TWI759126B - 使用乳酸菌菌株的液態培養物來抗發炎以及治療發炎性障礙 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示乳酸菌菌株的液態培養物可被用來抗發炎。本發明亦揭示該乳酸菌菌株的液態培養物可被用來治療發炎性障礙。
Description
本發明是有關使用乳酸菌菌株的液態培養物(liquid culture of lactic acid bacteria strains)來抗發炎(anti-inflammation)。本發明亦有關使用該乳酸菌菌株的液態培養物來治療發炎性障礙(inflammatory disorders)。
發炎(inflammation)意指生物體的免疫系統(immune system)為了抵抗外部壓力刺激(external stressful stimuli)或病原體(pathogen)之入侵所產生的一種保護反應。在發炎的過程中，受損傷的細胞或組織會釋放出大量的趨化激素(chemokines)，使得免疫細胞(immune cells)[諸如多核白血球(polynuclear leukocytes)、單核球(monocytes)、巨噬細胞(macrophages)以及肥大細胞(mast cells)]往受損傷之處聚集，接而被活化並藉由促進自身的前發炎性基因(proinflammatory genes)[包括環加氧酶-2基因(cyclooxygenase-2 gene,COX-2
gene)以及誘導性一氧化氮合成酶基因(inducible nitric oxide synthase gene,iNOS
gene)]的表現來生成各種前發炎性細胞激素(proinflammatory cytokines)[諸如介白素-1 (interleukin-1, IL-1)、IL-6、IL-12、IL-18、IL-1α、IL-1β、干擾素-γ (interferon-γ, IFN-γ)以及腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)]，以加強發炎反應。然而，當發炎反應持續過久時會使得這些前發炎性細胞激素累積過多而對細胞或組織造成損害。此時，免疫細胞[諸如調節性T細胞(regulatory T cells, Tregs)]便會藉由生成各種抗發炎性細胞激素(anti-inflammatory cytokines)[亦被稱為免疫調節性細胞激素(immunoregulatory cytokines)][諸如IL-10以及轉變生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)]來抑制前發炎性細胞激素的表現，進而維持免疫系統的平衡，而此即為免疫調節(immunoregulation)的一重要機制。
然而，當免疫調節失調時會使得生物體因過度的發炎反應而造成發炎性障礙(inflammatory disorders)，常見的發炎性障礙包括自體免疫疾病(autoimmune disease)[諸如全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、炎症性腸病(inflammatory bowel disease)、格雷氏病(Graves' disease)、乳糜瀉(celiac disease)以及第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)]以及過敏(allergy)。
近年來，藉由抑制免疫細胞的活化、降低各種前發炎性細胞激素的生成或者刺激各種抗發炎性細胞激素的生成來緩解發炎反應已經成為全球研究抗發炎藥物(anti-inflammatory drugs)的重要方向之一。然而，現今西方醫學中所使用的免疫抑制藥物(immunosuppressive drugs)[諸如環孢素(cyclosporin)]以及抗發炎藥物[諸如皮質類固醇(corticosteroids)]在臨床應用上存在有療效不佳以及容易產生副作用(side effect)的問題。因此，本領域的相關研究人員皆致力於發展出可以有效地抗發炎並且不會產生非所欲的副作用的藥物。
乳酸菌(lactic acid bacteria, LAB)是屬於一般被公認為安全的(generally recognized as safe, GRAS)並且是為人所熟悉與廣泛使用的益生菌(probiotics)。常見的乳酸菌包括：乳酸桿菌屬(Lactobacillus
)、乳球菌屬(Lactococcus
)、小球菌屬(Pediococcus
)、腸球菌屬(Enterococcus
)、鏈球菌屬(Streptococcus
)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium
)、芽孢桿菌屬(Bacillus
)以及明串珠菌屬(Leuconostoc
)等。
