TWI753897B - 用於製備異㗁唑啉化合物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用基於奎寧之對掌性相轉移催化劑製備富集於對映異構體中之抗寄生異
Figure 106111606-A0305-02-0001-2
唑啉化合物之方法。本發明亦關於新穎的基於奎寧之相轉移催化劑及本發明之異

Description

用於製備異唑啉化合物之方法
本發明提供用於製備富集於對映異構體中之異
Figure 106111606-A0305-02-0003-190
唑啉化合物之立體選擇性方法。亦提供藉由本發明之方法製備之(S)-阿福拉納(afoxolaner)的新穎結晶甲苯溶劑合物。本發明亦提供新穎的基於奎寧之對掌性相轉移催化劑及製備新穎催化劑之方法。
諸如哺乳動物及鳥類之動物通常易遭受寄生蟲傳染/感染。此等寄生蟲可為外寄生蟲，諸如昆蟲，及內部寄生蟲，諸如絲蟲及其他蠕蟲。馴養動物，諸如貓及狗，通常受以下外寄生蟲中之一或多者感染：- 跳蚤(例如櫛首蚤屬(Ctenocephalides spp.)，諸如貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)及其類似者)；- 蜱(例如扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、矩頭蟬屬(Dermacentor spp.)、花蜱屬(Amblyomma spp.)及其類似者)；- 蟎(例如蠕形蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳疥蟎屬(Otodectes spp.)及其類似者)；- 虱(例如嚙毛虱屬(Trichodectes spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、長齶虱屬(Linognathus spp.)及其類似者)； - 蚊子(伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culex spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)及其類似者)；及- 蒼蠅(黑角蠅屬(Haematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dermatobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)及其類似者)。
跳蚤為特定問題，因為其不僅不利地影響動物或人類之健康，而且其亦引起大量心理壓力。此外，跳蚤亦為動物及人類中之病原性因子，諸如犬絛蟲(dog tapeworm/Dipylidium caninum)之載體。
類似地，蜱亦對動物或人類之生理及心理健康有害。然而，與蜱相關之最嚴重問題為其為人類及動物中病原性因子之載體。由蜱引起之主要疾病包括萊姆疏螺旋體病(borreliosis)(由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease))、焦蟲病(babesiosis)(或由巴倍蟲屬(Babesia spp.)引起之梨形蟲病(piroplasmosis))及立克次體病(rickettsioses)(亦稱為落基山斑點熱(Rocky Mountain spotted fever))。蜱亦釋放毒素，其在宿主中引起發炎或麻痹。偶爾，此等毒素對宿主致命。
類似地，農畜亦對寄生蟲傳染敏感。舉例而言，牛受大多數寄生蟲感染。在農畜中極普遍的寄生蟲為蜱屬扇頭蜱屬(牛蜱屬)，尤其為物種微小牛蜱(microplus)(牛蜱)、消色牛蜱(decoloratus)及環形牛蜱(annulatus)之彼等。諸如微小牛扇頭蜱(牛蜱)之蜱尤其難以控制，因為其存活於農畜吃草之牧地中。
動物及人類亦遭受內部寄生感染，包括(例如)蠕蟲病，其最通常由分類為絛蟲(cestode/tapeworm)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(扁形蟲或吸蟲)之寄生蟲群引起。此等寄生蟲在豬、綿羊、馬及牛中不利地影響動物之營養且引起 嚴重經濟損失，以及影響家養動物及家禽。其他在動物及人類之胃腸道中出現的寄生蟲包括鉤蟲(Ancylostoma)、線蟲(Necator)、蛔蟲(Ascaris)、類圓蟲(Strongyloides)、旋毛蟲(Trichinella)、毛細線蟲(Capillaria)、弓蛔蟲(Toxocara)、蛔線蟲(Toxascaris)、鞭蟲(Trichuris)、住腸線蟲(Enterobius)及在血液或其他組織及器官中發現之寄生蟲，諸如絲蟲及類圓蟲、弓蛔蟲及旋毛蟲之腸外階段。
最近，已顯示含異
Figure 106111606-A0305-02-0005-191
唑及異
Figure 106111606-A0305-02-0005-192
唑啉之化合物針對損害動物之寄生蟲有效。舉例而言，US 7,964,204及US 8,410,153(DuPont，均以引用之方式併入本文中)揭示根據下式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0005-193
唑啉化合物，其針對外寄生蟲及有效。
Figure 106111606-A0305-02-0005-1
尤其有效之異
Figure 106111606-A0305-02-0005-194
唑啉化合物4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
Figure 106111606-A0305-02-0005-195
唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺以非專有名稱阿福拉納為人知曉。阿福拉納具有以下化學結構：
Figure 106111606-A0305-02-0005-2
已發現針對寄生昆蟲及蛛形綱動物高度有效之其他異
Figure 106111606-A0305-02-0006-196
唑啉化合物以非專有名稱弗拉拉納(fluralaner)(參見US 7,662,972，其以引用之方式併入本文中)、薩洛拉納(sarolaner)(參見US 8,466,15，其以引用之方式併入本文中)及洛替拉納(lotilaner)(參見例如US 8,383,659，其以引用之方式併入本文中)為人知曉。此等化合物之結構展示如下：
Figure 106111606-A0305-02-0006-3
Figure 106111606-A0305-02-0006-4
Figure 106111606-A0305-02-0006-5
另外，公佈之專利申請案第US 2010/0254960 A1、WO 2007/070606 A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US7951828及 US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1及WO 2007/075459 A2以及美國專利第7,951,828號(全部以引用之方式併入本文中)描述各種其他殺寄生蟲異
Figure 106111606-A0305-02-0007-197
唑啉化合物。
該領域中已知具有對掌性四級碳原子，諸如鄰接於上文所述之化合物之異
Figure 106111606-A0305-02-0007-198
唑啉環上之氧的碳原子之異
Figure 106111606-A0305-02-0007-199
唑啉化合物具有至少兩種彼此為鏡像之光學異構體(對映異構體)。此外，關於生物學活性化合物，情況有時為對映異構體中之一者比另一對映異構體更具活性。另外，情況有時為生物學活性化合物之一種對映異構體比另一對映異構體毒性小。因此，在光學活性化合物之情況下，期望利用最具活性且毒性較小之對映異構體(優對映體)。然而，自混合物分離最具活性對映異構體可能成本高且產生高達製備之外消旋混合物之一半的廢物。
已描述使用一些金雞納生物鹼衍生之相轉移催化劑製備某些富集於對映異構體中之異
Figure 106111606-A0305-02-0007-200
唑啉化合物之方法。舉例而言，US 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1、WO 2013/116236 A1及WO 2014/081800 A1(以引用之方式併入本文中)描述使用基於金雞納生物鹼之對掌性相轉移催化劑合成某些富集於對映異構體中之異
Figure 106111606-A0305-02-0007-201
唑啉活性劑。另外，Matoba等人，Angew.Chem.2010,122,5898-5902描述對掌性合成某些殺蟲性異
Figure 106111606-A0305-02-0007-202
唑啉活性劑。然而，此等文獻未描述本文所述之方法及某些催化劑。
本發明係關於製備對映異構性增濃抗寄生異
Figure 106111606-A0305-02-0007-203
唑啉化合物之方法及適用於此等方法之新穎相轉移催化劑。在一個實施例中，本發明提供用於製備下式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0007-204
唑啉化合物之方法，該化合物富集於一種對映異構體 中：
Figure 106111606-A0305-02-0008-6
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如本文所定義且其中星號表示碳原子為對掌性四級碳原子；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0008-7
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如關於式(I)所定義，與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0008-8
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為相對離子，包括鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、壬酸酯、三氟乙磺酸酯及其類似物。
抗寄生式(I)化合物之(S)-對映異構體已展示為相比於(R)-對映異構體，對於外寄生蟲(例如跳蚤及蜱)更有效。當使用式(IIIa)之相轉移催化劑時，化合物之(S)-對映異構體以主產物形式產生，且當使用(IIIb)時，(R)-對映異構體以主產物形式產生。
在本發明之另一實施例中，本發明提供一種製備式IA之異
Figure 106111606-A0305-02-0009-205
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基，該化合物富集於(S)-對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0009-9
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0009-10
其中X1、X2及X3具有關於式IA在上文所述之含義，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0010-11
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子。
在其他實施例中，本發明提供使用式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑製備富集於(S)-對映異構體中之以下化合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0010-12
Figure 106111606-A0305-02-0010-13
Figure 106111606-A0305-02-0011-14
Figure 106111606-A0305-02-0011-15
Figure 106111606-A0305-02-0011-16
在本發明之另一實施例中，使用式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑製備之富集於(S)-對映異構體中之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0011-206
唑啉化合物經純化且通過使用包括(但不限於)以下之芳族溶劑之結晶而進一步富集於(S)-對映異構體中：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯。
在另一實施例中，本發明提供藉由化合物自甲苯或含有甲苯之溶劑混合物之結晶製備的(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物形式。亦預想本發明 之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0012-207
唑啉化合物之(S)-對映異構體與諸如乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯之芳族溶劑的其他溶劑合物。
在其他實施例中，本發明提供包含富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物的殺寄生蟲獸醫組合物及該等化合物及組合物用於治療及預防動物中之寄生蟲傳染或感染的方法及用途。亦包括包含富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之農業組合物、其用於抗擊動物害蟲且保護作物及植物免受此等害蟲侵害之方法及用途。
在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-13-1)、式(IIIa-13-2)、式(IIIa-13-3)或式(IIIa-13-4)之新穎及創造性的相轉移催化劑，或此等催化劑中之任一者之混合物：
Figure 106111606-A0305-02-0012-17
Figure 106111606-A0305-02-0012-18
Figure 106111606-A0305-02-0013-19
Figure 106111606-A0305-02-0013-20
其中X-為相對離子。在式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)之一個實施例中，X-為鹵素相對離子，諸如氯離子。
在另一實施例中，本發明提供製備本文所述之對掌性相轉移催化劑之新穎且創造性的方法。
本發明之一個目標為本發明內不涵蓋任何先前已知的產品、製備該產品的製程，或使用該產品的方法，使得申請人有權且特此揭示任何先前已知產品、製程或方法的免責聲明。另外注意，本發明不希望在本發明之範疇內涵蓋不符合書面說明及USPTO之啟用要求(35 U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC之第83章)的任何產品、製備該產品的方法或使用該產品的方法，因此申請人有權且特此揭示任何先前所述產品、製備該產品之方法或使用該產品之方法的免責聲明。
此等及其他實施例揭示於以下實施方式中或自以下實施方式為顯而易見的且涵蓋於以下實施方式中。
以舉例方式給出，但並不意欲將本發明僅限制於描述之特定實施例之以下實施方式可與隨附圖式結合而最佳地理解，其中：
圖1為實例1中所製備之對掌性相轉移催化劑(IIIa-13-1)的1H NMR光譜。
圖2為實例1中所製備之對掌性相轉移催化劑(IIIa-13-1)之LCMS(HPLC-質譜)光譜。
圖3為實例7中所製備之(S)-阿福拉納-甲苯溶劑合物於DMSO-d6中之1H NMR光譜。
圖4為阿福拉納(外消旋)於DMSO-d6中之1H NMR光譜。
圖5為使用實例3中描述之HPLC方法之阿福拉納的對掌性HPLC層析圖。
圖6為使用實例3中描述之HPLC方法之實例7中所製備之(S)-阿福拉納的對掌性HPLC層析圖。
圖7顯示如實例12中所述之結晶(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物之組合TGA及DSC概況。
圖8顯示如實例12中所述之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物之X射線粉末繞射圖。
圖9顯示結晶(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物之X射線單晶結構。
圖10顯示使用Cerius 2軟體測定之(S)-阿福拉納之分子結構。
相關申請案的交叉引用
本申請案主張2016年4月6日申請之美國臨時申請案第62/319,207號之優先權，該申請案以引入的方式併入本文中。
在第一態樣中，本發明提供一種製備下式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0015-208
唑啉化合物之方法，該化合物富集於一種對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0015-21
其中：B1、B2、B3各獨立地為C-R或N；各R獨立地為H、鹵素、氰基、-NO2、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基；R1為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；Y為視情況經取代之伸苯基、伸萘基、伸茚滿基、5員或6員伸雜芳基或8-10員稠合伸雜雙環基，其中視情況存在之取代基選自由以下組成之群：鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN或-NO2及NH2-C(=S)-；Q為T-NR2R3、基團(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、鹵二烷胺基、硫醇、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基或視情況經取代之5員或6員碳環基、雜環基或雜芳基環； T為(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)或C(=S)；R2為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R3為H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R2及R3與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基；各R4獨立地為鹵素；烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、二鹵基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基胺基羰基、二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R5獨立地為鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R6獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R7為H；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基， 其各自視情況經一或多個鹵素取代；R8為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R9為H；Q3；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R8及R9與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳原子及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基；Q1為苯環、5員或6員雜環或8員、9員或10員稠合雙環環系統，其視情況含有1至3個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子，各環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R5之取代基取代；Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；且n為1、2或3；其中星號表示碳原子為四級碳原子；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0017-22
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如關於式(I)所定義，與羥胺在水、鹼及 式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0018-23
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子。在上文顯示之(IIIa)及(IIIb)之結構中，出於明晰之目的而顯示立體化學。在一個實施例中，X-為鹵素相對離子。在另一實施例中，X-為氯離子或溴離子。在另一實施例中，X-為甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或三氟乙磺酸酯相對離子，及其類似物。
在一個實施例中，本發明提供一種製備富集於一種對映異構體中之上文顯示之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0018-209
唑啉化合物之方法，其包含使如上文所定義之式(II)化合物與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應；及通過結晶分離產物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於一種對映異構體中之上文顯示之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0018-210
唑啉化合物之方法，其包含使如上文所定義之式(II)化合物與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應；及藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物之結晶分離產物。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於一種對映異構體中之上文顯示之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0018-211
唑啉化合物之方法，其包含使如上文所定義之式(II) 化合物與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應；及藉由自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其組合，或包含此等溶劑中之一或多者之溶劑混合物之結晶分離產物。
用於方法中之式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移為達成所需對映異構體之最佳可能的富集之極重要因素。已出人意料地發現當式(IIIa)或(IIIb)中之R為經取代之芳基，包括苯基時，取代基之類型及取代程度對反應之立體選擇性具有顯著影響。儘管奎寧相轉移催化劑為吾人所知且已用於製備對掌性異
Figure 106111606-A0305-02-0019-212
唑啉化合物(參見例如WO 2011/104089 A1，其以引入的方式併入本文中)，已出人意料地發現某些取代基出乎意料地改良反應之選擇性。已發現芳基或雜芳基R上之供電子取代基，諸如烷氧基在使用(IIIa)之情況下改良(S)-對映異構體之選擇性。另外，芳基或雜芳基R經供電子基團之多個取代進一步改良(S)-對映異構體之反應選擇性。當然，若對掌性催化劑之立體化學逆轉且使用(IIIb)，則選擇性係針對(R)-對映異構體。
熟習此項技術者將理解，在某些情況下，本文所述之相轉移催化劑之混合物可用於達成對映異構性增濃異
Figure 106111606-A0305-02-0019-213
唑啉化合物。另外，應瞭解，給定催化劑(例如式(IIIa-13-1)可含有少量具有不同基團W(乙基或乙烯基)或R'(例如甲氧基或氫)之其他催化劑。儘管如此，存在少量經其他基團W及R'取代之催化劑仍將適用於製備本文中描述之對映異構性增濃異
Figure 106111606-A0305-02-0019-214
唑啉化合物。
已發現使用式(IIIa)或(IIIb)之奎寧相轉移催化劑(其中R為經芳烷氧基三取代之苯基)，達成相比於已知奎寧相轉移催化劑的形成對掌性異
Figure 106111606-A0305-02-0019-215
唑啉化合物之出人意料的高選擇性，甚至優於對應於R之基團為經一或多個烷 氧基取代之芳基的奎寧催化劑。因此，已發現式(IIIa)或(IIIb)之相轉移催化劑(其中R為經1、2、3、4或5個芳烷氧基取代之苯基)在形成對掌性式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0020-216
唑啉化合物中提供相比於已知奎寧相轉移催化劑之出人意料的選擇性。在一個較佳實施例中，對掌性奎寧相轉移催化劑經1、2、3、4或5個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代。在一個尤佳實施例中，本發明提供式(IIIa)之對掌性奎寧相轉移催化劑，其中W為乙基或乙烯基，R'為甲氧基或氫且R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。已顯示此等催化劑在製備富集於(S)-對映異構體中之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0020-217
唑啉化合物之反應中提供出人意料地改良的選擇性。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種對映選擇性合成富集於對映異構體中之式(I)之抗寄生異
Figure 106111606-A0305-02-0020-218
唑啉化合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0020-24
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如上文所定義，其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0020-25
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0021-26
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離化合物。在一個實施例中，X-為鹵化陰離子。在另一實施例中，X-為氯離子或溴離子。在另一實施例中，X-為甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或三氟乙磺酸酯相對離子，或其類似物。在較佳實施例中，式(I)化合物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，式(I)化合物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，式(I)化合物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在另一實施例中，本發明提供一種製備下式(S)-I及(R)-I之異
Figure 106111606-A0305-02-0021-219
