TWI759273B - 牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑 - Google Patents

牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI759273B
TWI759273B TW105137710A TW105137710A TWI759273B TW I759273 B TWI759273 B TW I759273B TW 105137710 A TW105137710 A TW 105137710A TW 105137710 A TW105137710 A TW 105137710A TW I759273 B TWI759273 B TW I759273B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tooth
acid
preparation
poly
calcium
Prior art date
Application number
TW105137710A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201720412A (zh
Inventor
金志榮
安宰賢
金鍾訓
李仁浩
李相旻
Original Assignee
南韓商Ｌｇ生活健康股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020150164928A external-priority patent/KR101808802B1/ko
Priority claimed from KR1020150171541A external-priority patent/KR101964840B1/ko
Application filed by 南韓商Ｌｇ生活健康股份有限公司 filed Critical 南韓商Ｌｇ生活健康股份有限公司
Publication of TW201720412A publication Critical patent/TW201720412A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI759273B publication Critical patent/TWI759273B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8129—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical; Compositions of hydrolysed polymers or esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Compositions of derivatives of such polymers, e.g. polyvinylmethylether
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8164—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical, and containing at least one other carboxyl radical in the molecule, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers, e.g. poly (methyl vinyl ether-co-maleic anhydride)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/88—Two- or multipart kits
    • A61K2800/882—Mixing prior to application
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)

Abstract

本發明提供一種包含具有延展性的口腔用組合物以及用於口腔內傳遞的藥效成分的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。另外，本發明提供一種包含硬化軟膏狀口腔用組合物以及用於口腔內傳遞的藥效成分的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。本發明的製劑不管是在牙齒的縫隙還是牙齒的曲線處，對目標部位均可賦予高的貼合力。本發明的製劑具有高的貼合力，能夠增加與口腔內目標部位貼合的時間，因此，有利於達到使用目的和效果。

Description

牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑
本申請基於2015年11月24日申請的韓國專利申請第10-2015-0164928號以及於2015年12月3日申請的韓國專利申請第10-2015-0171541號要求優先權，並將上述申請的說明書以及附圖所公開的全部內容援引到本申請。
本發明涉及一種用於口腔內藥物傳遞的製劑，更加具體地，涉及一種在口腔內能夠將藥效成分有效地傳遞至需要的部位的新型口腔製劑。
為了向口腔內傳遞口腔有效成分，與有效成分接觸的時間及傳遞量起到重要作用。
牙膏等膏狀劑型存在黏度不充分且溶解度高而很難向目標部位提供充分的接觸時間的缺點；向口腔內傳遞藥物為目的的口腔托盤，則存在異物感強的缺點，而且，由於其形態特性方面的原因，還存在很難向局部傳遞藥物的缺點。就貼片形態或長條（strip）形態而言，由於其厚度薄，很難充分地傳遞有效成分，且柔軟性差，因此，存在難以貼合於牙齒縫隙、牙齦和牙齒間部位等的缺點。
為了解決牙齒縫隙、牙齦和牙齒間部位等的貼合問題，韓國發明專利第10-0623859號開發了利用原位凝膠化（in situ gelling）的牙齒美白成分傳遞系統，但是，塗抹在牙齒表面使用時由於流動性強，因此，存在需要設置其它的支撐層才能使用的缺點。另外，WO2003/037276揭示了一種初期黏度低，以噴霧形態塗抹於口腔內的製劑，但是，當保管溫度（尤其夏天）和口腔內溫度差小，且若不沒有薄薄地塗抹，則不發生迅速的相轉移，因此存在難以去除的問題。
US5,989,569揭示了在長條（strip）的表面塗抹藥物，並通過壓力傳遞藥物的技術內容，但是，由於在長條的表面塗抹藥物後直接貼附在牙齒上，因此，存在短暫釋放藥效成分的效果，對牙齒周邊部、牙齦等誘發很強的刺激的問題。另外，由於長條與所塗抹的藥物的物性不同，尤其柔軟性不同，因此，存在難於貼合於牙齒縫隙上的缺點。
本發明人為了開發使用方便且能夠有效地向口腔內傳遞藥物的新型製劑，經過長時間研究，提出了本發明。
發明要解決的課題
為了解決如上所述的問題，本發明的目的在於，提供一種貼附在牙齒前和貼附後，隨著時間推移物性發生變化的有效成分傳遞用製劑。
另外，本發明的目的在於，提供一種使用前能夠自由地變形形態，且能夠高度貼合在牙齒縫隙之間或者牙齒和牙齦之間的製劑。
此外，本發明的目的在於，提供一種貼附在牙齒或牙齒周邊部時，不會沾染手上或者有黏黏的感覺，能夠方便使用且使用感良好的新型口腔用製劑。
解決課題的方法
定義
本說明書中使用的「牙齒周邊部」，一般是指包括以牙齦表示的部位的概念，能夠以包含牙齒周邊的黏膜部位的意思來使用。而且，「牙齒周邊部」也可以以在牙齒上塗抹製劑時使用來在口腔內傳遞的藥效成分能夠傳遞到的部位的意思來使用。當考慮到本發明的製劑所具有的結構時，牙齒周邊部也可以與牙齒同樣被製劑所覆蓋。在本說明書中，將牙齒或牙齒周邊部和「牙齒」混用，即使僅記載為「牙齒」，也可以將其理解為包括牙齒或牙齒周邊部。
本說明書中使用的「硬化軟膏狀口腔用組合物」是指，牙齒貼合前不具有固定的形態，具有形變自由的軟膏形態，但逐漸喪失流動性並形態固定化的口腔用組合物。即，是指本發明的製劑在牙齒或牙齒周邊部塗抹時為軟膏狀，而塗抹後到貼合為止黏度上升，貼合後將本發明的製劑從牙齒去除時，具有硬化特性的軟膏狀口腔用組合物。
上述「硬化軟膏狀」製劑是指，塗抹後的狀態是麵團、黏土等半固體的軟膏狀態，但隨著時間的經過，在熱或者壓力等外力作用下成型後逐漸喪失成型可能性並被硬化而進行永久性的形態變形的製劑。
本說明書中使用的「硬化」，不僅包括如蛋盒模型（egg-boxmodel）由離子交聯結構等的網狀結構的形成引起的硬化，還包括伴隨由光或者催化劑引起的聚合反應的進行等帶來的流動性降低等現象，是指根據吸收水分的程度、暴露在空氣的程度等多種因素而牢固地硬化，且不會再形變的狀態。
本說明書中使用的術語「延展性（malleability）」，是指本發明的製劑具有形變可能性，或者能夠在外部壓力下具有成型性。「延展性」是指具有充分的柔韌性（flexibility），且口腔內貼附時牙齒縫隙或牙齒和牙齦之間的微小的部分也完全可以貼合的程度的形變。
本說明書中，延展性的範圍不僅包括將製劑向左右延長的情況，還包括放置在平面上用規定的力按壓時向四方延伸變形的情況，引起外觀變形的所有形態均包括在延展性範圍內。當具有延展性時，在規定的硬度範圍內，物體可以被壓縮或者面積擴展。
本說明書中使用的「硬度（hardness）」，是指為了壓縮製劑而需要的力的程度。本發明的製劑的硬度，是通過穩定微系統TA XT Plus的壓縮測試模式測定。在50 mL燒杯中加入20 g後，安裝用於硬度測定的直徑20 mm鋁探測儀，試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm條件下測定硬度。硬度可理解為計算出的第一週期的峰值。單位是g（g force）。
本說明書中使用的「壓縮性（compressibility）」，是指壓縮製劑時被斷開或被切斷或被破壞之前為止所施加的力。本發明的製劑的壓縮力，是通過穩定微系統TA XT Plus的壓縮測試模式測定。在50 mL 燒杯中加入 20 g後，安裝用於壓縮力測定的直徑20 mm 鋁探測儀，試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm條件下測定壓縮力。壓縮力可理解為計算出的第一週期的面積值。單位是gs（g force *sec）。
本說明書中使用的「壓縮性」是指製劑被施加壓縮力時體積縮小，不斷開或切斷而可以延展的特性。
本說明書中使用的「延伸率（elongation percentage）」，是指如將製劑放置在壓輥之間進行壓縮的情況，施加荷重時製劑向四方延伸的程度。本說明書中使用的延伸率，在沒有特別說明的情況下，可以理解為「平面延伸（plane strain）」。延伸率較高可理解為具有延展性。
本說明書中使用的「（被）塗抹在牙齒」，包括將本發明的製劑剛剛塗抹在牙齒之後開始，到使用者施加壓力而使製劑貼合在牙齒之前為止。對於2劑型而言，本發明的「塗抹製劑之後」是指將1劑和2劑混合塗抹在牙齒之後。
本發明的「製劑貼合在牙齒時」，是指塗抹牙齒並經過規定時間後，使用者通過施加壓力將製劑貼合在牙齒曲面、牙齒縫隙、牙齒和牙齦之間的時間點，上述貼合時可以理解為，將本發明的製劑塗抹在牙齒後10分鐘左右，較佳地為5分鐘左右，更佳地為1~3分鐘左右。
本發明的「去除製劑的時間」，是指貼合在牙齒或牙齒周邊部組織後，藥物被釋放而在口腔內脫落的時間，根據製劑的目的以及用途、藥物的釋放量的不同，可以貼附2小時後去除，但是從使用便利性的觀點來看，在貼合牙齒後30分鐘內，更佳地在10分鐘內可被去除。被去除時的製劑的硬度可以和製劑塗抹在牙齒時的硬度、貼合時的硬度相同，也可以在被去除時製劑的硬度增加。
本說明書中使用的「製劑」，是指在不影響藥效成分的效果的前提下能夠充分發揮治療效果而加工製成的產品。
發明內容
本發明提供一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑（貼附用製劑），包含硬化軟膏狀口腔用組合物以及用於口腔內傳遞的藥效成分。本發明人在反覆研究能夠向口腔內傳遞藥效成分的藥物傳遞系統的基礎上，提出了新型藥物傳遞系統，及利用這種系統向口腔內傳遞藥效成分的新方法。
本發明人長時間研究了將藥效成分有效地傳遞至口腔內的特定部位（例如，需要牙齒美白的部位、口腔內炎症發生部位、牙齒周邊部疾病發生部位等）的新型藥物傳遞系統，開發出了新型口腔用製劑，其能夠方便地塗抹在牙齒或口腔內黏膜部位，且也能高度貼合於曲線部位及牙齒縫隙，從而增加在目標部位的藥物到達率。
根據本發明的一實施例，提供一種混合有硬化軟膏狀口腔用組合物和用於口腔內傳遞的藥效成分的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑。例如，包括上述藥效成分能夠均勻的分散混合於口腔用組合物內以及不均勻分散的情況。
