ES2903286T3

ES2903286T3 - Proceso de preparación de compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente y de solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner

Info

Publication number: ES2903286T3
Application number: ES17718286T
Authority: ES
Inventors: Chunhua Yang; Hir De Fallois Loic Le; Charles Meng; Alan Long; De Vries Roelof Gorter; Bruno Baillon; Sylvaine Lafont; De Saint Michel Myriam Gay; Stephane Kozlovic
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2017-04-05
Publication date: 2022-03-31
Anticipated expiration: 2037-04-05
Also published as: TWI753897B; TW201739740A; AU2017246305B2; US10433552B2; US20190133129A1; KR102403531B1; IL262093A; MX2018012184A; KR102438541B1; EA201892245A1; UA127309C2; PL3440062T3; EP3440062B1; KR20220003635A; CN114805234A; CN109195955B; BR112018070663A2; KR20180132834A; CN109195955A; MD20180090A2

Abstract

Proceso para la preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) a continuación, que está enriquecido en un enantiómero: **(Ver fórmula)** en la que: B1, B2, B3, son cada uno independientemente C-R o N; cada R es independientemente H, halógeno, ciano, -NO2, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino o alcoxicarbonilo; R1 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; Y es un fenileno, naftileno, indanileno, un heteroarileno de 5 o 6 miembros o un heterobiciclileno fusionado de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO2 y NH2-C(=S)-; Q es T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilamino, halodialquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o un anillo de carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos; T es (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) o C(=S); R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es H, OR7, NR8R9 o Q1; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o R2 y R3 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi; cada R4 es independientemente halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -NH2, -CN o -NO2; o Q2; cada R5 es independientemente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -CN o -NO2; cada R6 es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO2, 0 fenilo o piridinilo; R7 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R8 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R9 es H; Q3, o alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes 5 seleccionados independientemente de R4; o R8 y R9 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi; Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados desde hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5; Q2 es independientemente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y n es 1, 2 o 3; en la que el asterisco representa que el átomo de carbono es un átomo de carbono cuaternario quiral; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb): **(Ver fórmula)** en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C1-C3, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y aislar el compuesto.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso de preparación de compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente y de solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner

CAMPO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0001] La presente invención proporciona procesos estereoselectivos para la preparación de los compuestos de isoxazolina enriquecidos con un enantiómero. Se describe también un solvato de tolueno cristalino novedosos de (S)-afoxolaner preparado utilizando los procesos de la presente invención. La presente invención proporciona también catalizadores novedosos de transferencia de fase quirales basados en quinina y procesos para preparar los catalizadores novedosos.

REFERENCIA CRUZADA DE SOLICITUDES RELACIONADAS

[0002] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la Solicitud Provisional de EE. UU. Números 62/319.207, presentada el ⁶de abril de 2016.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0003] Los animales, tales como, mamíferos y pájaros a menudo son propensos a infestaciones/infecciones parasitarias. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos y endoparásitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como, gatos y perros, a menudo se infestan con uno o más de los siguientes ectoparásitos:

- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp., tal como Ctenocephalides felis y similares),

- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. y similares), - ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. y similares),

- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. y similares);

- mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. y similares); y

- moscas (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. y similares).

[0004] Las pulgas son un problema particular, debido a que no solamente afectan negativamente a la salud del animal o el humano, pero provocan, también, mucho estrés psicológico. Además, las pulgas, también, son vectores de agentes patógenos en animales y humanos, tales como, tenia del perro (Dipylidium caninum).

[0005] De manera similar, las garrapatas, también, son dañinas para la salud física y psicológica del animal o el humano. Sin embargo, el problema más serio asociado con garrapatas es que las garrapatas son el vector de agentes patógenos tanto en humanos como en animales. Las graves enfermedades causadas por garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia spp.) y rickettsiosis (también conocida como fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Las garrapatas liberan, también, toxinas, que causan inflamación o parálisis en el huésped. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el huésped.

[0006] Asimismo, los animales de ganadería también son propensos a infestaciones parasitarias. Por ejemplo, el ganado es afectado por un gran número de parásitos. Un parásito muy predominante entre los animales de ganadería es la garrapata de género Rhipicephalus (Boophilus), especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado), decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Rhipicephalus (Boophilus) microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en la pastura, donde pastan los animales de ganadería.

[0007] Los animales y los humanos también sufren de infecciones por endoparásitos, por ejemplo, helmintiasis la que es causada a menudo por un grupo de gusanos parasitarios clasificados como cestodos (tenia), nematodos (ascáride) y trematodos (platelminto o trematodos). Estos parásitos afectan negativamente la nutrición del animal y causan severas pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, así como también afectan animales domésticos y aves domésticas. Otros parásitos que se encuentran en el tracto gastrointestinal de animales y humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre y otros tejidos u órganos, tales como, gusanos filaria y las fases extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.

[0008] Recientemente, isoxazol y compuestos que contienen isoxazolina han demostrado ser eficaces contra parásitos que dañan a los animales. Por ejemplo, US 7.964.204 y US 8.410153 (a DuPont) divulgan los compuestos de isoxazolina según la Fórmula (I) a continuación, los que son activos contra ectoparásitos y/o endoparásitos.

[0009] Un compuesto particularmente activo de isoxazolina, 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida, se conoce por la denominación común afoxolaner. El afoxolaner tiene la siguiente estructura química:

[0010] Otros compuestos de isoxazolina que se ha descubierto que son altamente eficaces contra insectos parasitarios y arácnidos se conocen por las denominaciones comunes fluralaner (véanse US 7.662.972), sarolaner (véanse US 8.466.115) y lotilaner (véanse, por ejemplo, US 8.383.659). Las estructuras de estos compuestos se muestran a continuación:

[0011] Adicionalmente, las solicitudes de patentes publicadas números US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 y WO 2007/075459 A2 y Patente de EE. UU. Número 7.951.828 describen otros diferentes compuestos parasiticidas de isoxazolina.

[0012] En el sector se conoce que los compuestos de isoxazolina que tienen un átomo de carbono cuaternario quiral, tal como el átomo de carbono adyacente al oxígeno en el anillo de isoxazolina de los compuestos descritos anteriormente tienen como mínimo dos isómeros ópticos (enantiómeros) que son imágenes especulares uno del otro. Es más, a veces es el caso de los compuestos biológicamente activos que uno de los enantiómeros es más activo que el otro enantiómero. Adicionalmente, a veces es el caso de que un enantiómero de un compuesto biológicamente activo es menos tóxico que el otro enantiómero. Por lo tanto, con los compuestos ópticamente activos es deseable utilizar el enantiómero que es el más activo y el menos tóxico (eutómero). Sin embargo, aislar el enantiómero más activo a partir de una mezcla puede ser costoso y provoca una pérdida de hasta la mitad de la mezcla racémica preparada.

[0013] Se han descrito procesos para preparar determinados compuestos de isoxazolina enriquecidos en un enantiómero utilizando algunos catalizadores de transferencia de fase derivados de alcaloide. Por ejemplo, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1, WO 2013/116236 A1 y WO 2014/081800 A1 describen la síntesis de determinados principios activos de isoxazolina enriquecidos en un enantiómero utilizando catalizadores de transferencia de fase quirales basados en alcaloide de quina. Further, Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898 5902 describe la síntesis quiral de determinados principios activos de isoxazolina plaguicidas. Sin embargo, estos documentos no describen los procesos y determinados catalizadores descritos en el presente documento.

CARACTERÍSTICAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0014] La presente invención se refiere a procesos de preparación de compuestos de isoxazolina antiparasitarios enriquecidos enantioméricamente y de catalizadores de transferencia de fase útiles en estos procesos. En una realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) a continuación, que está enriquecido en un enantiómero:

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q se definen en el presente documento y en la que el asterisco representa que el átomo de carbono es un átomo de carbono cuaternario quiral;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un contraión que incluye halógeno, mesilato, tosilato, triflato, brosilato, nonilato, tresilato y similares.

[0015] El enantiómero (S) de compuestos antiparasitarios de la fórmula (I) ha demostrado ser más activo contra ectoparásitos (por ejemplo, pulgas y garrapatas) que el (R)-enantiómero. El enantiómero (S) de los compuestos se produce como el producto principal cuando se utiliza un catalizador de transferencia de fase de la fórmula (IIIa) y el (R)-enantiómero se produce como el producto principal cuando se utiliza (IIIb).

[0016] En otra realización de la presente invención, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de Fórmula IA, en la que X1, X2 y X3 son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³, que está enriquecido en el enantiómero (S):

en la que X1, X²y X³tienen los significados que se describen anteriormente para la Fórmula IA, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (Illa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un anión.

[0017] En otras realizaciones, la presente invención proporciona los procesos de preparación de los siguientes compuestos enriquecidos en el enantiómero (S) que utiliza un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

[0018] En otra realización de la presente invención, los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S), que se preparan utilizando el catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa), se purifican y se enriquecen adicionalmente en el enantiómero (S) mediante cristalización utilizando un disolvente aromático que incluye, pero no se limita a, tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol y mesitileno.

[0019] En el presente documento también se describe una forma de solvato cristalino de tolueno de (S)-afoxolaner preparada mediante cristalización del compuesto a partir de tolueno o una mezcla de disolvente que contiene tolueno. También se contemplan otros solvatos de los enantiómero (S)s de los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) de la presente invención con disolventes aromáticos, tales como etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol y mesitileno.

[0020] En el presente documento también se describen composiciones veterinarias que comprenden los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S) y los procedimientos y los usos de los compuestos y las composiciones para tratar y prevenir infestaciones o infecciones por parásitos en animales. En el presente documento también se describen composiciones agrícolas, procedimientos y usos que comprenden los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S) para combatir plagas en animales y proteger cultivos y plantas de estas plagas.

[0021] En otra realización, la presente invención proporciona un catalizador de transferencia de fase nuevo e inventivo de fórmula (NIa-13-1), fórmula (NIa-13-2), fórmula (IIIa-13-3) o fórmula (IIIa-13-4), o una mezcla de cualquiera de estos catalizadores:

en la que X- es un contraión. En una realización de la fórmula (IIIa-13-1), (MIa-13-2), (IIIa-13-3) o (IIIa-13-4), X- es un contraión de halógeno, tal como cloro.

[0022] En el presente documento también se describen procesos de preparación de catalizadores de transferencia de fase quirales descritos en el presente documento.

[0023] Estas y otras realizaciones se divulgan o son evidentes a partir de, y se abarcan por, la siguiente Descripción Detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0024] La siguiente descripción detallada, proporcionada a modo de ejemplo, pero que no pretende limitar la presente invención únicamente a las realizaciones específicas descritas, puede entenderse en combinación con los dibujos que la acompañen, en los que:

La Figura 1 es el espectro de 1H RMN de catalizador de transferencia de fase quiral (IIIa-13-1) preparado en el Ejemplo 1 .

La Figura 2 es el espectro de LCMS (Espectro de Masas de HPLC) de catalizador de transferencia de fase quiral (IIIa-13-1) preparado en el Ejemplo 1.

La Figura 3 es el espectro de 1H RMN de solvato de (S)-afoxolaner-tolueno preparado en el Ejemplo 7 en DMSO-d⁶. La Figura 4 es el espectro de 1H RMN de afoxolaner (racémico) en DMSO-d⁶.

La Figura 5 es el cromatograma de HPLC quiral de afoxolaner que utiliza el procedimiento de HPLC descrito en el Ejemplo 3.

La Figura ⁶es el cromatograma de HPLC quiral de (S)-afoxolaner preparado en el Ejemplo 7 que utiliza el procedimiento de HPLC descrito en el Ejemplo 3.

La Figura 7 muestra los perfiles combinados de TGA y DSC de solvato cristalino de tolueno de (S)-afoxolaner como se describe en el Ejemplo 12.

La Figura ⁸muestra el modelo de Difracción de Polvo de Rayos X del solvato cristalino de tolueno de (S)-afoxolaner como se describe en el Ejemplo 12.

La Figura 9 muestra una estructura de cristal único de rayos X de solvato cristalino de tolueno de (S)-afoxolaner. La Figura 10 muestra la estructura molecular de (S)-afoxolaner que se determina utilizando el software Cerius 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0025] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) a continuación, que está enriquecido en un enantiómero:

en la que:

B1, B2, B3, son cada uno independientemente C-R o N;

cada R es independientemente H, halógeno, ciano, -NO², alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino o alcoxicarbonilo;

R1 es alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Y es un fenileno, naftileno, indanileno, un heteroarileno de 5 o ⁶miembros o un heterobiciclileno fusionado de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, --CN,--NO²y NH²-C(=S)-;

Q es T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilamino, halodialquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o un anillo de carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o ⁶miembros opcionalmente sustituidos;

T es (CH²)n, CH(CH³), CH(CN), C(=O) o C(=S);

R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es H, ^{o R 7 ,}NR8R9 o Q1; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o R2 y R3 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a ⁶átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO²y alcoxi;

cada R4 es independientemente halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -NH², -CN o -NO²; o Q2; cada R5 es independientemente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -Cn o -NO²;

cada R6es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO², fenilo o piridinilo;

R7 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R8 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R9 es H; Q3, o alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o

R8 y R9 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a ⁶átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO²y alcoxi;

Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o ⁶miembros, un sistema de anillos bicíclicos fusionados de ⁸, 9 o 10 miembros que contienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados desde hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5;

Q2 es independientemente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o ⁶miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6;

Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o ⁶miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y

n es 1, 2 o 3;

en la que el asterisco representa que el átomo de carbono es un átomo de carbono cuaternario; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (Illa) o (IIIb):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X‘ es un anión. En las estructuras (Illa) y (IIIb) mostradas anteriormente, la estereoquímica se muestra para mayor claridad. En una realización, X es un contraión de halógeno. En otra realización, X es cloruro o bromuro. En otra realización, X es un contraión de tosilato, mesilato, triflato, brosilato, nosilato o tresilato y similares.

[0026] En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) mostrada anteriormente, el que está enriquecido en un enantiómero, que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb); y aislar el producto utilizando cristalización.

[0027] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) mostrada anteriormente, el que está enriquecido en un enantiómero, que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb); y aislar el producto mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático.

[0028] En otra realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) mostrada anteriormente, el que está enriquecido en un enantiómero, que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb); y aislar el producto mediante cristalización a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una combinación de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno o más de estos disolventes.

[0029] La transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa) o (IIIb) utilizada en el proceso es un factor muy importante para alcanzar el mejor enriquecimiento posible del enantiómero deseado. Se ha descubierto de manera sorprendente que cuando R en la fórmula (IIIa) o (IIIb) es un grupo arilo sustituido, que incluye un grupo fenilo, el tipo de sustituyente y el alcance de sustitución tiene un efecto pronunciado sobre la estereoselectividad de la reacción. A pesar de que los catalizadores de transferencia de fase de quinina se conocen y se han utilizado en la preparación de compuestos de isoxazolina quirales (véanse, por ejemplo, WO 2011/104089 A1), se ha descubierto de manera sorprendente que determinados sustituyentes mejoran la selectividad de la reacción. Se ha descubierto que los sustituyentes donantes de electrones, tales como grupos alcoxi, en el grupo arilo o heteroarilo R mejoran la selectividad para el enantiómero (S) si se utiliza (IIIa). Adicionalmente, la sustitución múltiple del grupo arilo o heteroarilo R con grupos donantes de electrones mejora más la selectividad de la reacción para el enantiómero (S). Evidentemente, si la estereoquímica del catalizador quiral se revierte y se utiliza (IIIb), la selectividad es para el (R)-enantiómero.

[0030] Los expertos en la técnica entenderán que en algunas circunstancias las mezclas de los catalizadores de transferencia de fase descritos en el presente documento pueden utilizarse para lograr los compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente. Además, se entenderá que un catalizador dado (por ejemplo, la Fórmula (IIIa-13-1) puede contener pequeñas cantidades de otro catalizador que tiene un grupo W diferente (etilo o vinilo) o R' (por ejemplo, metoxi o hidrógeno). Sin embargo, la presencia de pequeñas cantidades de catalizadores sustituidos con otros grupos W y R' serán útiles para preparar los compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente descritos en el presente documento.

[0031] Se ha descubierto que al utilizar un catalizador de transferencia de fase de quinina de la fórmula (IIIa) o (IIIb), en la que R es un grupo fenilo trisustituido con grupos aralcoxi, se logra una selectividad sorprendentemente alta para la formación de los compuestos de isoxazolina quirales en comparación con los catalizadores de transferencia de fase de quinina conocidos, incluso superior a catalizadores de quinina donde el grupo que corresponde a R es un grupo arilo sustituido con uno o más grupos alcoxi. Por lo tanto, se ha descubierto que los catalizadores de transferencia de fase de la fórmula (IIIa) o (IIIb) en la que R es un grupo fenilo sustituido por 3 grupos aralcoxi proporcionan selectividad sorprendente en la formación de los compuestos de isoxazolina quirales de la fórmula (I) en comparación con los catalizadores de transferencia de fase de quinina conocidos. En una realización preferida, los catalizadores de transferencia de fase de quinina quirales se sustituyen con 3 grupos benziloxi (-OCH²Ph). En una realización particularmente preferida, la presente invención proporciona catalizadores de transferencia de fase de quinina quirales de la fórmula (IIIa), en la que W es etilo o vinilo, R' es metoxi o hidrógeno y R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo. Estos catalizadores han mostrado proporcionar selectividad sorprendentemente mejorada en la reacción para preparar compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) enriquecidos en los enantiómero (S)s.

