TWI795129B - 吡啶并嘧啶酮類化合物 - Google Patents

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Abstract

一類吡啶并嘧啶酮類化合物，具體涉及式(I)化合物及其藥學上可接 受的鹽，以及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽在製備治療相關疾病的藥物中的應用。

Description

吡啶并嘧啶酮類化合物
本申請涉及一類吡啶并嘧啶酮類化合物，具體涉及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，以及式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽在製備治療相關疾病的藥物中的應用。
本申請主張如下優先權：CN202011508100.7，申請日2020年12月18日；CN202110560291.X，申請日2021年5月21日；CN202111522022.0，申請日2021年12月13日。
RAS基因是第一個在人類腫瘤中被鑑定出來的致癌基因，RAS蛋白可以與鳥嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鳥嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)結合，RAS蛋白的活性狀態對細胞的生長、分化、細胞骨架、蛋白質運輸和分泌等都具有影響，其活性是通過與GTP或GDP的結合進行調節：當RAS蛋白與GDP結合時，它處於休眠狀態，也就是“失活”狀態；當有上游特定的細胞生長因子刺激時，RAS蛋白被誘導交換GDP，與GTP結合，此時稱為“活化”狀態。與GTP結合的RAS蛋白能夠活化下游的蛋白，進行信號傳遞。RAS蛋白自身具有弱的水解GTP水解活性，能夠水解GTP到GDP。這樣就可以實現從活化狀態到失活狀態的轉化。在這個水解過程中，還需要GAP(GTPase activating proteins,GTP水解酶活化蛋白)參與。它能與RAS 蛋白作用，大大促進其水解GTP到GDP的能力。RAS蛋白的突變將影響其與GAP的作用，也就影響了其水解GTP到GDP的能力，使其一直處於活化狀態。活化的RAS蛋白持續的給予下游蛋白生長信號，最終導致細胞不停的生長和分化，最終產生腫瘤。RAS基因家族成員眾多，其中與各種癌症密切相關的亞家族主要有克爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)、哈維大鼠肉瘤病毒致癌同源物(HRAS)和神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(NRAS)。人們發現大約30%的人類腫瘤中都攜帶某些突變的RAS基因，其中以KRAS突變最為顯著，占到所有RAS突變中的86%。KRAS突變經常與靶向治療的抵抗和癌症患者的預後不良有關。據統計，約13%的非小細胞肺癌(NSCLC)和1%-3%的結直腸癌和其他癌症會發生KRAS p.G12C突變。
KRAS G12C突變蛋白作為一個前沿熱門靶點，近幾年有多款產品進入臨床研究階段，但是仍沒有被批准的選擇性KRAS G12C小分子抑制劑。近年來，Araxes Pharma公司申請了數篇針對KRAS G12C抑制劑的專利，例如WO2016164675和WO2016168540。Araxes Pharma公司開發的ARS-3248目前處在臨床一期。Amgen公司自2018年以來有多篇關於KRAS G12C抑制劑的專利公開：WO2018119183，WO2018217651，WO2019051291，WO2019213516，WO2020050890等。MIRATI公司則開發的KRAS G12C抑制劑MRTX849已邁入二期臨床。AMG 510是臨床進展最快的選擇性小分子KRAS G12C抑制劑，AMG 510有望成為治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)新的選擇，並與其他抗腫瘤藥物聯用以產生更好的療效。美國食品和藥物管理局(FDA)已授予靶向抗癌藥AMG 510突破性藥物資格(BTD)和實時腫瘤學審查資格(RTOR)，用於治療經FDA批准的檢測方法證實存在KRAS G12C突變的局部晚期或NSCLC患者。
Figure 110147594-A0305-02-0005-3
本申請提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 110147594-A0305-02-0005-207
其中，X選自CR13和N；Q和Y分別獨立地選自CH和N；R1選自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基、NH2和-NH-C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R7、R8、R9和R10分別獨立地選自H和CH3； R11選自H和F；R12和R13分別獨立地選自H、C1-6烷基、環丙基和C1-3烷氧基。
在本申請的一些方案中，上述X選自CR13，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述Y選自N，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述Q選自CH，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3，所述CH3任選被1、2或3個鹵素取代，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R1選自H、F和CF3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R1選自CF3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CH3、NH2和-NHCH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、NH2和-NHCH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R2選自H、F、NH2和-NHCH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R3選自H、F和Cl，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R4選自H和F，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R5選自H、F、Cl和CH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R6選自H、F和CF3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R7選自H，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R10選自H，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R11選自H，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述R12選自
Figure 110147594-A0305-02-0007-208
，其他變量如本申請所 定義。
在本申請的一些方案中，上述R13選自CH3和OCH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述X選自CR13，Y選自N，Q選自CH，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述X選自CR13，Y選自N，Q選自CH，R2選自F，R6選自F，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述X選自CR13，Y選自N，Q選自CH， R12選自
Figure 110147594-A0305-02-0007-284
，R13選自CH3，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0008-5
選自
Figure 110147594-A0305-02-0008-11
、
Figure 110147594-A0305-02-0008-7
、
Figure 110147594-A0305-02-0008-8
、
Figure 110147594-A0305-02-0008-9
和
Figure 110147594-A0305-02-0008-10
，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0008-12
選自
Figure 110147594-A0305-02-0008-210
， 其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0008-262
選自
Figure 110147594-A0305-02-0008-263
， 其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0008-17
選自
Figure 110147594-A0305-02-0008-18
 其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0009-20
選自
Figure 110147594-A0305-02-0009-21
Figure 110147594-A0305-02-0009-22
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-23
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-24
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-25
和
Figure 110147594-A0305-02-0009-211
，其他變量如本申 請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0009-264
選自
Figure 110147594-A0305-02-0009-28
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-29
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-30
和
Figure 110147594-A0305-02-0009-31
，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0009-33
選自
Figure 110147594-A0305-02-0009-35
， 其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0009-265
選自
Figure 110147594-A0305-02-0009-266
、
Figure 110147594-A0305-02-0009-268
，其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述結構單元
Figure 110147594-A0305-02-0009-270
選自
Figure 110147594-A0305-02-0009-269
， 其他變量如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述化合物選自
Figure 110147594-A0305-02-0010-41
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述化合物選自
Figure 110147594-A0305-02-0010-43
 其中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述化合物選自
Figure 110147594-A0305-02-0011-44
 其中，R2、R3、R4、R5、R6、R8、和R9如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述化合物選自
Figure 110147594-A0305-02-0011-45
 其中，R2、R3、R4、R5、R6、R8、和R9如本申請所定義。
在本申請的一些方案中，上述化合物不選自下列化合物：
Figure 110147594-A0305-02-0012-46
Figure 110147594-A0305-02-0013-47
本申請還提供化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
Figure 110147594-A0305-02-0014-48
Figure 110147594-A0305-02-0015-215
Figure 110147594-A0305-02-0016-50
在本申請的一些方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
Figure 110147594-A0305-02-0017-216
Figure 110147594-A0305-02-0018-217
Figure 110147594-A0305-02-0019-53
Figure 110147594-A0305-02-0020-54
Figure 110147594-A0305-02-0021-55
Figure 110147594-A0305-02-0022-56
Figure 110147594-A0305-02-0023-57
Figure 110147594-A0305-02-0024-59
Figure 110147594-A0305-02-0025-60
本申請還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本申請還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備KRAS G12C突變蛋白抑制劑的應用。
本申請還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療非小細胞肺癌藥物中的應用。
技術效果
本申請化合物是優效的KRAS G12C突變蛋白抑制劑。本申請化合物對於KRAS G12C突變型細胞NCI-H358顯示了較高的細胞抗增殖活性，同時對於野生型的A375細胞抗增殖活性較弱，體現了高的選擇性。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本申請的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本申請的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
除非另有規定，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本發明所屬技術領域具通常知識者根據常規試驗確定。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本申請的範圍之內。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-218
)和楔形虛線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-219
)表示 一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-220
)和直形虛線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-221
)表示 立體中心的相對構型，用波浪線(
Figure 110147594-A0305-02-0027-222
)表示楔形實線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-223
)或楔形虛 線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-224
)，或用波浪線(
Figure 110147594-A0305-02-0027-225
)表示直形實線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-226
)或直形虛線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0027-227
)。
除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如， 質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語“異構體過量”或“對映體過量”指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本申請某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所 述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本申請的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本申請的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本申請的範圍之內。
術語“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。
術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的 基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0030-228
)、直形 虛線鍵(
Figure 110147594-A0305-02-0030-287
)、或波浪線(
Figure 110147594-A0305-02-0030-230
)表示。例如-OCH3中的直形實線鍵表示 通過該基團中的氧原子與其他基團相連；
Figure 110147594-A0305-02-0030-271
中的直形虛線鍵表示通過該 基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；
Figure 110147594-A0305-02-0030-272
中的波浪線表示通過該 苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；
Figure 110147594-A0305-02-0030-273
表示該哌啶基上的任 意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括
Figure 110147594-A0305-02-0030-234
、
Figure 110147594-A0305-02-0030-235
、
Figure 110147594-A0305-02-0030-236
、
Figure 110147594-A0305-02-0030-237
這4種連接方式，即使-N-上畫出了H原子， 但是
Figure 110147594-A0305-02-0030-238
仍包括
Figure 110147594-A0305-02-0030-285
這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵 時，該位點的H會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。
除非另有規定，術語“C1-6烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-6烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)、丁基(包括n-丁基，異丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，異戊基和新戊基)、己基等。
除非另有規定，術語“C1-3烷基”用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一 價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)等。
除非另有規定，術語“C1-3烷氧基”表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域具通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本申請涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法(SXRD)，把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本申請所使用的溶劑可經市售獲得。
本申請採用下述縮略詞：aq代表水；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；DMAc代表N，N-二甲基乙醯胺；PyBrOP代表三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表 第三丁氧羰基，是一種胺保護基團；Pd2dba3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀，NaH代表氫化鈉，SiO2代表矽膠，HOAc代表乙酸；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-第三丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；TsOH代表對甲苯磺酸；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著對本申請任何不利限制。本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。對本領域的技術人員而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
中間體A的合成
Figure 110147594-A0305-02-0033-71
第一步：向化合物A-1(5克)的三級-丁醇(50毫升)溶液中加入化合物A-2(5克)，碳酸銫(10.27克)和BrettPhos Pd G3(1.43克)，反應體系用氮氣置換3次，在氮氣保護下，反應液在105攝氏度反應36小時。反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50毫升*3)淋洗，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(SiO2，洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1~2：1)得到化合物A-3。LCMS(ESI)m/z：451.1(m+1)+。
第二步：在0-10攝氏度下，向化合物A-3(14.75克，92.2%純度)的二氯甲烷(150毫升)溶液中加入N-溴代琥珀醯亞胺(5.37克)，反應液在0-10攝氏度下反應0.5小時。反應液在0-10攝氏度下用飽和亞硫酸鈉溶液(40毫升)淬滅，然後靜置分層，有機相用飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物A-4。LCMS(ESI)m/z：531.0(m+1)+。
第三步：向化合物A-4(16克)的乙醇(160毫升)和水(40毫升)的混合溶液中加入鐵粉(8.44克)和氯化銨(8.09克)，反應液在80攝氏度下反應2小時。反應液冷卻至25攝氏度，然後墊矽藻土過濾，濾餅用甲醇(50毫升*3)淋洗， 濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物用水(50毫升)和乙酸乙酯(150毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物A-5。LCMS(ESI)m/z：501.0(m+1)+。
第四步：向化合物A-5(15克)的N，N-二甲基甲醯胺(150毫升)溶液中加入鋅粉(0.96克)，氰化鋅(2.76克)，DPPF(3.33克)，Pd2(dba)3(2.75克)和溴化鋅(338.27毫克)，然後將反應體系置換氮氣三次，在氮氣保護下，反應液在120攝氏度反應14小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50毫升*4)洗滌，濾液用水(600毫升)稀釋，然後靜置分層，有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(SiO2，洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到化合物A-6。LCMS(ESI)m/z：446.0(m+1)+。
第五步：在0-10攝氏度下，向化合物A-6(10.8克)的二甲基亞碸(108毫升)和水(27毫升)混合溶液中加入氫氧化鈉(969.82毫克)和過氧化氫(28.01克，質量百分比：30%)，反應液在0-10攝氏度反應0.5小時，升溫至25攝氏度反應1小時。反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(500毫升)淬滅，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物用柱層析純化(SiO2，洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1~1：2)得到化合物A-7。LCMS(ESI)m/z：464.1(m+1)+。
第六步：在0-10攝氏度下，向化合物A-7(8克)的無水四氫呋喃(80毫升)溶液中加入羰基二咪唑(5.60克)和氫化鈉(2.07克，質量百分比：60%)，反應液在25攝氏度反應2小時。將反應液加入到1莫耳/升的鹽酸(80毫升)中，然後 用飽和碳酸氫鈉溶液調節水相pH值到8，靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取，有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到中間體A。LCMS(ESI)m/z：490.1(m+1)+。
實施例1
Figure 110147594-A0305-02-0035-73
第一步： 向中間體A(400毫克)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入DIEA(184.39毫克)，PyBrOP(997.63毫克)和化合物1-1(664.29毫克)，反應液在50攝氏度下反應10小時。將反應液減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物通 過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：34%-64%，10分鐘)純化，得到化合物1-2。LCMS(ESI)m/z：658.2.(M+1)+。
第二步： 向化合物1-2(300毫克)的乙腈(3毫升)溶液中加入對甲苯磺酸(60.43毫克)和N-氯代丁二醯亞胺(93.72毫克)，在氮氣保護下，反應液在60攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(15毫升)，在0攝氏度攪拌10分鐘。再用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應體系pH值調節為8，最後用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物1-3。LCMS(ESI)m/z：728.1(M+3)+。
第三步： 向化合物1-3(310毫克)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中加入三氟乙酸(2.31克)，反應液在25攝氏度下反應20分鐘。將反應液直接減壓濃縮得到化合物1-4的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：626.0(M+1)+。
第四步： 向化合物1-4(400毫克)的四氫呋喃(5毫升)和水(2毫升)混合溶液中，依次加入碳酸鉀(194.09毫克)和化合物1-5(63.55毫克)，反應液在20攝氏度下反應10分鐘。反應液用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：乙腈，32%-62%，10分鐘)純化，得到化合物1.
化合物1用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，2.5分鐘；40分鐘)分離純化得到化合物1A和化合物1B。
化合物1A和化合物1B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物1A的滯留時間為0.867min，e.e.值為100%；化合物1B的滯留時間為1.760min，e.e.值為100%。化合物1A(滯留時間=0.867min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.46(br d,J=4.89Hz,1H),7.40(d,J=7.15Hz,1H),6.97-7.19(m,2H),6.62(dd,J=16.75,10.48Hz,1H),6.29-6.50(m,1H),5.83(dd,J=10.48,1.44Hz,1H),4.06-4.32(m,2H),3.94(br s,8H),2.57-2.78(m,1H),2.12(s,3H),1.22(br d,J=6.65Hz,3H),1.13(br d,J=6.65Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：680.1(M+1)+。
化合物1B(滯留時間=1.760min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.49(d,J=4.89Hz,1H),7.41(d,J=7.15Hz,1H),7.11(br d,J=4.39Hz,1H),7.05(s,1H),6.63(dd,J=16.75,10.35Hz,1H),6.37-6.47(m,1H),5.84(d,J=11.54Hz,1H),4.06-4.29(m,2H),3.74-4.05(m,8H),2.72-2.95(m,1H),2.12(s,3H),1.28(br d,J=6.40Hz,3H),1.20(br d,J=6.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：680.2(M+1)+。
實施例2
Figure 110147594-A0305-02-0038-74
第一步： 向中間體A(150毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中加入DIEA(79.22毫克)，PyBrOP(429毫克)和化合物2-1(307毫克)，反應液在70攝氏度下反應10小時。將反應混合物減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(250*50mm*15μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：35%-65%，10分鐘)分離純化得到化合物2-2。LCMS(ESI)m/z：672.3.(M+1)+。
第二步： 將化合物2-2(50毫克)的乙腈(3毫升)溶液冷卻到0攝氏度，在0攝氏度下將對甲苯磺酸(12.82毫克)和NCS(19.88毫克)加入到反應液中，在氮氣保護下，反應液在60攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(2毫升)，在0攝氏度下攪拌10分鐘。再用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應體系pH值調節為8，最後用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液得到化合物2-3。LCMS(ESI)m/z：740.2(M+1)+。
第三步： 向化合物2-3(50毫克)的二氯甲烷(0.9毫升)溶液中加入三氟乙酸(462毫克)，反應液在25攝氏度下反應0.5小時。將反應液直接減壓濃縮得到化合物2-4的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：640.4(M+1)+。
第四步： 將化合物2-4(130毫克，三氟乙酸鹽)溶解在四氫呋喃(3毫升)和水(1毫升)混合溶液中，依次加入碳酸鉀(62.06毫克)和化合物1-5(20.32毫克)，反應液在25攝氏度下反應10分鐘。反應液用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：29%-59%，10分鐘)純化，得到的化合物2。
化合物2用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體45%-45%，2.0分鐘；40分鐘)分離純化得到化合物2A和化合物2B。 化合物2A和化合物2B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物2A的滯留時間為0.702min，e.e.值為100%；化合物2B的滯留時間為1.158min，e.e.值為100%。
化合物2A(滯留時間=0.702min)：LCMS(ESI)m/z：694.2(M+1)+。
化合物2B(滯留時間=1.158min)：LCMS(ESI)m/z：694.2(M+1)+。
實施例3
Figure 110147594-A0305-02-0040-75
第一步： 向中間體A(150毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入DIPEA(79.22毫克)，PyBrOP(429毫克)和化合物3-1(328毫克)，反應液在70攝氏度下反應10小時。反應混合物減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenexluna C18 250*50mm*15μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：35%-65%，10分鐘)純化，得到化合物3-2。LCMS(ESI)m/z：686.3.(M+1)+。
第二步： 將化合物3-2(70毫克)的乙腈(3毫升)溶液冷卻到0攝氏度，在0攝氏度下將對甲苯磺酸(17.58毫克)和NCS(27.26毫克)加入到反應液中，在氮氣保護下，反應液在60攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(2毫升)，在0攝氏度下攪拌10分鐘。再用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反應體系pH值調節為8，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液得到化合物3-3。LCMS(ESI)m/z：754.4(M+1)+。
第三步： 向化合物3-3(80毫克)的二氯甲烷(1.2毫升)溶液中加入三氟乙酸(690.90毫克)，反應液在25攝氏度下反應0.5小時。將反應液直接減壓濃縮得到化合物3-4的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：654.4(M+1)+。
第四步： 向化合物3-4(180毫克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)混合溶液中依次加入碳酸鉀(84.57毫克)和化合物1-5(27.69毫克)，反應液在20攝氏度下反應10分鐘。反應液用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取兩次，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮， 得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：31%-64%，10分鐘)純化，得到化合物3。
化合物3用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體45%-45%，2.3分鐘；40分鐘)分離純化得到化合物3A和化合物3B。
化合物3A和化合物3B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物3A的滯留時間為2.104min，e.e.值為100%；化合物3B的滯留時間為2.654min，e.e.值為100%。
化合物3A(滯留時間=2.104min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32(d,J=4.77Hz,1H),7.66(d,J=7.46Hz,1H),7.04-7.18(m,2H),6.82(ddd,J=16.60,12.68,10.58Hz,1H),6.11-6.28(m,3H),5.67-5.81(m,1H),4.48-4.81(m,2H),3.71-4.22(m,4H),2.62-2.75(m,1H),2.03(d,J=3.42Hz,3H),1.28-1.37(m,3H),1.15-1.27(m,3H),1.03(br d,J=6.60Hz,3H),0.93(d,J=6.60Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：708.2(M+1)+。
化合物3B(滯留時間=2.654min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(d,J=4.77Hz,1H),7.68(d,J=7.58Hz,1H),7.04-7.14(m,2H),6.84(dt,J=16.60,10.84Hz,1H),6.13-6.28(m,3H),5.68-5.81(m,1H),4.45-4.83(m,2H),3.44-4.16(m,4H),2.82(dq,J=13.36,6.63Hz,1H),1.95(s,3H),1.31-1.37(m,3H),1.17-1.26(m,3H),1.03(br d,J=6.60Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z：708.3(M+1)+。
實施例4
Figure 110147594-A0305-02-0043-76
第一步： 向中間體A(200毫克)的乙腈(4毫升)溶液中加入N-氯代丁二醯亞胺(109.14毫克)和一水合甲苯磺酸(105.55毫克)。反應液在60攝氏度下反應2小時，反應液後處理加入飽和亞硫酸鈉水(5毫升)溶液淬滅，乙酸乙酯(10毫升)萃取，有機相濃縮得到化合物4-1。LCMS(ESI)m/z：558.3(M+1)+。
第二步： 向化合物4-1(280毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入化合物4-2(537.38毫克)及PyBROP(935.18毫克)，N,N-二異丙基乙胺(129.63毫 克)。反應液在60攝氏度下反應12小時，反應濃縮液得到化合物4-3。LCMS(ESI)m/z：754.5(M+1)+。
第三步： 向化合物4-3(80毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入三氟乙酸(10.88毫克)。反應液在25攝氏度下反應1小時，反應濃縮液得到化合物4-4。LCMS(ESI)m/z：654.3(M+1)+。
