gastrinone)、孕二烯酮(gestodene)、孕三烯酮(gestrinone)、羥甲基孕酮(hydroxymethylprogesterone)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、利奈孕酮(lynestrenol)、美克羅孕酮(mecirogestone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美侖孕酮(melengestrol)、諾美 孕酮(nomegestrol)、去甲基脫氫羥孕酮(norethindrone)、異炔諾酮(norethynodrel)、炔諾孕酮(norgestrel)((包和d-炔諾孕酮(d-norgestrel)及dl-炔諾孕酮(dl-norgestrel))、諾孕烯酮(norgestrienone)、甲基諾龍(normethisterone)、孕酮(progesterone)、奎孕酮(quingestanol)、(17α)-17-羥基-11-伸甲基-19-去甲基孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮((17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-One)、替勃龍(tibolone)、曲美孕酮(trimegestone)、雙羥孕酮縮苯乙酮(algestone acetophenide)、奈甾酮(nestorone)、普美孕酮(promegestone)、17-羥基孕酮酯(17-hydroxyprogesterone esters)、19-去甲基-17-羥基孕酮(19-nor-17hydroxyprogesterone)、17α-乙炔基睾酮(17alpha-ethynyltestosterone)、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮(17alpha-ethynyl-19-nortestosterones)、d-17β-乙醯氧基-13β-乙基-17α-乙炔基腺甾-4-烯-3-酮肟(d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethynylgon-4-en-3-oneoxime)、6β,7β：15β,16β-二亞甲基-3-側氧基-17-孕甾-4,9(11)-二烯-21(6beta,7beta；15beta,16beta-dimethylene-3-oxo-17-pregna-4,9(11)-diene-21)、17β-羰內酯(17beta-carbolactone)或那孕酮(tanaproget)以及這些化合物的前驅物。其中，當被用於本發明方法時，所述前驅物能夠在體內釋放這些助孕酮。
用於本發明之方法較佳的助孕素類成分係選自由助孕酮、屈螺酮、去氫孕酮、這些助孕素的前驅物及其混合物。
在一實施例中，本發明提供一種包含雌四醇成分及助孕酮的經結合的組合物。
在一實施例中，本發明提供一種包含雌四醇成分及屈螺酮的經結合的組合物。
在一實施例中，本發明提供一種包含雌四醇成分及去氫孕酮的經結合的組合物。
當本發明的助孕素類成分為屈螺酮時，較佳以每日劑量從0.5mg至10mg使用、更佳為從1mg至4mg使用。
當本發明的助孕素類成分為去氫孕酮時，較佳以每日劑量從5mg至10mg使用、更佳為以每日劑量為5mg使用。
當本發明的助孕素類成分為助孕酮時，較佳以每日劑量從50mg至200mg使用。在一實施例中，當助孕酮為連續使用時，其以每日劑量從50mg至100mg使用。在另一實施例中，當助孕酮為依序使用時，例如每個月14天的期間施予，其以每日劑量從100mg至200mg使用。
當使用不同的助孕素類成分時，調整每日劑量以得到與助孕酮每日劑量50mg至200mg相同的藥理作用。
在本發明一較佳的實施例中，組合物將雌四醇成分及任選的助孕素類成分結合成單一劑量單位，較佳為每日劑量單位。在本發明更佳的實施例中，所述經結合的每日劑量單為為口服之經結合的每日劑量單位。
在一實施例中，本發明提供包含雌四醇成分及助孕酮的口服之結合的每日劑量單位。
在一實施例中，本發明提供包含雌四醇成分及屈螺酮的口服之結合的每日劑量單位。
在一實施例中，本發明提供包含雌四醇成分及去氫孕酮的口服之結合的每日劑量單位。