[0032] Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un proceso de la síntesis enantioselectiva de un compuesto de isoxazolina antiparasitario de la fórmula (I), que está enriquecido en un enantiómero:

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen anteriormente, que comprenden la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa) o (IIIb):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y el aislamiento del compuesto. En una realización, X es un anión de haluro. En otra realización, X- es cloruro o bromuro. En otra realización, X- es un contraión de tosilato, mesilato, triflato, brosilato, nosilato o tresilato o similares. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el compuesto de la fórmula (I) se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0033] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una mezcla de compuestos de isoxazolina de la fórmula (S)-I y (R)-I a continuación:

en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I; y

B1, B2, B3, R1, Y y Q tienen los mismos significados como para la fórmula (I) anteriormente; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen para la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y aislar el compuesto. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0034] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una mezcla de compuestos de isoxazolina de la fórmula (S)-I y (R)-I a continuación:

en la que la mezcla está enriquecida en (R)-I; y

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen para la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIb):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R’ es hidrógeno o alcoxi C ¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0035] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una mezcla de compuestos de isoxazolina de la fórmula (S)-I y (R)-I a continuación:

en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I; y

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y el aislamiento del compuesto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos 0 una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0036] En una realización, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros de fórmula (S)-I y (R)-I, en la que la mezcla está enriquecida en un enantiómero en una proporción de peso:peso de aproximadamente 55:45 hasta aproximadamente 99,9:0,1, (S)-I con (R)-I. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros (S)-I y (R)-I que está enriquecido en (S)-I con una proporción de peso:peso de aproximadamente 65:35 hasta aproximadamente 99:1, (S)-1 con (R)-I. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros (S)-I y (R)-I, en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I en una proporción de peso:peso de aproximadamente 70:30 hasta aproximadamente 99:1, desde aproximadamente 80:20 hasta aproximadamente 99:1 o desde aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 99:1, (S)-I con (R)-I.

[0037] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros de (S)-I y (R)-I, en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I en una proporción de peso:peso de aproximadamente 85:15 hasta aproximadamente 95:5, (S)-I con (R)-I. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros de (S)-I y (R)-I, en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I en una proporción de peso:peso de aproximadamente 87:13 hasta aproximadamente 93:7, (S)-I con (R)-I. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la síntesis de una mezcla de enantiómeros de (S)-I y (R)-I, en la que la mezcla está enriquecida en (S)-I en una proporción de peso:peso de 95:5 hasta 99:1, (S)-I con (R)-I.

[0038] En otra realización adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (S)-I en una forma enantiomérica sustancialmente pura (>99:1, (S)-I con respecto a (R)-I):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q tienen los mismos significados como para la fórmula (I) anteriormente; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, y X es un anión; y aislar el producto mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el compuesto de la fórmula (S)-I se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula (S)-I se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0039] En una realización, el aislamiento del producto mediante cristalización a partir de un disolvente aromático da lugar a un aislamiento de una forma sólida de solvato cristalino del enantiómero deseado con el disolvente aromático que da lugar a una purificación sorprendente del enantiómero deseado a partir de la mezcla de reacción debido a que el compuesto racémico no forma la forma de disolvente.

[0040] En una realización de la presente invención, B1, B2, B3 en los compuestos de la Fórmula (I) o la Fórmula (II) son C-R y cada R es independientemente H, halógeno, alquilo C¹-C⁶o haloalquilo C¹-C⁶. En otra realización, B1, B2, B3 en la Fórmula (I) o la Fórmula (II) son C-R y cada R es independientemente H, halógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³. En una realización, B1, B2, B3 en la Fórmula (I) o la Fórmula (II) son C-R y cada R es independientemente H, Cl, F, alquilo C¹-C³o fluoroalquilo C¹-C³. En otra realización, B1, B2, B3 en la Fórmula (I) o la Fórmula (II) son C-R y cada R es independientemente H, Cl, F o CF³.

[0041] En una realización de la presente invención, Y en la fórmula (I) y la fórmula (II) es fenileno opcionalmente sustituido. En otra realización, Y es naftaleno opcionalmente sustituido. En otra realización, Y es un heteroarileno de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 átomos seleccionados de S, N y O. En otra realización adicional, Y es un heteroarileno bicíclico opcionalmente sustituido que contiene 1,2 o 3 átomos seleccionados de S, N y O.

[0042] En otra realización del proceso de la presente invención, Y se selecciona de Y-1, Y-2, Y-4 donde Z es nitrógeno o CH, Y-5 o Y-6:

[0043] En una realización de la presente invención, el grupo Q en la Fórmula (I) o la Fórmula (II) es T-NR2R3. En otra realización, Q es T-NR2R3 en la que R2 es H o alquilo C¹-C³y R3 es alquilo Ci-C³opcionalmente sustituido por R4. En otra realización adicional, Q es T-NR2R3 en la que R2 es H y R3 es alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido por alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Q es T-NR2R3 en la que R2 es H y R3 es alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido por alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, Q es -C(O)NHCH²C(O)NHCH²CF³. En otra realización adicional, Q es -C(O)CH²S(O)²CH³. En otra realización, Q es -C(O)NHCH²CH²SCH³. En otra realización, Q es el grupo (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.

[0044] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³;

B2 es C-H, C-Cl o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-1, Y-2, Y-4 o Y-5; y

Q es C(O)-NR²R³en la que R²es H y R³es alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido por alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, W es etilo o vinilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0045] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³;

B2 es C-H, C-Cl o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-1, Y-2, Y-4 o Y-5; y

Q es C(O)-NR2R3 en la que R2 es H y R3 es alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido por alquiltio C¹-C³, haloalquiltio C¹-C³, alquilsulfinilo C¹-C³, haloalquilsulfinilo C¹-C³, alquilsulfonilo C¹-C³, haloalquilsulfonilo C¹-C³, alquilaminocarbonilo C¹-C³, dialquilaminocarbonilo C¹-C³, haloalquilaminocarbonilo C¹-C³o dihaloalquilaminocarbonilo C¹-C³;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

W es etilo o vinilo, R’ es hidrógeno o alcoxi C¹-C3, y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0046] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B¹y B³son independientemente C-Cl o C-CF³;

B²es C-H, C-Cl o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-1, Y-2, Y-4 o Y-5; y

Q es -C(O)CH²S(O)²CH³, -C(O)NHCH²CH²SCH³o -C(O)NHCH²C(O)NHCH²CF³; que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, W es etilo o vinilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, y X- es un anión; y el aislamiento del producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0047] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³;

B2 es C-H, C-Cl o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-1, Y-2, Y-4 o Y-5; y

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

W es etilo o vinilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0048] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³;

B2 es C-H o C-F; R1 es CF³;

Y es Y-2; y

Q es C(O)-NR2R3 en la que R2 es H y R3 es alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido por alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

[0049] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

[0050] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

[0051] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

[0052] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

Q es -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 o -C(O)NHCH2CH2SCH3;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, odiclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0053] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

Q es -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 o -C(O)NHCH2CH2SCH3;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

[0054] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

Q es -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 o -C(O)NHCH2CH2SCH3;

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

[0055] En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) en la que:

B1 y B3 son independientemente C-Cl o C-CF³; B2 es C-H o C-F;

R1 es CF³;

Y es Y-2; y

Q es -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 o -C(O)NHCH2CH2SCH3;

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

W es etilo o vinilo, R’ es hidrógeno o alcoxi C ¹-C³, y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0056] Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos antiparasitarios de afoxolaner, fluralaner, sarolaner y lotilaner todos tienen un átomo de carbono cuaternario asimétrico en el anillo de isoxazolina. Uno de los enantiómeros de cada uno de estos compuestos es sustancialmente más activo contra ectoparásitos, tales como pulgas y garrapatas que el otro enantiómero. En relación con afoxolaner, el enantiómero (S) es el enantiómero más activo. Saronaler es el enantiómero (S) puro, lotilaner es el enantiómero (S) puro, y se cree que el enantiómero (S) de fluralaner es también el enantiómero más activo.

[0057] Por lo tanto, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de Fórmula IA, en la que X1, X2 y X3 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C ¹-C³o haloalquilo C¹-C³, que está enriquecido en el enantiómero (S):

en la que X1, X²y X³tienen los significados que se describen anteriormente para la Fórmula IA, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

[0058] En otra realización de la presente invención, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de Fórmula IA, en la que X1, X2 y X3 son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³, que está enriquecido en el enantiómero (S):

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IIA):

en la que X1, X²y X³son H, cloro, flúor o CF3, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C ¹-C3, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y el aislamiento del producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0059] En otra realización del proceso para la preparación de la Formula IA enriquecida en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es vinilo. En otra realización, R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno, y W es vinilo. En otra realización adicional, R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi, y W es etilo. En otra realización adicional, R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno, y W es etilo.

[0060] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S):

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIA-1):

con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y el aislamiento del producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0061] En otra realización de la síntesis de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es etilo. En otra realización de la síntesis de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno y W es etilo.

[0062] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de la preparación de un compuesto de isoxazolina de la Fórmula IB enriquecido en el enantiómero (S):

en la que X1, X²y X³son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³;

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IIB):

en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, dialquilamino C¹-C³o grupos aralcoxi, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0063] En otra realización para la preparación de (S)- IB, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi o hidrógeno y W es vinilo o etilo.

[0064] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de fluralaner enriquecido en el enantiómero (S):

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIB):

lo o vinilo y X es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0065] En otra realización de la síntesis de fluralaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es metoxi y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de fluralaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es hidrógeno y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de fluralaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es metoxi y W es etilo. En otra realización de la síntesis de fluralaner enriquecido en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es hidrógeno y W es etilo.

[0066] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de la Fórmula IC, en la que X1, X²y X³son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF3, que está enriquecido en el enantiómero (S):

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IIC):

en la que X1, X²y X³son H, cloro, flúor o CF³, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0067] En otra realización para la preparación de (S)-IC, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5 tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi o hidrógeno y W es vinilo o etilo.

[0068] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de sarolaner:

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIC-1):

con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y el aislamiento del producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0069] En otra realización de la síntesis de sarolaner, R en el catalizador de la fórmula (Illa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de sarolaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de sarolaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es etilo. En otra realización de la síntesis de sarolaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno y W es etilo.

[0070] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de la Fórmula ID, en la que X1, X²y X³son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³, que está enriquecido en el enantiómero (S):

[0071] En otra realización para la preparación de (S)-ID, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi o hidrógeno; y W es vinilo o etilo.

[0072] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de lotilaner:

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R’ es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X es un anión; y el aislamiento del producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0073] En otra realización de la síntesis de lotilaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es metoxi y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de lotilaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es hidrógeno y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de lotilaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es metoxi y W es etilo. En otra realización de la síntesis de lotilaner, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R’ es hidrógeno y W es etilo.

[0074] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de isoxazolina de la Fórmula IE, en la que X1, X2 y X3 son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³, que está enriquecido en el enantiómero

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IIA):

[0075] En otra realización para la preparación de (S)-IE, R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi o hidrógeno; y W es vinilo o etilo.

[0076] En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de isoxazolina de la Fórmula IE-1, que está enriquecido en el enantiómero (S):

que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IIA):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y aislar el producto. En una realización preferida, el producto se aísla utilizando cristalización. En otra realización preferida, el producto se aísla mediante cristalización a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático. En una realización, el producto se cristaliza a partir de tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol o mesitileno o una mezcla de los mismos o una mezcla de disolventes que comprende uno de estos disolventes. En una realización preferida, el producto se cristaliza a partir de tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno.

[0077] En otra realización de la síntesis de la Fórmula IE-1 enriquecida en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de la Fórmula IE-1 enriquecida en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo;

[0078] R' es hidrógeno, y W es vinilo. En otra realización de la síntesis de la Fórmula IE-1 enriquecida en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es metoxi y W es etilo. En otra realización de la síntesis de la Fórmula IE-1 enriquecida en el enantiómero (S), R en el catalizador de la fórmula (IIIa) es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo; R' es hidrógeno y W es etilo.

[0079] En el presente documento también se describen catalizadores de transferencia de fase quiral que tienen las estructuras de fórmulas (IIIa-1) hasta (IIIa-38) en la Tabla 1 a continuación, en la que W es etilo o vinilo, X es un contraión de halógeno, mesilato, tosilato, triflato, brosilato, nosilato o tresilato; cada R es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, tert-butilo o CH2Ph; R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³; Z es halógeno, alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³; n es ⁰, ¹, ², 3 o 4; m es ¹o ²; p es ¹o ²; y R1, R2, R3 y R4 son independientemente H o alquilo C¹-C³.

[0080] En el presente documento también se describen catalizadores de transferencia de fase quirales de fórmula (IIIb-1) hasta (IIIb-38) en la que los compuestos tienen las estructuras mostradas en la Tabla 1 anteriormente, con la excepción de que los compuestos tienen la estereoquímica opuesta mostrada en el átomo de carbono que contiene el grupo hidroxi y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del núcleo de quinuclidina.

[0081] En el presente documento se describen también los catalizadores de transferencia de fase quirales de fórmula (IIIa-39) hasta (IIIa-76), en la que los catalizadores de transferencia de fase quirales tienen las fórmulas de compuestos de fórmula (IIIa-1) hasta (IIIa-38), excepto que los grupos OR se reemplazan por los grupos -NHR en los que R tiene el mismo significado.

[0082] En el presente documento se describen también los catalizadores de transferencia de fase quirales de fórmula (IIIa-77) hasta (IIIa-114), en la que los catalizadores de transferencia de fase quirales tienen las fórmulas de compuestos de fórmula (IIIa-1) hasta (IIIa-38), excepto que los grupos OR se reemplazan por los grupos -NRaRb en la que Ra y Rb tienen el mismo significado como R en la Tabla 1.

[0083] En una realización, el proceso de la presente invención utiliza un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) o (IIIa-13-4), o una mezcla de los mismos, en la que X' es un contraión, o una mezcla de dos o más de los catalizadores:

[0084] En una realización, el proceso de la presente invención utiliza un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (NIa-13-1), (NIa-13-2), (IIIa-13-3) o (IIIa-13-4), en la que X- es un contraión de halógeno. En una realización, X-es un contraión de cloruro. En otra realización adicional, X- es un contraión de mesilato, tosilato, triflato, brosilato, nosilato o tresilato o similares. El catalizador de transferencia de fase puede utilizarse para preparar isoxazolinas antiparasitarias enriquecidas enantioméricamente como se describe en el presente documento; sin embargo, el experto en la técnica entenderá que este catalizador puede utilizarse para catalizar otras reacciones de transferencia de fase para preparar compuestos enriquecidos enantioméricamente.

Síntesis de catalizadores de transferencia de fase quirales

[0085] Los catalizadores de transferencia de fase quirales de la presente invención pueden prepararse utilizando la reacción de intermedios de arilmetilo o heteroarilmetilo sustituidos adecuadamente que contienen un grupo saliente adecuado en la fracción de metilo con quinina o dihidroquinina en un disolvente. Se pueden encontrar ejemplos típicos de la reacción para preparar otros catalizadores de transferencia de fase quirales basados en quinina en, por ejemplo, los documentos US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1.

[0086] Los ejemplos adicionales de la preparación y el uso de catalizadores de transferencia de fase quirales basados en quinina se encuentran en Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266; Tetrahedron Letters 1998, 8775; y Chem. Commun. 2009, 7090. Por ejemplo, los intermedios de arilo o heteroarilo sustituidos con clorometilo pueden reaccionar con quinina para producir los catalizadores deseados. El esquema 1 a continuación proporciona un ejemplo de la preparación de catalizadores de transferencia de fase quirales que pueden utilizarse en el proceso de la presente invención, en la que R es alquilo C¹-C³o aralquilo y LG e un grupo saliente adecuados, tales como halógeno (por ejemplo, cloruro, yoduro, etc.), mesilato, tosilato, triflato y similares.

[0087] Se entenderá por los expertos en la técnica que otros catalizadores de transferencia de fase pueden prepararse utilizando, por ejemplo, la reacción de otros alcaloides de quina con el intermedio 1-3. Otros alcaloides de cinchona que pueden utilizarse incluyen cinchonidina, cinchonina y quinidina. Del mismo modo, dihidroquinina, dihidrocinchonidina, dihidrocinchonina y dihidroquinidina pueden reaccionar con el intermedio 1-3 para producir el catalizador de transferencia de fase quiral correspondiente 1-5.

[0088] Es más, los expertos en la técnica entenderán que la reducción de intermedio 1-1 hasta alcohol 1-2 puede lograrse con una variedad de agentes de reducción y condiciones de reducción adecuados conocidos en la técnica, ya que esto es una reacción muy general en la química orgánica. Por ejemplo, la reducción de 1-1 puede realizarse utilizando una variedad de agentes de reducción, tales como borohidruro de sodio (NaBH⁴), triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al), hidruro de litio y aluminio (LiAlH⁴) y similares. Además, la reducción puede realizarse ventajosamente utilizando una combinación de un agente de reacción con un Ácido de Lewis, tal como NaBH⁴/AlCh, y otros (véanse, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3a edición, por Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985 ("Marzo").

[0089] Es más, se entenderá que la halogenación de alcoholes es una transformación muy bien conocida en química orgánica (por ejemplo, cloruro de tionilo (SOCh), véanse, Marzo) y el experto en la técnica conoce bien diferentes reactivos y condiciones. Se logra la reacción de quinina con un grupo aromático sustituido por halometilo calentando los reactivos en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno a temperaturas elevadas (véanse, por ejemplo, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1).