根據本發明的一實施例，本發明的製劑在最終去除時，可實際上喪失成型可能性，較佳地，在上述最終去除時，若黏度為5000 cps以上，則具有喪失成型可能性。將上述製劑塗抹在牙齒或牙齒周邊部並被釋放之後，去除製劑時測定黏度，此時，在20 ℃（常溫）下，通過具備6號或7號轉子的布魯克菲爾德（Brookfield）黏度計，以5~20 rpm的測定，其結果為5000 cPs以上，較佳地為10000 cPs以上，更佳地為200000 cPs以上。上述製劑的最終去除時的黏度，根據製劑所包含的相轉移物質、相轉移輔助物質、幫助相轉移物質的貼附的物質等的種類和含量的不同而不同，較佳地，上述去除時測定的黏度可以是5000 cPs以上且104000000 cPs以下。
根據本發明的一實施例，貼附在牙齒的製劑在去除時測定的黏度相對於塗抹牙齒或牙齒周邊部時所測定黏度增加2倍以上，較佳地增加3倍以上，更佳地增加5倍以上。
根據本發明的另一實施例，本發明的製劑在去除時測定的黏度可以為5000 cPs以上，與塗抹牙齒時測定的黏度相比具有增加了2倍以上的值。
包含在本發明的製劑的上述硬化軟膏狀口腔用組合物，可以包含相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移組合物的貼附的物質、以及幫助藥物釋放的物質。
上述相轉移物質作為誘發硬化軟膏狀口腔用組合物的硬化的物質，可以使用卡拉膠（carrageenan）、果膠（pectin）、木葡聚糖（xyloglucan）、結冷膠（gellan gum）、海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）、殼聚糖（chitosan）、聚乳酸（poly（D, L-lactic acid））、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物（poly（D, L-lactide-co-glycolide））、聚己內酯（poly-caprolactone）、聚丙烯酸（卡波姆）（polyacrylic acid（carbopol））、聚乙烯醇縮醛二乙基甘氨酸（polyviny lacetal diethyl aminoacetate（AEA））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose）、聚（甲基丙烯酸）-聚（乙二醇）（poly（methacrylic acid）-poly（ethylene glycol））、聚（D, L-丙交酯）-嵌段-聚（乙二醇）-嵌段-聚（D, L-丙交酯）（poly（D, L-lactide）-block-poly（ethyleneglycol）-block-poly（D, L-lactide））、聚乙二醇-寡聚羥乙醯基-丙烯酸酯（PEG-oligoglycolyl-acrylate）、聚（N-異丙基丙烯醯胺）（poly（N-isopropyl acrylamide））、乙酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、甘油單硬脂酸酯（glyceryl monostearate）等中的單獨一種或2種以上，當不限定於上述示例。
上述硬化軟膏狀組合物，可以包含提高上述相轉移組合物的貼附的物質，可以添加對牙齒具有黏結力，或具有黏結保持力並與相轉移物質的相容性較好的物質。例如，可以包含增稠用沉降性二氧化矽、膠體二氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）、聚甲基乙烯基醚和馬來酸共聚物（poly methyl vinyl ether and maleic acid copolymers（gantrez））、蟲膠（shellac）、松香（rosin）、泊洛沙姆（poloxamer）、透明質酸（hyaluronic acid）、丙烯酸酯共聚物（acrylate copolymer（Eudragit L-100、L-100、55））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC））、羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose（HPC））、聚丙烯酸（polyacrylic acid）、聚乙二醇（polyethylene glycol）、乙基纖維素或它們的混合物等，但並非限定於此，較佳地可使用羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC））或乙基纖維素或它們的混合物。雖然這些聚合物能夠將其本身溶解於水或溶劑（例如乙醇）中而使用，但是也可使用交聯而成的高分子。例如有交聯聚丙烯酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮，可以將此交聯高分子單獨使用或者與未交聯的高分子一起使用。由對牙齒或牙齦具有高黏結力的高分子通過交聯所獲得的交聯高分子，其吸收水後具有黏結力且不溶於水或乙醇的特點，因此，具有不僅能提高組合物的貼附力，還能夠提高殘留性的優點。
上述相轉移輔助物質作為能夠誘導相轉移或調節相轉移速度以及調整相轉移程度的物質，可以利用鈣離子，較佳地上述鈣離子是水溶性，但也可以使用在中性或鹼性條件下為不溶性，而在酸性條件下容易轉化成水溶性的鈣離子。例如，可以使用碳酸鈣（calcium carbonate）、磷酸氫鈣（calcium phosphate dibasic（CaHPO4 ））、碳酸鋇（barium carbonate）、碳酸鋅（zinc carbonate）、氯化鈣（calcium chloride）、乳酸鈣（calcium lactate）、檸檬酸鈣（calcium citrate）、天冬氨酸鈣（calcium aspartate）、蔗糖酸鈣（calcium saccharate）、氧代戊酸鈣（calcium oxovalerate）、葡萄糖酸鈣（calcium gluconate）、乳糖醛酸鈣（calcium lactobionate）以及葡萄糖乳酸鈣（calcium lactogluconate）的鈣離子提供源，碳酸鋇（barium carbonate）、碳酸鋅（zinc carbonate）、碳酸氫鈉（sodium bicarbonate）、碳酸鈉（sodium carbonate）、四硼酸鹽（tetraborate）、三聚磷酸鹽（tripolyphosphate）、乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid）、焦磷酸四鈉（tetrasodium pyrophosphate）、酸式焦磷酸鈉（sodium acid pyrophosphate）、酸性偏磷酸鈉（acidic sodium metaphosphate）等的螯合劑，乙酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸或其混合物或其鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物所組成的群組中選擇的任意一種以上。
上述包含於硬化軟膏狀組合物的相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移物質貼附的物質僅是示例，並非一定限定於上述示例。在本發明的其它實施例中，根據作用原理的不同，可以無區別地使用相轉移物質、相轉移組合物的輔助物質、提高貼附能力的物質。例如，當聚乙烯醇為相轉移物質時，相轉移輔助物質可以是四硼酸鹽，提高黏結力的物質可以是海藻酸鹽或膠體二氧化矽。在另一實施例中，當相轉移物質為海藻酸鹽時，相轉移輔助物質可以是鈣，提高黏結力的物質可以是甲基乙烯基醚和馬來酸共聚物（gantrez）。
對上述幫助藥物釋放的物質而言，只要是在劑型內製造管道或孔隙結構或氣泡（泡沫），則均可使用。例如，當由1劑和2劑組成的情況下，在一劑型中含有酸，另外劑型中含有鹼，因此，當兩種劑型接觸而形成硬化形軟膏狀時，在劑型內形成氣泡。即，1劑中含有乙酸、乳酸、蘋果酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等或它們的水溶性鹽，例如，含有檸檬酸鈉；2劑中可含有選自於由氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、碳酸氫鈉（baking soda）、碳酸鈉等鹼所組成的群組中的任意一種，較佳地，酸選擇乙酸，鹼選擇碳酸鈉；更佳地，可以是作為牙膏中主要使用的酸和鹼的檸檬酸鈉和碳酸氫鈉。
作為上述藥效成分，例如，可以包含能夠改善口腔內症狀的成分，例如，可以包含牙齒美白成分、含有氟離子供給源的預防齲齒的成分、抑制牙石生成的成分、抗炎成分、抗菌成分、其它維生素、礦物質成分等。另外，可以包含牙酸改善成分以及症狀緩和成分等。更具體地，例如，可以包含選自於由氟化鈉（sodium fluoride）、氟化亞錫（stannous fluoride）、氟化銦（indium fluoride）、氟化胺（amine fluoride）、以及單氟磷酸鈉（sodium monofluorophosphate）所組成的群組中的任意一種以上的氟離子供給源；包含羥基磷灰石（hydroxyapatite）的礦化劑（reminerlaization agent）；作為牙齒美白成分，可以包含過氧化氫（hydrogen peroxide）、過氧化脲（carbamide peroxide）、過氧化鈣（calcium peroxide）、過硼酸鹽（perborate）、過碳酸鹽（percarbonate）、過氧酸（peroxyacids）、過硫酸鹽（persulfates）、亞氯酸鈣（calcium chlorite）、亞氯酸鋇（barium chlorite）、亞氯酸鎂（magnesium chlorite）、亞氯酸鋰（lithium chlorite）、亞氯酸鈉（sodium chlorite）或它們的混合物，為了提高美白效果，可將縮聚磷酸鹽與過氧化物一起使用，作為能夠使用的縮聚磷酸鹽，可將焦磷酸四鈉（tetrasodium pyrophosphate, TSPP）、酸式焦磷酸鈉（sodium acid pyrophosphate, SAPP）、三聚磷酸鈉（sodium tripolyphosphate, STP）、焦磷酸鈉鉀（sodium potassium pyrophosphate）、焦磷酸四鉀（tetrapotassium pyrophosphate）、酸性偏磷酸鈉（acidic sodium metaphosphate）、酸性聚磷酸鈉（acidic sodium polyphosphate）中的一種或兩種以上與上述過氧化物一起使用。這種縮聚磷酸鹽，也可以用作牙石去除劑或抑制牙石形成劑。另外，這些成分作為螯合劑，去除對牙齒的色斑形成產生影響的金屬，因此有助於提高美白效果。可以包含：含有三氯生（triclosan）、醋酸氯己定（chlorhexidine）、阿來西定（alexidine）、海克替啶（hexetidine）、血根鹼（sanguinarine）、苯紮氯銨（benzalkonium chloride）、水楊醯苯胺（salicylanilide）、溴化度米芬（domiphen bromide）、氯化十六烷吡啶（cetylpyridinium chloride, CPC）、十四烷基氯化吡啶（tetradecylpyridinium chloride, TPC）或它們的混合物的抗菌劑；含有阿司匹林（aspirin）、酮咯酸（ketorolac）、氟比洛芬（flurbiprofen）、吡羅昔康（piroxicam）、甲氯滅酸（meclofenamic acid）或它們的混合物的抗炎劑；或硫胺素（thiamine）、核黃素（riboflavin）、煙酸（nicotinic acid）、泛酸（pantothenic acid）、吡哆醇（pyridoxine）、生物素（biotin）、葉酸（folic acid）、維生素 B12（vitamin B12）、硫辛酸（lipoic acid）、維生素C（ascorbic acid）、維生素 A（vitamin A）、維生素 D（vitamin D）、維生素 E（vitamin E）、維生素 K（vitamin K）或它們的混合物；或上述它們的混合物，但並非限定於這些成分。另外，作為對牙齒周邊部疾病的預防以及改善有效的藥物，可包含玉米不皂化定量提取物、厚樸提取物、沒藥、拉坦尼根、甘菊、聚甲酚磺醛、積雪草定量提取物、肉豆蔻提取物、泛醯醇（dexpanthenol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、乙醯水楊酸（acetyl salicylic acid）等中的單獨一種或一定比例的混合物。作為牙酸症狀的改善及緩和成分，可以包含氯化鋅、磷酸鉀、焦磷酸四鉀、氯化鈣、草酸、草酸鉀、草酸鐵（ferric oxalate）等中的單獨一種或兩種以上。
