TWI786579B - 包含藥物二聚體的奈米粒子及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種包含藥物二聚體之奈米粒子及其用途。本發明之包含藥物二聚體之奈米粒子可提高藥物含量且改良藥物之分散性。另外,奈米粒子具有提高的靶向效率。因此,可藉由使用少量藥物獲得有效藥理學作用,且因此奈米粒子具有極佳商業適用性。
Description
發明領域
本發明係關於一種包含藥物二聚體之奈米粒子及其用途。
發明背景
儘管疏水性藥物具有極佳藥理學作用,但其在藥物遞送上存在困難。因此,為了提高疏水性藥物之效用,已對藥物遞送進行許多研究。特定言之,聚合奈米粒子已用於藥物遞送系統以提高疏水性藥物之低溶解度且提高活體內循環速率,但其製備方法複雜且藥物含量低而存在侷限性。為克服此等侷限性,藉由將疏水性藥物單體連接至連接子兩側來合成二聚體化合物,且經由自組裝製備具有高藥物含量之奈米粒子(Milena Menozzi等人, JPharmSci, 1984年6月1日)。然而,包含二聚體化合物之奈米粒子的不足之處在於穩定性及粒度不均勻。
發明概要技術難題
因此,作為研究發展各種藥物二聚體之結果,本發明人製備新穎藥物二聚體。另外,本發明人研發一種製備包含藥物二聚體之奈米粒子的方法,其中該奈米粒子具有增加之穩定性及均勻之粒度。另外,當使用在特定環境中分解之連接子時,諸如在GSH (麩胱甘肽)或過氧化氫存在下,據證實,其展現藉由在特定條件下釋放藥物單體來治療疾病之更有效效應。基於以上內容,本發明人完成本發明。問題之解決方案
為實現以上目的,在本發明之一態樣中,提供一種新穎藥物二聚體及一種包含該二聚體之奈米粒子。
在本發明之另一態樣中,提供一種包含藥物二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子。
在本發明之另一態樣中,提供一種醫藥組成物,其包含奈米粒子作為活性成分。本發明之作用
包含藥物二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子,其為本發明之一個實施例,可提高藥物含量且改良藥物之分散性。另外,奈米粒子具有提高的靶向效率。因此,可藉由使用少量藥物獲得有效藥理學作用,且因此可顯著降低藥物之毒性。因此,奈米粒子具有極佳商業適用性。
較佳實施例之詳細說明
如本文所用,術語「溶劑合物」係指在有機或無機溶劑中溶劑化之化合物。溶劑合物為例如水合物。
如本文所用,術語「鹽」係指化合物之無機及有機酸加成鹽。醫藥學上可接受之鹽可為對化合物所投予之生物體不造成嚴重刺激且不損害化合物之生物活性及物理特性的鹽。無機酸鹽可為鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或二硫酸鹽。有機酸鹽可為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、樟腦磺酸鹽、乙二磺酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙醇酸鹽、丁二酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、雙羥萘酸鹽、麩胺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽或天冬胺酸鹽。金屬鹽可為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鍶鹽或鉀鹽。
如本文所用,術語「褐藻糖膠」為具有黏性結構之硫酸化多醣,且為一般包含於褐藻(諸如海藻及海帶)中之組分,且平均分子量為20 kDa,且其為岩藻糖(其為鹼性糖)及硫酸基團結合之物質。褐藻糖膠已知具有各種生理及生物活性,諸如抗氧化劑、抗凝血劑、抗癌劑及抗生素。
如本文所用,術語「包含褐藻糖膠之奈米粒子」係指奈米粒子中存在褐藻糖膠。該術語可表達為塗佈有褐藻糖膠之奈米粒子。另外,術語「包含藥物二聚體及褐藻糖膠的奈米粒子」係指藉由褐藻糖膠及藥物二聚體聚集而形成的奈米粒子,且褐藻糖膠可存在於奈米粒子內部及/或外部。
如本文所用,術語「類視色素」係指維生素A之天然或合成衍生物,且分類為視黃醇,其為天然存在於人體中之類視色素、維生素A、視黃醛(retinaldehyde/retinal)、維生素A醛及視黃酸。類視色素呈視黃酸形式活體內活化,且用於經由各種作用治療若干皮膚病。活體內活化視黃酸不僅調節角質細胞之增殖及分化,且亦抑制皮脂腺且調節免疫。因此,其廣泛用於治療諸如痤瘡及牛皮癬之疾病或諸如皮膚癌及T細胞淋巴瘤之惡性腫瘤。
如本文所用,術語「熊去氧膽酸(UDCA)」為熊膽(為熊的膽囊)之主要組分,且具有強解毒能力。因此,UDCA藉由活化肝臟解毒及代謝功能且防止膽固醇積聚在肝臟中而用作肝病的治療劑。當前,UDCA據報導除膽汁或膽管疾病之外,亦有效治療大腸直腸癌、肝癌、胰臟癌及其類似者。
如本文所用,術語「4-(羥甲基)苯甲酸苯酯」亦稱為PB,且在活體內分解以產生醌甲基化物(QM)。已知醌甲基化物具有抗癌活性。
如本文所用,術語「紫杉醇(PTX)」為最常用於治療乳癌、卵巢癌、頭頸癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、非小細胞肺癌及其類似者之抗癌物質。
如本文所用,術語「阿黴素(DOX)」為蒽環類抗癌劑,其廣泛用於乳癌、肺癌、淋巴瘤、胃腸癌及肉瘤且引起針對癌細胞之免疫死亡,亦即免疫原性細胞死亡(ICD)。
如本文所用,術語「喜樹鹼(CPT)」為自一種稱為喜樹(Camptotheca acuminata
)之樹皮及莖分離的生物鹼組分,且係拓樸異構酶抑制劑。其具有廣泛範圍之抗癌活性且熟知為用於治療轉移性直腸癌之一線藥物。另外,其亦用於治療肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰臟癌及其類似者。
在下文中,將更詳細地描述本發明。類視色素 二聚體及包含其之奈米粒子
L1
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
m1
、m2
、p1
及p2
各自為1至10的整數。特定言之,m1
、m2
、p1
及p2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
本發明之另一態樣提供一種包含類視色素二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至1,500 nm之範圍內。特定言之,奈米粒子之大小可介於200 nm至500 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含類視色素二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至300 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含類視色素二聚體化合物之奈米粒子,或包含類視色素二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
醫藥組成物可用於預防或治療癌症或皮膚病。熊去氧膽酸二聚體及包含其之奈米粒子
本發明之一個態樣提供一種由以下式2a表示之熊去氧膽酸二聚體化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽:
[式2a]
在上述式2a中,
L2
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
m1
、m2
、p1
及p2
各自為1至10的整數。特定言之,m1
、m2
、p1
及p2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
本發明之另一態樣提供一種包含熊去氧膽酸二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至500 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含熊去氧膽酸二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至500 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含熊去氧膽酸二聚體化合物之奈米粒子,或包含熊去氧膽酸二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
醫藥組成物可用於預防或治療肝病、癌症或心血管疾病。4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體及包含其之奈米粒子
本發明之一個態樣提供由以下式3a表示之4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽:
[式3a]
在上述式3a中,
L3