[0090] Se entenderá por los expertos en la técnica que quinina puede reaccionar con grupos arilo o heteroarilo sustituidos adecuadamente que contienen otros grupos de salida en los grupos arilmetilo o heteroarilmetilo. Esto incluye, por ejemplo, tosilatos, mesilatos, triflatos y similares.

[0091] La preparación de compuestos de la fórmula (II) se conoce en la técnica. Por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Números 8.217.180; 8.952.175 y las publicaciones números US 2014/0206633 y w O 2014/081800 entre otros, se proporcionan los procedimientos para la síntesis de estos compuestos. Es más, los expertos basándose en los procedimientos impartidos en estas y otras publicaciones en combinación con el estado de la técnica podrán fácilmente producir compuestos adicionales de la fórmula (II) con diferentes modelos de sustitución.

Preparación de Compuestos de Isoxazolina Quirales

[0092] La preparación de principios activos de isoxazolina de la fórmula (I) mediante la reacción de compuestos de la fórmula (II) con hidroxilamina y una base en presencia de un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb) se puede llevar a cabo en una mezcla bifásica de agua y un disolvente orgánico inerte adecuado que no es miscible con agua. En algunas realizaciones en las que el compuesto de la fórmula (II) forma una fase líquida inmiscible con agua, un disolvente orgánico puede ser innecesario. En otras determinadas realizaciones en las que la reacción puede funcionar en una fase única, la reacción puede llevarse a cabo sin aguo o con una cantidad menor de agua. Preferiblemente, el proceso se realiza en una mezcla bifásica de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua.

[0093] Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes aromáticos, disolventes alifáticos y disolventes alifáticos halogenados, disolventes de éter y similares. Los disolventes preferidos no serán miscibles con agua y tendrán solubilidad baja en agua. En una realización, un disolvente orgánico se utilizará en el proceso de la presente invención que incluye, pero no se limita a, tolueno, xilenos, fluorobenceno, clorobenceno, odiclorobenceno, anisol y mesitileno. En una realización preferida, los disolventes alifáticos sustituidos opcionalmente con halógeno pueden utilizarse para la reacción del compuesto de la fórmula (II) con hidroxilamina en presencia de un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb). Los disolventes alifáticos, opcionalmente sustituidos con halógeno, incluyen, pero no se limitan a, n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, ciclopentano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano y metilciclohexano. En una realización preferida, la reacción de un compuesto de fórmula (II) con hidroxilamina en presencia de un catalizador de transferencia de fase quiral se realiza en un disolvente alifático halogenado, tal como diclorometano o un disolvente aromático, tal como tolueno.

[0094] En algunas realizaciones, los disolventes de éter pueden utilizarse en el proceso de la preparación de los compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente que incluyen, pero no se limitan a, dietiléter, diisopropil éter, di-n-butil éter, ciclopentil metil éter, f-butil metil éter y f-butil etil éter. En algunas realizaciones se puede utilizar tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, tetrahidropirano, metiltetrahidrofurano incluyendo ²-metiltetrahidrofurano, dietoxietano, acetonitrilo o una combinación de los mismos. En diferentes realizaciones, puede utilizarse una combinación de disolventes descritos anteriormente.

[0095] La cantidad del disolvente orgánico utilizada en la reacción no es crítica y depende del equipo disponible utilizado para el proceso siempre que la cantidad de disolvente es suficiente para proporcionar la reacción deseada a una velocidad razonable. Sin embargo, se entenderá que la utilización de volúmenes más pequeños de un disolvente orgánico sea beneficioso desde un punto de vista económico y ambiental. En algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa) o (IIIb) puede utilizar un volumen de un disolvente orgánico de entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 volúmenes basándose en la cantidad de la cantidad inicial del compuesto de la fórmula (II) asumiendo una densidad de 1g/ml (excluyendo agua en el medio de reacción). Por ejemplo, si 100 g del compuesto de la fórmula (II) se utilizan en la reacción, 10 volúmenes de disolvente serían iguales a 1000 ml. En otras realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 80 volúmenes de disolvente. En otra realización, la reacción puede llevarse a cabo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 volúmenes de disolvente. En otra realización adicional, la reacción puede llevarse a cabo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 volúmenes de disolvente o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 volúmenes de disolvente. En otra realización, la reacción puede llevarse a cabo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15 o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 volúmenes de disolvente. En otra realización, la reacción del compuesto de la fórmula (II) con hidroxilamina en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa) o (IIIb) para formar el compuesto de la fórmula (I) usará aproximadamente 10 volúmenes de disolvente.

[0096] La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78° C y aproximadamente 60° C dependiendo de los disolventes utilizados y otros factores. Más típicamente, la reacción para formar los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -30° C y aproximadamente 40° C. En una realización, la reacción se realiza entre aproximadamente -20° C y aproximadamente 25° C. En otra realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15° C hasta aproximadamente 20° C. En otra realización adicional, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15° C hasta aproximadamente 10° C o desde aproximadamente -15° C hasta aproximadamente 5° C. En otra realización, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre aproximadamente -15° C y aproximadamente -5° C. En otra realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -15° C hasta aproximadamente 0° C o de aproximadamente -10° hasta aproximadamente 0° C. En otra realización adicional, la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -13° C hasta aproximadamente 3° C.

[0097] Por supuesto, la reacción puede realizarse en un periodo más corto o más largo de tiempo dependiendo de la temperatura y la concentración de la mezcla de reacción. El alcance de la reacción puede supervisarse utilizando la medición de la cantidad de material inicial restante (por ejemplo, compuesto de la fórmula (II)) utilizando los procedimientos cromatográficos, tales como cromatografía en capa fina (ccf) o HPLC, y se puede detener la reacción cuando se alcanza una conversión adecuada. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 48 horas. En una realización, la reacción durará desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 48 horas o desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. En otras realizaciones, la reacción durará desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 10 horas. En algunas realizaciones, la reacción durará desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas. En otra realización, la reacción durará desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 horas. En otra realización, la reacción durará desde aproximadamente 15 horas hasta aproximadamente 25 horas para obtener la conversión de reacción deseada.

[0098] En algunas realizaciones de la presente invención, hidroxilamina puede utilizarse en exceso en relación con el compuesto de la fórmula (II) que incluye entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 equivalentes molares (como una base libre). En una realización, la cantidad de hidroxilamina puede ser entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 equivalentes. En otra realización, se puede utilizar una cantidad de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 equivalentes de hidroxilamina. En otra realización, se puede utilizar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes de hidroxilamina. En otra realización, se puede utilizar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes o entere aproximadamente 1 y aproximadamente ⁶equivalentes de hidroxilamina. En otras realizaciones, se puede utilizar entre aproximadamente 4 y aproximadamente ⁸equivalentes de hidroxilamina. En otra realización adicional, se puede utilizar entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 equivalentes de hidroxilamina. En otra realización, se puede utilizar aproximadamente 5 o aproximadamente ⁶equivalentes de hidroxilamina. En otra realización, se puede utilizar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes molares de hidroxilamina. En otra realización, se puede utilizar entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 3 o ente aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes molares de hidroxilamina por mol del compuesto de la fórmula (II). En una realización particular, se utilizarán aproximadamente 2,2 equivalentes molares de hidroxilamina (como base libre) por mol del compuesto de la fórmula (II).

[0099] La hidroxilamina puede ser como una base libre o puede utilizarse como una sal ácida como la sal de sulfato de hidroxilamina, la sal de hidrocloruro, fosfato, oxalato, nitrato o acetato. Sin embargo, debido a que la hidroxilamina es peligrosa como una base libre, puede ser beneficioso almacenarla y utilizarla como una sal y producir la base libre in situ utilizando la adición de una base. Sin embargo, los equivalentes molares de hidroxilamina relativos al compuesto de la fórmula (II) se calcularán como una base libre.

[0100] En algunas realizaciones, el reactivo de hidroxilamina se utilizará como una solución de agua. La concentración de la solución de agua con hidroxilamina (tanto como una base libre o como una sal) no está limitada. Sin embargo, por seguridad pueden desearse las concentraciones más bajas que incluyen aproximadamente 50% (p/p) o inferiores. En algunas realizaciones, el proceso de la presente invención utilizará una solución acuosa de hidroxilamina de entre 5 y aproximadamente 50% (p/p). En otra realización, la concentración de hidroxilamina utilizará entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30% (p/p) o aproximadamente 15 y aproximadamente 25% (p/p). En otra realización, la cantidad de hidroxilamina puede ser entre aproximadamente 15 y aproximadamente 20% (p/p). En una realización, la concentración de la hidroxilamina (base libre o como una sal) utilizada será de alrededor de 18% (p/p) o aproximadamente ^{2 0}% (p/p).

[0101] Se puede utilizar cualquier base adecuada en la reacción que incluye, pero no se limita a, hidróxidos de metal alcalino o alcóxidos o hidróxidos alcalinotérreos o alcóxidos. En algunas realizaciones, se puede utilizar carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino. En una realización, la reacción se lleva a cabo con un hidróxido de metal alcalino que incluye, pero no se limita a, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de cesio. En una realización, la base está en forma de una solución acuosa.

[0102] En otras realizaciones, se puede utilizar una base orgánica en la reacción. Las bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, bases de amina, tales como trietilamina, tertbutilamina, diisopropiletilamina, 1,5,7-Triazabiciclo(4.4.0)dec-5-ena (TBD), 7-Metil-1,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-ena (MTBD), 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ena (DBU), 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (TMG), Quinuclidina, 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (TMP), Pempidina (PMP), 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano (TED), Collidina, 2,6-Lutidina (2,6-Dimetilpiridina), N, N, N', N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (Proton Sponge®) y similares. En otra realización, las bases de fosfaceno pueden utilizarse en el proceso de la presente invención.

[0103] La base puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente 1 y 100 equivalentes molares basados en el compuesto de la fórmula (II). Típicamente, un exceso de base se utiliza en relación con el reactivo de hidroxilamina, especialmente si se utiliza una sal ácida de hidroxilamina. En otras realizaciones, se utilizan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 equivalentes en relación con el compuesto de la fórmula (II). En otra realización, se utilizan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 equivalentes de base. Más típicamente, se utiliza una cantidad de aproximadamente ¹hasta aproximadamente ^{1 0}equivalentes de base. En otra realización adicional, se utiliza entre aproximadamente 2 y aproximadamente ⁸equivalentes de base en la reacción. En otra realización, se utilizan entre aproximadamente 3 y aproximadamente ⁶equivalentes de base. En otra realización, se utilizan aproximadamente 5 equivalentes o ⁶equivalentes de base. En otra realización adicional, se utilizan entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 equivalentes de base. En otra realización, se utilizan entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 equivalentes de base en el proceso. En otra realización adicional, se utilizan aproximadamente 4,4 equivalentes de base.

[0104] En una realización, el catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (III) puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente ^{0 , 1}% de moles hasta aproximadamente ^{2 0}% de moles por mol del compuesto de la fórmula (II) (por ejemplo, 0,001 moles hasta aproximadamente 0,2 moles por mol). En otra realización, el catalizador de transferencia de fase quiral se utiliza en una cantidad de aproximadamente 0,5 % de moles hasta aproximadamente 10 % de moles por mol de la fórmula (II). En otra realización adicional, la cantidad del catalizador utilizada es de aproximadamente entre 0,5 y aproximadamente 10 % de moles o entre aproximadamente 0,5 % de moles hasta aproximadamente 5 % de moles por mol del compuesto de la fórmula (II). En otra realización adicional, la cantidad del catalizador de transferencia de fase quiral es entre aproximadamente 1 mol y aproximadamente 5 % de moles por mol del compuesto de la fórmula (II). En otra realización, la cantidad del catalizador de transferencia de fase quiral es entre aproximadamente 3 % de moles y aproximadamente 7 % de moles. En otra realización, la cantidad del catalizador de transferencia de fase quiral utilizada es entre aproximadamente 1 mol y aproximadamente 3 % de moles o entre aproximadamente 2 % de moles y aproximadamente 4 % de moles por mol del compuesto de la fórmula (II). En otra realización, la cantidad del catalizador de transferencia de fase quiral utilizada es de aproximadamente ¹mol %, aproximadamente 1,5 % de moles, aproximadamente 3 % de moles, aproximadamente 5 % de moles o aproximadamente 10 % de moles por mol del compuesto de la fórmula (II).

[0105] Cuando la reacción haya progresado hasta un punto adecuado, la reacción puede prepararse utilizando los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden añadirse agua y una solución ácida acuosa a la mezcla de reacción y la mezcla resultante puede calentarse ligeramente con agitación. La adición de una solución ácida diluyente neutraliza la base para lograr una mezcla un tanto neutral (pH objetivo 7-8). Se puede utilizar cualquier ácido adecuado para neutralizar la mezcla de reacción básica que incluye hidrohaluros diluidos (por ejemplo, HCl), ácidos carboxílicos/carboxilatos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ect.), sales de amonio (por ejemplo, cloruro de amonio), fosfatos monobásicos (por ejemplo, KH²PO⁴), sales de hidrógeno bisulfato (por ejemplo, KHSO⁴) y similares. La mezcla bifásica puede asentarse y la fase orgánica puede separarse y lavarse con una solución ácida diluida (por ejemplo, KH²PO⁴o similar) para neutralizar la mezcla adicionalmente. La mezcla de reacción puede lavarse adicionalmente con solución salina y las dos capas pueden asentarse y separarse. Puede realizarse un lavado final con agua. Se puede recoger la capa orgánica como una mezcla de producto bruta, que puede purificarse adicionalmente antes del aislamiento.

[0106] Se puede purificar el producto a partir de la mezcla bruta utilizando los procedimientos conocidos en la técnica. En una realización, puede cristalizarse una solución de la mezcla de reacción a partir de un disolvente adecuado para producir el producto purificado. El producto puro puede cristalizarse o volver a cristalizarse utilizando los procedimientos conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, enfriamiento de una solución del producto bruto en un disolvente adecuado (o mezcla de disolventes) hasta que el producto empiece a cristalizarse, adición de un antidisolvente (o mezcla de disolventes) en el que el producto tiene solubilidad baja y similares. En una realización, el producto puede cristalizarse al añadir el disolvente de cristalización deseado a la mezcla de producto bruto mientras se destila la mezcla, opcionalmente al vacío, para intercambiar el disolvente de reacción con el disolvente de cristalización hasta que se elimine una cantidad suficiente del (la) disolvente/mezcla de disolventes de reacción y se reemplace con el disolvente de cristalización deseado (o mezcla de disolventes). A continuación, la mezcla puede concentrarse al vacío hasta que se logre una concentración adecuada. Como se conoce en la técnica, es deseable ajustar la concentración del producto en el(la) disolvente/mezcla de disolventes de cristalización de tal modo que la concentración supera la concentración de saturación a la temperatura a la que el producto se cristalizará (por ejemplo, después del enfriamiento), pero está por debajo de la concentración de saturación a temperatura elevada (por ejemplo, en una solución). Cuando está presente la cantidad suficiente de disolvente de cristalización y la concentración del producto es adecuada, pueden añadirse semillas de cristal del producto a la mezcla a una temperatura adecuada para inducir la cristalización cuando la mezcla se enfría. Estos procesos se conocen bien en la técnica por los expertos.

[0107] En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de un disolvente aromático. Diferentes disolventes aromáticos pueden utilizarse para cristalizar o volver a cristalizar el producto. Estos disolventes incluyen aquellos disolventes aromáticos conocidos en la técnica para ser aceptados para su uso en la producción de los principios activos farmacéuticos que incluyen, pero no se limitan a, tolueno, etilbenceno, clorobenceno, xilenos (mezcla de isómeros o isómeros puros), anisol y similares. En una realización preferida, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de tolueno. En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de etilbenceno. En otra realización adicional, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de clorobenceno. En otra realización, el producto se cristaliza o vuelve a cristalizarse a partir de anisol. En otra realización, el producto se cristaliza o vuelve a cristalizarse a partir de xilenos. También puede ser posible cristalizar el producto a partir de benceno, aunque esto no sea preferible debido a problemas de toxicidad relacionados con este disolvente.

[0108] En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de disolventes que comprende un disolvente polar en el que el producto es soluble y un disolvente no polar en el que el producto no es muy soluble. En otra realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de hexanos, heptano, ciclohexano y similares. En una realización, la recristalización del producto aislado como un solvato con un disolvente aromático (por ejemplo, solvato de tolueno) puede volver a cristalizarse con una combinación de disolvente polar/no polar para purificar adicionalmente el producto y/o eliminar el componente de disolvente aromático del solvato. En otra realización adicional, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de disolventes que incluyen una mezcla que comprende un disolvente aromático, un disolvente alifático, un disolvente de alcohol, un disolvente de éter y similares o una mezcla de los mismos. Los alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes alifáticos C¹-C⁶, tales como etanol, isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, sec-butanol y similares.