第四步： 向化合物4-4(375毫克)的四氫呋喃：水=3：1(4毫升：1毫升)溶液中加入碳酸鉀(395.95毫克)及化合物1-5(25.93毫克)。反應液在0攝氏度下反應半小時，反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Unisil 3-100 C18 Ultra(150*50mm*3μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈，梯度：40%-60%，10分鐘]純化，得到化合物4。
化合物4通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體35%-35%，2.2分鐘；40分鐘)分離純化得到化合物4A和化合物4B。
化合物4A和化合物4B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)]得到：化合物4A的滯留時間為0.552min，e.e.值為100%；化合物4B的滯留時間為0.807min，e.e.值為100%。
化合物4A(滯留時間=0.552分鐘)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.24-8.40(m,1H),7.66(d,J=7.58Hz,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J=4.77Hz,1H),6.82(dd,J=16.57,10.45Hz,1H),6.14-6.23(m,3H),5.68-5.84(m,1H),4.52-4.74(m,2H),4.28(br d,J=13.82Hz,1H),4.12(br d,J=14.18Hz,1H), 3.46-3.57(m,2H),3.44-3.59(m,1H),2.08(s,3H),1.37(br dd,J=11.74,7.09Hz,6H),1.01(d,J=6.60Hz,3H),0.91(d,J=6.72Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：708.3(M+1)+。
化合物4B(滯留時間=0.807分鐘)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(d,J=5.01Hz,1H),7.60-7.74(m,1H),7.27(s,1H),7.07(d,J=5.14Hz,1H),6.72-6.90(m,1H),6.11-6.27(m,3H),5.71-5.81(m,1H),4.51-4.74(m,2H),4.06-4.28(m,2H),3.48-3.58(m,2H),2.92(br d,J=6.72Hz,1H),1.89(s,3H),1.33-1.44(m,6H),0.98-1.10(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：708.3(M+1)+。
實施例5
Figure 110147594-A0305-02-0045-77
第一步： 向中間體A(500毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入DIPEA(263.65毫克)，PyBrOP(1.90克)和化合物5-1(1.63克)，該反應在70攝氏度反應15小時。將反應混合物減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP(250*50mm*10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：36%-66%，18分鐘)純化，得到化合物5-2。LCMS(ESI)m/z：672.5(M+1)+。
第二步： 向化合物5-2(200毫克)的乙腈(6毫升)溶液中依次加入對甲苯磺酸(76.91毫克)和N-氯代丁二醯亞胺(79.52毫克)，在氮氣保護下，混合物在60攝氏度反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-3。LCMS(ESI)m/z：740.3(M+1)+。
第三步： 向化合物5-3(200毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入三氟乙酸(924毫克)，在氮氣保護下，反應體系在10攝氏度反應0.5小時。反應液直接減壓濃縮得到化合物5-4，粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：640.4(M+1)+。
第四步： 將化合物5-4(250毫克)溶解在四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)混合溶液中，依次加入碳酸鉀(119.35毫克)和化合物1-5(26.05毫克)，該反應在10攝氏度反應30分鐘。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的 HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(150*25mm*10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：28%-58%，2分鐘)純化，得到化合物5。
化合物5用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，2.6分鐘；40分鐘)分離純化得到化合物5A和化合物5B。
化合物5A和化合物5B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物5A的滯留時間為0.785min，e.e.值為99.30%；化合物5B的滯留時間為1.090min，e.e.值為98.98%。
化合物5A(滯留時間=0.785min)：LCMS(ESI)m/z：694.1(M+1)+。
化合物5B(滯留時間=1.090min)：LCMS(ESI)m/z：694.1(M+1)+。
實施例6
Figure 110147594-A0305-02-0047-78
Figure 110147594-A0305-02-0048-79
第一步： 向化合物6-1(18.45克)中加入180毫升N，N-二甲基甲醯胺和化合物6-2(18.56克)，然後在0-10攝氏度下分批加入氫化鈉(6.36克，質量百分比：60%)，加畢，反應液在0-10攝氏度下反應1小時。反應液在0-10攝氏度用飽和氯化銨溶液(200毫升)淬滅，然後加水(600毫升)和乙酸乙酯(400毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(400毫升)萃取一次，合併有機相用水(200毫升)和飽和食鹽水(200毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物通過柱層析純化(SiO2，洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：1~1：1)得到化合物6-3。LCMS(ESI)m/z：313.0(m+1)+。
第二步： 向化合物6-3(4.25克)的1,4-二氧六環(42.5毫升)溶液中加入化合物6-4(2.45克)，碳酸銫(8.85克)，Pd2(dba)3(1.24克)和Xantphos(1.57克)，反應體系用氮氣置換3次，氮氣保護下，反應液在100攝氏度反應12個小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅每次用乙酸乙酯(30毫升*3)淋洗，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物通過柱層析純化(SiO2，洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：1~1：1)得到化合物6-5。LCMS(ESI)m/z：383.2(m+1)+。
第三步： 在0-10攝氏度下，向化合物6-5(8.3克)的四氫呋喃(160毫升)溶液中，加入N-溴代琥珀醯亞胺(3.86克)，反應液在25攝氏度反應1個小時。將反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(40毫升)淬滅，然後靜置分層，水相用乙酸乙酯(20毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到化合物6-6。LCMS(ESI)m/z：463.0(m+3)+。
第四步： 向化合物6-6(6.7克)的乙醇(90毫升)和水(30毫升)溶液中加入鐵粉(4.06克)和氯化銨(3.88克，反應液在80攝氏度下反應2個小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升*3)洗滌，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物用水(20毫升)和乙酸乙酯(100毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1到1：1)得到化合物6-7。LCMS(ESI)m/z：433.3(m+3)+。
第五步： 向化合物6-7(5.3克)中加入N，N-二甲基甲醯胺(50毫升)，然後加入鋅粉(0.4克)，氰化鋅(1.16克)，DPPF(1.36克)，Pd2(dba)3(1.13克)和溴化鋅(138.37毫克)，然後將反應體系置換氮氣三次，在氮氣保護下，反應液在120攝氏度下反應12個小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升*3)淋洗，濾液用水(200毫升)稀釋，然後靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升)洗滌2次，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1到1：2)得到化合物6-8。LCMS(ESI)m/z：378.4(m+1)+。
第六步： 向化合物6-8(4.3克)中加入濃硫酸(43毫升，w%=98%)，反應液在60攝氏度下反應5個小時。將反應液緩慢加入到冰水(200毫升)中，然後將67克氫氧化鈉固體溶于200毫升水中，在0-10攝氏度，加入到上述混合物中，再用飽和碳酸氫鈉溶液調節混合液的pH值到8，將混合液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50毫升*3)淋洗，濾液靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物。將上述矽藻土濾餅每次用甲醇(50毫升)淋洗3次，濾液減壓濃縮得到化合物6-9。LCMS(ESI)m/z：396.2(m+1)+。
第七步： 向化合物6-9(2.07克)的N，N-二甲基甲醯胺(40毫升)溶液中加入羰基二咪唑(2.55克)和氫化鈉(628.12毫克，質量百分比：60%)，反應液在25攝氏度下反應0.5個小時。將4毫升濃鹽酸用200毫升水稀釋，將反應液緩慢加入到上述酸性溶液中，然後用飽和碳酸氫鈉溶液調節水相pH到8，靜置分層，水相用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50 毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物6-10。LCMS(ESI)m/z：422.2(m+1)+。
第八步： 向化合物6-10(1.62克，3.84毫莫耳，1當量)的乙腈(32毫升)溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(1.03克，7.69毫莫耳，2當量)和對甲苯磺酸(1.32克，7.69毫莫耳，2當量)，反應液在60攝氏度下反應2小時。反應液冷卻至25℃，然後加入飽和亞硫酸鈉(10毫升)水溶液淬滅反應，然後將反應液減壓濃縮得到殘留物，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(40毫升)和乙酸乙酯(40毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(40毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC純化[柱型號：Phenomenex luna C18 150*40mm* 15μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：20%-50%，10分鐘]得到化合物6-11。LCMS(ESI)m/z：490.1(m+1)+。
第九步： 向化合物6-11(490毫克)的N，N-二甲基乙醯胺(10毫升)溶液中加入化合物2-1(1.60克)和PyBrOP(1.86克)，反應液在75攝氏度反應12小時，將反應液加到水(40毫升)中，然後用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC純化[柱型號：Phenomenex luna C18(250*70mm，10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：30%-60%，20分鐘]得到化合物6-12。LCMS(ESI)m/z：672.4(m+1)+。
第十步： 向化合物6-12(450毫克)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中加入三氟乙酸(2.31克)，反應液在25攝氏度反應半個小時。將反應液減壓濃縮得到殘 留物，然後將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(5毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(5毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物6-13的三氟乙酸鹽。 LCMS(ESI)m/z：572.2(m+1)+。
第十一步： 向化合物6-13(179毫克)的四氫呋喃(6毫升)和水(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(86.43毫克)和化合物1-5(28.30毫克)，反應液在25攝氏度反應0.5小時。將反應液減壓濃縮得到殘留物，然後將殘留物用飽和食鹽水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)稀釋，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC[柱型號：Phenomenex Synergi C18(150*25mm* 10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：15%-45%，10分鐘]純化，得到的化合物6。
將化合物6通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體45%-45%，45分鐘，50分鐘]分離得到化合物6A和6AM。
將6AM再通過製備SFC(柱型號：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，4.8分鐘，45分鐘)分離純化得到化合物6B和6BM。
將6BM再通過製備SFC(柱型號：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，4.8分鐘，45分鐘)分離純化得到化合物6C和化合物6D。
化合物6A經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物6A的滯留時間為2.494min，e.e.值為96.34%。
化合物6B經SFC檢測[柱型號：Cellucoat 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物6B的滯留時間為1.066min。
化合物6C和化合物6D經SFC檢測[柱型號：Chiralpak OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物6C的滯留時間為1.368min，e.e.值為100%；化合物6D的滯留時間為1.492min，e.e.值為100%。
化合物6A(滯留時間=2.494min)：1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ 8.47(d，J=4.9Hz，1H)，7.39(d，J=7.1Hz，1H)，7.04(d，J=4.8Hz，1H)，6.89(br d，J=7.0Hz，1H)，6.62(br s，1H)，6.52-6.32(m，2H)，5.82(br d，J=10.9Hz，1H)，5.11-4.45(m，2H)，4.43-4.12(m，1H)，3.93-3.42(m，3H)，3.31-2.86(m，1H)，2.83-2.60(m，1H)，2.15(br s，3H)，1.44(br s，3H)，1.24-1.10(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：626.2(M+1)+。
化合物6B(滯留時間=1.606min)：LCMS(ESI)m/z：626.2(M+1)+。
化合物6C(滯留時間=1.368min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.47(d，J=4.9Hz，1H)，7.39(d，J=7.2Hz，1H)，7.04(d，J=4.9Hz，1H)，6.90(d，J=7.5Hz，1H)，6.75-6.53(m，1H)，6.52-6.34(m，2H)，5.82(dd，J=1.7，10.4Hz，1H)，5.05-4.15(m，3H)，3.94-3.38(m，3H)，3.32-2.95(m，1H)，2.80-2.54(m，1H)，2.16(s，3H)，1.54-1.36(m，3H)，1.24-1.08(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：626.3(M+1)+。
化合物6D(滯留時間=1.492min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.47(d，J=4.9Hz，1H)，7.39(d，J=7.1Hz，1H)，7.04(d，J=4.9Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.75-6.53(m，1H)，6.51-6.28(m，2H)，5.82(dd，J=1.5，10.5Hz，1H)，5.17-4.47(m，2H)，4.43-4.12(m， 1H)，3.97-3.37(m，3H)，3.34-2.92(m，1H)，2.89-2.60(m，1H)，2.11(s，3H)，1.44(br s，3H)，1.29-1.13(m，6H)；LCMS(ESI)m/z：626.2(M+1)+。
實施例7
Figure 110147594-A0305-02-0054-80
第一步： 在0-10攝氏度下，向化合物7-1(8克)的二氯甲烷(80毫升)溶液中滴加化合物7-2(8.01克)，加畢，反應液25攝氏度下反應12小時。LCMS檢測原料剩餘，然後補加化合物7-2(3.34克)到反應體系中，在25攝氏度下反應12小時。反應液減壓濃縮得到殘留物，殘留物用二氯甲烷(50毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-3。LCMS(ESI)m/z：264.3(m+1)+。
第二步： 向化合物7-3(14克)的乙腈(140毫升)溶液中加入碳酸銫(17.30克)，然後在0-10攝氏度加入化合物7-4(9.11克)，反應液在25攝氏度反應1小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅每次用乙酸乙酯(30毫升*3)淋洗，然後將濾液減壓濃縮得到化合物7-5。LCMS(ESI)m/z：385.8(m+1)+。
第三步： 向化合物7-5(28克)的三氟乙醇(140毫升)溶液中加入三乙胺(14.69克)，反應液在80攝氏度反應12小時。將反應液減壓濃縮得到殘留物，然後將殘留物用乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)稀釋，用1莫耳/升的鹽酸水溶液調節水相pH值到1，然後靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-6。LCMS(ESI)m/z：354.0(m+1)+。
第四步： 向化合物7-6(18.3克)的第三丁醇(183毫升)溶液中加入4A分子篩(18.3克)和三乙胺(10.47克)，然後在80攝氏度攪拌2小時。將DPPA(15.99克，98%純度)加入到反應體系中，反應液在80攝氏度反應1小時。將反應液過濾濾餅每次用乙酸乙酯(50毫升*3)洗滌，濾液減壓濃縮得到殘留物， 殘留物用10%檸檬酸溶液(150毫升)和乙酸乙酯(150毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-7。LCMS(ESI)m/z：369.2(m+1-56)+。
第五步： 向化合物7-7(28克)的甲醇(140毫升)溶液中加入鹽酸甲醇溶液(4莫耳/升，140.00毫升)，反應液在40攝氏度反應2小時。將反應液減壓濃縮得到殘留物，將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物通過柱層析純化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=4：1)得到化合物7-8。LCMS(ESI)m/z：325.0(m+1)+。
第六步： 向化合物7-8(4.35克)的三級-丁醇(45毫升)溶液中加入化合物A-2(4.30克)，碳酸銫(8.73克)和BrettPhos Pd(1.21克)，反應體系用氮氣置換3次，並在氮氣保護下，在100攝氏度反應12小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅每次用乙酸乙酯(50毫升*3)洗滌，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10：1~5：1)得到化合物7-9。LCMS(ESI)m/z：458.3(m+1)+。
第七步： 在0-10攝氏度下，向化合物7-9(4.52克)的二氯甲烷(45毫升)溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(1.76克)，反應液在0-10攝氏度反應1小時，將反應液用飽和亞硫酸鈉溶液(20毫升)淬滅，然後靜置分層，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-10。LCMS(ESI)m/z：538.2(m+3)+。
第八步： 向化合物7-10(4.83克)的N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中加入鋅粉(0.33克)，氰化鋅(0.86克)，DPPF(997.78毫克)，Pd2(dba)3(824.06毫克)和溴化鋅(101.33毫克)，然後將反應體系置換氮氣三次，在氮氣保護下，反應液在120攝氏度反應12小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升*3)洗滌，濾液用水(250毫升)稀釋，然後靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升*2)洗滌，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1)得到化合物7-11。LCMS(ESI)m/z：483.2(m+1)+。
第九步： 向化合物7-11(2.48克)中加入濃硫酸(25毫升)，反應液在60攝氏度下反應12小時，將反應液緩慢加入到冰水(80毫升)中，然後將氫氧化鈉固體(32克)溶於(100毫升)水中，然後在0-10攝氏度加入到上述混合物中，再用碳酸氫鈉固體調節混合液的pH到8，將混合液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50毫升*2)洗滌，濾液靜置分層，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-12。LCMS(ESI)m/z：501.2(m+1)+。
第十步： 向化合物7-12(1.9克)的無水四氫呋喃(40毫升)溶液中加入羰基二咪唑(1.85克)和氫化鈉(455.23毫克，質量百分比：60%)，反應液在25攝氏度下反應1小時，將濃鹽酸(2毫升)用水(40毫升)稀釋，將反應液緩慢加入到上述酸性溶液中，然後用飽和碳酸氫鈉溶液(40毫升)中和，靜置分層，水相用乙酸乙酯(40毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(40 毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-13。LCMS(ESI)m/z：527.2(m+1)+。
第十一步： 向化合物7-13(500毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入化合物1-1(1.77克)和PyBrOP(2.21克)，反應液在60攝氏度下反應12小時，將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(5毫升*3)洗滌，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna c18 250mm*100mm*10μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：40%-60%，20分鐘]純化得到化合物7-14。LCMS(ESI)m/z：695.3(m+1)+。
第十二步： 向化合物7-14(1.65克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入三氟乙酸(7.70克)，反應液在25攝氏度下反應半小時，將反應液減壓濃縮得到殘留物，然後將殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)和乙酸乙酯(40毫升)稀釋，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物7-15的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：595.1(m+1)+。
第十三步： 在0-10攝氏度下，向化合物7-15(1.47克)的四氫呋喃(14毫升)和水(4毫升)溶液中加入碳酸鉀(341.47毫克)，然後將化合物1-5溶于無水四氫呋喃(2毫升)中再加入到上述反應液中，反應體系在25℃反應半個小時。將反應液減壓濃縮得到殘留物，然後將殘留物用飽和食鹽水(20毫升)和乙酸乙酯(40毫升)稀釋，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(150*40mm* 15μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；乙腈%：25%-55%,10分鐘]純化，得到化合物7。LCMS(ESI)m/z：649.4(m+1)+。
實施例8
Figure 110147594-A0305-02-0059-241
第一步： 零下78攝氏度下，向化合物8-1(7.0克)的四氫呋喃(70毫升)溶液中加入正丁基鋰(2.5莫耳/升，15.3毫升)，反應液在零下78攝氏度下攪拌1小時，然後將反應液倒入乾冰中，反應液用1莫耳/升的鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯(150毫升*2)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(150毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-2。粗品直接用於下一步。
第二步： 室溫下向化合物8-2(8.5克)的第三丁醇(90毫升)溶液中加入4A分子篩(10.0克)和三乙胺(7.58克)，反應液在80攝氏度條件下攪拌1小時，然後加入疊氮磷酸二苯酯(10.82克)，反應液在80攝氏度條件下攪拌11小時，反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(200毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯(250毫升)稀釋，經10%檸檬酸(200毫升*2)、飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-3。粗品直接用於下一步。
第三步： 室溫下將化合物8-3(11.0克)溶於鹽酸乙酸乙酯(4.0莫耳/升，110.0毫升)中，反應液在室溫條件下攪拌0.5小時，反應液濃縮得中間體8-4。粗品直接用於下一步。
第四步： 室溫下將化合物8-4(9.0克，鹽酸鹽)和化合物8-5(6.29克)溶於二氯甲烷(90毫升)中，反應液在室溫條件下攪拌12小時，反應液濃縮得化合物8-6。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：298.0(M+1)+。
第五步： 室溫下將化合物8-6(10.0克)，化合物8-7(5.92克)和碳酸銫(10.93.克)溶於乙腈(120毫升)中，反應液在室溫條件下攪拌1小時，反應液倒入水 (250毫升)中，然後用乙酸乙酯(250毫升*3)萃取，所得有機相經飽和 食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-8。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：420.0(M+1)+。
第六步： 室溫下將化合物8-8(14.0克)和三乙胺(6.74克)溶於三氟乙醇(140毫升)中，反應液在80攝氏度下攪拌12小時，反應液用1莫耳/升的鹽酸(250毫升)酸化，然後用乙酸乙酯(250毫升*2)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-9。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：388.0(M+1)+。
第七步： 室溫下向化合物8-9(13.0克)的第三丁醇(130毫升)溶液中加入4Å分子篩(13.0克)和三乙胺(6.78克)，反應液在80攝氏度攪拌1小時，然後加入疊氮磷酸二苯酯(9.68克)，反應液在80攝氏度攪拌11小時，反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(250毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯(250毫升)稀釋，經10%檸檬酸(250毫升*2)、飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-10。產物無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：403.1(M+1-56)+。
第八步： 室溫下將化合物8-10(15.0克)溶於鹽酸乙酸乙酯(4.0莫耳/升，100.0毫升)中，反應液在室溫條件下攪拌0.5小時，反應液濃縮得殘餘物，殘餘物經反相色譜柱分離(柱型號：Welch Ultimate XB_C18(20-40μm；120 A)，流動相：[水(0.05%甲酸)-乙腈]；梯度：15-70%，30分鐘；70%，30分鐘)得化合物8-11。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47-8.37(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.59-6.50(m,1H),6.46-6.25(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：359.0(M+1)+。
第九步： 室溫下向化合物8-11(2.5克)的三級-丁醇(30毫升)溶液中加入化合物A-2(2.24克)，BrettPhos Pd G3(631.13毫克)和碳酸銫(4.54克)，反應液在105攝氏度，氮氣保護條件下反應3小時，反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(150毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物，殘餘物經反相色譜柱分離(柱型號：Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120 A；流動相：[水(0.05%甲酸)-乙腈]；梯度：60%，10分鐘)得化合物8-12。LCMS(ESI)m/z：492.1(M+1)+。
第十步： 在0攝氏度下，向化合物8-12(1.9克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(686.96毫克)，反應液在0攝氏度條件下攪拌0.5小時，反應液在0攝氏度下用飽和亞硫酸鈉(20毫升)淬滅，經飽和食鹽水(20毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入甲醇(10毫升)，室溫攪拌0.5小時，混合物過濾，濾餅乾燥得到化合物8-13。LCMS(ESI)m/z：572.0(M+3)+。
第十一步： 室溫下向化合物8-13(0.8克)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入鋅粉(54.95毫克)，氰化鋅(131.58毫克)，溴化鋅(15.77毫克)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(155.30毫克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(128.26毫克)，反應液在120攝氏度，氮氣保護條件下攪拌2小時，反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(150毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入甲醇(10毫升)，室溫攪拌0.5小時，混合物過濾，濾餅乾燥得到化合物8-14。LCMS(ESI)m/z：517.3(M+1)+。
第十二步： 室溫下將化合物8-14(0.6克)溶於濃硫酸(12.0毫升)中，反應液在60攝氏度下攪拌4小時，反應液緩慢滴加到2莫耳/升的氫氧化鈉(250毫升)水溶液中，然後用乙酸乙酯(250毫升*2)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-15。產物無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：535.3(M+1)+。
第十三步： 室溫下向化合物8-15(0.5克)的四氫呋喃(25毫升)溶液中加入氫化鈉(186.80毫克，質量百分比：60%)和1,1-羰基二咪唑(454.37毫克)，反應液在室溫條件下攪拌0.5小時反應液倒入飽和氯化銨(150毫升)水溶液中淬滅，然後用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(150毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入甲醇(5毫升)，室溫攪拌0.5小時，混合物過濾，濾餅乾燥得到化合物8-16。 LCMS(ESI)m/z：561.3(M+1)+。
第十四步： 室溫下向化合物8-16(0.3克)和化合物1-1(497.74毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(345.39毫克)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(1.25克)，反應液在80攝氏度下攪拌24小時，反應液倒入水(150毫升)中，然後用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(150毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物8-17。產物無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：729.4(M+1)+。
第十五步： 室溫下向化合物8-17(0.3克)的二氯甲烷(9毫升)溶液中加入三氟乙酸(13.86克)，反應液在室溫條件下攪拌0.5小時，反應液濃縮得化合物 8-18的三氟乙酸鹽。產物無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：629.4(M+1)+。
第十六步： 在0攝氏度下，向化合物8-18(0.2克)的四氫呋喃(10毫升)和水(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(219.58毫克)，然後加入化合物1-5(28.76毫克)，反應液在0攝氏度下攪拌0.5小時，反應液倒入水(50毫升)中，然後用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(50毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得殘餘物，殘餘物經製備色譜柱分離(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18(75*30mm*3μm)，流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；乙腈%：32%-62%，7分鐘)純化，得到的化合物8。
化合物8再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um；流動相：[甲醇(0.1%氨水)]；梯度：二氧化碳臨界流體：30%-30%，3.3分鐘，50分鐘)後都經製備色譜柱分離(柱型：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；乙腈%：32%-62%，7分鐘)得化合物8A和化合物8B。
化合物8A(滯留時間=1.688min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51-8.37(m,1H),8.37-8.30(m,1H),7.41-7.28(m,1H),7.16-7.05(m,1H),6.92-6.77(m,1H),6.28-6.12(m,1H),5.83-5.69(m,1H),4.02-3.66(m,9H),2.02-1.96(m,3H),1.07-1.04(m,3H),1.01-0.95(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：683.4(M+1)+。
化合物8B(滯留時間=1.808min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49-8.38(m,1H),8.36-8.31(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.17-7.04(m,1H),6.92-6.76(m,1H),6.28-6.08(m,1H),5.84-5.63(m,1H),4.03-3.68(m,9H), 2.04-1.94(m,3H),1.12-1.03(m,3H),1.01-0.93(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：683.4(M+1)+。
實施例9
Figure 110147594-A0305-02-0065-83
第一步： 將中間體A(2.5克)的甲酸(12.5毫升)溶液中加熱到100攝氏度，在100攝氏度反應2小時。在15攝氏度將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中，然後用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用飽和的食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到化合物9-1。LCMS(ESI)m/z：518.2(M+1)+。