根據本發明的一實施例，上述製劑可以是1劑型或由1劑和2劑組成的2劑型，根據需要也可以混合3劑以上。
上述2劑型中的1劑和2劑，混合（mixing）後被塗抹在牙齒或牙齒周邊部，為了塗抹牙齒或牙齒周邊部而混合1劑和2劑所測定的黏度，與混合前相比其黏度提高，且混合後可具有像麵團一樣的成型可能性。
上述2劑型的製劑，可在1劑或2劑中包含藥效成分，或者，可在1劑和2劑中均包含藥效成分。
上述2劑型的製劑，可將相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移物質貼附的物質選擇性地包含於1劑或2劑中，或者，1劑和2劑中均包含。
例如，2劑型的製劑中，1劑可以包含作為相轉移物質的海藻酸鎂。上述2劑型的製劑的2劑中，作為有助於相轉移物質硬化的物質，包含氯化鈣，作為有助於在牙齒或牙齒周邊部組織貼附的物質，包含羥丙基纖維素。此時，考慮與1劑和2劑中含有的高分子的相容性、特性等，可以適當地包含藥效成分。
本發明的製劑在貼附牙齒後被去除時，可實際上喪失成型可能性。較佳地，上述去除的時間是指塗抹牙齒或牙齒周邊部後經過5分鐘至3小時，較佳地為經過8分鐘至90分鐘的時間。例如，可以貼附10分鐘、30分鐘或1小時後摘除。
另一實施例中，上述貼附牙齒後去除的時間，例如，可以是製劑內含有的藥效成分成為最初載入的藥物總重量的30重量%以下的時間。
上述「實際上喪失成型可能性」是指，塗抹後去除上述製劑時，失去像麵團一樣的物性，並且不可能形變，而是被硬化的狀態。本發明的一實施例中，實際上喪失成型可能性的狀態下，於32 ℃、1個標準大氣壓下測定的上述製劑的水溶解度為小於20重量%，較佳地為小於15重量%，更佳地為小於10重量%，還更佳地為具有1~10重量%的水溶解度。
上述製劑在貼附牙齒或牙齒周邊部時，根據需要還包含支撐層。一般情況下，上述支撐層可以包含使用於口腔用膜的水不溶性高分子，例如，可以使用聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、蟲膠（shellac）、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯氧乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸甲酯共聚物（Yukaformer：製造公司為三菱公司，methacryloylethyl betain/ methacrylate copolymer）、甲基丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer；Eudragit L100、Eudragit L12, 5、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55）、氨烷基甲基丙烯酸甲酯共聚物（aminoalkyl methacrylate copolymer；Eudragit E100、Eudragit E12, 5、Eudragit RL100、Eudragit RL30D）等。
本發明提供牙齒或牙齒和牙齒周邊部牙齦貼劑，其包含：具有延展性的口腔用組合物；以及用於口腔內傳遞的藥效成分。本發明人在對能夠向口腔內傳遞藥效成分的藥物傳遞系統反覆研究的基礎上，提出了新型藥物傳遞系統，以及利用這種系統向口腔內傳遞藥效成分的新方法。
本發明人長時間研究了能夠將藥效成分有效地傳遞至口腔內的特定部位（例如，需要牙齒美白的部位、牙酸發生部位、口腔內炎症發生部位、牙齒周邊部疾病發生部位等）的新的藥物傳遞系統，開發出了新型口腔用製劑，其能夠方便地在牙齒或口腔內黏膜部位進行塗抹，也能夠高度地貼合於曲線部位、牙齒縫隙，進而提高目標部位的藥物到達率。
根據本發明的一實施例，提供一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其混合了具有延展性的口腔用組合物和用於口腔內傳遞的藥效成分。例如，包括上述藥效成分能夠均勻的分散混合於口腔用組合物內以及不均勻分散的情況。
根據本發明的一實施例，本發明的製劑同時具有半固體（semi-solid）特性，因此能夠貼合在曲線部位或者縫隙。
本發明的製劑能夠具有麵團或黏土等形態，並且能夠以軟膏形態塗抹在牙齒或牙齒周邊部部位。
本發明的製劑在貼附時，用質構儀（TA）的壓縮模式（Compression mode）測定的初期硬度可以為0.1 g至20000 g，較佳地為10 g至12000 g範圍。當初期硬度在上述範圍時，容易貼合在牙齒縫隙或曲線部位。
上述製劑在去除時，用質構儀（TA）的壓縮模式測定的最終硬度可以為40000 g以下，較佳地為30000 g以下。
具有上述範圍內的最終硬度的製劑，由於其藥物被順利釋放，因此能夠達到使用目的和功效（例如，牙酸改善效果、牙齒美白效果、牙齦炎預防效果等），並且具有良好的形態固定力。
本發明的另一實施例中，上述製劑在貼附時，用質構儀（TA）的壓縮模式測定的初期壓縮性（compressibility）可以為0.1 gs至30000 gs，較佳地為10 gs至20000 gs範圍。壓縮性在上述範圍時，容易貼合在牙齒縫隙或曲線部位。
上述製劑在去除時，用質構儀（TA）的壓縮模式測定的最終壓縮性（compressibility）可以為50000 gs以下，較佳地為40000 gs以下。
具有上述範圍內的最終硬度的製劑，由於其藥物被順利釋放，因此能夠達到使用目的和功效（例如，牙酸改善效果、牙齒美白效果、牙齦炎預防效果等），並且具有良好的形態固定力。由於這種形態固定力能夠確保藥物到達目標部位後獲得充分的接觸時間，因此，更有利於達到使用目的和功效。
根據本發明一實施例的製劑，在貼附初期用0.5 kgf/cm2 以上的力按壓時，較佳地用1 kgf/cm2 以上的力按壓時，具有能夠使組合物的長度延伸的特性、即延展性。具體而言，上述製劑在標準相對濕度65%、25 ℃條件下用手指按壓時，或用壓輥以0.5 kgf/cm2 以上的力按壓時，較佳地用1 kgf/cm2 以上的力按壓時，具有120%以上的延伸率，較佳地具有150%以上的延伸率。在其他較佳的實施例中，上述製劑可具有120%以上且500%以下的延伸率。
另外，本發明的製劑所具有的延展性，在該製劑被塗抹在牙齒或牙齒周邊部開始到去除時，其延伸率的變化可以為10%左右。例如，在本發明的一實施例中，將含有聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）的第1劑和含有硼砂（Borax）的第2劑混合而成的本發明的口腔用製劑，在塗抹牙齒表面時測定的延展性，以及經過規定時間藥物釋放進行60%以上並去除時通過本發明的延伸率測定方法測定的延伸率，即製作1 cm2 的規定重量的樣品，用壓輥以2 kgf/cm2 的壓力按壓時測定的延伸率，分別為150%、150%，即測定為相同的值。
包含在本發明製劑的上述口腔用組合物，可以包含相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移組合物的貼附的物質以及幫助藥物釋放的物質。
作為誘發口腔用組合物的黏性的物質，上述相轉移物質可使用卡拉膠（carrageenan）、果膠（pectin）、木葡聚糖（xyloglucan）、結冷膠（gellan gum）、海藻酸銨（ammonium alginate）、海藻酸鎂（magnesium alginate）、海藻酸鉀（potassium alginate）、海藻酸鈉（sodium alginate）、海藻酸鋰（lithium alginate）、殼聚糖（chitosan）、聚乳酸（poly（D, L-lactic acid））、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物（poly（D, L-lactide-co-glycolide））、聚己內酯（poly-caprolactone）、聚丙烯酸（卡波姆）（polyacrylic acid（carbopol））、聚乙烯醇縮醛二乙基甘氨酸（polyvinyl acetal diethyl aminoacetate（AEA））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose）、聚（甲基丙烯酸）-聚（乙二醇）（poly（methacrylic acid）-poly（ethylene glycol））、聚（D, L-丙交酯）-嵌段-聚（乙二醇）-嵌段-聚（D, L-丙交酯）（poly（D, L-lactide）-block-poly（ethylene glycol）-block-poly（D, L-lactide））、聚乙二醇-寡聚羥乙醯基-丙烯酸酯（PEG-oligoglycolyl-acrylate）、聚（N-異丙基丙烯醯胺）（poly（N-isopropyl acrylamide））、乙酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚乙酸乙烯酯（polyvinyl acetate）、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯（glyceryl monolinoleate）、甘油單花生四烯酸酯（glyceryl monoarachidonate）、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）等中的單獨一種或2種以上，但並非限定於上述示例。
上述延展性口腔用組合物，可以包含提高上述相轉移組合物貼附的物質，可以添加對牙齒具有黏結力，或具有黏結保持力且與相轉移物質的相容性優秀的物質。例如，可以包含增稠用沉降性二氧化矽、膠體二氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）、聚甲基乙烯基醚和馬來酸的 共聚物（poly methyl vinyl ether and maleic acid copolymers（gantrez））、蟲膠（shellac）、松香（rosin）、泊洛沙姆（poloxamer）、透明質酸（hyaluronic acid）、丙烯酸酯共聚物（acrylate copolymer （Eudragit L-100、L-100、55））、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC））、羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose（HPC））、聚丙烯酸（polyacrylic acid）、聚乙二醇（polyethylene glycol）、乙基纖維素或它們的混合物等，但並非限定於此，較佳地，可以使用羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC））或乙基纖維素或它們的混合物。這些聚合物可將其本身溶解在水或溶劑（例如乙醇）中使用，但是也可以使用經過交聯的高分子。例如，有交聯聚丙烯酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮，可以將交聯的高分子單獨使用或者與未交聯的高分子一起使用。由對牙齒或牙齦具有高黏結力的高分子通過交聯所獲得的交聯高分子，其吸收水後具有黏結力且不溶於水或乙醇的特點，因此，具有提高組合物的貼附力並且提高殘留性的優點。
上述相轉移輔助物質作為誘導相轉移或調節相轉移速度以及調整相轉移程度的物質，可以使用鈣離子，較佳地上述鈣離子為水溶性，但是，也可以使用在中性或鹼性條件下為不溶性而在酸性條件下容易轉化為水溶性的物質。例如，可以是選自於由碳酸鈣（calcium carbonate）、磷酸氫鈣（calcium phosphate dibasic（CaHPO4 ））、碳酸鋇（barium carbonate）、碳酸鋅（zinc carbonate）、氯化鈣（calcium chloride）、乳酸鈣（calcium lactate）、檸檬酸鈣（calcium citrate）、天冬氨酸鈣（calcium aspartate）、蔗糖酸鈣（calcium saccharate）、氧代戊酸鈣（calcium oxovalerate）、葡萄糖酸鈣（calcium gluconate）、乳糖醛酸鈣（calcium lactobionate）以及葡萄糖乳酸鈣（calcium lactogluconate）的鈣離子提供源，碳酸鋇（barium carbonate）、碳酸鋅（zinc carbonate）、碳酸氫鈉（sodium bicarbonate）、碳酸鈉（sodium carbonate）、四硼酸鹽（Tetraborate）、三聚磷酸鹽（tripolyphosphate）、乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid）、焦磷酸四鈉（tetrasodium pyrophosphate）、酸式焦磷酸鈉（sodium acid pyrophosphate）、酸性偏磷酸鈉（acidic sodium metaphosphate）、三偏磷酸鈉（trisodium trimetaphosphate）等的螯合劑，乙酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、硼酸或其混合物或其鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物所組成的群組中的任意一種以上。