在本發明的一特定實施例中，其中被治療的受試者為更年期受試者，本發明的組合物以套組供給，其中在如泡鼓包裝的合適包裝中供給大約28天施予期間的單獨的每日劑量單位。所述每日劑量單位較佳為口服之每 日劑量單位。在用於治療更年期受試者之一較佳的實施例中，提供含有24個包含雌四醇及屈螺酮的每日劑量單位，以及4個安慰劑的每日劑量單位。在用於治療更年期受試者之一再更佳的實施例中，提供含有24個包含大約15mg雌四醇及大約3mg屈螺酮的每日劑量單位，以及4個安慰劑的每日劑量單位。
在本發明一較佳的實施例中，組合物將每日劑量大約15mg的雌四醇與每日劑量為大約100mg的助孕酮結合。
在本發明的另一實施例中，雌四醇成分係與選擇性***受體調節劑(SERM)聯合施予至仍具有子宮的患者，特別是與巴多昔芬聯合施予。較佳地，巴多昔芬以每日劑量大約10mg至50mg施予。更加地，巴多昔芬以每日劑量大約20mg施予。
在一實施例中，本發明提供包含雌四醇成分及巴多昔芬的聯合療法。
在一實施例中，本發明提供包含雌四醇成分及巴多昔芬的口服聯合每日劑量單位。
參考多個例示性實施例，本發明被如上描述。一些部份或元件的修改及替代實施方式為可能的，且被包含在所附申請專利範圍中定義的保護範圍內。
實例
實例1、選擇雌四醇(E4)之每日口服劑量用於治療停經後婦女血管舒縮症狀的劑量關係研究(Dose-Finding Study)
研究進行及持續期間：
研究進行大約18個月。單獨受試者參與長達27周：長達6周的預篩選及清洗(washout)、長達4周的篩選及預試驗期(run-in period)、長達91天(13周)的E4/安慰劑治療，接著2周(14天)的助孕酮療法，以及僅對非子宮切除的受試者在完成助孕酮治療後1週進行追蹤。
主要功效指標
為定義E4之口服劑量的最低有效劑量(MED)，評估中度至重度血管舒縮症狀(VMS)的頻率及嚴重度變化。
方法學
此為一項前瞻性(prospective)、多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量發現的研究。
受試者族群
符合條件的受試者為40至65歲(含)之經子宮切除術及非經子宮切除術的婦女，其具有每日至少7次中度至重度熱潮紅、或每周至少50次中度至重度熱潮紅。
診斷及納入標準(inclusion criteria)：
在隨機追蹤下符合下列標準的受試者將納入標準。這些標準在篩選期間進行評估：
1.年齡40至65歲(含)的婦女，在隨機分組前一周每日出現至少7次中度至重度熱潮紅、或每周至少50次中度至重度熱潮紅。
2.身體質量指數(BMI)包含於18.0及35.0kg/m2(含)之間。
3.停經後狀態定義為促濾泡素(FSH)含量>40IU/L，且：-閉經至少連續12個月；或-閉經至少6個月，且***(E2)<20pg/mL；或 -無論是否進行子宮切除術，至少需要在雙側卵巢切除術(bilateral oophorectomy)之術後6週提供病理報告的複本、或從受試者醫師的抬頭信件，以證明兩個卵巢均被切除。
4.對於非經子宮切除的婦女，於TVUS上具有子宮內膜雙層厚度
Figure 108113913-A0305-02-0029-58
5mm的完整子宮。
5.陰性妊娠檢查(negative pregnancy test)。
6.在主要調查者(Principal Investigator，PI)基於醫學、外科及婦科病史、體格檢查、婦科檢查、臨床實驗室及生命體徵評判下具有良好的生理及心理健康。
7.在進入研究之前，受試者已提供經簽名並已註明日期的知情同意書。
8.受試者能夠了解並遵守協議要求、說明及協議規定的限制。
排除標準(Exclusion Criteria)：
在隨機追蹤下，如果存在以下排除標準之一，則排除潛在的研究對象。在篩選期間評估了這些標準：：
1.對於非經子宮切除的婦女：子宮疾病或醫療情況包含：a.藉由TVUS測定雙層子宮內膜厚度>5mm；b.存在子宮肌瘤，使TVUS無法評估子宮內膜；c.存在或具有子宮癌的病史；d.存在子宮內膜增生；e.存在子宮內膜息肉且伴隨增生或惡性上皮。
2.最近12個月未經診斷的***出血。
3.任何惡性腫瘤(history of malignancy)史，除了基底細胞(如果在前2年內排除)或鱗狀細胞(如果在前一年內排除)皮膚癌。在***檢查中的任何臨 床重要發現及/或***攝影檢查(mammography)中懷疑乳腺惡性腫瘤，都需要額外的臨床試驗以排除乳腺癌(但是，藉由超音波確認的簡單囊腫被允許)。注意：除非受試者有過去9個月內進行的***攝影檢查的書面文件，否則需要進行***攝影檢查的篩選。
4.在非子宮切除受試者的子宮頸抹片異常(Abnormal cervical Pap smear)(過去18個月內的測試的書面文件或篩選檢查中的測試)，子宮頸發育不良的證據大於低度鱗狀上皮內病變(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)。錄取診斷為具有不確定意義的非典型鱗狀細胞(ASCUS)的女性。