已有許多研究指出，乳酸菌具有緩和乳糖不耐症(lactose intolerance)、抗菌(anti-bacterial)、抗疲勞(anti-fatigue)、抗癌(anti-cancer)以及降血壓(antihypertension)等功效。例如，申請人於「益生菌：技術及產業化－第十二屆益生菌與健康國際研討會」所發表的研討會論文[名稱：不同乳酸菌代謝化合物對抗***病原菌之比較及其女性生殖道抗菌産品之開發(Comparison of the inhibition effect of lactic acid bacteria fermentation metabolites on different vaginal pathogens and developing gynecological probiotic products)]中，謝佩珊等人將不同的乳酸菌菌株{包括植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum
) LPL28以及乳酸雙歧桿菌(Bifidobacterium lactis
) CP-9 [又被稱為動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis
subsp. lactis
) CP-9]}的乳清上澄液以及發酵液拿來進行關於生殖道病原菌的抗菌能力測試。實驗結果顯示，該等乳酸菌菌株皆具有良好的抗菌效用。
在Lee M.C.et al
. (2019),Nutrients
, doi: 10.3390/nu11092003中，Lee M.C.等人對小鼠投藥以長雙歧桿菌長型亞種(Bifidobacterium longum
subsp.longum
) OLP-01，繼而將該小鼠拿來進行身體性能測試(physical performance tests)[包括抓力(grip strength)以及耐久時間(endurance time)]，並在該小鼠運動後測量其與疲勞(fatigue)和損傷(injury)有關的生化指標(biochemical indicators)[包括乳酸、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)以及肌酸激酶(creatine kinase, CK)]的位準。實驗結果顯示，長雙歧桿菌長型亞種OLP-01能夠有效地提升小鼠的抓力與耐力，並且亦能夠降低與疲勞和損傷有關的生化指標的位準，因而具有健康促進(health-promoting)、性能改善(performance-improving)以及疲勞減緩(fatigue-ameliorating)的功效。
在Wong C.B.et al
. (2003),J. Funct. Foods
, 54:506-519中，Wong C.B.等人經由活體內動物實驗而發現到長雙歧桿菌長型亞種BB536可以有效地刺激前發炎性細胞激素(包括IL-6、IL-1β以及TNF-α)的生成，並藉此增強宿主對抗癌細胞的免疫反應，進而達到抗癌的效用。
經研究，申請人意外地發現，植物乳桿菌LPL28 (又被稱為植物乳酸桿菌BCRC 910536)、乳酸雙岐桿菌CP-9 (又被稱為動物雙歧桿菌乳亞種BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長型亞種OLP-01 (又被稱為長雙歧桿菌長雙歧亞種BCRC 910875)的液態培養物具有優異的抗發炎之效用，因而被預期可供用於抗發炎以及治療發炎性障礙。
發明概要
於是，在第一個方面，本發明提供一種乳酸菌菌株的液態培養物供應用於製備一用來抗發炎之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株是選自於由下列所構成的群組：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)、長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)，以及它們的組合。
在第二個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有發炎之個體的方法，其包括對該個體投予一如上所述的乳酸菌菌株的液態培養物。
在第三個方面，本發明提供一種乳酸菌菌株的液態培養物供應用於製備一用來治療一發炎性障礙之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株是選自於由下列所構成的群組：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)、長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)，以及它們的組合。
在第四個方面，本發明提供一種用於治療一具有或被懷疑具有一發炎性障礙之個體的方法，其包含有對該個體投予一如上所述的乳酸菌菌株的液態培養物。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