上述包含在組合物的相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移物質的貼附的物質僅是示例，並非一定限定於上述示例。在本發明的其它實施例中，根據作用原理的不同，可以無區別地使用相轉移物質、相轉移組合物的輔助物質、提高貼附能力的物質。例如，聚乙烯醇為相轉移物質時，相轉移輔助物質可以是四硼酸鹽，提高黏結力的物質可以是海藻酸鹽或膠體二氧化矽。另一實施例中，相轉移物質為海藻酸鹽時，相轉移輔助物質可以是鈣，提高黏結力的物質可以是甲基乙烯基醚和馬來酸共聚物（gantrez）。
對幫助上述藥物釋放的物質而言，只要是在劑型內製造管道或孔隙結構或氣泡（泡沫），則均可以使用。例如，當由1劑和2劑兩種構成所組成時，一劑型中含有酸，另一劑型中含有鹼，若兩種劑型接觸而形成具有黏性的延展性組合物時，在劑型內形成氣泡。即，1劑中含有乙酸、乳酸、蘋果酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等或它們的水溶性鹽，例如含有檸檬酸鈉（sodium citrate），2劑中含有選自於由氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、碳酸氫鈉（baking soda）、碳酸鈉等鹼所組成的群組中的任意一種，較佳地，作為酸選擇乙酸，作為鹼選擇碳酸氫鈉，更佳地，可以是作為牙膏中主要使用的酸和鹼的檸檬酸鈉和碳酸氫鈉。
上述藥效成分，例如，可以包含改善口腔內症狀的成分，例如，可以包含牙齒美白成分、包含氟離子供給源的齲齒預防成分、牙石生成抑制成分、抗炎成分、抗菌成分、其它維生素、礦物質成分等。另外，可以包含牙酸改善以及症狀緩和成分等。更具體地，例如，可以包含氟化鈉（sodium fluoride）、氟化亞錫（stannous fluoride）、氟化銦（indium fluoride）、氟化胺（amine fluoride）、以及單氟磷酸鈉（sodium monofluorophosphate）所組成的群組種選擇的任意一種以上的氟離子供給源；包含羥基磷灰石（hydroxyapatite）的礦化劑（reminerlaization agent）；作為牙齒美白成分，可以包含過氧化氫（hydrogen peroxide）、過氧化脲（carbamide peroxide）、過氧化鈣（calcium peroxide）、過硼酸鹽（perborate）、過碳酸鹽（percarbonate）、過氧酸（peroxyacids）、過硫酸鹽（persulfates）、亞氯酸鈣（calcium chlorite）、亞氯酸鋇（barium chlorite）、 亞氯酸鎂（magnesium chlorite）、亞氯酸鋰 （lithium chlorite）、亞氯酸鈉（sodium chlorite）或它們的混合物；為了提高美白效果，可以將縮聚磷酸鹽和過氧化物一起使用，作為縮聚磷酸鹽，可將焦磷酸四鈉（tetrasodium pyrophosphate, TSPP）、酸式焦磷酸鈉（sodium acid pyrophosphate, SAPP）、三聚磷酸鈉（sodium tripolyphosphate, STP）、焦磷酸鈉鉀（sodium potassium pyrophosphate）、焦磷酸四鉀（tetrapotassium pyrophosphate）、酸性偏磷酸鈉（acidic sodium metaphosphate）、酸性聚磷酸鈉（acidic sodium polyphosphate）中的一種或兩種以上與上述過氧化物一起使用。這種縮聚磷酸鹽，可以用作牙石去除劑或牙石形成抑制劑。另外，這些縮聚磷酸鹽作為螯合劑，能夠去除對可能形成牙齒色斑的金屬，有助於提高美白效果。可以包含：含有三氯生（triclosan）、醋酸氯己定（chlorhexidine）、阿來西定（alexidine）、海克替啶（hexetidine）、血根鹼（sanguinarine）、苯紮氯銨（benzalkonium chloride）、水楊醯苯胺（salicylanilide）、溴化度米芬（domiphen bromide）、氯化十六烷吡啶（cetylpyridinium chloride, CPC）、十四烷基氯化吡啶（tetradecylpyridinium chloride，TPC）或它們的混合物的抗菌劑；含有阿司匹林（aspirin）、酮咯酸（ketorolac）、氟比洛芬（flurbiprofen）、吡羅昔康（piroxicam）、甲氯滅酸（meclofenamic acid）或它們的混合物的抗炎劑；或者硫胺素（thiamine）、核黃素（riboflavin）、煙酸（nicotinic acid）、泛酸（pantothenic acid）、吡哆醇（pyridoxine）、生物素（biotin）、葉酸（folic acid）、維生素 B12（vitamin B12）、硫辛酸（lipoic acid）、維生素C（ascorbic acid）、維生素 A（vitamin A）、維生素 D（vitamin D）、維生素 E（vitamin E）、維生素 K（vitamin K）或它們的混合物；或者上述它們的混合物，但是並非限定於此。另外，作為對牙齒周邊部疾病的預防以及改善有效的藥物，可包括玉米不皂化定量提取物、厚樸提取物、沒藥、拉坦尼根、甘菊、聚甲酚磺醛、積雪草定量提取物、肉豆蔻提取物、泛醯醇（dexpanthenol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、乙醯水楊酸（acetyl salicylic acid）等中的單獨一種或規定比例的混合物。作為牙酸症狀改善以及緩和成分，可以包括氯化鋅、磷酸鉀、焦磷酸鉀、氯化鈣、草酸、草酸鉀、草酸鐵（ferric oxalate）、維生素E等中的單獨一種或兩種以上。
根據本發明的一實施例，上述製劑可以是1劑型或由1劑和2劑組成的2劑型，根據需要也可以混合3劑以上。
上述2劑型中的1劑和2劑，混合（mixing）後被塗抹在牙齒或牙齒周邊部，為了塗抹牙齒或牙齒周邊部而混合1劑和2劑所測定的黏度，與混合前相比其黏度提高，且混合後可具有像麵團一樣的成型可能性，並具有延展性。
上述2劑型的製劑，可在1劑或2劑中包含藥效成分，或者，可在1劑和2劑中均包含藥效成分。
上述2劑型的製劑，可將相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移物質貼附的物質選擇性地包含於1劑或2劑中，或者，1劑和2劑中均包含。
例如，2劑型的製劑中，1劑可以包含作為相轉移物質的海藻酸鎂。上述2劑型製劑的2劑中，作為有助於相轉移物質硬化的物質，包含氯化鈣，作為有助於在牙齒或牙齒周邊部組織貼附的物質，包含羥丙基纖維素。此時，可考慮與1劑和2劑中含有的高分子的相容性、特性等，適當地包含藥效成分。
本發明的製劑從貼附之後到去除之前，其硬度、壓縮性等物性能夠保持相同，根據目的，也可在口腔內使物性保持相同直至藥物充分釋放為止，而去除時，硬度有所增加而能夠固定形態。本發明的製劑被去除的時間，可根據製劑中所包含的成分不同而不同，可以是在塗抹於牙齒或牙齒周邊部後經過30分鐘的時間。
另一實施例中，上述貼附牙齒後去除的時間，例如，可以是向口腔內釋放的藥物量成為最初製劑內所包含的藥物的60重量%以上的時間，較佳地釋放65重量%以上，更佳地釋放70%以上的藥物。
上述製劑在貼附牙齒或牙齒周邊部時，可以根據需要還包含支撐層。一般情況下，上述支撐層可以包含用於口腔用膜的水不溶性高分子，例如，可以使用聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、蟲膠（shellac）、聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯醯氧乙基甜菜鹼/甲基丙烯酸甲酯共聚物（Yukaformer：製造公司三菱公司，methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer）、甲基丙烯酸共聚物（methacrylic acid copolymer；Eudragit L100、Eudragit L12, 5、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55）、氨烷基甲基丙烯酸甲酯共聚物（aminoalkyl methacrylate copolymer；丙烯酸樹脂Eudragit E100、Eudragit E12, 5、Eudragit RL 100、Eudragit RL30D）等。
本發明的一實施中，製劑的藥物已釋放並被去除時，通過刷牙容易被去除，上述被去除的時間，可以是貼附後經過30分鐘的時間。
發明效果
本發明的製劑不管在牙齒的縫隙還是牙齒的曲線部位，均能夠對目標部位賦予強的貼合力。
由於在牙齒縫隙部位也具有高的貼合力，因此，藥物傳遞效率高。另外，在貼附後不會流淌或不被唾液稀釋，因此，能夠充分地確保藥物到達部位和本發明製劑的接觸時間，有利於達到目的功效。
塗抹在牙齒時不流淌，因此能夠方便地使用。
以下，為了更具體地說明本發明，舉出下述實施例等。但是，本發明實施例可變形為多種其他實施方式，不應當解釋為本發明的範圍限定於下述實施例。本發明的實施例是為了幫助具體地理解本發明而示例性提供的。除非有特別的說明，本說明書中記載的「%」是指「重量%」。
硬化軟膏形態口腔用製劑的製造以及實驗
[口腔用製劑的製造]
製造或購買了具有下述組成的實施例和比較例的口腔用製劑。
實施例1-3的製劑以如下方法製造。實施例的粉劑是使用粉末攪拌機進行混合，實施例的凝膠是使用機械混合器，為了防止高分子聚集而以規定的速度進行混合而製造。另外，實施例3是設置溫度為50 ℃後，通過機械混合器混合而製造。
表 1
Figure 105137710-A0304-0001
準備了如下比較例1-5。比較例1利用了P&G SensiStop（含有牙酸改善藥效成分），比較例2利用了益周適（parodontax，含有牙齦炎改善藥效成分）。
比較例3準備了海藻酸鹽凝膠處方（海藻酸水溶性凝膠處方，牙齒美白）、比較例4準備了作為溫度敏感聚合物的泊洛沙姆處方（牙齒美白）、比較例5準備了牙科印模材料處方（矽雙注射器處方）。
表 2
Figure 105137710-A0304-0002
[ 貼附前或貼附初期以及要去除前的黏度、溶解度、使用便利性的比較實驗 ]
實驗方法
1. 黏度比較實驗（實驗方法：用旋轉型黏度計測定黏度）
- 評價設備：Brookfield黏度計， 6號或7號轉子，5~20 rpm，20 ℃（常溫）
- 評價方法：用Brookfiled黏度計測定比較例和實施例的黏度。
如下所述地，測定了i）最初塗抹時黏度；ii）貼合時黏度；iii）要去除之前的黏度。其中，當為由1劑、2劑組成的處方時，將要混合1劑和2劑前分別測定的黏度視為製造時的黏度，當僅由1劑構成時，製造後狀態下的黏度與最初塗抹前的黏度相同。
i）最初塗抹時黏度：由1劑、2劑組成的處方時，是剛剛混合之後的黏度，由1劑構成時，與製造狀態下的黏度相同。
ii）貼合時黏度：由1劑、2劑構成時，混合的瞬間開始黏度增加，貼合時黏度表示即使在小的壓力下也能夠發生形變的狀態下的黏度。本實驗中，塗抹後，例如，總使用時間為10分鐘的劑型時，在需要的部位貼合了5分鐘，總使用時間為30分鐘以上的劑型時，在需要的部位貼合了5分鐘到10分鐘，將此時的黏度測定為貼合時的黏度。
iii）要去除之前或藥物釋放結束時（約70-100%藥物釋放的時間）的黏度：表示不再發生黏度增加時的黏度。
作為最終貼附30分鐘且以牙齒美白和保持美白效果為目的的處方，由1劑和2劑構成的情況下，例如，①製造狀態的黏度是指，要混合前各自的黏度；②最初塗抹時的黏度是指，塗抹牙齒之前的黏度（由1劑和2劑構成時，是剛剛混合之後的黏度）；③貼合時的黏度是指，塗抹牙齒後10分鐘後的黏度；④去除之前或藥物釋放結束時的黏度是指，塗抹牙齒30分鐘後的黏度。
2. 藥物釋放量比較實驗（實驗方法：釋放實驗後定量溶液內有效成分濃度）
2-1.操作