5.收縮壓(BP)在90至140mmHg範圍之外、舒張壓在60至90mmHg範圍之外，及/或心跳在40至100bpm之外。如果符合納入/排除標準，則採用控制穩定的抗高血壓方案的輕度至中度高血壓的受試者入組。
6.在篩選12導程心電圖(12-lead ECG)時發現的任何臨床上明顯的異常。
7.靜脈或動脈血栓栓塞病史(例如，深靜脈血栓形成、肺栓塞、中風、心肌梗塞、心絞痛等)，已知凝血病或凝血因子異常的病史。
8.藉由實驗室進行評估最近6個月葡萄糖值超出正常範圍及糖化血紅蛋白高於7%之血糖控制不佳的糖尿病。
9.血脂異常脂蛋白血症(Dyslipoproteinaemia)使受試者易患動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。使用ASCVD風險估計式(ACC/AHA Cardiovascular risk assessment guideline,2013)評估若受試者具有10年ASCVD分數
Figure 108113913-A0305-02-0030-59
5%，則其不包含於試驗中。在所有案例中，排除低密度脂蛋白膽固醇含量
Figure 108113913-A0305-02-0030-60
190mg/dL或三酸甘油脂含量>400mg/dL。若受試者正在接受降脂治療，則在篩選之前其治療必須穩定劑量至少1個月，並且必須使用相同的資格標準。
10.抽菸>10支(cigarettes)/天、或使用用於電子煙之含尼古丁的液體>1mL/天。
11.除非已進行了膽囊切除術之膽囊疾病的存在或病史。
12.全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)。
13.多發性硬化症。
14.急性或慢性肝臟疾病。
15.急性或慢性腎功能不全，包括嚴重的腎功能不全。
16.未控制的甲狀腺疾病。
17.受試者於2年內有嚴重抑鬱或創傷後壓力症候群(PTSD)的病史，或在任何時間有其他重大精神病史(例如，精神***、躁鬱症等)。
18.使用含有***或助孕酮的藥物。在使用的案例中，在預試驗期之前需要一個清洗期：a.***荷爾蒙產品(環、乳霜或凝膠)：清洗至少4周；b.經皮***或***/助孕酮：清洗至少4周；c.口服***及/或助孕酮：清洗至少4周；d.子宮內助孕酮療法：清洗至少4周；除非停止治療超過3個月，否則目前不允許使用目前僅使用助孕酮植入物或***的可注射藥物療法的受試者。除非停止治療超過6個月，否則目前不允許使用***顆粒劑療法或助孕素可注射藥物療法的受試者。
19.使用非荷爾蒙療法減少熱潮紅。若使用非荷爾蒙處方藥及非處方藥(OTC)治療熱潮紅(如，抗憂鬱劑帕羅西汀(paroxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)及可樂定(clonidine)；或植物***類(phytoestrogens)、北美升麻(black cohosh)等)，在預 試驗期之前需要1周的清洗期。如果其中一種治療是與含***或助孕素的藥物同時進行的，則可合併清洗時間而不必依序地清洗。
20.在預試驗期之前28天內使用可影響VMS終點之結果的藥物。此包含(但不限於)：SSRIs[選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors)]、SNRIs[正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors)]、多巴胺(dopaminergic)或抗多巴胺(antidopaminergic)藥物或加巴噴丁(gabapentin)。
21.對此類試驗產品或藥物過敏或具有過敏病史，或調查者認為禁止受試者參與的藥物或其他過敏病史。
22.對試驗產品的任何成分存在過敏或不耐或病史。
23.調查者判斷的12個月內酒精或藥物濫用或依賴的病史，即受試者攝取過量酒精、毒品或有可能損害調查者認為受試者符合研究要求的能力的狀況。
24.贊助者或委外研究機構(CRO)的員工或調查者部門的人員以及與本研究相關的親屬。
25.具有卟啉病(porphyria)的受試者、及具有已知或疑似具有臨床重大系統疾病史、不穩定醫療疾病、威脅生命之疾病或調查者認為目前會給受試者帶來風險的惡性腫瘤。
26.在一個月內(30天)參與另一試驗藥物臨床研究、或在近3個月(90天)內接受試驗藥物。
27.任何調查者評斷不合適的任何原因。
受試者的數目：
意向治療原則(intention-to-treat principle)