唑啉化合物之混合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0021-27
Figure 106111606-A0305-02-0022-28
其中混合物富集於(S)-I中；且B1、B2、B3、R1、Y及Q具有關於上式(I)相同之含義；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0022-29
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0022-30
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離化合物。在較佳實施例中，富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例 中，富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在另一實施例中，本發明提供一種製備下式(S)-I及(R)-I之異
Figure 106111606-A0305-02-0023-220
唑啉化合物之混合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0023-31
Figure 106111606-A0305-02-0023-32
其中混合物富集於(R)-I中；且B1、B2、B3、R1、Y及Q具有關於上式(I)相同之含義；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0023-33
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0024-34
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在另一實施例中，本發明提供一種製備下式(S)-I及(R)-I之異
Figure 106111606-A0305-02-0024-221
唑啉化合物之混合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0024-35
Figure 106111606-A0305-02-0024-36
其中混合物富集於(S)-I中；且 B1、B2、B3、R1、Y及Q具有關於上式(I)相同之含義；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0025-37
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0025-38
其中R為經一或多個苯甲氧基(-OCH2Ph)、胺基、C1-C3烷胺基或二C1-C3烷胺基取代之芳基或雜芳基；R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離化合物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在一個實施例中，本發明提供一種合成式(S)-I及(R)-I之對映異構體之 混合物的方法，其中混合物以約55：45至約99.9：0.1的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於對映異構體中。在另一實施例中，本發明提供一種合成對映異構體(S)-I及(R)-I之混合物的方法，該混合物以約65：35至約99：1的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於(S)-I中。在另一實施例中，本發明提供一種合成對映異構體(S)-I及(R)-I之混合物之方法，其中混合物以約70：30至約99：1、約80：20至約99：1或約90：10至約99：1的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於(S)-I中。
在另一實施例中，本發明提供一種合成(S)-I及(R)-I之對映異構體之混合物的方法，其中混合物以約85：15至約95：5的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於(S)-I中。在另一實施例中，本發明提供一種合成(S)-I及(R)-I之對映異構體之混合物的方法，其中混合物以約87：13至約93：7的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於(S)-I中。在另一實施例中，本發明提供一種合成對映異構體(S)-I及(R)-I之混合物的方法，其中混合物以95：5至99：1的(S)-I與(R)-I的重量：重量比富集於(S)-I中。
在另一實施例中，本發明提供一種製備呈基本上純對映異構形式(
Figure 106111606-A0305-02-0026-222
99：1，(S)-I：(R)-I)之式(S)-I之異
Figure 106111606-A0305-02-0026-223
唑啉化合物的方法：
Figure 106111606-A0305-02-0026-39
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q具有關於上式(I)相同之含義；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0027-40
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0027-41
其中R為經一或多個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代的芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離產物。在一個實施例中，式(S)-I化合物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，式(S)-I化合物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在一個實施例中，藉由自芳族溶劑之結晶分離產物導致結晶溶劑合物固體形式的所需對映異構體與芳族溶劑之分離，其導致來自反應混合物之所需對映異構體之出人意料的純化，因為外消旋化合物不形成溶劑合物形式。
在方法之一個實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取 代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代的芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之芳基或雜芳基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之芳基或雜芳基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之苯基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為：
Figure 106111606-A0305-02-0028-42
(3,4,5-參(苯甲氧基)苯基)。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取 代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之萘基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之萘基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之萘基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之萘基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之萘基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之萘基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之萘基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之萘基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之萘基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，為經五個苯甲氧基取代之萘基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之蒽基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之蒽基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之蒽基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之蒽基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之蒽基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之蒽基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之蒽基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之蒽基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之蒽基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之蒽基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取 代之吡啶基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之吡啶基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之吡啶基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之吡啶基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之吡啶基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之吡啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之吡啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之吡啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之吡啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之吡啶基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之嘧啶基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之嘧啶基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之嘧啶基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之嘧啶基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之嘧啶基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之嘧啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之嘧啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之嘧啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之嘧啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之嘧啶基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之喹啉基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之喹啉基。在另 一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之喹啉基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之喹啉基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之喹啉基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之喹啉基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之喹啉-4-基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之喹啉-4-基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之喹啉-4-基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之喹啉-4-基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之喹啉-4-基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之喹啉-4-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之喹啉-4-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之喹啉-4-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之喹啉-4-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之喹啉-4-基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之異喹啉基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之異喹啉基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之異喹啉基。在另一實施例中， R為經四個芳烷氧基取代之異喹啉基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之異喹啉基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之異喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之異喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之異喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之異喹啉基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之異喹啉基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之吖啶基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之吖啶基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之吖啶基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之吖啶基。在另一實施例中，R為經五個芳烷氧基取代之吖啶基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之吖啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之吖啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之吖啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之吖啶基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之吖啶基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個芳烷氧基取代之吖啶-9-基。在另一實施例中，R為經兩個芳烷氧基取代之吖啶-9-基。在另一實施例中，R為經三個芳烷氧基取代之吖啶-9-基。在另一實施例中，R為經四個芳烷氧基取代之吖啶-9-基。在另一實施例中，R為經五個芳烷 氧基取代之吖啶-9-基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個苯甲氧基取代之吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個苯甲氧基取代之吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個苯甲氧基取代之吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個苯甲氧基取代之吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、異喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經兩個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、異喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、異喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、異喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹啉-4-基、異喹啉基、吖啶基或吖啶-9-基且R'為氫或甲氧基。
在方法之另一實施例中，式(IIIa)或(IIIb)中之R為經一個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施 例中，R為經兩個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經三個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經四個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經五個胺基、C1-C3烷基胺基或二-C1-C3烷基胺基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。
在本發明之一個實施例中，式(I)或式(II)化合物中之B1、B2、B3為C-R且各R獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。在另一實施例中，式(I)或式(II)中之B1、B2、B3為C-R且各R獨立地為H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。在另一實施例中，式(I)或式(II)中之B1、B2、B3為C-R且各R獨立地為H、Cl、F、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。在另一實施例中，式(I)或式(II)中之B1、B2、B3為C-R且各R獨立地為H、Cl、F或CF3。
在本發明之一個實施例中，式(I)及式(II)中之Y為視情況經取代之伸苯基。在另一實施例中，Y為視情況經取代之伸萘基。在另一實施例中，Y為含有1、2或3個選自S、N及O之原子的視情況經取代之5員或6員伸雜芳基。在另一實施例中，Y為含有1、2或3個選自S、N及O之原子的視情況經取代之雙環伸雜芳基。
在本發明之方法之另一實施例中，Y選自Y-1、Y-2、Y-3、Y-4(其中Z為氮或CH)、Y-5或Y-6：
Figure 106111606-A0305-02-0034-43
Figure 106111606-A0305-02-0035-44
在本發明之一個實施例中，式(I)或式(II)中之基團Q為T-NR2R3。在另一實施例中，Q為T-NR2R3，其中R2為H或C1-C3烷基且R3為視情況經R4取代之C1-C3烷基。在另一實施例中，Q為T-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經以下取代之C1-C3烷基：烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基胺基羰基或二鹵烷基胺基羰基。在另一實施例中，Q為T-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經烷硫基、鹵烷基硫基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基胺基羰基或二鹵烷基胺基羰基取代之C1-C3烷基。在另一實施例中，Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在另一實施例中，Q為-C(O)CH2S(O)2CH3。在另一實施例中，Q為-C(O)NHCH2CH2SCH3。在另一實施例中，Q為基團(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H、C-Cl或C-F；R1為CF3；Y為Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經以下取代之C1-C3烷 基：烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基胺基羰基或二鹵烷基胺基羰基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0036-45
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0036-46
其中R為經一或多個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H、C-Cl或C-F；R1為CF3；Y為Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷基硫基、C1-C3烷基亞磺醯基、C1-C3鹵烷基亞磺醯基、C1-C3烷基磺醯基、C1-C3鹵烷基磺醯基、C1-C3烷基胺基羰基、C1-C3二烷基胺基羰基、C1-C3鹵烷基胺基羰基或C1-C3二鹵烷基胺基羰基取代之C1-C3烷基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0037-47
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0037-48
其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H、C-Cl或C-F；R1為CF3；Y為Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且Q為-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0038-49
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0039-50
其中R為經一或多個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H、C-Cl或C-F；R1為CF3；Y為Y-1、Y-2、Y-4或Y-5；且Q為-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0040-51
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0040-52
其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3； Y為Y-2；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經以下取代之C1-C3烷基：烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基胺基羰基或二鹵烷基胺基羰基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0041-53
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0041-54
其中R為經一或多個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混 合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3；Y為Y-2；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經以下取代之C1-C3烷基：烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基胺基羰基或二鹵烷基胺基羰基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0042-55
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0043-56
其中R為經一或多個C1-C3烷氧基取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3；Y為Y-2；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷基硫基、C1-C3烷基亞磺醯基、C1-C3鹵烷基亞磺醯基、C1-C3烷基磺醯基、C1-C3鹵烷基磺醯基、C1-C3烷基胺基羰基、C1-C3二烷基胺基羰基、C1-C3鹵烷基胺基羰基或C1-C3二鹵烷基胺基羰基取代之C1-C3烷基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0044-57
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0044-58
其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3； Y為Y-2；且Q為-C(O)-NR2R3，其中R2為H且R3為視情況經C1-C3烷硫基、C1-C3鹵烷基硫基、C1-C3烷基亞磺醯基、C1-C3鹵烷基亞磺醯基、C1-C3烷基磺醯基、C1-C3鹵烷基磺醯基、C1-C3烷基胺基羰基、C1-C3二烷基胺基羰基、C1-C3鹵烷基胺基羰基或C1-C3二鹵烷基胺基羰基取代之C1-C3烷基；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0045-59