試管中加入0.9%氯化鈉溶液500 mL，在藥物釋放試驗期間將試液的溫度保持為32±0.5 ℃。在不吸收、不干擾、不反應的情況下能夠以沉子（sinker）使用的圓盤的上表面，將作為試料的實施例或比較例，以目標貼附面朝向外側的方式固定後，以使貼附有試料的面朝向上方的方式放入試管內，並從此時開始計算藥物釋放時間。將貼附有試料的圓盤，調整為與試管的底部和槳葉（paddle）的葉片（blade）平行。調整槳葉的葉片與試料面的距離保持25±2 mm，每分鐘轉數（rpm）設置成25。採取試液時，在規定位置（槳葉的葉片上方和試液液面的中間位置且與試管壁距離1 cm的位置），試驗開始後30分鐘時採取試液100 mL。
藥物分析方法：根據藥物以及含量選擇適合的分析方法。例如，當為過氧化物的情況下，選擇滴定法，當為金屬鹽的情況下，選擇電感耦合等離子體發射光譜儀（ICP）分析，當為天然提取物的情況下，選擇高效液相色譜法（HPLC）分析。
3. 溶解度比較實驗：在本發明中，將人工唾液（0.9% NaCl水溶液）釋放實驗中的形態保持力定義為溶解度。通過比較觀察記錄（觀察並記錄在USP藥物釋放實驗條件下是否有形態倒塌、形態保持、是否保持與初期相同的厚度和高度或是否縮小）。
①製造狀態溶解度：當由1劑和2劑構成時，分別取1 g，並與藥物釋放實驗相同地裝載後觀察；
②最初塗抹、貼合時，當為由1劑和2劑構成的情況下，要去除之前的溶解度是混合後與藥物釋放實驗相同地裝載後，觀察了形態隨時間的變化。
4. 使用便利性比較實驗（是濕型還是乾型）：在口腔內目標部位塗抹的劑型的特性方面，若塗抹時沾染在手上會導致使用不便，而且，塗抹後放置規定時間內若沾染牙齦或手、以及去除時沾染手也會導致使用不便。濕型的特徵是用手觸摸該劑型時會沾染在手上，乾型由於其能夠保持形態，因此，其特徵是用手觸摸時不沾染。
[ 效能 / 效果比較實驗 ]
1.以人為標的的有關牙酸改善的臨床問卷評估
1）實驗標的以及使用法：實施例1組和比較例1組，在牙酸部位一天貼附1次，1次10分鐘後去除。
2）每組以感受到牙酸的15名志願者為標的，使用一周後以3分李克特量表(Likert scale)實施了問卷評估。
3）尺度標準
1分：與使用前比較，牙酸症狀相似或者惡化；
2分：比使用前牙酸症狀緩和一些；
3分：比使用前牙酸症狀緩和很多 。
2.以人為標的的有關牙齦炎症狀改善-牙齦疼痛緩和的臨床評價
1）實驗標的以及使用法：實施例2組和比較例2組，在牙齦疼痛部位一天貼附1次，1次10分鐘後去除。
2）每組以感受到牙齦疼痛的15名志願者為標的，使用1周後以3分李克特量表實施了問卷評估。
3）尺度標準
1分：與使用前比較，牙齦疼痛症狀相似或者惡化；
2分：比使用前牙齦疼痛症狀緩和一些；
3分：比使用前牙齦疼痛症狀緩和很多。
3. 通過利用人工牙齒的體外（in vitro）牙齒美白評估方法評價美白效果
（1）製造羥基磷灰石（HAP）片劑的試片以及著色方法
使用作為形成牙齒96%以上成分的羥基磷灰石，製作了人工牙齒。即，用IR壓力機或壓片機將羥基磷灰石粉末製作成片劑後，在1000 ℃下進行燒結。作為斯圖基（Stookey）方法，將在溶解有茶、咖啡、鐵、黏蛋白的胰酪腖大豆肉湯（trypticase soy broth）溶液中浸漬並乾燥的過程，反覆進行一周，從而製作了著色的人工試片。將著色的試片在流水中用牙刷輕輕地洗刷，去除通過水容易溶解或容易去除的污染後進行乾燥，用色彩照度計(chroma meter)測定了初期值L（亮度）。
（2）利用著色的人工試片進行的體外牙齒美白效果評價法
將實施例3和比較例3、比較例4分別貼附在著色的人工試片後，在作為口腔內條件的37度、98%濕度條件下放置30分鐘後，去除實施例和比較例，用水沖洗並乾燥試片後測定了L值。計算了作為貼附前後L值的差值的delta（△） L值。
[貼附前或貼附初期以及要去除之前的黏度以及溶解度比較實驗]
1. 實施例和比較例的各階段的黏度
（其中，各階段的黏度可具有+/-50 cPs左右的誤差範圍。）
表 3
Figure 105137710-A0304-0003
如上述表3記載，確認到本發明實施例的製劑，從最初塗抹後到貼合時為止黏度上升。
2. 實施例和比較例的各階段的藥物釋放量
表 4
Figure 105137710-A0304-0004
從上述表4可確認，將總藥物載入量作為100時，貼附後經過30分鐘時，即去除製劑時，釋放了藥物的70%以上。但是，在相當於牙科用印模材料的比較例5的情況下，雖然與本發明的製劑類似地隨著時間的經過黏度上升，但是，可知不能順利地進行藥物釋放。
3. 實施例和比較例的各階段的溶解度/製劑的形態保持力
表 5
Figure 105137710-A0304-0005
從上述表5可確認，本發明的製劑在去除之前的形態保持力優秀。即，通過上述結果可知，本發明的製劑塗抹並貼合後能夠很好地貼合在牙齒的縫隙，且直到去除之前能夠保持其形狀。
4. 實施例和比較例的使用便利性比較
表 6
Figure 105137710-A0304-0006
上述表6是塗抹本發明製劑的過程中確認使用便利性的結果。如上述結果可確認，本發明的製劑塗抹牙齒並貼合時，手上幾乎不沾染藥物，因此，能夠方便而衛生地使用，並且沒有藥物的不必要的損耗。但是，比較例的製劑在手上沾染藥物，因此，帶來了藥物的損耗或不便。
5.實施例和比較例的效能效果比較
表 7
Figure 105137710-A0304-0007
從上述表7可確認到，與比較例1相比，實施例1具有更顯著的牙酸緩和效果，且與比較例2相比，實施例2具有更顯著的牙齦疼痛症狀緩和效果。
得到上述結果的原因在於，由於本發明實施例的劑型在牙齒和牙齒之間縫隙的貼合程度高，所以藥效成分能夠有效地傳遞至目標部位。
另外，比較例1以及比較例2相當於牙膏的形態，首次塗抹時（刷牙時）所傳遞藥物的保持時間不長，隨著時間的推移，藥效成分逐漸消失，但是，由於本發明實施例的製劑在規定的時間內藥效成分能夠穩定地滲透，因此，藥效成分的損失率也更少。
表 8
Figure 105137710-A0304-0008
從上述表8可確認到，與比較例3和4相比，實施例3顯示出更優秀的牙齒美白效果。比較例3和4分別為凝膠狀和液體狀，塗抹牙齒後不能固定而流淌或者損失的量多，因此，與載入的量相比，其藥效成分傳遞至牙齒的量少，且牙齒美白效果也明顯降低。
具有延展性的口腔用製劑的製造以及實驗
除了具有與硬化軟膏形態口腔用製劑相同的組成的實施例和比較例外，還追加地製造口腔用製劑並實施了實驗。
[ 口腔用製劑的製造 ]
表 9
Figure 105137710-A0304-0009
如下所述地，準備了比較例1-3和5。
表 10
Figure 105137710-A0304-0010
比較例1利用了P&G SensiStop™（含有牙酸改善藥效成分），比較例2利用了益周適™（parodontax™，含有牙齦炎改善藥效成分）。比較例3通過聚乙烯醇凝膠處方（水溶性凝膠處方，改善牙齦/牙齒周邊部炎）準備，比較例5通過牙科印模材料處方（矽雙注射器處方）準備。
[ 貼附前或貼附初期以及要去除之前的黏度、溶解度、使用便利性比較實驗 ]
實驗方法
1. 硬度（ Hardness ）比較實驗（實驗方法：用質構儀測定）
評價設備：Stable Micro System TA XT Plus
評價方法：用質構儀測定比較例和實施例的硬度。
硬度是用質構儀（Texture Analyzer），通過TA（質構儀）的壓縮測試模式測定。在50 mL燒杯中加入實施例和比較例20 g後，安裝用於硬度測定的直徑20 mm鋁探測儀，試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm條件下測定硬度。設備計算出的硬度是第一週期的峰值。
① 製造狀態的硬度 ：當由1劑、2劑構成的處方時，混合前分別對1劑和2劑測定的硬度；僅是由1劑構成的處方時，製造狀態的硬度解釋為與最初塗抹前硬度相同。
② 最初塗抹時硬度： 由1劑、2劑組成的處方時，為混合之後的硬度，由1劑構成時，與製造狀態的硬度相同。
③ 貼合時硬度： 由1劑、2劑構成時，混合的瞬間開始硬度增加，表示在小的壓力下也能發生形變的狀態下的硬度（貼合在所需部位時的硬度）。
④ 要去除之前或藥物釋放結束時硬度： 不再發生硬度增加時的硬度。要去除之前的黏度。 ，藥物釋放結束時的硬度。
當將最終貼附30分鐘且以牙齦炎的治療及預防為目的的處方，由1劑和2劑構成的情況為例時，①製造狀態的硬度，是指混合前各自的硬度；②最初塗抹時硬度，是指塗抹牙齒之前的硬度（由1劑和2劑構成時，為剛剛混合之後的硬度）；③貼合時硬度，是指塗抹牙齒10分鐘後的硬度；④要去除之前或藥物釋放結束時硬度，是指塗抹牙齒30分鐘後的硬度。
2. 壓縮性比較實驗（實驗方法：用質構儀測定）
評價設備：Stable Micro System TA XT Plus
評價方法：用質構儀測定比較例和實施例的壓縮性。
用質構儀（Texture Analyzer），通過TA（質構儀）的壓縮測試模式測定壓縮性。在50 mL 燒杯中加入實施例和在比較例20 g後，安裝用於測定壓縮性的直徑20 mm 鋁探測儀，試驗速度為1.5 mm/s、目標模式為距離、距離為10 mm條件下測定壓縮性。設備計算出的壓縮性是第一週期的面積值。
3. 延展性比較實驗（實驗方法：測定初期長度後，用規定力按壓時延伸的程度）
將每一克（1 g）可變形的試樣製作成橫豎相同長度（1 cm2 ）的形狀後，在其上放置聚乙烯膜（PE film），然後，以在下方看得見該聚乙烯膜的方式放置1 cm2 格板。之後，用恒定的力（2 kgf/cm2 ）按壓，並利用1 cm2 格板測定長度沿橫向延伸的程度，並且平均計算出朝四方延伸的程度，由此計算出延伸率。延伸率測定是在一般實驗室條件下測定，並且在相對濕度為約65%、25 ℃條件下測定。
4. 藥物釋放量比較實驗（實驗方法：釋放實驗後 定量溶液內有效成分濃度）
4-1.操作
試管中加入0.9%氯化鈉溶液500 mL，在藥物釋放試驗期間將試液的溫度保持為32±0.5 ℃。在不吸收、不干擾、不反應的情況下能夠以沉子（sinker）使用的圓盤的上表面，將作為試料的實施例或比較例，以目標貼附面朝向外側的方式固定後，以使貼附有試料的面朝向上方的方式放入試管內，並從此時開始計算藥物釋放時間。將貼附有試料的圓盤，調整為與試管的底部和槳葉（paddle）的葉片（blade）平行。調整槳葉的葉片與試料面的距離保持25±2 mm，每分鐘轉數（rpm）調整為25。採取試液時，在規定位置（槳葉的葉片上方和試液液面的中間位置且與試管壁距離1 cm的位置），試驗開始後30分鐘時採取試液100 mL。
4-2.藥物分析方法
根據藥物以及含量選擇適合的分析方法。例如，當過氧化物的情況下，選擇滴定法；當金屬鹽的情況下，選擇電感耦合等離子體發射光譜儀分析；當天然提取物的情況下，選擇高效液相色譜法分析。
5. 使用便利性比較實驗（黏結力、形態保持力、貼合力、去除力等）
在口腔內目標上塗抹的劑型的特性方面，若塗抹時沾染在手上會導致使用不便，而且，塗抹後放置規定時間內若沾染牙齦或手、以及去除時沾染手也會導致使用不便。濕型的情況下，用手觸摸劑型時會沾染，乾型的情況下，由於其能夠保持形態，因此用手觸摸時不沾染。
[ 效能 / 效果比較實驗 ]
1. 以人為標的的有關牙酸改善的臨床問卷評估
1）實驗標的以及使用法：將實施例2和比較例1，在牙酸部位一天貼附1次，1次10分鐘後去除。
2） 每組以感受到牙酸的15名志願者為標的，使用一周後以3分李克特量表實施了問卷評估。
3）尺度標準
1分：與使用前比較，牙酸症狀相似或者惡化；
2分：比使用前牙酸症狀緩和一些；
3分：比使用前牙酸症狀緩和很多。
2. 以人為標的的有關牙齦炎症狀改善-牙齦疼痛緩和的臨床評價
1）實驗標的以及使用法：將實施例1和3、比較例2，在牙齦疼痛部位一天貼附1次，1次10分鐘後去除。
2） 每組以感受到牙齦疼痛的15名志願者為標的，使用一周後以3分李克特量表實施了問卷評估。
3）尺度標準
1分：與使用前比較，牙齦疼痛症狀相似或者惡化；
2分：比使用前牙齦疼痛症狀緩和一些；
3分：比使用前牙齦疼痛症狀緩和很多。
3. 以利用人工牙齒的體外牙齒美白評估方法評價美白效果
（1）製造羥基磷灰石（HAP）片劑的試片以及著色方法
使用作為形成牙齒96%以上成分的羥基磷灰石，製作了人工牙齒。即，用IR壓力機或壓片機將羥基磷灰石粉末製作成片劑後，在1000 ℃下進行燒結。作為斯圖基（Stookey）方法，將在溶解有茶、咖啡、鐵、黏蛋白的胰酪腖大豆肉湯（trypticase soy broth）溶液中浸漬並乾燥的過程，反復進行一周，從而製作了著色的人工試片。將著色的試片在流水中用牙刷輕輕地洗刷，去除通過水容易溶解或容易去除的污染後進行乾燥，用色彩照度計(chroma meter)測定了初期值L（亮度）。
（2）利用著色的人工試片進行的體外牙齒美白效果評價法
將實施例4和比較例3分別貼附在著色的人工試片後，在作為口腔內條件的37 ℃、98%濕度條件下放置30分鐘，然後，去除實施例和比較例，用水沖洗並乾燥試片後測定了L值。計算了作為貼附前後L值的差值的delta（△） L值。
[貼附前或貼附初期以及要去除之前的硬度比較實驗]
1. 實施例和比較例的各階段的硬度
表 11
Figure 105137710-A0304-0011