此原則宣稱，藉由基於受試者的治療(即，經計劃的治療方案)的意向，而不是給出的實際治療進行評估，可以最好地評估治療政策的效果。其結果是，無論他們是否遵守經計劃的治療方案，分配給治療組別的受試者應作為該組的成員進行隨訪、評估與分析。
此外，意向治療原則蘊含主要分析應包括所有隨機受試者。
重要的是在分析中保持初始隨機化，以避免偏差並提供統計測試可靠的基礎。在許多臨床試驗中，使用完整分析設定提供保守的策略。在許多情況下，其可能提供治療效果的評估，所述評估更能夠反應後續實施中觀察到的效果。
在本研究中，意向治療組包含257個患者。
受試者以1：1：1：1：1的比例隨機分配給5個試驗分支中的一個。依照中心分層隨機化。
研究追蹤：
Figure 108113913-A0305-02-0033-1
試驗產品及參考療法、劑量及施予模式所有治療(下文中，雌四醇E4[2.5mg、5mg、10mg、15mg]膠囊)至少連續12週每日一次(QD)經口服(per os)施予，直到進行最後一次生物學評估(最多91天)。
安慰劑，至少連續12週以QD經口服施予1膠囊，直到進行最後一次生物學評估(最多90天)。
若在試驗進行期間，非子宮切除的婦女以TVUS偵測到雙層子宮內膜厚度
Figure 108113913-A0305-02-0034-61
15mm、及/或異常的子宮出血(婦科醫生根據***療法的判斷)，對其進行子宮內膜切片，且除了E4/安慰劑之外，依序以助孕酮(10mg去氫孕酮)QD治療直到第11周結束(即，14天助孕酮治療期間，接著14天助孕酮治療暫停)。若子宮內膜切片顯示子宮內膜增生，立即停止受試者的參與，並根據當地的準則治療增生。若第一次正常子宮內膜切片之後再次發生異常子宮出血，則進行徹底的婦科檢查及TVUS。若婦科醫生評斷有需要，則進行第二次子宮內膜切片。
E4/安慰劑治療期間後，所有非切除子宮的受試者(包含先前接受助孕酮的那些受試者)接受14天含有10mg去氫孕酮QD的助孕酮療法。
結果
A.對5個治療組中的每一個的血管舒縮參數
a. VMS頻率
i.中度至重度VMS每週頻率的絕對變化(從基線的平均變化)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0034-2
為了分析在此研究中紀錄的數據，使用ANCOVA(共變數分析(analysis of covariance))比較治療組從基線至第4周及第12周在中度至重度VMS的每週頻率變化。ANCOVA模式包含治療(tr1)及研究中心(SITEPOOL)作為固定效應(fixed effect)及基線(base)作為共變數。
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0035-3
檢視過後認為，研究中心的影響不是很重要，進行第二次ANCOVA則沒有考量研究中心。
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0035-4
c)下表呈現從基線每周的平均變化及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0035-6
Figure 108113913-A0305-02-0036-7
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0036-8
所有統計分析試驗藉由呈現最小平方調整的平均(LS經調整的平均：以共變數控制組平均之後；亦稱為邊緣平均(marginal means)或估計邊緣平均(estimated marginal means))及各治療效果的95%信賴區間支持。這些LS經調整的平均及信賴區間係基於用於分析的統計模式。
信賴區間蘊含若在許多情況下對同一總體進行採樣，並且在每種情況下都進行區間估計，則在大約95%的情況下，所得區間將包含真實的總體參數。
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0036-9
Figure 108113913-A0305-02-0037-10
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0037-11
從這些表中，可看見在第4周(在第一統計分析中0.10653的p值，以及無合併位點(pooled site)的分析中為0.06834)及12周(在第一統計分析中0.10838的p值，以及無合併位點(pooled site)的分析中為0.07057)每日劑量15mg與安慰劑產生接近統計學上的顯著差異。