第二步： 在0攝氏度下向化合物9-1(2.0克)的四氫呋喃(50毫升)溶液中滴加三氟化硼***溶液(1莫耳/升，30.92毫升)，加畢，在0攝氏度反應1小時。 將水(30毫升)滴加到反應混合物中。然後用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機相用飽和的食鹽水(30毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到化合物9-2。LCMS(ESI)m/z：504.0(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0066-84
向化合物9-2(1.6克)的四氫呋喃(100毫升)溶液中加入PyBrOP(5.93克)和化合物1-1(4.74克)，該反應在70攝氏度反應12小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(250*70mm*10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：30%-60%，22分鐘)純化，得到的產品用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體45%-45%，2.5分鐘；50分鐘)分離純化得到化合物9-3A(滯留時間=1.851min)和化合物9-3B(滯留時間=2.297min)。
LCMS(ESI)m/z：672.5(M+1)+。
第四步：
Figure 110147594-A0305-02-0066-85
將化合物9-3A(200毫克)的乙腈(10毫升)溶液冷卻到0攝氏度，在0攝氏度下將對甲苯磺酸(51.27毫克)和NCS(39.76毫克)加入到反應液中，在氮氣保護下，混合物在60攝氏度反應2小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(20毫升)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)， 用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取兩次，有機相用飽和的食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備TLC(二氧化矽：石油醚：乙酸乙酯：甲醇=8：3：1)純化，分別得到化合物9-4A(Rf=0.26)和10-1A(Rf=0.18)。
化合物9-4A：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.25-8.43(m,1H),7.17-7.27(m,2H),6.94(s,1H),6.91(br d,J=4.75Hz,1H),6.26-6.43(m,1H),3.80(br d,J=4.13Hz,4H),3.53-3.69(m,4H),2.66-2.73(m,3H),2.55-2.65(m,1H)1.97-2.08(m,3H),1.44(s,9H),1.02-1.18(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：706.2(M+1)+。
化合物10-1A：LCMS(ESI)m/z：706.3(M+1)+。將化合物9-3B(200毫克)的乙腈(10毫升)溶液冷卻到0攝氏度，在0攝氏度下將對甲苯磺酸(51.27毫克)和NCS(39.76毫克)加入到反應液中，在氮氣保護下，混合物在60攝氏度反應2小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(20毫升)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取兩次，有機相用飽和的食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備TLC(二氧化矽：石油醚：乙酸乙酯：甲醇=8：3：1)純化，分別得到化合物9-4B(Rf=0.30)和10-1B(Rf=0.35)。
化合物9-4B：LCMS(ESI)m/z：706.3(M+1)+。
化合物10-1B：LCMS(ESI)m/z：706.2(M+1)+。
第五步：
Figure 110147594-A0305-02-0068-86
分別向化合物9-4A和9-4B(70毫克)的二氯甲烷(0.9毫升)溶液中加入三氟乙酸(462毫克)，該反應在10攝氏度反應0.5小時。將反應液直接減壓濃縮得到化合物9-5A和9-5B的三氟乙酸鹽粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：606.3(M+1)+。
第六步：
Figure 110147594-A0305-02-0068-87
分別將化合物9-5A和9-5B(100毫克)溶解在THF(4毫升)和水(1毫升)混合溶液中，依次加入碳酸鉀(49.71毫克)和化合物1-5(10.85毫克)，該反應在15攝氏度反應30分鐘。反應液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)將混合物體系pH調節到8，乙酸乙酯(20毫升*2)萃取兩次，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(150*25mm*10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：25%-55%，10分鐘)純化，分別得到化合物9A和9B。化合物9A：1H NMR(400MHz, METHANOL-d 4)δ 8.36(d,J=5.14Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.29(s,1H),7.24(br d,J=5.01Hz,1H),6.83(dd,J=16.75,10.64Hz,1H),6.51(dd,J=9.29,1.34Hz,1H),6.30(dd,J=16.75,1.96Hz,1H),5.80-5.87(m,1H),3.86-4.12(m,8H),2.82(dt,J=13.54,6.86Hz,1H),2.75(s,3H),2.17(s,3H),1.18-1.21(m,3H),1.11(d,J=6.85Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：660.2(M+1)+。
化合物9B：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ 8.36(d,J=5.01Hz,1H),7.37(dd,J=8.93,5.87Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J=5.01Hz,1H),6.84(dd,J=16.81,10.58Hz,1H),6.49(t,J=8.93Hz,1H),6.31(dd,J=16.81,1.90Hz,1H),5.78-5.89(m,1H),3.90-4.11(m,8H),2.74-2.86(m,1H),2.67(s,3H),2.12(s,3H),1.19(d,J=6.72Hz,3H),1.10(d,J=6.72Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：660.2(M+1)+。
實施例10
10-1A → 10-2A → 10A
10-1B → 10-2B → 10B
第一步：
Figure 110147594-A0305-02-0069-88
分別向化合物10-1A和10-1B(90毫克)的二氯甲烷(0.9毫升)溶液中加入三氟乙酸(471.33毫克)，該反應在10攝氏度反應1小時。分別將反應液直接減壓濃縮得到化合物10-2A和10-2B的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS(ESI)m/z：606.4(M+1)+。
第二步：
Figure 110147594-A0305-02-0070-242
分別將化合物10-2A和10-2B(150毫克)溶解在四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)混合溶液中，依次加入碳酸鉀(102.63毫克)和化合物1-5(22.40毫克)，該反應在15攝氏度反應30分鐘。反應液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)將混合物體系pH調節到8，乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(150*25mm*10μm)，流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：乙腈%：20%-50%，10分鐘)純化，分別得到化合物10A的甲酸鹽和10B的甲酸鹽。LCMS(ESI)m/z：660.4(M+1)+。
化合物10A的甲酸鹽：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ 8.36(d,J=5.01Hz,1H),7.37(dd,J=8.93,5.87Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J=5.01Hz,1H),6.84(dd,J=16.81,10.58Hz,1H),6.49(t,J=8.93Hz,1H),6.31(dd,J=16.81,1.90Hz,1H),5.78-5.89(m,1H),3.90-4.11(m,8H),2.74-2.86(m,1H),2.67(s,3H),2.12(s,3H),1.19(d,J=6.72Hz,3H),1.10(d,J=6.72Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：660.2(M+1)+。
化合物10B的甲酸鹽：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ 8.36(d,J=5.01Hz,1H),7.36(dd,J=8.86,5.93Hz,1H),7.32(s,1H),7.15-7.20(m,1H), 6.84(dd,J=16.75,10.64Hz,1H),6.48(t,J=8.99Hz,1H),6.31(dd,J=16.75,1.83Hz,1H),5.84(dd,J=10.58,1.90Hz,1H),3.85-4.20(m,8H),2.96(dt,J=13.51,6.69Hz,1H),2.67(s,3H),2.04(s,3H),1.14-1.25(m,6H)；LCMS(ESI)m/z：660.2(M+1)+。
實施例11
Figure 110147594-A0305-02-0071-93
第一步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-1(20克)的乙醇(200毫升)溶液中一次性加入氨水(182克，質量百分比：34%)。反應液在75攝氏度下反應16個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物11-2。
第二步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-2(2克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中依次加入三乙胺(1.56克)和丙二酸甲酯醯氯(1.57克)，反應液在20-30攝氏度下反應4小時。向反應液中加入檸檬酸至pH=6-7，反應液分層，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1到3：1)得到化合物11-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(br s,1H),8.25-8.15(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.11-6.98(m,1H),3.85(s,3H),3.56(s,2H)。 LCMS(ESI)m/z：257.1(M+1)+。
第三步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-3(15克)的乙腈(150毫升)溶液中依次加入碳酸銫(19.08克)和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(7.87克)，反應液在氮氣保護下於20-30攝氏度下反應3小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到0：1)得到化合物11-4。LCMS(ESI)m/z：379.0(M+1)+。
第四步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-4(5克)的乙醇(50毫升)和水(50毫升)混合溶液中依次加入氯化銨(3.54克)和還原鐵粉(3.69克)，反應液在80攝氏度下反應16小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘 餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到0：1)得到化合物11-5。LCMS(ESI)m/z：317.0(M+1)+。
第五步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-5(0.2克)的醋酸(2毫升)溶液中一次性加入NCS(84.46毫克)，反應液在20-30攝氏度下反應16小時。 向反應液中加入水(20毫升)，然後用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=0：1)得到化合物11-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19-8.03(m,1H),7.43-7.26(m,1H),7.18-7.00(m,2H),5.65(br s,2H)。LCMS(ESI)m/z：351.0(M+1)+。
第六步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-6(1.1克)的吡啶(15毫升)溶液中一次性加入液溴(1.55克)。反應液在氮氣保護下於50攝氏度下反應12小時。向反應液中加入水(100毫升)，然後用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：1)得到化合物11-7。LCMS(ESI)m/z：386.9(M+3)+。
第七步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-7(1.6克)的1,4-二氧六環(20毫升)溶液中依次加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(498.74毫克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(380.03毫克)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(480.26毫克)，碳酸銫(2.7克)。反應液在氮氣保護下於100攝氏度反應6小時。 反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：2)得到化合物11-8。LCMS(ESI)m/z：455.1(M+1)+。
第八步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-8(0.3克)的DMF(3毫升)溶液中一次性加入N-溴代丁二醯亞胺(176.09毫克)。反應液在20-30攝氏度下反應一個小時。向反應液中加入水(40毫升)，然後用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。 殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物11-9。LCMS(ESI)m/z：534.9(M+3)+。
第九步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-9(0.17克)的DMF(5毫升)和水(0.05毫升)混合溶液中依次一次性加入鋅粉(210毫克)，氰化鋅(300毫克)，溴化鋅(71.73毫克)，1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(96.33毫克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(85.00毫克)。反應液在100攝氏度下反應3個小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物11-10。LCMS(ESI)m/z：480.0(M+1)+。
第十步： 化合物11-10(46毫克)的濃硫酸(1.41g)於60攝氏度下反應16小時。反應液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物11-11。LCMS(ESI)m/z：498.1(M+1)+。
第十一步： 在0攝氏度下，向化合物11-11(30毫克)的四氫呋喃(1毫升)溶液中一次性加入氫化鈉(12.05毫克，質量百分比：60%)，反應液在0攝氏度下反應0.3小時，然後一次性加入1,1-羰基二咪唑(29.31毫克)。反應液在0-25攝氏度下反應0.7小時。將反應液加入到飽和氯化銨(20毫升) 溶液中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物11-12。LCMS(ESI)m/z：524.0(M+1)+。
第十二步： 在20-30攝氏度下，向化合物11-12(30毫克)的THF(2毫升)溶液中一次性加入N,N-二異丙基乙胺(29.60毫克)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(106.79毫克)，反應液在20-30℃下反應1個小時，然後一次性加入化合物1-1(42.66毫克)，反應液在80攝氏度下反應3小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=0：1)得到化合物11-13。LCMS(ESI)m/z：692.1(M+1)+。
第十三步： 在10-25攝氏度下，向化合物11-13(22毫克)的二氯甲烷(0.6毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(308.00毫克)。反應液在10-25攝氏度下反應0.5小時。將反應液濃縮得到化合物11-14的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。
第十四步：
Figure 110147594-A0305-02-0075-274
在0攝氏度下，向化合物11-14(22毫克，TFA鹽)的四氫呋喃(1.0毫升)和水(0.2毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(21.53毫克)，丙烯醯氯(2.82毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.5小時。向反 應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備板純化(二氯甲烷：甲醇=7：1)，得到的化合物11。
化合物11過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，5分鐘，50分鐘)分離純化得到實施例11AM(滯留時間=3.325min和滯留時間=4.538min的混合物)及實施例11CM(滯留時間=1.622min和滯留時間=1.789min的混合物)。
11AM再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體25%-25%，5.7分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物11A，和化合物11B。
11CM再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，5.8分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物11C和化合物11D。
化合物11A和化合物11B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物11A的滯留時間為4.538min，e.e.值為100%；化合物11B的滯留時間為3.318min，e.e.值為100%。
化合物11C和化合物11D經SFC檢測[柱型號：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物11C的滯留時間為1.314min，e.e.值為100%；化合物11D的滯留時間為1.471min，e.e.值為100%。
化合物11A(滯留時間=4.538min)：LCMS(ESI)m/z：646.1(M+1)+。
化合物11B(滯留時間=3.318min)：LCMS(ESI)m/z：646.1(M+1)+。
化合物11C(滯留時間=1.314min)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.36-8.30(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,2H),6.94-6.84(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.35-6.26(m,1H),5.88-5.81(m,1H),4.10-4.00(m,4H),3.98-3.87(m,4H),2.97-2.76(m,1H),2.17-2.06(m,3H),1.22-1.08(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：646.1(M+1)+。
化合物11D(滯留時間=1.471min)：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.25-8.17(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.08-6.99(m,2H),6.83-6.66(m,2H),6.25-6.15(m,1H),5.77-5.69(m,1H),4.00-3.90(m,4H),3.87-3.74(m,4H),2.86-2.63(m,1H),2.06-1.94(m,3H),1.12-0.95(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：646.1(M+1)+。
實施例12
Figure 110147594-A0305-02-0077-95
第一步： 向化合物A(600毫克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入PYBROP(2.29克)，DIEA(633.77毫克)以及化合物3-1(2.10克)。反應液在70攝氏度下反應16小時，反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(250*50mm*10μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈：35%-65%，20分鐘]純化得到化合物12-1。LCMS(ESI)m/z：686.3.(M+1)+。
第二步： 將12-1(300毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)和三氟甲酸(1毫升)的混合溶液中。反應液在25攝氏度下反應1小時，反應液濃縮得到粗品化合物12-2的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：586.2.(M+1)+。
第三步： 向化合物12-2(400毫克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(203.83毫克)，調節pH至8後，向反應液中加入化合物1-5(44.50毫克)。反應液在0攝氏度反應15分鐘，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH到8，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(5毫升*2)洗後經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。 殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex Synergi C18(150*25mm*10μm)，流動相：水(0.1%甲酸)-乙腈：25%-55%，10分鐘]純化，得到化合物12。
化合物12經過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,5μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體15%-15%，4.7分鐘，145分鐘)分離得到化合物12A和化合物12B。
化合物12A和化合物12B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物12A的滯留時間為1.014min，e.e.值為98.16%；化合物12B的滯留時間為1.104min，e.e.值為99.28%。
化合物12A(滯留時間=1.014min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.50-8.35(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.05-6.96(m,2H),6.68-6.49(m,3H),6.46-6.34(m,1H),5.86-5.77(m,1H),5.16-4.78(m,2H),4.52-4.32(m,1H),4.29-4.13(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.81-3.64(m,2H),2.85-2.68(m,1H),2.17-2.10(m,3H),1.49-1.40(m,6H),1.26(br s,3H),1.18(br d,J=2.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：640.3.(M+1)+。
化合物12B(滯留時間=1.104min)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 1.11(br s,3H),1.20-1.24(m,3H),1.29-1.37(m,3H),1.43-1.46(m,3H),2.02-2.18(m,3H),2.65-2.73(m,1H),3.46-3.54(m,1H),3.60-3.65(m,2H),3.69-3.78(m,1H),3.82-3.95(m,2H),4.37-4.58(m,1H),4.98-5.13(m,1H),5.77-5.87(m,1H),6.36-6.46(m,1H),6.54-6.59(m,2H),6.91-7.09(m,2H),7.14-7.22(m,1H),7.34-7.56(m,1H),8.34-8.54(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：640.3.(M+1)+。
實施例13
Figure 110147594-A0305-02-0080-96
第一步： 向中間體A(1克)的乙腈(15毫升)溶液中依次加入對甲苯磺酸(526.94毫克)和N-氯代丁二醯亞胺(544.81毫克)，在氮氣保護下，反應液在60攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(10毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用飽和的食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮得到化合物13-1。LCMS(ESI)m/z：558.0(M+1)+。
第二步： 將化合物13-1(1.11克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入DIEA(770.86毫克)，PyBrOP(3.71克)和化合物1-1(2.96克)，反應液在70攝氏度下反應12小時。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物13-2。LCMS(ESI)m/z：726.1(M+1)+。
第三步： 向化合物13-2(2.3克)的乙酸乙酯(10毫升)溶液中加入鹽酸乙酸乙酯(4莫耳/升，10毫升)溶液，反應液在15攝氏度反應1小時。將反應液過濾，濾餅溶解在乙酸乙酯(50毫升)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，分層，水相用乙酸乙酯(20毫升)萃取。有機相用飽和的食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮得到化合物13-3。 LCMS(ESI)m/z：626.2(M+1)+。
第四步： 向化合物13-4(28.75毫克)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中依次加入DIEA(165.05毫克)和HATU(242.79毫克)，反應液在15攝氏度下反應30分鐘。然後加入化合物13-3，在15攝氏度下繼續反應1小時。 將反應液倒入水中(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘餘物通過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：34%-64%，2分鐘)純化，得到的化合物13。
化合物13用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm*10μm)；流動相：甲醇(0.1%氨水)；梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，2.5分鐘；430分鐘)分離純化得到化合物13A(滯留時間=0.649min)和化合物13B(滯留時間=1.218min)。
化合物13A和化合物13B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物13A的滯留時間為0.649min，e.e.值為100%；化合物13B的滯留時間為1.218min，e.e.值為100%。化合物13A(滯留時間=0.649min)：LCMS(ESI)m/z：698.1(M+1)+。
化合物13B(滯留時間=1.218min)：LCMS(ESI)m/z：698.1(M+1)+。
實施例14
Figure 110147594-A0305-02-0082-97
第一步： 在10-20攝氏度下，向化合物14-1(50克)的二氯甲烷(500毫升)溶液中依次加入三乙胺(30.79克)和化合物7-2(43.73克)，反應液在10-20攝氏度下反應12小時。向反應液中加入水(500毫升)，反應液分層， 有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：1)得到化合物14-2。LCMS m/z(ESI)：257.0(M+1)+。
第二步： 在氮氣保護下化合物14-2(50克)的甲醇(500毫升)溶液中加入濕鈀碳(5克，純度：10%)，再用氮氣和氫氣分別置換三次。反應混合物在氫氣氛圍(1個大氣壓)，50攝氏度下反應20小時。將反應混合物矽藻土過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：1)得到化合物14-3。LCMS m/z(ESI)：209.0(M+1-18)+。
第三步： 向化合物14-3(20克)的乙腈(200毫升)溶液中加入三乙胺(8.95克)，在15-20攝氏度下將乙醯氯(10.41克)滴加到反應液中，該反應在20攝氏度反應2小時。向反應混合物中加入飽和食鹽水(200毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取三次。合併有機相，乾燥，過濾，濃縮得到化合物14-4的粗品，粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：269.0(M+1)+。
第四步： 向化合物14-4(22克)的乙腈(220毫升)溶液中依次加入碳酸銫(26.72克)和化合物7-4(16.55克)，該反應在20攝氏度反應4小時。向反應混合物中加入飽和食鹽水(200毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物14-5的粗品，粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：390.9(M+1)+。
第五步： 向化合物14-5(38克)的三氟乙醇(300毫升)溶液中加入三乙胺(19.70克)，該反應在100攝氏度反應12小時。將反應液濃縮得到殘餘物，殘餘物用飽和食鹽水(100毫升)溶解，再向反應混合物中加入飽和食鹽水(200毫升)，用1莫耳每升的鹽酸溶液將體系pH值調節到2，再用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物14-6的粗品，粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：359.0(M+1)+。
第六步： 向化合物14-6(24克)的乙腈(250毫升)溶液中依次加入磷酸鉀(26.02克)和三溴吡啶嗡鹽(58.81克)，該反應在50攝氏度反應2小時。向反應混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(200毫升)，用1莫耳每升的鹽酸溶液將體系pH值調節到2，再用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取兩次，有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得殘餘物，殘餘物經矽膠柱純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1到1：1)得到化合物14-7。LCMS m/z(ESI)：393.0(M+1)+。
第七步： 向化合物14-7(10克)的二氧六環(100毫升)溶液中依次加入化合物6-4(4.20克)、碳酸鉀(7.03克)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(2.94克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.33克)，該反應在氮氣保護下，100攝氏度反應6小時。將反應混合物矽藻土過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1到1：1)得到化合物14-8。LCMS m/z(ESI)：463.2(M+1)+。
第八步： 向化合物14-8(5.90克)的二氯甲烷(60毫升)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(2.77克)，該反應在氮氣保護下，10攝氏度反應1小時。向反 應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(10毫升)，二氯甲烷(5毫升*2)萃取兩次。有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得化合物14-9。LCMS m/z(ESI)：541.0(M+1)+。
第九步： 向化合物14-9(8.00克)的N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)溶液中依次加入鋅粉(773.08毫克)、氰化鋅(1.74克)、溴化鋅(332.80毫克)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.64克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.35克)，該反應在氮氣保護下，120攝氏度反應2小時。將反應混合物矽藻土過濾，濾液滴加到水中(300毫升)，乙酸乙酯(100毫升*2)萃取兩次。有機相濃縮得到殘餘物。殘餘物用水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合溶劑溶劑，再用1莫耳每升的鹽酸溶液將體系pH調節到2，然後分層，水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調劑pH值到8，乙酸乙酯萃取(50毫升*3)萃取三次。有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物14-10。LCMS m/z(ESI)：487.9(M+1)+。
第十步： 將化合物14-10(2.5克)加入到裝有濃硫酸(13毫升)的反應瓶中，該反應在氮氣保護下，60攝氏度反應10小時。將反應液滴加到水(130毫升)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將體系pH調節至8，乙酸乙酯(30毫升*3)萃取三次。有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物14-11。LCMS m/z(ESI)：464.2(M+1)+。
第十一步：
Figure 110147594-A0305-02-0086-98
向化合物14-11(1.6克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中依次加入羰基二咪唑(1.68克)和氫化鈉(552.35毫克，質量百分比：60%)，該反應在氮氣保護下，20攝氏度反應1小時。將反應液滴加到水(100毫升)中，用1莫耳每升的鹽酸水溶液將體系pH調節至2，再用飽和的碳酸氫鈉水溶液將體系pH調節至8，乙酸乙酯(50毫升*2)萃取兩次。有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物14-12。LCMS m/z(ESI)：490.0(M+1)+。
化合物14-12(消旋體)經過製備的HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(250*70mm,15μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：40%-70%，35分鐘)純化後再通過製備SFC(柱型號：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*50mm,10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，4.4分鐘，90分鐘)分離純化得到化合物14-12A(滯留時間=1.348min)和14-12M(14-12B、14-12C和14-12D的混合物)。
第十二步：
Figure 110147594-A0305-02-0087-99
向14-12M(1.70克)的四氫呋喃(30毫升)溶液中依次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(2.94克)、化合物1-1(2.03克)和DIEA(0.81克)，該反應在氮氣保護下，70攝氏度反應10小時。LC-MS檢測到目標產物已生成。將反應混合物過濾，濾液濃縮得到殘餘物。得到的殘餘物通過製備的HPLC(色譜柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,15μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：40%-70%，35分鐘)純化得到14-13M(14-13B、14-13C和14-13D的混合物)。LCMS m/z(ESI)：686.3(M+1)+。