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0045-60
其中R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯環；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例 中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3；Y為Y-2；且Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0046-61
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0046-62
其中R為經一個、兩個或三個C1-C3烷氧基取代之芳基或雜芳基，W為 乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3；Y為Y-2；且Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0047-63
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0048-64
其中R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3；Y為Y-2；且Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0049-65
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0049-66
其中R為經一個、兩個或三個苯甲氧基(-OCH2Ph)取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在本發明之另一實施例中，提供一種合成富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物之方法，其中：B1及B3獨立地為C-Cl或C-CF3；B2為C-H或C-F；R1為CF3； Y為Y-2；且Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2SCH3；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0050-67
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如對於式(I)所定義，與羥胺在水、不可與水混溶的有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0050-68
其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；W為乙基或乙烯基，R'為氫或C1-C3烷氧基，且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
如上文所述，抗寄生化合物阿福拉納、弗拉拉納、薩洛拉納及洛替拉 納全部在異
Figure 106111606-A0305-02-0051-224
唑啉環上具有不對稱四級碳原子。此等化合物中之每一者之對映異構體中的一者基本上比另一對映異構體針對諸如跳蚤及蜱之外寄生蟲更有效。就阿福拉納而言，(S)-對映異構體為更活性對映異構體。薩洛拉納為純(S)-對映異構體，洛替拉納為純(S)-對映異構體，且咸信弗拉拉納之(S)-對映異構體亦為更活性對映異構體。
因此，在第二態樣中，本發明提供一種製備式IA之異
Figure 106111606-A0305-02-0051-225
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基，該化合物富集於(S)-對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0051-69
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0051-70
其中X1、X2及X3具有關於式IA在上文所述之含義，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0052-71
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式IA之異
Figure 106111606-A0305-02-0052-226
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3，該化合物富集於(S)-對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0052-72
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0053-73
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0053-74
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-IA之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多 個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基或乙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W乙烯基。在另一實施例中，R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基 且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0055-75
其包含使式(IIA-1)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0055-76
與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0056-77
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基或乙氧基取代之苯基且R' 為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於(S)-對映異構體中之式IB之異
Figure 106111606-A0305-02-0058-227
唑啉化合物之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0058-78
其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3；其包含使式(IIB)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0058-79
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0059-80
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷基胺基、C1-C3二烷基胺基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-IB之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在製備(S)-IB之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R 為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IB之一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在製備(S)-IB之方法的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IB之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0061-81
其包含使式(IIB)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0061-82
與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0061-83
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產 物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5- 位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之弗拉拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式IC之異
Figure 106111606-A0305-02-0063-228
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3，該化合物富集於(S)- 對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0064-84
其包含使式(IIC)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0064-85
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0064-86
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉 由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-IC之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在製備式(S)-IC之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IC之一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯 基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IC之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備薩洛拉納之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0066-87
其包含使式(IIC-1)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0066-88
與羥胺在水、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0066-89
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在薩洛拉納之合成的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在另一實施例中，R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之 R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙烯基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W為乙烯基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在薩洛拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式ID之異
Figure 106111606-A0305-02-0068-229
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3，該化合物富集於(S)-對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0069-90
其包含使式(IID)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0069-91
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0069-92
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例 中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-ID之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在另一實施例中，R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-ID之一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式ID之方法的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基， R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-ID之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備洛替拉納之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0071-93
其包含使式(IID-1)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0071-94
與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0072-95
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備洛替拉納之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在製備洛替拉納之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧 基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙烯基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在製備洛替拉納之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W 為乙烯基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在洛替拉納之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基在另一實施例中，本發明提供一種製備式IE之異
Figure 106111606-A0305-02-0074-230
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3，該化合物富集於(S)-對映異構體中：
Figure 106111606-A0305-02-0074-96
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0074-97
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0075-98
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中，產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-IE之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IE之方法之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例 中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IE之一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在製備富集於(S)-對映異構體中之式IE之方法的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。在製備(S)-IE之另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基或氫；且W為乙烯基或乙基。
在另一實施例中，本發明提供一種製備富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之異
Figure 106111606-A0305-02-0076-231
唑啉化合物之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0077-99
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0077-100
與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0077-101
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離產物。在較佳實施例中， 產物藉由結晶分離。在另一較佳實施例中，產物藉由自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物的結晶分離。在一個實施例中，產物自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚或均三甲苯或其混合物，或包含此等溶劑中之一者的溶劑混合物結晶。在較佳實施例中，產物自甲苯或包含甲苯之溶劑混合物結晶。
在製備(S)-IE-1之方法的一個實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為經一或多個C1-C6烷氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基取代之芳基或雜芳基。在另一實施例中，R為經一或多個苯甲氧基取代之芳基或雜芳基。
在另一實施例中，R為經1、2或3個C1-C6烷氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙烯基。在富 集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為在3-、4-及5-位置獨立地經甲氧基、乙氧基或異丙氧基取代之苯基；R'為氫且W為乙基。
在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫，且W為乙烯基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為甲氧基且W為乙基。在另一實施例中，R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，R'為氫且W為乙基。
在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫，且W為乙烯基。在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為甲氧基且W為乙基。在富集於(S)-對映異構體中之式IE-1之合成的另一實施例中，式(IIIa)之催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基；R'為氫且W為乙基。
在上文所述之本發明之實施例中之任一者中，式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑可具有下表1中之式(IIIa-1)至(IIIa-38)之結構，其中W為乙基或乙烯基，X-為鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、 硝基苯磺酸酯或三氟乙磺酸酯相對離子；各R獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基或CH2Ph；R'為氫或C1-C3烷氧基；Z為鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；n為0、1、2、3或4；m為1或2；p為1或2；且R1、R2、R3及R4獨立地為H或C1-C3烷基。
Figure 106111606-A0305-02-0080-102
Figure 106111606-A0305-02-0081-103
Figure 106111606-A0305-02-0082-104
Figure 106111606-A0305-02-0083-105
在另一實施例中，本發明提供式(IIIb-1)至(IIIb-38)之對掌性相轉移催化劑，其中化合物具有上表1中顯示之結構，除了化合物具有在顯示於攜有羥基之碳原子及鄰接於
Figure 106111606-A0305-02-0083-232
啶核心的氮原子之碳原子處之相對立體化學。
在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-39)至(IIIa-76)之對掌性相轉移催化劑，其中對掌性相轉移催化劑具有式(IIIa-1)至(IIIa-38)化合物之式，除了基團OR經基團-NHR置換，其中R具有相同含義。
在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-77)至(IIIa-114)之對掌性相轉移催化劑，其中對掌性相轉移催化劑具有式(IIIa-1)至IIIa-38)化合物之式，除了基團OR經基團-NRaRb置換，其中Ra及Rb具有與表1中之R相同之含義。
在一個實施例中，本發明提供式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)或其混合物之對掌性相轉移催化劑，其中X-為相對離子，或兩種或大於兩種催化劑之混合物：
Figure 106111606-A0305-02-0083-106
Figure 106111606-A0305-02-0084-107
Figure 106111606-A0305-02-0084-108
Figure 106111606-A0305-02-0084-109
在另一實施例中，本發明提供式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)之對掌性相轉移催化劑，其中X-為鹵素相對離子。在另一實施例中，X-為氯相對離子。在另一實施例中，X-為甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯或三氟乙磺酸酯相對離子。新 穎相轉移催化劑可用於製備如本文所述之對映異構性增濃抗寄生異
Figure 106111606-A0305-02-0085-233
唑啉；然而，技術人員亦應理解，此催化劑可用於催化其他相轉移反應以製備對映異構性增濃化合物。
合成對掌性相轉移催化劑
本發明之對掌性相轉移催化劑可藉由使在甲基部分上具有適合離去基之經適合取代之芳基甲基或雜芳基甲基中間物與奎寧或二氫奎寧在溶劑中反應而製備。製備其他基於奎寧之對掌性相轉移催化劑之反應的代表性實例可見於例如US 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1中，其均以引入之方式併入本文中。製備及使用基於奎寧之對掌性相轉移催化劑之額外實例見於Angew.Chem.Int.Ed. 2007,46,4222-4266；Tetrahedron Letters 1998,8775；及Chem.Commun. 2009,7090中。舉例而言，經氯甲基取代之芳基或雜芳基中間物可與奎寧反應以產生所需催化劑。以下流程1提供製備可用於本發明方法中之基於奎寧之對掌性相轉移催化劑之實例，其中R為C1-C3烷基或芳烷基且LG為適合之離去基，諸如鹵素(例如氯化物、碘化物等)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯及其類似物。
流程1
Figure 106111606-A0305-02-0086-110
熟習此項技術者應瞭解，其他相轉移催化劑可藉由例如使其他金雞納生物鹼與中間物1-3反應而製備。可使用之其他金雞納生物鹼包括辛可尼丁、辛可寧及奎尼丁。類似地，二氫奎寧、二氫辛可尼丁、二氫辛可寧及二氫奎寧丁可與中間物1-3反應以產生對應對掌性相轉移催化劑1-5。
此外，熟習此項技術者應理解，中間物1-1還原為醇1-2可藉由此項技術中已知之多種適合還原劑及還原條件達成，因為此為有機化學中之極一般反應。舉例而言，1-1之還原可藉由多種還原劑進行，諸如硼氫化鈉(NaBH4)、三乙醯氧基硼氫化鈉、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)、氫化鋰鋁(LiAlH4)及其類似物。另外，還原可有利地使用還原劑與路易斯酸(Lewis Acid)之組合，諸如NaBH4/AlCl3及其他進行(參見例如Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms and Structure，第3版，Jerry March,John Wiley & Sons,New York,1985(「March」)。
此外，應瞭解，醇之鹵化亦為有機化學(例如亞硫醯氯(SOCl2)，參見March)中之極熟知轉化且各種試劑及條件已為熟習此項技術者所熟知。奎寧與鹵甲基取代之芳族基之反應係藉由在高溫下在諸如甲苯之惰性有機溶劑中加熱反應物來達成(參見例如US 2014/0206633 A1、US 2014/0350261 A1)。
熟習此項技術者亦應理解，奎寧可與在芳基甲基或雜芳基甲基上含有其他離去基之經適合取代之芳基或雜芳基反應。此包括例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯及其類似物。
式(II)化合物之製備為此項技術中已知。舉例而言，尤其在美國專利第8,217,180號；第8,952,175號及公開案第US 2014/0206633號及第WO 2014/081800號(全部以引用之方式併入本文中)中提供合成此等化合物之方法。此外，熟習此項技術者基於此等及其他公開案中教示之方法以及現有技術水平將易於能夠製造具有不同取代模式之其他式(II)化合物。
製備對掌性異
Figure 106111606-A0305-02-0087-234
唑啉化合物
可在水及不可與水混溶之適合惰性有機溶劑之兩相混合物中進行藉由使式(II)化合物與羥胺及鹼在式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應而製備式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0087-235
唑啉活性劑。在式(II)化合物與水形成不可混溶的液相之一些實施例中，可能不需要有機溶劑。在反應可在單相中操作之某些其他實施例中，反應可在無水或具有少量水的情況下進行。較佳地，方法在水及不可與水混溶之有機溶劑之兩相混合物中進行。