ii.中度至重度VMS每週頻率的相對變化(從基線起的%)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0037-12
Figure 108113913-A0305-02-0038-13
從此表格中，可以看到與基線比較時，15mg每日劑量導致中度至重度VMS之頻率下降超過80%。
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0038-14
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0038-15
c)下表呈現從基線每周的平均相對變化(%)及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0038-16
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0039-17
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0039-18
從此表格中可以看到，在第12周(p-值0.03771)15mg的每日劑量與安慰劑產生統計學差異，以及在第4周(p-值0.05622)與安慰劑幾乎有統計學差異。
與從10mg劑量獲得估計的p值相比，觀察到的是，15mg劑量獲得的低p值尤其引人注目。
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0039-19
Figure 108113913-A0305-02-0040-20
從此表格中可以看到不計入位置效應的統計分析中，15mg每日劑量在第4周(p=0.03206)及第12周(p=0.02210)產生與安慰劑的統計顯著差異。
與從10mg劑量獲得估計的p值相比，觀察到的是，15mg劑量獲得的低p值尤其引人注目。
無位置效應
Figure 108113913-A0305-02-0040-21
從此表格可以看到不計入位置效應的統計分析中，15mg每日劑量在第4周(p=0.03206)及第12周(p=0.02210)產生與安慰劑的統計顯著差異。
與從10mg劑量獲得估計的p值相比，觀察到的是，15mg劑量獲得的低p值尤其引人注目。
iii.中度至重度VMS每週頻率的反應者(responders)組的頻率變化
亦根據其反應的程度將患者分組以研究VMS頻率。
準備了第一組顯示50%或更高反應(相對於基線變化)的患者。根據此分析，在第12周，15mg每日劑量組含有91.8%的反應者，而安慰劑組含有 65.5%的反應者。這兩組之間的差異具有低於0.01的p值，而10mg每日劑量組與安慰劑組之間的差異無統計上的顯著性(p值>0.1)。
準備第二組顯示75%或更高反應的患者。根據此分析，在第12周15mg每日劑量組含有77.6%的反應者，而安慰劑組含有43.6%的反應者。這兩組之間的差異具有低於0.01的p值，而10mg每日劑量組與安慰劑組之間的差異無統計上的顯著性(p值>0.05)。
b. VMS嚴重度
i.中度至重度VMS每週嚴重度的絕對變化(從基線的平均變化)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0041-22
為了更好的分析在此研究中紀錄的數據，使用ANCOVA(共變數分析)從每個有效(active)治療與安慰劑，在第4週及第12週，從輕度、中度及重度VMS的基線到中度至重度的嚴重度的改變，來比較治療組別。在第4周及/或第12周經歷100%VMS緩解的婦女建立歸於零值的數值。ANCOVA模式包含作為固定效應(fixed effect)的治療(tr1)及作為共變數的基線(base)。
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0042-23
c)下表呈現從基線每周的平均變化及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0042-24
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0042-26
從這些表中，可看見在第4周(p值為0.0486)及12周(p值為0.0489)每日劑量15mg與安慰劑產生接近統計學上的顯著差異。與安慰劑相比，每日劑量15mg在第4周及第12周顯著改善VMS的嚴重度。