14-13A由14-12A按照14-13M的製備方法合成得到。
第十三步：
Figure 110147594-A0305-02-0088-100
向14-13M(920毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(3.08克)，該反應在氮氣保護下，15攝氏度反應1小時。將反應液減壓濃縮得到14-14M(14-14B、14-14C和14-14D的混合物)的三氟乙酸鹽粗品，14-14M的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：586.1(M+1)+。
14-14A由14-13A按照14-14M的製備方法合成得到。
第十四步：
Figure 110147594-A0305-02-0089-243
向化合物14-14M(1.3克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(20毫升)和水(4毫升)的混合溶液中依次加入碳酸鉀(0.66克)和化合物1-5(130.33毫克)，該反應在15攝氏度下反應10分鐘。向反應混合物中加入飽和食鹽水(20毫升)，乙酸乙酯(30毫升*2)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到殘餘物。得到的殘餘物通過製備的HPLC(色譜柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：15%-45%，20分鐘)純化得到14M(14B、14C和14D的混合物)。
14A由14-14A按照14M的製備方法合成得到。
將14M通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體60%-60%，4分鐘，75分鐘)分離純化得到化合物14B(滯留時間=2.084min)及14-P(滯留時間=1.937min和滯留時間=2.093min的混合物)。
14-P再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳 臨界流體35%-35%，3分鐘，90分鐘)分離純化得到化合物14C(滯留時間=1.387min)和化合物14D(滯留時間=1.910min)。
化合物14B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物14B的滯留時間為2.084min，e.e.值為100%。
化合物14C和化合物14D經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物14C的滯留時間為1.387min，e.e.值為100%；化合物14D的滯留時間為1.910min，e.e.值為100%。
化合物14A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.23-7.02(m,3H),6.98-6.81(m,2H),6.55(dt,J=5.6,8.0Hz,1H),6.33-6.19(m,1H),5.82(ddd,J=2.1,7.3,9.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.85-4.48(m,2H),4.13-3.54(m,4H),2.95-2.79(m,1H),2.05(s,3H),1.46-1.34(m,3H),1.31-1.21(m,3H),1.14-1.02(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：640.3(M+1)+。
化合物14B(滯留時間=2.084min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=4.9Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),7.00(s,1H),6.84(td,J=10.7,16.6Hz,1H),6.67(br d,J=7.9Hz,1H),6.50(dt,J=5.5,8.1Hz,1H),6.27-6.15(m,1H),5.82-5.71(m,1H),5.43(s,2H),4.84-4.47(m,2H),4.20-3.71(m,4H),2.72(td,J=6.9,13.4Hz,1H),2.03(d,J=3.8Hz,3H),1.33(br t,J=6.8Hz,3H),1.27-1.14(m,3H),1.05(br d,J=6.6Hz,3H),0.96(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：640.3(M+1)+。
化合物14C(滯留時間=1.387min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=4.8Hz,1H),7.19-6.96(m,3H),6.93-6.77(m,1H),6.70(br d,J=8.1Hz,1H),6.49(dt,J=5.5,8.1Hz,1H),6.27-6.13(m,1H),5.81-5.70(m,1H),5.38(s, 2H),4.81-4.43(m,2H),4.16-3.45(m,4H),2.59(quin,J=6.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.33(br t,J=6.1Hz,3H),1.26-1.11(m,3H),0.98(dd,J=6.8,10.1Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z：640.3(M+1)+。
化合物14D(滯留時間=1.910min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.28(d,J=4.9Hz,1H),7.13-6.95(m,3H),6.88-6.77(m,2H),6.48(dt,J=5.6,8.0Hz,1H),6.19(dd,J=2.4,16.4Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),5.36(s,2H),4.82-4.44(m,2H),4.16-3.42(m,4H),3.09-2.92(m,1H),1.90(d,J=2.4Hz,3H),1.32(br t,J=6.3Hz,3H),1.25-1.14(m,3H),1.07(br dd,J=6.5,15.7Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z：640.3(M+1)+。
實施例15
Figure 110147594-A0305-02-0091-102
第一步： 向化合物11-12(400毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中依次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(1.01克)、化合物3-2(930.74毫克)和DIEA (280.66毫克)，該反應在氮氣保護下，70攝氏度反應10小時。LC-MS檢測到目標產物已生成。將反應混合物過濾，濾液濃縮得到化合物15-1。得到的粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：720.3(M+1)+。
第二步：向化合物15-1(500毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.54克)，該反應在氮氣保護下，10攝氏度反應20分鐘。將反應液濃縮得到化合物15-2的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。LCMS m/z(ESI)：620.2(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0092-244
向化合物15-2(600.00毫克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(6毫升)和水(2毫升)混合溶液中依次加入碳酸鉀(293.34毫克)和化合物1-5(64.03毫克)，該反應在10攝氏度下反應10分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，乙酸乙酯(30毫升*3)萃取三次。有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備板純化(二氯甲烷呢：甲醇=20：1)。得到的化合物15。
化合物15通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體55%-55%，38分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物15A及15-P1。
15-P1再通過製備SFC(REGIS(S,S)WHELK-O1 250mm*25mm,10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，4.3分鐘，570分鐘)分離純化得到化合物15B(和15-P2。
15-P2再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體35%-35%，4.1分鐘，50分鐘)分離純化得到化合物15C，和化合物15D。
化合物15A經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物15A的滯留時間為0.760min，e.e.值為100%。
化合物15B、化合物15C和化合物15D經SFC檢測[柱型號：(s,s)Whelk-OI 100×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物15B的滯留時間為2.255min，e.e.值為100%；化合物15C的滯留時間為2.641min，e.e.值為100%；化合物15D的滯留時間為2.503min，e.e.值為100%。
化合物15A(滯留時間=0.760min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=4.8Hz,1H),7.30(dd,J=2.2,11.0Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.89-6.75(m,2H),6.19(br d,J=16.5Hz,1H),5.83-5.70(m,1H),5.66(s,2H),4.84-4.47(m,2H),4.20-3.64(m,4H),2.74(td,J=3.3,6.4Hz,1H),2.01(br d,J=4.0Hz,3H),1.33(br t,J=6.7Hz,3H),1.25-1.15(m,3H),1.04(br d,J=6.4Hz,3H),0.96(br d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：674.3(M+1)+。
化合物15B(滯留時間=2.255min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),7.30(dd,J=2.2,10.9Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),6.88-6.73(m,1H),6.26-6.15(m,1H),5.81-5.71(m,1H),5.62 (s,2H),4.82-4.45(m,2H),4.10-3.76(m,4H),3.55-3.46(m,1H),2.16-2.06(m,3H),1.33(br t,J=6.0Hz,3H),1.24-1.12(m,3H),0.98(br d,J=6.6Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z：674.2(M+1)+。
化合物15C(滯留時間=2.641min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.28(dd,J=2.3,11.0Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),7.01(s,1H),6.84(ddd,J=5.6,10.6,16.5Hz,1H),6.20(br dd,J=2.1,16.6Hz,1H),5.76(ddd,J=2.2,7.4,10.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.81-4.45(m,2H),4.17-3.68(m,4H),2.99(td,J=6.4,13.1Hz,1H),1.91(d,J=2.5Hz,3H),1.36-1.29(m,3H),1.22-1.13(m,3H),1.10-1.08(m,3H),1.05(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：674.2(M+1)+。
化合物15D(滯留時間=2.503min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=4.8Hz,1H),7.28(dd,J=2.3,11.0Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),7.01(s,1H),6.84(ddd,J=5.6,10.6,16.5Hz,1H),6.20(br dd,J=2.1,16.6Hz,1H),5.76(ddd,J=2.2,7.4,10.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.81-4.45(m,2H),4.17-3.75(m,4H),2.99(td,J=6.4,13.1Hz,1H),1.91(d,J=2.5Hz,3H),1.39-1.29(m,3H),1.23-1.13(m,3H),1.10-1.07(m,3H),1.05(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：674.2(M+1)+。
實施例16和實施例17
Figure 110147594-A0305-02-0094-105
第一步：
Figure 110147594-A0305-02-0095-106
向中間體A(1.00克)的N,N-二甲基乙醯胺(10毫升)溶液中依次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(1.91克)、化合物3-1(1.75克)和DIEA(0.53克)，該反應在氮氣保護下，70攝氏度反應10小時。將反應液倒入水(30毫升)中，有固體析出，過濾，濾餅乾燥得到粗品。粗品通過製備的HPLC(色譜柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；乙腈：30%-50%，35分鐘)純化得到消旋體。消旋體通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，4.4分鐘，45分鐘)分離純化得到化合物16-1A(滯留時間=0.615min)及化合物16-1B(滯留時間=1.066分鐘)。
化合物16-1A(滯留時間=0.615分鐘)：LCMS m/z(ESI)：686.3(M+1)+。
化合物16-1B(滯留時間=1.910分鐘)：LCMS m/z(ESI)：686.3(M+1)+。
第二步：
Figure 110147594-A0305-02-0096-107
分別向化合物16-1A和16-1B(280毫克)的乙腈(10毫升)溶液中依次加入N-氯代丁二醯亞胺(52.86毫克)和對甲基苯磺酸(68.17毫克)，該反應在氮氣保護下，60攝氏度反應1小時。向反應液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(20毫升)，乙酸乙酯(30毫升*2)萃取兩次。有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮到殘餘物。殘餘物經矽膠板純化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇=8：3：1)分別得到化合物16-2A和化合物17-1A、化合物16-2B和化合物17-1B。
16-2A和16-2B：LCMS m/z(ESI)：720.3(M+1)+。
17-1A和17-1B：LCMS m/z(ESI)：720.1(M+1)+。
化合物16-2A：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.37(d,J=4.9Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.96-6.88(m,2H),6.42(t,J=8.9Hz,1H),4.83-4.62(m,1H),4.58-4.29(m,1H),3.97-3.84(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.48(br d,J=13.5Hz,1H),2.63-2.57(m,1H),2.01(s,3H),1.44(s,9H),1.36(br d,J=6.5Hz,3H),1.21-1.19(m,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H)。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0097-108
分別向化合物16-2A、化合物17-1A、化合物16-2B和化合物17-1B(90毫克)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中加入三氟乙酸(770.00毫克)，該反應在氮氣保護下，10攝氏度反應0.5小時。分別將反應液濃縮得到化合物16-3A的三氟乙酸鹽、化合物17-2A的三氟乙酸鹽、化合物16-3B的三氟乙酸鹽和化合物17-2B的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步反應。
16-3A和16-3B：LCMS m/z(ESI)：620.3(M+1)+。
17-2A和17-2B：LCMS m/z(ESI)：620.0(M+1)+。
第四步：
Figure 110147594-A0305-02-0097-109
分別向化合物16-3A、化合物17-2A、化合物16-3B和化合物17-2B(101.00毫克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(6毫升)和水(2毫升)混合溶液中依次加入碳酸鉀(49.38毫克)和化合物1-5(10.78毫克)，該反應在10攝氏度下反應20分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)，乙酸乙酯(20毫升*3)萃取三次。有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到殘餘物。得到的殘餘物分別 通過製備的HPLC(色譜柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm)；流動相：[0.225%的甲酸水溶液-乙腈]；梯度：22%-52%，20分鐘)純化得到實施例16A、16B、17A和17B。
化合物16A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),7.35(dd,J=5.8,8.9Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),6.92-6.72(m,1H),6.46(t,J=9.1Hz,1H),6.20(br d,J=16.6Hz,1H),6.00(s,2H),5.81-5.67(m,1H),4.85-4.46(m,2H),4.21-3.66(m,4H),2.72-2.60(m,1H),2.03(d,J=3.4Hz,3H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.28-1.17(m,3H),1.07-1.00(m,3H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS m/z(ESI)：674.2(M+1)+。
化合物16B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(br d,J=4.5Hz,1H),7.35(br dd,J=5.8,8.3Hz,1H),7.06(br s,2H),6.92-6.75(m,1H),6.46(br t,J=8.9Hz,1H),6.19(br d,J=16.5Hz,1H),5.97(br s,2H),5.83-5.66(m,1H),4.834.44(m,2H),4.18-3.66(m,4H),2.90-2.73(m,1H),1.92(br s,3H),1.33(br t,J=6.4Hz,3H),1.28-1.13(m,3H),1.03(br d,J=5.8Hz,6H)。LCMS m/z(ESI)：674.2(M+1)+。
化合物17A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(d,J=4.8Hz,1H),7.26(t,J=8.7Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.83(td,J=10.9,16.5Hz,1H),6.52(dd,J=1.3,9.2Hz,1H),6.26-6.14(m,1H),5.89(s,2H),5.75(ddd,J=2.3,6.1,10.3Hz,1H),4.85-4.45(m,2H),4.21-3.40(m,4H),2.73-2.61(m,1H),2.01(d,J=3.5Hz,3H),1.37-1.28(m,3H),1.27-1.15(m,3H),1.04(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS m/z(ESI)：674.3(M+1)+。
化合物17B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),7.25(t,J=8.7Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.83(td,J=9.7,16.6Hz,1H),6.52(dd,J=1.2,9.2Hz,1H),6.25-6.14(m,1H),5.88(s,2H),5.80-5.70(m,1H), 4.82-4.43(m,2H),4.14-3.47(m,4H),2.78(qd,J=6.6,13.3Hz,1H),1.95(s,3H),1.37-1.29(m,3H),1.24-1.14(m,3H),1.03-0.97(m,6H)。LCMS m/z(ESI)：674.3(M+1)+。
實施例18
Figure 110147594-A0305-02-0099-110
第一步： 在0攝氏度下，向化合物18-1(5克)的乙腈(50毫升)溶液中一次性加入碳酸鉀(1.59克)及化合物7-2(4.71克)。反應液在25-30攝氏度下反應12個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-2。LCMS(ESI)m/z：275.04(M+1)+。
第二步： 在0攝氏度下，向化合物18-2(5克)的乙腈(50毫升)溶液中一次性加入碳酸銫(5.94克)及4-乙氧基-1,1,1,-三氟-3-丁烯-2-酮(3.22克)。反應液在25-30攝氏度下反應1個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-3。LCMS(ESI)m/z：397.04(M+1)+。
第三步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-3(5克)的三氟乙醇(50毫升)溶液中一次性加入三乙胺(2.55克)。反應液在80攝氏度下反應12個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用水(50毫升)稀釋後加氫氧化鈉(4莫耳/升)調節pH到8，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合併水相用鹽酸(1莫耳/升)調節pH到3後，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-4。LCMS(ESI)m/z：365.01(M+1)+。
第四步： 在0攝氏度下，向化合物18-4(2克)的乙腈(20毫升)溶液中一次性加入三溴吡啶(3.51克)及磷酸鉀(1.40克)。反應液在80攝氏度下反應12個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用水(20毫升)稀釋後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-5。LCMS(ESI)m/z：398.93(M+1)+。
第五步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-5(3.5克)的二氧六環(35毫升)溶液中一次性加入碳酸銫(5.72克)、4,5-雙二苯基磷-9,9-二甲基雜氧雜蒽(507.48毫克)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(401.56毫克)及2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(1.58克)。反應液在100攝氏度下反應12個小時。反應液 濃縮得到殘餘物，用水(20毫升)稀釋後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-6。LCMS(ESI)m/z：469.12(M+1)+。
第六步： 在0攝氏度下，向化合物18-6(275毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中一次性加入N-溴代丁二醯亞胺(125.4毫克)。反應液在25攝氏度下反應2個小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅反應後，濃縮得到殘餘物，用水(20毫升)稀釋，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-7。LCMS(ESI)m/z：547.03(M+1)+。
第七步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-7(300毫克)的乙醇與水(5：1)混合溶液中(5毫升)一次性加入氯化銨(146.61毫克)和還原性鐵粉(153.06毫克。反應液在80攝氏度下反應12個小時。反應液過濾濃縮得到殘餘物，用水(10毫升)稀釋，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-8。LCMS(ESI)m/z：517.06(M+1)+。
第八步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-8(354毫克)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中一次性加入鋅粉(22.37毫克)、氰化鋅(64.29毫克)、溴化鋅(7.71毫克)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(401.56毫克)及1,1-雙(二苯基磷)二茂氯化鈀(75.88克)。反應液在120攝氏度下反應12個小時。反應液過濾後用乙酸乙酯洗滌3次(5毫升*3)濃縮得到殘餘物，用水(10毫升)稀釋後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-9。LCMS(ESI)m/z：464.14(M+1)+。
第九步： 在20-30攝氏度下，將化合物18-9(2克)直接溶解在濃硫酸(5毫升)溶液中。反應液在60攝氏度下反應12個小時。反應液直接滴加到冰水(10毫升)溶液淬滅反應，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH到8後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取濃縮得到殘餘物，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-10。LCMS(ESI)m/z：482.15(M+1)+。
第十步： 在0攝氏度下，向化合物18-10(1.16克)的四氫呋喃(12毫升)溶液中一次性加入羰基二咪唑(1.17克)及鈉氫(481.91毫克，質量百分比：60%)。反應液在25攝氏度下反應2個小時。反應液加入到飽和氯化銨水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取濃縮得到殘餘物，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-11。LCMS(ESI)m/z：508.13(M+1)+。
第十一步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-11(300毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中一次性加入三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸鹽(1.10克)、二異丙基乙胺(152.82毫克)及化合物3-1(633.54毫克)。反應液在60攝氏度下反應12個小時。反應液用水(20毫升)稀釋後，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取濃縮得到殘餘物，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物18-12。LCMS(ESI)m/z：704.29(M+1)+。
第十二步： 在20-30攝氏度下，向化合物18-12(245毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(1.80克)。反應液在25攝氏度下反應1個小時。反應液濃縮得到化合物18-13的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：604.24(M+1)+。粗品直接用於下一步。
第十三步：
Figure 110147594-A0305-02-0103-111
在0攝氏度下，向化合物18-13(220毫克，TFA鹽)的四氫呋喃(3.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(251.88毫克)，丙烯醯氯(16.49毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.5小時。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備柱純化HPLC(柱型號：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm)，流動相(0.225%甲酸水：乙腈)，梯度：21%-54%，11分鐘，得到化合物18。
化合物18通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，5分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物18A及18-P1。
18-P1再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALCELOD-H(250mm*30mm，5μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體30%-30%，5分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物18B，和18-P2。
18-P2再通過製備SFC(柱型號：Kromasil(S,S)Whelk-O1(250mm*30mm，5μm)，流動相：異丙醇(0.05%二乙胺)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，5分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物18C和化合物18D。
化合物18A經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物18A的滯留時間為1.952min，e.e.值為100%。
化合物18B經SFC檢測[柱型號：CHIRALPAK OD 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物18B的滯留時間為1.471min，e.e.值為100%。
化合物18C和化合物18D經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物18C的滯留時間為1.900min，e.e.值為100%；化合物18D的滯留時間為2.322min，e.e.值為100%。化合物18A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31-8.31(m,1H),7.06-7.03(m,2H),6.85-6.78(m,1H),6.38-6.19(m,3H),6.21-6.03(m,2H),6.17-5.13(m,1H),4.79-4.52(m,2H),3.93-3.92(m,3H),3.46-3.39(m,1H),3.25-3.24(m,1H),2.00-2.00(m,3H),1.34-1.31(m,3H),1.25-1.16(m,3H),1.05-1.03(m,3H),0.95-0.93(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：658.2(M+1)+。
化合物18B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32-8.30(m,1H),7.09-7.08(m,2H),6.84-6.77(m,1H),6.35-6.15(m,3H),6.02-5.99(m,2H),5.770-5.716(m,1H),4.74-4.46(m,2H),3.96-3.73(m,3H),3.46-3.43(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.09(m,3H),1.34-1.15(m,6H),0.90-0.91(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：658.2(M+1)+。
化合物18C：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30-8.29(m,1H),7.07-7.02(m,2H),6.85-6.78(m,1H),6.34-6.16(m,3H),6.01(m,2H),5.77-5.72(m,1H),4.74-4.48(m,2H),4.00-3.76(m,3H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.42(m,1H),1.85(m,3H),1.32-1.14(m,6H),1.08-1.00(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：658.2(M+1)+。
化合物18D：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31-8.29(m,1H),7.07-7.02(m,2H),6.85-6.78(m,1H),6.34-6.16(m,3H),6.01(m,2H),5.77-5.72(m,1H),4.74-4.48(m,2H),4.01-3.76(m,3H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.42(m,1H),1.85(m,3H),1.32-1.14(m,6H),1.08-1.02(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：658.2(M+1)+。
實施例19
Figure 110147594-A0305-02-0106-245
第一步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-1(23克)的二氯甲烷(230毫升)溶液中依次加入三乙胺(10.7克)和丙二酸甲酯醯氯(78.04克)，反應液在20-30攝氏度下反應16小時。向反應液中加入檸檬酸至pH=6-7，反應液分層，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)得到化合物19-2。LCMS(ESI)m/z：274.9(M+1)+。
第二步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-2(14克)的甲醇(150毫升))溶液中加入Raney-Ni(1.4克)，反應液在15Psi的氫氣氛圍下25攝氏度下反應8小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得到化合物19-3。LCMS(ESI)m/z：245.0(M+1)+。
第三步： 在0攝氏度下，向化合物19-3(8克)的乙腈(100毫升)和溶液中加入吡啶溶液(5.18克)，逐滴滴加乙醯氯(3.09克)，反應液在15攝氏度下反應16小時。反應液加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)得到化合物19-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),9.25(s,1H),7.70(br d,J=11.0Hz,1H),7.19-6.97(m,1H),3.67(s,3H),3.62(s,2H),2.07(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：287.1(M+1)+。
第四步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-4(9克)的乙腈(100毫升)溶液中依次加入碳酸銫(10.24毫克)，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(5.81克)反應液在20-30攝氏度下反應3小時。向反應液中加入水(100毫升)，然後用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物19-5。LCMS(ESI)m/z：409.0(M+1)+。
第五步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-5(15克)的三氟乙醇(150毫升)溶液中加入三乙胺(7.44克)。反應液在100攝氏度下反應12小時。向反 應液中加入碳酸氫鈉水溶液調節pH至8左右，然後用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，水相用0.1莫耳/升的稀鹽酸調節pH至2左右，用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物19-6。 LCMS(ESI)m/z：377.1(M+1)+。