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
s1
、s2
、t1
及t2
各自為1至10的整數。特定言之,s1
、s2
、t1
及t2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此處,二聚體化合物可為由以下式3b表示之化合物彼此結合的二聚體化合物:
[式3b]
本發明之另一態樣提供一種包含4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至600 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至500 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物之奈米粒子,或包含4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
本發明之一個態樣提供由以下式4a表示之4-(羥甲基)苯硼酸酯二聚體化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽:
[式4a]
在上述式4a中,L4
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
及r2
各自為1至10的整數。s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
及r2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至800 nm之範圍內。
此處,奈米粒子之大小可介於200 nm至500 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
醫藥組成物可用於預防或治療癌症。紫杉醇二聚體及包含其之奈米粒子
在上述式5a中,L5
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
本發明之另一態樣提供一種包含紫杉醇二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至400 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含紫杉醇二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至300 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含紫杉醇二聚體化合物之奈米粒子,或包含紫杉醇二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
醫藥組成物可用於預防或治療癌症。阿黴素二聚體及包含其之奈米粒子
本發明之一個態樣提供由以下式6a表示之阿黴素二聚體化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽:
[式6a]
在上述式6a中,L6
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
本發明之另一態樣提供一種包含阿黴素二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於150 nm至200 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含阿黴素二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至200 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含阿黴素二聚體化合物之奈米粒子,或包含阿黴素二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
醫藥組成物可用於預防或治療癌症。喜樹鹼二聚體及包含其之奈米粒子
本發明之一個態樣提供由以下式7a表示之喜樹鹼二聚體化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽:
[式7a]
在上述式7a中,L7
可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SS-、-SeSe-或-Se-。
連接子可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1至10的整數。
本發明之另一態樣提供一種包含喜樹鹼二聚體化合物之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至600 nm之範圍內。
本發明之另一態樣提供一種包含喜樹鹼二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
此處,奈米粒子之大小可介於100 nm至300 nm之範圍內。此處,按二聚體化合物之100重量份計,褐藻糖膠可以10至30重量份之量包含在內。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。此處,奈米粒子可為包含喜樹鹼二聚體化合物之奈米粒子,或包含喜樹鹼二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子。
醫藥組成物可用於預防或治療癌症。包含藥物二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子及其用途
本發明之一個態樣提供一種奈米粒子,其包含由以下結構式(I)組成之二聚體化合物:
A-L-A (I)
在以上結構式(I)中,A可為含有二個或更多個芳環之藥物,其中存在-OH、-NH及/或-COOH。特定言之,藥物可為選自由以下組成之群中之任一者:類視色素、熊去氧膽酸、4-(羥甲基)苯甲酸苯酯、4-(羥甲基)苯硼酸酯、紫杉醇、阿黴素及喜樹鹼。
L可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-或-Se-。特定言之,L可為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及。此處,m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
各自為1至10的整數。特定言之,m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
藥物與連接子之間的連接位點可由能夠水解之結構組成,諸如酯、醯胺、碳酸酯、胺基甲酸酯、脲及類似者。特定言之,連接子可藉由麩胱甘肽或活性氧物質分解。
如本文所用,術語「包含藥物二聚體之奈米粒子」可以各種方式表現。例如,當包括-SS-作為連接子時,其可描述為包含類視色素-SS-類視色素二聚體之奈米粒子或類視色素-SS-類視色素二聚體奈米粒子。另外,當包括-SS-作為連接子時,其可描述為包含類視色素-S-類視色素二聚體之奈米粒子或類視色素-S-類視色素二聚體奈米粒子。
此處,奈米粒子可進一步包含褐藻糖膠。此處,褐藻糖膠可以奈米粒子之總含量的30%或更低的量包括在內。特定言之,藥物二聚體與褐藻糖膠可具有70:30至95:5之重量比。在一個實施例中,藥物二聚體及褐藻糖膠可具有70:30、75:25、80:20、85:15、90:10或95:5之重量比。
此處,包含褐藻糖膠之奈米粒子可具有褐藻糖膠靶向p-選擇素的極佳作用。
本發明之另一態樣提供一種包含奈米粒子之醫藥組成物。
如本文所用,術語「預防」係指藉由投予醫藥組成物抑制或延遲癌症、皮膚病、肝病或心血管疾病發作之任何作用。如本文所用,術語「治療」係指藉由投予醫藥組成物來改善或有益地調節與癌症、皮膚病、肝病或心血管疾病相關之疾病之症狀的任何作用。
醫藥組成物可包含醫藥學上可接受之載劑。載體在包括賦形劑、稀釋劑或佐劑的意義上使用。載劑可選自由以下組成之群:例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、澱粉、***膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、生理食鹽水、緩衝劑(諸如PBS)、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。組成物可包含填充劑、抗聚集劑、潤滑劑、潤濕劑、調味劑、乳化劑、防腐劑或其組合。
醫藥組成物可根據習知方法製備於任何調配物中。組成物可例如以口服調配物(例如,粉末、錠劑、膠囊、糖漿、丸劑或顆粒)或非經腸調配物(例如,注射劑)調配。另外,組成物可製備為全身調配物或局部調配物。