[0109] En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente aromático y un disolvente alifático. En otra realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente alifático y un disolvente de alcohol. En otra realización adicional, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente aromático y un disolvente de alcohol. En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente de cicloalquilo y un disolvente de alcohol. En otra realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente de cicloalquilo y un disolvente de alcohol C¹-C⁶. En una realización, el producto puede cristalizarse o volver a cristalizarse a partir de una mezcla de hexanos/etanol, tolueno/ciclohexano, tolueno/hexanos, tolueno/heptano, ciclohexano/etanol o tolueno/etanol y similares. Será evidente para los expertos en la técnica que la proporción de cada disolvente en las combinaciones de disolventes se ajustará para obtener una combinación de disolventes en la que el producto es suficientemente soluble a temperaturas más altas, pero no es muy soluble cuando la mezcla se enfría. La proporción de disolvente puede ajustarse para disminuir la solubilidad del producto en un tiempo conveniente. Por ejemplo, una cantidad adicional del disolvente más pobre en una mezcla puede añadirse, cuando el sólido se ha disuelto para llevar la solución más cerca del punto de saturación. Por supuesto, será evidente a los expertos que el producto puede volver a cristalizarse una o más veces a partir de un(a) disolvente/ mezcla de disolventes adecuado para mejorar la pureza del producto, si es necesario.

[0110] En una realización de la presente invención, el enantiómero (S) de afoxolaner preparado utilizando el proceso de la presente invención se cristaliza a partir de tolueno para producir cristales de muy alta pureza. Se descubrió de manera muy sorprendente que el enantiómero (S) de afoxolaner forma un solvato cristalino con tolueno (véanse el ejemplo 12) mientras que el afoxolaner racémico no lo hace. Debido a esta característica, la cristalización del enantiómero (S) deseado a partir de tolueno da lugar a una mejora significativa de la pureza enantiomérica del producto en comparación con la proporción de los enantiómeros en la mezcla de reacción acabada. Se ha logrado también la cristalización selectiva de (S)-afoxolaner con otros disolventes aromáticos (por ejemplo, anisol, clorobenceno, etc.). Esto es sorprendente debido a que típicamente un enantiómero no se enriquecerá sobre el otro enantiómero a menos que la cristalización se realice utilizando un sistema quiral en el que existe una preferencia para un enantiómero sobre el otro. Las cristalizaciones de este tipo se conocen utilizando, por ejemplo, bases quirales cuando el producto quiral es un ácido. Sin embargo, es muy sorprendente que la cristalización de un enantiómero a partir de un disolvente no quiral, tal como tolueno da lugar no solamente a la purificación del producto (por ejemplo, eliminación de impurezas de reacción no quirales y material inicial), pero también da lugar al enriquecimiento del enantiómero deseado.

[0111] La cristalización de los compuestos de isoxazolina puros enantioméricamente deseados de la presente invención a partir de un disolvente adecuado que incluye, pero no se limita a, aquellos descritos anteriormente puede lograrse utilizando un cambio de disolvente del disolvente de reacción por el disolvente utilizado para la cristalización con un volumen adecuado mediante destilación, opcionalmente al vacío, como se conoce por los expertos en la técnica. En una realización, la mezcla de reacción trabajada puede concentrarse hasta un volumen, tal como entre aproximadamente 0,5 y 30 volúmenes basados en el compuesto de la fórmula (II). Más típicamente, la mezcla de reacción trabajada puede concentrarse hasta un volumen entre aproximadamente ¹y aproximadamente ^{2 0}o entre aproximadamente 2 y 10 volúmenes. En otras realizaciones, la mezcla de reacción se concentra hasta entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 volúmenes, aproximadamente 1 y aproximadamente 3 volúmenes o entre aproximadamente ¹y aproximadamente ²volúmenes.

[0112] Cuando se elimina una cantidad adecuada del disolvente de reacción, se añade una cantidad adecuada del disolvente de cristalización y se ajusta el volumen de la mezcla utilizando destilación (opcionalmente al vacío) hasta un volumen apropiado (opcionalmente con una futura adición de disolvente de cristalización) de tal modo que el producto se cristalizará a partir de la solución al enfriarse. En principio, el volumen a partir del cual el producto no es crítico; sin embargo, tener demasiado disolvente durante la cristalización puede provocar mayores pérdidas de producto en los licores madre. Por otra parte, la cristalización del producto a partir de una mezcla que está demasiado concentrada puede provocar una calidad más baja del producto. El volumen de la mezcla de precristalización depende de la solubilidad del producto en el disolvente de cristalización. En una realización, el volumen de precristalización puede ser entre aproximadamente 1 volumen y aproximadamente 30 volúmenes. En algunas realizaciones, el volumen de la mezcla de precristalización puede ser entre aproximadamente ¹volumen y aproximadamente ^{2 0}volúmenes o entre aproximadamente 1 volumen y aproximadamente 10 volúmenes. Más típicamente, el volumen de la mezcla de precristalización puede ser desde aproximadamente ²volúmenes hasta aproximadamente ^{1 0}volúmenes, desde aproximadamente 3 volúmenes hasta aproximadamente ⁸volúmenes o desde aproximadamente 4 volúmenes hasta aproximadamente 7 volúmenes. En una realización, el volumen de precristalización puede ser de aproximadamente 5-6 volúmenes antes de enfriar la mezcla.

[0113] Cuando la mezcla de precristalización se enfría lentamente, el producto deseado se cristalizará a partir de la solución y puede aislarse utilizando filtración. Debido a que siempre hay alguna cantidad del enantiómero deseado, es posible que con determinados compuestos de isoxazolina el enantiómero no deseado o el compuesto racémico puede cristalizarse a partir de la solución más rápido que del enantiómero deseado. Por ejemplo, se descubrió que en una realización de la presente invención para la síntesis de (S)-afoxolaner que el afoxolaner racémico se cristalizó (no soluble) de solución a partir de tolueno más rápido que el enantiómero (S) puro. Los cristales del afoxolaner racémico tienen un punto de fusión más alto que los cristales del solvato de enantiómero (S). Por lo tanto, los cristales del compuesto racémico pueden eliminarse ajustando la temperatura de la mezcla a una temperatura a la que el compuesto racémico se cristaliza de solución y, a continuación, filtrando el sólido para proporcionar el enantiómero deseado en la solución. Pueden añadirse las semillas del enantiómero no deseado o el compuesto racémico para inducir cristalización de estos compuestos. Cuando la mayor parte del compuesto racémico se elimina, el volumen del filtrado puede ajustarse más (por ejemplo, utilizando destilando o añadiendo más disolvente de cristalización) y la solución se enfría para inducir cristalización del compuesto deseado.

[0114] En una realización, la cristalización del compuesto racémico puede llevarse a cabo sembrando los cristales del compuesto racémico a una temperatura baja para inducir cristalización del compuesto, madurando la mezcla durante un tiempo adecuado, calentando para disolver la mayor parte del enantiómero deseado, madurando a la temperatura más alta y filtrando la mezcla para extraer el sólido. En una realización, la siembra y la cristalización del compuesto racémico se realizan a una temperatura de entre aproximadamente -10° C y aproximadamente 30° C. En otras realizaciones, la etapa de siembra se realiza entre aproximadamente 0° C y aproximadamente 20° C, desde aproximadamente 0° C hasta aproximadamente 15° C o desde aproximadamente 5° C hasta aproximadamente 15° C. En otra realización, la siembra y la cristalización se realiza sembrando el compuesto racémico a una temperatura desde aproximadamente 7° C hasta aproximadamente 13° C y madurando durante un tiempo adecuado para asegurar que la mayor parte del compuesto racémico se haya cristalizado.

[0115] A continuación, la mezcla se calienta hasta una temperatura mayor para disolver el enantiómero deseado mientras se mantienen los cristales del compuesto racémico. En una realización, la mezcla se calienta hasta una temperatura desde aproximadamente 30° C hasta aproximadamente 100° C. Más típicamente, la mezcla se calienta desde aproximadamente 30° C hasta aproximadamente 80° C y se madura durante un tiempo adecuado para disolver el enantiómero deseado mientras se mantiene el compuesto racémico en forma sólida. Incluso más típicamente, la mezcla se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 70° C, desde aproximadamente 50° C hasta aproximadamente 70° C o desde aproximadamente 55° C hasta aproximadamente 65° C. En otra realización adicional, la mezcla se calienta desde aproximadamente 57° C hasta aproximadamente 63° C y se madura durante un periodo de tiempo adecuado. A continuación, la mezcla se filtra para mejorar el sólido que comprende el compuesto racémico no deseado.

[0116] El filtrado resultante se cristaliza de nuevo ajustando el volumen hasta el volumen deseado utilizando destilación y/o adición de más disolvente de cristalización y, a continuación, se enfría lentamente hasta una temperatura adecuada para inducir la cristalización del enantiómero deseado. En una realización, la mezcla se enfría hasta una temperatura de aproximadamente -10° C hasta aproximadamente 30° C. En otras realizaciones, la etapa de siembra se realiza entre aproximadamente 0° C y aproximadamente 20° C, aproximadamente 0° C y aproximadamente 15° C o aproximadamente 5° C y aproximadamente 15° C. En otra realización, la mezcla se enfría hasta una temperatura desde aproximadamente 7° C hasta aproximadamente 13° C. Cuando se alcanza la temperatura deseada, la mezcla puede sembrarse con cristales del enantiómero deseado y madurar durante un periodo de tiempo adecuado. El producto se aísla utilizando filtración o centrifugación y la torta se lava con el disolvente de cristalización. A continuación, el sólido resultante se seca, opcionalmente, al vacío.

[0117] En algunas realizaciones, el producto puede volver a cristalizarse utilizando el mismo disolvente de cristalización o un disolvente alternativo para purificar más el material. Un proceso similar como se describe anteriormente puede utilizarse con la excepción de que la precristalización del enantiómero no deseado o el compuesto racémico probablemente no sea necesaria. En una realización, el enantiómero deseado del compuesto de isoxazolina puede volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente alifático y un disolvente de alcohol. En otra realización, el compuesto de isoxazolina puede volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente alifático y un disolvente de alcohol C¹-C⁶. En otra realización, el compuesto de isoxazolina puede volver a cristalizarse a partir de una mezcla de un disolvente de cicloalquilo y un disolvente de alcohol C¹-C⁶. En otra realización adicional, el compuesto de isoxazolina puede volver a cristalizarse a partir de una mezcla de ciclohexano/etanol.

[0118] En una realización que utiliza una combinación de disolventes de un disolvente alifático y uno de alcohol, la mezcla que contiene el producto sólido y el disolvente de cristalización se calienta para disolver el sólido y, a continuación, se enfría hasta una temperatura adecuada para sembrar la solución con cristales de siembra del producto, si se desea. La siembra de la mezcla de cristalización es opcional, pero se puede desear formar cristal más largo de la forma deseada. En otra realización, primero el producto se disuelve en el disolvente en el que el compuesto es más soluble (por ejemplo, disolvente de alcohol) y se añade el otro disolvente a temperatura elevada.

[0119] En una realización, en la que se utiliza una mezcla de disolventes de un disolvente de alcohol y un disolvente alifático para la cristalización del producto, puede utilizarse una proporción de volumen desde aproximadamente 1:10 hasta 1:99, volumen de alcohol con volumen de disolvente alifático. Más típicamente, se puede utilizar una proporción de volumen desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:40 o aproximadamente desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:30, volumen de alcohol con volumen de disolvente alifático. En otra realización, la proporción de volumen de un disolvente de alcohol y un disolvente alifático en una mezcla puede ser desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:15, desde aproximadamente 1:8 hasta aproximadamente 1:13 o desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 1:13, volumen de alcohol con volumen de disolvente alifático. En otra realización, la proporción de volumen de un disolvente de alcohol y un disolvente alifático en una mezcla de disolventes puede ser desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 1:30 o desde aproximadamente 1:15 hasta aproximadamente 1:25. En otra realización adicional, la proporción de volumen de un disolvente de alcohol con un disolvente alifático en una mezcla de disolventes puede ser desde aproximadamente 1:20.

[0120] La cantidad de disolvente alifático utilizado en la cristalización de los compuestos de isoxazolina de la presente invención cuando una parte de un sistema de disolvente con un disolvente de alcohol dependerá también del disolvente alifático específico utilizado y el compuesto de isoxazolina específico. En una realización, la cantidad de disolvente alifático utilizado puede ser entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 volúmenes basándose en el volumen del producto de recristalización o en el volumen del material inicial si se cristaliza a partir de la secuencia de síntesis. En otras realizaciones, se puede utilizar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 volúmenes de un disolvente alifático. Más típicamente, pueden ser adecuados desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 volúmenes de un disolvente alifático. En una realización, se puede utilizar desde aproximadamente 13 hasta aproximadamente 16 volúmenes de un disolvente alifático.

[0121] En una realización, la mezcla se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 70° C para disolver el sólido. Más típicamente, la mezcla se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 50° C y aproximadamente 70° C o desde aproximadamente 55° C hasta aproximadamente 65° C. En una realización adicional, la mezcla se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 57° C y aproximadamente 63° C para disolver el sólido.

[0122] Cuando el sólido se disuelve, se puede añadir un disolvente adicional para llevar la mezcla a un punto de o justo por encima de saturación. Típicamente, el disolvente que se añade es uno en los que el producto es menos soluble. La mezcla resultante puede enfriarse ligeramente para llevar la mezcla al punto de saturación y, a continuación, sembrarse opcionalmente con los cristales del enantiómero deseado. A continuación, la mezcla se enfría lentamente adicionalmente hasta una temperatura adecuada y, a continuación, se madura. El producto se aísla utilizando filtración o centrifugación y el producto se seca opcionalmente al vacío.

[0123] La temperatura a la cual la mezcla de cristalización se siembra (si se hace) depende del compuesto de isoxazolina y los disolventes utilizados para la cristalización. En una realización, la siembra de la mezcla de precristalización se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 10° C hasta aproximadamente 80 °C o entre aproximadamente 20° C y aproximadamente 70° C. En una realización, la siembra de la mezcla de precristalización se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 65° C. En otra realización, la mezcla de precristalización se siembra a una temperatura de entre aproximadamente 45° C y aproximadamente 65° C o entre aproximadamente 50° C y aproximadamente 60° C. En una realización, la mezcla se siembra con los cristales del producto deseado a una temperatura desde aproximadamente 52° C hasta aproximadamente 58° C y se agita durante un periodo de tiempo adecuado. En una realización, la mezcla de siembra se calienta durante como mínimo 30 minutos o como mínimo una hora.

[0124] Después de la siembra con semillas de cristal del producto deseado, en algunas realizaciones la mezcla puede enfriarse hasta una temperatura intermedia (por ejemplo, entre la temperatura de cristalización final y la temperatura de siembra) y madurarse. La mezcla puede volver a calentarse hasta una temperatura cercana a o ligeramente superior a la temperatura a la que la mezcla se sembró y, a continuación, volvió a enfriarse lentamente. Este proceso se realiza para permitir que los cristales formados crezcan antes del enfriamiento o la cristalización final.

[0125] A continuación, finalmente la mezcla sembrada se enfría lentamente hasta una temperatura inferior para completar el proceso de cristalización. En una realización, la mezcla sembrada se enfría hasta una temperatura inferior a 30° C para cristalizar el producto deseado. En una realización, la mezcla se enfría hasta una temperatura de entre aproximadamente -10° C y aproximadamente 30° C. En otras realizaciones, la etapa de siembra se realiza entre aproximadamente 0° C y aproximadamente 20° C, aproximadamente 0° C y aproximadamente 15° C o aproximadamente 5° C y aproximadamente 15° C. En otra realización, la mezcla se enfría hasta una temperatura desde aproximadamente 7° C hasta aproximadamente 13° C. En otra realización, la mezcla sembrada se enfría por debajo de aproximadamente 20° C o por debajo de aproximadamente 15° C y se madura para completar la cristalización del producto. La mezcla se madura y, a continuación, el sólido se aísla utilizando filtración o centrifugación. El producto se seca, opcionalmente, al vacío para proporcionar el producto deseado.

[0126] Se entenderá por los expertos en la técnica que la velocidad de enfriamiento es muy importante en el proceso de cristalización. Si la velocidad de enfriamiento es demasiado rápida, la solubilidad del compuesto en el disolvente se bajará demasiado rápido y los cristales no serán capaces de crecer para producir el producto con la forma y la calidad de cristal deseada. En algunas realizaciones, la mezcla de cristalización se enfría a una velocidad de entre aproximadamente 20° C/hora y 1° C/hora para asegurar que los cristales del producto deseado pueden crecer a una velocidad adecuada para asegurar la pureza del producto. Más típicamente, la mezcla de cristalización se enfría a una velocidad de entre 15° C/hora y 1° C/hora o aproximadamente 10° C/hora y 5° C/hora. En una realización, la mezcla de cristalización se enfría a una velocidad de entre aproximadamente ⁸° C/hora y 3° C/hora hasta la temperatura objetivo.

[0127] El producto se seca a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y 80° C, opcionalmente al vacío. En otras realizaciones, el producto se seca a una temperatura de entre aproximadamente 30° C y aproximadamente 70° C, opcionalmente al vacío. En otras realizaciones adicionales, el producto se seca a una temperatura de entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 60° C, opcionalmente al vacío. En otra realización, el producto se seca a una temperatura de aproximadamente entre aproximadamente 45° C y aproximadamente 55° C, opcionalmente al vacío.

[0128] En otra realización, la mezcla del producto bruto puede purificarse utilizando cromatografía para producir el producto. Los procedimientos de purificación que utilizan las fases estacionarias quirales se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, el enantiómero deseado del compuesto de la fórmula (I) puede aislarse utilizando HPLC preparatoria con una fase estacionaria quiral tal como una columna Chiralpak® AD. Otras columnas quirales y procedimientos cromatográficos se conocen bien en la técnica.