如上述表11中記載，本發明實施例的口腔製劑在貼合時，硬度為 5000 g左右或其以下，由於硬度不高，用小的力也能帶來變形，因此，在初期用手指輕輕按壓時，能夠以所需長度擴展，且由於製劑柔軟，具有在牙齦或口腔內異物感少的優點。相反，對於比較例3，由於其沒有硬度，雖然在柔軟性方面與實施例是同等水準，但其是一般的液態凝膠，塗抹後很難保持形態且具有用手指按壓時分散的特性，會沾在手上，另外，容易沾染在牙齦等與其接觸的部位，導致使用不方便，且存在在潮濕的口腔內容易被沖洗掉的缺點。對於比較例5，貼合時由於硬度過高，因此，若塗抹後不迅速貼合則無法形變，而且，由於堅硬，所以存在對柔軟的牙齦產生負擔且硬度增加後藥物溶出也難的缺點。
2. 實施例和比較例的各階段的壓縮性（compressibility）
表 12
Figure 105137710-A0304-0012
如上述表12的記載，本發明實施例的口腔製劑在貼合時壓縮性不高，即，表明在一定時間內進行所需變形不需要太大的力氣，用手指輕輕地按壓時，不僅能夠進行所需的變形，即不僅能夠進行所需大小的變形，而且，在齒列不整齊的情況下，具有可變形為能夠同時填補多個牙齒和牙齒縫隙的優點。相反，對於比較例3，由於其是沒有硬度的一般的液態凝膠，塗抹後很難保持形態且具有用手指按壓時分散的特性，會沾在手上，另外，容易沾染在牙齦等與其接觸的部位，導致使用不方便，且存在在潮濕的口腔內容易沖洗掉的缺點。對於比較例5，在塗抹後的幾分鐘內其壓縮性急劇增加且其值過大，因此，如果塗抹後不迅速貼合，則不能進行形變，因此，存在使用困難且藥物溶出也難的缺點。
3. 實施例和比較例的延展性比較
表 13
Figure 105137710-A0304-0013
從上述表13可確認，本發明的製劑直至去除之前都能夠保持延展性。由於這種延展性，本發明的製劑能夠完全貼合在牙齒縫隙，且也能夠將藥物有效地傳遞至牙齒縫隙以及牙齦之間。
4. 實施例和比較例的藥物釋放量
表 14
Figure 105137710-A0304-0014
從上述表14可確認，實施例在貼附後經過30分鐘時，釋放了最初載入的藥物量中的70重量%以上。但是，在比較例中，確認到去除製劑時硬度變大，藥物釋放受到了限制。
5. 實施例和比較例的使用便利性比較
表 15
Figure 105137710-A0304-0015
從上述表15可確認，本發明的比較例在牙齒表面貼附製劑的過程中藥物沾染在手上，但是本發明的實施例幾乎不沾染在手上，因此，能夠方便地使用。
表 16
Figure 105137710-A0304-0016
從上述表16可確認，與比較例1相比，實施例1具有更顯著的牙酸緩和效果，且與比較例2相比，實施例4具有更顯著的牙齦疼痛症狀緩和效果。
之所以能夠取得該結果，是由於本發明實施例的劑型在牙齒和牙齒縫隙之間的貼合度也高，因而藥效成分能有效地傳遞至目標部位。
另外，比較例1和比較例2相當於牙膏的形態，首次塗抹時（刷牙時）所傳遞藥物的保持時間不長，隨著時間的推移藥效成分逐漸消失，但是，由於本發明實施例的製劑可使藥效成分在規定的時間內穩定地滲透，因此，藥效成分的損失率也更少。
表 17
Figure 105137710-A0304-0017
從上述表17所確認，與比較例3相比，實施例2顯示出更顯著的牙齒美白效果。比較例3是凝膠狀形態，塗抹在牙齒後不能被固定且流淌，因唾液或物理力所損失的量多，相對於載入量，藥效成分傳遞至牙齒的量少，因而牙齒美白效果也明顯下降。
工業實用性
本發明的製劑能夠高度地貼合在牙齒縫隙，因此，能夠將藥物有效地傳遞至牙齒或牙齒縫隙。本發明能夠提供一種塗抹在牙齒時不流淌，從而能夠方便地使用的、可貼附在口腔內的製劑。
T‧‧‧牙齒 1‧‧‧以往的口腔貼附用長條 2‧‧‧藥效成分 10‧‧‧製劑
圖1是表示以往的口腔貼附用長條a和本發明一實施例的製劑b的圖。不同於藥效成分2和長條1配置成單獨不同的層，本發明的實施例的製劑能夠使藥物在製劑內具有分散的形態。
圖2是將本發明的製劑10貼附在牙齒T後去除的過程按照時間的經過表示的示意圖。
圖3是表示將本發明實施例的製劑塗抹於牙齒並貼合後凝固的過程的示意圖。從圖3可確認，本發明的製劑也能夠到達牙齒縫隙。
圖4是本發明的其它實施例中將製劑10貼附在牙齒T後去除的過程按照時間的經過表示的示意圖。
10‧‧‧製劑
T‧‧‧牙齒

Claims (16)

  1. 一種牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其包含一硬化軟膏狀口腔用組合物以及用於口腔內傳遞的一藥效成分；該硬化軟膏狀口腔用組合物在貼附牙齒或牙齒周邊部之前具有軟膏形態；其包含相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移組合物貼附的物質以及幫助藥物釋放的物質；該藥效成分與該硬化軟膏狀口腔用組合物混合後包含在該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑中；該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑貼附在牙齒或牙齒周邊部後，在口腔內濕度以及溫度條件下貼附5分鐘至3小時後，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑實際上喪失成型可能性而硬化；該相轉移物質是卡拉膠(carrageenan)、果膠(pectin)、木葡聚糖(xyloglucan)、結冷膠(gellan gum)、海藻酸銨(ammonium alginate)、海藻酸鎂(magnesium alginate)、海藻酸鉀(potassium alginate)、海藻酸鈉(sodium alginate)、海藻酸鋰(lithium alginate)、殼聚糖(chitosan)、聚乳酸(poly(D,L-lactic acid))、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物(poly(D,L-lactide-co-glycolide))、聚己內酯(polycaprolactone)、聚丙烯酸(卡波姆)(polyacrylic acid(carbopol))、聚乙烯醇縮醛二乙基甘氨酸(polyviny lacetal diethyl aminoacetate(AEA))、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)、聚(甲基丙烯酸)-聚(乙二醇)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol))、聚(D,L-丙交酯)-嵌段-聚(乙二醇) -嵌段-聚(D,L-丙交酯)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide))、聚乙二醇-寡聚羥乙醯基-丙烯酸酯(PEG-oligoglycolyl-acrylate)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(poly(N-isopropyl acrylamide))、乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯(glyceryl monolinoleate)、甘油單花生四烯酸酯(glyceryl monoarachidonate)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或它們的混合物；該相轉移輔助物質，包含選自於由：硫酸鈣(calcium sulfate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、磷酸氫鈣(calcium phosphate dibasic(CaHPO4))、氯化鈣(calcium chloride)、乳酸鈣(calcium lactate)、檸檬酸鈣(calcium citrate)、天冬氨酸鈣(calcium aspartate)、蔗糖酸鈣(calcium saccharate)、氧代戊酸鈣(calcium oxovalerate)、葡萄糖酸鈣(calcium gluconate)、乳糖醛酸鈣(calcium lactobionate)和葡萄糖乳酸鈣(calcium lactogluconate)的鈣離子提供源；碳酸鋇(barium carbonate)、碳酸鋅(zinc carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、四硼酸鹽(tetraborate)或三聚磷酸鹽(tripolyphosphate)的螯合劑；乙酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、硼酸或其混合物或其鹽；及氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物； 所組成的群組中的任意一種以上；該提高相轉移物質貼附的物質，包含增稠用沉降性二氧化矽、膠體二氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚甲基乙烯基醚和馬來酸共聚物(poly methyl vinyl ether and maleic acid copolymers)、蟲膠(shellac)、松香(rosin)、泊洛沙姆(poloxamer)、透明質酸(hyaluronic acid)、丙烯酸酯共聚物(acrylate copolymer)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC))、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose(HPC))、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、乙基纖維素(ethyl cellulose)或它們的混合物或它們的交聯體；以及該幫助上述藥物釋放的物質包含至少一酸及至少一鹼，且其中該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑是由1劑和2劑組成的2劑型，一劑型中含有酸，另一劑型中含有鹼。
  2. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，實際上喪失成型可能性而硬化是指，將該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑塗抹在牙齒或牙齒周邊部後經過5分鐘至3小時的時刻，通過設置有6號或7號轉子的布魯克菲爾德黏度計，在20℃的溫度下以5~20rpm測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑的黏度值為5000cps以上。
  3. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，將該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑塗抹在牙齒或牙齒周邊部後經過5分鐘至3小時的時刻後所測定的黏度增加了將該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑塗抹在牙齒或牙齒周邊部時測定的黏度的2倍以上。