在醫藥組成物中,用於經口投予之固體製劑可為錠劑、丸劑、粉末、顆粒或膠囊。固體製劑可進一步包含賦形劑。賦形劑可為例如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖或明膠。另外,固體製劑可進一步包含潤滑劑,諸如硬脂酸鎂或滑石。在醫藥組成物中,用於經口投予之液體製劑可為懸浮液、內部溶液、乳液或糖漿。液體製劑可包含水或液體石蠟。液體製劑可包含賦形劑,例如潤濕劑、甜味劑、調味劑或防腐劑。在醫藥組成物中,用於非經腸投予之製劑可為無菌水溶液、非水溶劑、懸浮液、乳液、冷凍乾燥製劑及/或栓劑。非水溶劑或懸浮液可包含植物油或酯。植物油可為例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油。酯可為例如油酸乙酯。栓劑之基質可為witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂脂或甘油明膠。
醫藥組成物包含作為醫藥組成物之活性成分的奈米粒子,該等奈米粒子包含根據一個態樣之藥物二聚體化合物或該等奈米粒子包含藥物二聚體化合物及褐藻糖膠。「活性成分」係指用於實現藥理學活性(例如癌症治療)之生理學活性物質。
醫藥組成物可包含有效量之奈米粒子,該等奈米粒子包含根據一個態樣之藥物二聚體化合物或該等奈米粒子包含藥物二聚體化合物及褐藻糖膠。如本文所用,術語「有效量」係指當向需要預防或治療之個體投予時足以呈現預防或治療疾病之作用的量。有效量可由熟習此項技術者根據所選細胞或個體適當地選擇。醫藥組成物之較佳劑量可視個體之病況及體重、疾病之嚴重程度、藥物調配物、投予途徑及持續時間而變化,但可由熟習此項技術者適當選擇。然而,包含藥物二聚體化合物之奈米粒子或包含藥物二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子可例如以約0.0001 mg/kg至約100 mg/kg或約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之量投予,該量可劃分成每天一次至24次、每2天至1週1次或7次或每1個月至12個月一次至24次。在醫藥組成物中,按整個組成物之總重量計,化合物、其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的含量可以約0.0001重量%至約10重量%或約0.001重量%至約1重量%的量包括在內。
投予方法可為經口或非經腸投予。投予方法可為例如經口、經皮、皮下、經直腸、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、胸骨內、局部、鼻內、氣管內或皮內途徑。組成物可全身性或局部投予,且可單獨或與其他醫藥學上活性化合物組合投予。
醫藥組成物可用於預防或治療選自由以下組成之群的疾病:癌症、皮膚病、肝病及心血管疾病。
特定言之,醫藥組成物可適用於預防或治療以下各者:胃癌、肝癌、肺癌、大腸直腸癌、乳癌、***癌、卵巢癌、胰臟癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、喉癌、急性骨髓性白血病、腦腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、頭頸癌、唾液腺癌及淋巴瘤。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組成物之用途,該醫藥組成物包含:包含由根據一個態樣之結構式(I)組成之二聚體化合物的奈米粒子;或包含由結構式(I)及褐藻糖膠組成之二聚體化合物的奈米粒子,該醫藥組成物用於預防或治療與癌症、皮膚病、肝病或心血管疾病有關之疾病。
上述結構式(I)之化合物如上文所描述。另外,褐藻糖膠之含量及疾病如上文所描述。使用奈米粒子預防及治療疾病之方法
本發明之另一態樣提供一種用於預防或治療與癌症、皮膚病、肝病或心血管疾病相關之疾病的方法,其包含:向個體投予包含由根據一個態樣之結構式(I)組成之二聚體化合物的奈米粒子;或包含由結構式(I)組成之二聚體化合物及褐藻糖膠的奈米粒子。
結構式(I)之化合物如上文所描述。另外,個體可為哺乳動物,例如人類、小鼠、大鼠、牛、馬、豬、狗、猴、綿羊、山羊、猿或貓。個體可為罹患或有可能罹患與疾病相關之症狀的個體。
投予方法可為經口或非經腸投予。投予方法可為例如經口、經皮、皮下、經直腸、靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、胸骨內、局部、鼻內、氣管內或皮內途徑。醫藥組成物可全身性或局部投予,且可單獨或與其他醫藥學上活性化合物組合投予。
醫藥組成物之較佳劑量可視患者之病況及體重、疾病之嚴重程度、藥物調配物、投予途徑及持續時間而變化,但可由熟習此項技術者適當選擇。按成人劑量計,劑量可例如介於約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約1 mg/kg之範圍內。劑量可以一天一次、一天多次或一週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次至一年一次投予。製備包含藥物二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子的方法
本發明之一個態樣提供一種製備包含藥物二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子的方法,該方法包含:將由以下結構式(I)組成之二聚體化合物與褐藻糖膠以80:20至95:5之重量比混合:
A-L-A (I)
在上述結構式(I)中,
A為選自由以下組成之群中之任一者:類視色素、熊去氧膽酸、4-(羥甲基)苯甲酸苯酯、4-(羥甲基)苯硼酸酯、紫杉醇、阿黴素及喜樹鹼。
L可為C2-10
之連接子且包括-S-、-SS-、-SSS-、-SeSe-或-Se-。特定言之,L為選自由以下組成之群中之任一者:、、、、、、及,且m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
各自為1至10的整數。特定言之,m1
、m2
、p1
、p2
、s1
、s2
、t1
、t2
、q1
、q2
、r1
、r2
、x1
、x2
、y1
及y2
可各自為1、2、3、4、5、6、7、8或10。
在本說明書中,奈米粒子係指經由二聚體化合物之自組裝形成的化合物。在本發明之一個實施例中,奈米粒子具有奈米單位大小,且可特定言之以1 nm至999 nm、100 nm至900 nm、100 nm至800 nm、100 nm至700 nm、100 nm至600 nm、100 nm至500 nm、100 nm至400 nm或100 nm至300 nm之大小形成。更具體言之,其可以200 nm至300 nm之大小形成。然而,其不限於此,且可視藥物之類型而變化。
在本說明書中,連接子為連接藥物單體之結構。例如,存在基於硫化物鍵之連接子、基於硫縮酮之連接子、基於硒化物之連接子及類似者。然而,其不限於此。在本發明之一個實施例中,基於硫化物鍵之連接子可包括硫化物鍵或二硫鍵。
在本發明之一個實施例中,連接子可藉由麩胱甘肽或活性氧物質分解。然而,其不限於此。
在本說明書中,靶細胞係指具有能夠結合褐藻糖膠的膜蛋白之細胞。在本發明之一個實施例中,靶細胞可為癌細胞、心血管細胞或肝細胞。然而,其不限於此。
藥物二聚體與褐藻糖膠之重量比可為80:20至95:5。在本發明之一個實施例中,可將分散劑添加至褐藻糖膠溶液中以提高奈米粒子之分散性。特定言之,分散劑包括聚乙烯醇(PVA)。然而,其不限於此。
在本發明之一個實施例中,在製備奈米粒子之後,其可藉由進一步包含冷凍乾燥步驟來進行。然而,其不限於此。用於實施本發明之模式
在下文中,將藉助於以下實例更詳細地描述本發明。然而,以下實例僅用於說明本發明,且本發明之範疇不限於此。I. 包含類視色素二聚體化合物之奈米粒子 實例1. 類視色素 二聚體化合物之製備 步驟 1 :化合物 1 之合成
將視黃酸(2 g)及1,1'-羰基二咪唑(1.08 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中,且接著在室溫下反應30分鐘。分離混合物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷,1:1)純化以合成化合物1。步驟2 : 類視色素 二聚體化合物(RASS) 之合成
在氮氣填充下,將化合物1 (2 g)及胱胺二鹽酸鹽(1.74 g)溶解於5 mL二甲亞碸中。在溫度升高至47℃之後,在攪拌下進行反應12小時。二甲亞碸及水經由水沈澱、離心及冷凍乾燥方法移除,且隨後分離並藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷,1:1)純化以合成類視色素二聚體化合物(RASS) (圖1及2)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (12H, s), 1.33 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.72 (6H, s), 1.97 (6H, s), 2.06-2.16 (10H, m), 3.31-3.35 (8H, m), 6.10 (2H, s), 6.30-6.47 (6H, m), 6.65 (2H, d), 6.81 (2H, dd)。實例2. 包含類視色素 二聚體化合物之奈米粒子之製備