第六步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-6(7.2克)的乙腈(80毫升)溶液中依次加入磷酸鉀(12.19克)，三溴吡啶(24.48克)。反應液在氮氣保護下於50攝氏度反應2小時。向反應液中加入亞硫酸鈉溶液(100毫升)，然後用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物19-7。LCMS(ESI)m/z：412.9(M+3)+。
第七步： 在20-30攝氏度下，向化合物19-7(3.51克)的二氧六環(40毫升)溶液中依次加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(8克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.78克)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.669克)，碳酸銫(12.68克)。反應液在氮氣保護下於100攝氏度反應16小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)得到化合物19-8。LCMS(ESI)m/z：481.1(M+1)+。
第八步： 在0攝氏度下，向化合物19-8(4克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中一次性加入N-溴代丁二醯亞胺(1.48克)。反應液在20攝氏度下反應一個小時。向反應液中加入亞硫酸鈉溶液(50毫升)，然後用二氯甲烷(20毫升*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到19-9。 LCMS(ESI)m/z：558.9(M+1)+。
第九步： 在60攝氏度下，向化合物19-9(4克)的N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)和溶液中依次一次性加入鋅粉(526.09毫克)，氰化鋅(1.89克)，溴化鋅(362.36毫克)，1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(892.04毫克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(736.73毫克)。反應液在120攝氏度下反應3個小時。反應液過濾，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(50毫升*3)和飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)得到化合物19-10。LCMS(ESI)m/z：506.0(M+1)+。
第十步： 化合物19-10(4克)的濃硫酸(20毫升)於60攝氏度下反應16小時。反應液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物19-11。 LCMS(ESI)m/z：481.9(M+1)+。
第十一步： 在0攝氏度下，向化合物19-11(2.8克)的四氫呋喃(30毫升)溶液中一次性加入1,1-羰基二咪唑(2.83克)，反應液在0攝氏度下反應0.3小時，然後一次性加入氫化鈉(697.87毫克，質量百分比：60%)。反應液在0-25攝氏度下反應0.7小時。將反應液加入到水(100毫升)中，用0.1莫耳/升的稀鹽酸(30毫升)調節pH=3-4，然後用飽和的碳酸氫鈉(50毫升)水溶液調節pH=7-8，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘化合物19-12。LCMS(ESI)m/z：508.2(M+1)+。
第十二步：
向化合物19-12(1克)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入PYBROP(1.84克)，DIEA(764.11毫克)以及化合物3-1(1.06克)。反應液在70攝氏度下反應16小時，反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP(250*50mm*10μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈：30%-60%，22分鐘]純化得到化合物19-13。LCMS(ESI)m/z：704.4(M+1)+。
Figure 110147594-A0305-02-0110-275
化合物19-13通過製備SFC(柱型號：REGIS(R,R)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水異丙醇)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，4.5分鐘，90分鐘)分離純化得到化合物19-14A(滯留時間=1.098min)，和19-14M(滯留時間=1.869min，為19-14B、19-14C和19-14D的混合物)。
第十三步：
Figure 110147594-A0305-02-0110-115
在10-25攝氏度下，向化合物19-14A(460毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(0.5毫升)。反應液在10-25攝氏度下反應0.5 小時。將反應液濃縮得到化合物19-15A的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。
在10-25攝氏度下，向19-14M(420毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(1毫升)。反應液在10-25攝氏度下反應0.5小時。將反應液濃縮得到化合物19-15M(19-15B、19-15C和19-15D的混合物)的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。
第十四步： 在0攝氏度下，向化合物19-15A(150毫克，2TFA鹽)的四氫呋喃(2.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(74.79毫克)，丙烯醯氯(16.32毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.25小時。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備SFC(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18(75mm*30mm，3μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈，梯度：二氧化碳臨界流體20%-50%，5分鐘)分離純化得到化合物19A。
Figure 110147594-A0305-02-0111-116
在0攝氏度下，向化合物19-15M(450毫克，2TFA鹽)的四氫呋喃(2.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(224.36毫克)，丙烯醯氯(48.97毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.25小時。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合 併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備SFC(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18(75mm*30mm，3μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈，梯度：二氧化碳臨界流體20%-50%，7分鐘)分離純化得到化合物19B和19-P1。
19-P1再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體35%-35%，4.9分鐘，80分鐘)分離純化得到化合物19C和化合物19D。
化合物19A經SFC檢測[柱型號：(R,R)Whelk-O1-3 50×4.6mm I.D.,1.8μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物19A的滯留時間為1.653min。
化合物19B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物19B的滯留時間為2.22min，e.e.值為100%。
化合物19C和化合物19D經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物19C的滯留時間為1.653min，e.e.值為100%；化合物19D的滯留時間為2.139min，e.e.值為100%。
化合物19A(滯留時間=0.967min)：LCMS(ESI)m/z：658.3(M+1)+。
化合物19B(滯留時間=2.222min)：LCMS(ESI)m/z：658.3(M+1)+。
化合物19C(滯留時間=1.653min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J=4.8Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10-6.95(m,2H),6.93-6.70(m,2H),6.27-6.10(m,1H),5.83-5.63(m,1H),5.39-5.15(m,2H),4.83-4.39(m,2H), 4.02-3.90(m,2H),3.59-3.40(m,1H),2.88-2.60(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.33-0.97(m,12H).LCMS(ESI)m/z：658.3(M+1)+。
化合物19D(滯留時間=2.139min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.30(br d,J=4.8Hz,1H),7.29-7.15(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.00(s,1H),6.90-6.78(m,1H),6.76-6.70(m,1H),6.24-6.15(m,1H),5.80-5.71(m,1H),5.42-5.23(m,2H),4.85-4.47(m,2H),3.96-3.89(m,2H),3.53-3.43(m,1H),2.67(br s,2H),2.08-1.95(m,3H),1.33-0.95(m,12H)。LCMS(ESI)m/z：658.3(M+1)+。
實施例20
Figure 110147594-A0305-02-0113-119
第一步： 在20-30攝氏度下，向化合物20-1(2.0克)的二氧六環(50毫升)和水(25毫升)溶液中加入化合物20-2(1.22克)、四三苯基膦鈀(1.20克)和碳酸鉀(4.30克)。反應液氮氣置換三次後，在100攝氏度下反應2個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(30毫升)萃取，食鹽水(30毫升)洗滌，有機相濃縮濾液得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)純化得到化合物20-3。LCMS(ESI)m/z：199.0(M+1)+。
第二步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-3(1.6克)的甲醇(10毫升)溶液中加入甲醇鈉甲醇溶液(1.45克，10毫升，質量百分比：30%)。反應液在15攝氏度下反應0.5個小時。向反應液中加入水(10毫升)，乙酸乙酯(50毫升)萃取，食鹽水(50毫升)洗滌，有機相濃縮濾液得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)純化得到化合物20-4。LCMS(ESI)m/z：195.1(M+1)+。
第三步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-4(1.50克)的甲醇(20毫升)溶液中加入濕鈀炭(0.5克，10%純度)。反應液用氫氣置換三次，在15攝氏度下反應2個小時。反應液過濾，濾餅用甲醇(20毫升)洗滌，濾液濃縮得到化合物20-5。LCMS(ESI)m/z：167.2(M+1)+。
第四步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-5(1.75克)的二氧六環(30毫升)溶液中加入化合物20-5A(0.76克)、Pd2(dba)3(420.52毫克)、Xantphos(531.43毫克)和碳酸銫(4.49克)。反應液氮氣置換三次後在100攝氏度下反應2個小時。反應液濃縮得到殘餘物，殘餘物中加入水(100毫升)， 乙酸乙酯(100毫升)，分離有機相，濃縮得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化得到化合物20-6。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.48(d,J=5.5Hz,1H),8.22-8.11(m,1H),7.73(dt,J=5.3,8.4Hz,1H),7.63(dt,J=1.2,8.3Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),6.60(s,1H),5.96(d,J=7.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(td,J=6.8,13.6Hz,1H),1.30-1.21(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：467.0(M+1)+。
第五步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-6(0.8克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入NBS(305.30毫克)。反應液氮氣置換三次後，在15攝氏度下反應2個小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(50毫升)，有機相分離，濃縮濾液得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：1)純化得到化合物20-7。LCMS(ESI)m/z：546.9(M+3)+。
第六步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-7(1.5克)的乙醇(50毫升)和水(25毫升)混合溶液中加入鐵粉(768.11毫克)和氯化銨(735.74毫克)。反應液在60攝氏度下反應2個小時。反應液濃縮得到殘餘物，殘餘物中加入食鹽水(50毫升)，乙酸乙酯(50毫升)，有機相分離，濃縮得到化合物20-8。LCMS(ESI)m/z：515.0(M+1)+。
第七步： 在10-15攝氏度下，向化合物20-8(1.4克)的N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中加入鋅粉(355.31毫克)、氰化鋅(638.06毫克)、Pd2(dba)3(248.79毫克)、溴化鋅(611.83毫克)和DPPF(301.24毫克)。反應液氮氣置換三次後，在110攝氏度下反應12個小時。反應液中加入水(30毫升)，乙酸乙酯(30毫升)，混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升) 洗滌，有機相分離，濃縮得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：1)純化得到化合物20-9。LCMS(ESI)m/z：462.1(M+1)+。
第八步： 在10-15攝氏度下，化合物20-9(1.1克)和濃硫酸(18.40克)的混合物在80攝氏度下反應2個小時。反應液緩慢倒入冰水(1.0升)中，攪拌下，分批加入碳酸鈉固體，至pH約為9，乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合併有機相，濃縮得到化合物20-10。LCMS(ESI)m/z：480.1(M+1)+。
第九步： 在15攝氏度下，向化合物20-10(0.7克)的四氫呋喃(15毫升)溶液中加入氫化鈉(116.80毫克，質量百分比：60%)和羰基二咪唑(473.50毫克)。反應液氮氣置換三次後，在15攝氏度下反應2個小時。反應液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30毫升)洗滌，有機相分離，濃縮得到化合物20-11。LCMS(ESI)m/z：506.1(M+1)+。
第十步： 在15攝氏度下，向化合物20-11(680毫克)的N,N-二甲基乙醯胺(30毫升)溶液中加入化合物3-1(864.98毫克)、PYBROP(1.25克)和DIPEA(521.66毫克)。反應液氮氣置換三次後，在80攝氏度下反應2個小時。 反應液倒入水(50毫升)中，乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相分離，濃縮得到殘餘物，殘餘物通過製備TLC(石油醚：乙酸乙酯=0：1)純化得到化合物20-12。LCMS(ESI)m/z：702.2(M+1)+。
第十一步： 在15攝氏度下，向化合物20-12(500毫克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入三氟乙酸(4.81克)。反應液在15攝氏度下反應1個小時。反應液濃縮得到化合物20-13的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：602.2(M+1)+。
第十二步：
Figure 110147594-A0305-02-0117-120
在15攝氏度下，向化合物20-13(500毫克)的四氫呋喃(10毫升)和水(10毫升)溶液中加入碳酸鉀(193.13毫克)和丙烯醯氯(63.24毫克)。反應液在15攝氏度下反應15分鐘。反應液中加入水(30毫升)，乙酸乙酯(30毫升)萃取，有機相分離，濃縮得到殘餘物，殘餘物通過製備HPLC(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um，流動相：[水(0.225%甲酸-乙腈]；15%-45%,7分鐘)純化得到化合物20。
化合物20通過SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流動相：0.1%氨水-甲醇，梯度：二氧化碳臨界流體60%-60%，2.2分鐘，50分鐘)得到20A和20B。
化合物20A和化合物20B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物20A的滯留時間為0.815min，e.e.值為100%；化合物20B的滯留時間為2.118min，e.e.值為100%。
化合物20A(滯留時間=0.815min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.41-8.27(m,1H),7.09(dt,J=6.8,8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(d,J=5.8Hz,1H),6.89-6.75(m,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),6.38-6.29(m,1H),6.19(br d,J=16.5Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),5.63(s,2H),4.86-4.59(m,1H),4.83-4.43(m,1H),4.13(br dd,J=2.4,13.8Hz,1H),3.95-3.75(m,3H),3.70(s,3H),2.71-2.59(m,1H),1.30(br t,J=7.3Hz,3H),1.27-1.16(m,3H),1.06-1.01(m,3H),0.96(d,J=6.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：656.3(M+1)+。
化合物20B(滯留時間=2.118min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39-8.28(m,1H),7.14-7.04(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.82(br dd,J=10.1,16.5Hz,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H),6.38-6.29(m,1H),6.25-6.13(m,1H),5.81-5.70(m,1H),5.68-5.58(m,2H),4.82-4.43(m,2H),4.16-4.01(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.65(s,2H),3.74-3.58(m,1H),1.36-1.28(m,3H),1.27-1.27(m,1H),1.26-1.20(m,1H),1.26-1.20(m,1H),1.16(br d,J=6.5Hz,2H),1.11-1.05(m,4H),1.01(br d,J=6.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：656.3(M+1)+。
實施例21
Figure 110147594-A0305-02-0119-121
第一步： 在0攝氏度下，向化合物21-1(10克量)和碳酸鉀(5.35克)的乙腈(100毫升)溶液中緩慢加入化合物7-2(12.69克)。反應液在20攝氏度下反應14個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉(100毫升)溶解。水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取兩次，合併有機相用水(50毫升)和飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到的殘餘物。向殘餘物中加入乙酸乙酯和石油醚(120毫升，1：5)攪拌一小時，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物21-2。 LCMS(ESI)m/z：230.1(m+1)+。
第二步： 在0攝氏度下，向化合物21-2(13.18克)和碳酸銫(18.74克)的乙腈(140毫升)溶液中逐滴加入化合物7-4(9.86克)，反應液在15攝氏度下反應2小時。反應液過濾，濾液濃縮後加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(50毫升)萃取兩次。合併有機相用水(50毫升)和飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入甲基第三丁基醚(40毫升)室溫攪拌2小時，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物21-3。LCMS(ESI)m/z：352.1(m+1)+。
第三步： 向化合物21-3(18.17克，100%純度)的三氟乙醇(100毫升)溶液中加入三乙胺(10.47克)，反應液在80攝氏度下反14小時。反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯(50毫升)和飽和碳酸氫鈉(100毫升)。 水相用乙酸乙酯(50毫升)洗滌，水相用鹽酸水溶液(3莫耳每升)調節pH到1，隨後水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取三次。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物21-4。LCMS(ESI)m/z：320.1(m+1)+。
第四步： 在向化合物21-4(13.9克)的乙腈(280毫升)的溶液中依次加入磷酸鉀(18.49克)和三溴吡啶鎓鹽(41.78克)，反應液在50攝氏度下反應2小時。反應液用飽和亞硫酸鈉(200毫升)淬滅，隨後用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次。合併有機相用鹽酸水溶液(150毫升，1莫耳每升)和飽和食鹽水(150毫升)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物21-5。LCMS(ESI)m/z：353.9(M+1)+。
第五步： 在氮氣氛圍下，向化合物21-5(15.4克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.98克)的二氧六環(300毫升)溶液中依次加入化合物6-4(7.84克)，Xantphos(5.03克)和碳酸銫(28.34克)，反應液在100攝氏度下反應2小時。反應液過濾，向濾液中加入鹽酸乙酸乙酯溶液(200毫升，1莫耳每升)，15攝氏度下攪拌1小時。混合液過濾，濾餅用乙酸乙酯(100毫升)和飽和碳酸鈉(200毫升)溶解。然後水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入乙醇(30毫升)，室溫攪拌1小時。過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物21-6。LCMS(ESI)m/z：424.1(M+1)+。
第六步： 在0攝氏度下，向化合物21-6(11.85克)的二氯甲烷(120毫升)溶液中一次性加入N-溴代丁二醯亞胺(6.48克)。反應液在15攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(200毫升)，然後用二氯甲烷(100毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入甲基第三丁基醚和石油醚(90毫升，1：5)攪拌12小時，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物21-7。 LCMS(ESI)m/z：504.2(M+3)+。
第七步： 在氮氣氛圍下，向化合物21-7(14.15克)的N,N-二甲基甲醯胺(140毫升)溶液中依次加入鋅粉(1.47克)，溴化鋅(634.42毫克)，氰化鋅(3.31克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.29克)和DPPF(1.56克)。反應液在氮氣保護下於120攝氏度反應3小時。反應液過濾，向濾液中加入飽和食鹽水(400毫升)，然後用乙酸乙酯(200毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1(含有5%的甲醇))得到化合物21-8。LCMS(ESI)m/z：449.1(M+1)+。
第八步： 化合物21-8(12.4克)的濃硫酸(128.8克)溶液在60攝氏度下反應3小時。反應液繼續在60攝氏度下反應14小時。反應液冷卻到15攝氏度。 反應液加入到冰水(1000毫升)中，0攝氏度下緩慢加入氫氧化鈉(100克)的水(300毫升)的溶液，隨後用碳酸氫鈉固體調pH到8。向混合液中加入乙酸乙酯(500毫升)，過濾，濾液用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物21-9。LCMS(ESI)m/z：467.2(M+1)+。
第九步： 在氮氣氛圍下，向化合物21-9(5.0克)的DMA(50毫升)溶液中加入CDI(5.21克)，隨後緩慢加入氫化鈉(1.29克，質量百分比：60%)。 反應液在15攝氏度下反應1個小時)。反應液加入到冰水(200毫升)中，用鹽酸水溶液(1莫耳每升)調pH到3，隨後用碳酸氫鈉固體調pH到8。 混合液用乙酸乙酯(200毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物，殘餘物中加入甲醇(15毫升)攪拌2小時。過濾，濾餅減壓乾燥得到21-10。LCMS(ESI)m/z：493.2(M+1)+。
第十步： 在氮氣氛圍下，向化合物21-10(0.6克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(2.84克)和化合物1-1(2.27克)，反應液在60攝氏度下反應14小時。反應液過濾，濾液濃縮得到殘餘物。 殘餘物經製備HPLC純化[柱型號：Phenomenex luna C18(250*50mm*10 μm)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈，梯度：30%-60%，20分鐘]純化得到化合物21-11。LCMS(ESI)m/z：661.4(M+1)+。
第十一步： 向化合物21-11(0.9克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(4.62克)。反應液在15攝氏度下反應0.5小時。反應液濃縮後用乙酸乙酯(10毫升)溶解。將乙酸乙酯溶液逐滴加入到飽和碳酸氫鈉(40毫升)中。混合液用乙酸乙酯(20毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物21-12的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：561.3(M+1)+。
第十二步：
Figure 110147594-A0305-02-0123-276
在氮氣氛圍，0攝氏度下，向化合物21-12(0.37克)的四氫呋喃(8毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(136.85毫克)，隨後向反應液中加入化合物1-5(65.72毫克)。反應液在0攝氏度反應30分鐘，向反應液中加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取兩次，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(150*40mm*15um)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈：28%-58%，13分鐘]純化，得到的產品用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，3.5分鐘，20分鐘)分離得到化合物21A和化合物21B。
化合物21A和化合物21B經SFC檢測[柱型號：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)]得到：化合物21A的滯留時間為0.760min，e.e.值為100%；化合物21B的滯留時間為1.548min，e.e.值為100%。
化合物21A(滯留時間=0.760min)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.32(d,J=4.9Hz,1H),7.66-7.52(m,1H),7.32(s,1H),7.22-7.10(m,3H),6.81(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,1.7Hz,1H),5.82(dd,J=10.6,1.7Hz,1H),4.04(br d,J=5.9Hz,4H),3.92(br s,4H),2.84(td,J=13.5,6.7Hz,1H),2.09(s,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：615.3(m+1)+。
化合物21B(滯留時間=1.548min)：1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.32(d,J=4.9Hz,1H),7.66-7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.23-7.11(m,3H),6.82(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,1.6Hz,1H),5.82(dd,J=10.5,1.6Hz,1H),4.12-4.00(m,4H),3.92(br s,4H),2.84(td,J=13.6,6.8Hz,1H),2.09(s,3H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),108(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：615.3(m+1)+。
實施例22
Figure 110147594-A0305-02-0125-123
第一步： 在氮氣氛圍下，向化合物21-10(0.5克)的DMAc(10毫升)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(951.01毫克)和DIPEA(263.66毫克)反應液在15攝氏度下反應1小時，加入化合物3-1(655.77毫克)，反應液在100攝氏度下反應14小時。向反應液中加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物22-1。LCMS(ESI)m/z：689.4(M+1)+。
第二步： 在0攝氏度下，向化合物22-1(0.9克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(4.62克)。反應液在15攝氏度下反應0.5小時。反應液旋乾後用乙酸乙酯(10毫升)溶解。將乙酸乙酯溶液逐滴加入到飽和碳酸氫鈉(40毫升)中。混合液用乙酸乙酯(20毫升)萃取兩次，合併有 機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物22-2。LCMS(ESI)m/z：589.4(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0126-124
在氮氣氛圍，0攝氏度下，向化合物22-2(0.55克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(193.72毫克)，隨後向反應液中加入化合物1-5(93.03毫克)。反應液在0攝氏度反應30分鐘，向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升)萃取兩次，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(150*40mm* 15um)，流動相：水(0.225%甲酸)-乙腈，梯度：25%-55%，13分鐘]純化，得到化合物22。
化合物22用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，8.0分鐘，40分鐘)分離得到化合物22A和化合物22B。
化合物22A和化合物22B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物22A的滯留時間為1.478min，e.e.值為100%；化合物22B的滯留時間為2.993min，e.e.值為99.47%。化 合物22A(滯留時間=1.478min)：1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.33(d,J=5.0Hz,1H),7.70-7.52(m,1H),7.25-7.10(m,4H),6.95-6.73(m,1H),6.29(ddd,J=16.7,6.1,1.8Hz,1H),5.82(ddd,J=10.6,7.0,1.8Hz,1H),5.02-4.90(m,2H),4.62-4.14(m,2H),3.98-3.81(m,2H),2.87(qd,J=11.0,6.8Hz,1H),2.07(s,3H),1.49(d,J=6.6Hz,3H),1.41-1.29(m,3H),1.18(dd,J=6.7,1.6Hz,3H),1.09(dd,J=6.7,1.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：643.4(m+1)+。
化合物22B(滯留時間=2.993min)：1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.68-7.54(m,1H),7.24-7.13(m,4H),6.92-6.74(m,1H),6.30(ddd,J=16.8,6.4,1.8Hz,1H),5.87-5.77(m,1H),4.98-4.89(m,2H),4.60-4.16(m,2H),3.97-3.80(m,2H),2.73(quin,J=6.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.48(d,J=6.6Hz,3H),1.40-1.28(m,3H),1.16(d,J=6.7Hz,3H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：643.4(m+1)+。
實施例23
Figure 110147594-A0305-02-0128-125
第一步： 在化合物23-1(5克)的乙腈(50毫升)溶液中加入碳酸鉀(2.35克)，冷卻到0攝氏度，分批加入化合物7-2(5.57克)，然後在25攝氏度攪拌16小時。過濾，濃縮乾，濃縮乾後在乙酸乙酯和石油醚(體積比1：1)的混合溶劑中室溫打漿2小時，過濾濃縮得到化合物23-2。LCMS(ESI)m/z：248.0(M+1)+。
第二步： 在化合物23-2(6.7克)的乙腈(100毫升)中加入碳酸銫(8.83克)，然後在0-5攝氏度分批加入化合物7-4(4.65克)，在25攝氏度攪拌2小時，過濾濃縮乾得化合物23-3。LCMS(ESI)m/z：369.9(M+1)+。
第三步： 在化合物23-3(10克)的三氟乙醇(50毫升)溶液中加入三乙胺(5.48g)，混合體系在90攝氏度攪拌16小時。濃縮乾，用50毫升的水稀釋，用1莫耳/升的氫氧化鈉水溶液調節pH到8，用乙酸乙酯(50毫升)萃取丟棄，水相用1莫耳/升的鹽酸水溶液調節pH到3~4，黃色的固體析出，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥濃縮得到化合物23-4。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 13.10-12.64(m,1H),8.84-8.67(m,1H),7.55-7.40(m,1H),7.23-7.10(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：337.9(M+1)+。
第四步： 在化合物23-4(6.7克)的乙腈(100毫升)溶液中加入磷酸鉀(8.44克)和三溴吡啶嗡鹽(19.07克)，然後在50攝氏度攪拌2小時，用亞硫酸鈉水溶液(50毫升)淬滅反應，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取三次，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物23-5。LCMS(ESI)m/z：371.7(M+1)+。
第五步： 在化合物23-5(7克)和2-異丙基-4-甲基-吡啶-3-胺(3.11克)的二氧六環(20毫升)中加入Pd2(dba)3(861.42毫克)和Xantphos(1.09克，碳酸銫(12.26克)，反應體系用氮氣置換，加熱到100攝氏度攪拌反應18小時。降溫到25攝氏度，過濾，濃縮，加入鹽酸乙酸乙酯溶液((1莫耳/升，120毫升)，固體過濾，懸濁在水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)溶液 中，用飽和亞硫酸鈉水溶液調節pH=8~9，有機相用水(50毫升)洗滌，然後用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸乾燥，過濾，濃縮得到化合物23-6。LCMS(ESI)m/z：442.0(M+1)+.