在開發可用於抗發炎的藥物上，申請人意外地發現到，單獨使用或組合使用植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum
) LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis
subsp. lactis
) CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種(Bifidobacterium longum
subsp.longum
) OLP-01 (BCRC 910875)的液態培養物(liquid culture)皆可以有效地刺激人類周邊血液單核細胞(human peripheral blood mononuclear cells, human PBMCs)分泌抗發炎性細胞激素(anti-inflammatory cytokines)[包括轉變生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)以及介白素-10 (interleukin-10, IL-10)]來達到抗發炎的效用，至於其他同屬不同物種或相同菌種的分離株則具有明顯較差的效用，或甚至不具有此效用。因此，申請人認為：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的液態培養物具有發展成為抗發炎藥物的高潛力。於是，本發明提供一種乳酸菌菌株的液態培養物供應用於製備一用來抗發炎之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株是選自於由下列所構成的群組：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)、長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)，以及它們的組合。
較佳地，該乳酸菌菌株是一含有植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的組合。
依據本發明，在該組合中，植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的重量比可落在1：0.3：0.3至1：3：3的範圍內。在本發明的一個較佳具體例中，植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的重量比為1：1：1。
依據本發明，該液態培養物是藉由將具有一範圍落在105
至1010
CFU/mL內之細菌濃度的該等乳酸菌菌株培養於一適於生長的液態培養基中而被獲得。在本發明的一個較佳具體例中，該等乳酸菌菌株具有一範圍落在106
至1010
CFU/mL內的細菌濃度。
如本文中所使用的，術語“培養(culturing)”、“發酵(fermentation)”以及“培育(cultivation)”可被交換地使用。
依據本發明，適用於培養該等菌株的液態培養基是熟習此項技藝者所熟知的，這包括，但不限於：MRS肉湯培養基(MRS broth)，以及含有牛奶乳清的培養基(medium containing milk whey, MMW)。
依據本發明，適用於本發明的液態培養基包含有一選自於由下列所構成之群組中的碳源(carbon source)：葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、麥芽糖(maltose)、半乳糖(galactose)、甘露糖(mannose)、海藻糖(trehalose)、澱粉(starch)、糖蜜(molasses)、馬鈴薯澱粉(potato starch)、玉米澱粉(corn starch)、麥芽萃取物(malt extract)、麥芽糊精(maltodextrin)，以及它們的組合。較佳地，該液態培養基包含有2-5%的葡萄糖和/或麥芽糊精作為碳源。在本發明的一個較佳具體例中，該液態培養基包含有3%之葡萄糖與麥芽糊精的混合物。
依據本發明，適用於本發明的液態培養基包含有一選自於由下列所構成之群組中的氮源(nitrogen source)：(NH4
)2
SO4
、(NH4
)3
PO4
、NH4
NO3
、NH4
Cl、酪蛋白胺基酸(casamino acid)、尿素(urea)、蛋白腖(peptone)、聚蛋白腖(polypeptone)、胰化腖(tryptone)、肉類萃取物(meat extract)、酵母萃取物(yeast extract)、酵母粉(yeast powder)、牛奶、大豆粉(soybean flour)、乳清，以及它們的組合。較佳地，該液態培養基包含有5-30%牛奶以及1-10%大豆粉。
有關培養的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。在此方面，可以參考，例如，Hsieh P.S.et al
. (2013),New Microbiol.