  4. 一種具有延展性的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，具有延展性，其包含具有延展性的口腔用組合物以及用於口腔內傳遞的藥效成分；該具有延展性的口腔用組合物在貼附牙齒或牙齒周邊部之前具有延展性；其包含相轉移物質、相轉移輔助物質、提高相轉移組合物貼附的物質以及幫助藥物釋放的物質；該藥效成分與該具有延展性的口腔用組合物混合而分散在該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑中；該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑貼附在牙齒或牙齒周邊部後，在口腔內濕度以及溫度條件下貼附5分鐘至3小時後，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑實際上喪失成型可能性而硬化；該相轉移物質是卡拉膠(carrageenan)、果膠(pectin)、木葡聚糖(xyloglucan)、結冷膠(gellan gum)、海藻酸銨(ammonium alginate)、海藻酸鎂(magnesium alginate)、海藻酸鉀(potassium alginate)、海藻酸鈉(sodium alginate)、海藻酸鋰(lithium alginate)、殼聚糖(chitosan)、聚乳酸(poly(D,L-lactic acid))、聚丙交酯-羥基乙酸共聚物(poly(D,L-lactide-co-glycolide))、聚己內酯(polycaprolactone)、聚丙烯酸(卡波姆)(polyacrylic acid(carbopol))、聚乙烯醇縮醛二乙基甘氨酸(polyviny lacetal diethyl aminoacetate(AEA))、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)、聚(甲基丙烯酸)-聚(乙二醇)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol))、聚(D,L-丙交酯)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(D,L-丙交酯)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide))、聚乙二醇-寡聚羥乙醯基-丙 烯酸酯(PEG-oligoglycolyl-acrylate)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(poly(N-isopropyl acrylamide))、乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯(glyceryl monolinoleate)、甘油單花生四烯酸酯(glyceryl monoarachidonate)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或它們的混合物；該相轉移輔助物質，包含選自於由：硫酸鈣(calcium sulfate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、磷酸氫鈣(calcium phosphate dibasic(CaHPO4))、氯化鈣(calcium chloride)、乳酸鈣(calcium lactate)、檸檬酸鈣(calcium citrate)、天冬氨酸鈣(calcium aspartate)、蔗糖酸鈣(calcium saccharate)、氧代戊酸鈣(calcium oxovalerate)、葡萄糖酸鈣(calcium gluconate)、乳糖醛酸鈣(calcium lactobionate)和葡萄糖乳酸鈣(calcium lactogluconate)的鈣離子提供源；碳酸鋇(barium carbonate)、碳酸鋅(zinc carbonate)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、四硼酸鹽(tetraborate)或三聚磷酸鹽(tripolyphosphate)的螯合劑；乙酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、硼酸或其混合物或其鹽；及氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物；所組成的群組中的任意一種以上；該提高相轉移物質貼附的物質，包含增稠用沉降性二氧化矽、膠體二氧化矽、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚甲基乙烯基醚和馬來酸共聚物(poly methyl vinyl ether and maleic acid copolymers)、蟲膠(shellac)、松香(rosin)、泊洛沙姆(poloxamer)、透明質酸(hyaluronic acid)、丙烯酸酯共聚物(acrylate copolymer)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC))、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose(HPC))、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、乙基纖維素(ethyl cellulose)或它們的混合物或它們的交聯體；以及該幫助上述藥物釋放的物質包含至少一酸及至少一鹼，且其中該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑是由1劑和2劑組成的2劑型，一劑型中含有酸，另一劑型中含有鹼。
  5. 如請求項4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，通過質構儀(TA)的壓縮模式測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑貼附時初期硬度為0.1g至20000g以內。
  6. 如請求項4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，通過質構儀(TA)的壓縮模式測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑去除時最終硬度為40000g以下。
  7. 如請求項6所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，去除時是將該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑貼附在牙齒或牙齒周邊部30分鐘以後，是向口腔內釋放的藥物量為最初的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑所包含藥物的60重量%以上的時間。
  8. 如請求項4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，通過質構儀(TA)的壓縮模式測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑貼附時的初期壓縮性(compressibility)為0.1gs至30000gs。
  9. 如請求項4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，通過質構儀(TA)的壓縮模式測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑去除時的最終壓縮性(compressibility)為50000gs以下。
  10. 如請求項4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑在貼附初期被施加力按壓時其面積延展。
  11. 如請求項1或4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該藥效成分是氟化鈉(sodium fluoride)、氟化亞錫(stannous fluoride)、氟化銦(indium fluoride)、氟化胺(amine fluoride)、單氟磷酸鈉(sodium monofluorophosphate)、焦磷酸四鈉(tetrasodium pyrophosphate,TSPP)、酸式焦磷酸鈉(sodium acid pyrophosphate,SAPP)、三聚磷酸鈉(sodium tripolyphosphate,STP)、焦磷酸鈉鉀(sodium potassium pyrophosphate)、焦磷酸四鉀(tetrapotassium pyrophosphate)、酸性偏磷酸鈉(acidic sodium metaphosphate)、酸性聚磷酸鈉(acidic sodium polyphosphate)、三氯生(triclosan)、醋酸氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根鹼(sanguinarine)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、水楊醯苯胺(salicylanilide)、溴化度米芬(domiphen bromide)、氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride,CPC)、十四烷基氯化吡啶(tetradecylpyridinium chloride,TPC)、阿司匹林(aspirin)、酮咯酸(ketorolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、硫胺素(thiamine)、核黃素(riboflavin)、煙酸(nicotinic acid)、泛酸(pantothenic acid)、吡哆醇(pyridoxine)、生物素(biotin)、葉 酸(folic acid)、維生素B12(vitamin B12)、硫辛酸(lipoic acid)、維生素C(ascorbic acid)、維生素A(vitamin A)、維生素D(vitamin D)、維生素E(vitamin E)、維生素K(vitamin K)、玉米不皂化定量提取物、厚樸提取物、沒藥、拉坦尼根、甘菊、聚甲酚磺醛、積雪草定量提取物、肉豆蔻提取物、泛醯醇(dexpanthenol)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、乙醯水楊酸(acetyl salicylic acid)、氯化鋅、磷酸鉀、二磷酸鉀(potassium diphosphate)、氯化鈣、草酸、草酸鉀、草酸鐵(ferric oxalate)、或它們的混合物。
  12. 如請求項1或4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，該2劑型的1劑和2劑混合後被塗抹在牙齒或牙齒周邊部上，且為了塗抹在牙齒或牙齒周邊部上，將1劑和2劑混合後所測定的黏度與混合前相比上升，該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑喪失成型可能性而被硬化。
  13. 如請求項1或4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，2劑型的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑的在1劑或2劑中包含該藥效成分，或者1劑和2劑中均包含該藥效成分。
  14. 如請求項1所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其中，塗抹牙齒或牙齒周邊部經過5分鐘至3小時後，在32℃、1個標準大氣壓下測定的該牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑的水溶解度為小於20重量%。
  15. 如請求項1或4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，更包含一支撐層。
  16. 如請求項1或4所述的牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑，其具有延展性，且包含： 一口腔用組合物，在貼附牙齒或牙齒周邊部之前具有軟膏形態而貼附後硬化；以及一藥效成分，用於口腔內傳遞。
TW105137710A 2015-11-24 2016-11-17 牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑 TWI759273B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0164928 2015-11-24
KR1020150164928A KR101808802B1 (ko) 2015-11-24 2015-11-24 경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR1020150171541A KR101964840B1 (ko) 2015-12-03 2015-12-03 가단성 구강 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR10-2015-0171541 2015-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201720412A TW201720412A (zh) 2017-06-16
TWI759273B true TWI759273B (zh) 2022-04-01

Family