第六步： 在0攝氏度，向化合物23-6(8.1克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中分批加入NBS(3.48克)，在0-25攝氏度攪拌半小時，加入飽和亞硫酸鈉(50毫升)水溶液，分離的有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得粗品，用石油醚和甲基第三丁基醚混合體系室溫打漿12小時，過濾，乾燥得到化合物23-7。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.44(d,J=4.9Hz,1H),7.48-7.35(m,1H),7.16-6.97(m,3H),6.96-6.91(m,1H),3.45-3.32(m,1H),2.20(d,J=2.8Hz,3H),1.36-1.31(m,3H),1.26-1.20(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：521.9(M+3)+。
第七步： 在化合物23-7(7.5克)，氰化鋅(3.21克)，鋅粉(894.00毫克)的N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中，加入溴化鋅(153.94毫克)，氮氣置換，加入DPPF(1.52克)和Pd2(dba)3(1.25克)，氮氣置換後在100攝氏度攪拌16小時。冷卻到室溫，過濾後母液倒入純水(300毫升)中，固體過濾，溶解到乙酸乙酯(200毫升)中，水(50毫升*3)洗滌三次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮乾，用石油醚和甲基第三丁基醚混合體系室溫打漿1小時，過濾濃縮得到化合物23-8。LCMS(ESI)m/z：466.9(M+1)+。
第八步： 化合物23-8(7克)分批加入到濃硫酸(35毫升)中，加熱到60攝氏度攪拌16小時，冷卻到室溫，倒入冰水(300毫升)中，加入10%的氫 氧化鈉水溶液至pH為8到9，用乙酸乙酯(500毫升*2)萃取，合併的有機相濃縮得到化合物23-9。LCMS(ESI)m/z：484.9(M+1)+。
第九步： 在0攝氏度，向化合物23-9(6.1克)的DMA(65毫升)溶液中加入氫化鈉(1.51克，質量百分比：60%)和羰基二咪唑(6.13克)，在0-25攝氏度攪拌1小時，倒入冰水(200毫升)中，用1莫耳的鹽酸水溶液調節pH到4，然後用固體碳酸氫鈉調節pH=8，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合併有機相用食鹽水(20毫升)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物23-10。LCMS(ESI)m/z：511.0(M+1)+。
第十步： 向化合物23-10(3.0克)的DMAc(30毫升)溶液中加入PYBROP(5.48克)和DIEA(2.28克)，在25攝氏度攪拌2小時。加入化合物1-1(3.29克)，加熱至100攝氏度反應12小時。反應液倒入水(100毫升)中，固體用乙酸乙酯(50毫升)溶解，飽和食鹽水(20毫升*3)洗滌，有機相濃縮得到殘餘物，殘餘物通過柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到化合物23-11。LCMS(ESI)m/z：679.1(M+1)+。
第十一步： 化合物23-11(4.0克)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，加入三氟乙酸(10毫升)，反應液在25攝氏度攪拌30分鐘，濃縮得到化合物23-12的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：579.0(M+1)+。
第十二步： 化合物23-12(3.0克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(20毫升)和水(10毫升)溶液中，加入碳酸鉀(1.54克)，混合物在25攝氏度攪拌10分鐘，然後加入化合物1-5(504.97毫克)，在25攝氏度攪拌30分鐘。反應液用 乙酸乙酯(50毫升)萃取，然後用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，濃縮得粗品。粗品通過製備HPLC(柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP(250*50mm*10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：25%-55%，25分鐘)純化得到化合物23。LCMS(ESI)m/z：633.1(M+1)+。
第十三步：
Figure 110147594-A0305-02-0132-247
通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，4分鐘，120分鐘)分離純化得到23M-1(滯留時間=1.904和滯留時間=2.01min的混合物)及23M-2(滯留時間=1.463min和滯留時間=1.569min的混合物)。
23M-1通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體15%-15%，5.7分鐘，800分鐘)分離純化得到化合物23A和化合物23B。
23M-2通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體15%-15%，9分鐘，530分鐘)分離純化得到化合物23C和化合物23D。
化合物23A和化合物23B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物23A的滯留時間為1.904min，e.e.值為95.12%；化合物23B的滯留時間為2.017min，e.e.值為99.47%。
化合物23C和化合物23D經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：15%-15%]得到：化合物23C的滯留時間為1.463min；化合物23D的滯留時間為1.569min。
化合物23A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.90-7.77(m,1H),7.52-7.42(m,1H),7.32(s,1H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),6.90-6.79(m,1H),6.24-6.15(m,1H),5.81-5.73(m,1H),3.99-3.76(m,8H),2.79-2.69(m,1H),1.99(s,3H),1.10-0.93(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：633.1(M+1)+。
化合物23B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.9-7.78(m,1H),7.47(br t,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(d,J=4.9Hz,1H),6.96-6.79(m,1H),6.29-6.17(m,1H),5.92-5.70(m,1H),3.99-3.77(m,8H),2.85-2.68(m,1H),2.03-1.93(m,3H),1.13-0.93(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：633.1(M+1)+。
化合物23C：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.90-7.78(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.32(s,1H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),6.93-6.76(m,1H),6.27-6.15(m,1H),5.84-5.70(m,1H),3.99-3.73(m,8H),2.78-2.69(m,1H),1.99(s,3H),0.94-1.06(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：633.1(M+1)+。
化合物23D：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.8Hz,1H),7.92-7.80(m,1H),756-7.44(m,1H),7.32(s,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),6.94-678(m,1H),630-6.12(m,1H),5.86-5.70(m,1H),4.04-3.72(m,8H),284-268(m,1H),1.97(s,3H),1.13-0.94(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：633.1(M+1)+。
實施例24
Figure 110147594-A0305-02-0134-127
第一步： 在0-10攝氏度下，向化合物24-1(4克)的乙腈(40毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.93克)，化合物7-2(5.72克)，加完後反應液在25攝氏度下反應12個小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(20毫升*3)淋洗，濾液減壓濃縮得到殘留物。殘留物中加入石油醚(40毫升)室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用石油醚(20毫升*3)淋洗並減壓濃縮得到化合物24-2。LCMS(ESI)m/z：244.2(M+1)+。
第二步： 在0-10攝氏度下，向化合物24-2(8.33克)的乙腈(85毫升)溶液中加入碳酸銫(11.16克)，化合物7-4(5.87克)，加完反應液在10-15攝氏度下反應1小時。將反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升*3)淋洗，濾液減壓濃縮得到化合物24-3。LCMS(ESI)m/z：366.1(M+1)+。
第三步： 向化合物24-3(13克)的三氟乙醇(65毫升)溶液中加入三乙胺(7.20克)，反應液在80攝氏度下反應11小時。反應液減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經乙酸乙酯(200毫升)和鹽酸(1莫耳/升，50毫升)溶液稀釋，靜置分層，有機相依次用鹽酸(1莫耳/升，50毫升)溶液，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，在10-15攝氏度下，向殘留物中加入甲基第三丁基醚(50毫升)，攪拌半小時，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚(10毫升*3)淋洗，並減壓濃縮得到化合物24-4。 LCMS(ESI)m/z：334.0(M+1)+。
第四步： 向化合物24-4(5.5克)的乙腈(55毫升)溶液中加入三溴吡啶鎓鹽(10.56克)和磷酸鉀(7.01克)，然後反應液在50攝氏度下反應2小時。 將亞硫酸鈉(6克)溶于水(30毫升)中淬滅反應，然後混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯(10毫升*3)淋洗，濾液減壓濃縮得到殘留物。殘留物用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，混合物用鹽酸(1莫耳/升，50毫升*2)溶液洗滌，有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到8：1)得到化合物24-5。LCMS(ESI)m/z：367.8(M+1)+。
第五步： 向化合物24-5(6克)的二氧六環(60毫升)溶液中依次加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.45克)，碳酸銫(10.62克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.49克)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.89克)，反應液在氮氣保護下於100攝氏度反應12小時。反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30毫升*3)洗滌，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得到化合物24-6。LCMS(ESI)m/z：438.3(M+1)+。
第六步： 在0-10攝氏度下，向化合物24-6(5克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(2.03克)，反應液在0-10攝氏度下反應1小時，反應液用飽和亞硫酸鈉水溶液(20毫升)淬滅，然後靜置分層，有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物24-7。LCMS(ESI)m/z：518.1(M+3)+。
第七步： 向化合物24-7(6.12克)的N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)溶液中依次一次性加入鋅粉(0.46克)，氰化鋅(0.79克)，溴化鋅(124.66毫克)，1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.23克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.01 克)。反應液在氮氣保護下於120攝氏度下反應2個小時。反應液墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(60毫升*3)淋洗，濾液用水(240毫升)稀釋，靜置分層，有機相用飽和食鹽水(60毫升*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得到化合物24-8。LCMS(ESI)m/z：463.0(M+1)+。
第八步： 化合物24-8(5.8克)的濃硫酸(55.20g)溶液於60攝氏度下反應7小時。反應液加到冰水(300毫升)和乙酸乙酯(200毫升)中，在0-10攝氏度下將氫氧化鈉(40克)溶解到水(200毫升)緩慢滴加至上面的混合物中，用碳酸氫鈉固體調節水相的pH值到7-8，將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯(100毫升*3)淋洗，濾液靜置分層，合併有機相用飽和食鹽水(150毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濾液濃縮得到化合物24-9。 LCMS(ESI)m/z：481.2(M+1)+。
第九步： 向化合物24-9(4克)的N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(4.46克)，在10-15攝氏度下將鈉氫(1.10克，質量百分比：60%)加入到上面混合物，反應液在10-15攝氏度下反應0.5小時。反應液緩慢加入到水(200毫升)中，混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用鹽酸(1莫耳/升)溶液調節水相的pH值到2-3，然後再用碳酸氫鈉固體調節水相的pH值到7-8。靜置分層，水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合併有機相用水(50毫升*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物24-10。LCMS(ESI)m/z：507.0(M+1)+。
第十步： 向化合物24-10(637毫克)的N，N-二甲基乙醯胺(7毫升)溶液中加入二異丙基乙胺(483.80毫克)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(872.53毫克)，然後反應液在15攝氏度下反應1小時。化合物1-1(697.20毫克)加入到上面的混合物中，反應液在60攝氏度下反應12個小時。反應液用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(25毫升)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(25毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物。殘留物經製備HPLC純化(柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP(250*50mm*10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：30%-60%，22分鐘)得到化合物24-11。LCMS(ESI)m/z：675.3(M+1)+。
第十一步： 向化合物24-11(600毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(3.08克)，反應液在15攝氏度下反應0.5小時。反應液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經飽和碳酸氫鈉(40毫升)溶液和乙酸乙酯(40毫升)稀釋後，有機相用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物24-12。LCMS(ESI)m/z：575.2(M+1)+。
第十二步： 向化合物24-12的四氫呋喃(8毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(114.74毫克)，然後在15攝氏度下加入丙烯醯氯(75.14毫克)，反應液在15攝氏度下反應10分鐘。反應液減壓濃縮得到殘留物，殘留物用乙酸乙酯(40毫升)和飽和食鹽水(20毫升)稀釋，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物24。LCMS(ESI)m/z：629.3(M+1)+。
實施例25
Figure 110147594-A0305-02-0139-128
第一步： 在氮氣氛圍下，向化合物25-1(23克)的甲苯(230毫升)溶液中依次加入2-苯基碳二亞胺(16.07克)，碳酸銫(43.33克)，醋酸鈀(995.23毫克)和BINAP(5.52克)。反應液在90攝氏度下反應14個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(100mL)和水(100毫升)溶解。混合液過濾，濾液分層，水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次，合併有機相 用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物25-2。LCMS(ESI)m/z：360.2(m+1)+。
第二步： 向化合物25-2(32克)的四氫呋喃(600毫升)溶液中加入鹽酸水溶液(4莫耳每升，130毫升，)。反應液在15攝氏度下反應2個小時。反應液中加入水(500毫升)，用氫氧化鈉水溶液(1莫耳/升)調節pH到5，隨後用碳酸氫鈉固體調節pH到7。用乙酸乙酯(500mL)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(500毫升)洗滌兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到的殘餘物。殘餘物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=50：1)純化得到化合物25-3。
第三步： 在0攝氏度下，向化合物25-3(35克)和碳酸鉀(12.37克)的乙腈(350毫升)溶液中緩慢加入化合物7-2(29.32克)。反應液在25攝氏度下反應14個小時。反應液濃縮得到殘餘物，用乙酸乙酯(200mL)和飽和碳酸氫鈉(200毫升)溶解。水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次，合併有機相用水(200毫升)和飽和食鹽水(200毫升)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到的殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯和石油醚(200毫升，1：5)打漿1小時，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物25-4。LCMS(ESI)m/z：296.0(M+1)+。
第四步： 在0攝氏度下，向化合物25-4(24.9克)和碳酸銫(27.44克)的乙腈(250毫升)溶液中逐滴加入化合物7-4(14.44克)，反應液在15攝氏度下反應2小時。反應液過濾，濾液濃縮後加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升)萃取兩次。合併有機相用水(200毫升)和飽和食鹽水(200 毫升)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物25-5。LCMS(ESI)m/z：418.1(M+1)+。
第五步： 向化合物25-5(36克)的三氟乙醇(180毫升)溶液中加入三乙胺(17.44克)，反應液在80攝氏度下反14小時。反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯(500毫升)溶解，隨後用鹽酸水溶液(200毫升，1莫耳每升)洗滌兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到的殘餘物。向殘餘物中加入甲基第三丁基醚和石油醚(240毫升，1：5)，室溫攪拌1小時，過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物25-6。LCMS(ESI)m/z：386.1(M+1)+。
第六步： 向化合物25-6(10克)的乙腈(200毫升)的溶液中依次加入磷酸鉀(11.01克)和三溴吡啶鎓鹽(24.88克)，反應液在50攝氏度下反應14小時。反應液用飽和亞硫酸鈉(200毫升)淬滅，隨後用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次。合併有機相用鹽酸水溶液(200毫升，1莫耳每升)和飽和食鹽水(100毫升)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物25-7。LCMS(ESI)m/z：421.7(M+3)+。
第七步： 在氮氣氛圍下，向化合物25-7(8.89克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.94克)的二氧六環(90毫升)溶液中依次加入化合物6-4(3.18克)，Xantphos(2.45克)和碳酸銫(13.78克)，反應液在100攝氏度下反應14小時。反應液過濾，向濾液中加入鹽酸乙酸乙酯溶液(100毫升，1莫耳每升)，15攝氏度下攪拌1小時。混合液過濾，濾餅用乙酸乙酯(100毫升)和飽和碳酸鈉(100毫升)溶解。然後水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入石油醚(50毫升)，室溫攪拌1小時。過濾，濾餅減壓乾燥得到化合物25-8。LCMS(ESI)m/z：490.2(M+1)+。
第八步： 在0攝氏度下，向化合物25-8(8.68克)的二氯甲烷(86毫升)溶液中一次性加入N-溴代丁二醯亞胺(3.15克)。反應液在15攝氏度下反應1小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉(100毫升)，然後用二氯甲烷(100毫升)萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物用矽膠柱(二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化得到化合物25-9。LCMS(ESI)m/z：570.2(M+3)+。
第九步： 在氮氣氛圍下，向化合物25-9(6.5克)的N,N-二甲基甲醯胺(65毫升)溶液中依次加入鋅粉(747.33毫克)，溴化鋅(257.38毫克)，氰化鋅(1.34克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(523.28毫克)和DPPF(633.59毫克)。反應液在氮氣保護下於120攝氏度反應2小時。反應液過濾，向濾液中加入水(100毫升)，然後用乙酸乙酯(100毫升)萃取兩次，合併有機相用水(100毫升)和飽和食鹽水(100毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1到3：1(含有5%的甲醇))得到化合物25-10。LCMS(ESI)m/z：515.0(M+1)+。
第十步： 化合物25-10(400毫克)分批加入到濃硫酸(2毫升，98%純度)中，加熱到60攝氏度攪拌14小時，冷卻到室溫，倒入冰水(10毫升)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH為8，乙酸乙酯(20毫升)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮乾，得化合物25-11。LCMS(ESI)m/z：532.9(M+1)+。
第十一步： 在0攝氏度下，向化合物25-11(400毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入氫化鈉(120.09毫克，質量百分比：60%)，加入羰基二咪唑(365.16毫克)，在25攝氏度下攪拌30分鐘，倒入到冰水(20毫升)中，用1莫耳/升的鹽酸調節pH到3-4，然後用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=7-8，用乙酸乙酯(20毫升)萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到化合物25-12。LCMS(ESI)m/z：558.9(M+1)+。
第十二步： 化合物25-12(400毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入PYBROP(667.33毫克)和DIEA(277.51毫克)和化合物1-1(399.92毫克)，加熱到60攝氏度反應12小時。濃縮乾，用甲醇(20毫升)溶解，過濾掉不溶解的固體，母液濃縮乾得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18(75*30mm*3um)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：40%-70%，7分鐘))純化得到化合物25-13。LCMS(ESI)m/z：727.0(M+1)＋。
第十三步： 在20-30攝氏度下，向化合物25-13(200毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(1.54克)。反應液在25攝氏度下反應1個小時。反應液濃縮得到化合物25-14的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：627.0(M+1)+。粗品直接用於下一步。
第十四步： 在0攝氏度下，向化合物25-14(150毫克，TFA鹽)的四氫呋喃(3.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(99.19毫克)，化合物1-5(21.65毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.5小時。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備柱純化HPLC(柱型號：Shim-pack C18 150*25mm*10μm)，流動相(0.225%甲酸水：乙腈)，梯度：8%-38%，10分鐘)。得化合物25。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.32-8.31(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.87-6.78(m,1H),6.01-5.96(m,1H),5.48-5.43(m,1H),3.49-3.49(m,1H),3.25-3.24(m,4H),2.99-2.97(m,4H),2.22(m,3H),1.38-1.17(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：681.17(M+1)+。
實施例26
Figure 110147594-A0305-02-0144-129
第一步： 在化合物26-1(10克)的乙腈(100毫升)溶液中加入碳酸鉀(4.275克)，冷卻到0度，分批加入化合物7-2(10.11克)，然後在25攝氏度攪拌16小時。 過濾，濃縮乾，在乙酸乙酯和石油醚(體積比1：1，200毫升)的混合溶劑中25攝氏度打漿2小時，過濾濃縮得到化合物26-2。LCMS(ESI)m/z：261.9(M+1)+。
第二步： 在0攝氏度，化合物26-2(13.3克)的乙腈(150毫升)中加入碳酸銫(16.15克)，然後在分批加入三氟乙醯乙烯基烯醚(8.50克)，在25攝氏度攪拌2小時，過濾濃縮乾得化合物26-3。LCMS(ESI)m/z：401.8(M+1+H2O)+。
第三步： 在化合物26-3(20克)的三氟乙醇(100毫升)溶液中加入三乙胺(10.54克)，混合體系在80攝氏度攪拌12小時。濃縮乾，用水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)稀釋，用1莫耳/升的鹽酸水溶液調節pH到3，乙酸乙酯萃取，丟棄有機相，水相用1莫耳/升的氫氧化鈉水溶液調節pH到8，黃色的固體析出，過濾固體，固體懸濁在水(300毫升)中，用1莫耳的鹽酸調節pH到2，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮乾得化合物26-4。LCMS(ESI)m/z：351.8(M+1)+。
第四步： 在化合物26-4(12克)的乙腈(180毫升)溶液中加入磷酸鉀(14.47克)和三溴吡啶嗡鹽(32.70克)，然後在50攝氏度攪拌3小時，用飽和亞硫酸鈉(100毫升)淬滅反應，乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉(10克)乾燥，濃縮乾得粗品，粗 品在50毫升甲基第三丁基醚中25攝氏度攪拌16小時，過濾，濾餅乾燥得到化合物26-5。LCMS(ESI)m/z：387.7(M+3)+。
第五步： 在化合物26-5(8克)和化合物6-4(3.11克)的二氧六環(150毫升)中加Pd2(dba)3(1.89克)和Xantphos(2.39克)，碳酸銫(13.47克)，反應體系用氮氣置換，加熱到100攝氏度攪拌16小時。降溫到25攝氏度，過濾，濃縮乾，用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，用水(20毫升)洗滌，飽和食鹽水(20毫升)洗滌，濃縮乾得粗品，柱層析(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到20：1)純化得到化合物26-6。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.40(d,J=4.9Hz,1H),7.52-7.39(m,1H),7.23(s,2H),7.03(d,J=4.8Hz,1H),6.70(br d,J=4.4Hz,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),5.73(d,J=7.8Hz,1H),3.25-3.06(m,1H),2.20-2.11(m,3H),1.21-1.07(m,6H)。 LCMS(ESI)m/z：455.9(M+1)+。
第六步： 在0攝氏度，向化合物26-6(3.4克)的二氯甲烷(60毫升)溶液中分批加入NBS(1.33克)，在28攝氏度攪拌30分鐘，加入飽和亞硫酸鈉(20毫升)，分離的有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得粗品，用石油醚和甲基第三丁基醚混合體系(體積比1：1,50毫升)25攝氏度打漿2小時，過濾，乾燥得到化合物26-7。LCMS(ESI)m/z：535.8(M+3)+。
第七步： 在化合物26-7(4克)，氰化鋅(438.82毫克)，鋅粉(488.73毫克)的二甲基甲醯胺(60毫升)溶液中加入溴化鋅(168.31毫克)，氮氣置換，加入DPPF(828.69克)和Pd2(dba)3(684.41毫克)，氮氣置換後在120攝氏度 攪拌2小時。冷卻到室溫，過濾後母液濃縮乾除去二甲基甲醯胺，然後用乙酸乙酯(150毫升)稀釋，用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，濃縮乾得粗品，通過柱層析(洗脫劑乙酸乙酯：石油醚=1：10到1：3)得到純化得到化合物26-8。LCMS(ESI)m/z：480.9(M+1)+。
第八步： 化合物26-8(1.7克)分批加入到濃硫酸(35毫升，純度98%)中，加熱到60攝氏度攪拌16小時，冷卻到室溫，倒入的冰水(200毫升)中，加入5莫耳/升的氫氧化鈉水溶液至pH為8，用的乙酸乙酯(200毫升)萃取，合併的有機相用食鹽水(120毫升)洗滌，無水硫酸鈉(10克)乾燥，過濾濃縮得到化合物26-9。LCMS(ESI)m/z：498.9(M+1)+。
第九步： 在0攝氏度，向化合物26-9(1.7克)的N,N-二甲基乙醯胺(20毫升)溶液中加氫化鈉(408.52毫克，質量百分比：60%)，反應液在室溫攪拌10分鐘，分批加入羰基二咪唑(1.66克)，反應液在0-25攝氏度攪拌50分鐘。 反應液倒入到冰水(100毫升)中，用1莫耳/升的鹽酸水溶液調節pH到3-4，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7-8，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得化合物26-10。LCMS(ESI)m/z：524.9(M+1)+。
第十步： 向化合物26-10(1.0克)的N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中加PyBrOP(1.77克)和二異丙基乙胺(738.10毫克)，在25攝氏度攪拌1小時。加入化合物1-1(1.06克)加熱到100攝氏度反應12小時。冷卻到25度，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(20毫升*3)洗滌，再用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相濃縮得到粗品通過製備HPLC((柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP(250*50mm*10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：35%-65%，22分鐘))純化得到化合物26-11。LCMS(ESI)m/z：693.0(M+1)+。
第十一步： 向化合物26-11(800毫克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中，加入三氟乙酸(3毫升)，反應液在25攝氏度攪拌30分鐘，濃縮乾得化合物26-12的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：593.1(M+1)+。
第十二步： 向化合物26-12(940毫克，2三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(20毫升)和水(10毫升)溶液中加入碳酸鉀(316.29毫克)，混合物在25攝氏度攪拌10分鐘，然後加入化合物1-5(124.28毫克)，在25攝氏度攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(50毫升)萃取，然後用飽和食鹽水(10毫升)洗滌，有機相濃縮得到化合物26。
Figure 110147594-A0305-02-0148-249
化合物26通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，5μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體25%-25%，6.7分鐘，730分鐘)分離純化得化合物26A及化合物26B。
化合物26A和化合物26B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralceel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05% 二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物26A的滯留時間為1.62min，e.e.值為100%；化合物26B的滯留時間為1.74min，e.e.值為100%。
化合物26A(滯留時間=1.62min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(d,J=4.8Hz,1H),7.82(t,J=1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.17(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),6.27-6.12(m,1H),5.83-5.71(m,1H),4.06-3.73(m,8H),2.72-2.79(m,1H),2.00(s,3H),1.17-0.92(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：647.0(M+1)+。