, 36:167-179。
依據本發明，該培養是在一範圍落在25℃至40℃內的溫度下被進行。在本發明的一個較佳具體例中，該培養是於37℃下被進行。
依據本發明，該培養被進行歷時一段範圍落在20至40小時內的時間。在本發明的一個較佳具體例中，該培養被進行歷時24小時。
依據本發明，該液態培養物可含有109
CFU/mL以下的菌體。較佳地，該液態培養物是一實質上不含有菌體的流體。
如本文中所使用的，術語“實質上不含有(substantially free of)”意指一被具體指明的組分缺少有意義的含量。較佳地，該組分的含量對於該液態培養物的性質不具有可測量的影響(measurable effect)。更佳地，該液態培養物完全不含有該組分。
依據本發明，該實質上不含有菌體的流體是藉由對該液態培養物進行一分離處理而被獲得。
依據本發明，該分離處理是選自於下列所構成的群組：離心處理(centrifugation treatment)、濃縮處理(concentration treatment)，以及它們的組合。
在本發明的一個較佳具體例中，該不含有菌體的流體是藉由對該液態培養物進行離心處理而被獲得。
依據本發明，該液態培養物進一步被進行一乾燥處理，而得到一呈粉末狀的產物。
依據本發明，該組成物可以是一藥學組成物(pharmaceutical composition)或一食品組成物(food composition)。
在某些具體例中，該組成物是一藥學組成物。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥(oral administration)或局部投藥(topical administration)之劑型(dosage form)。
依據本發明，該藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥的劑型，這包括，但不限於：無菌的粉末、錠劑(tablet)、片劑(troche)、***錠(lozenge)、丸劑(pellet)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、濃漿(slurry)、滴劑(drop)以及類似之物。
依據本發明，該藥學組成物亦可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部地施用於皮膚上的外部製劑(external preparation)，這包括，但不限於：乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、粉末(powder)、氣溶膠(aerosol)、噴霧(spray)、乳液(lotion)、乳漿(serum)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、懸浮液(suspension)、油膏(salve)以及繃帶(bandage)。
在某些具體例中，該組成物是一食品組成物，例如呈一食品添加物(food additive)的形式，其可以被添加至一可食性材料(edible material)中以製備一供人類或動物食用的食品產品。依據本發明，該食物產品的實例可包括，但不限於：流體乳品(fluid milk products)，例如牛奶(milk)以及濃縮牛奶(concentrated milk)；發酵乳品(fermented milk)，例如優酪乳(yogurt)、酸乳(sour milk)以及冷凍優格(frozen yogurt)；奶粉(milk powder)；冰淇淋(ice cream)；乳酪(cream cheeses)；乾酪(dry cheeses)；豆奶(soybean milk)；發酵豆奶(fermented soybean milk)；蔬果汁(vegetable-fruit juices)；果汁(fruit juices)；流質飲料(liquid drinks)；運動飲料(sports drinks)；甜點(confectionery)；果凍(jelly)；糖果(candies)；健康食品(health foods)；動物飼料(animal feeds)；以及膳食補充品(dietary supplements)。
依據本發明，該組成物可進一步包含有一選自於由下列所構成之群組中的益生菌菌株的液態培養物：嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus
) TYCA06 (BCRC 910813)、羅伊氏乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri
) GL-104 (BCRC 910404)、唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius
subsp.salicinius
)(水楊苷亞種) AP-32 (BCRC 910437)、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus
) F-1 (BCRC 910469)、長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum
subsp.infantis
) BLI-02 (BCRC 910812)，以及它們的組合。
較佳地，當該乳酸菌菌株是植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)時，該益生菌菌株是一含有嗜酸乳酸桿菌TYCA06 (BCRC 910813)、唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)以及長雙歧桿菌嬰兒亞種BLI-02 (BCRC 910812)的組合。