[0129] En una realización de la presente invención, el catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (Illa) o (lllb) puede acoplarse a un soporte de polímero de tal modo que el catalizador puede recuperarse fácilmente a partir de la mezcla de reacción y volver a utilizarse. El catalizador de la fórmula (Illa) o (lllb) puede acoplarse a un polímero adecuado en diferentes sitios que incluyen el grupo arilo o heteroarilo R, el grupo W o el grupo de quinolina como se muestra a continuación para la fórmula (llla-13):

[0130] El catalizador puede acoplarse a un soporte polimérico adecuado en el grupo fenilo sustituido, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo hidroxilo en el material inicial de catalizador con un electrófilo sobre el catalizador. Otros procedimientos para acoplar el catalizador incluyen, por ejemplo, hacer reaccionar un catalizador basado en quinina, en el que W es un grupo vinilo utilizando una reacción de metátesis de olefina u otros procedimientos que pueden reaccionar con el grupo vinilo.

[0131] En otra realización, el catalizador puede anclarse a un polímero adecuado en el grupo quinolina mediante protección del grupo hidroxilo libre, desmetilación y alquilación del polímero.

[0132] En esta divulgación y en las reivindicaciones, los términos, tales como "comprende," “que comprende” y "que tiene" y similares pueden tener el significado atribuido a ellos en la ley de Patentes de EE. UU. y pueden significar "incluye," "que incluye" y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente" del mismo modo tiene el significado atribuido en la ley de Patentes de EE. UU. y el término es abierto, que permite la presencia de más de aquello que se enumera con tal de que las características básicas o nuevas de aquello que se enumera no se cambie por la presencia de más de aquello que se enumera, pero excluye realizaciones de la técnicas anterior.

[0133] También se ha observado que en esta divulgación y en las realizaciones y/o parágrafos, los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos estereoisómeros y formas cristalinas (que incluyen formas hidratadas, formas polimorfas y formas amorfas).

Definiciones

[0134] Los términos utilizados en el presente documento tendrán su significado habitual en la técnica a menos que se especifique lo contrario. Las fracciones orgánicas mencionadas en las definiciones de los variables de la fórmula (I) son - como el término halógeno - términos colectivos para las listas individuales de los miembros de grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.

[0135] El término "animal" se utiliza en el presente documento para incluir todos mamíferos, pájaros y peces y también incluye todos los animales vertebrados. Los animales incluyen, pero no se limitan a, gatos, perros, ganado, pollos, vacas, venado, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. También se incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo etapas embrionarias y fetales. En algunas realizaciones, el animal será un animal no humano.

[0136] El término "disolvente alifático" como se utiliza en el presente documento hace referencia a disolventes formados por hidrocarburos lineales, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios o terciarios. Los disolventes alifáticos comunes incluyen, pero no se limitan a, pentano, hexanos, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano y similares y una mezcla de los mismos. Como se utiliza en el presente documento, «disolvente alifático» no incluye disolventes aromáticos, tales como tolueno.

[0137] El término "disolvente aromático" como se utiliza en el presente documento hace referencia a disolventes compuestos por moléculas de hidrocarburos que tienen carácter aromático, opcionalmente sustituidos por halógeno. Los disolventes aromáticos comunes incluyen, pero no se limitan a, benceno, tolueno, o-xileno, p-xileno o una mezcla de los mismos (xilenos), fluorobenceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, anisol y mesitileno y una mezcla de los mismos.

[0138] El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, primarios, secundarios o terciarios, que incluyen aquellos que tienen desde 1 hasta 20 átomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluirán grupos alquilo C¹-C ¹², C¹-C ¹⁰, C¹-C⁸, C¹-C⁶o C¹-C⁴. Los ejemplos de alquilo C¹-C ¹⁰incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, ¹-metiletilo, butilo, ¹-metilpropilo, ²-metilpropilo, ^{1 , 1}-dimetiletilo, pentilo, ¹-metilbutilo, ²-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, ¹-etilpropilo, hexilo, ¹,¹-dimetilpropilo, ¹,²-dimetilpropilo, ¹-metilpentilo, ²-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. C¹-C⁴-alquilo significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ¹-metiletilo, butilo, ¹-metilpropilo, ²-metilpropilo o ^{1 , 1}-dimetiletilo.

[0139] Los grupos de alquilo cíclico o "cicloalquilo" incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos condensados únicos o múltiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos de alquilo cíclico C⁴-C⁷o C³-C⁴. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

[0140] Los términos incluyen el término "alquilo", tal como "alquilcicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "alquilamino" o "dialquilamino" se entenderán para comprender un grupo alquilo como se define anteriormente unido al otro grupo funcional, en el que el grupo se une con el compuesto a través del último grupo enumerado, como se entiende por expertos en la técnica.

[0141] El término "alquenilo" se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen como mínimo un enlace doble de carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C²-C²⁰. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C²-C¹², C²-C¹⁰, C²-C⁸, C²-C⁶o C²-C⁴. En una realización de alquenilo, el número de enlaces dobles es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de enlaces dobles es uno o dos. Se contemplan también otros rangos de enlaces dobles de carbono-carbono y números de carbono dependiendo de la localización de la fracción de alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C²-C¹⁰" pueden incluir más de un enlace doble en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-metil-etenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1-butenilo, 2-metil-1 -butenilo, 3- metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil- 1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1- pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3- pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2- butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1 -butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3- butenilo, 2-etil-1 -butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-²-propenilo, ¹-etil^{- 1}-metil-²-propenilo, ¹-etil-²-metil-¹-propenilo y ¹-etil-²-metil-²-propenilo.

[0142] El término "alquinilo" se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen como mínimo un enlace triple de carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el número de enlaces triples es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de enlaces triples es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen desde grupos alquinilo C²-C²⁰. En otras realizaciones, grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C²-C ¹², C²-C¹⁰, C²-C⁸, C²-C⁶o C²-C⁴. Otros rangos de enlaces triples de carbono-carbono y números de carbono se contemplan también dependiendo de la localización de la fracción de alquinilo en la molécula. Por ejemplo, el término «alquinilo C²-C ¹⁰» como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo de hidrocarburo no saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde ²hasta ^{1 0}átomos de carbono y contiene como mínimo un enlace triple, tal como etinilo,prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1 -in-1 -il, n-but-1 -in-3-il, n-but-1 -in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1 -in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1 -in-4-il, n-pent-1 -in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1 -in-4-il, n-hex-1-in-1-il, n-hex-1-in-3-il, n-hex-1-in-4-il, n-hex-1-in-5-il, n-hex-1 -in-⁶-il, n-hex-2-in-1-il, n-hex-2-in-4-il, n-hex-2-in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3-in-1-il, n-hex-3-in-2-il, 3-metilpent-1 -in-1-il, 3-metilpent-1 -in-3-il, 3-metilpent-1 -in-4-il, 3-metilpent-1 -in-5-il, 4-metilpent-1 -in-1 -il, 4-metilpent-2-in-4-il o 4-metilpent-2-in-5-il y similares.

[0143] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que se sustituye por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, C-i-C⁴-haloalquilo incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, ¹-cloroetilo, ¹-bromoetilo, ¹-fluoroetilo, ²-fluoroetilo, ²,²-difluoroetilo, ²,²,²-trifluoroetilo, ²-cloro-²-fluoroetilo, ²- cloro-²,²-difluoroetilo, ²,²-dicloro-²-fluoroetilo, ²,²,²-tricloroetilo, pentafluoroetilo y similares.

[0144] El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, como se define en el presente documento, que se sustituye por uno o más átomos de halógeno.

[0145] El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, como se define en el presente documento, que se sustituye por uno o más átomos de halógeno.

[0146] "Alcoxi" se refiere a alquil-O-, en la que alquilo es como se define anteriormente. De manera similar, los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi", y "halocicloalqueniloxi" se refiere a los grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-O-, haloalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halocicloalquil-O-, y halocicloalquenil-O-, respectivamente, en la que alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C¹-C⁶incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C²H⁵-CH²O-, (CHs^CHO-, n-butoxi, C²Ha-CH(CHa)O-, (CHs^CH-C^O- (CH³)³CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2- dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, nhexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, ¹-etil^{- 1}-metilpropoxi, ¹-etil-²-metilpropoxi y similares.

[0147] El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-, en la que alquilo es como se define anteriormente. De manera similar, los términos «haloalquiltio», «cicloalquiltio» y similares se refieren a haloalquil-S- y cicloalquil-S- donde haloalquilo y cicloalquilo son como se definen anteriormente.

[0148] El término "alquilsulfinilo" se refiere a alquil-S(O)-, en la que alquilo es como se define anteriormente. De manera similar, el término "haloalquilsulfinilo" se refiere a haloalquil-S(O)- donde haloalquilo es como se define anteriormente.

[0149] El término "alquilsulfinilo" se refiere a alquil-S(O)²-, en la que alquilo es como se define anteriormente. De manera similar, el término "haloalquilsulfinilo" se refiere a haloalquil-S(O)²- donde haloalquilo es como se define anteriormente.

[0150] El término alquilamino y dialquilamino se refiere a alquil-NH- y (alquil^N donde alquilo es como se define anteriormente. De manera similar, el término "haloalquilamino" se refiere a haloalquil-NH- donde haloalquilo es como se define anteriormente.

[0151] Los términos "alquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo", «alquilaminocarbonilo» y "dialquilaminocarbonilo" se refieren a alquil-C(O)-, alcoxi-C(O)-, alquilamino-C(O)- y dialquilamino-C(O)- donde alquilo, alcoxi, alquilamino y dialquilamino son como se definen anteriormente. De manera similar, los términos "haloalquilcarbonilo", "haloalcoxicarbonilo", "haloalquilaminocarbonilo" y "dihaloalquilaminocarbonilo" se refieren a los grupos haloalquil-C(O)-, haloalcoxi-C(O)-, haloalquilamino-C(O)- y dihaloalquilamino-C(O)- donde haloalquilo, haloalcoxi, haloalquilamino y dihaloalquilamino son como se definen anteriormente.

[0152] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de desde ⁶a 14 átomos de carbono que tiene un anillo único o anillos condensados múltiples. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C⁶-C¹⁰. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo. Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más fracciones seleccionadas de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalqueniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino o trialquilsililo.

[0153] El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que se une con el compuesto original a través de un puente de alquileno diradical, (-CH²-)n, en el que n es ^{1 - 1 2}y en el que "arilo" es como se define anteriormente.

[0154] «Heteroarilo» se refiere a un grupo aromático monovalente de desde 1 hasta 15 átomos de carbono, preferiblemente desde ¹hasta ^{1 0}átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente. Tales grupos de heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos fusionados múltiples siempre y cuando el punto de acoplamiento es a través de un átomo de anillo de heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinnilo, ftalazinilo, 1,2,4-benzotriazinilo, furanilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos de heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más fracciones como se describe anteriormente para arilo.

[0155] "Heterociclilo," "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 7 miembros o monocíclicos de 4 a 7 miembros; bicíclicos de 7 a 11 miembros, o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen uno o más heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente, de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. El grupo heterocíclico se puede acoplar a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillo y puede ser no sustituido o sustituido con una o más fracciones como se describe para los grupos arilo anteriormente.

[0156] Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, 1,3- dioxolano y tetrahidro-^{1 , 1}-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo y similares.

[0157] Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

[0158] Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

[0159] Halógeno significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. La denominación de «halo» (por ejemplo, como se ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una única sustitución hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, como se ilustra con metilo, tal como clorometilo (-CH²CI), diclorometilo (-CHCI²), triclorometilo (-CCl³)).

[0160] El término "amorfo" tal como se aplica a afoxolaner en el presente documento se refiere a un estado sólido en la que las moléculas de afoxolaner están presentes en una disposición desordenada y no forman una retícula o unidad celular cristalina distinguible. Cunado se somete a difracción de polvo de rayos X, el afoxolaner amorfo no produce ningún pico cristalino característico.

[0161] El término «pureza química» hace referencia al nivel general de un producto deseado. Si un producto está presente en formas enantioméricas, la «pureza química» como se utiliza en el presente documento incluiría ambas formas enantioméricas en el cálculo del nivel general del producto deseado. Si un compuesto está presente en formas de solvato, la «pureza química» como se utiliza en el presente documento incluiría el solvato en el cálculo del nivel general del producto deseado. Las impurezas pueden estar en forma de, por ejemplo, la presencia de reactivos de proceso no deseados, intermedios de proceso, productos de degradación o productos de oxidación. En realizaciones particulares la pureza química es alta, es superior a 90% de pureza química, especialmente superior a 92,5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% e incluye 100%.

[0162] La pureza puede medirse utilizando una variedad de técnicas, que incluye análisis de HPLC.

[0163] Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refieren a una molécula que no puede sobreponerse en su imagen reflejada y por lo tanto es ópticamente activo en la que el enantiómero rota el plano de luz polarizada en una dirección y su compuesto de imagen reflejada rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.

[0164] El término "exceso enantiomérico" o "e.e." como se utiliza en el presente documento se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla del producto. El valor de exceso enantiomérico en cada ejemplo proporciona a continuación una indicación de la cantidad relativa de cada enantiómero. El valor se define como la diferencia entre los porcentajes relativos para los dos enantiómeros. De este modo, por ejemplo, cuando el porcentaje del enantiómero (S) del compuesto de la presente invención es 97,5% y el porcentaje para el (R)-enantiómero es 2,5%, el exceso enantiomérico para el enantiómero (S) es 95%.

[0165] Como se utiliza en el presente documento, el término "pureza quiral" o "pureza enantiomérica" se refiere al porcentaje del área de HPLC de enantiómero de sujeto del compuesto relativo al área de HPLC de la combinación de ambos enantiómeros en la mezcla medidos utilizando HPLC quiral, excluyendo otros compuestos o impurezas. Por ejemplo, la pureza quiral del enantiómero (S) de afoxolaner se calcula utilizando la ecuación S / (S R) x 100%, donde S y R representan áreas de pico de (S)-afoxolaner y (R)-afoxolaner, respectivamente, medidas utilizando HPLC quiral.

[0166] El término "aislado" como se utiliza en el presente documento, con referencia a formas de estado sólido de afoxolaner de la presente divulgación corresponde a una forma de estado sólido de afoxolaner que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.

[0167] El término "polimorfo de no solvato" o "forma cristalina de no solvato" se refiere a una forma cristalina que no tiene una molécula de disolvente unida a una retícula cristalina. Sin embargo, los cristales pueden contener una cantidad residual de solvato no unido a la retícula cristalina.

[0168] El término "polimorfo", como se utiliza en el presente documento, hace referencia a las estructuras cristalinas diferentes (de formas de solvato o no solvato) en las que un compuesto puede cristalizarse.

[0169] El término "racémico" o "racemato", y otros términos similares se refieren a proporciones equimolares generales de dos enantiómeros de un compuesto. Por ejemplo, afoxolaner es un racemato que contiene cantidades equimolares de los (S)- y (R)-enantiómeros del compuesto.

[0170] El término "semilla" como se utiliza en el presente documento puede utilizarse como un sustantivo para describir uno o más cristales de un compuesto cristalino (por ejemplo, afoxolaner racémico) utilizado para inducir la cristalización del compuesto. Por ejemplo, si se desea producir afoxolaner cristalino (racémico), los cristales en semillas que se utilizan para potenciar el proceso de cristalización pueden ser cristales de afoxolaner racémico. El término «sembrar» o «germinar» puede utilizarse también como un verbo para describir el acto de introducir dicho(s) uno o más cristales de un compuesto en un ambiente (que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, una solución, una mezcla, una suspensión o una dispersión), de esa manera dando lugar a la formación de más de los mismos cristales del compuesto (por ejemplo, formación de compuesto de afoxolaner racémico).

[0171] El término "hidrato", "polimorfo de hidrato" o "forma cristalina de hidrato" hace referencia a una forma cristalina de un compuesto que tiene una o más moléculas de agua unidas a la retícula cristalina.

[0172] El término o "solvato", "polimorfo de solvato" o «forma cristalina de solvato» se refiere a una forma cristalina de un compuesto que tiene una o más moléculas de un disolvente unidas a la retícula cristalina.

Estereoisómeros y formas polimórficas

[0173] Tal como se comentó anteriormente, se entenderá por los expertos en la técnica que determinados compuestos pueden existir y aislarse como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, tales como los principios activos de isoxazolina de la presente invención pueden estar presentes como enantiómeros o diastereómeros únicos o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Los centros quirales en las moléculas pueden incluir un átomo de azufre. Por ejemplo, se conoce bien en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros únicos o mezclas racémicas. Además, los compuestos de la presente invención pueden incluir otros centros quirales además del átomo de carbono quiral en el anillo de isoxazolina, que da lugar a un número teorético de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención incluyen centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2° isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto, así como también las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros diferentes de los compuestos de la presente invención que poseen las propiedades útiles descritas en el presente documento.

[0174] Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención pueden estar presentes también en formas sólidas diferentes, tales como formas cristalinas diferentes o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca formas cristalinas diferentes, además de formas amorfas de las composiciones inventivas. Adicionalmente, los compuestos dentro de las composiciones de la presente invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una determinada cantidad estequiométrica de agua o un disolvente se asocia con la molécula en la forma cristalina. Las composiciones de la presente invención pueden incluir hidratos y solvatos de los principios activos.