適合之有機溶劑包括(但不限於)芳族溶劑、脂族溶劑及鹵化脂族溶劑、醚溶劑及其類似物。較佳溶劑將不可與水混溶且將具有低水溶性。在 一個實施例中，芳族溶劑將用於本發明方法，包括(但不限於)甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯、鄰二氯苯、苯甲醚及均三甲苯。在一個較佳實施例中，視情況經鹵素取代之脂族溶劑可用於式(II)化合物與羥胺在式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下之反應。視情況經鹵素取代之脂族溶劑包括(但不限於)正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環戊烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿，及1,2-二氯乙烷以及甲基環己烷。在較佳實施例中，式(II)化合物與羥胺在對掌性相轉移催化劑存在下之反應在鹵化脂族溶劑(諸如二氯甲烷)或芳族溶劑(諸如甲苯)中進行。
在一些實施例中，醚溶劑可用於該方法中以製備對映異構性增濃異
Figure 106111606-A0305-02-0088-236
唑啉化合物，包括(但不限於)二***、二異丙基醚、二-正丁基醚、環戊基甲醚、第三丁基甲醚及第三丁基***。在一些實施例中，可使用四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二
Figure 106111606-A0305-02-0088-237
烷、四氫哌喃、甲基四氫呋喃(包括2-甲基四氫呋喃)、二乙氧基甲烷、乙腈或其組合。在各種實施例中，可使用上文所述之溶劑之組合。
用於反應之有機溶劑之量並非關鍵且取決於用於方法之可用設備，只要溶劑之量足以提供合理速率下之所需反應。然而，應瞭解，自經濟及環境視角，使用較小體積之有機溶劑將為有益的。在本發明之一些實施例中，式(II)化合物與式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑之反應可使用按起始量之式(II)化合物之量計約1至約100體積之間的體積之有機溶劑(假設1g/mL之密度(排除反應介質中之水))。舉例而言，若100g式(II)化合物用於反應，則10體積之溶劑將等於1000mL。在其他實施例中，反應可在約1至約80體積之間的溶劑之情況下進行。在另一實施例中，反應可在約1至約50體積之間的溶劑之情況下進行。在另一實施例中，反應可在約1至約30 體積之間的溶劑或約1至約20體積之間的溶劑之情況下進行。在另一實施例中，反應可在約1至約15或約5至約15體積之溶劑之情況下進行。在另一實施例中，式(II)化合物與羥胺在鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應以形成式(I)化合物將使用約10體積之溶劑。
取決於使用之溶劑及其他因素，反應可在約-78℃至約60℃之間的溫度下進行。更通常，形成式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0089-238
唑啉化合物之反應在約-30℃至約40℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，反應在約-20℃至約25℃之間進行。在另一實施例中，反應在約-15℃至約20℃之溫度下進行。在另一實施例中，反應在約-15℃至約10℃或約-15℃至約5℃之溫度下進行。在另一實施例中，反應可在約-15℃至約-5℃之溫度範圍內進行。在另一實施例中，反應在約-15℃至約0℃或約-10℃至約0℃之溫度下進行。在另一實施例中，反應在約-13℃至約3℃之溫度下進行。
當然，取決於反應混合物之溫度及濃度，反應可耗時較短或較長。反應程度可藉由使用諸如薄層層析(TLC)或HPLC之層析方法量測剩餘的起始物質(例如式(II)化合物)之量而監測，且反應可在達成適合轉化率時停止。在一些實施例中，反應將進行約30分鐘至約48小時。在一個實施例中，反應將老化約1小時至約48小時或約1小時至約24小時。在其他實施例中，反應將老化約1小時至約10小時。在一些實施例中，反應老化約1小時至約5小時。在另一實施例中，反應老化約10至約30小時。在另一實施例中，反應老化約15小時至約25小時以獲得所需反應轉化率。
在本發明之一些實施例中，羥胺可以相對於式(II)化合物過量使用，包括約1與約50莫耳當量之間(呈游離鹼形式)。在一個實施例中，羥胺之量可在約1至約20當量之間。在另一實施例中，可使用約1至約15當量之量的 羥胺。在另一實施例中，可使用約1至約10當量之間的羥胺。在另一實施例中，可使用約1至約5當量之間或約1至約6當量之間的羥胺。在其他實施例中，可使用約4至約8當量之間的羥胺。在另一實施例中，可使用約5至約7當量之間的羥胺。在另一實施例中，可使用約5或約6當量羥胺。在另一實施例中，可使用約1至約3莫耳當量之間的羥胺。在另一實施例中，可使用每莫耳式(II)化合物約1.5至約3莫耳當量之間或約1.5至約2.5莫耳當量之間的羥胺。在一特定實施例中，將使用每莫耳式(II)化合物約2.2莫耳當量之羥胺(呈游離鹼形式)。
羥胺可呈游離鹼形式或可用作酸鹽，諸如羥胺硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。然而，由於游離鹼形式之羥胺有害，可能有益的是將其以鹽形式儲存及使用且藉由添加鹼而原位產生游離鹼。儘管如此，相對於式(II)化合物之羥胺之莫耳當量將以游離鹼計算。
在一些實施例中，羥胺反應物將以水溶液形式使用。羥胺水溶液(呈游離鹼或鹽形式)之濃度不受限制。然而，出於安全性，可能需要較低濃度，包括約50%(w/w)或更低。在一些實施例中，本發明方法將使用5至約50%(w/w)之間的羥胺水溶液。在另一實施例中，使用之羥胺之濃度將在約10至約30%(w/w)或約15至約25%(w/w)之間。在另一實施例中，羥胺之濃度將在約15至約20%(w/w)之間。在一個實施例中，使用之羥胺(游離鹼或呈鹽形式)之濃度將為約18%(w/w)或約20%(w/w)。
可在反應中使用任何適合之鹼，包括(但不限於)鹼金屬氫氧化物或醇鹽，或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽。在一些實施例中，可使用鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。在一個實施例中，反應係藉由鹼金屬氫氧化物進行，包括(但不限於)氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫。在一個實施例中，鹼 呈水溶液形式。
在其他實施例中，可在反應中使用有機鹼。有機鹼包括(但不限於)胺鹼，諸如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、
Figure 106111606-A0305-02-0091-239
啶、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、五甲六氯吡啶(Pempidine；PMP)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(TED)、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-Lutidine/2,6-Dimethy1pyridine)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(Proton Sponge®)及其類似物。在另一實施例中，磷氮烯鹼可用於本發明方法中。
鹼可以按式(II)化合物計之約1及100莫耳當量之量使用。通常，使用相對於羥胺試劑過量之鹼，尤其在使用羥胺之酸鹽的情況下。在其他實施例中，使用相對於式(II)化合物約1與約50當量之間的鹼。在其他實施例中，使用約1至約30之間或1至約20當量之間的鹼。更通常，使用約1至約10當量之量的鹼。在另一實施例中，約2至約8當量之鹼用於反應中。在另一實施例中，使用約3至約6當量之鹼。在另一實施例中，使用約5當量或6當量之鹼。在另一實施例中，使用約3至約5當量之間的鹼。在另一實施例中，約4至約5當量之鹼用於方法中。在另一實施例中，使用約4.4當量之鹼。
在一個實施例中，式(III)之對掌性相轉移催化劑可以每莫耳式(II)化合物約0.1莫耳%至約20莫耳%(例如每莫耳0.001莫耳至約0.2莫耳)之量使用。在另一實施例中，對掌性相轉移催化劑以每莫耳式(II)約0.5莫耳%至約10莫耳%之量使用。在另一實施例中，使用之催化劑的量為每莫耳式(II)化合物約0.5至約10莫耳%之間或約0.5莫耳%至約5莫耳%之間。在另一實 施例中，對掌性相轉移催化劑的量在每莫耳式(II)化合物約1莫耳%至約5莫耳%之間。在另一實施例中，對掌性相轉移催化劑的量在約3莫耳%至約7莫耳%之間。在另一實施例中，使用之對掌性相轉移催化劑的量在每莫耳式(II)化合物約1莫耳%至約3莫耳%之間或約2莫耳%至約4莫耳%之間。在另一實施例中，使用之對掌性相轉移催化劑的量為每莫耳式(II)化合物約1莫耳%、約1.5莫耳%、約3莫耳%、約5莫耳%或約10莫耳%。
一旦反應已進行至適合程度，反應可藉由熟習此項技術者已知之程序逐漸完成。舉例而言，水及酸性水溶液可添加至反應混合物且所得混合物可在攪拌下略微升溫。添加稀酸溶液使該鹼中和以獲得略微中性混合物(目標pH 7-8)。任何適合之酸可用於中和鹼性反應混合物，包括稀氫鹵化物(例如HCl)、羧酸/羧酸鹽(例如乙酸、檸檬酸、甲酸等)、銨鹽(例如氯化銨)、一元磷酸鹽(例如KH2PO4)、硫酸氫鹽(例如KHSO4)及其類似物。兩相混合物可經沈澱且分離有機相且用稀酸溶液(例如KH2PO4或類似者)洗滌以進一步中和混合物。反應混合物可另外用鹽水洗滌且使兩個層沈降及分離。可用水進行最終洗滌。有機層可以粗產物混合物形式收集，其可在分離之前進一步純化。
產物可藉由此項技術中已知之方法自粗混合物純化。在一個實施例中，反應混合物溶液可自適合溶劑結晶以產生純化產物。純產物可藉由此項技術中已知之方法結晶或再結晶，包括(但不限於)於適合溶劑(或溶劑混合物)中冷卻粗產物之溶液直至產物開始結晶、添加產物在其中具有低溶解性之反溶劑(或溶劑混合物)及其類似者。在一個實施例中，產物可如下結晶：添加所需結晶溶劑至粗產物混合物，同時視情況於真空中蒸餾混合物以交換反應溶劑與結晶溶劑，直至已移除足夠量的反應溶劑/溶劑混合物且 藉由所需結晶溶劑(或溶劑混合物)置換。混合物可接著進一步濃縮直至達成適合濃度。如此項技術中已知，期望調節結晶溶劑/溶劑混合物中之產物的濃度以使得濃度高於產物將結晶(例如冷卻之後)之溫度處之飽和濃度，但低於高溫下之飽和濃度(例如在溶液中)。一旦存在足夠量之結晶溶劑且產物濃度適合，產物之晶種可在適合溫度下添加至混合物以在混合物經冷卻時誘發結晶。此等方法為熟習此項技術者熟知。
在一個實施例中，產物可自芳族溶劑結晶或再結晶。各種芳族溶劑可用於使產物結晶或再結晶。此等溶劑包括就用於製造醫藥活性劑而言可接受之此項技術中已知之彼等芳族溶劑，包括(但不限於)甲苯、乙苯、氯苯、二甲苯(異構體混合物或純異構體)、苯甲醚及其類似物。在一個較佳實施例中，產物可自甲苯結晶或再結晶。在一個實施例中，產物可自乙苯結晶或再結晶。在另一實施例中，產物可自氯苯結晶或再結晶。在另一實施例中，產物自苯甲醚結晶或再結晶。在另一實施例中，產物自二甲苯結晶或再結晶。亦有可能使產物自苯結晶，儘管由於與此溶劑相關之毒性問題，此並非較佳。
在一個實施例中，產物可自包含產物可溶於其中之極性溶劑及產物並非極可溶於其中之非極性溶劑之溶劑混合物結晶或再結晶。在另一實施例中，產物可自己烷、庚烷、環己烷及其類似物結晶或再結晶。在一個實施例中，以溶劑合物形式分離之產物藉由芳族溶劑(例如甲苯溶劑合物)之再結晶可藉由極性/非極性溶劑組合再結晶以進一步純化產物及/或移除溶劑合物之芳族溶劑組分。在另一實施例中，產物可自包括包含芳族溶劑、脂族溶劑、醇溶劑、醚溶劑、酯溶劑及其類似物之混合物的溶劑混合物或其混合物結晶或再結晶。適合之醇包括(但不限於)C1-C6脂族醇，諸如乙醇、 異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、第二丁醇及其類似物。
在一個實施例中，產物可自芳族溶劑及脂族溶劑之混合物結晶或再結晶。在另一實施例中，產物可自脂族溶劑及醇溶劑之混合物結晶或再結晶。在另一實施例中，產物可自芳族溶劑及醇溶劑之混合物結晶或再結晶。在一個實施例中，產物可自環烷基溶劑及醇溶劑之混合物結晶或再結晶。在另一實施例中，產物可自環烷基溶劑及C1-C6醇溶劑之混合物結晶或再結晶。在一個實施例中，產物可自己烷/乙醇、甲苯/環己烷、甲苯/己烷、甲苯/庚烷、環己烷/乙醇或甲苯/乙醇混合物及其類似物結晶或再結晶。熟習此項技術者將顯而易見的是將調節溶劑組合中之各溶劑之比率以獲得產物在較高溫度下合理地可溶，但在混合物經冷卻時並非極可溶之溶劑組合。可調節溶劑比率以在適當時間降低產物溶解性。舉例而言，一旦固體溶解，可在混合物中添加額外量之較不良溶劑以使溶液達到更接近飽和點。當然，熟習此項技術者將顯而易見的是產物可在必要時自適合溶劑/溶劑混合物再結晶一或多次以提高產物純度。
在本發明之一個實施例中，藉由本發明方法製備之阿福拉納之(S)-對映異構體係自甲苯結晶以產生極高純度之晶體。出人意料地發現阿福拉納之(S)-對映異構體與甲苯形成結晶溶劑合物(參見實例12)而外消旋阿福拉納並非如此。由於此特徵，所需(S)-對映異構體自甲苯之結晶導致相比於完成之反應混合物中之對映異構體比率的產物之對映異構純度之顯著提高。亦達成(S)-阿福拉納藉由其他芳族溶劑(例如苯甲醚、氯苯等)之選擇性結晶。此為出人意料的，因為通常，一種對映異構體將不會比另一對映異構體富集，除非使用對於一種對映異構體比另一對映異構體存在偏好之對掌性系統進行結晶。已知此類型之結晶在對掌性產物為酸時使用(例如)對 掌性鹼。然而，極出人意料的是一種對映異構體自諸如甲苯之非對掌性溶劑之結晶不僅導致該產物之純化(例如非對掌性反應雜質及起始物質之移除)，且亦導致所需對映異構體之富集。
本發明之所需對映異構性純異
Figure 106111606-A0305-02-0095-240
唑啉化合物自適合溶劑(包括(但不限於)上文所述之彼等)之結晶可藉由自反應溶劑向如熟習此項技術者已知之藉由視情況於真空中蒸餾而以適合體積用於結晶之溶劑的溶劑轉換來達成。在一個實施例中，經處理之反應混合物可濃縮至諸如按式(II)化合物計之約0.5至30體積之間的體積。更通常，經處理之反應混合物可濃縮至約1至約20之間或約2與10體積之間的體積。在其他實施例中，反應混合物濃縮至約1至約5體積、約1至約3體積之間或約1至約2體積之間。
一旦已移除適合量之反應溶劑，添加適合量之結晶溶劑且藉由蒸餾(視情況於真空中)將混合物之體積調節至適當體積(視情況伴以另外添加結晶溶劑)以使得產物將在冷卻後結晶出溶液。原則上，產物體積並非關鍵；然而，結晶中具有過多溶劑可導致母液中之較高產物損失。另一方面，產物自過於濃縮之混合物結晶可產生較不良品質產物。預結晶混合物之體積取決於產物於結晶溶劑中之溶解性。在一個實施例中，預結晶體積可在約1體積至約30體積之間。在一些實施例中，預結晶混合物之體積可在約1體積與約20體積之間或約1體積至約10體積之間。更通常，預結晶混合物之體積可為約2體積至約10體積、約3體積至約8體積或約4體積至約7體積。在一個實施例中，冷卻混合物之前的預結晶體積可為約5-6體積。
當預結晶混合物經緩慢冷卻時，所需產物將結晶出溶液且可藉由過濾分離。由於始終存在一些量的非所需對映異構體，在某些異
Figure 106111606-A0305-02-0095-241
唑啉化合物之情況下可能的是非所需對映異構體或外消旋化合物可比所需對映異構體 更快結晶出溶液。舉例而言，發現在用於合成(S)-阿福拉納之本發明之一個實施例中，外消旋阿福拉納比純(S)-對映異構體更快自甲苯結晶出溶液(非溶劑化)。外消旋阿福拉納之晶體比(S)-對映異構體溶劑合物之晶體具有更高熔點。因此，可如下移除外消旋化合物之晶體：將混合物之溫度調節至外消旋化合物結晶出溶液之溫度且接著濾出固體以在溶液中獲得所需對映異構體。可添加非所需對映異構體或外消旋化合物之晶種以誘導此等化合物之結晶。一旦移除大部分外消旋化合物，可另外調節濾液體積(例如藉由蒸餾或添加更多結晶溶劑)且溶液經冷卻以誘導所需化合物之結晶。
在一個實施例中，外消旋化合物之結晶可如下進行：在低溫下用外消旋化合物之晶體接種以誘導化合物之結晶、持續適合時間老化混合物、加熱以溶解大部分所需對映異構體、在較高溫度下老化及過濾混合物以移除固體。在一個實施例中，外消旋化合物之接種及結晶在約-10℃至約30℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，接種步驟在約0℃至約20℃、約0℃至約15℃或約5℃至約15℃之間進行。在另一實施例中，接種及結晶係如下進行：在約7℃至約13℃之溫度下用外消旋化合物接種且老化適合時間以確保大部分外消旋化合物已結晶。
接著將混合物加熱至溫度以溶解所需對映異構體，同時維持外消旋化合物之晶體。在一個實施例中，混合物加熱至約30℃至約100℃之溫度。更通常，混合物加熱至約30℃至約80℃且老化適合時間以溶解所需對映異構體，同時將外消旋化合物保持於固體形式。甚至更通常，混合物加熱至約40℃至約70℃、約50℃至約70℃或約55℃至約65℃之間的溫度。在另一實施例中，混合物加熱至約57℃至約63℃且老化適合時間量。混合物接著經過濾以移除包含非所需外消旋化合物之固體。
所得濾液係如下結晶：使用蒸餾及/或添加更多結晶溶劑而將體積再次調節至所需體積且接著緩慢冷卻至適合溫度以誘導所需對映異構體之結晶。在一個實施例中，混合物冷卻至約-10℃至約30℃之溫度。在其他實施例中，接種步驟在約0℃至約20℃、約0℃至約15℃或約5℃至約15℃之間進行。在另一實施例中，混合物冷卻至約7℃至約13℃之溫度。一旦處於所需溫度，混合物可用所需對映異構體之晶體接種且老化適合時間。產物藉由過濾或離心分離且用結晶溶劑洗滌濾餅。接著視情況於真空中乾燥所得固體。
在一些實施例中，產物可使用相同結晶溶劑或替代溶劑再結晶以進一步純化材料。可使用如上文所述之類似方法，除了可能將不需要非所需對映異構體或外消旋化合物之預結晶。在一個實施例中，異
Figure 106111606-A0305-02-0097-242
唑啉化合物之所需對映異構體可自脂族溶劑及醇溶劑之混合物再結晶。在另一實施例中，異
Figure 106111606-A0305-02-0097-243
唑啉化合物可自脂族溶劑及C1-C6醇溶劑之混合物再結晶。在另一實施例中，異
Figure 106111606-A0305-02-0097-244
唑啉化合物可自環烷基溶劑及C1-C6醇溶劑之混合物再結晶。在另一實施例中，異
Figure 106111606-A0305-02-0097-245
唑啉化合物可自環己烷/乙醇之混合物再結晶。
在使用脂族及醇溶劑之溶劑組合之一個實施例中，含有固體產物及結晶溶劑之混合物在必要時經加熱以溶解固體且接著冷卻至適合溫度以用產物之晶種接種該溶液。接種結晶混合物為視情況存在的，但對於形成所需形式之較大晶體可為所需的。在另一實施例中，產物首先溶解於化合物更可溶之溶劑(例如醇溶劑)中且在高溫下添加另一溶劑。
在一個實施例中，其中醇溶劑及脂族溶劑之溶劑混合物用於使產物結關，可使用約1：10至1：99醇體積：脂族溶劑體積之體積比。更通常，可使用約1：5至約1：40或約1：5至約1：30醇體積：脂族溶劑體積之體積比。在另一實 施例中，混合物中之醇溶劑與脂族溶劑之體積比可為約1：5至約1：15、約1：8至約1：13或約1：10至約1：13醇體積：脂族溶劑體積。在另一實施例中，溶劑混合物中之醇溶劑：脂族溶劑之體積比可為約1：10至約1：30或約1：15至約1：25。在另一實施例中，溶劑混合物中之醇溶劑與脂族溶劑之體積比可為約1：20。
當溶劑系統之一部分具有醇溶劑時用於使本發明之異
Figure 106111606-A0305-02-0098-246
唑啉化合物結晶之脂族溶劑的量亦將取決於使用之特定脂族溶劑及特定異
Figure 106111606-A0305-02-0098-247
唑啉化合物。在一個實施例中，若自合成序列結晶，則使用之脂族溶劑的量可為按再結晶之產物之體積計或起始物質之體積計之約5至約30體積。在其他實施例中，可使用約5至約20體積之脂族溶劑。更通常，約10至約20體積之脂族溶劑可為適合的。在一個實施例中，可使用約13至約16體積之脂族溶劑。
在一個實施例中，混合物加熱至約40℃至約70℃之間的溫度以溶解固體。更通常，混合物加熱至約50℃至約70℃之間或約55℃至約65℃之間的溫度。在一個實施例中，混合物加熱至約57℃至約63℃之間的溫度以溶解固體。
一旦固體溶解，可添加額外溶劑以使混合物達到飽和點或正好高於飽和點。通常，添加之溶劑為產物較不可溶之溶劑。所得混合物可經略微冷卻以使混合物達到飽和點且接著視情況用所需對映異構體之晶體接種。混合物接著進一步緩慢冷卻至適合溫度且接著老化。產物藉由過濾或離心分離且視情況於真空中乾燥產物。
結晶混合物接種(若進行)之溫度取決於用於結晶之異
Figure 106111606-A0305-02-0098-248
唑啉化合物及溶劑。在一個實施例中，預結晶混合物之接種在約10℃至約80℃之間或約20℃至約70℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，預結晶混合物之接種 在約40℃至約65℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，預結晶混合物約45℃至約65℃之間或約50℃至約60℃之間的溫度下接種。在一個實施例中，混合物在約52℃至約58℃之溫度下用所需產物之晶體接種且攪拌適合時間。在一個實施例中，加熱接種之混合物至少30分鐘或至少一小時。
在用所需產物之晶種接種之後，在一些實施例中，混合物可冷卻至中間溫度(例如最終結晶溫度與接種溫度之間)且老化。混合物亦可再加熱至接近或略微高於混合物接種之溫度的溫度且接著緩慢再冷卻。進行此方法以使得形成之晶體能夠在最終冷卻及結晶之前生長。
接種之混合物接著最後緩慢冷卻至較低溫度以完成結晶方法。在一個實施例中，接種之混合物冷卻至低於約30℃之溫度以使所需產物結晶。在一個實施例中，混合物冷卻至約-10℃至約30℃之間的溫度。在其他實施例中，接種步驟在約0℃至約20℃、約0℃至約15℃或約5℃至約15℃之間進行。在另一實施例中，混合物冷卻至約7℃至約13℃之溫度。在另一實施例中，接種之混合物冷卻至低於約20℃或低於約15℃且老化以完成產物之結晶。混合物經老化且接著藉由過濾或離心分離固體。視情況於真空中乾燥產物，得到所需產物。
熟習此項技術者應瞭解，冷卻速率在結晶方法中極重要。若冷卻速率過快，則化合物於溶劑中之溶解性將降低過快且晶體將不能生長以產生呈所需晶體形式及品質之產物。在一些實施例中，結晶混合物在約20℃/h與1℃/h之間的速率下冷卻以確保所需產物之晶體可在適合速率下生長以確保產物純度。更通常，結晶混合物以約15℃/h與1℃/h或約10℃/h與5℃/h之間的速率冷卻。在一個實施例中，結晶混合物以約8℃/h及3℃/h之速率冷卻至目標溫度。
產物在約室溫與80℃之間的溫度下視情況於真空中乾燥。在其他實施例中，產物在約30℃至約70℃之間的溫度下視情況於真空中乾燥。在其他實施例中，產物在約40℃至約60℃之間的溫度下視情況於真空中乾燥。在一個實施例中，產物在約45℃至約55℃之間的溫度下視情況於真空中乾燥。
在另一實施例中，粗產物混合物可藉由層析純化以產生產物。使用對掌性固定相之純化方法為此項技術中熟知。舉例而言，式(I)化合物之所需對映異構體可使用製備型HPLC，以對掌性固定相，諸如Chiralpak® AD管柱分離。其他對掌性管柱及層析方法為此項技術中熟知。
在本發明之一個實施例中，式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑可連接至聚合物載體以使得催化劑可容易地自反應混合物回收及再使用。式(IIIa)或(IIIb)之催化劑可在若干位點連接至適合聚合物，包括在芳基或雜芳基R上、在基團W上或在喹啉基團上(如關於式(IIIa-13)在下文所示)：
Figure 106111606-A0305-02-0100-111
催化劑可在經取代苯基處連接至適合聚合載體，例如藉由使催化劑起始物質中之羥基與催化劑上之親電子試劑反應。連接催化劑之其他方法包 括例如使用烯烴複分解反應或可與乙烯基反應之其他方法使基於奎寧之催化劑反應，其中W為乙烯基。
在另一實施例中，催化劑可藉由對於聚合物保護游離羥基、去甲基化及烷基化而在喹啉基團處錨定至適合聚合物。
在本發明及權利要求書中，諸如「包含(comprises/comprising)」、「含有」及「具有」及其類似者之術語可具有美國專利法中歸於其之含義且可意謂「包括(includes/including)」及其類似者；「主要由……組成」或「基本上由……組成」同樣具有美國專利法中所歸於的含義且該術語為開放的，允許超過所述之存在，只要所述之基本或新穎特徵不由超過所述之存在改變，但排除先前技術實施例。
亦注意到，在本發明及權利要求書及/或段落中，本發明化合物意欲包含所有立體異構體及結晶形式(其包括水合形式、多晶型形式及非晶形式。
定義
除非另外規定，否則本文所用之術語將具有其在此項技術中之慣用含義。式(I)之變量之定義中提及之有機部分(如術語鹵素)為個別群組成員之個別清單的統稱術語。在各情況下，字首Cn-Cm指示基團中之可能的碳原子數。
在本文中使用術語「動物」以包括所有哺乳動物、禽類及魚類且亦包括所有脊椎動物。動物包括(但不限於)貓、狗、牛、雞、母牛、鹿、山羊、馬、駱馬、豬、綿羊及犛牛。其亦包括所有發育階段，包括胚胎及胎兒階段之個體動物。在一些實施例中，動物將為非人類動物。
如本文所用之術語「脂族溶劑」係指由直鏈、分支鏈、環狀之一級、二級或三級烴組成之溶劑。常用脂族溶劑包括(但不限於)戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似物，及其混合物。如本文所用，「脂族溶劑」不包括芳族溶劑，諸如甲苯。
如本文所用之術語「芳族溶劑」係指由具有芳族特徵之烴分子(視情況經鹵素取代)組成之溶劑。常用芳族溶劑包括(但不限於)苯、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯或其混合物(二甲苯)、氟苯、氯苯、鄰二氯苯、苯甲醚及均三甲苯，及其混合物。
術語「烷基」係指飽和直鏈、分支鏈、環狀之一級、二級或三級烴，包括具有1至20個原子之彼等。在一些實施例中，烷基將包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C1-C4烷基意謂例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
烷基包含之環狀烷基或「環烷基」包括具有3至10個具有單個或多個縮合環之碳原子之彼等。在一些實施例中，環烷基包括C4-C7或C3-C4環狀烷基。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。
本文所描之烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的部 分取代：烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫基(sulfanyl)、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、醯鹵基、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其他不抑制本發明化合物之生物活性的可存在之官能基，該等部分視需要未受保護或受保護，如熟習此項技術者已知，例如在以引用之方式併入本文中的Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons，第三版，1999中所教示。
包括術語「烷基」，諸如「烷基環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基胺基」或「二烷基胺基」之術語應理解為包含連接至其他官能基之如上文所定義之烷基，其中該基團經由如熟習此項技術者理解之最後一個所列基團連接至化合物。