依據本發明，在該組成物中，植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、嗜酸乳酸桿菌TYCA06 (BCRC 910813)、唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)以及長雙歧桿菌嬰兒亞種BLI-02 (BCRC 910812)的重量比可落在1：0.25：0.25：0.25至1：4：4：4的範圍內。在本發明的一個較佳具體例中，植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、嗜酸乳酸桿菌TYCA06 (BCRC 910813)、唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)以及長雙歧桿菌嬰兒亞種BLI-02 (BCRC 910812)的重量比為1：1：1：1。
本發明亦提供一種用於治療一具有或被懷疑具有發炎之個體的方法，其包括對該個體投予(administering)一如上所述的乳酸菌菌株的液態培養物。
如本文中所使用的，術語“投予(administering)”以及“投藥”可被交換地使用。
如本文中所使用的，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防(preventing)、減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)、或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性(severity)的進展(progression)。
依據本發明，該乳酸菌菌株的液態培養物的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被改善的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被改善的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。而有關投藥劑量與投藥次數的選擇是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
本發明亦提供一種乳酸菌菌株的液態培養物供應用於製備一用來治療一發炎性障礙(inflammatory disorders)之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株是選自於由下列所構成的群組：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)、長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)，以及它們的組合。
較佳地，該乳酸菌菌株是一含有植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的組合。
依據本發明，該發炎性障礙包括，但不限於：自體免疫疾病(autoimmune disease)、過敏(allergy)、器官移植排斥(organ transplant rejection)，以及它們的組合。較佳地，該發炎性障礙是一選自於由下列所構成之群組中的自體免疫疾病：全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、炎症性腸病(inflammatory bowel disease)、格雷氏病(Graves' disease)、乳糜瀉(celiac disease)、第1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus)。
本發明亦提供一種用於治療一具有或被懷疑具有一發炎性障礙之個體的方法，其包含有對該個體投予一如上所述的乳酸菌菌株的液態培養物。
依據本發明，該乳酸菌菌株的液態培養物的投藥劑型、投藥途徑以及可供使用之藥學上可接受的載劑是如上面所述者。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。實施例 一般實驗方法：
1. 統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中，各組的實驗被重複3次，而實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準誤差(standard error of the mean, SEM)”來表示。所有的數據是藉由雙尾史徒登氏t-試驗(two-tailed Student’s t-test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是p
＜0.05，這表示有統計學顯著性(statistical significance)。實施例 1. 乳酸菌菌株的培養濾液 (culture filtrate) 在活體外抗發炎效用 (in vitro
anti-inflammatory effect) 上的評估