奈米粒子藉由使用注射器分散RASS溶液來製備,其種將實例1中製備之50 mg RASS溶解於0.2 mL甲醇中。此後,甲醇使用旋轉式汽化器移除。在15,000×g之條件下使產生奈米粒子之溶液在4℃下離心5分鐘。在離心之後,移除上清液,且將所得集結粒分散於PBS中,且隨後在相同條件下再次離心。將所得集結粒分散於約2 mL PBS中,用液氮冷凍,且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,RASS奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA。比較實例1. 包含類視色素 二聚體化合物及白蛋白之奈米粒子之製備
將100 mg RASS溶解於1 mL甲醇中,且隨後在緩慢添加至20 mL PBS中時攪拌混合物,其中溶解20 mg至50 mg BSA。將混合物音波處理3分鐘,且使用均質器均質化2分鐘。在室溫下攪拌5小時的同時移除甲醇之後,將RASS乳液以11,000xg之速率離心4分鐘。沈澱之RASS奈米粒子用水洗滌且隨後冷凍乾燥,獲得RASS奈米粒子。實例3. 包含類視色素 二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將上述實例1中所製備之50 mg RASS溶解於0.2 mL甲醇中,且將10 mg褐藻糖膠溶解於1 mL PBS中。使用注射器將溶解於甲醇中之RASS溶液逐滴添加至溶解於PBS中之褐藻糖膠溶液(10 mL)中,且將在音波處理期間形成之奈米粒子分散。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除甲醇持續15分鐘。在15,000×g之條件下使產生奈米粒子之溶液在4℃下離心5分鐘。在離心之後,移除上清液,且將所得集結粒分散於PBS中,且隨後在相同條件下再次離心。將所得集結粒分散於約2 mL PBS中且隨後用液氮冷凍,且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,RASS奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA(圖3、4、5及6)。
此外,為在使用褐藻糖膠外之生物衍生聚合物(白蛋白)製備奈米粒子時分析物理特性,如比較實例1種製備包含白蛋白之RASS奈米粒子且進行比較及分析(圖7)。
因此,當使用白蛋白時,在較高濃度下處理時形成奈米粒子。當使用褐藻糖膠時,即使在低濃度下處理時亦形成奈米粒子。因此,其證實與白蛋白相比,當使用褐藻糖膠時奈米粒子的形成良好。實驗實例1. 證實包含類視色素二聚體化合物(MTT) 之奈米粒子的細胞毒性
將上述實例3中所製備之包含褐藻糖膠之類視色素二聚體奈米粒子及視黃酸分散於PBS中,且用其處理肺癌A549及***癌DU145細胞中之每一者。在24小時處理之後,在細胞上添加100 μL MTT溶液。在3小時之後,添加1 mL DMSO以溶解晶體。10分鐘後,在570 nm下量測吸光度以分析細胞生存力。因此,其證實當用高位準之奈米粒子處理細胞時,出現細胞死亡(圖8)。實驗實例2. 證實包含類視色素二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子的癌症靶向能力
檢測以上實例2及3中製備之奈米粒子(RASS,Fu-RASS)中之每一者的癌症靶向能力。藉由將約2×106
個A549細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者經由尾部靜脈經血管內注射。對於腫瘤目標圖像,使用攜載螢光物質IR780之奈米粒子,且藉由約2天之比較分析確認腫瘤的靶向。因此,其證實包含褐藻糖膠之奈米粒子隨時間推移以高濃度累積於癌症中(圖9)。實驗實例3. 證實包含類視色素二聚體及褐藻糖膠之奈米粒子的癌症治療效果
證實以上實例2及3中製備之奈米粒子(RASS,Fu-RASS)中之每一者的癌症治療效果。藉由將約2×106
個A549細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者每日經由尾部靜脈經血管內注射共3天。在30天內,監測小鼠之癌症大小及重量,且比較及分析治療效果。因此,包含褐藻糖膠之奈米粒子顯示出極佳癌症清除能力(圖10及11)。實驗實例4. 評估包含褐藻糖膠之類視色素二聚體奈米粒子之肝臟毒性
為評估肝臟毒性,將包含褐藻糖膠之類視色素(Fu-RASS)奈米粒子以20 mg/kg之濃度血管內注射至正常小鼠中。每3天一次共注射5次之後,收集血液且分析丙胺酸轉胺酶(ALT)。切除肝臟、心臟、肺、脾臟及腎臟,且組織藉由H&E染色,且經由組織學分析進行活體內安全性分析。其證實,物質之毒性較小,因為炎症在包括肝臟毒性之其他器官中不表現(圖12及13)。II. 包含熊去氧膽酸二聚體化合物之奈米粒子 實例4. 熊去氧膽酸二聚體(ssUDCA) 化合物之製備
將熊去氧膽酸(2.54 mmol)、1-乙基-3-(二甲胺基苯基)羰基二醯亞胺(5.089 mmol)及羥基苯并***(5.089 mmol)添加至圓底燒瓶中,且添加20 mL DMSO。完全溶解後,將燒瓶置於冰水中,且在攪拌時逐滴添加溶解於1 mL DMSO中之胱胺二鹽酸鹽(1.211 mmol)。將三甲胺(6.539 mmol)緩慢添加至反應混合物中且在40℃之溫度下反應48小時。使用旋轉式汽化器移除三甲胺且添加至250 ml蒸餾水中,且藉由以12,000×g之速率離心10分鐘獲得沈澱物。經由冷凍乾燥將全部水移除,獲得ssUDCA (圖14、15及16)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.71 (6H, s), 0.98 (12H, d), 1.00-1.31 (10H, m), 1.36-2.18 (38H, m), 2.58 (4H, s), 2.82 (4H, s), 3.32-3.51 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.49 (2H, s), 8.42 (2H, s)。實例5. 包含熊去氧膽酸二聚體化合物之奈米粒子之製備
將30 mg ssUDCA溶解於1 mL四氫呋喃中,且隨後在攪拌的同時逐滴添加至10 mL蒸餾水中。將混合溶液音波處理1分鐘以至均質化。在室溫下攪拌3小時的同時移除四氫呋喃,且隨後以12,000×g之速率離心8分鐘。形成沈澱物之ssUDCA奈米粒子用水洗滌三次且冷凍乾燥。乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,UDCA奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA (圖17)。實例6. 包含熊去氧膽酸二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將30 mg ssUDCA溶解於1 mL四氫呋喃中,且隨後將3 mg褐藻糖膠溶解於10 mL蒸餾水中以製備各溶液。使用注射針逐滴添加ssUDCA溶液,同時快速攪拌褐藻糖膠溶液。將混合溶液音波處理1分鐘以至均質化。在室溫下攪拌3小時的同時移除四氫呋喃,且隨後以12,000×g之速率離心8分鐘。形成沈澱物之ssUDCA奈米粒子用水洗滌三次且冷凍乾燥。乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,UDCA奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA (圖17、18及19)。實驗實例5. 證實包含褐藻糖膠之熊去氧膽酸二聚體奈米粒子的癌症靶向能力
檢測以上實例5及6中製備之奈米粒子中之每一者的癌症靶向能力。藉由將約2×106
個SW620細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者經由尾部靜脈經血管內注射。
對於腫瘤目標圖像,使用攜載螢光物質IR780之奈米粒子,且藉由基於12小時之比較分析確認腫瘤的靶向。因此,其證實包含褐藻糖膠之奈米粒子具有極佳癌症靶向能力(圖20)。III. 包含4-( 羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物之奈米粒子 實例7. 4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體化合物之製備 步驟 1 :PB 之合成