術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。在一些實施例中，烯基可包括C2-C20烯基。在其他實施例中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基之一個實施例中，雙鍵之數目為1-3，在烯基之另一個施例中，雙鍵之數目為1或2。視分子上之烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳雙鍵及碳數之其他範圍。「C2-C10烯基」可在鏈中包括超過一個雙鍵。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1- 甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈及分支鏈碳鏈兩者。在炔基之一個實施例中，三鍵之數目為1-3；在炔基之另一實施例中，三鍵之數目為1或2。在一些實施例中，炔基包括C2-C20炔基。在其他實施例中，炔基可包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。視分子上烯基部分之位置而定，亦涵蓋碳-碳三鍵及碳數之其他範圍。舉例而言，如本文所用之術語「C2-C10炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈或分支鏈不飽和烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1- 基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及其類似基團。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烷基。舉例而言，C1-C4鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。
術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之烯基。
術語「鹵炔基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文所定義之炔基。
「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵烷基-O-、鹵烯基-O-、鹵炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵環烷基-O-及鹵環烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵烷基鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基如上文所定義。C1-C6烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、 1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及其類似基團。
術語「烷硫基」係指烷基-S-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基硫基」、「環烷基硫基」及其類似術語係指鹵烷基-S-及環烷基-S-，其中鹵烷基及環烷基如上文所定義。
術語「烷基亞磺醯基」係指烷基-S(O)-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基亞磺醯基」係指鹵烷基-S(O)-，其中鹵烷基如上文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指烷基-S(O)2-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷磺醯基」係指鹵烷基-S(O)2-，其中鹵烷基如上文所定義。
術語烷基胺基及二烷基胺基係指烷基-NH-及(烷基)2N-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷胺基」係指鹵烷基-NH-，其中鹵烷基如上文所定義。
術語「烷基羰基」、「烷氧基羰基」、「烷基胺基羰基」及「二烷基胺基羰基」係指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基胺基及二烷基胺基如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基羰基」、「鹵烷氧基羰基」、「鹵烷基胺基羰基」及「二鹵烷基胺基羰基」係指基團鹵烷基-C(O)-、鹵烷氧基-C(O)-、鹵烷胺基 -C(O)-及二鹵基烷基胺基-C(O)-，其中鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷胺基及二鹵基烷基胺基如上文所定義。
「芳基」係指6至14個具有單一環或多個縮合環之碳原子之單價芳族碳環基。在一些實施例中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、四氫萘基、苯基環丙基及茚滿基。芳基可未經取代或經一或多個選自以下之部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷基硫基、鹵烷基硫基、環烷基硫基、鹵環烷基硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基-亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基-磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)-胺基、二(炔基)胺基或三烷基矽烷基。
術語「芳烷基」係指經由二價基團伸烷基橋(-CH2-)n鍵結於母體化合物的芳基，其中n為1-12，且其中「芳基」如上文所定義。
「雜芳基」係指在環內具有一或多個氧、氮及硫雜原子，較佳地1至4個雜原子或1至3個雜原子的1至15個碳原子，較佳地1至10個碳原子之單價芳族基。氮及硫雜原子可視情況經氧化。此類雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環，其限制條件為附接點經由雜芳基環原子附接。較佳雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑 基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-249
唑基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-250
唑基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-251
唑基、1,3,4-噻噠唑基、吡唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。雜芳基環可未經取代或經一或多個如上文關於芳基所描述之部分取代。
「雜環基」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocyclo)」係指完全飽和或不飽和之環狀基團，例如3至7員單環或4至7員單環；7至11員雙環，或10至15員三環環系統，其在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子，較佳1至4個或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜環基可附接於環或環系統之任何雜原子碳原子處且可未經取代或經一或多個如上文關於芳基所描述之部分取代。
例示性單環雜環基團包括(但不限於)吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-252
唑基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-253
唑啶基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-254
唑啉基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-255
唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-256
唑基、異
Figure 106111606-A0305-02-0108-257
唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-258
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、***基、三嗪基及其類似基團。
例示性雙環雜環基團包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并
Figure 106111606-A0305-02-0108-259
唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-260
啶基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并哌喃基、
Figure 106111606-A0305-02-0108-261
啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4- 側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及其類似基團。
例示性三環雜環基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、
Figure 106111606-A0305-02-0109-262
基及其類似基團。
鹵素意謂原子氟、氯、溴及碘。名稱「鹵基」(例如如術語鹵烷基中所說明)係指單取代至全鹵取代之所有取代度(例如如在甲基之情況下說明為氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
如應用於阿福拉納之術語「非晶形」在本文中係指固態，其中阿福拉納分子以無序配置存在且不形成可辨別的晶格或單位晶胞。當經受X射線粉末繞射時，非晶形阿福拉納不產生任何特徵結晶峰。
術語「化學純度」係指所需產物之總含量。若化合物以對映異構形式存在，則如本文所用之「化學純度」將在所需產物之總含量之計算中包括兩種對映異構形式。若化合物以溶劑合物形式存在，則如本文所用之「化學純度」將在所需產物之總含量之計算中包括溶劑合物。雜質可呈例如存在非所需過程試劑、過程中間物、降解產物或氧化產物形式。在特定實施例中，化學純度較高，即大於90%化學純度，尤其大於92.5%、95%、96%、97%、98%、99%且包括100%。純度可以多種技術量測，包括HPLC分析。
術語「對映異構體」及「對映異構」係指無法疊加於其鏡像上且因此為光學活性之分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏振光之平面且其鏡像化合物沿相反方向旋轉偏振光之平面。
如本文所用之術語「對映異構過量」或「e.e.」係指存在於產物混合物中之一種對映異構體之量與另一對映異構體之量之間的差值。下文給出之各實例中之對映異構過量值給出各對映異構體之相對量的指示。該值定義為兩種對映異構體之相對百分比之間的差值。因此，舉例而言，當本發 明化合物之(S)-對映異構體之百分比為97.5%且(R)-對映異構體之百分比為2.5%時，(S)-對映異構體之對映異構過量為95%。
如本文所用，術語「對掌性純度」或「對映異構純度」係指排除其他化合物或雜質，藉由對掌性HPLC量測之化合物之個別對映異構體之HPLC面積相對於混合物中之兩種對映異構體之組合之HPLC面積的百分比。舉例而言，阿福拉納之(S)-對映異構體之對掌性純度係藉由方程式S/(S+R)×100%計算，其中S及R分別表示藉由對掌性HPLC量測之(S)-阿福拉納及(R)-阿福拉納之峰面積。
參考本發明之阿福拉納之固態形式的如本文所用之術語「經分離」對應於與形成其之反應混合物物理上分離的阿福拉納之固態形式。
術語「非溶劑合物多晶型物」或「非溶劑合物結晶形式」係指不具有在晶格中結合之溶劑分子的結晶形式。然而，晶體可含有痕量不在晶格中結合之溶劑合物。
如本文所用，術語「多晶型物」係指化合物可結晶之(溶劑化或非溶劑化形式之)不同晶體結構。
術語「外消旋」或「外消旋體」及其他類似術語一般係指化合物之等莫耳比例兩種對映異構體。舉例而言，阿福拉納為含有等莫耳量之化合物之(S)-及(R)-對映異構體之外消旋體。
如本文所用之術語「晶種」可用作名詞以描述用於誘導化合物之結晶的結晶化合物(例如外消旋阿福拉納)之一或多種晶體。舉例而言，若需要產生結晶阿福拉納(外消旋)，則用於增強結晶方法之晶種可為外消旋阿福拉納之晶體。術語「接種(seed/seeding)」亦可用作動詞以描述將化合物之該一或多種晶體引入至環境(包括(但不限於)例如溶液、混合物、懸浮液或 分散液)中，進而導致形成更多化合物之相同晶體(例如形成外消旋阿福拉納化合物)之行為。
術語「水合物」、「水合物多晶型物」或「水合物結晶形式」係指具有一或多個結合於晶格中之水分子之化合物的結晶形式。
術語「溶劑合物」、「溶劑合物多晶型物」或「溶劑合物結晶形式」係指具有一或多個結合於晶格中之溶劑分子之化合物的結晶形式。
立體異構體及多晶型形式
如上文所論述，熟習此項技術者應瞭解，某些化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離。具有一或多個對掌性中心之化合物，諸如本發明之異
Figure 106111606-A0305-02-0111-263
唑啉活性劑可以單一對映異構體或非對映異構體形式或對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。分子中之對掌性中心可包括硫原子。舉例而言，在此項技術中熟知亞碸化合物可為光活性且可以單一對映異構體或外消旋混合物形式存在。另外，本發明化合物可在異
Figure 106111606-A0305-02-0111-264
唑啉環中包括除對掌性碳原子以外的其他對掌性中心，其產生理論數目之光學活性異構體。當本發明組合物內之化合物包括n個對掌性中心時，化合物可包含至多2n個光學異構體。本發明涵蓋各化合物之特定對映異構體或非對映異構體以及具有本文中所描述之適用特性之本發明化合物之不同對映異構體及/或非對映異構體之混合物。
本發明組合物內之化合物亦可以不同固體形式，諸如不同結晶形式或以非晶形固體形式存在。本發明涵蓋本發明化合物之不同結晶形式以及非晶形式。另外，本發明組合物內之化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中某一化學計算量之水或溶劑與結晶形式之分子相關聯。本發明組合物可包括活性劑之水合物及溶劑合物。
在一個實施例中，本發明涵蓋具有芳族溶劑之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0112-265
唑啉化合物之結晶溶劑化固體形式。在特定實施例中，本發明涵蓋具有芳族溶劑之(S)-阿福拉納之結晶溶劑化固體形式。在一個尤其較佳實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。如上文所論述，阿福拉納之(S)-對映異構體自富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之(S)-及(R)-對映異構體之混合物的結晶導致產物之出人意料的純化及所需(S)-對映異構體之富集，該(S)-對映異構體獲自化合物(IIA-1)與羥胺在鹼及式(IIIa-13-1)之對掌性相轉移催化劑存在下之反應。取決於固態形式之阿福拉納之預期用途，加工考慮因素可有利於特定固態形式或此類固態形式之特定組合之選擇。在組合物中使用溶劑化結晶形式，諸如結晶甲苯溶劑合物形式替代非溶劑化形式可消除另外將藉由溶劑化結晶形式之去溶劑化進行之彼等方法的加工步驟，即去溶劑化。E.Shefter及T.Higuchi已量測重要藥物之若干結晶溶劑化及非溶劑化形式之相對溶解速率，J.Pharm.Sci.,52(8),(1963),781-91。
已發現(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物含有兩個化合物分子及兩個甲苯分子(如圖9中所示及實例12中所述)。(S)-阿福拉納之甲苯溶劑合物可藉由此項技術中已知之方法，包括實例7、8及12中所述之方法經(S)-阿福拉納自純甲苯或自含有甲苯之溶劑混合物(例如環己烷/甲苯)之結晶製備。結晶亦可如下進行：將(S)-阿福拉納或富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之樣品溶解於甲苯或含有甲苯之溶劑混合物中且接著緩慢冷卻至目標溫度以誘導所需(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物之結晶，溶解濃度為在化合物將結晶之溫度(例如環境溫度或更低)下為懸浮液且在高溫下為溶液。
在一個實施例中，(S)-阿福拉納在高溫下溶解於甲苯中(視情況在第二溶劑存在下)且接著經冷卻以誘導結晶。在另一實施例中，(S)-阿福拉納溶 解於甲苯或包含甲苯之溶劑混合物中，其係藉由將該組合加熱至約30℃至溶劑之沸點的溫度。在另一實施例中，(S)-阿福拉納溶解於甲苯或包含甲苯之溶劑混合物中，其藉由將該組合加熱至約30℃至約100℃之間的溫度。更通常地，(S)-阿福拉納溶解於甲苯或包含甲苯之溶劑混合物中，其藉由將該組合加熱至約30℃至約80℃之間、約50℃至約80℃之間、約40℃至約70℃之間或約50℃至約70℃之間的溫度。在另一實施例中，將混合物加熱至約55℃至約65℃之間或約50℃至約60℃之間的溫度。在另一實施例中，將混合物加熱至約30℃至約50℃之間的溫度。
一旦(S)-阿福拉納於甲苯或包含甲苯之溶劑混合物中之混合物在溶液中，藉由緩慢冷卻混合物而獲得(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。在一個實施例中，將混合物冷卻至小於約30℃或小於約20℃之溫度。在其他實施例中，將混合物緩慢冷卻至小於約15℃或小於約10℃。在另一實施例中，將混合物冷卻至小於約5℃。
當結晶在第二溶劑存在下進行時，甲苯與第二溶劑的比率可為按體積計之約20：80至約99：1甲苯：第二溶劑。在其他實施例中，甲苯與第二溶劑之體積比可在約30：70至約99：1之間、約40：60至約99：1之間或約50：50至約99：1之間。在其他實施例中，甲苯與第二溶劑之比可在約40：60至約90：10之間、在約50：50至約90：10之間或在約50：50至約80：20之間。在其他實施例中，比率可在按體積計之約40：60至約80：20、約50：50至約75：25甲苯：第二溶劑之間。在一個實施例中，第二溶劑將為脂族溶劑，包括(但不限於)戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷及其類似物。
在一些實施例中，(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物可如下製備：將化合物溶解於甲苯或包含甲苯之溶劑混合物中，及將溶劑添加至混合物， 其中(S)-阿福拉納具有低溶解性(例如反溶劑)。在一個實施例中，(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物之結晶可藉由添加脂族溶劑(諸如上文所述之彼等)誘導。
一旦形成(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，其可藉由過濾或此項技術中已知之其他方法(例如離心)分離且視情況於真空中乾燥，以移除過量溶劑。
用於結晶之(S)-阿福拉納源可為(S)-阿福拉納之另一固體形式(例如非晶形或其他結晶形式)或含有(S)-阿福拉納於如實例7及8之另一溶劑中之溶液。可使用此項技術中已知之其他結晶方法。
在一個實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納(結構顯示於下文)之結晶甲苯溶劑合物，
Figure 106111606-A0305-02-0114-112
其如藉由實例12中所述之X射線粉末繞射(XRPD)及/或差示掃描熱量測定(DSC)表徵。
在一個實施例中，本發明提供展現經下表2及圖8中顯示之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之一或多者之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
Figure 106111606-A0305-02-0114-114
Figure 106111606-A0305-02-0115-115
Figure 106111606-A0305-02-0116-116
在另一實施例中，本發明提供展現經下表3及圖8中顯示之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之一或多者之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
Figure 106111606-A0305-02-0116-117
在另一實施例中，本發明提供展現經下表4及圖8中顯示之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之一或多者之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合 物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
Figure 106111606-A0305-02-0117-118
在另一實施例中，本發明提供展現經上表2、表3或表4及圖8中顯示之位置中之一或多者處之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之至少七個之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
在另一實施例中，本發明提供展現經上表2、表3或表4及圖8中顯示之位置中之一或多者處之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之至少五個之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
在另一實施例中，本發明提供展現經上表2、表3或表4及圖8中顯示之位置中之一或多者處之角度2-θ(2θ)±0.2表示之特徵峰中之至少三個之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，該等角度如藉由實例12中所述之方法所測定。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約 70℃與約90℃之間的吸熱之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約75℃與約90℃之間的吸熱之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約80℃與約90℃之間的吸熱之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約83℃與約87℃之間的吸熱之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約85℃之吸熱的(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供如實例12中所述及圖7中所示之展現約84.7℃之吸熱的(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，其中至少90%之固體形式為結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，其中至少80%之固體形式為結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，其中至少70%之固體形式為結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物，其中至少60%之固體形式為結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含單獨或與其他活性劑組合之結晶甲苯溶劑合物形式之(S)-阿福拉納，連同農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中，本發明提供殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含單獨或 與其他活性劑組合之結晶甲苯溶劑合物形式之(S)-阿福拉納，連同農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其中至少80%的(S)-阿福拉納之固體形式為(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含單獨或與其他活性劑組合之結晶甲苯溶劑合物形式之(S)-阿福拉納，連同農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其中至少70%的(S)-阿福拉納之固體形式為(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物形式。
在另一實施例中，本發明提供殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含單獨或與其他活性劑組合之結晶甲苯溶劑合物形式之(S)-阿福拉納，連同農業上或醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其中至少60%的(S)-阿福拉納之固體形式為(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物形式。
鹽
適用時，在本發明之範疇內亦涵蓋提供用於本文之本發明化合物之酸或鹼鹽。
術語「酸」涵蓋所有醫藥學上可接受之無機或有機酸。無機酸包括礦物酸，諸如氫鹵酸，諸如氫溴酸及氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括所有醫藥學上可接受之脂族、脂環族及芳族羧酸、二羧酸、三羧酸及脂肪酸。在酸之一個實施例中，酸為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和C1-C20脂族羧酸，其視情況經鹵素或羥基取代，或C6-C12芳族羧酸。此類酸之實例為碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥基酸(諸如乙醇酸及乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸及柳酸。二羧酸之實例包括草酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸及順丁烯二酸。三羧酸之實例為檸檬酸。脂肪酸包括具有4至24個碳原子之所有醫藥學上可接受之飽和或不飽和脂族或芳 族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、第二丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸及苯基硬脂酸。其他酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸及乳糖酸。
術語「鹼」涵蓋所有醫藥學上可接受之無機或有機鹼，包括鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。經此類鹼形成之鹽包括例如鹼金屬及鹼土金屬鹽，包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。經有機鹼形成之鹽包括常見烴及雜環胺鹽，其包括例如銨鹽(NH4 +)、烷基-及二烷基銨鹽，及環狀胺之鹽，諸如嗎啉及哌啶鹽。