[0175] En el presente documento se describe una forma sólida soluble cristalina de los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) con un disolvente aromático. En el presente documento se describe también una forma sólida soluble cristalina de (S)-afoxolaner con un disolvente aromático. En el presente documento se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner. Como se ha comentado anteriormente, la cristalización del enantiómero (S) de afoxolaner a partir de una mezcla de los (S)- y (R)-enantiómeros de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S) obtenido a partir de la reacción de compuesto (IIA-1) con hidroxilamina en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa-13-l) da lugar a una purificación sorprendente del producto y un enriquecimiento del enantiómero (S) deseado. Dependiendo del uso previsto de la forma de estado sólido de afoxolaner, las consideraciones de elaboración pueden favorecer una selección de una forma específica de estado sólido de tales formas de estado sólido. El uso de una forma cristalina soluble, tal como una forma cristalina de solvato de tolueno, en vez de formas no solubles en una composición puede eliminar una etapa de elaboración, en concreto desolvación, para aquellos procesos que de otro modo seguirían utilizando desolvación de una forma cristalina soluble. E. Shefter y T. Higuchi han medido las velocidades relativas de disolución de varias formas solubles y no solubles cristalinas de importantes medicamentos, J. Pharm. Sci., 52 (⁸), (1963), 781-91.

[0176] Se ha descubierto que el solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner contiene dos moléculas del compuesto y dos moléculas de tolueno como se muestra en la Figura 9 y se describe en el Ejemplo 12. El solvato de tolueno de (S)-afoxolaner puede prepararse mediante cristalización de (S)-afoxolaner a partir de tolueno puro o a partir de una mezcla de disolventes que contienen tolueno (por ejemplo, ciclohexano/tolueno) utilizando procedimientos conocidos en la técnica, que incluyen procesos descritos en los Ejemplos 7, ⁸y 12. La cristalización puede llevarse a cabo también disolviendo el (S)-afoxolaner o una muestra de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S) en tolueno o una mezcla de disolventes que contiene tolueno con una concentración que es una suspensión a una temperatura a la cual el compuesto se cristalizará (por ejemplo, temperatura ambiente o inferior) y una solución a temperatura elevada y, a continuación, enfriada lentamente hasta temperatura objetivo para inducir cristalización del solvato de tolueno de (S)-afoxolaner deseado.

[0177] Como se describe en el presente documento, el (S)-afoxolaner se disuelve en tolueno (opcionalmente en presencia de un segundo disolvente) a una temperatura elevada y, a continuación, se enfría para inducir la cristalización. Como se describe en el presente documento, el (S)-afoxolaner se disuelve en tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno calentando la combinación hasta una temperatura de aproximadamente 30° C hasta el punto de ebullición del disolvente. Como se describe en el presente documento, el (S)-afoxolaner se disuelve en tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno calentando la combinación hasta una temperatura de entre aproximadamente 30° C hasta aproximadamente 100° C. Más típicamente, el (S)-afoxolaner se disuelve en tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno calentando la combinación hasta una temperatura de entre aproximadamente 30° C y aproximadamente 80° C, entre aproximadamente 50° C y aproximadamente 80° C, entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 70° C o entre aproximadamente 50° C y aproximadamente 70° C. Como se describe en el presente documento, la mezcla se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 55° C y aproximadamente 65° C o entre aproximadamente 50° C y aproximadamente 60° C. Como se describe en el presente documento, la mezcla se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 30° C y aproximadamente 50° C.

[0178] Cuando la mezcla del (S)-afoxolaner en tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno es una solución, el solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner se obtiene enfriando lentamente la mezcla. Como se describe en el presente documento, la mezcla se enfría hasta una temperatura inferior a aproximadamente 30° C o inferior a aproximadamente 20° C. Como se describe en el presente documento, la mezcla se enfría lentamente hasta una temperatura inferior a aproximadamente 15° C o inferior a aproximadamente 10° C. Como se describe en el presente documento, la mezcla se enfría hasta una temperatura inferior a aproximadamente 5° C.

[0179] Cuando la realización se realiza en presencia de un segundo disolvente, la proporción de tolueno y el segundo disolvente puede ser desde aproximadamente 20:80 hasta aproximadamente 99:1 de tolueno con el segundo disolvente en volumen. Alternativamente, la proporción de volumen de tolueno con el segundo disolvente puede ser entre aproximadamente 30:70 y aproximadamente 99:1, entre aproximadamente 40:60 y aproximadamente 99:1 o entre aproximadamente 50:50 y aproximadamente 99:1. Alternativamente, la proporción de volumen de tolueno con el segundo disolvente puede ser entre aproximadamente 40:60 y aproximadamente 90:10, entre aproximadamente 50:50 y aproximadamente 90:10 o entre aproximadamente 50:50 y aproximadamente 88:20. Alternativamente, la proporción puede ser entre aproximadamente 40:60 y aproximadamente 80:20, entre aproximadamente 50:50 y aproximadamente 75:25, tolueno con el segundo disolvente, en volumen. Como se describe en el presente documento, el segundo disolvente será un disolvente alifático que incluye, pero no se limita a, pentano, hexanos, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano y similares.

[0180] El solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner puede prepararse disolviendo el compuesto en tolueno o una mezcla de disolventes que comprende tolueno y añadiendo un disolvente a la mezcla en la que el (S)-afoxolaner tiene solubilidad baja (por ejemplo, un antidisolvente). Como se describe en el presente documento, la cristalización del solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner puede inducirse añadiendo un disolvente alifático, tal como aquellos descritos anteriormente.

[0181] Cuando el solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner se forma, puede aislarse utilizando filtración u otros procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, centrifugación) y secarse, opcionalmente al vacío, para eliminar el exceso de disolvente.

[0182] La fuente de (S)-afoxolaner para la cristalización puede ser otra forma sólida de (S)-afoxolaner (por ejemplo, amorfo u otra forma cristalina) o una solución que contiene (S)-afoxolaner en otro disolvente como en los Ejemplos 7 y ⁸. Pueden utilizarse otros procedimientos de cristalización conocidos en la técnica.

[0183] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner (la estructura se muestra a continuación),

como se caracteriza por la Difracción de Polvo de Rayos X (DRXP) y/o la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) descritos en el Ejemplo 12.

[0184] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra uno o más de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 representados en la Tabla 2 a continuación y la Figura ⁸como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

Tabla 2

[0185] El presente documento también describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra uno o más de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 representados en la Tabla 3 a continuación y la Figura 8 como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

Tabla 3

[0186] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra uno o más de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 representados en la Tabla 4 a continuación y la Figura 8 como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

Tabla 4

[0187] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra como mínimo siete de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 en una o más posiciones representadas en la Tabla 2, la Tabla 3 o la Tabla 4 anteriormente y la Figura 8 como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

[0188] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra como mínimo cinco de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 en una o más posiciones representadas en la Tabla 2, la Tabla 3 o la Tabla 4 anteriormente y la Figura 8 como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

[0189] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra como mínimo tres de los picos característicos expresados en grados 2-teta (20) ± 0,2 en una o más posiciones representadas en la Tabla2, la Tabla 3 o la Tabla 4 anteriormente y la Figura 8 como se determina utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.

[0190] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma entre aproximadamente 70° C y aproximadamente 90° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0191] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma entre aproximadamente 75° C y aproximadamente 90° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0192] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma entre aproximadamente 80° C y aproximadamente 90° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0193] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma entre aproximadamente 83° C y aproximadamente 87° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0194] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma a aproximadamente 85° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0195] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner que muestra una endoterma a aproximadamente 84,7° C como se describe en el Ejemplo 12 y se muestra en la Figura 7.

[0196] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner, en la que como mínimo 90% de la forma sólida es una forma de solvato de tolueno cristalino.

[0197] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner, en la que como mínimo 80% de la forma sólida es una forma de solvato de tolueno cristalino.

[0198] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner, en la que como mínimo 70% de la forma sólida es una forma de solvato de tolueno cristalino.

[0199] En el presente documento también se describe un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner, en la que como mínimo 60% de la forma sólida es una forma de solvato de tolueno cristalino.

[0200] En el presente documento también se describen composiciones plaguicidas y parasiticidas que comprenden una forma de solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner solo o en combinación con otros principios activos conjuntamente con portadores o diluyentes agrícolamente o farmacéuticamente aceptables.

[0201] En el presente documento también se describen composiciones plaguicidas o parasiticidas que comprenden un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner solo o en combinación con uno o más principios activos y portadores o diluyentes agrícolamente o farmacéuticamente aceptables, en la que como mínimo 80% de la forma sólida del (S)-afoxolaner es una forma de solvato de tolueno cristalino del (S)-afoxolaner.

[0202] En el presente documento también se describen composiciones plaguicidas o parasiticidas que comprenden un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner solo o en combinación con uno o más principios activos adicionales y portadores o diluyentes agrícolamente o farmacéuticamente aceptables, en la que como mínimo 70% de la forma sólida del (S)-afoxolaner es una forma de solvato de tolueno cristalino del (S)-afoxolaner.

[0203] En el presente documento también se describen composiciones plaguicidas o parasiticidas que comprenden un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner solo o en combinación con uno o más principios activos y portadores o diluyentes agrícolamente o farmacéuticamente aceptables, en la que como mínimo 60% de la forma sólida del (S)-afoxolaner es una forma de solvato de tolueno cristalino del (S)-afoxolaner.

Sales

[0204] También se contemplan dentro del alcance de la presente invención sales ácidas o básicas, cuando proceda, de los compuestos de la presente invención proporcionados en el presente documento.

[0205] El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales, tales como ácidos hidrogenados, tales como ácido bromhídrico y ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos alifáticos, alicíclicos y carboxílicos aromáticos farmacéuticamente aceptables, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos. En una realización de los ácidos, los ácidos son ácidos carboxílicos alifáticos C¹-C²⁰saturados o insaturados, de cadena lineal o ramificada, que están opcionalmente sustituidos con halógeno o con grupos hidroxilo o ácidos carboxílicos aromáticos C⁶-C¹². Los ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, a-hidroxiácidos, tales como, ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido salicílico. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico y ácido maleico. Un ejemplo de ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos saturados o insaturados farmacéuticamente aceptables que tienen de 4 a 24 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico. Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido lactobiónico.

[0206] El término "base" contempla todas las bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino o metales alcalinotérreos. Las sales formadas con tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, que incluyen, pero no se limitan a, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases orgánicas incluyen las sales aminas de hidrocarburos y heterocíclicas, que incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH⁴+), sales de alquil- y dialquilamonio y sales de aminas cíclicas, tales como sales de morfolina y piperidina.

Composiciones Veterinarias

[0207] Los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S) y las composiciones que comprenden los compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de infestaciones/infecciones parasitarias en animales. Las composiciones descritas en el presente documento comprenden una cantidad eficaz de como mínimo un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros excipientes inactivos y opcionalmente en combinación con uno o más principios activos adicionales. Tal como se describe en el presente documento, las composiciones parasiticidas veterinarias comprenden una cantidad eficaz de una isoxazolina de la fórmula IA como se describe anteriormente enriquecida en el enantiómero (S), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³. En el presente documento también se describen las composiciones parasiticidas que comprenden afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S) como se describe anteriormente.

[0208] Las composiciones pueden estar en una variedad de formas sólidas y líquidas que son adecuadas para diferentes formas de aplicación o administración a un animal. Por ejemplo, las composiciones veterinarias pueden estar en composiciones adecuadas para administración oral, administración inyectable, que incluye administración subcutánea y parenteral y administración tópica (por ejemplo, aplicación directa y pour-on). Las composiciones están previstas para ser administradas a un animal que incluye, pero no se limita a, mamíferos, pájaros y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos, ganado, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, asnos, perros, gatos y otros animales de ganadería o animales domésticos. Los ejemplos de pájaros incluyen pavos, pollos, avestruces y otros pájaros de ganadería o domésticos. El uso de los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S) para proteger a los animales de compañía, tales como perros y gatos y animales de ganadería, tales como ganado y ovejas de ectoparásitos es particularmente útil.

Composiciones Agrícolas

[0209] En el presente documento también se describen las composiciones agrícolas que comprenden los compuestos de la fórmula (I), la fórmula IA enriquecidos en el enantiómero (S), que incluyen (S)-afoxolaner. Las composiciones pueden utilizarse para combatir plagas que dañan plantas, material de propagación de plantas y cultivos o material derivado de madera. Los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S) pueden convertirse en las composiciones habituales, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones, polvos finos, polvos, pastas, gránulos y soluciones pulverizantes directamente. La forma de uso depende del propósito final y el procedimiento de aplicación. Las formulaciones y los procedimientos de aplicación se eligen para asegurar una distribución fina y uniforme del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención en cada caso.

[0210] En el presente documento también se describe una composición agrícola para combatir tales plagas animales que comprenden tal cantidad de como mínimo un compuesto de la fórmula (I), la fórmula IA en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³enriquecido en el enantiómero (S), que incluye (S)-afoxolaner, o sales agrícolamente útiles del mismo, y como mínimo un líquido inerte y/o portador sólido agrícolamente aceptable que tiene una acción plaguicida y, si se desea, como mínimo un tensioactivo. Tal composición puede contener un compuesto activo único de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S), o una sal del mismo o una mezcla de diferentes compuestos activos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S), o sus sales de acuerdo con la presente invención.

[0211] Las composiciones se preparan en una forma conocida (véanse, por ejemplo, resumen US 3.060.084, EP-A 707 445 (para concentrados líquidos), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4a Edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1963, páginas 8-57 y siguientes WO 91/13546, US 4.172.714, US 4.144.050, US 3.920.442, US 5.180.587, US 5.232.701, US 5.208.030, GB 2.095.558, US 3.299.566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Edición, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 y Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Alemania), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8), por ejemplo, ampliando el compuesto activo con ayudantes adecuados para la composición de agroquímicos, tal como disolventes y/o portadores, si se desea emulsionantes, tensioactivos y dispersantes, conservantes, agentes antiespumante, agentes anticongelantes, para la composición de tratamiento de semillas, también opcionalmente agentes colorantes y/o aglutinantes y/o gelificantes.

Usos y Procedimientos Veterinarios

[0212] Los compuestos de la fórmula (I) enriquecida en el enantiómero (S) son eficaces contra ectoparásitos y pueden utilizarse para tratar y prevenir infestaciones por parásitos en o sobre animales. En el presente documento también se describe un procedimiento de tratamiento o prevención de una infestación por parásitos en o sobre un animal (por ejemplo, un mamífero o un pájaro) que comprende administrar una cantidad ectoparasitariamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) enriquecido en el enantiómero (S) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo o una composición que comprende el compuesto al animal. Tal como se describe en el presente documento, los procedimientos comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula IA, en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³enriquecido en el enantiómero (S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al animal. Tal como se describe en el presente documento, los procedimientos comprenden administrar una cantidad eficaz de afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.

[0213] Cuando los compuestos de la fórmula (I) o IA enriquecidos en los enantiómero (S)s, que incluyen (S)-afoxolaner, se administran en combinación con otros compuestos que son activos contra endoparásitos, también se describe en el presente documento un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por endoparásitos y una infestación por ectoparásitos en o sobre un animal. El procedimiento comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), IA o afoxolaner enriquecido en el enantiómero (S) en combinación con una cantidad eficaz de como mínimo un segundo principio activo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo al animal.

[0214] Los mamíferos a los que se puede tratar incluyen, pero no se limitan a, humanos, gatos, perros, ganado, pollos, vacas, bisontes, venado, cabras, caballos, llamas, camellos, cerdos, ovejas y yaks, preferiblemente humanos, gatos o perros.

[0215] Tal como se describe en el presente documento, las composiciones de la presente invención que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o IA enriquecido en el enantiómero (S) en combinación con un compuesto adicional que es activo contra endoparásitos son eficaces contra endoparásitos que son resistentes a los principios activos de la clase de lactona macrocíclica. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos y las composiciones de la presente invención son eficaces para controlar Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta y Trichostrongylus colubriformis en mamíferos o pájaros.

[0216] En el presente documento también se describe un procedimiento para tratar una infestación y/o infección por parásitos en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o IA enriquecido en el enantiómero (S), que incluye (S)-afoxolaner, en combinación con una cantidad eficaz de activadores de receptores GABA de invertebrados, que incluye una avermectina o una milbemicina al animal que lo necesita. Las avermectinas que pueden utilizarse en la combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Los compuestos de milbemicinas que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina y nemadectina. También, se incluyen los derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.

[0217] Tal como se describe en el presente documento, para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es del genero Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes y Felicola. Los ectoparásitos tratados incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, pulgas de gato y perro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. y similares), garrapatas (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentorspp., Amblyomma spp. y similares) y ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. y similares), piojos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., y similares), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., y similares) y moscas (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., y similares). En otra realización adicional para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es una pulga y/o una garrapata.

[0218] Los ejemplos adicionales de ectoparásitos que pueden controlarse con los compuestos de la fórmula (I) y IA enriquecidos en los enantiómero (S)s, incluyen, pero no se limitan a la garrapata Rhipicephalus microplus (garrapata de ganado), Rhipicephalus decoloratus y Rhipicephalus annulatus; miasis, tal como Dermatobia hominis y Cochliomyia hominivorax (mosca verde); miasis ovina, tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como picadura de moscardón en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica). Las moscas en sí, más específicamente aquellas, cuyos adultos constituyen el parásito, tal como Haematobia irritans (mosca del cuerno); piojos, tales como Linognathus vitulorum, etc.; y ácaros, tales como Sarcoptes scabici y Psoroptes ovis. El listado mencionado anteriormente no es exhaustivo y se conocen bien otros ectoparásitos en la técnica, que son dañinos para animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo, larvas de díptera migratoria.