將羥基苯甲醇(6.0 g)及三乙胺(6.73 mL)溶解於250 mL二氯甲烷中且在0℃下攪拌30分鐘。將苯甲醯氯(6 mL)溶解於50 mL二氯甲烷中,且接著添加至羥基苯甲醇溶液中,且接著在室溫下反應12小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:3)獲得製備之化合物(PB)。步驟 2 : PB-CDI 之合成
將製備之PB (3.0 g)及1,1'-羰基二咪唑(3.0 g)溶解於15 mL二氯甲烷中,且隨後在室溫下反應1小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:2)獲得所合成物質(PB-CDI)。步驟 3 : ssPB 之合成
在氮氣環境下將胱胺二鹽酸鹽(0.47 g)溶解於9 mL二甲亞碸中。將製備之PB-CDI (2.0 g)溶解於1 mL二甲亞碸中,且隨後與胱胺二鹽酸鹽溶液混合。使其在40℃之溫度下反應12小時。將水及二氯甲烷添加至反應溶液種以萃取產物,且隨後使用旋轉式汽化器移除二氯甲烷。藉由添加10 mL甲醇至濃縮產物溶液中來沈澱產物,且隨後經由矽膠管柱分離(圖21、22及23)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.82 (4H, t), 3.27 (4H, t), 5.02 (4H, s), 7.24 (4H, d), 7.43 (4H, d), 7.58 (4H, t), 7.73 (2H, t), 8.11 (4H, t)。實例8. 包含4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體化合物之奈米粒子之製備
將30 mg ssPB溶解於1 mL四氫呋喃中,且隨後使用注射針逐滴添加至15 mL蒸餾水中同時快速攪拌。將混合溶液音波處理1分鐘以至均質化。在室溫下攪拌3小時的同時移除四氫呋喃,且隨後以12,000×g之速率離心8分鐘。形成沈澱物之ssUDCA奈米粒子用水洗滌三次且冷凍乾燥。乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,UDCA奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA。實例9. 包含4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將30 mg ssPB溶解於1 mL四氫呋喃中,且隨後將3 mg褐藻糖膠溶解於15 mL蒸餾水中以製備各溶液。使用注射針逐滴添加ssUDCA溶液,同時快速攪拌褐藻糖膠溶液。將混合溶液音波處理1分鐘以至均質化。在室溫下攪拌3小時的同時移除四氫呋喃,且隨後以12,000×g之速率離心8分鐘。形成沈澱物之ssUDCA奈米粒子用水洗滌三次且冷凍乾燥。乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。另一方面,UDCA奈米粒子的再分散性極佳,因此不需要使用PVA (圖24)。實驗實例6. 證實包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體(ssPB) 奈米粒子之毒性
ssPB奈米粒子之細胞毒性藉由MTT (溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)方法分析。SW620及DU145細胞用ssPB奈米粒子處理。在24小時處理之後,添加100 μL MTT溶液。在3小時之後,添加1 mL DMSO以溶解晶體。10分鐘後,在570 nm下量測吸光度以分析細胞生存力。另外,根據存在或不存在為抗氧化劑之N-乙醯半胱胺酸(NAC)來分析細胞生存力(圖25)。
為證實ssPB奈米粒子誘導細胞凋亡,使用細胞凋亡標記物磷脂結合蛋白V-FITC及生存力標記物碘化丙錠,且藉由流式細胞儀分析細胞。其證實,細胞死亡速率隨著濃度增加而增加(圖26)。實驗實例7. 證實包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體(ssPB) 奈米粒子的癌症靶向能力
檢測以上實例8及9中製備之奈米粒子中之每一者的癌症靶向能力。藉由將約2×106
個SW620細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者經由尾部靜脈經血管內注射。
對於腫瘤目標圖像,使用攜載螢光物質IR780之奈米粒子,且藉由基於24小時之比較分析確認腫瘤的靶向。添加褐藻糖膠至其中之ssPB奈米粒子持續累積至腫瘤中持續長達24小時,但不添加褐藻糖膠之大部分奈米粒子累積至肝臟中或***(圖27)。實驗實例8. 證實包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯甲酸苯酯二聚體(ssPB) 奈米粒子之肝臟毒性
因為累積之高濃度發生在腫瘤部位或肝臟部位中,為評估肝臟毒性,將包含褐藻糖膠之ssPB奈米粒子以10 mg/kg或20 mg/kg之濃度經由尾部靜脈注射至正常小鼠中。每3天一次共注射5次之後,收集血液且分析丙胺酸轉胺酶(ALT)。因此,存在漸漸增加之趨勢,但所有值在正常範圍內,且未示出毒性(圖28)。IV. 包含4-( 羥甲基)苯硼酸 酯二聚體化合物之奈米粒子 實例10. 4-( 羥甲基) 苯硼酸酯 二聚體化合物之製備 步驟 1 :BR-CDI 之合成
將4-(羥甲基)苯硼酸酯(2.0 g)及1,1'-羰基二咪唑(2.07 g)溶解於25 mL二氯甲烷中,且隨後在室溫下反應2小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:1)獲得所合成物質BR-CDI。步驟 2 : sBR 之合成
在氮氣環境下將2,2-硫基雙(乙胺) (1 g)及BR-CDI (5.46 g)溶解於9 mL二甲亞碸中。使其在室溫下反應12小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:1)分離所得sBR。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (24H, s), 2.58 (4H, t), 3.18 (4H, t), 5.09 (4H, s), 7.36 (4H, d), 7.41 (2H, t), 7.66 (4H, d)。實例11. 包含4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體(sBR) 化合物之奈米粒子之製備
將1 mL之其中溶解有10 mg sBR的四氫呋喃逐滴緩慢添加至蒸餾水中同時快速攪拌。將混合物音波處理1分鐘,且使用均質器均質化1分鐘。使用旋轉式汽化器移除四氫呋喃,使sBR乳化之溶液以11,000×g之速率離心4分鐘。沈澱之sBR奈米粒子用水洗滌且隨後冷凍乾燥,獲得sBR奈米粒子。實例12. 包含4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體(sBR) 化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將1 mL之其中溶解有10 mg sBR的四氫呋喃逐滴緩慢添加至20 mL之其中溶解有1 mg褐藻糖膠的PBS中同時緩慢攪拌。將混合物音波處理1分鐘,且使用均質器均質化1分鐘。使用旋轉式汽化器移除四氫呋喃,且隨後使sBR乳化之溶液以11,000×g之速率離心4分鐘。沈澱之sBR奈米粒子用水洗滌且隨後冷凍乾燥,獲得sBR奈米粒子。
經由粒度分析儀及電子顯微鏡分析所製備奈米粒子的大小及形狀,且亦比較及分析奈米粒子的表面電位。已確定,10%之褐藻糖膠顯示最佳濃度,且在褐藻糖膠濃度增加時難以展現奈米粒子特性。當褐藻糖膠之濃度為10%至30%時,其測定為最適合的(圖32至36)。實驗實例9. 評估包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體化合物奈米粒子之毒性
為評估肝臟毒性,將包含褐藻糖膠之sBR奈米粒子以10 mg/kg之濃度血管內注射至正常小鼠中。每3天一次共注射5次之後,收集血液且分析丙胺酸轉胺酶(ALT)。切除肝臟、心臟、肺、脾臟及腎臟,且組織藉由H&E染色,且經由組織學分析進行活體內安全性分析。因此,其證實,未示出顯著毒性(圖37及38)。實例13. 4-( 羥甲基) 苯硼酸酯 二聚體(ssBR) 化合物之製備 步驟 1 :BR-CDI 之合成
將4-(羥甲基)苯硼酸酯(2.0 g)及1,1'-羰基二咪唑(2.07 g)溶解於25 mL二氯甲烷中,且隨後在室溫下反應2小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:1)獲得所合成物質BR-CDI。步驟 2 :ssBR-CDI 之合成