獸醫組合物
富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物及包含該等化合物之組合物適用於預防及治療動物之寄生蟲傳染/感染。本發明之組合物包含有效量的至少一種富集於(S)-對映異構體中之式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0120-266
唑啉化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及視情況存在之其他非活性賦形劑且視情況與一或多種額外活性劑組合。在較佳實施例中，本發明之獸醫殺寄生蟲組合物包含有效量的富集於(S)-對映異構體中之如上文所述之式IA之異
Figure 106111606-A0305-02-0120-267
唑啉，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3。在另一較佳實施例中，本發明提供包含如上文所述之富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納之獸醫殺寄生蟲組合物。
組合物可呈適合於向動物進行各種形式之施用或投與的多種固體及液體形式。舉例而言，包含本發明化合物之獸醫組合物可在適合於經口投與、注射投與(包括皮下及非經腸投與)及局部投與(例如沾染或傾倒)之組合物中。組合物意欲向動物投與，包括(但不限於)哺乳動物、禽類及魚類。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、牛、綿羊、山羊、駱馬、羊駝、豬、 馬、驢、犬、貓及其他家畜或家養哺乳動物。禽類之實例包括火雞、雞、鴕鳥及其他家畜或家養禽類。使用富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物來保護伴侶動物，諸如狗及貓，及家畜動物，諸如牛及綿羊免受外寄生蟲為尤其適用的。
農業組合物
在另一實施例中，本發明提供包含富集於(S)-對映異構體，包括(S)-阿福拉納中之式(I)、式IA之化合物的農業組合物。組合物可用於對抗損害植物、植物繁衍材料及作物，或衍生自木材之材料的害蟲。根據本發明，富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物可轉化成慣用組合物，例如溶液、乳液、懸浮液、粉塵、粉末、漿料、顆粒及直接噴塗溶液。使用形式取決於特定目的及施用方法。選擇調配物及施用方法以確保根據本發明之式(I)化合物在各情況下之精細及均勻分佈。
本發明另外提供用於對抗此類動物害蟲之農業組合物，其包含富集於(S)-對映異構體，包括(S)-阿福拉納中之此類量之至少一種式(I)、式IA之化合物，其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，或其農業上適用之鹽，及至少一種具有殺蟲作用之惰性液體及/或固體農業上可接受之載劑，且在必要時包含至少一種界面活性劑。此類組合物可含有富集於(S)-對映異構體中之單一式(I)之活性化合物，或其鹽，或根據本發明之富集於(S)-對映異構體中之若干式(I)之活性化合物或其鹽之混合物。
組合物係以已知方式製備(供審查，參見例如US 3,060,084、EP-A 707 445(關於液體濃縮物)、Browning,「Agglomeration」,Chemical Engineering,1967年12月4日，147-48,Perry's Chemical Engineer's Handbook，第4版，McGraw-Hill,New York,1963，第8-57頁以及下列等 等：WO 91/13546、US 4,172,714、US 4,144,050、US 3,920,442、US 5,180,587、US 5,232,701、US 5,208,030、GB 2,095,558、US 3,299,566、Klingman,Weed Control as a Science,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1961,Hance等人，Weed Control Handbook，第8版，Blackwell Scientific Publications,Oxford,1989及Mollet,H.,Grubemann,A.,Formulation technology,Wiley VCH Verlag GmbH,Weinheim(Germany),2001,2.D.A.Knowles,Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,1998(ISBN 0-7514-0443-8，其全部以全文引用之方式併入本文中)，例如藉由用適合於農用化學品組合物之助劑延伸活性化合物，助劑為諸如溶劑及/或載劑，必要時乳化劑、界面活性劑及分散劑、防腐劑、消泡劑、防凍劑，對於種子處理組合物，亦視情況包括著色劑及/或黏合劑及/或膠凝劑。
獸醫學用途及方法
如上文所論述，富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物針對外寄生蟲有效且可用於治療及預防動物之中或之上的寄生蟲傳染。在一個實施例中，本發明提供治療或預防動物(例如哺乳動物或禽類)之中或之上的外寄生蟲感染之方法，且包含向該動物投與殺外寄生蟲有效量的富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包含該化合物之組合物。在另一實施例中，本發明之方法包含向該動物投與有效量的富集於(S)-對映異構體中之式IA之化合物，其中X1、X2及X3係H、氯氟或CF3，或其醫藥學上可接受之鹽。在較佳實施例中，本發明之方法包含向該動物投與有效量的富集於(S)-對映異構體中之阿福拉納，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，當富集於(S)-對映異構體中之式(I)或IA之化合物，包括(S)-阿福拉納與針對內部寄生蟲有效之其他化合物組合投與時，本發明提供治療或預防動物之中及之上的內部寄生蟲感染及外寄生蟲感染之方法。該方法包含向該動物投與組合物，該組合物包含有效量的富集於(S)-對映異構體中之式(I)、IA之化合物或阿福拉納以及有效量的至少第二活性劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
可治療之哺乳動物包括(但不限於)人類、貓、犬、牛、雞、母牛、野牛、鹿、山羊、馬、駱馬、駱駝、豬、綿羊及犛牛。在本發明之一個實施例中，所治療之哺乳動物為人類、貓或犬。
在本發明之一個實施例中，包含富集於(S)-對映異構體中之式(I)或IA之化合物以及針對內部寄生蟲有效之額外化合物之本發明之組合物針對耐巨環內酯類活性劑之內部寄生蟲有效。在一個實施例中，本發明之化合物及組合物對在哺乳動物或禽類中控制撚轉血茅線蟲(Haemonchus contortus)、環紋奧斯特線蟲(Ostertagia circumcincta)及蛇形毛樣圓蟲(Trichostrongylus colubriformis)有效。
在另一實施例中，本發明提供一種治療動物中之寄生蟲傳染及/或感染之方法，其包含向有需要之動物投與有效量的富集於(S)-對映異構體中之式(I)或IA之化合物，包括(S)-阿福拉納，以及有效量的無脊椎GABA受體活化劑，包括阿巴汀(avermectin)或米爾貝黴素(milbemycin)。可與本發明之化合物組合使用的阿維菌素包括(但不限於)阿巴汀(abamectin)、地馬待克丁(dimadectin)、多拉克汀(doramectin)、因滅汀(emamectin)、依立諾克丁(eprinomectin)、伊維克汀(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、林皮沒丁(lepimectin)及司拉克丁(selamectin)。可與本發明化合物組合使用之 米爾倍黴素化合物包括(但不限於)密滅汀(milbemectin)、米爾貝黴素D、米爾貝黴素肟、莫昔克汀(moxidectin)及尼莫克汀(nemadectin)。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。
在針對外寄生蟲之治療之一個實施例中，外寄生蟲來自屬櫛首蚤屬(Ctenocephalides)、扇頭蜱屬(Rhipicephalus)、矩頭蟬屬(Dermacentor)、硬蜱屬(Ixodes)、花蜱屬(Amblyomma)、血蜱屬(Haemaphysalis)、璃眼蜱屬(Hyalomma)、疥蟎屬(Sarcoptes)、癢蟎屬(Psoroptes)、耳疥蟎屬(Otodectes)、皮蟎屬(Chorioptes)、牛蠅屬(Hypoderma)、畜虱屬(Damalinia)、長齶虱屬(Linognathus)、血虱屬(Haematopinus)、盲虱屬(Solenoptes)、嚙毛虱屬(Trichodectes)及貓羽虱屬(Felicola)。所治療之外寄生蟲包括(但不限於)跳蚤、蜱、蟎、蚊子、蒼蠅、虱、青蠅及其組合。特定實例包括(但不限於)貓及犬之跳蚤(貓櫛頭蚤、櫛頭蚤屬及其類似物)、蜱(扇頭蜱屬、硬蜱屬、矩頭蟬屬、花蜱屬及其類似物)及蟎(蠕形蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬、耳疥蟎屬及其類似物)、虱(嚙毛虱屬、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、長齶虱屬及其類似物)、蚊子(伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culex spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)及其類似物)及蒼蠅(黑角蠅屬(Haematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dermatobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)及其類似物)。在針對外寄生蟲之治療之另一實施例中，外寄生蟲為跳蚤及/或蜱。
可藉由富集於(S)-對映異構體中之式(I)及IA之化合物控制之外寄生蟲的額外實例包括(但不限於)蜱微小扇頭蜱(牛蜱)、消色扇頭蜱及環形扇頭蜱；蠅蛆病，諸如人膚蠅(Dermatobia hominis)及螺旋蠅(Cochliomyia hominivorax)(綠蠅)；綿羊蠅蛆病，諸如絲光綠蠅(Lucilia sericata)、銅綠 蠅(Lucilia cuprina)(在澳大利亞、紐西蘭及南非稱為麗蠅皮膚蠅蛆病(blowfly strike))。恰當蒼蠅，即成蟲構成寄生蟲之彼等蒼蠅，諸如騷擾角蠅(Haematobia irritans)(角蠅)；虱，諸如牛長齶虱等；及蟎，諸如疥蟎(Sarcoptes scabiei)及羊癢蟎(Psoroptes ovis)。上文列表並非窮舉的，且其他外寄生蟲為此項技術中熟知對動物及人類有害的。此等寄生蟲包括例如遷移中之二翼幼蟲。
在一個實施例中，當與針對內部寄生蟲有效之另一化合物一起投與時，本發明之化合物及組合物可用於治療或預防以下寄生蟲之內部寄生感染：裸頭絛蟲屬(Anoplocephala)、鉤蟲屬(Ancylostoma)、線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、布魯格絲蟲屬(Brugia)、仰口線蟲屬(Bunostomum)、毛細線蟲屬(Capillaria)、夏氏線蟲屬(Chabertia)、古柏線蟲屬(Cooperia)、杯口屬(Cyathostomum)、杯環屬(Cylicocyclus)、雙冠屬(Cylicodontophorus)、杯冠屬(Cylicostephanus)、盆口屬(Craterostomum)、網尾屬(Dictyocaulus)、雙板線蟲屬(Dipetalonema)、複孔絛蟲(Dipylidium)、惡絲蟲屬(Dirofilaria)、龍線屬(Dracunculus)、胞蟲屬(Echinococcus)、蟯蟲屬(Enterobius)、片吸蟲屬(Fasciola)、類絲蟲屬(Filaroides)、麗線蟲屬(Habronema)、撚轉血茅線蟲(Haemonchus)、後圓線蟲屬(Metastrongylus)、莫尼茨絛蟲屬(Moniezia)、線蟲屬(Necator)、細頸線蟲屬(Nematodirus)、鉤蟲屬(Nippostrongylus)、結節線蟲屬(Oesophagostomum)、盤尾絲蟲屬(Onchocerca)、奧斯特線蟲屬(Ostertagia)、蟯蟲屬(Oxyuris)、副蛔蟲屬(Parascaris)、住血吸蟲屬(Schistosoma)、圓線蟲屬(Strongylus)、絛蟲屬(Taenia)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、蛔線蟲(Toxascaris)、旋毛蟲 (Trichinella)、鞭蟲(Trichuris)、毛樣圓蟲屬(Trichostrongylus)、三齒屬(Triodontophorus)、鉤蟲屬(Uncinaria)、吳策線蟲屬(Wuchereria)及其組合。在本發明之另一實施例中，寄生蟲為撚轉血茅線蟲、環紋奧斯特線蟲、蛇形毛樣圓蟲、短古柏線蟲(Cooperia curticei)、巴特斯細頸線蟲(Nematodirus battus)、犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)及其組合。
非獸醫學用途及方法
富集於(S)-對映異構體中之式(I)化合物，且特定言之式IA化合物(其中X1、X2及X2係H、氯、氟或CF3)，包括(S)-阿福拉納由於其極佳活性而可用於控制損害作物、植物及由木材製得之材料的害蟲。因此，本發明亦提供一種控制動物害蟲之方法，該方法包含用殺蟲有效量的式(I)、式IA之化合物(其中X1、X2及X2為H、氯、氟或CF3)，包括(S)-阿福拉納，或其鹽，或包含該化合物之組合物處理害蟲，其食物供應、其棲息地或其繁殖地或害蟲生長或可生長之栽培植物、植物繁殖材料(諸如種子)、土壤、區域、材料或環境，或域保護免於害蟲侵襲或感染之材料、栽培植物、植物繁殖材料(諸如種子)、土壤、表面或空間。
在一個實施例中，本發明之方法起保護植物繁殖材料(諸如種子)及自其生長之植物免受動物害蟲侵襲或感染之作用且包含用如上文所定義之殺蟲有效量的式(I)、式IA之化合物(其中X1、X2及X2為H、氯、氟或CF3)，包括(S)-阿福拉納，或其農業上可接受之鹽，或用如上文及下文所定義之殺蟲有效量的農業組合物處理植物繁殖材料(諸如種子)。本發明之方法不限於保護已根據本發明處理之「基質」(植物、植物繁殖材料、土壤材料等)，且亦具有預防效應，因此，舉例而言，相應保護自經處理植物繁殖材料(諸如種子)生長之植物，植物自身未經處理。
在與農業應用相關之本發明之一個實施例中，「動物害蟲」係指節肢動物及線蟲，更佳地有害昆蟲、蛛形綱動物及線蟲，且甚至更佳地昆蟲、蟎及線蟲。
實例
本發明進一步由以下非限制性實例描述，該等非限制性實例進一步說明本發明，且不預期且不應將其解釋為限制本發明之範疇。
所有溫度以攝氏度給出；室溫意謂20至25℃。試劑係自商業來源購得或由以下文獻程序製備。藉由使用對掌性管柱之HPLC分析測定對掌性純度。提及的溶劑或試劑的體積係按使用1g/mL之密度之起始物質的體積計。
Bn=苯甲基
DCM=二氯甲烷
DMF=二甲基甲醯胺
ACN=乙腈
eq=莫耳當量
HPLC=高壓液相層析
PE=石油醚
Red-Al=雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉
rt=室溫
TEA=三乙胺
THF=四氫呋喃
min.=分鐘
h=小時
vol=相對於起始物質體積的溶劑體積，假設1公克/毫升的密度來計算
實例1：製備催化劑
式(IIIa-13-1a)之對掌性相轉移催化劑係根據以下流程2中示出的一個實施例製備：
Figure 106111606-A0305-02-0128-119
步驟1合成IIIa-13-1-1
Figure 106111606-A0305-02-0128-120
1.將二甲基甲醯胺(DMF，7.0L，10體積)饋入至20公升4頸燒瓶。
2.將起始物質(700.0g，1.0當量)饋入至燒瓶。
3.將K2CO3(2622.9g，5.0當量)饋入至燒瓶。
4.在0至20℃下將BnBr(2250.3g，3.5當量)逐滴添加至混合物。
5.將反應混合物加熱至60±5℃。
6.在60±5℃下攪拌反應混合物12小時。
7.監測反應直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0129-268
0.5%。
8.將反應混合物傾入至25.0L冰水中。
9.在20±5℃下攪拌2小時。
10.過濾產物(固體)且用5.0L水洗滌濾餅。
11.在60℃下於真空中乾燥產物。
12.在乾燥之後，獲得1500g產物。藉由HPLC之產物純度為99.0%且產率為88.0%。
步驟2：合成IIIa-13-1-2
Figure 106111606-A0305-02-0129-121
1)將甲苯(21.0L，10體積)饋入至50L反應器。
2)將IIIa-13-1-1(2045g，1.0當量)饋入至反應器。
3)將混合物冷卻至0至10℃。
4)在0至10℃下在攪拌下將雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al，3000g，2.3當量)逐滴添加至混合物中。
5)在15-20℃下攪拌反應混合物5h。
6)藉由HPLC監測反應直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0129-269
0.5%。
7)一旦轉化完成(
Figure 106111606-A0305-02-0129-270
0.5%起始物質)，在10至20℃下將反應混合物傾入至20.0L 10% NaOH中。
8)在10至15℃下攪拌所得混合物2h且接著經由矽藻土床(例如Celite)過濾。
9)用10.0L乙酸乙酯洗滌濾餅且將洗液與濾液組合。
10)用水(10L)及鹽水(5.0L)各洗滌合併之有機相濾液一次。
11)將有機相濃縮至約2體積。
12)濃縮之有機相接著用石油醚(PE，20L)稀釋。
13)將稀釋之有機相再濃縮至約2體積且接著過濾。
14)用5.0L PE洗滌濾餅且接著在真空下在30-40℃下乾燥以產生純度為98.7%的1660g IIIa-13-1-2(86.0%產率)。
步驟3合成IIIa-13-1-3
Figure 106111606-A0305-02-0130-122
1)將二氯甲烷(DCM，29.0L，10體積)饋入至50L反應器中。
2)將IIIa-13-1-2(2.9kg，1.0當量)饋入至50L反應器中且冷卻至約-5至0℃。
3)在-5至0℃下將SOCl2(900g，1.1當量)饋入至反應器。
4)在-5至5℃下攪拌反應混合物5h。
5)藉由TLC監測反應程度直至完成。
6)將混合物濃縮至2體積。
7)用PE(20L)稀釋殘餘物。
8)將混合物再濃縮至2體積。
9)用PE(20L)稀釋濃縮之殘餘物。
10)將混合物再濃縮至2體積。
11)過濾混合物且用PE(5.0L)洗滌濾餅。
12)在30-40℃下於真空中乾燥濾餅以獲得2.9kg產物(93.0%產率)。
步驟4合成IIIa-13-1
Figure 106111606-A0305-02-0131-123
1)將甲苯(15L，10體積)饋入至50L四頸燒瓶中。
2)將奎寧(1500g，1.0當量)饋入至反應器。
3)將IIIa-13-1-3(2472g，1.2當量)饋入至反應器。
4)在60-65℃下攪拌反應混合物12h。
5)藉由HPLC監測反應直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0131-271
2.0%。
6)一旦反應完成(根據HPLC)，將混合物冷卻至25至35℃。
7)過濾反應混合物且用10.0L甲苯洗滌濾餅。
8)在40至45℃下於真空中乾燥產物以獲得所需產物(2.4kg，純度94.9%，67.5%產率)。
產物之質子NMR光譜及LCMS與IIIa-13-1之結構一致。圖1顯示DMSO-d6中之產物之1H NMR光譜且圖2顯示產物之LCMS。藉由HPLC分析之產物純度為按面積計之94.9%且藉由對掌性HPLC之對掌性純度為按面積計之100%。
實例2：製備對掌性相轉移催化劑IIIa-13-1之替代方法
根據流程2之替代方法用於製備式IIIa-13-之催化劑
步驟1合成IIIa-13-1-1
1.在10-25℃下將3,4,5-三羥基苯甲酸酯(9.6kg，1.0當量)及DMF(76.8公升)饋入至反應器。
2.在相同溫度下向反應器中饋入K2CO3(25.1kg，3.5當量)。
3.接著在20-45℃之溫度下將苯甲基溴(28.4kg，3.2當量)緩慢添加至混合物且混合物在約60℃下老化約4小時。
4.反應混合物之分析顯示留下
Figure 106111606-A0305-02-0132-272
1.0%之起始物質。
5.濾出固體且用DMF洗滌濾餅兩次(1體積)。
6.在5℃下將過濾之溶液及洗液添加至水(115公升)中且在5-15℃下攪拌混合物2小時。
7.過濾所得混合物且用水洗滌濾餅。
8.在45℃下於真空中乾燥分離之固體12小時以獲得呈灰白色固體之產物(22.6kg)。
9.在此替代方法中，以95.4%產率獲得99.4%純度的呈灰白色固體狀之IIIa-13-1-1。
步驟2：合成IIIa-13-1-2
1.將四氫呋喃(177.6公升)饋入至反應器且在10-15℃下饋入AlCl3(6.5kg，1.0當量)。
2.在10-25℃下向所得混合物中饋入化合物IIIa-13-1(22.2kg，1.0當量)且接著饋入NaBH4(1.78kg，1.0當量)。
3.所得反應混合物在20-30℃下老化10小時且接著饋入額外NaBH4(1.78kg，1.0當量)且再攪拌混合物12小時。
4.饋入另外2當量的NaBH4，伴以反應混合物之後續老化(12-14小時)，此時HPLC分析顯示剩餘
Figure 106111606-A0305-02-0132-273
2.5%的起始物質。
5.將反應混合物冷卻至約15℃且緩慢添加水(55.5公升)。
6.在添加水之後，將2M HCl添加至混合物且在20℃下持續適合時間量攪拌所得混合物。
7.該等層經沈降，分離有機層且用乙酸乙酯反萃取水層。
8.用6% NaHCO3且接著用20%鹽水洗滌合併之有機層。
9.合併之有機層及洗液接著在40-50℃下於真空中濃縮至約2.5體積且饋入庚烷(約67公升)。
10.於真空中將混合物進一步濃縮至約3體積。
11.過濾混合物且用庚烷洗滌濾餅。
12.在35-45℃下於真空中乾燥濾餅以獲得20.1kg呈灰白色狀之IIIa-13-1-2，其以97.5%產率及96.5%純度出售。
步驟3在不分離IIIa-13-1-3的情況下合成IIIa-13-1
1.將甲苯(148公升，10體積)及IIIa-13-1-2(18.5kg，1.0當量)饋入至反應器且冷卻至約15℃。
2.饋入SOCl2(5.27kg，1.03當量)且攪拌所得混合物3小時。
3.在確認反應完成之後，將水(111公升，6體積)緩慢添加至反應混合物。
4.使該等層沈降且分離有機層。
5.接著用NaHCO3(8%)且接著用K2HPO4(5%)洗滌有機層。
6.接著用水洗滌經洗滌之有機層兩次且接著用20%鹽水洗滌兩次。
7.在15-25℃下向洗滌之有機層中添加奎寧(11.3kg，0.8當量)且在60℃下攪拌混合物24小時，其後HPLC分析顯示剩餘
Figure 106111606-A0305-02-0133-274
5%的奎寧。
8.將混合物緩慢冷卻至10℃且接著在此溫度下另外攪拌約2小時。
9.過濾混合物且用甲苯洗滌固體兩次且接著在40℃下於真空中乾燥12小時，以獲得20.1kg呈灰白色固體狀之IIIa-13-1，其根據HPLC之產率為79.4%且純度為96.6%。
發現產物之1H NMR及LCMS光譜與所需產物之結構一致。
式(R)-IA及(S)-IA之對映異構性增濃異
Figure 106111606-A0305-02-0134-275
唑啉化合物係分別根據實例3及4製備，如以下流程3中所示。化合物標題中所指出之立體化學與異
Figure 106111606-A0305-02-0134-276
唑啉環中之四級碳之定向相關，無論是否在化學結構中藉由楔形顯示。
Figure 106111606-A0305-02-0134-124
實例3：合成(R)-IA-2，其中異
Figure 106111606-A0305-02-0134-277
唑啉環中之對掌性碳呈(R)-組態。
Figure 106111606-A0305-02-0134-125
1)式(IIA-2)(45.0g，1.0當量)及二氯甲烷(DCM，1.35L，30體積)置於2L反應器中且攪拌直至固體完全溶解。
2)將混合物冷卻至0℃。
3)將催化劑(IIIb-13-1)添加(1.8g，3%mol)至混合物。
4)將混合物冷卻至-10℃。
5)將羥胺(25.7g，5.0當量，50%於水中)添加至另一反應器中之NaOH(18.7g，6.0當量，於5體積的水中)之溶液中。
6)攪拌溶液30min。
7)在約4小時內將羥胺及NaOH溶液逐滴添加至2L反應器。
8)在-10℃下攪拌所得混合物16h。
9)藉由HPLC監測反應過程直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0135-278
1.0%。
10)當反應完成時，混合物升溫至10℃。
11)將200ml水添加至混合物且攪拌混合物10分鐘。
12)使有機相及水相分離且收集有機層。
13)用200ml的15% KH2PO4洗滌有機層。
14)使水相及有機相分離且收集有機層。
15)有機層另外用200ml鹽水洗滌且收集有機層。
16)將所得有機層在25至30℃下於真空中濃縮至約2體積。
17)將甲苯(450mL，10體積)饋入至容器且將混合物在45至50℃下於真空中進一步濃縮至約3體積。使用此程序重複向甲苯之溶劑交換兩次。
18)在溶劑交換為甲苯之後，將溶液加熱至55-60℃。
19)將混合物經1.5小時冷卻至40℃且在40℃下攪拌3小時。
20)將混合物另外經2小時冷卻至25℃且在25℃下攪拌3小時。
21)將混合物經1小時冷卻至5至10℃且在8℃下攪拌12小時。
22)在8℃下老化12小時之後，濾出固體且用冷甲苯(90ml，2體積)洗滌濾餅。
23)在85至90℃下於真空中乾燥所得固體24h以產生呈白色固體狀之產物(24.0g，對掌性純度98.4%，化學純度99.3%，產率52.1%)。
產物之1H NMR及LCMS與(R)IA-2之結構一致。此外，使用對掌性HPLC方法，使用具有正己烷及異丙醇(90：10)之移動相的Chiralpak IA 4.6×150mm，5mm管柱，在30℃之溫度下在240nm處之偵測之情況下驗證產物之對掌性純度。流動速率為1.0mL/min且在乙醇中之2.0mg/mL之濃度下製備樣品。
實例4：合成(S)-IA，其中異
Figure 106111606-A0305-02-0136-279
唑啉環中之對掌性碳呈(S)-組態。
Figure 106111606-A0305-02-0136-126
1)將式(IIA-2)(23.0g，1.0當量)及DCM(690ml，30體積)置於1L反應器中。固體完全溶解。
2)將混合物冷卻至0℃，此時沈澱出一些起始物質。
3)將式(IIIa-13-1)之催化劑(0.92g，3% mol)添加至反應器且將混合物冷卻至-10℃。
4)將羥胺(13.15g，5.0當量，50%於水中)添加至另一反應器中之NaOH(9.56g，6.0當量，於5體積的水中)之溶液中。
5)將所得溶液攪拌30分鐘。
6)將羥胺及NaOH溶液經約3小時逐滴添加至含有式(IIA-2)之1L反應器中。
7)將所得混合物在-10℃下攪拌16h。
8)藉由HPLC監測反應程度直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0137-280
1.0%。