在本實施例中，不同種的乳酸菌菌株的培養濾液被拿來與人類周邊血液單核細胞(human peripheral blood mononuclear cells, human PBMCs)進行培養，並選用發炎性細胞激素(anti-inflammatory cytokines)轉變生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)以及介白素-10 (interleukin-10, IL-10)的表現量作為指標，以評估各種乳酸菌菌株的培養濾液在活體外的抗發炎效用。 實驗材料：
1. 人類PBMCs細胞的製備：
20至40歲的健康人類志願者是來自於豐華生物科技股份有限公司(GLAC BIOTECH CO., LTD.)的員工。
對健康人類志願者進行血液的抽取，並以檸檬酸葡萄糖(ACD)溶液[acid citrate dextrose (ACD) solution]作為抗凝血劑(anticoagulants)。接著，添加至Ficoll-Paque™ PLUS的離心管中並於4℃下以720 g來進行密度-梯度離心(density-gradient centrifugation)歷時30分鐘，然後收取淋巴細胞層(lymphocyte layer)。之後，以紅血球溶解緩衝溶液(RBC lysis buffer)來溶解紅血球，繼而於4℃下以3,000 rpm來進行離心歷時10分鐘以除去殘存的紅血球。而由此所得到的人類PBMCs細胞以含有10% FBS的RPMI 1640培養基來調整細胞濃度至4×106
細胞/mL備用。
2. 乳酸菌菌株：
在下面實驗中拿來進行功效評估的乳酸菌菌株已被寄存於台灣的食品工業發展研究所(Food Industry Research and Development Institute, FIRDI)的生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center, BCRC)(300新竹市食品路331號，台灣)。為表清楚，該等乳酸菌菌株的相關資訊(包括：名稱、相關出處、寄存編號以及寄存日期)已被整合於下面表1中。
表1. 各個乳酸菌菌株的相關資訊
| 菌株 | 相關出處 | 寄存編號 | 寄存日期 |
| 植物乳酸桿菌 (Lactobacillus plantarum ) LPL28 | 「益生菌：技術及產業化－第十二屆益生菌與健康國際研討會」所發表的研討會論文(同上述) | BCRC 910536 | 2011/12/27 |
| CGMCC No. 17954 | 2019/06/18 | ||
| 動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis subsp. lactis ) CP-9 | TW I572713 B | BCRC 910645 | 2014/08/21 |
| CCTCC M 2014588 | 2014/11/24 | ||
| 長雙歧桿菌長雙歧亞種(Bifidobacterium longum subsp.longum ) OLP-01 | Lee M.C.et al . (2019) (同上述) | BCRC 910875 | 2019/02/22 |
| CGMCC No. 17345 | 2019/03/18 | ||
| 嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus ) TYCA06 | TW I701034 B | BCRC 910813 | 2018/01/18 |
| CGMCC No. 15210 | 2018/01/15 | ||
| 唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius subsp.salicinius ) AP-32 | TW I384990 B | BCRC 910437 | 2009/07/30 |
| CCTCC M 2011127 | 2011/04/10 | ||
| 長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp.infantis ) BLI-02 | TW I701034 B | BCRC 910812 | 2018/01/18 |
| CGMCC No. 15212 | 2018/01/15 |
為供比較，亦有使用下列乳酸菌菌株：申請人從泡菜中所分離出的植物乳酸桿菌gL-128、從豬隻的糞便中所分離出的動物雙歧桿菌乳亞種gL-293、從健康人體的腸道中所分離出的長雙歧桿菌長雙歧亞種gL-411，以及從人類的母乳中所分離出的雙歧型雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum
) gL-306以及短型雙歧桿菌(Bifidobacterium breve
) gL-57。
3. 各種乳酸菌菌株的培養濾液的製備：
首先，將上面第2項當中所述的11種乳酸菌菌株分別接種至MRS肉湯培養基(MRS broth)(BD Biosciences)中，並於37℃下進行培養歷時約20-24小時，所形成的培養物被使用作為接種源(inoculum)。接著，將各種乳酸菌菌株的接種源分別以一約為1-3% (v/v)的接種量接種至添加有5-30%牛奶、1-10%大豆粉以及3%之葡萄糖-麥芽糊精的混合物的MRS肉湯培養基中，並於37℃下進行培養歷時24小時。之後，於約3,000-6,000 rpm下進行離心歷時60分鐘使菌體沉澱，然後收集上澄液並進行加熱滅菌處理，藉此而得到這11種乳酸菌菌株的培養濾液。
在進行下面的實驗之前，申請人有先對該11種乳酸菌菌株的培養濾液進行噴霧乾燥處理(spray-drying treatment)，然後以適量的RPMI 1640培養基予以溶解並將濃度調整為30 g/L。 實驗方法： A、 對人類 PBMCs 細胞進行乳酸菌菌株的培養濾液的處理：