在氮氣環境下將二硫二乙醇(1 g)及BR-CDI (4.26 g)溶解於9 mL二甲亞碸中。使其在室溫下反應12小時。經由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(1:1)分離所得sBR (圖39至41)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (24H, s), 3.03 (4H, t), 4.44 (4H, t), 5.18 (4H, s), 7.38 (4H, d), 7.68 (4H, d)。實例14. 包含4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體(ssBR) 化合物之奈米粒子之製備
將1 mL之其中溶解有10 mg ssBR的四氫呋喃逐滴緩慢添加至蒸餾水中同時快速攪拌。將混合物音波處理1分鐘,且使用均質器均質化1分鐘。使用旋轉式汽化器移除四氫呋喃,且隨後使ssBR乳化之溶液以11,000×g之速率離心4分鐘,沈澱之ssBR奈米粒子用水洗滌且隨後冷凍乾燥,獲得ssBR奈米粒子。實例15. 包含4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體(ssBR) 化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將1 mL之其中溶解有10 mg ssBR的四氫呋喃逐滴緩慢添加至20 mL之其中溶解有1 mg褐藻糖膠的PBS中同時緩慢攪拌。將混合物音波處理1分鐘,且使用均質器均質化1分鐘。使用旋轉式汽化器移除四氫呋喃,且隨後使ssBR乳化之溶液以11,000×g之速率離心4分鐘,沈澱之ssBR奈米粒子用水洗滌且隨後冷凍乾燥,獲得ssBR奈米粒子。經由粒度分析儀及投射電子顯微鏡評估根據褐藻糖膠含量之奈米粒子的大小及分佈(圖42及43)。實驗實例10. 證實包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體化合物(ssBR) 奈米粒子之藥理學作用
將分散於PBS中之ssBR奈米粒子添加至大腸直腸癌SW620細胞中。1小時後,將細胞分離,裂解於冰上,且隨後以9,800×g之速率離心。將上清液與50 μL 埃爾曼試劑(Ellman's reagent)混合,且接著在405 nm下量測吸光度以量測細胞中GSH之濃度(圖45)。
其證實GSH易於降低,此為BR之藥理學活性效應。ssBR奈米粒子之細胞毒性藉由MTT (溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)方法分析。SW620細胞用ssBR奈米粒子處理。在24小時處理之後,添加100 μL MTT溶液。在3小時之後,添加1 mL DMSO以溶解晶體。10分鐘後,在570 nm下量測吸光度以分析細胞生存力。其證實,細胞死亡速率隨著奈米粒子之濃度增加而增加(圖46)。實驗實例11. 證實包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體化合物(ssBR) 奈米粒子的腫瘤靶向能力
證實以上實例14及15中製備之奈米粒子中之每一者的癌症靶向能力。藉由將約2×106
個SW620細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者經由尾部靜脈經血管內注射。
對於腫瘤目標圖像,使用攜載螢光物質IR780之奈米粒子,且藉由基於24小時之比較分析確認腫瘤的靶向。添加褐藻糖膠至其中之ssPB奈米粒子持續累積至腫瘤中持續長達24小時,但不添加褐藻糖膠之大部分奈米粒子累積至肝臟中或***(圖47)。實驗實例12. 評估包含褐藻糖膠之4-( 羥甲基) 苯 硼 酸酯二聚體化合物(ssBR) 奈米粒子之毒性
為評估肝臟毒性,將添加有褐藻糖膠之ssBR奈米粒子以20 mg/kg之濃度血管內注射至正常小鼠中。每3天一次共注射5次之後,收集血液且分析丙胺酸轉胺酶(ALT)。切除肝臟、心臟、肺、脾臟及腎臟,且組織藉由H&E染色,且經由組織學分析進行活體內安全性分析。因此,其證實,未示出顯著毒性(圖48及49)。V. 包含紫杉醇二聚體化合物之奈米粒子 實例16. 紫杉醇二聚體(PTX-SS-PTX) 化合物之製備
將紫杉醇(PTX) (2 g)及二硫二丙酸(0.25 g)溶解於10 mL二甲基甲醯胺中且隨後攪拌約10分鐘。其後,添加1-乙基-3-(二甲胺基苯基)羰基二醯亞胺(0.90 g)及4-二甲胺基吡啶(0.29 g)且進一步攪拌16小時。藉由TLC確定反應性,且當所有反應進行時,藉由添加過量水產生固體藉由離心來獲得。乾燥所得固體,且隨後使其通過乙酸乙酯移動相管柱,且經由再結晶純化(圖50)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (6H, s), 1.29 (2H, t), 1.58 (6H, s), 1.66 (6H, s), 1.68 (2H, d), 1.72 (6H, s), 2.00 (6H, s), 2.13 (2H, q), 2.28 (2H, q), 2.58 (6H, d), 2.72 (2H, t), 2.82 (4H, t) 3.46-3.72 (2H, dd), 3.93 (2H, d), 4.11 (4H, t), 4.32 (2H, m), 4.60-4.68 (4H, m), 5.04 (2H, t), 5.45 (2H, d), 5.83 (2H, m), 5.98 (2H, m), 6.89 (2H, s), 7.20 (2H, s), 7.28 (4H, t), 7.38 (4H, t), 7.42 (4H, m), 7.5-7.53 (4H, m), 7.60-7.65 (8H, m), 7.87 (4H, d)。實例17. 包含紫杉醇二聚體化合物之奈米粒子之製備
將10 mg PTX-SS-PTX溶解於5 mL THF中,使用注射器逐滴添加至30 mL PBS中,且經受超音波照射以分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF持續15分鐘。將移除THF之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。實例18. 包含紫杉醇二聚體化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將10 mg PTX-SS-PTX溶解於5 mL THF中,且將2 mg褐藻糖膠溶解於30 mL PBS中。將PTX-SS-PTX溶液逐滴添加至褐藻糖膠溶液,使其經受超音波照射以形成且分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF持續15分鐘。將移除THF之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用(圖51)。實驗實例13. 證實包含褐藻糖膠之紫杉醇二聚體奈米粒子的癌症靶向能力
證實以上實例17及18中製備之奈米粒子中之每一者的癌症靶向能力。藉由將約2×106
個SW620細胞皮下注射至裸小鼠(平均體重為約20 g,8週齡)之左腿中來誘導腫瘤形成。約10天後,當腫瘤大小大於3×3 mm時,奈米粒子中之每一者經由尾部靜脈經血管內注射。對於腫瘤目標圖像,使用攜載螢光物質IR780之奈米粒子,且藉由基於24小時之比較分析確認腫瘤的靶向。其證實添加褐藻糖膠至其中之ssPB奈米粒子持續累積至腫瘤中持續長達21小時,但不添加褐藻糖膠之奈米粒子以少量累積至腫瘤中(圖52)。VI. 包含阿黴素二聚體化合物之奈米粒子 實例19. 阿黴素二聚體化合物(DOX-SS-DOX) 之製備
將阿黴素(DOX) (1 g)及二硫二丙酸(0.157 g)溶解於20 mL二甲亞碸中,且隨後添加三乙胺(0.24 μL),且攪拌約10分鐘同時封閉光。其後,添加1-乙基-3-(二甲胺基苯基)羰基二醯亞胺(0.5 g)及N-羥基丁二醯胺(0.198 g)且攪拌16小時同時封閉光。藉由TLC確定反應性,且當所有反應進行時,藉由添加過量水產生固體藉由離心來獲得。乾燥所得固體,且隨後使其通過乙酸乙酯移動相管柱,且經由再結晶純化(圖53)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (6H, s), 1.43 (2H, s), 1.84 (2H, t), 2.16 (2H, s), 2.23 (2H, s), 2.58 (4H, s), 2.89 (4H, d), 3.39 (6H, s), 3.89-3.95 (8H, m), 4.13 (2H, s), 4.53 (4H, s), 4.67 (4H, d) 4.70 (2H, s), 4.81 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.56 (2H, t), 7.65 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.83 (2H, d), 13.14 (2H, s), 13.87 (2H, s)。實例20. 包含阿黴素二聚體(DOX-SS-DOX) 化合物之奈米粒子之製備