ID=58763325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105137710A TWI759273B (zh) 2015-11-24 2016-11-17 牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11083671B2 (zh)
EP (1) EP3381449A4 (zh)
JP (1) JP7023852B2 (zh)
CN (1) CN108289860A (zh)
AU (1) AU2016360949B2 (zh)
HK (1) HK1257752A1 (zh)
TW (1) TWI759273B (zh)
WO (1) WO2017090921A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11083671B2 (en) 2015-11-24 2021-08-10 Lg Household & Health Care Ltd. Preparation for attaching to teeth or surrounding part of teeth
WO2017169038A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 株式会社ジーシー 容器入りシリンジ
CN108743408A (zh) * 2018-09-01 2018-11-06 金旭环保制品（深圳）有限公司 一种牙齿美白清洁巾
CA3162481A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Yong-Beom JEONG Patch attachable to teeth
CN115813805A (zh) * 2022-11-25 2023-03-21 苏州中化药品工业有限公司 一种新型口腔牙齿清洁剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964164A (en) * 1973-02-05 1976-06-22 Hesselgren Sven Gunnar Method of applying preventive and therapeutic agents
US20020197214A1 (en) * 2001-05-17 2002-12-26 Alexander Bublewitz Chemically curing dental bleaching material
WO2007066837A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Lg Household & Health Care Ltd. Delivery system for tooth whitening component using in situ gelling

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5279018A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Kuraray Co Ltd Analgesic embrocation
JPS62215520A (ja) * 1985-10-18 1987-09-22 Nitto Electric Ind Co Ltd 粘着性ゲル組成物
JP2543516B2 (ja) 1987-03-09 1996-10-16 三井石油化学工業株式会社 歯科用硬化性接着剤
IE61346B1 (en) * 1988-11-02 1994-11-02 Genentech Inc A permeable material to fit around the teeth or gums of a mammal
US5989569A (en) 1997-06-06 1999-11-23 The Procter & Gamble Company Delivery system for a tooth whitener using a permanently deformable strip of material
WO2001070178A2 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Dentsply International Inc. Tooth whitening composition
JP4841733B2 (ja) * 2001-01-31 2011-12-21 三笠製薬株式会社 創傷治療用製剤
US6620405B2 (en) 2001-11-01 2003-09-16 3M Innovative Properties Company Delivery of hydrogel compositions as a fine mist
JP4202656B2 (ja) * 2002-02-19 2008-12-24 サンスター株式会社 局所投与型徐放性軟膏
TWI345473B (en) * 2002-07-05 2011-07-21 Neochemir Inc Carbon dioxide agent for external use and the stuff for preparation of the same
US6893629B2 (en) 2002-10-30 2005-05-17 Isp Investments Inc. Delivery system for a tooth whitener
US6814794B2 (en) * 2002-11-06 2004-11-09 Ultradent Products, Inc. Temporary dental cements having reduced tooth sensitivity
US7060625B2 (en) * 2004-01-27 2006-06-13 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Imprint stamp
JP2005232043A (ja) * 2004-02-18 2005-09-02 Gc Corp 抗菌性歯科用組成物
KR100623859B1 (ko) * 2004-09-06 2006-09-19 주식회사 엘지생활건강 용시 겔화를 이용한 치아 미백 성분 전달 시스템
KR20060089892A (ko) 2005-02-03 2006-08-10 주식회사 엘지생활건강 발열 특성이 있는 구강 위생 조성물
JP4677029B2 (ja) * 2005-03-18 2011-04-27 エル・ジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミティッド 歯牙美白剤
WO2007064519A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Gic Innovations Company Vehicles for oral care with magnolia bark extract
EP2026756B1 (en) 2006-05-22 2020-06-17 Syncera, Inc. Resorbable polymer compositions for use in medicine, dentistry, and surgery
KR100805635B1 (ko) 2006-07-06 2008-02-20 주식회사 엘지생활건강 안정성이 강화된 상전이 구취제거제
US20100130622A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Kazuo Nagai Pharmaceutical preparation for preventing and/or treating periodontal disease, agent for oral hygiene comprising thereof, and food comprising thereof
US8790707B2 (en) * 2008-12-11 2014-07-29 3M Innovative Properties Company Surface-treated calcium phosphate particles suitable for oral care and dental compositions
KR102028539B1 (ko) 2013-11-20 2019-10-04 주식회사 엘지생활건강 치아 미백용 키트
KR102182976B1 (ko) 2014-03-26 2020-11-25 주식회사 엘지생활건강 치아 또는 치아 주변 조직 부착용 패치
US11083671B2 (en) 2015-11-24 2021-08-10 Lg Household & Health Care Ltd. Preparation for attaching to teeth or surrounding part of teeth
KR101808802B1 (ko) 2015-11-24 2017-12-13 주식회사 엘지생활건강 경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제
CN114306214A (zh) * 2016-01-13 2022-04-12 株式会社Lg生活健康 口腔用制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964164A (en) * 1973-02-05 1976-06-22 Hesselgren Sven Gunnar Method of applying preventive and therapeutic agents
US20020197214A1 (en) * 2001-05-17 2002-12-26 Alexander Bublewitz Chemically curing dental bleaching material
WO2007066837A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Lg Household & Health Care Ltd. Delivery system for tooth whitening component using in situ gelling

Also Published As

Publication number Publication date
JP7023852B2 (ja) 2022-02-22
EP3381449A4 (en) 2019-07-10
JP2018535267A (ja) 2018-11-29
US20220117856A1 (en) 2022-04-21
CN108289860A (zh) 2018-07-17
AU2016360949A1 (en) 2018-07-05
AU2016360949B2 (en) 2022-09-08
WO2017090921A1 (ko) 2017-06-01
EP3381449A1 (en) 2018-10-03
US11083671B2 (en) 2021-08-10
HK1257752A1 (zh) 2019-10-25
US20180344582A1 (en) 2018-12-06
TW201720412A (zh) 2017-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI759273B (zh) 牙齒或牙齒周邊部貼附用製劑
JP7254854B2 (ja) 口腔用製剤
KR102445889B1 (ko) 경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR101808802B1 (ko) 경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR102010417B1 (ko) 구강용 제제
KR101964840B1 (ko) 가단성 구강 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR102048372B1 (ko) 구강용 제제
KR102089536B1 (ko) 마우스밴드
KR102305598B1 (ko) 구강용 제제
KR102324872B1 (ko) 가단성 구강 조성물을 포함하는 구강용 제제
KR102361364B1 (ko) 구강용 제제
KR102361348B1 (ko) 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제