化合物26B(滯留時間=1.74min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(d,J=4.9Hz,1H),7.93-7.77(m,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.29-7.00(m,2H),6.97-6.79(m,1H),6.26-6.12(m,1H),5.89-5.61(m,1H),4.02-3.75(m,8H),2.81-2.71(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.12-0.95(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：647.0(M+1)+。
實施例27
Figure 110147594-A0305-02-0149-131
第一步： 在20-30攝氏度下，向化合物26-10(300毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中一次性加入三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸鹽(532.47毫克)、二異丙基乙胺(221.43毫克)及化合物3-1(367.16毫克)。反應液在60攝氏度下反應12個小時。反應液物用水(20毫升)稀釋後，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到化合物27-1。LCMS(ESI)m/z：721.4(M+1)+。
第二步： 在20-30攝氏度下，向化合物27-1(380毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(2.93克)。反應液在25攝氏度下反應1個小時。反應液濃縮得到化合物27-2的三氟乙酸鹽。LCMS(ESI)m/z：621.1(M+1)+。粗品直接用於下一步。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0150-250
在0攝氏度下，向化合物27-2(290毫克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(3.0毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中依次一次性加入無水碳酸鉀(64.49毫克)，丙烯醯氯(42.23毫克)。反應液在0攝氏度下反應0.5小時。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備HPLC(柱 型號：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm)，流動相(0.225%甲酸水：乙腈)，梯度：32%-62%，7分鐘)純化得到化合物27。
化合物27再通過SFC(柱型號：Chiralpak IC-3(250*30mm I.D.,5μm)，流動相：異丙醇(0.05%二乙胺)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，5分鐘，40分鐘)分離純化得到化合物27A及化合物27B。
化合物27A和化合物27B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：50%-50%]得到：化合物27A的滯留時間為2.933min，e.e.值為100%；化合物27B的滯留時間為4.568min，e.e.值為100%。
化合物27A(滯留時間=2.933min)：LCMS(ESI)m/z：675.18(M+1)+。
化合物27B(滯留時間=4.568min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.304-8.292(m,1H),7.812(m,1H),7.826(m,1H),7.418(m,1H),7.067-7.054(m,2H),6.880-6.788(m,1H),6.211-6.189(m,1H),5.770-5.735(m,1H),4.751-4.457(m,2H),4.137-3.745(m,4H),3.553-3.455(m,1H),1.956(m,3H),1.338-1.132(m,6H),1.072-0.989(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：675.18(M+1)+。
實施例28
Figure 110147594-A0305-02-0152-135
第一步： 在10-25攝氏度下，向化合物7-13(0.5克)的DMAC(5毫升)溶液中一次性加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(1.77克)，化合物2-1(1.52克，7.59毫莫耳，8.0當量)，反應液在60攝氏度下反應12小時。向反應液中緩慢加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，鹽水洗滌(5毫升*3)無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備純化得到化合物28-1。LCMS(ESI)m/z：709.2(M+1)+。
第二步： 在10-25攝氏度下，向化合物28-1(230毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(1.54克)。反應液在15攝氏度下反應0.5小時。將反應液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入水(10毫升)，水相用碳酸氫鈉固體調至pH=8，乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，鹽水洗 滌(10毫升)無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物28-2。LCMS(ESI)m/z：609.2(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0153-277
在0攝氏度下，向化合物28-2(0.2克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中依次加入無水碳酸鉀(136.17毫克)，丙烯醯氯(29.72毫克)。反應液在15攝氏度下反應15分鐘。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇=3：4：1)，得到的化合物28。
化合物28再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體60%-60%，2.6分鐘，50分鐘)分離純化得到28-P1(滯留時間=3.397min和滯留時間=3.789min的混合物)及28-P2(滯留時間=1.402min和滯留時間=1.565min的混合物)。
28-P1再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，5μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體20%-20%，4.6分鐘，120分鐘)分離純化得到化合物28A，和化合物28B。
28-P2再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體25%-25%，5分鐘，45分鐘)分離純化得到化合物28C和化合物28D。
化合物28A和化合物28B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-15%]得到：化合物28A的滯留時間為3.376min，e.e.值為100%；化合物28B的滯留時間為3.789min，e.e.值為100%。
化合物28C和化合物28D經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物29C的滯留時間為1.408min，e.e.值為100%；化合物29D的滯留時間為1.571min，e.e.值為100%。化合物28A：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.64(ddd,J=5.5,8.3,9.1Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),6.81-6.65(m,1H),6.21(br dd,J=3.3,16.9Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.47(s,1H),4.31-4.19(m,1H),3.98(br d,J=13.4Hz,1H),3.70-3.55(m,2H),3.15-3.02(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.00(s,3H),1.37(d,J=6.6Hz,3H),1.12-1.05(m,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：663.3(M+1)+。
化合物28B：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.20-7.08(m,2H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),6.82-6.65(m,1H),6.26-6.14(m,1H),5.73(dd,J=1.9,10.5Hz,1H),4.79(br s,1H),4.53-4.31(m,1H),4.30-4.17(m,1H),4.17-3.92(m,1H),3.72-3.55(m,2H),3.14-3.02(m, 1H),2.80-2.71(m,1H),1.98(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.11-1.06(m,3H),1.02-0.97(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：663.4(M+1)+。
化合物28C：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.65(dt,J=5.5,8.7Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),6.81-6.64(m,1H),6.26-6.15(m,1H),5.73(dd,J=1.9,10.6Hz,1H),4.81(br s,1H),4.53-4.31(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.16-3.94(m,1H),3.70-3.44(m,2H),3.19-3.00(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.01(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.10-1.06(m,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：663.2(M+1)+。
化合物28D：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.64(dt,J=5.5,8.7Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),6.73(dt,J=10.9,17.5Hz,1H),6.21(br d,J=17.2Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.53-4.32(m,1H),4.31-4.20(m,1H),4.17-3.93(m,1H),3.70-3.43(m,2H),3.20-3.02(m,1H),2.72(br s,1H),1.99(s,3H),1.37(br d,J=6.6Hz,3H),1.11-1.06(m,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：663.1(M+1)+。
實施例29
Figure 110147594-A0305-02-0156-137
第一步： 在10-25攝氏度下，向化合物7-13(0.5克)的DMAC(10毫升)溶液中一次性加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(1.77克)，化合物3-1(1.63克)，反應液在60攝氏度下反應12小時。向反應液中緩慢加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，鹽水洗滌(5毫升*3)無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備純化得到化合物29-1。LCMS(ESI)m/z：723.2(M+1)+。
第二步： 在10-25攝氏度下，向化合物29-1(0.26克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中一次性加入三氟乙酸(1.54克)。反應液在15攝氏度下反應0.5小時。將反應液濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入水(10毫升)，水相用碳酸氫鈉固體調至pH=8，乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，鹽水洗滌(10 毫升*1)無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物29-2。LCMS(ESI)m/z：623.3(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0157-138
在0攝氏度下，向化合物29-2(0.24克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中依次加入無水碳酸鉀(159.73毫克)，丙烯醯氯(34.87毫克)。反應液在15攝氏度下反應15分鐘。向反應液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物先經製備板純化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇=3：4：1)，得到的化合物29。
化合物29通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，3.0分鐘，40分鐘)分離純化得到實施例29-P1(及實施例29-P2。
29-P1再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，5μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體15%-15%，5.3分鐘，260分鐘)分離純化得到化合物29A和化合物29B。
29-P2再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化 碳臨界流體25%-25%，5.9分鐘，240分鐘)分離純化得到化合物29C和化合物29D。
化合物29A和化合物29B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-15%]得到：化合物29A的滯留時間為3.020min，e.e.值為100%；化合物29B的滯留時間為3.171min，e.e.值為100%。
化合物29C和化合物29D經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物29C的滯留時間為1.346min，e.e.值為100%；化合物29D的滯留時間為1.483min，e.e.值為100%。
化合物29A：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.64(dt,J=5.5,8.7Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.06(d,J=5.1Hz,1H),6.81-6.63(m,1H),6.24-6.14(m,1H),5.72(ddd,J=1.8,7.1,10.6Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.50-4.39(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.13(br d,J=14.0Hz,1H),3.86-3.70(m,2H),2.76(qd,J=6.7,10.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.19(m,3H),1.08(dd,J=1.6,6.7Hz,3H),0.98(dd,J=1.8,6.7Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：677.1(M+1)+。
化合物29B：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.18-7.09(m,2H),7.04(d,J=5.5Hz,1H),6.80-6.62(m,1H),6.23-6.14(m,1H),5.77-5.67(m,1H),4.87-4.77(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.86-3.68(m,2H),,2.85-2.72(m,1H),1.95(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.32-1.19(m,3H),1.08(dd,J=1.7,6.7Hz,3H),1.00(dd,J=1.5,6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：677.1(M+1)+。
化合物29C：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.64(dt,J=5.6,8.7Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),6.81-6.62(m,1H),6.19(ddd,J=1.7,6.3,16.7Hz,1H),5.72(ddd,J=1.7,7.0,10.5Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.27-4.07(m,2H),3.90-3.69(m,2H),2.63(quin,J=6.8Hz,1H),1.98(s,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H),1.28-1.19(m,3H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：677.3(M+1)+。
化合物29D：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4 )δ 8.24(d,J=4.9Hz,1H),7.65(dt,J=5.6,8.7Hz,1H),7.21-7.01(m,3H),6.81-6.61(m,1H),6.19(ddd,J=1.5,6.2,16.7Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),4.88-4.82(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.28-4.07(m,2H),3.87-3.71(m,2H),,2.65(td,J=6.7,13.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.28(br d,J=6.7Hz,2H),1.22(s,1H),1.06(d,J=6.7Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：677.3(M+1)+。
實施例30
Figure 110147594-A0305-02-0160-139
第一步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-1(14克)的乙腈(140毫升)溶液中加入化合物7-2(17.77克)和碳酸鉀(7.49克)，反應液在15攝氏度下反應16小時。向反應液中加入乙酸乙酯(300毫升)和水(300毫升)，有機相分離，飽和食鹽水(300毫升)洗滌，有機相減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物用石油醚(100毫升)打漿半小時，過濾，濾餅乾燥得到化合物30-2。LCMS(ESI)m/z：230.1(M+1)+。
第二步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-2(24.50克)的乙腈(245毫升)溶液中依次加入碳酸銫(34.83克)和化合物7-4(18.87克)，反應液在氮氣保護下於15攝氏度下反應3小時。向反應液中加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，有機相分離，飽和食鹽水(200毫升)洗滌，有機相減 壓濃縮得到殘餘物。向殘餘物中加入石油醚：乙酸乙酯=10：1(60毫升)攪拌半小時，過濾，濾餅乾燥得到化合物30-3。LCMS(ESI)m/z：352.2(M+1)+。
第三步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-3(20克)的三氟乙醇(200毫升)溶液中加入三乙胺(17.29克)，反應液在氮氣保護下於95攝氏度下反應16小時。反應液濃縮得到殘餘物，向殘餘物中加入石油醚(100毫升)攪拌1小時，混合物過濾，濾餅乾燥得到化合物30-4。LCMS(ESI)m/z：320.2(M+1)+。
第四步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-4(12克)的乙腈(150毫升)溶液中依次加入三溴吡啶嗡鹽(24.05克)和磷酸鉀(11.97克)，反應液在15攝氏度下反應18小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(100毫升)，混合物用乙酸乙酯(200毫升)萃取，有機相用飽和食鹽水(200毫升)洗滌，有機相減壓濃縮得到化合物30-5。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：353.9(M+1)+。
第五步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-5(10克)的二氧六環(140毫升)溶液中依次加入化合物6-4(4.67克)，Pd2(dba)3(2.59克)，Xantphos(3.27克)和碳酸銫(18.40克)，反應液氮氣保護，在100攝氏度下反應2小時。 反應液濃縮得到殘餘物，殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)純化得到化合物30-6。LCMS(ESI)m/z：424.1(M+1)+。
第六步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-6(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入NBS(420.39毫克)，反應液氮氣保護，在15攝氏度下反應13 小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(15毫升)，有機相分離，食鹽水(20毫升)洗滌。有機相濃縮得到殘餘物，向殘餘物中加入甲醇(3毫升)攪拌0.5小時，混合物過濾，濾餅乾燥得到化合物30-7。LCMS(ESI)m/z：503.9(M+3)+。
第七步： 在20-30攝氏度下，向化合物30-7(600毫克)的N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)溶液中依次加入鋅粉(78.11毫克)、氰化鋅(140.27毫克)、Pd2(dba)3(109.39毫克)、DPPF(132.45毫克)和溴化鋅(53.80毫克)，反應液氮氣保護，在110攝氏度下反應2小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(15毫升)洗滌，濾液用食鹽水(30毫升)洗滌，分離有機相，濃縮得到殘餘物，殘餘物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)純化得到化合物30-8。LCMS(ESI)m/z：449.0(M+1)+。
第八步： 化合物30-8(0.5克)的濃硫酸(4.60g)溶液於90攝氏度下反應1.5小時。反應液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物30-9。LCMS(ESI)m/z：467.1(M+1)+。
第九步： 在0攝氏度下，向化合物30-9(0.4克)的N,N-二甲基乙醯胺(4毫升)溶液中加入羰基二咪唑(417.19毫克)和氫化鈉(102.91毫克，質量百分比：60%)，反應液在15攝氏度下反應0.5小時。反應液倒入水(30毫升)中，緩慢滴加鹽酸(2莫耳/升)至pH約為1。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH約為10，混合物用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液濃縮得到化合物30-10。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：493.1(M+1)+。
第十步： 在10-15攝氏度下，向化合物30-10(500毫克)的N,N-二甲基乙醯胺(5毫升)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(393.72毫克)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(946.76毫克)和化合物1-1(567毫克)，反應液在氮氣保護下，110攝氏度反應12個小時。反應液倒入水(100毫升)中，乙酸乙酯(40毫升*2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，分出有機相，濃縮得到殘餘物。殘餘物通過矽膠柱(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1到0：1)純化得到化合物30-11。LCMS(ESI)m/z：661.1(M+1)+。
第十一步： 在10-15攝氏度下，向化合物30-11(550毫克)的二氯甲烷(12毫升)溶液中加入三氟乙酸(6.16克，54.02微莫耳，4毫升，64.89當量)。反應液在氮氣保護下，15攝氏度反應1個小時。反應液濃縮得到化合物30-12的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：561.1(M+1)+。
第十二步：
Figure 110147594-A0305-02-0163-140
在10-15攝氏度下，向化合物30-12(700毫克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(14毫升)和水(7毫升)溶液中加入碳酸鉀(286.84毫克)和丙烯 醯氯(93.92毫克)。反應液在氮氣保護下，15攝氏度反應15分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，分離有機相，飽和食鹽水(50毫升)洗滌，有機相濃縮得到消旋體化合物30。化合物30通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250*30mm,10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，4分鐘，30分鐘)分離純化得到化合物30A(滯留時間=0.540min)及化合物30B(滯留時間=0.735min)。
化合物30A和化合物30B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物30A的滯留時間為0.540min，e.e.值為100%；化合物30B的滯留時間為0.753min，e.e.值為100%。
化合物30A(滯留時間=0.540min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),7.47(tt,J=2.2,9.3Hz,1H),7.29(br d,J=8.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.14(br d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=4.9Hz,1H),6.85(dd,J=10.4,16.7Hz,1H),6.19(dd,J=2.3,16.7Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),3.98-3.72(m,8H),2.75(quin,J=6.7Hz,1H),1.99(s,3H),1.08-0.97(m,6H)。LCMS(ESI)mz：615.1(M+1)+。
化合物30B(滯留時間=0.735min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.29(d,J=4.9Hz,1H),7.47(tt,J=2.3,9.3Hz,1H),7.29(br d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.06(d,J=5.4Hz,1H),6.85(dd,J=10.4,16.7Hz,1H),6.18(dd,J=2.3,16.7Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),3.97-3.71(m,8H),2.74(quin,J=6.6Hz,1H),1.98(s,3H),1.12-0.94(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：615.1(M+1)+。
實施例31
Figure 110147594-A0305-02-0165-141
第一步： 向化合物30-10(300毫克)的DMAC(5毫升)溶液中加入PYBROP(568.05毫克)，DIEA(157.49毫克)以及化合物3-1(391.70毫克)。 反應液在100攝氏度下反應16小時，反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(150*40mm*15μm)，流動相：水(0.1%三氟乙酸)-乙腈，梯度：29%-59%，11分鐘]純化得到化合物31-1。 LCMS(ESI)m/z：689.3.(M+1)+。
第二步： 將化合物31-1(120毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)和三氟乙酸(0.5毫升)的混合溶液中。反應液在25攝氏度下反應1小時，反應液濃縮得到化合物31-2的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：589.3(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0166-142
向化合物31-2(150毫克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(35.22毫克)，調節pH至8後，向反應液中加入化合物1-5(23.07毫克)。反應液在0攝氏度反應15分鐘，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH到8，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(5毫升*2)洗後經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到化合物31。
化合物31用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體50%-50%，6.7分鐘，50分鐘)分離得到化合物31A和化合物31B。
化合物31A和化合物31B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物31A的滯留時間為1.845min；化合物31B的滯留時間為2.980min。
化合物31A(滯留時間=1.845min)：LCMS(ESI)m/z：643.3.(M+1)+。
化合物31B(滯留時間=2.980min)：LCMS(ESI)m/z：643.3.(M+1)+。
實施例32
Figure 110147594-A0305-02-0167-143
第一步： 將化合物32-1(10克)和丙二酸甲酯醯氯(11.26克)溶於二氯甲烷(100毫升)中，反應液在20攝氏度下反應1小時。反應液濃縮得粗品化合物32-2，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：246.0.(M+1)+。
第二步： 向化合物32-2(17克)的乙腈(200毫升)溶液中依次加入碳酸銫(22.55克)和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(12.22克)，反應液在20攝氏度下反應1小時。反應液倒入水(250毫升)中，然後用乙酸乙酯(250毫升*3)萃取，合併有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液濃縮得粗品化合物32-3，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：368.0.(M+1)+。
第三步： 將化合物32-3(25克)和三乙胺(13.76克)溶於三氟乙醇(250毫升)中，反應液在80攝氏度下攪拌12小時。反應液用1莫耳/升的鹽酸水溶液(250毫升)酸化，然後用乙酸乙酯(250毫升*2)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品化合物32-4，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：336.0.(M+1)+。
第四步： 向化合物32-4(23克)的乙腈(250毫升)溶液中加入三溴化吡啶鎓(43.83克)和磷酸鉀(29.09克)，反應液在50攝氏度下攪拌12小時。反應液倒入水(200毫升)中，然後用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品化合物32-5，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：369.9.(M+1)+。
第五步： 向化合物32-5(20克)的二氧六環(200毫升)溶液中加入2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺(8.51克)，碳酸銫(4.54克)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.94克)和4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽(6.25克)，反應液在100攝氏度下，氮氣保護條件下攪拌12小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(150毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入石油醚/乙酸乙酯(200毫升/200毫升)攪拌1小時，混合物過濾，濾餅烘乾得到化合物32-6。LCMS(ESI)m/z：440.1(M+1)+。
第六步： 在0攝氏度下，向化合物32-6(11克)的二氯甲烷(120毫升)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(4.45克)，反應液在0攝氏度下攪拌0.5小時。反應液在0攝氏度條件下用飽和亞硫酸鈉水溶液(150毫升)淬滅，經飽和食鹽水(150毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗品化合物32-7，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：518.0.(M+1)+。
第七步： 向化合物32-7(13克)的N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)溶液中加入鋅粉(1.10克)，氰化鋅(2.5克)，溴化鋅(282.19毫克)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(2.78克)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.29克)，反應液在120攝氏度，氮氣保護條件下攪拌2小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(250毫升*3)洗滌，濾液濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入甲醇(50毫升)攪拌0.5小時，混合物過濾，濾餅烘乾得到化合物32-8。LCMS(ESI)m/z：465.1(M+1)+。
第八步： 化合物32-8(8克)的濃硫酸(40毫升)溶液於60攝氏度下反應12小時。反應液緩慢滴加到2莫耳/升的氫氧化鈉(600毫升)水溶液中，然後用乙酸乙酯(250毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品化合物32-9，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：483.1.(M+1)+。