將10 mg DOX-SS-DOX溶解於5 mL THF中且逐滴添加至蒸餾水中,使其經受超音波照射以形成且隨後分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF持續15分鐘。將移除THF之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用(圖54)。實例21. 包含阿黴素二聚體(DOX-SS-DOX) 化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將10 mg DOX-SS-DOX溶解於5 mL THF中,且將2 mg褐藻糖膠溶解於30 mL PBS中。將DOX-SS-DOX溶液逐滴添加至褐藻糖膠溶液,使其經受超音波照射以形成且分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF持續15分鐘。將移除THF之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。作為藉由粒度分析儀及掃描電子顯微鏡進行之比較分析的結果,與不具有褐藻糖膠之奈米粒子相比,包含褐藻糖膠之奈米粒子就大小、形狀及分佈而言顯示出極佳的物理特性(圖54)。實驗實例14. 證實包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子之毒性
進行活體內實驗以證實包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子的毒性。實驗時程如圖57中所示。使用NPG小鼠(雌性,6週齡)。特定言之,將A549細胞株與基質膠基質以1:1混合,且隨後混合以免產生氣泡。其後,將A549細胞(1×106
個細胞)皮下注射在NPG免疫缺乏小鼠之右側腹。當腫瘤體積達到約70 mm3
時,將小鼠分類為具有類似腫瘤大小之組,且在第3、4及5天,靜脈內投予濃度為3 mg/kg之褐藻糖膠阿黴素。
特定言之,分別向尾側靜脈投予包含阿黴素及褐藻糖膠(下文中,ROD-101)之阿黴素二聚體奈米粒子持續3天。投予藥物總計三次。在藥物投予之前的當天量測腫瘤體積及小鼠體重,且隨後進行組分離(第一次量測)。在投予總計三次藥物之後,次日,量測腫瘤體積及小鼠體重(第二次量測)。4天後,量測腫瘤體積及小鼠體重(第三次量測)。
另一方面,作為此實驗中之對照,使用經PBS處理之組(G5)及經阿黴素處理之組(G6)。此後,每天藉由用卡尺量測腫瘤之豎直直徑來監測腫瘤之生長,且使用動物模型監測隨時間之推移的生存力變化以評估抗癌作用。另一方面,腫瘤體積藉由下式計算:[ 等式1]
體積= 0.523L (W)2
其中,L表示長度,且W表示寬度。
因此,其證實,包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子之抗癌作用優於阿黴素之抗癌作用(圖59)。特定言之,其證實用包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子處理之組中的小鼠之體重與阿黴素相比未降低(圖60)。因此,其證實,當使用包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子時,藥物之穩定性提高。VII. 包含喜樹鹼二聚體化合物之奈米粒子 實例22. 喜樹鹼二聚體(CPT-SS-CPT) 化合物之製備
將喜樹鹼(CPT) (1 g)及4-二甲胺基吡啶(0.35 g)分散且溶解於50 mL二氯甲烷中,且隨後使用冰水浴在4℃或更低之溫度下攪拌。添加三光氣(0.34 g)以改變溶液狀態。其後,在攪拌的同時,在4℃或更低之溫度下保持反應16小時。將二硫二乙醇(0.18 g)溶解於THF溶液中,且隨後逐滴添加至反應溶液中。藉由TLC確定反應性,且當所有反應進行時,將其乾燥且隨後經由管柱純化(圖55)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77 (6H, t), 2.14 (4H, q), 2.92 (4H, t), 4.17 (4H, t), 5.16 (4H, s), 5.46 (4H, s), 7.00 (2H, s), 7.66 (2H, t), 7.77 (2H, t), 8.06 (4H, dd), 8.61 (2H, s)。實例23. 包含喜樹鹼二聚體(CPT-SS-CPT) 化合物之奈米粒子之製備
將10 mg CPT-SS-CPT溶解於5 mL THF:MeOH (10:1)中且逐滴添加至蒸餾水中,使其經受超音波照射以形成且分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF及MeOH持續15分鐘。將移除有機溶劑之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。實例24. 包含喜樹鹼二聚體(CPT-SS-CPT) 化合物及褐藻糖膠之奈米粒子之製備
將10 mg CPT-SS-CPT溶解於5 mL THF:MeOH (10:1)中,且將2 mg褐藻糖膠溶解於30 mL PBS中。將CPT-SS-CPT溶液逐滴添加至褐藻糖膠溶液,使其經受超音波照射以形成且隨後分散奈米粒子。此後,在室溫條件下使用旋轉式汽化器移除THF及MeOH持續15分鐘。將移除有機溶劑之溶液用液氮冷凍且隨後冷凍乾燥。完全乾燥之奈米粒子藉由在即將使用之前分散於PBS中來使用。作為藉由粒度分析儀及掃描電子顯微鏡進行之比較分析的結果,其顯示包含褐藻糖膠奈米粒子之大小、形狀及分佈得到改良(圖56)。
無
圖1示出類視色素二聚體化合物(RASS)之1
H NMR光譜。
圖2示出類視色素二聚體化合物(RASS)之質譜儀光譜。
圖3示出藉由TEM及SEM確定包含褐藻糖膠之RASS奈米粒子獲得的結果。
圖4示出藉由SEM根據存在或不存在褐藻糖膠確定奈米粒子之形狀及大小而獲得的結果。
圖5示出根據存在或不存在褐藻糖膠之奈米粒子的大小分佈。
圖6示出藉由SEM根據褐藻糖膠之含量來確定粒子大小而獲得的結果。其證實褐藻糖膠之含量愈高,粒子之大小愈大。
圖7為示出根據牛血清白蛋白(BSA)含量確定粒子大小之SEM圖像的視圖。其證實BSA之含量愈高,粒子之大小愈小。
圖8說明藉由根據包含褐藻糖膠的類視色素二聚體奈米粒子之治療來確定肺癌細胞(A549)及***癌細胞(DU145)之死亡率獲得的結果。
圖9示出藉由根據存在或不存在褐藻糖膠確定類視色素二聚體奈米粒子之癌症靶向而獲得的結果。
圖10及11示出藉由根據存在或不存在褐藻糖膠確定類視色素二聚體奈米粒子之癌症治療效果而獲得的結果。
圖12示出藉由確定包含褐藻糖膠之類視色素二聚體奈米粒子(Fu-RASS)之肝臟毒性評估而獲得的結果。
圖13示出藉由分析包含褐藻糖膠之類視色素奈米粒子(Fu-RASS)之活體內穩定性而獲得的結果。
圖14示出UDCA二聚體化合物(ssUDCA)之1
H NMR光譜。
圖15示出UDCA二聚體化合物(ssUDCA)之13
C NMR光譜。
圖16示出UDCA二聚體化合物(ssUDCA)之質譜儀光譜。
圖17為示出包含UDCA-SS-UDCA (ssUDCA)之奈米粒子之SEM圖像的視圖。其證實奈米粒子在形狀上聚結,但包含褐藻糖膠之奈米粒子形成為球形。
圖18示出藉由確定包含UDCA-SS-UDCA及褐藻糖膠之奈米粒子在冷凍乾燥之後的粒度而獲得的結果。
圖19示出藉由量測包含UDCA-SS-UDCA之奈米粒子之電位差而獲得的圖像。與奈米粒子相比,包含褐藻糖膠之奈米粒子由於其具有負電荷而具有特異性,且電荷可用作索引以測定存在或不存在褐藻糖膠。
圖20示出藉由確定包含褐藻糖膠之UDCA-SS-UDCA奈米粒子具有選擇性靶向癌症之高效果而獲得的結果。
圖21示出PB二聚體化合物(ssPB)之1
H NMR光譜。
圖22示出PB二聚體化合物(ssPB)之13
C NMR光譜。
圖23示出PB二聚體化合物(ssPB)之質譜儀光譜。
圖24示出根據褐藻糖膠之添加比率,包含PB二聚體化合物(ssPB)之奈米粒子的大小分佈及電子顯微鏡圖像。
圖25示出藉由評估包含褐藻糖膠之ssPB奈米粒子之細胞毒性而獲得的結果。
圖26示出經由流式細胞量測術確定包含褐藻糖膠之ssPB奈米粒子是否誘導癌細胞之細胞凋亡而獲得的結果。
圖27示出藉由根據存在或不存在褐藻糖膠確定ssPB奈米粒子是否特異性靶向腫瘤而獲得的結果。
圖28示出藉由分析用包含褐藻糖膠之ssPB奈米粒子注射的小鼠的ALT而獲得的結果。
圖29示出sBR之1
H NMR光譜,其為PB二聚體化合物。
圖30示出sBR之13
C NMR光譜。
圖31示出sBR之質譜儀光譜。
圖32示出藉由根據SEM及TEM之褐藻糖膠含量來確定sBR奈米粒子而獲得的結果。
圖33為示出sBR奈米粒子之大小及分佈的視圖。
圖34示出藉由在製備sBR奈米粒子時根據褐藻糖膠含量來分析奈米粒子之大小而獲得的結果。
圖35示出藉由在製備sBR奈米粒子時根據褐藻糖膠含量來分析奈米粒子之表面電位而獲得的結果。
圖36示出經由SEM圖像確定包含褐藻糖膠之sBR奈米粒子之產生而獲得的結果。