9)一旦反應完成，將混合物升溫至10℃且添加100ml水且攪拌所得混合物10分鐘。
10)使水層及有機層分離且收集有機層。
11)用100ml的5% KH2PO4洗滌有機層，使該等層分離且收集有機層。
12)用100ml鹽水洗滌有機層，使該等層分離且收集有機層。
13)將有機層在25至30℃下於真空中濃縮至約2體積。
14)將甲苯(230ml，10體積)饋入至容器且在45至50℃下於真空中繼續濃度至約3體積。再重複溶劑交換方法兩次。
15)一旦溶劑交換方法完成，將溶液加熱至55-60℃。
16)接著將混合物經1.5小時冷卻至40℃且在40℃下攪拌3小時。
17)接著將混合物經2小時冷卻至25℃且在25℃下攪拌3小時。
18)接著將混合物經1小時另外冷卻至5至10℃且在8℃下攪拌12小時，此時過濾固體。
19)濾餅用冷甲苯(460ml，2體積)洗滌且接著在85-90℃下於真空中乾燥24小時以獲得呈白色固體狀之產物(13.0g，對掌性純度：99.0%(使用實例3中描述之對掌性HPLC方法)，化學純度：按面積計之98.7%(HPLC)，產率：52.1%)。1H NMR及LCMS光譜與產物之結構一致。
實例5及6分別描述(R)-IA-3及(S)-IA-3之製備，如以下流程4中所示。
Figure 106111606-A0305-02-0138-127
實例5：使用對掌性相轉移催化劑(IIIb-13-1)合成(R)-IA-3
步驟1：合成中間物4-2。
Figure 106111606-A0305-02-0138-128
1)將經取代之碘苯起始物質(SM)(200.0g，1.0當量)及THF(400ml，10體積)置於1L反應器中且將混合物冷卻至-10至-5℃。
2)將i-PrMgCl(340ml，1.1當量)在-10至-5℃下經1.5小時逐滴添加至混合物。
3)在添加完成之後，在-10至-5℃下攪拌混合物1h。
4)TLC分析顯示SM完全消耗(用1M HCl淬滅樣品)。
5)將CF3COOMe(94.7g，1.2當量)在-10至-5℃下經一小時添加至反應混合物。
6)在-10至-5℃下再攪拌混合物12小時。
7)TLC分析顯示中間物4-1幾乎完全消耗(用1M HCl淬滅)。
8)將1M HCl 1000ml在0至5℃下經2小時緩慢地逐滴添加至反應混合物。
9)用己烷萃取反應混合物兩次(1000ml，500ml)。
10)將對甲苯磺酸1.0g添加至有機層且接著將混合物回流30min。
11)接著在20至25℃下於真空中濃縮所得混合物以移除己烷。
12)添加碳酸氫鈉(NaHCO3，300mg)且在真空中蒸餾混合物，在80至82℃下獲得呈紅色液體狀之化合物4-2(85.0公克，根據HPLC之純度為92.5%，且產率為47.0%)。
步驟2：製備式(IIA-3)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0139-129
1)將化合物4-2(70.0g，1.0當量)及乙腈(ACN，350ml，5體積)置於1L反應器中。固體完全溶解。
2)接著將化合物4-1(70.2g，1.2當量)添加至混合物，且將混合物加熱至90-95℃。
3)藉由蒸餾(沸點79℃)移除ACN/水共沸物。
4)接著將K2CO3(2.0g，0.1當量)添加至混合物。
5)在90至95℃下持續約6小時繼續蒸餾以移除ACN/水。
6)此後，藉由HPLC保持約28%化合物4-2。
7)混合物經1.5小時冷卻至15至20℃且沈澱固體。
8)添加水(50ml)且接著經40min將混合物另外冷卻至0℃。
9)接著將混合物保持於0℃下40分鐘。
10)過濾混合物且用100ml冷ACN/水(ACN/水，25：6 v/v)洗滌濾餅以在乾燥之後產生75.0g黃色固體(純度：95.1%，產率：50.0%)。
步驟3：使用對掌性相轉移催化劑IIIb-13-1製備(R)-IA-3
Figure 106111606-A0305-02-0140-130
1)將式IIa-3化合物(40.0g，1.0當量)及DCM(1.2L，30體積)置於2L反應器中；使固體完全溶解。
2)將混合物冷卻至0℃且沈澱出一些起始物質。
3)將式IIIb-13-1之催化劑(1.47g，3%mol)添加至混合物且將混合物冷卻至-10℃。
4)將羥胺(21.0g，5.0當量，50%於水中)添加至另一反應器中之 NaOH(15.3g，6.0當量，於5體積的水中)之溶液中且攪拌30分鐘。
5)接著將羥胺/NaOH溶液經約4小時逐滴添加至2L反應器。
6)在-10℃下攪拌所得反應混合物16h。
7)獲取過程內樣品且藉由HPLC分析直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0141-281
1.0%。
8)當反應完成時，將混合物升溫至10℃且添加200ml水。攪拌混合物10分鐘。
9)在混合之後，使混合物靜置以分離水層與有機層且收集有機層。
10)用200ml的5% KH2PO4洗滌有機層。
11)使兩個層分離且收集有機層。
12)接著用200ml鹽水洗滌有機層，使兩個層分離且再次收集有機層。
13)將所得有機層在25至30℃下於真空中濃縮至約2體積。
14)將甲苯(400ml，10體積)饋入至容器且在40至45℃下於真空中繼續濃度至約3體積。使用相同程序再重複溶劑交換兩次。
15)當溶劑交換完成時，將溶液加熱至55-60℃。
16)接著將混合物經1.5小時冷卻至40℃且在40℃下攪拌3小時。
17)接著將混合物經2小時冷卻至25℃且在25℃下攪拌3小時。
18)最後將混合物經1小時冷卻至5至10℃且在8℃下攪拌12小時。
19)此後，過濾混合物且用冷甲苯(80ml，2體積)洗滌濾餅。
20)在70至75℃下於真空中乾燥產物12h以產生白色固體(22.0g，對掌性純度：使用實例3中描述之對掌性HPLC方法之98.0面積%，化學純度：97.1面積%(HPLC)，產率：48.8%)。1H NMR及LCMS光譜與產物之結構一致。
實例6：使用對掌性相轉移催化劑IIIa-13-1製備(S)-IA-3
Figure 106111606-A0305-02-0142-131
1)將式IIa-3化合物(11.6g，1.0當量)及DCM 360ml，30體積)置於1L反應器中；使固體完全溶解。
2)將混合物冷卻至0℃且沈澱出一些起始物質。
3)將催化劑(0.43g，3%mol)添加至所得混合物，且將混合物冷卻至-10℃。
4)將羥胺(6.1g，5.0當量，50%於水中)添加至另一反應器中之NaOH(4.4g，6.0當量，於5體積的水中)之溶液中，且攪拌混合物30分鐘。
5)將羥胺及NaOH溶液經約2小時逐滴添加至1L反應器，其後在-10℃下攪拌混合物16h。
6)獲取樣品且藉由HPLC分析以監測反應程度，直至起始物質之含量
Figure 106111606-A0305-02-0142-282
1.0%。
7)當反應完成時，將混合物升溫至10℃且添加50ml水。攪拌混合物10分鐘。
8)使混合物沈降以分離水層與有機層且收集有機層。
9)用50ml的5% KH2PO4洗滌有機層。
10)使混合物分離且收集有機層。
11)用50ml鹽水洗滌有機層且再次收集有機層。
12)將有機層在25至30℃下於真空中濃縮至約2體積。
13)饋入甲苯(230ml，10體積)且在40至45℃下於真空中繼續濃度至約3體積。使用相同程序再重複溶劑交換兩次。
14)在溶劑交換完成之後，將溶液加熱至55-60℃。
15)接著將混合物經1.5小時冷卻至40℃且在40℃下攪拌3小時。
16)將混合物經2小時冷卻至25℃且在25℃下攪拌3小時。
17)最後，將混合物經1小時冷卻至5至10℃且在8℃下攪拌12小時，其後過濾混合物。
18)用冷甲苯(25ml，2體積)洗滌濾餅。
19)產物在85至90℃於真空中乾燥24h，得到呈白色固體狀之產物(6.8g，使用實例3中描述之對掌性HPLC方法之對掌性純度：98.7面積%，化學純度：99.3面積%(HPLC)，產率：52.1%)。
實例7：使用對掌性相轉移催化劑(IIIa-13-1)製備(S)-阿福拉納：
Figure 106111606-A0305-02-0143-132
1)將起始物質(IIA-1)(200g，1.0當量，94.0%)及DCM(6L，30體積)置於10L反應器中，固體完全溶解。
2)將混合物冷卻至0℃，且沈澱出一些起始物質。
3)將催化劑(IIIa-13-1)(7.56g，3%mol，95.0%)添加至混合物且將 所得混合物進一步冷卻至-10℃。
4)將羥胺(64.9g，3.0當量，50%水溶液)添加至分離反應器中之NaOH(52.5g，4.0當量，於5v水中)之溶液中且攪拌30分鐘。
5)接著將所得羥胺/NaOH溶液經約4小時逐滴添加至含有(IIA-1)之10L反應器。
6)在-10℃下攪拌所得混合物12小時且監測反應程度，直至根據HPLC，起始物質之量
Figure 106111606-A0305-02-0144-283
1.0%。
7)接著將混合物升溫至10℃，添加1公升水且攪拌混合物10分鐘。
8)使混合物沈降以分離兩種相，且收集有機層。
9)接著用2公升水洗滌有機層，再次使該等層分離且收集有機層。
10)用1公升鹽水洗滌有機層，使該等層分離且收集有機層且經Na2SO4(200g)乾燥。
11)將乾燥之有機層在真空中濃縮至約2體積。
12)將甲苯(2L，10體積)饋入至濃縮混合物且繼續在真空中濃縮至約5體積。再重複溶劑交換兩次。
13)將所得溶液置於2.0L反應器中且加熱至55-60℃。
14)在55-60℃下添加環己烷(300ml，1.5體積)。
15)接著將混合物經1.5小時冷卻至40℃且接著在40℃下攪拌3小時。
16)接著將混合物經2小時冷卻至25℃且再在25℃下攪拌3小時。
17)將所得混合物經1小時冷卻至0至5℃且在5℃下攪拌12小時，此時過濾混合物以分離產物。
18)用冷甲苯/環己烷(3：1，1000ml，5體積)洗滌濾餅。
19)獲得呈白色固體狀之產物。(171.5g，使用實例3中描述之對掌性 HPLC方法之對掌性純度>99.0面積%，化學純度>99.0面積%(HPLC)，產率：83.6%，分析純度：92%)。1H NMR及LCMS光譜與甲苯溶劑合物形式之(S)-阿福拉納之結構一致。圖3顯示DMSO-d6中之(S)-阿福拉納之1H NMR光譜且圖4顯示用於比較之阿福拉納(外消旋)之1H NMR光譜。使用實例3中描述之對掌性HPLC方法測定產物之對掌性純度。圖5顯示阿福拉納(外消旋)之對掌性HPLC層析圖且圖6顯示產物(S)-阿福拉納之對掌性HPLC層析圖，該產物顯示一種對映異構體。
實例8：製備(S)-阿福拉納之替代方法
進行製備(S)-阿福拉納之替代方法。在下文中指出替代方法中之一些關鍵變化。
1.將1公斤化合物(IIA-1)(1當量)及9公升DCM饋入反應器且經攪拌以溶解化合物。
2.將混合物冷卻至約0℃且饋入50公克(5莫耳%)對掌性相轉移催化劑(IIIa-13-1)及1公升DCM且將所得混合物冷卻至約-13℃。
3.將19%(w/w)硫酸羥胺(294g，1.1當量)之溶液(藉由含294公克(NH2OH)H2SO4及141公克NaCl之1112mL水製得)及4.4當量17.6%(w/w)溶液(含286公克NaOH及158公克NaCl之1180mL水)形式之NaOH同時饋入至反應混合物。
4.所得反應混合物在約-13℃下老化約20小時且接著藉由HPLC檢驗反應轉化率(目標
Figure 106111606-A0305-02-0145-284
0.5面積%)；
5.反應完成後，在約0℃下添加水(3體積)。接著，將709g KH2PO4於4.2公升水中之溶液添加至混合物以調節pH(目標7-8)且在約20℃下攪拌所得混合物30分鐘。
6.使該等層沈降，移除水層且用3公升水洗滌有機層兩次。
甲苯溶劑合物之結晶
1.在萃取/洗滌步驟之後，藉由於真空中蒸餾而將二氯甲烷移除至約1-2體積且添加甲苯(約5-10體積)。
2.藉由另外於真空中蒸餾及/或添加更多甲苯而將體積調節至約5-6體積。在維持體積時進一步蒸餾混合物以完全移除二氯甲烷反應溶劑。
3.接著將混合物冷卻至約10℃且用阿福拉納(外消旋化合物)接種且在相同溫度下攪拌至少2小時；
4.將混合物加熱至約55-65℃，老化至少17小時且接著濾出固體。用甲苯洗滌過濾之固體；
5.合併之濾液及洗液藉由在真空中蒸餾及/或添加甲苯而調節至約5-6體積之體積；
6.將所得混合物冷卻至約10℃且老化至少5小時，接著過濾。用甲苯洗滌濾餅。
7.在50℃下於真空中乾燥濾餅以獲得含有約6%與8%之間的甲苯之(S)-阿福拉納之甲苯溶劑合物。
自環己烷/乙醇再結晶
(S)-阿福拉納之甲苯溶劑合物隨後自環己烷及乙醇之混合物再結晶以移除相關甲苯及進一步純化產物。
1.將591公克(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物連同709mL乙醇(1.2體積)及1773mL環己烷(3體積)饋入至容器且將混合物加熱至約60℃。
2.在攪拌下向所得混合物中添加額外6383mL環己烷。
3.將所得混合物冷卻至約30℃且接著再次加熱至60℃。重複此過程 一次。
4.將混合物緩慢冷卻至10℃且攪拌至少5小時。
5.過濾所得漿料且用環己烷洗滌濾餅。
6.在50℃下於真空中乾燥濾餅，得到453.7公克(S)-阿福拉納。
實例9：苯甲氧基取代之對掌性相轉移催化劑(IIIa-13)與其他基於金雞納生物鹼之對掌性相轉移催化劑之比較選擇性。
Figure 106111606-A0305-02-0147-133
在十六種不同結構之對掌性相轉移催化劑(PTC)之情況下研究自如上文所示之化合物IIA-1形成(S)-阿福拉納之選擇性。使用與實例7類似之條件進行反應。反應混合物中之(S)-阿福拉納及(R)-阿福拉納的比率係藉由使用實例3中所述之方法的對掌性HPLC測定。研究結果提供於下表2中。
Figure 106111606-A0305-02-0147-134
Figure 106111606-A0305-02-0148-135
Figure 106111606-A0305-02-0149-136
Figure 106111606-A0305-02-0150-137
如表中所示，相比於對應於式(IIIa)中之R之基團為另一基團之其他基於奎寧之相轉移催化劑，式(IIIa)之結構中之基團R為3,4,5-三苯甲氧基苯基之催化劑導致出人意料改進的對於(S)-對映異構體之選擇性。
實例10：藉由自甲苯結晶改進(S)-阿福拉納之對掌性純度
含有92.1：7.9比率(HPLC面積)之(S)-阿福拉納：(R)-阿福拉納之反應混合物之樣品經濃縮至乾燥且殘餘物使用與實例8中所述類似之方法自甲苯及乙醇/環己烷結晶。分離之結晶固體藉由對掌性HPLC分析以測定(S)-阿福拉納及(R)-阿福拉納之相對量(HPLC方法：管柱-Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm×3.0μm，注入體積-10μL，溫度-35℃，流速-0.8mL/min，移動相-89%己烷/10%異丙醇/1%甲醇，偵測-312nm)。發現自甲苯結晶分離之固體中之(S)-阿福拉納與(R)-阿福拉納的比率為99.0：1.0，而發現自乙醇/環己烷結晶之固體中之(S)-阿福拉納與(R)-阿福拉納的比率為95.0：5.0。
實例顯示來自諸如甲苯之芳族溶劑之結晶(S)-阿福拉納導致產物之對掌性純度的顯著提高。此為極未預期且出人意料的。
實例11：式(IIIa-13)之苯甲氧基相對於烷氧基取代之對掌性相轉移催化劑之比較選擇性
在如下文所示之自化合物IIA-1製備(S)-IA之方法中評估三種式(IIIa-13)之對掌性相轉移催化劑，其中苯環經三個烷氧基及三個苯甲氧基取代(R=甲基、乙基及苯甲基)；R'=OMe，W=乙烯基且X=氯。
Figure 106111606-A0305-02-0151-138
溶劑及試劑的量以及反應及分離條件如上文實例7中所述。相同程序用於測試之各催化劑。發現三苯甲氧基催化劑之選擇性出人意料地顯著優於兩種烷氧基取代之催化劑，其如藉由產物之對掌性純度所示。此外，發現使用三苯甲氧基取代之相轉移催化劑，所得化學純度亦好得多。苯甲氧基取代之催化劑之優良選擇性為顯著及出人意料且無法預測的。發現含有經苯甲氧基及烷氧基取代之苯基的對掌性相轉移催化劑優於經其他基團，諸如拉電子基及烷基取代之催化劑。產生自各別相轉移催化劑之產物的對掌性純度及化學純度顯示於下表3中：
Figure 106111606-A0305-02-0151-139
實例12：使(S)-阿福拉納結晶以製造結晶甲苯溶劑合物：
將呈粉末形式的表4中顯示之量的(S)-阿福拉納置於玻璃管中且相應編號。接著將結晶溶劑(表4)添加至管中。調節結晶溶劑之體積(參見表4)以優先獲得室溫下之懸浮液及高溫下之澄清溶液。管接著經氣密密閉以預防結晶溶劑蒸發且在高溫下加熱1h(參見表4)，同時將溶液在400rpm下渦旋或藉由磁性棒攪拌以使(S)-阿福拉納溶解。為了誘導產物之結晶，接著以表4中給出之速率冷卻該管且冷卻至表中給出之溫度。當晶體疑似處於管中時，接著於真空中過濾溶液且藉由X射線粉末繞射分析所得固體。當無任何晶體疑似處於管中時，在X射線粉末繞射之前對溶液應用表4中提及之進一步處理。確認所有樣品1-5均為(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
Figure 106111606-A0305-02-0152-140
獲自表4中之樣品2的固體係藉由使用以下參數之TA Instruments TGA Q500儀器上之熱解重量分析(TGA)進行分析：氛圍：60mL/nm流率之氮氣，標準盤：TA 901670-901非密閉式，標準蓋：TA 901671-901，速率：10℃/min。TGA分析顯示室溫至160℃之約10.5%質量損失，在70℃至90℃之溫度範圍內尤其重要。280℃以上之較大質量損失與化合物之分解相關。TGA跡線顯示於圖7中。
藉由差示掃描熱量測定(DSC)之來自樣品2之固體的分析係在TA Instruments Q200裝置上使用以下參數進行：氛圍：60mL/nm流率之氮氣，標準盤：TA 901670-901非密閉式，標準蓋：TA 901671-901，速率：10℃/min。熱概況顯示在70℃與90℃之間的大且窄之吸熱峰。DSC概況顯示於圖7中。
自樣品2分離之固體係藉由使用以下設備及條件之X射線粉末繞射分析：裝置：Bruker D8-Advance繞射儀，型號：Bragg-Brentano；源CuKα1，λ=1.5406Å及CuKα1，λ2=1.54439Å；發生器：35kV-40mA；偵測器：Lynx Eye；Anton Paar TTK450腔室；Si樣品固持器；角度範圍：2θ Bragg中之2°至40°；可變發散狹縫：4mm(V4)；步長：0.041°；步進時間：1s。圖8顯示固體形式之X射線粉末繞射圖。下表6提供自分析鑑別之角度2θ峰。
Figure 106111606-A0305-02-0153-141
Figure 106111606-A0305-02-0154-142
實例13：單晶X射線繞射
對藉由根據實例7及8之本發明方法製得之(S)-阿福拉納之結晶產生的甲苯溶劑合物晶體進行單一晶體X射線繞射分析。(S)-阿福拉納之晶體結構經求解且細化為5.5%之最終R因數。發現該結構為三斜的，其含有兩個獨立的(S)-阿福拉納分子及兩個甲苯分子。發現晶體結構如圖9中所示的強烈無序。下表7描述一些描述晶體及分子結構之資訊。根據分子模擬程式Cerius2，藉由本發明方法製備之甲苯溶劑合物之絕對組態為(S)。獲自 Cerius2軟體之分子結構的結構顯示於圖10中。
Figure 106111606-A0305-02-0155-143
**********
本發明另外藉由以下編號段落描述：
1.一種製備富集於一種對映異構體中之下式(I)之異
Figure 106111606-A0305-02-0155-285
唑啉化合物之方法：
Figure 106111606-A0305-02-0155-144
其中：B1、B2、B3各獨立地為C-R或N；各R獨立地為H、鹵素、氰基、-NO2、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷 氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基；R1為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；Y為視情況經取代之伸苯基、伸萘基、伸茚滿基、5員或6員伸雜芳基或8-10員稠合伸雜雙環基，其中視情況存在之取代基選自由以下組成之群：鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN或-NO2及NH2-C(=S)-；Q為T-NR2R3、基團(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、鹵二烷胺基、硫醇、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基或視情況經取代之5員或6員碳環基、雜環基或雜芳基環；T為(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)或C(=S)；R2為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R3為H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R2及R3與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基； 各R4獨立地為鹵素；烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、二鹵基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基胺基羰基、二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R5獨立地為鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R6獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R7為H；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自視情況經一或多個鹵素取代；R8為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R9為H；Q3；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R8及R9與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳原子及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基；Q1為苯環、5員或6員雜環或8員、9員或10員稠合雙環環系統，其視情況含有1至3個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子，各環或環 系統視情況經一或多個獨立地選自R5之取代基取代；Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；且n為0、1或2；其中星號表示碳原子為對掌性四級碳原子；其包含使式(II)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0158-145
其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如關於式(I)所定義，與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0158-146
其中R為經一或多個芳烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代之芳基或雜芳基；R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及 分離該化合物。
2.如段落1之方法，其中富集於一種對映異構體中之式(I)化合物係藉由使該化合物自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物結晶而分離。
3.如段落2之方法，其中該芳族溶劑選自由以下組成之群：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯，或其混合物。
4.如段落3之方法，其中該芳族溶劑為甲苯。
5.如段落1至4至中任一項之方法，其中在分離富集於對映異構體中之式(I)化合物之前，該方法進一步包含使式(I)之外消旋化合物結晶及移除固體。
6.如段落1至5中任一項之方法，其中Y為
Figure 106111606-A0305-02-0159-147
 其中Z為N或CH。
7.如段落1或6中任一項之方法，其中Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
8.如段落1至7中任一項之方法，其中式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉 移催化劑中之X-為鹵素相對離子。
9.如段落8之方法，其中X-為氯相對離子。
10.如段落1至9中任一項之方法，其中式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2、3、4或5個芳烷氧基取代之苯基。
11.如段落10之方法，其中該芳烷氧基為苯甲氧基。
12.如段落10之方法，其中R經3個芳烷氧基取代。
13.如段落12之方法，其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。
14.一種製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之異
Figure 106111606-A0305-02-0160-286
唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3：
Figure 106111606-A0305-02-0160-148
該方法包含使式(IIA)化合物：
Figure 106111606-A0305-02-0160-149
其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
Figure 106111606-A0305-02-0161-150
其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基、胺基、C1-C3烷胺基、C1-C3二烷胺基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離式(S)-IA化合物。
15.如段落14之方法，其中式(S)-IA化合物藉由使化合物自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物結晶而分離。
16.如段落15之方法，其中該芳族溶劑選自由以下組成之群：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯，或其組合。
17.如段落16之方法，其中該芳族溶劑為甲苯。
18.如段落14至17中任一項之方法，其中在分離式(S)-IA化合物之前，該方法進一步包含使式IA之外消旋化合物結晶及移除固體。
19.如段落14之方法，其中式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2或3個甲氧基或乙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。
20.如段落14之方法，其中式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。
21.如段落14之方法，其中式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。
22.如段落14之方法，其中X1及X3獨立地為氯或CF3且X2為H或氟。
23.如段落14之方法，其中X1為氯；X3為CF3且X2為H。