嚴重度參數亦同，10mg及15mg劑量之間的差異為可觀的：此首先反應了呈現於段落c)的表中從基線的平均變化，例如在第12周，10mg之LS經調整的平均為-0.69(與在安慰劑組中發現的-0.66相比)，而在15mg每日劑量中為-1.04。當從每天10mg轉換為15mg時，在第4周的p值近8倍的改善，以及當從每天10mg轉換為15mg時，在第12周的p值超過20倍的改善反應了此明確的差異。
ii.中度至重度VMS每週嚴重度的相對變化(從基線起的%)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0043-27
從此表格中，可以看到與基線比較時，15mg每日劑量導致中度至重度VMS之頻率下降超過40%。
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0043-28
c)下表呈現從基線每周的平均相對變化(%)及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0044-29
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0044-30
從此表格中可以看到，在第12周(p值為0.0568)每日劑量15mg與安慰劑產生接近統計學上的顯著差異。與安慰劑相比，每日劑量15mg在第4周及第12周顯著改善VMS的嚴重度，而10mg每日劑量於此再次難以從安慰劑組中區分，特別是在第12周。
c.熱潮紅每周加權分數
i.每周加權分數的絕對變化(從基線的平均變化)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0044-31
Figure 108113913-A0305-02-0045-32
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0045-33
c)下表呈現從基線每周的平均變化及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0045-34
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0046-35
ii.每週加權分數的相對變化(從基線的變化%)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0046-36
b)共變數顯著性
下表呈現所有治療組的比較
Figure 108113913-A0305-02-0046-37
c)下表呈現從基線每周的平均相對變化及治療：
Figure 108113913-A0305-02-0047-38
d)下表呈現每周治療與安慰劑的差異：
Figure 108113913-A0305-02-0047-39
從此表格中可以看到，在第4周(p值為0.0267)及第12周(p值為0.0276)15mg的每日劑量與安慰劑產生統計學差異。
與從10mg劑量獲得估計的p值相比，觀察到的是，15mg劑量獲得的低p值尤其引人注目。
B.藉由與安慰劑及無效劑量(2.5mg及5mg)組一起比較，用於10mg及15mg組的血管舒縮參數
基於上述段落A觀察到的結果，兩個最低的測試劑量(每日2.5mg及每日5mg)沒有示出功效是顯而易見的。因而準備結果的進一步分析，將來自這兩個劑量的數據與安慰劑劑量分組並與10mg及15mg劑量進行比較。
1.中度至重度VMS每週頻率的相對變化(從基線起的%)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0048-40
b)共變數顯著性
Figure 108113913-A0305-02-0048-41
c)與安慰劑的逐對(pairwise)比較(包含無效劑量2.5mg及5mg)
Figure 108113913-A0305-02-0048-42
Figure 108113913-A0305-02-0049-43
d)安慰劑的差異(包含無效劑量2.5mg及5mg)
Figure 108113913-A0305-02-0049-44
如已在上述段落A)所提及，相較於從10mg每日劑量取得估計的p值，特別具衝擊地觀察到從每日劑量15mg獲得的低p值，證實每日劑量15mg的獨特緩解能力。
2.熱潮紅中每週加權分數的相對變化(從基線的變化%)
a)各組的每周
Figure 108113913-A0305-02-0049-45
b)共變數顯著性
Figure 108113913-A0305-02-0050-46
c)與安慰劑的逐對比較(包含無效劑量2.5mg及5mg)
Figure 108113913-A0305-02-0050-47
d)安慰劑的差異(包含無效劑量2.5mg及5mg)