圖37示出藉由分析用包含褐藻糖膠之奈米粒子注射的小鼠的ALT而獲得的結果。
圖38示出藉由評估用包含褐藻糖膠之奈米粒子注射的小鼠重要器官的毒性而獲得的結果。
圖39示出ssBR之1
H NMR光譜,其為PB二聚體化合物。
圖40示出ssBR之13
C NMR光譜。
圖41示出ssBR之質譜儀光譜。
圖42示出根據存在或不存在褐藻糖膠之ssBR奈米粒子的大小分佈。
圖43示出根據添加之褐藻糖膠含量之ssBR奈米粒子的穿透電子顯微鏡圖像。
圖44示出經由SEM圖像確定包含褐藻糖膠之ssBR奈米粒子之產生而獲得的結果。
圖45示出藉由分析ssBR奈米粒子在SW620細胞中減少麩胱甘肽的效果而獲得的結果。
圖46示出藉由確定ssBR奈米粒子在SW620細胞上之毒性評估而獲得的結果。
圖47為顯示包含褐藻糖膠之ssBR奈米粒子是否特異性靶向腫瘤的圖像。
圖48示出藉由評估包含褐藻糖膠之ssBR奈米粒子之肝臟毒性而獲得的結果。
圖49示出投予包含褐藻糖膠之ssBR奈米粒子的小鼠之染色器官之照片。
圖50示出紫杉醇二聚體(PTX-SS-PTX)及紫杉醇(PTX)之1
H NMR光譜之比較。
圖51示出藉由SEM及DLS根據存在或不存在褐藻糖膠確定PTX-SS-PTX奈米粒子之大小及分佈而獲得的結果。
圖52示出藉由根據存在或不存在褐藻糖膠評估PTX-SS-PTX奈米粒子之腫瘤靶向能力而獲得的結果。
圖53示出阿黴素二聚體(DOX-SS-DOX)之1
H NMR光譜。
圖54示出藉由使用粒度分析器及SEM根據存在或不存在褐藻糖膠分析DOX-SS-DOX奈米粒子之大小及分佈而獲得的結果。
圖55示出CPT二聚體及CPT之1
H NMR分析結果之比較。
圖56示出藉由使用粒度分析器及SEM根據存在或不存在褐藻糖膠分析CPT-SS-CPT奈米粒子之大小及分佈而獲得的結果。
圖57為比較包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子之毒性與阿黴素之毒性的實驗方法之示意圖。
圖58為顯示藉由量測注射腫瘤細胞之小鼠中腫瘤體積及小鼠重量獲得之結果的表,以便證實對照、阿黴素及包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子的毒性。G5係指陰性對照,G6係指用阿黴素投予之組,且G7係指用包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子投予之組。
圖59為在投予對照、阿黴素及包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子後注射腫瘤細胞之小鼠中之腫瘤體積變化的示意圖。
圖60為在投予對照、阿黴素及包含褐藻糖膠之阿黴素二聚體奈米粒子後注射腫瘤細胞之小鼠中之體重變化的示意圖。
(無)
Claims (70)
- 一種奈米粒子,其包含如請求項1至3中任一項之類視色素二聚體化合物、其水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項4之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項5之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於200nm至300nm之範圍內。
- 如請求項5之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項5之奈米粒子。
- 如請求項8之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症或皮膚病。
- 一種奈米粒子,其包含如請求項10至12中任一項之熊去氧膽酸二聚體化合物、其水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項13之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項14之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於200nm至500nm之範圍內。
- 如請求項14之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項14之奈米粒子。
- 如請求項17之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症、肝病或心血管疾病。
- 一種奈米粒子,其包含如請求項19至21中任一項之4-(羥甲基)苯甲酸苯酯二聚體化合物、其水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項22之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項23之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於100nm至500nm之範圍內。
- 如請求項23之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項23之奈米粒子。
- 如請求項26之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症。
- 如請求項31之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項32之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於200nm至500nm之範圍內。
- 如請求項32之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項32之奈米粒子。
- 如請求項35之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症。
- 一種奈米粒子,其包含如請求項37至39中任一項之紫杉醇二聚體化合物。
- 如請求項40之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項41之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於100nm至300nm之範圍內。
- 如請求項41之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項41之奈米粒子。
- 如請求項44之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症。
- 一種奈米粒子,其包含如請求項46至48中任一項之阿黴素二聚體化合物、其水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項49之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項50之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於100nm至200nm之範圍內。
- 如請求項50之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項50之奈米粒子。
- 如請求項53之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症。
- 一種奈米粒子,其包含如請求項55至57中任一項之喜樹鹼二聚體化合物、其水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項58之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項59之奈米粒子,其中該奈米粒子之大小介於100nm至300nm之範圍內。
- 如請求項59之奈米粒子,其中按該二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項59之奈米粒子。
- 如請求項59之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療癌症。
- 如請求項64之奈米粒子,其中該奈米粒子進一步包含褐藻糖膠。
- 如請求項66之奈米粒子,其中按該藥物二聚體化合物之100重量份計,該褐藻糖膠以10至30重量份之一量包含在內。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項66之奈米粒子。
- 如請求項68之醫藥組成物,其中該醫藥組成物用於治療選自由以下組成之群的一疾病:癌症、皮膚病、肝病及心血管疾病。
- 一種如請求項68之醫藥組成物在製備用於治療癌症、皮膚病、肝病或心血管疾病之藥品的用途。
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