[0219] Tal como se describe en el presente documento, cuando se administra con otro compuesto que es activo contra endoparásitos, los compuestos y las composiciones pueden utilizarse para tratar y prevenir una infección por endoparásitos de los siguientes parásitos: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipy- lidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrong- ylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, y las combinaciones de los mismos. En otra realización de la presente invención, el parásito es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus, Dirofilaria immitis, y las combinaciones de los mismos.

Usos y Procedimientos No Veterinarios

[0220] Debido a su excelente actividad, los compuestos de la fórmula (I) enriquecidos en el enantiómero (S), y en particular los compuestos de la fórmula IA en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³, que incluyen (S)-afoxolaner, pueden utilizarse para controlar plagas que dañan cultivos, plantas y material fabricado a parir de madera. Por consiguiente, en el presente documento también se describe un procedimiento para controlar plagas en animales, cuyo procedimiento comprende tratar las plagas, su suministro de alimento, su hábitat o su criadero o una planta cultivada, materiales de propagación de plantas (tales como semillas), tierra, área, material o ambiente, plantas cultivadas, materiales de propagación de plantas (tales como semillas), tierras, superficies o espacios a proteger de ataque o infestación por plagas con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), la fórmula IA en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³, incluyendo (S)-afoxolaner o sales del mismo o una composición que comprende compuestos.

[0221] Tal como se describe en el presente documento, el procedimiento sirve para proteger el material de propagación de plantas (tal como semillas) y la planta que crece de ahí de ataque o infestación por plaga y comprende tratar el material de propagación de plantas (tal como semillas) con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), la fórmula IA en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³, incluyendo (S)-afoxolaner, o sales agrícolamente aceptables del mismo como se define anteriormente, o con una cantidad plaguicidamente eficaz de una composición agrícola como se define anteriormente y a continuación. El procedimiento no se limita a la protección del «sustrato» (planta, materiales de propagación de plantas, material de tierra, etc.) que se ha tratado de acuerdo con la presente invención, pero también tiene un efecto preventivo, de este modo, por ejemplo, de acuerdo con la protección de una planta que crece a partir de los materiales de propagación tratados (tales como semillas), la planta en sí no se haya tratado.

[0222] Tal como se describe en el presente documento, las aplicaciones agrícolas, "plagas en animales" hacen referencia a artrópodos y nematodos, más preferiblemente de insectos dañinos, arácnidos y nematodos, e incluso más preferiblemente de insectos, ácaros y nematodos.

EJEMPLOS

[0223] A continuación, se describe la presente invención utilizando los siguientes ejemplos no limitativos, que ilustrarán aun más la presente invención, y ni pretenden ni deberían interpretarse así para limitar el ámbito de la presente invención. * Indica los ejemplos que no están abarcados por las reivindicaciones.

[0224] Todas las temperaturas se indican en grados Centígrados; temperatura ambiente significa desde 20 hasta 25 °C. Los reactivos se compraron de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo los procedimientos de literatura. La pureza quiral se determina mediante el análisis de HPLC que utiliza una columna quiral. La referencia al volumen de un disolvente o un reactivo se basa en el volumen del material inicial que utiliza la densidad de 1 g/ml.

Bn = bencilo

DCM = diclorometano

DMF = dimetilformamida

ACN = acetonitrilo

eq = equivalentes molares

HPLC= cromatografía líquida de alta presión

PE = éter de petróleo

Red-Al = hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio

ta = temperatura ambiente

TEA = trietilamina

THF = tetrahidrofurano

min. = minutos

h = horas

vol = volumen de disolvente relativo al volumen del material inicial, calculado asumiendo una densidad de 1 gramo/mililitro.

Ejemplo 1: Preparación de Catalizador

[0225] El catalizador de transferencia de fase quiral de la fórmula (IIIa-13-1a) se preparó de acuerdo con una realización mostrada en el esquema 2 a continuación:

Esquema 2

Etapa 1 síntesis de IIIa-13-1-1

[0226]

1. Cargar dimetilformamida (DMF, 7,0 litros, 10 volúmenes) en un matraz de 4 cuellos de 20 litros.

2. Cargar el material inicial (700,0g, 1,0 eq) en el matraz.

3. Cargar K²CO³(2622,9 g, 5,0 eq) en el matraz.

4. Se añade BnBr (2250,3 g, 3,5 eq) gota a gota a la mezcla a 0~20 °C.

5. La reacción se calienta hasta 60 ± 5 °C.

⁶. Agitar la mezcla de reacción durante 12 horas a 60±5 °C.

7. La reacción se supervisa hasta que el contenido del material inicial sea de < 0,5%.

⁸. Verter la mezcla de reacción en 25,0 litros de agua helada.

9. Agitar durante 2 horas a 20 ± 5 °C.

10. Filtrar el producto (sólido) y lavar la torta de filtración con 5,0 litros de agua.

11. Secar el producto al vacío a 60 °C.

12. Después del secado, se obtienen 1500 g del producto. La pureza del producto utilizando HPLC es de 99,0% y el rendimiento es de ^{8 8},⁰%.

Etapa 2: síntesis de IIIa-13-1-2 *1

[0227]

1) Cargar tolueno (21,0 litros, 10 volúmenes) a un reactor de 50 L.

2) Cargar IIIa-13-1-1 (2045 g, 1,0 eq.) en el reactor.

3) Enfriar la mezcla hasta 0~10°C.

4) Se añade hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al, 3000g, 2,3 eq.) gota a gota a la mezcla a 0~10 °C con agitación.

5) La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 5-20 °C.

⁶) La reacción se supervisa mediante HPLC hasta que el contenido del material inicial sea de < 0,5%.

7) Cuando la conversión se completa (< 0,5% de material inicial) la mezcla de reacción se vierte en 20,0 litros de 10% NaOH a 10~20 °C.

⁸) La mezcla resultante se agita durante 2 h a 10~15 °C y, a continuación, se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas (por ejemplo, Celite).

9) La torta de filtración se lava con 10,0 litros de acetato de etilo y los lavados se combinan con el filtrado. 10) El filtrado de la fase orgánica combinada se lava con agua (10 L) y solución salina (5,0 L) una vez con cada una.

11) La fase orgánica se concentra hasta aproximadamente 2 volúmenes.

12) La fase orgánica concentrada se diluye a continuación con éter de petróleo (PE 20L).

13) La fase orgánica diluida se concentra otra vez hasta aproximadamente 2 volúmenes y, a continuación, se filtra.

14) La torta de filtración se lava con 5,0 litros de PE y, a continuación, se seca al vacío a 30-40° C para producir ^{1 6 6 0}g de IIIa-13-1-2 (86,0% de rendimiento) con una pureza de 98,7%.

Etapa 3 síntesis de IIIa-13-1-3

[0228]

1) Cargar diclorometano (DCM, 29,0 litros, 10 volúmenes) a un reactor de 50 L.

2) Cargar IIIa-13-1-2 (2,9 kg, 1,0 eq.) al reactor de 50 litros y enfriar hasta aproximadamente -5 a 0° C.

3) Cargar SOCI²(900 g, 1,1 eq.) en el reactor a -5~0 °C.

4) Agitar la mezcla de reacción durante 5 horas a -5~5 °C.

5) El alcance de la reacción se supervisa mediante CCF hasta que se complete.

6) Concentrar la mezcla hasta 2 volúmenes.

7) Diluir el residuo con PE (20 L).

8) Concentrar la mezcla otra vez hasta 2 volúmenes.

9) Diluir el residuo concentrado con PE (20 L).

10) Concentrar la mezcla otra vez hasta 2 volúmenes.

11) Filtrar la mezcla y lavar la torta de filtración con PE (5,0 L).

12) Secar la torta de filtración al vacío a 30-40 °C para obtener 2,9 kg del producto (93,0% de rendimiento).

Etapa 4 síntesis de IIIa-13-1

[0229]

Pes

,

Peso Molecular 700 37

1) Cargar tolueno (15 litros, 10 volúmenes) a un matraz de cuatro cuellos de 50 L.

2) Cargar quinina (1500 g, 1,0 eq.) al reactor.

3) Cargar INa-13-1-3 (2472 g, 1,2 eq.) en el reactor.

4) Agitar la mezcla de reacción durante 12 horas a 60-65 °C.

5) La reacción se supervisa mediante HPLC hasta que el contenido del material inicial sea de < 2,0%.

6) Cuando la reacción se completa utilizando HPLC, enfriar la mezcla hasta 25~35 °C.

7) Filtrar la mezcla de reacción y lavar la torta de filtración con 10,0 litros de tolueno.

8) Secar el producto al vacío a 40-D45 °C para obtener el producto deseado (2,4 kg, pureza de 94,9%, 67,5% de rendimiento).

[0230] El espectro de RMN de protones y el LCMS del producto son consistentes con la estructura de IIIa-13-1. La Figure 1 muestra el espectro de 1H RMN del producto en DMSO-d6 y la Figura 2 muestra el LCMS del producto. La pureza del producto utilizando el análisis de HPLC era de 94,9% por área y la pureza quiral utilizando HPLC quiral era de 100% por área.

Ejemplo 2: Proceso Alternativo de Preparación de Catalizador de Transferencia de Fase Quiral de IIIa-13-1

[0231] Un proceso alternativo de acuerdo con el Esquema 2 se utilizó para preparar el catalizador de fórmula IIIa-13-

Etapa 1 síntesis de IIIa-13-1-1

[0232]

1. Se cargan 3,4,5-trihidroxibenzoato (9,6 kg, 1,0 eq.) y DMF (76,8 litros) a un reactor a 10-25° C.

2. Se carga K²CO³(25,1 kg, 3,5 eq.) en el reactor a la misma temperatura.

3. A continuación, se añade lentamente bromuro de bencilo (28,4 kg, 3,2 eq.) a la mezcla a una temperatura de desde 20-45° C y la mezcla se madura a 60° C durante aproximadamente 4 horas.

4. El análisis de la mezcla de reacción muestra que se queda < 1,0% del material inicial.

5. Los sólidos se filtran y la torta se lava con DMF dos veces (1 vol.).

6. La solución filtrada y el lavado se añaden a agua (115 litros) a 5° C y las mezclas se agitan durante 2 horas a 5-15° C.

7. La mezcla resultante se filtró y la torta se lavó con agua.

8. El sólido aislado se secó durante 12 horas al vacío a 45° C para obtener el producto (22,6 kg) como un sólido blanquecino.

9. En este proceso alternativo de IIIa-13-1-1 se obtiene un sólido blanquecino con 99,4% de pureza con un rendimiento de 95,4%.

Etapa 2: síntesis de IIIa-13-1-2

[0233]

1. Se carga tetrahidrofurano (177,6 litros) en un reactor y se carga AlCh (6,5 kg, 1,0 eq.) a 10-15° C.

2. A la mezcla resultante se carga el compuesto IIIa-13-1 (22,2 kg, 1,0 eq.) y, a continuación, NaBH⁴(1,78 kg, 1,0 eq.) a 10-25° C.

3. La mezcla resultante se madura durante 10 horas a 20-30° C y, a continuación, se carga NaBH⁴adicional (1,78 kg, 1,0 eq.) y la mezcla se agita durante 12 horas adicionales.

4. 2 equivalentes adicionales de NaBH⁴se cargan con la maduración posterior de la mezcla de reacción (12-14 horas) cuando el análisis de HPLC muestra que queda < 2,5% del material inicial.

5. La mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 15° C y se añade lentamente agua (55,5 litros). ⁶. Después de la adición de agua, se añaden 2 M HCl a la mezcla y la mezcla resultante se agita durante un periodo de tiempo adecuado a 20° C.

7. Las capas se asientan, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae posteriormente con acetato de etilo.

⁸. Las capas orgánicas combinadas se lavan con ⁶% de NaHCO³y, a continuación, con 20% de solución salina.

9. A continuación, la capa orgánica combinada y el lavado se concentran hasta aproximadamente 2,5 volúmenes al vacío a 40-50° C y se carga heptano (aproximadamente 67 litros).

10. La mezcla se concentra adicionalmente hasta aproximadamente 3 volúmenes al vacío.

11. La mezcla se filtra y la torta se lava con heptano.

12. La torta se seca al vacío a 35-45° C para obtener 20,1 kg de IIIa-13-1-2 como un sólido blanquecino con 97,5% de rendimiento y 96,5% de pureza.

Etapa 3 síntesis IIIa-13-1 sin aislamiento de IIIa-13-1-3

[0234]

1. Se cargan tolueno (148 litros, 10 vol.) y IIIa-13-1-2 (18,5 kg, 1,0 eq.) en un reactor y se enfrían hasta aproximadamente 15° C.

2. SOCl²(5,27 kg, 1,03 eq.) se carga y la mezcla resultante se agita durante 3 horas.

3. Después de la confirmación que la reacción está completada, se añade lentamente agua (111 litros, ⁶vol.) a la mezcla de reacción.

4. Se permite que las capas se asienten y se separa la capa orgánica.

5. A continuación, la capa orgánica se lava con NaHCO³(⁸%) y a continuación K²HPO⁴(5%).

⁶. A continuación, la capa orgánica lavada se lava dos veces con agua y, a continuación, dos veces con 20% solución salina.

7. A la capa orgánica lavada se añade Quinina (11,3 kg, 0,8 eq.) a 15-25° C y la mezcla se agita durante 24 horas a 60° C, después de que el análisis de HPLC muestra < 5 % de Quinina restante.

⁸. La mezcla se enfría lentamente hasta 10° C y, a continuación, se agita más a esta temperatura durante aproximadamente ²horas.

9. La mezcla se filtra y el sólido se lava dos veces con tolueno y, a continuación, se seca al vacío a 40° C durante 12 horas para obtener 20,1 kg de IIIa-13-1 como un sólido blanquecino con 79,4% de rendimiento y 96,6 % de pureza utilizando HPLC.

[0235] Se ha observado que los espectros de 1H RMN y LCMS del producto son consistentes con la estructura del producto deseado.

[0236] Los compuestos de isoxazolina enriquecidos enantioméricamente de la Fórmula (R)-IA y (S)-IA se preparan de acuerdo con los Ejemplos 3 y 4, respectivamente, como se muestra en el Esquema 3 a continuación. La estereoquímica observada en la denominación del compuesto se refiere a la orientación del carbono cuaternario en el anillo de isoxazolina, si se muestra en la estructura química mediante cuñas o no.

[0237] Ejemplo 3: Síntesis de (R)-IA-2 en la cual el carbono quiral en el anillo de isoxazolina está en la configuración (R).

1) La fórmula (IIA-2) (45,0 g, 1,0 eq) y diclorometano (DCM, 1,35 litros, 30 volúmenes) se colocaron en un reactor de 2 litros y se agitaron hasta que el sólido se disolvió completamente.

2) La mezcla se enfrió hasta 0 °C.

3) Se añadió el catalizador (IIIb-13-1) (1,8 g, 3% mol) a la mezcla.

4) La mezcla se enfrió hasta -10 °C.

5) Se añadió hidroxilamina (25,7 g, 5,0 eq., 50% en agua) a una solución de NaOH (18,7 g, 6,0 eq., en 5 volúmenes de agua) en otro reactor.

6) La solución se agitó durante 30 minutos.

7) Se añadió la hidroxilamina y la solución de NaOH gota a gota al reactor de 2 litros durante un periodo de aproximadamente 4 horas.

8) La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a -10 °C.

9) El proceso de la reacción se supervisó mediante HPLC hasta que el contenido del material inicial fuera de < 1,0%.

10) Cuando la reacción se completó, la mezcla se calentó hasta 10 °C.

11) Se añadieron 200 ml de agua a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10 minutos.

12) Se dejó que las fases orgánica y acuosa se separasen y se recogió la capa orgánica.

13) La capa orgánica se lavó con 200 ml de 15% KH²PO⁴.

14) Se dejó que las fases orgánica y acuosa se separasen y se recogió la capa orgánica.

15) La capa orgánica se lavó adicionalmente con 200 ml de solución salina y se recogió la capa orgánica. 16) La capa orgánica resultante se concentró al vacío a 25~30 °C hasta aproximadamente 2 volúmenes.

17) Se cargó tolueno (450 ml, 10 volúmenes) en el recipiente y la mezcla se concentro adicionalmente al vacío a 45~50° C hasta aproximadamente 3 volúmenes. El cambio de disolvente en tolueno se repitió dos veces utilizando este procedimiento.

18) Después del cambio del disolvente a tolueno, la solución se calentó hasta 55-60 °C.

19) La mezcla se enfrió hasta 40 °C durante 1,5 horas y se agitó a 40 °C durante 3 horas.

20) La mezcla se enfrió adicionalmente hasta 25° C durante 2 horas y se agitó a 25° C durante 3 horas.

21) La mezcla se enfrió hasta 5~10 °C durante 1 hora y se agitó a ⁸° C durante 12 horas.

22) Después de la maduración durante 12 horas a ⁸° C, el sólido se filtró y la torta se lavó con tolueno frío (90 ml, ²volúmenes).