Figure 108113913-A0305-02-0050-48
如已在上述段落A)所提及，可以看到在第4周(p值為0.0178)及第12周(p值為0.00097)每日劑量15mg產生與安慰劑的統計顯著差異。
在一次地，與從10mg劑量獲得估計的p值相比，觀察到的是，15mg劑量獲得的低p值尤其引人注目。
C.停經評定量表(Menopause Rating Scale)
停經評定量表(MRS)為健康相關的生活品質量表，所述量表藉由對症狀進行評分，可以衡量與年齡/停經相關的不適的嚴重程度(Heinemann et al.,2003,“International versions of the Menopause Rating Scale(MRS)" Health Qual Life Outcomes 1：28；Heinemann et al.,2004,"The Menopause Rating Scale(MRS)scale：A methodological review".Health Qual Life Outcomes 2：45；Heinemann et al.,2004,"The Menopause Rating Scale(MRS)as outcome measure for hormone treatment？A validation study".Health Qual Life Outcomes 2：67)。
在11個項目中的每一項中，隨著主觀感知病訴(complaints)的嚴重度增加，逐點增加分數(每個項目以0至4點表達嚴重度)。藉由問卷方式檢視每個項目的5個「嚴重度」的框使受訪者表達個人看法。總MRS分數在0(無症狀)至44(最高病訴程度)之間的範圍。最低/最高分數具體取決於分配給症狀各個維度的病訴數量在三個維度之間變化(Heinemann et al.,2003,Health Qual Life Outcomes 1：28)。
1.心理症狀：計分0至16(4種症狀：沮喪、易怒、焦慮、疲憊)；2.身體營養症狀：計分0至16(4種症狀：發汗/潮紅、心臟不適、睡眠障礙、關節及肌肉不適)；3.泌尿生殖症狀：計分0至12(3種症狀：性功能障礙、泌尿系統不適、***乾燥)。
總MRS分數
Figure 108113913-A0305-02-0051-49
停經評定量表(MRS)指出生活品質的整體改善，最強效果為15mg的劑量。在此劑量下，在第4周相較於安慰劑觀察到具有p值為0.0113的統計顯著效果，及在第12周觀察到具有p值為0.0694接近統計顯著的效果。
D.泌尿生殖症狀(GSM)
紀錄從基線至第12周的下列GMS症狀的變化(VVA受試者自我評估)：
a)***乾燥(***感到乾燥或灼熱；無=0、輕度=1、中度=2或重度=3)：
Figure 108113913-A0305-02-0052-50
*在第12周與安慰劑的p<0.05
b)***及/或外陰刺激及/或搔癢(感到***異常刺激或敏感狀況；無=0、輕度=1、中度=2或重度=3)：
Figure 108113913-A0305-02-0052-51
c)排尿困難(排尿感到疼痛或困難；無=0、輕度=1、中度=2或重度=3)：
Figure 108113913-A0305-02-0052-52
d)與性活動有關的***疼痛(***時的疼痛感；無=0、輕度=1、中度=2或重度=3)：
Figure 108113913-A0305-02-0053-53
在第12周與安慰劑*p<0.05；在第12周與安慰劑**p<0.001
e)與性活動有關的***出血(***時的血液流失；存在=1、不存在=0)：
Figure 108113913-A0305-02-0053-54
#一些患者無性活動
VVA症狀點的評估整體改善，最強效果為15mg的劑量。對於與性活動有關的***疼痛，每日劑量5mg、10mg及15mg的劑量與安慰劑有顯著差異，其p值分別為0.0246、0.0004及0.0006。然而，被認為是最煩人的***乾燥症狀僅在每日劑量15mg的劑量下得到改善，p值為0.0291。
E.與治療副作用相關的測量
1.有組織切片的患者數量
Figure 108113913-A0305-02-0053-55
2.不良事件(AEs)
Figure 108113913-A0305-02-0054-56
可從以上表格中看到在15mg組中的患者相較於在10mg組中的患者存在較少的TEAE。在10mg組中具有AE的患者平均為每個患者3.2AEs。相較之下，在15mg組中具有AE的患者平均為2.6 AEs。全球性地，這些數據顯示每日劑量15mg提供了VMS顯著的緩解而不對患者產生額外的AEs。此外，每日劑量15mg的組中相較於每日劑量10mg的組的組織切片的需求較少。