首先，將依據上面“實驗材料”的第1項當中所得到的人類PBMCs細胞分成1個正常對照組(normal control)、1個正對照組(positive control)、7個實驗組(亦即實驗組P、A、L、PA、PL、AL以及PAL)以及5個比較實驗組(亦即比較實驗組P、A、L、B1以及B2)。將各組細胞分別以一為1×105
細胞/井的數量培養於含有0.2 mL的RPMI 1640培養基[添加有10% FBS以及1%盤尼西林-鏈黴素(penicillin-streptomycin, PS)]的96-井培養盤(96-well plate)中，並在培養箱(37℃，5% CO2
)中進行培養歷時48小時。
接著，將各組更換以新鮮的培養基，繼而依據下面表2所示將乳酸菌菌株的培養濾液添加至該等實驗組與比較實驗組中，而使得最終濃度為30 g/L，其中，實驗組PA、PL、AL以及PAL所使用的培養濾液是先以等體積(1：1或1：1：1)來相互混合再予以添加。另外，將200 ng/mL的植物血球凝集素(phytohemagglutinin, PHA)添加至正對照組中。至於正常對照組則不作任何處理。
表2. 用於各個實驗組與比較實驗組的乳酸菌菌株的培養濾液
註：各組所含有之乳酸菌菌株的培養濾液的總濃度皆為30 g/L。
| 組別 | 植物乳酸桿菌 | 動物雙歧桿菌乳亞種 | 長雙歧桿菌長雙歧亞種 | 雙歧型雙歧桿菌 | 短型雙歧桿菌 |
| 實驗組P | LPL28 | - | - | - | - |
| 實驗組A | - | CP-9 | - | - | |
| 實驗組L | - | - | OLP-01 | - | - |
| 實驗組PA | LPL28 | CP-9 | - | - | - |
| 實驗組PL | LPL28 | - | OLP-01 | - | - |
| 實驗組AL | - | CP-9 | OLP-01 | - | - |
| 實驗組PAL | LPL28 | CP-9 | OLP-01 | - | - |
| 比較實驗組P | gL-128 | - | - | - | - |
| 比較實驗組A | gL-293 | - | - | - | |
| 比較實驗組L | - | - | gL-411 | - | - |
| 比較實驗組B1 | - | - | - | gL-306 | |
| 比較實驗組B2 | - | - | - | - | gL-57 |
各組細胞在培養箱(37℃，5% CO2
)中進行培養歷時48小時之後，將所形成的培養物於3,000 rpm下進行離心歷時10分鐘，繼而收取上澄液並將之拿來進行下面第B與C項的分析。B、 TGF-β 的濃度測定：
有關各組的上澄液的TGF-β濃度測定是使用TGF-β ELISA套組(Cat. No. 88-8350-88, eBioscience)並依據製造商的操作指南來進行。各組所測得的吸光值分別根據預先以具有不同已知濃度的TGF-β標準品相對於它們自身的吸光值所作出的標準曲線而被換算成其濃度(pg/mL)。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。C、 IL-10 的濃度測定：
有關各個對照組、實驗組P、A、L與PAL以及各個比較實驗組的上澄液的IL-10濃度測定是使用IL-10 ELISA套組(Cat. No. 88-7106-88, eBioscience)並依據製造商的操作指南來進行。各組所測得的吸光值分別根據預先以具有不同已知濃度的IL-10標準品相對於它們自身的吸光值所作出的標準曲線而被換算成其濃度(pg/mL)。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項「統計學分析」當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。 結果： A、 TGF-β 的濃度測定：
圖1顯示人類PBMCs細胞被處理以不同種的乳酸菌菌株的培養濾液後所測得的TGF-β濃度。從圖1可見，與正常對照組相較之下，各個比較實驗組的TGF-β濃度皆無明顯的差異，而實驗組P、A與L的TGF-β濃度皆有明顯的升高，這表示：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的培養濾液皆能夠有效地活化人類PBMCs細胞而刺激其分泌TGF-β，而植物乳酸桿菌、動物雙歧桿菌乳亞種以及長雙歧桿菌長雙歧亞種的其他菌株則不具有此效用。
再者，相較於實驗組P、A與L，實驗組PA、PL與AL的TGF-β濃度皆有呈現出升高的趨勢，實驗組PAL更呈現出顯著的升高，這表示：相互組合植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的培養濾液能夠進一步展現出協同效應，特別是同時組合使用這三者。B、 IL-10 的濃度測定：
圖2顯示人類PBMCs細胞被處理以不同種的乳酸菌菌株的培養濾液後所測得的IL-10濃度。從圖2可見，與正常對照組相較之下，各個比較實驗組的IL-10濃度皆無明顯的差異，而實驗組P、A與L的IL-10濃度皆有明顯的升高，這表示：植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的培養濾液皆能夠有效地活化人類PBMCs細胞而刺激其分泌IL-10，而植物乳酸桿菌、動物雙歧桿菌乳亞種以及長雙歧桿菌長雙歧亞種的其他菌株則不具有此效用。