24.如段落14之方法，其中X1及X3為氯；且X2為H。
25.如段落14之方法，其中X1及X3為氯且X2為氟。
26.如段落14之方法，其中X1為氯；X3為CF3且X2為氟。
27.一種式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑：
Figure 106111606-A0305-02-0162-151
其中R為經一或多個芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子。
28.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中R為苯基。
29.如段落27或28之對掌性相轉移催化劑，其中X-為鹵素相對離子。
30.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中R為經一或多個苯甲氧基取代之苯基。
31.如段落30之對掌性相轉移催化劑，其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。
32.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中W為乙烯基且X-為氯離子。
33.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中：R為經一或多個苯甲氧基取代之苯基； R'為氫或甲氧基；W為乙烯基；且X為鹵素。
34.如段落33之對掌性相轉移催化劑，其中R'為甲氧基。
35.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中：R為經一或多個苯甲氧基取代之苯基；R'為氫或甲氧基；W為乙基；且X為鹵素。
36.如段落35之對掌性相轉移催化劑，其中R'為甲氧基。
37.如段落27之對掌性相轉移催化劑，其中對掌性相轉移催化劑具有式(IIIa-13-1)、(IIIa-13-2)、(IIIa-13-3)或(IIIa-13-4)：
Figure 106111606-A0305-02-0163-152
Figure 106111606-A0305-02-0164-153
Figure 106111606-A0305-02-0164-154
Figure 106111606-A0305-02-0164-155
其中X-為鹵素相對離子。
38.如段落37之對掌性相轉移催化劑，其中X-為氯離子。
39.一種具有下式之(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物：
Figure 106111606-A0305-02-0165-156
40.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其的特徵在於包含兩個或大於兩個選自由以下組成之群的2θ峰之X射線粉末繞射圖：
Figure 106111606-A0305-02-0165-157
±0.2 2θ，其如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
41.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其的特徵在於包含三個或大於三個選自由一下組成之群的峰之X射線粉末繞射圖：
Figure 106111606-A0305-02-0165-158
Figure 106111606-A0305-02-0166-159
±0.2 2θ。
42.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於基本上如圖8中所示之X射線粉末繞射圖。
43.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於具有對應於甲苯溶劑合物之約83℃至約87℃之溫度下之吸熱的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
44.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於具有對應於甲苯溶劑合物之約84.7℃之溫度下之吸熱的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
45.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於基本上如圖7中所示之差示掃描熱量測定熱分析圖。
46.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於熱解重量分析(TGA)熱分析圖的特徵是在約160℃下距約26℃有約10.5%之重量損失。
47.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於基本上如圖7中所示之熱解重量分析熱分析圖。
48.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於基本上等於以下之單位晶胞參數：
Figure 106111606-A0305-02-0166-160
Figure 106111606-A0305-02-0167-161
49.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於基本上等於以下晶胞之單位晶胞參數：
Figure 106111606-A0305-02-0167-162
50.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其特徵在於具有以下特徵中之兩者或大於兩者：i)包含至少三個選自由以下組成之群的2θ值之X射線粉末繞射圖：
Figure 106111606-A0305-02-0167-163
Figure 106111606-A0305-02-0168-164
±0.2 2θ；ii)基本上根據圖8中所示之X射線粉末繞射光譜之X射線粉末繞射圖；iii)具有約83℃至約87℃之間的溫度下之吸熱的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖；iv)基本上如圖7中所示之差示掃描熱量測定熱分析圖；及v)基本上與圖7中所示相同之熱解重量分析(TGA)圖。
51.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中(S)-阿福拉納與甲苯之莫耳比為約1：1。
52.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中結晶(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物經分離。
53.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中至少90重量%之(S)-阿福拉納為結晶甲苯溶劑合物形式。
54.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中至少80重量%之(S)-阿福拉納為結晶甲苯溶劑合物形式。
55.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中至少70重量%之(S)-阿福拉納為結晶甲苯溶劑合物形式。
56.如段落39之結晶甲苯溶劑合物，其中至少60重量%之(S)-阿福拉納為結晶甲苯溶劑合物形式。
57.一種殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含如段落39之結晶甲苯溶劑合物，及至少一種農業上或醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
58.如段落57之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含如段落39之結晶甲 苯溶劑合物，其中該結晶甲苯溶劑合物與(S)-阿福拉納之一或多種相異多晶型形式及/或非晶形化合物摻和。
59.如段落57之殺蟲或殺寄生蟲劑，其中至少80%之(S)-阿福拉納為結晶甲苯溶劑合物形式。
60.如段落57之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中該組合物包含按該組合物中之(S)-阿福拉納之化合物之總重量計至少95重量%的如段落36之結晶甲苯溶劑合物。
61.如段落60之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中該組合物包含按該組合物中之(S)-阿福拉納之化合物之總重量計至少98重量%的如段落39之結晶甲苯溶劑合物。
62.一種製備如段落39之結晶甲苯溶劑合物之方法，該方法包含視情況在第二溶劑存在下使(S)-阿福拉納自甲苯結晶。
63.如段落62之方法，其包含使(S)-阿福拉納自甲苯及環己烷之混合物結晶。
64.如段落63之方法，其中甲苯及環己烷之混合物包含比率為約50：50至約99：1(v/v)之甲苯：環己烷。
65.如段落62之方法，其包含：a)視情況在第二溶劑存在下提供(S)-阿福拉納於甲苯中之溶液；b)自步驟a)之溶液獲得(S)-阿福拉納之結晶溶劑合物；及c)分離(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物。
66.如段落65之方法，其中視情況在第二溶劑存在下之(S)-阿福拉納於甲苯中之溶液係藉由視情況在第二溶劑存在下組合固體(S)-阿福拉納與甲苯，及加熱該組合而獲得。
67.如段落66之方法，其中該組合係加熱至約50℃至約80℃之間的溫度。
68.如段落65之方法，其中(S)-阿福拉納之結晶甲苯溶劑合物係藉由冷卻步驟a)之溶液獲得。
69.如段落68之方法，其中步驟a)之溶液冷卻至小於約20℃之溫度。
70.如段落68之方法，其中步驟a)之溶液冷卻至小於約15℃之溫度。
71.如段落68之方法，其中步驟a)之溶液冷卻至約10℃之溫度。
* * *
已如此詳細描述本發明之各種實施例，應理解，由以上段落定義之本發明不限於以上描述中所闡述之特定細節，因為其許多明顯的變化形式在不背離本發明之精神或範疇的情況下為可能的。
Figure 106111606-11-02

Claims (60)

  1. 一種製備富集於一種對映異構體中之下式(I)之異
    Figure 106111606-A0305-02-0171-287
    唑啉化合物之方法：
    Figure 106111606-A0305-02-0171-165
     其中：B1、B2、B3各獨立地為C-R或N；各R獨立地為H、鹵素、氰基、-NO2、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基；R1為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；Y為視情況經取代之伸苯基、伸萘基、伸茚滿基、5員或6員伸雜芳基或8-10員稠合伸雜雙環基，其中視情況存在之取代基選自由以下組成之群：鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN或-NO2及NH2-C(=S)-；Q為T-NR2R3、OH、NH2、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、鹵二烷胺基、硫醇、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基或視情況經取代 之5員或6員碳環基、雜環基或雜芳基環；T為(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(=O)或C(=S)；R2為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R3為H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R2及R3與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳原子及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基；各R4獨立地為鹵素；烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、鹵烷胺基、二烷基胺基、二鹵基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基胺基羰基、二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R5獨立地為鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R6獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷基硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、鹵烷磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R7為H；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自視情況經一或多個鹵素取代；R8為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R9為H；Q3；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R4之取代基取代；或R8及R9與其所連接的氮結合在一起以形成含有2至6個碳原子及視情況存在之選自由N、S及O組成之群的一個額外原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基；Q1為苯環、5員或6員雜環或8員、9員或10員稠合雙環環系統，其視情況含有1至3個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子，各環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R5之取代基取代；Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；且n為0、1或2；其中星號表示該碳原子為對掌性四級碳原子；其包含使式(II)化合物：
    Figure 106111606-A0305-02-0174-166
     其中B1、B2、B3、R1、Y及Q如關於式(I)所定義，與羥胺在水、鹼及式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
    Figure 106111606-A0305-02-0174-167
     其中R為經一或多個芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離該化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該富集於一種對映異構體中之式(I)化合物係藉由使該化合物自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物結晶而分離。
  3. 如請求項2之方法，其中該芳族溶劑係選自由以下組成之群：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯，或其組合。
  4. 如請求項3之方法，其中該芳族溶劑為甲苯。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在分離該富集於對映異構體中之式(I)化合物之前，該方法進一步包含使式(I)之外消旋化合物結晶及移除固體。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中Y為
    Figure 106111606-A0305-02-0175-168
     其中Z為N或CH。
  7. 如請求項1之方法，其中Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
  8. 如請求項6之方法，其中Q為-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3或(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
  9. 如請求項1至4及7中任一項之方法，其中該式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑中之X-為鹵素相對離子。
  10. 如請求項7之方法，其中X-為氯相對離子。
  11. 如請求項1至4、7及10中任一項之方法，其中該式(IIIa)或(IIIb)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2、3、4或5個芳烷氧基取代之苯基。
  12. 如請求項11之方法，其中該芳烷氧基為苯甲氧基。
  13. 如請求項11之方法，其中R經3個芳烷氧基取代。
  14. 如請求項13之方法，其中R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。
  15. 一種製備富集於(S)-對映異構體中之式IA之異
    Figure 106111606-A0305-02-0176-288
    唑啉化合物之方法，其中X1、X2及X3各獨立地為H、氯、氟或CF3：
    Figure 106111606-A0305-02-0176-169
     該方法包含使式(IIA)化合物：
    Figure 106111606-A0305-02-0177-170
     其中X1、X2及X3為H、氯、氟或CF3，與羥胺在水、不可與水混溶之有機溶劑、鹼及式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑存在下反應：
    Figure 106111606-A0305-02-0177-171
     其中R為視情況經一或多個C1-C3烷氧基或芳烷氧基取代之芳基或雜芳基，R'為氫或C1-C3烷氧基，W為乙基或乙烯基且X-為陰離子；及分離該式(S)-IA化合物。
  16. 如請求項15之方法，其中該式(S)-IA化合物係藉由使該化合物自芳族溶劑或包含芳族溶劑之溶劑混合物結晶而分離。
  17. 如請求項16之方法，其中該芳族溶劑係選自由以下組成之群：甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氟苯、苯甲醚及均三甲苯。
  18. 如請求項17之方法，其中該芳族溶劑為甲苯。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中在分離該式(S)-IA化合物之前，該方法進一步包含使式IA之外消旋化合物結晶及移除固體。
  20. 如請求項15之方法，其中該式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2或3個甲氧基或乙氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。
  21. 如請求項15之方法，其中該式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為經1、2或3個苯甲氧基取代之苯基，且R'為氫或甲氧基。
  22. 如請求項15之方法，其中該式(IIIa)之對掌性相轉移催化劑中之R為3,4,5-參(苯甲氧基)苯基。
  23. 如請求項15之方法，其中X1及X3獨立地為氯或CF3且X2為H或氟。
  24. 如請求項15之方法，其中X1為氯；X3為CF3且X2為H。
  25. 如請求項15之方法，其中X1及X3為氯；且X2為H。
  26. 如請求項15之方法，其中X1及X3為氯且X2為氟。
  27. 如請求項15之方法，其中X1為氯；X3為CF3且X2為氟。
  28. 一種具有下式之(S)-阿福拉納(afoxolaner)之甲苯溶劑合物：
    Figure 106111606-A0305-02-0179-172
     其中該甲苯溶劑合物為結晶的(crystalline)。
  29. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中X射線粉末繞射圖包含兩個或大於兩個選自由以下組成之群的2θ峰：
    Figure 106111606-A0305-02-0179-173
     ±0.2 2θ，其如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
  30. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中X射線粉末繞射圖包含三個或大於三個選自由以下組成之群的峰：
    Figure 106111606-A0305-02-0180-174
     ±0.2 2θ。
  31. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中X射線粉末繞射圖基本上如圖8中所示。
  32. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖具有對應於該甲苯溶劑合物之83℃至87℃之溫度下之吸熱。
  33. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖具有對應於該甲苯溶劑合物之約84.7℃之溫度下之吸熱。
  34. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中差示掃描熱量測定熱分析圖基本上 如圖7中所示。
  35. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中熱解重量分析(TGA)熱分析圖的特徵是在26℃至160℃下有約10.5%之重量損失。
  36. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中熱解重量分析熱分析圖基本上如圖7中所示。
  37. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中其基本上等於以下之單位晶胞參數：
    Figure 106111606-A0305-02-0181-175
  38. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中其基本上等於以下晶胞之單位晶胞參數：
    Figure 106111606-A0305-02-0181-176
    Figure 106111606-A0305-02-0182-177
  39. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中其具有以下特徵中之兩者或大於兩者：i)包含至少三個選自由以下組成之群的2θ值之X射線粉末繞射圖：
    Figure 106111606-A0305-02-0182-178
     ±0.2 2θ；ii)基本上根據圖8中所示之X射線粉末繞射光譜之X射線粉末繞射圖；iii)具有83℃至87℃之間的溫度下之吸熱的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖；iv)基本上如圖7中所示之差示掃描熱量測定熱分析圖；及 v)基本上與圖7中所示相同之熱解重量分析(TGA)圖。
  40. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中(S)-阿福拉納與甲苯之莫耳比為約1：1。
  41. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中該(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物經分離且為結晶的(crystalline)。
  42. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中至少90重量%之(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物為結晶的。
  43. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中至少80重量%之(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物為結晶的。
  44. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中至少70重量%之(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物為結晶的。
  45. 如請求項28之甲苯溶劑合物，其中至少60重量%之(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物為結晶的。
  46. 一種殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含如請求項28之甲苯溶劑合物，及至少一種農業上或醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  47. 如請求項46之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其包含如請求項28之甲苯溶劑合物，其中該甲苯溶劑合物與(S)-阿福拉納之一或多種相異多晶型形式及/或非晶形化合物摻和。
  48. 如請求項46之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中至少80%之(S)-阿福拉納甲苯溶劑合物為結晶的。
  49. 如請求項46之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中該組合物包含按該組合物中之(S)-阿福拉納之化合物之總重量計至少95重量%的如請求項28之甲苯溶劑合物。
  50. 如請求項49之殺蟲或殺寄生蟲組合物，其中該組合物包含按該組合物中之(S)-阿福拉納之化合物之總重量計至少98重量%的如請求項28之甲苯溶劑合物。
  51. 一種製備如請求項28之甲苯溶劑合物之方法，該方法包含視情況在第二溶劑存在下使(S)-阿福拉納自甲苯結晶。
  52. 如請求項51之方法，其包含使(S)-阿福拉納自甲苯及環己烷之混合物結晶。
  53. 如請求項52之方法，其中該甲苯及環己烷之混合物包含比率為50：50至99：1(v/v)之甲苯：環己烷。
  54. 如請求項51之方法，其包含：a)視情況在第二溶劑存在下提供(S)-阿福拉納於甲苯中之溶液；b)自步驟a)之溶液獲得(S)-阿福拉納之溶劑合物，其中該溶劑合物為結晶的(crystalline)；及c)分離該(S)-阿福拉納之甲苯溶劑合物，其中該甲苯溶劑合物為結晶的。
  55. 如請求項54之方法，其中視情況在第二溶劑存在下之該(S)-阿福拉納於甲苯中之溶液係藉由視情況在第二溶劑存在下組合固體(S)-阿福拉納與甲苯，及加熱該組合而獲得。
  56. 如請求項55之方法，其中該組合係加熱至50℃至80℃之間的溫度。
  57. 如請求項54之方法，其中該(S)-阿福拉納之甲苯溶劑合物係藉由冷卻步驟a)之溶液獲得。
  58. 如請求項57之方法，其中步驟a)之溶液係冷卻至小於20℃之溫度。
  59. 如請求項57之方法，其中步驟a)之溶液係冷卻至小於15℃之溫度。
  60. 如請求項57之方法，其中步驟a)之溶液係冷卻至約10℃之溫度。
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