此由以下統計分析確認。使用對患者及治療組具有隨機效應的卜瓦松迴歸模型(Poisson Regression Model)作為共變數，以模擬在不同治療組中TEAT的計數，顯示在治療組之間沒有顯著差異(p值為0.099)。第二，使用卡方檢定(chi-square test)評估每個治療組中報告TEAE的患者的患病率是否相似。在治療組之間沒有發現顯著差異(p值為0.575)。
3.退出研究的患者
Figure 108113913-A0305-02-0054-57

Claims (18)

  1. 一種組合物在製備用於緩解停經相關血管舒縮症狀(VMS)的藥物中之用途，其中該組合物包含：一雌四醇成分；以及其中該組合物係以每日劑量等於大約15mg之雌四醇單水合物施予。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中額外使用包含助孕素類(progestogenic)成分的一第二組合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該助孕素類成分係選自屈螺酮(drospirenone)、助孕酮(progesterone)及去氫孕酮(dydrogesterone)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中助孕酮係以每日劑量為從50mg至200mg施予。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中額外使用包含巴多昔芬(bazedoxifene)的一第二組合物。
  6. 如申請專利範圍第2項至第5項中之任一項所述之用途，其中包含該助孕素類成分或巴多昔芬的該第二組合物與包含該雌四醇成分的組合物相同。
  7. 一種包裝單元在製備用於緩解停經相關血管舒縮症狀(VMS)的藥物中之用途，其中該包裝單元包含至少21個容器，該容器用於保存經單獨包裝且能單獨地移除的每日固體口服劑型，其中各該容器包含含有大約15mg雌四醇單水合物的至少一固體劑型。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該包裝單元包含至少28個容器，該容器用於保存經單獨包裝且能單獨地移除的每日固體口服劑型。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該包裝單元額外包含至少10個額外的容器，該額外的容器用於保存經分開包裝且能單獨地移除的每日口服劑型，其中各該額外的容器包含至少一含有一助孕素類成分的劑型。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該包裝單元額外包含12個額外的容器。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該包裝單元額外包含14個額外的容器。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該劑型為固體劑型。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該助孕素類成分係選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該助孕素類成分為助孕酮，且其中各該額外的容器包含含有大約200mg助孕酮的至少一劑型。
  15. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該包裝單元額外包含相同數量之額外的容器，該額外的容器用於保存經分開包裝且能單獨地移除的每日固體口服劑型，其中各該額外的容器包含含有一助孕素類成分的至少一固體劑型。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該助孕素類成分選自屈螺酮、助孕酮及去氫孕酮。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該助孕素類成分為助孕酮，且其中該額外的容器包含含有大約100mg助孕酮的至少一固體劑型。
  18. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中各該固體劑型額外包含一助孕素類成分。
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