再者，相較於實驗組P、A與L，實驗組PAL的IL-10濃度呈現出顯著的升高，這表示：組合植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的培養濾液能夠進一步展現出協同效應。
此外，申請人另外有測試植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)與嗜酸乳酸桿菌TYCA06 (BCRC 910813)、唾液乳酸桿菌AP-32 (BCRC 910437)以及長雙歧桿菌嬰兒亞種BLI-02 (BCRC 910812)的組合使用，而實驗是依照上述方法來製備培養濾液並對人類PBMCs細胞進行處理以及IL-10的濃度測定。而結果發現組合使用這4株乳酸菌菌株的培養濾液時所測得的IL-10濃度高達313.21 pg/mL，明顯高於該等乳酸菌菌株的培養濾液的單獨使用所具者(數據未顯示)。
綜合以上的實驗結果可知，植物乳酸桿菌LPL28 (BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9 (BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01 (BCRC 910875)的單獨使用或組合使用皆可藉由免疫調節來達到優異的抗發炎效用，而被預期可供應用於治療發炎性障礙(inflammatory disorders)。相對地，屬於相同菌種的不同分離株則不具有此效用，在藥理活性上的表現存在有相當大的歧異。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯，其中：
圖1顯示人類PBMCs細胞被處理以不同種的乳酸菌菌株的培養濾液後所測得的TGF-β濃度(pg/mL)，其中正常對照組表示未經任何處理的細胞；正對照組表示被處理以植物血球凝集素(phytohemagglutinin, PHA)的細胞；各個實驗組與各個比較實驗組分別表示被處理以一如下面表2所示之乳酸菌菌株的培養濾液的細胞；以及“*”與“***”分別表示：當與正常對照組作比較，p
＜0.05與p
＜0.001；以及
圖2顯示人類PBMCs細胞被處理以不同種的乳酸菌菌株的培養濾液後所測得的IL-10濃度(pg/mL)，其中正常對照組表示未經任何處理的細胞；正對照組表示被處理以PHA的細胞；各個實驗組與各個比較實驗組分別表示被處理以一如下面表2所示之乳酸菌菌株的培養濾液的細胞；以及“***”表示：當與正常對照組作比較，p
＜0.001。
TW中華民國；食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC of FIRDI)；2011/12/27；BCRC 910536。
TW中華民國；食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心(BCRC of FIRDI)；2019/02/22；BCRC 910875。
Claims (8)
- 一種乳酸菌菌株的液態培養物供應用於製備一用來抗發炎之組成物的用途，其中該乳酸菌菌株是選自於由下列所構成的群組：植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum)LPL28(BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)CP-9(BCRC 910645)、長雙歧桿菌長雙歧亞種(Bifidobacterium longum subsp.longum)OLP-01(BCRC 910875)，以及它們的組合。
- 如請求項1的用途，其中該液態培養物是一實質上不含有菌體的流體。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是一食品組成物。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是一藥學組成物。
- 如請求項4的用途，其中該藥學組成物是呈一供口服投藥的劑型或局部投藥的劑型。
- 如請求項1的用途，其中該乳酸菌菌株是一含有植物乳酸桿菌LPL28(BCRC 910536)、動物雙歧桿菌乳亞種CP-9(BCRC 910645)以及長雙歧桿菌長雙歧亞種OLP-01(BCRC 910875)的組合。
- 如請求項1的用途，其中該組成物進一步包含有一選自於由下列所構成之群組中的益生菌菌株的液態培養物：嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06(BCRC 910813)、羅伊氏乳酸桿菌(Lactobacillus reuteri)GL-104(BCRC 910404)、 唾液乳酸桿菌(Lactobacillus salivarius subsp.salicinius)AP-32(BCRC 910437)、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus)F-1(BCRC 910469)、長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp.infantis)BLI-02(BCRC 910812)，以及它們的組合。
- 如請求項7的用途，其中該乳酸菌菌株是植物乳酸桿菌LPL28(BCRC 910536)，以及該益生菌菌株是一含有嗜酸乳酸桿菌TYCA06(BCRC 910813)、唾液乳酸桿菌AP-32(BCRC 910437)以及長雙歧桿菌嬰兒亞種BLI-02(BCRC 910812)的組合。
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