第九步： 向化合物32-9(8克)的四氫呋喃(100毫升)溶液中一次性加入氫化鈉(1.99毫克，質量百分比：60%)和1,1-羰基二咪唑(5.37克)，反應液在20攝氏度下攪拌0.5小時。反應液倒入水(250毫升)中，用1莫耳/升的鹽酸(50毫升)酸化，然後用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取，所得有機相 經飽和食鹽水(200毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品化合物32-10，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：508.9.(M+1)+。
第十步： 向化合物32-10(8.5克)的N,N-二甲基乙醯胺(100毫升)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(6.48克)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(15.57克)。反應液在20攝氏度下反應2小時後加入化合物1-1(9.33克)。反應液在80攝氏度下反應10小時。反應液倒入水(300毫升)中，然後用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex luna C18(250*50mm*10μm)，流動相：水(0.1%三氟乙酸)-乙腈，梯度：25%-55%，20分鐘]純化得到化合物32-11。LCMS(ESI)m/z：677.3.(M+1)+。
第十一步： 向化合物32-11(11克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入三氟乙酸(30.80克)。反應液在20攝氏度下反應0.5小時，反應液濃縮得到化合物32-12的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：577.3.(M+1)+。
第十二步：
Figure 110147594-A0305-02-0170-144
在0攝氏度下，向化合物32-12(11克，三氟乙酸鹽)的四氫呋喃(100.0毫升)和水(20毫升)的混合溶液中依次加入無水碳酸鉀(11.0克)，丙烯醯氯(1.44克)。反應液在0攝氏度下反應0.5小時。向反應液中加入水(250毫升)，用乙酸乙酯(250毫升*3)萃取，所得有機相經飽和食鹽水(250毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到化合物32。化合物32通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體60%-60%，5.5分鐘，150分鐘)分離純化得到32-P1(滯留時間=1.956min)及32-P2(滯留時間=4.491min)。
32-P1再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體40%-40%，6.0分鐘，95分鐘)分離純化得到32A和32B。
32-P2再通過製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK OD(250mm*30mm，10μm)，流動相：乙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體30%-30%，6.2分鐘，180分鐘)分離純化得到化合物32C和化合物32D。
化合物32A和化合物32B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物32A的滯留時間為2.274min，e.e.值為56.29%；化合物32B的滯留時間為2.642min，e.e.值為28.83%。
化合物32C和化合物32D經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為乙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物32C的滯留時間為1.724min，e.e.值為66.46%；化合物32D的滯留時間為1.915min，e.e.值為38.83%。化 合物32A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43-8.20(m,1H),7.92-7.72(m,1H),7.52(br t,J=7.5Hz,2H),7.30-7.18(m,1H),7.14-7.00(m,1H),6.92-6.76(m,1H),6.28-6.13(m,1H),5.83-5.69(m,1H),3.97-3.74(m,8H),2.84-2.68(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.10-1.04(m,3H),1.02-0.95(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：631.2(M+1)+。
化合物32B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.27(m,1H),7.86-7.70(m,1H),7.55-7.36(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.14-7.02(m,1H),6.93-6.78(m,1H),6.28-6.13(m,1H),5.83-5.70(m,1H),3.97-3.77(m,8H),2.74-2.67(m,1H),2.04-1.94(m,3H),1.10-0.97(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：631.2(M+1)+。
化合物32C：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.28(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.54-7.37(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.92-6.79(m,1H),6.26-6.13(m,1H),5.82-5.71(m,1H),3.96-3.75(m,8H),2.84-2.70(m,1H),2.03-1.93(m,3H),1.09-1.04(m,3H),1.01-0.96(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：631.2(M+1)+。
化合物32D：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35-8.30(m,1H),7.84-7.72(m,1H),7.55-7.34(m,2H),7.28-7.20(m,1H),7.12-7.03(m,1H),6.91-6.79(m,1H),6.26-6.14(m,1H),5.80-5.72(m,1H),3.99-3.76(m,8H),2.78-2.67(m,1H),2.03-1.94(m,3H),1.08-0.97(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：631.2(M+1)+。
實施例33
Figure 110147594-A0305-02-0173-145
第一步： 向化合物21-10(500毫克)的DMAC(10毫升)溶液中加入PYBROP(1.42克)，DIEA(328.10毫克)以及化合物4-2(870.45毫克)。反應液在100攝氏度下反應16小時，反應液濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC[柱型號：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm，流動相：水(0.225%甲酸-乙腈，梯度：32%-62%，20分鐘]純化得到化合物33-1。 LCMS(ESI)m/z：689.1.(M+1)+。
第二步： 將化合物33-1(100毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)和三氟乙酸(1毫升)的混合溶液中。反應液在25攝氏度下反應1小時，反應液濃縮得到化合物33-2的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：589.2(M+1)+。
第三步：
Figure 110147594-A0305-02-0174-251
向化合物33-2(140毫克)的四氫呋喃(4毫升)和水(1毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(71.08毫克)，調節pH至8後，向反應液中加入化合物1-5(15.52毫克)。反應液在0攝氏度反應15分鐘，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH到8，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(5毫升*2)洗後經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到化合物33。 化合物33用製備SFC(柱型號：Phenomenex Gemini-NX C18(75*30mm*3um)，流動相：水0.225%甲酸)乙腈，梯度：二氧化碳臨界流體28%-58%，7分鐘)分離得到化合物33A和化合物33B。
化合物33A和化合物33B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IG-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇+乙腈(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%甲醇+(0.05%二乙胺)]得到：化合物33A的滯留時間為0.663min；化合物33B的滯留時間為1.128min。
化合物33A(滯留時間=0.663min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32(d,J=4.9Hz,1H),7.77-7.61(m,1H),7.44-7.30(m,3H),7.16-7.05(m,1H),6.89-6.74(m,1H),6.30-6.10(m,1H),5.89-5.68(m,1H),4.70-4.51(m,2H),4.40-4.04(m,3H),2.78-2.63(m,2H),2.02-1.94(m,3H),1.43-1.34(m,6H),1.06-0.94(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：643.2.(M+1)+
化合物33B(滯留時間=1.128min)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36-8.25(m,1H),775-7.60(m,1H),742-7.30(m,3H),7.13-7.05(m,1H),6.89-6.74(m,1H),624-614(m,1H),579-5.70(m,1H),4.73-4.51(m,2H),4.36-3.97(m,3H),2.75-267(m,2H),1.99-1.97(m,3H),1.42-1.36(m,6H),1.06-0.95(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：643.2.(M+1)+。
實施例34
Figure 110147594-A0305-02-0175-147
第一步： 向化合物23-10(2克)的二甲基甲醯胺(20毫升)溶液中加入PYBROP(3.64克)，二異丙基乙胺(1.51克)，在25攝++氏度攪拌1小時，加入化合物3-1(2.10克)。反應液在100攝氏度下反應12小時，反應液倒入水(50毫升)中，固體過濾，濾餅溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，通過柱層析分離純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1到2：1)得到化合物34-1。 LCMS(ESI)m/z：707.0(M+1)+。
第二步： 向化合物34-1(3.0克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。反應液在25攝氏度下反應1小時，反應液濃縮得到化合物34-2的三氟乙酸鹽，粗品直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z：607.0(M+1)+。
第三步： 向化合物34-2(3.0克)的四氫呋喃(20毫升)和水(10毫升)的混合溶液中加入碳酸鉀(1.49克)和化合物1-5(389.46毫克)。反應液在25攝氏度反應30分鐘，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有機相用飽和食鹽水(5毫升*2)洗後經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到殘餘物。殘餘物通過製備HPLC(柱型號：Phenomenex luna C18(250*70mm,10μm)；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；梯度：30%-60%，20分鐘)純化得到化合物34。得到的產品用製備SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,10μm)，流動相：甲醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體45%-45%，5分鐘，605分鐘)分離得到34-P1(34C和34D的混合物)和34-P2。
化合物34-P1(34C和34D的混合物)經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為甲醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：40%-40%]得到：化合物34-P1的滯留時間為0.977min。
Figure 110147594-A0305-02-0176-278
34-P1(34C和34D的混合物)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.94-7.76(m,1H),7.57-7.42(m,1H),7.21(s,1H),7.14-7.06(m,1H),6.92-6.72(m,1H),6.28-6.16(m,1H),5.88-5.65(m,1H),4.87-4.42(m,2H),4.19-3.73(m,4H),2.84-2.71(m,1H),2.00-1.91(m,3H),1.38-1.31(m,3H),1.27-1.16(m,3H),1.11-1.04(m,3H),1.03-0.95(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：661.1(M+1)+。
34-P2(滯留時間=1.425min)再通過SFC(柱型號：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm,5μm)，流動相：異丙醇(0.1%氨水)，梯度：二氧化碳臨界流體5%-40%，3分鐘，510分鐘)分離得到化合物34A(滯留時間=1.217min)和化合物34B(滯留時間=1.401min)。
化合物34A和化合物34B經SFC檢測[柱型號：Column：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A相為超臨界二氧化碳，B相為異丙醇(0.05%二乙胺)；梯度(B%)：5%-40%]得到：化合物34A的滯留時間為1.217min，ee值為100%；化合物34B的滯留時間為1.401min，ee值為93.15%。
化合物34A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.94-7.76(m,1H),7.57-7.42(m,1H),7.21(s,1H),7.14-7.06(m,1H),6.92-6.72(m,1H),6.28-6.16(m,1H),5.88-5.65(m,1H),4.87-4.42(m,2H),4.19-3.73(m,4H),2.84-2.71(m,1H),2.00-1.91(m,3H),1.38-1.31(m,3H),1.27-1.16(m,3H),1.11-1.04(m,3H),1.03-0.95(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：661.1(M+1)+。
化合物34B：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39-8.29(m,1H),7.95-7.75(m,1H),7.58-7.42(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.92-6.75(m,1H),6.26-6.15(m,1H),5.86-5.72(m,1H),4.88-4.43(m,2H),4.20-3.98(m,1H),3.94-3.70(m,2H),3.48-3.38(m,1H),2.72-2.59(m,1H), 2.07-1.99(m,3H),1.39-1.32(m,3H),1.27-1.17(m,3H),1.06-0.95(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：661.1(M+1)+。
實驗例1：細胞實驗
實驗目的：本實驗旨在驗證本申請化合物對KRAS G12C突變的NCI-H358人非小細胞肺癌細胞和KRAS野生型的A375人惡性黑色素瘤細胞的增殖抑制效果。
實驗材料：細胞株NCI-H358(購自中國科學院細胞庫)、細胞株A375(購自中國科學院細胞庫)、DMEM培養基，盤尼西林/鏈黴素抗生素購自維森特，胎牛血清購自Biosera。CellTiter-Glo(細胞活率化學發光檢測試劑)試劑購自Promega。
實驗方法：
1)NCI-H358細胞抗增殖實驗：
將NCI-H358細胞種于白色96孔板中，80μL細胞懸液每孔，其中包含4000個NCI-H358細胞。細胞板置於二氧化碳培養箱中過夜培養。將待測化合物用排槍進3倍稀釋至第9個濃度，即從2mM稀釋至304nM，設置雙複孔實驗。向中間板中加入78μL培養基，再按照對應位置，轉移2μL每孔的梯度稀釋化合物至中間板，混勻後轉移20μL每孔到細胞板中。轉移到細胞板中的化合物濃度範圍是10μM至1.52nM。細胞板置於二氧化碳培養箱中培養5天。另準備一塊細胞板，在加藥當天讀取信號值作為最大值(下面方程式中Max值)參與數據分析。向此細胞板每孔加入25μL細胞活率化學發光檢測試劑，室溫孵育10分鐘使發光信號穩定。採用多標記分 析儀讀數。向細胞板中加入每孔25μL的細胞活率化學發光檢測試劑，室溫孵育10分鐘使發光信號穩定。採用多標記分析儀讀數。
2)A375細胞抗增殖實驗：
將A375細胞種于白色96孔板中，80μL細胞懸液每孔，其中包含2000個A375細胞。細胞板置於二氧化碳培養箱中過夜培養。將待測化合物用排槍進3倍稀釋至第9個濃度，即從2mM稀釋至304nM，設置雙複孔實驗。向中間板中加入78μL培養基，再按照對應位置，轉移2μL每孔的梯度稀釋化合物至中間板，混勻後轉移20μL每孔到細胞板中。轉移到細胞板中的化合物濃度範圍是10μM至1.52nM。細胞板置於二氧化碳培養箱中培養5天。另準備一塊細胞板，在加藥當天讀取信號值作為最大值(下面方程式中Max值)參與數據分析。向此細胞板每孔加入25μL細胞活率化學發光檢測試劑，室溫孵育10分鐘使發光信號穩定。採用多標記分析儀讀數。向細胞板中加入每孔25μL的細胞活率化學發光檢測試劑，室溫孵育10分鐘使發光信號穩定。採用多標記分析儀讀數。
數據分析：利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100%將原始數據換算成抑制率，IC50的值即可通過四參數進行曲線擬合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
實驗結果：本申請化合物對NCI-H358(G12C突變)細胞和A375(野生型)細胞的抗增殖活性IC50的數據在表1中展示。
實驗結論： 本申請化合物對於KRAS G12C突變型細胞NCI-H358顯示了較高的細胞抗增殖活性，同時對於野生型的A375細胞抗增殖活性較弱，體現了高的選擇性。
Figure 110147594-A0305-02-0180-149
實驗例2：血漿蛋白結合試驗
實驗目的：採用平衡透析法測定受試化合物在CD-1小鼠、SD大鼠、比格犬、食蟹猴和人血漿中的蛋白結合率。
實驗方法：首先，採用上述五個物種的血漿分別配製受試化合物和對照化合物濃度為2μM的血漿樣品；其次，將這些血漿樣品放置于培養箱中在37±1℃預孵育4h；然後，測定緩衝液樣品和透析後的血漿樣品。本實驗採用華法林作為對照化合物。樣品中待測物的濃度用LC-MS/MS法進行測定。
實驗結果：實驗結果見表2。
Figure 110147594-A0305-02-0181-150
實驗結論：本申請化合物在五個物種中表現出適中的血漿蛋白結合率。
實驗例3：雄性CD-1小鼠單次靜脈推注與灌胃給予受試化合物的藥代動力學研究
實驗目的：以雄性CD-1小鼠為試驗動物，評價受試化合物單次靜脈推注和灌胃給藥後的藥代動力學行為，考察灌胃給藥後的生物利用度，為臨床研究提供動物試驗資料。
實驗方案： 試驗動物：雄性CD-1小鼠6只，周齡7-9周，分成2組，IV組3只，PO組3只。動物購買自維通利華實驗動物技術有限公司。
藥物配製：IV組：溶媒為10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液，用0.22μm濾膜過濾。
PO組：溶媒為10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液。
給藥：3只靜脈推注給藥組動物給藥前不禁食，3只灌胃給藥組動物在給藥前禁食至少12小時，給藥4小時後恢復供食，禁食時間不超過20小時。試驗當天，IV組動物通過尾靜脈單次注射給予受試化合物；PO組通過單次灌胃給予受試化合物，
實驗操作：雄性CD-1小鼠靜脈推注組分別給與受試化合物後，通過隱靜脈分別0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小時採集全血樣品(約0.03mL)；灌胃給藥組分別給與受試化合物後，分別在0.25，0.5，1，2，4，8，12，及24小時採集全血樣品(約0.03mL)，並記錄實際採血時間。所有血樣立即轉移至貼有標簽的含K2-EDTA的商品化離心管中。血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
實驗結果：見表3。
Figure 110147594-A0305-02-0182-279
Figure 110147594-A0305-02-0183-252
實驗結論：本申請化合物顯示出較高的暴露量和口服生物利用度，具有較好的藥代動力學性質。
實驗例4：雄性SD大鼠單次靜脈推注與灌胃給予受試化合物的藥代動力學研究
實驗目的：以雄性SD大鼠為試驗動物，評價受試化合物單次靜脈推注和灌胃給藥後的藥代動力學行為，考察灌胃給藥後的生物利用度，為臨床研究提供動物試驗資料。
實驗方案：試驗動物：雄性SD大鼠6只，周齡7-9周，分成2組，IV組3只，PO組3只。動物購買自維通利華實驗動物技術有限公司
藥物配製：IV組：溶媒為10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液，用0.22μm濾膜過濾。
PO組：溶媒為10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液。
給藥：3只靜脈推注給藥組動物給藥前不禁食，3只灌胃給藥組動物在給藥前禁食至少12小時，給藥4小時後恢復供食，禁食時間不超過20小 時。試驗當天，IV組動物通過尾靜脈單次注射給予受試化合物；PO組通過單次灌胃給予受試化合物，
實驗操作：雄性SD大鼠靜脈推注組分別給與受試化合物後，通過隱靜脈分別0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小時採集全血樣品(約0.2mL)；灌胃給藥組分別給與受試化合物後，分別在0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小時採集全血樣品(約0.2mL)，並記錄實際採血時間。所有血樣立即轉移至貼有標簽的含K2-EDTA的商品化離心管中。血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
實驗例5：雄性食蟹猴單次靜脈注射或灌胃給予受試化合物後的藥代動力學研究
實驗目的：以雄性食蟹猴為試驗動物，評價單次靜脈注射或灌胃給予受試化合物後雄性食蟹猴的藥代動力學行為。
實驗方案：試驗動物：靜脈注射採用2只雄性食蟹猴，口服給藥採用雄性食蟹猴3只，年齡2-5年。
藥物配製：靜脈注射溶媒：10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液，用0.22μm濾膜過濾。
口服溶媒：10%DMSO+30%PEG400+60%Water。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，通過攪拌、超聲得到澄清溶液。
實驗操作： 靜脈注射：靜脈注射給與受試化合物後，試驗動物均將在未被麻醉狀態下，通過外周靜脈採集血樣，分別在0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小時採集全血樣品(約0.5mL)，並記錄實際採血時間。血樣採集後轉移至含K2-EDTA抗凝劑的商品化離心管中，血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
口服：灌胃給藥給與受試化合物後，試驗動物均將在未被麻醉狀態下，通過外周靜脈採集血樣，分別在0.25，0.5，1，2，4，6，8，及24小時採集全血樣品(約0.5mL)，並記錄實際採血時間。血樣採集後轉移至含K2-EDTA抗凝劑的商品化離心管中，血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
實驗例6：比格犬單次靜脈注射或灌胃給予受試化合物後的藥代動力學研究
實驗目的： 以比格犬為試驗動物評價單次靜脈注射或灌胃給予受試化合物後雄性比格犬的藥代動力學行為。
試驗動物：靜脈注射採用2只雄性比格犬，口服給藥採用3只雄性比格犬。
溶媒： 靜脈注射溶媒：10%DMSO+30%PEG400+60%水。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，渦旋得到澄清溶液，用0.22μm濾膜過濾。
口服溶媒：10%DMSO+30%PEG400+60%水。稱量適量化合物，加入相應體積溶媒，通過攪拌、超聲得到澄清溶液。
實驗方案： 靜脈注射：靜脈注射給與受試化合物後，通過外周靜脈採集血樣，分別在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小時採集全血樣品，並記錄實際採血時間。血樣採集後轉移至含K2-EDTA抗凝劑的商品化離心管中，血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
口服：灌胃給藥給與受試化合物後，試驗動物均將在未被麻醉狀態下，通過外周靜脈採集血樣，分別在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小時採集全血樣品，並記錄實際採血時間。血樣採集後轉移至含K2-EDTA抗凝劑的商品化離心管中，血樣採集後，4℃，3200g離心10分鐘吸取上清血漿，迅速置於乾冰中，然後保存在-60℃或更低溫度，用於LC-MS/MS分析。
實驗例7：體內藥效試驗(一)
實驗目的： 評價受試化合物在人非小細胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型上的體內藥效。
實驗操作： BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周齡，體重18-23克。共需48只。由上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部提供。將NCI-H358腫瘤細胞重懸於PBS中，製備成0.2mL(1×107個)的細胞懸液，皮下接種於每只小鼠的右後背(1×107/只)等待腫瘤生長。在腫瘤平均體積達到約100-150mm3時開始進行隨機分組給藥，每組8只動物，口服灌胃給藥頻率為一天一次，給藥劑量如表4所示。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑 瘤療效用TGI(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
實驗結果：見表4。
實驗結論：本申請化合物在人非小細胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型中展示出顯著的抑瘤效果。
Figure 110147594-A0305-02-0187-155
實驗例8：體內藥效試驗(二)
實驗目的：評價受試化合物在人結腸癌CO-04-0070皮下異體移植腫瘤模型上的體內藥效。
實驗操作：BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周齡，體重18-20克。共需48只。由上海靈暢生物科技有限公司提供。將20~30mm3的CO-04-0070FP4腫瘤組織塊皮下接種於的每只小鼠的右後背等待腫瘤生長，腫瘤平均體積達到約153mm3時開始進行隨機分組給藥，每組8只動物，口服給藥頻率為一天一次，給藥劑量如表5所示。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑 瘤療效用TGI(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
實驗結果：見表5。
實驗結論：本申請化合物在人結腸癌CO-04-0070皮下異體移植腫瘤模型中展示出顯著的抑瘤效果，且量效關係明確。
Figure 110147594-A0305-02-0188-156
實驗例9：體內藥效試驗(三)
實驗目的：評價受試化合物在人胰腺癌MIAPACA2細胞BALB/c裸小鼠皮下異體移植腫瘤模型上的體內藥效。
實驗操作：BALB/c裸小鼠，雌性，7-8周齡。共需48只。由上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部提供。在小鼠腋下接種MIAPACA2細胞，接種量為5×106/0.2mL，腫瘤平均體積達到約125mm3時開始進行隨機分組給藥，每組8只動物，口服灌胃給藥頻率為一天一次，給藥劑量如表6所示。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價。TGI(%)， 反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積-該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
實驗結果：見表6。
實驗結論：本申請化合物在人胰腺癌MIAPACA2皮下異體移植腫瘤模型中展示出顯著的抑瘤效果，且量效關係明確。
Figure 110147594-A0305-02-0189-157

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110147594-A0305-02-0190-158
     其中，X選自CR13和N；Q和Y分別獨立地選自CH和N；R1選自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基、NH2和-NH-C1-3烷基，所述C1-3烷基任選被1、2或3個鹵素取代；R7、R8、R9和R10分別獨立地選自H和CH3；R11選自H和F；R12和R13分別獨立地選自H、C1-6烷基、環丙基和C1-3烷氧基。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，化合物選自
    Figure 110147594-A0305-02-0191-159
     其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如請求項1所定義。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H、F、Cl、Br、I、CH3，所述CH3任選被1、2或3個鹵素取代。
  4. 根據請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自H、F和CF3。
  5. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2、R3、R4、R5和R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CH3、NH2和-NHCH3。
  6. 根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自H、F、NH2和-NHCH3。
  7. 根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自H、F和Cl。
  8. 根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4選自H和F。
  9. 根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5選自H、F、Cl和CH3。
  10. 根據請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6選自H、F和CF3。
  11. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R12選自
    Figure 110147594-A0305-02-0192-160
    。
  12. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R13選自CH3和OCH3。
  13. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 結構單元
    Figure 110147594-A0305-02-0192-280
    選自
    Figure 110147594-A0305-02-0192-162
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-163
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-164
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-254
    和
    Figure 110147594-A0305-02-0192-166
    。
  14. 根據請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 結構單元
    Figure 110147594-A0305-02-0192-167
    選自
    Figure 110147594-A0305-02-0192-168
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-169
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-170
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-171
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-172
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0192-256
     和
    Figure 110147594-A0305-02-0192-188
    。
  15. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結 構單元
    Figure 110147594-A0305-02-0193-282
    選自
    Figure 110147594-A0305-02-0193-190
    、
    Figure 110147594-A0305-02-0193-258
    。
  16. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
    Figure 110147594-A0305-02-0193-189
    Figure 110147594-A0305-02-0194-259
    Figure 110147594-A0305-02-0195-196
    Figure 110147594-A0305-02-0196-197
  17. 根據請求項16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自
    Figure 110147594-A0305-02-0197-198
    Figure 110147594-A0305-02-0198-199
    Figure 110147594-A0305-02-0199-200
    Figure 110147594-A0305-02-0200-201
    Figure 110147594-A0305-02-0201-202
    Figure 110147594-A0305-02-0202-203
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  18. 一種根據請求項1~16任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備KRAS G12C突變蛋白抑制劑的應用。
  19. 一種根據請求項1~16任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療非小細胞肺癌藥物中的應用。
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