23) El sólido resultante se secó al vacío a 85~90 °C durante 24 h para producir el producto como un sólido blanco (24,0 g, pureza quiral de 98,4%, pureza química de 99,3%, rendimiento de 52,1%).

[0238] Los 1H RMN y LCMS del producto son consistentes con la estructura de (R)-IA-2. Además, la pureza quiral del producto se verificó mediante un procedimiento de HPLC utilizando una columna Chiralpak IA 4,6 x 150 mm, 5 mm con una fase móvil de n-hexano e isopropanol (90:10) a una temperatura de 30° C con detección a 240 nm. La velocidad de flujo es de ^{1 , 0}ml/min y la muestra se prepara a una concentración de ^{2 , 0}mg/ml en etanol.

[0239] Ejemplo 4: Síntesis de (S)-IA en la cual el carbono quiral en el anillo de isoxazolina está en la configuración (S).1

1) Fórmula (IIA-2) (23,0 g, 1,0 eq.) y DCM (690 ml, 30 volúmenes) se colocaron en un reactor de 1 litro. El sólido se disolvió completamente.

2) La mezcla se enfrió hasta 0 °C, el tiempo en el cual algún material inicial se precipita.

3) Se añadió el catalizador de la fórmula (IIIa-13-1) (0,92 g, 3% mol) al catalizador y la mezcla se enfrió hasta -10° C.

4) Se añadió hidroxilamina (13,15 g, 5,0 eq., 50% en agua) a una solución de NaOH (9,56 g, 6,0 eq., en 5 volúmenes de agua) en otro reactor.

5) La solución resultante se agitó durante 30 minutos.

⁶) Se añadió la hidroxilamina y la solución de NaOH gota a gota al reactor de 1 litros que contenía Fórmula (IIA-2) durante un periodo de aproximadamente 3 horas.

7) La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a -10 °C.

⁸) El alcance de la reacción se supervisó mediante HPLC hasta que el contenido del material inicial fuera de < ¹,⁰%.

9) Cuando la reacción se completó, la mezcla se calentó hasta 10 °C y se añadieron 100 ml de agua y la mezcla resultante se agitó durante ^{1 0}minutos.

10) Se deja que las fases orgánica y acuosa se separen y se recogió la capa orgánica.

11) La capa orgánica se lavó con 100 ml de 5% de KH²PO⁴, se permitió que las capas se separasen y se recogió la capa orgánica.

12) La capa orgánica se lavó con 100 ml de solución salina, se permitió que las capas se separasen y se recogió la capa orgánica.

13) La capa orgánica resultante se concentró al vacío a 25~30 °C hasta aproximadamente 2 volúmenes.

14) Se cargó tolueno (230 ml, 10 volúmenes) en el recipiente y la concentración al vacío a 45~50° C se continuó hasta aproximadamente 3 volúmenes. El procedimiento de cambio de disolvente se repitió dos veces.

15) Cuando el procedimiento de cambio de disolvente se finalizó, la solución se calentó hasta 55-60 °C. 16) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 °C durante 1,5 horas y se agitó a 40 °C durante 3 horas.

17) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 25 °C durante 2 horas y se agitó a 25 °C durante 3 horas.

18) A continuación, la mezcla se enfrió adicionalmente hasta 5~10 °C durante 1 hora y se agitó a 8° C durante 12 horas, el tiempo en el cual el sólido se filtró.

19) La torta de filtración se lavó con tolueno frío (460 ml, 2 volúmenes) y, a continuación, se secó al vacío a 85 90° C durante 24 horas para obtener el producto como un sólido blanco (13,0 g, pureza quiral: 99,0% utilizando el procedimiento de HPLC quiral descrito en el Ejemplo 3, pureza química: 98,7% por área (HPLC), rendimiento: 52,1%). Los espectros de 1H RMN y LCMS son consistentes con la estructura del producto.

[0240] Los Ejemplos 5 y 6 describen la preparación de (R)-IA-3 y (S)-IA-3, respectivamente, como se muestra

Ejemplo 5: Síntesis de (R)-IA-3 que utiliza el catalizador de transferencia de fase quiral (IIIb-13-1)

Etapa 1: Síntesis de intermedio 4-2.

[0241]

1) El material inicial de yodobenceno sustituido (SM) (200,0 g, 1,0 eq.) y THF (400 ml, 10 volúmenes) se colocaron en un reactor de 1 litros y la mezcla se enfrío hasta desde -10 hasta -5° C.

2) /'-PrMgCl (340 ml, 1,1 eq.) se añadió gota a gota durante un periodo de 1,5 horas a desde -10 hasta -5 °C a la mezcla.

3) Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó durante 1 h a -10 hasta -5 °C.

4) El análisis de c Cf mostró el completo consumo de SM (muestra de enfriamiento con 1 M HCl).

5) CF³COOMe (94,7 g, 1,2 eq.) se añadió durante un periodo de una hora a -10—5 °C a la mezcla de reacción.

⁶) La mezcla se agitó durante otras 12 horas -10—5 °C.

7) El análisis de CCF mostró el consumo casi completo de intermedio de 4-1 (enfriamiento con 1M HCl). ⁸) 1000 ml de 1 M HCl se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de reacción a 0~5 °C durante un periodo de ²horas.

9) La mezcla de reacción se extrajo con hexano dos veces (1000 ml, 500 ml).

10) Añadir ácido p-toluenosulfónico 1,0 g a la capa orgánica y, a continuación, la mezcla se puso a reflujo durante 30 minutos.

11) A continuación, la mezcla resultante se concentró al vacío a 20~25 °C para eliminar el hexano.

12) Se añadió bicarbonato de sodio (NaHCO³, 300mg) y la mezcla se destiló al vacío para producir compuesto 4-2 a 80~82 °C, como un líquido rojo (85,0 gramos, pureza era de 92,5% utilizando HPLC, y el rendimiento era de 47,0%).

Etapa 2: Preparación del compuesto de la Fórmula (IIA-3):

[0242]

1) Compuesto 4-2 (70,0 g, 1,0 eq.) y acetonitrilo (ACN, 350 ml, 5 volúmenes) se colocaron en un reactor de 1 litro. El sólido se disolvió completamente.

2) A continuación, el compuesto 4-1 (70,2 g, 1,2 eq.) se añadió a la mezcla y la mezcla se calentó hasta 90-95° C.

3) El azeótropo de ACN/agua se eliminó utilizando destilación (punto de ebullición 79 °C.).

4) A continuación, se añadió K²CO³(2.0 g, 0,1 eq.) a la mezcla.

5) La destilación se continuó para eliminar ACN/agua a 90~95 °C durante aproximadamente ⁶horas.

⁶) Después de este tiempo, se quedaron aproximadamente 28% del Compuesto 4-2 utilizando HPLC.

7) La mezcla se enfrió hasta 15~20 °C durante 1,5 horas y se precipitó el sólido.

⁸) Se añadió agua (50 ml) y, a continuación, la mezcla se enfrío adicionalmente hasta 0° C durante 40 minutos.

9) A continuación, la mezcla se conservó a 0° C durante 40 minutos.

10) La mezcla se filtró y la torta se lavó con 100 ml de ACN/agua fría (ACN/agua, 25:6 v/v) para producir 75,0 g de un sólido amarillo después del secado (pureza: 95,1%, rendimiento: 50,0%).

Etapa 3: Preparación de (R)-IA-3 utilizando el catalizador de transferencia de fase quiral IIIb-13-1

[0243]

1) El compuesto de la fórmula IIA-3 (40,0 g, 1,0 eq) y DCM, (1,2 litros, 30 volúmenes) se colocaron en un reactor de 2 litros; el sólido se disolvió completamente.

2) La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se precipitó algún material inicial.

3) Se añadió el catalizador de la fórmula IIIa-13-1 (1,47 g, 3% mol) la mezcla y la mezcla se enfrió hasta -10° C.

4) Se añadió hidroxilamina (21,0 g, 5,0 eq., 50% en agua) a una solución de NaOH (15,3 g, 6,0 eq., en 5 volúmenes de agua) en otro reactor y se agitó durante 30 minutos.

5) A continuación, se añadió la hidroxilamina/solución de NaOH gota a gota al reactor de 2 litros durante un periodo de aproximadamente 4 horas.

6) La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a -10 °C.

7) Se tomaron las muestras en proceso y se analizaron mediante HPLC hasta que el contenido del material inicial fuera de < 1,0%.

8) Cuando la reacción se completó, la mezcla se calentó hasta 10 °Cy se añadieron 200 ml de agua. La mezcla se agitó durante 10 minutos.

9) Después del mezclado, se permitió que la mezcla reposara para separar las capas acuosa y orgánica y se recogió la capa orgánica.

10) La capa orgánica se lavó con 200 ml de 5% de KH2PO4.

11) Se dejó que las dos capas se separasen y se recogió la capa orgánica.

12) A continuación, la capa orgánica se lavó con 200 ml de solución salina, se permitió que las dos capas se separasen y se recogió la capa orgánica de nuevo.

14) Se cargó tolueno (400 ml, 10 volúmenes) en el recipiente y la concentración al vacío se continuó a 45~45° C hasta aproximadamente 3 volúmenes. El cambio de disolvente se repitió dos veces más utilizando el mismo procedimiento.

15) Cuando el procedimiento de cambio de disolvente se finalizó, la solución se calentó hasta 55-60 °C.

16) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 °C durante 1,5 horas y se agitó a 40 °C durante 3 horas.

18) La mezcla se enfrió finalmente hasta 5~10 °C durante 1 hora y se agitó a 8° C durante 12 horas.

19) Después de este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno frío (80 ml, 2 volúmenes).

20) El producto se secó al vacío a 70~75 °C durante 12 horas para producir un sólido amarillo (22,0 g, pureza quiral: 98,0% por área utilizando el procedimiento de HPLC quiral descrito en el Ejemplo 3, pureza química: 97,1% por área (HPLC), rendimiento: 48,8%). Los espectros de 1H Rm N y LCMS son consistentes con la estructura del producto.

Ejemplo 6: Preparación de (S)-IA-3 utilizando el catalizador de transferencia de fase quiral IIIa-13-1

1) El compuesto de la Fórmula IIA-3 (11,6g, 1,0 eq) y DCM (360 ml, 30 volúmenes) se colocaron en un reactor de 1 litro; el sólido se disolvió completamente.

2) La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se precipitó algún material inicial.

3) Se añadió el catalizador (0,43 g, 3% mol) a la mezcla resultante y la mezcla se enfrió hasta -10° C.

4) Se añadió hidroxilamina (6,1 g, 5,0 eq., 50% en agua) a una solución de NaOH (4,4 g, 6,0 eq., en 5 volúmenes de agua) en otro reactor y la mezcla se agitó durante 30 minutos.

5) La hidroxilamina y la solución de NaOH se añadieron gota a gota al reactor de 1 litros durante un periodo de 2 horas, después del cual la mezcla se agitó durante 16 horas a -10° C.

6) Se tomaron las muestras y se analizaron mediante HPLC para supervisar el alcance de la reacción hasta que el contenido del material inicial fuera de < 1,0%.

7) Cuando la reacción se completó, la mezcla se calentó hasta 10 °C y se añadieron 50 ml de agua. La mezcla se agitó durante 10 minutos.

8) Se permitió que la mezcla se asentara para separar las capas acuosa y orgánica y se recogió la capa orgánica.

9) La capa orgánica se lavó con 50 ml de 5% de KH²PO⁴.

10) Se permitió que la mezcla se separase y se recogió la capa orgánica.

11) La capa orgánica se lavó con 50 ml de solución salina y se recogió la capa orgánica de nuevo.

12) La capa orgánica resultante se concentró al vacío a 25~30 °C hasta aproximadamente 2 volúmenes.

13) Se cargó tolueno (230 ml, 10 volúmenes) y la concentración al vacío se continuó a 45~45° C hasta aproximadamente 3 volúmenes. El cambio de disolvente se repitió dos veces más utilizando el mismo procedimiento.

14) Cuando el procedimiento de cambio de disolvente se finalizó, la solución se calentó hasta 55-60 °C.

15) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 °C durante 1,5 horas y se agitó a 40 °C durante 3 horas. 16) La mezcla se enfrió hasta 25 °C durante 2 horas y se agitó a 25° C durante 3 horas.

17) Finalmente, la mezcla se enfrió hasta 5~10 °C durante 1 hora y se agitó a 8° C durante 12 horas, el tiempo después del cual la mezcla se filtró.

18) La torta de filtración se lavó con tolueno frío (25 ml, 2 volúmenes).

19) El producto se secó al vacío a 85~90 °C durante 24 horas para producir el producto como un sólido blanco (6,8 g, pureza quiral: 98,7% por área utilizando el procedimiento de HPLC quiral descrito en el Ejemplo 3, pureza química: 99,3% por área (Hp Lc ), rendimiento: 52,1%).

Ejemplo 7: Preparación de (S)-afoxolaner utilizando el catalizador de transferencia de fase quiral (IIIa-13-1):

[0245] 123456

1) El material inicial (IIA-1) (200g, 1,0 eq, 94,0%) y DCM, (6 litros, 30 volúmenes) se colocaron en un reactor de 10 litros, el sólido se disolvió completamente.

2) La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se precipitó algún material inicial.

3) Se añadió el catalizador de (IIIa-13-1) (7,56 g, 3% mol, 95,0%) a la mezcla y la mezcla resultante se enfrió adicionalmente hasta -10° C.

4) Se añadió hidroxilamina (64,9 g, 3,0 eq, 50% de solución en agua) a una solución de NaOH (52,5 g, 4.0 eq, en 5 volúmenes de agua) en un reactor separado y se agitó durante 30 minutos.

5) A continuación, se añadió la hidroxilamina/solución de NaOH resultante gota a gota al reactor de 10 litros que contenía (IIA-1) durante un periodo de aproximadamente 4 horas.

6) La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a -10 °C y se observo el alcance de la reacción hasta que la cantidad de material inicial fuera de < 1,0% utilizando HPLC.

7) A continuación, la mezcla se calentó hasta 10 °C, se añadió 1 litro de agua y la mezcla se agitó durante 10 minutos.

⁸) Se permitió que la mezcla se asentara para separar las dos fases y se recogió la capa orgánica.

9) A continuación, la capa orgánica se lavó con 2 litros de agua, se permitió que las capas se separasen de nuevo y se recogió la capa orgánica.

10) La capa orgánica se lavó con 1 litro de solución salina, se permitió que las capas se separasen y se recogió la capa orgánica y se secó con Na²SO^{4 ( 200}g).

11) La capa orgánica seca se concentró al vacío hasta aproximadamente 2 volúmenes.

12) Se cargó tolueno (2 litros, 10 volúmenes) a la mezcla concentrada y la concentración al vacío se continuó hasta aproximadamente 5 volúmenes. El cambio de disolvente se repitió dos veces más.

13) La solución resultante se colocó en un reactor de 2,0 litros y se calentó hasta 55-60 °C.

14) Se añadió ciclohexano (300 ml, 1,5 volúmenes) a 55-60 °C.

15) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 40 °C durante 1,5 horas y, a continuación, se agitó a 40 °C durante 3 horas.

16) A continuación, la mezcla se enfrió hasta 25° C durante 2 horas y se agitó a 25° C durante 3 horas adicionales.

17) La mezcla resultante se enfrió hasta 0~5 °C durante 1 hora y se agitó a 5° C durante 12 horas, el tiempo en el cual la mezcla se filtró para aislar el producto.

18) La torta de filtración se lavó con tolueno/ciclohexano frío (3:1, 1000 ml, 5 volúmenes).

19) El producto se obtuvo como un sólido blanco. (171,5 g, pureza quiral > 99,0% por área utilizando el procedimiento de HPLC quiral descrito en el Ejemplo 3, pureza química > 99,0% por área (HPLC), rendimiento: 83,6%, pureza de ensayo: 92%). Los espectros de 1H RMN y LCMS son consistentes con la estructura de (S)-afoxolaner como el solvato de tolueno. La Figure 3 muestra el espectro de 1H RMN de (S)-afoxolaner en DMSO-d⁶y la Figura 4 muestra el espectro de 1H NMR de afoxolaner (racémico) para la comparación. La pureza quiral del producto se determino utilizando el procedimiento de HPLC quiral descrito en el Ejemplo 3. La Figura 5 muestra el cromatograma de HPLC quiral de afoxolaner (racémico) y la Figura ⁶muestra el cromatograma de HPLC quiral del producto (S)-afoxolaner que muestra un enantiómero.

Ejemplo ⁸: Proceso Alternativo para preparar (S)-afoxolaner

[0246] Se llevó a cabo un proceso alternativo de preparación de (S)-afoxolaner. A continuación, se señalan algunas de las variaciones clave en el proceso alternativo.1234567

1. Se cargaron 1 kilogramo de compuesto (IIA-1) (1 eq.) y 9 litros de DCM a un reactor y se agitaron para disolver el compuesto.

2. La mezcla se enfrío hasta aproximadamente 0° C y 50 gramos (5 % de moles) del catalizador de transferencia de fase quiral (IIIa-13-1) y 1 litro de DCM se cargaron y la mezcla resultante se enfrío hasta aproximadamente -13° C.

3. Una solución de 19% (p/p) sulfato de hidroxilamina (294 g, 1,1 eq.) (producido con 294 gramos de (NH²OH)H²SO⁴y 141 gramos de NaCl en ^{1 1 1 2}ml de agua) y 4,4 equivalentes de NaOH como una solución de 17,6% (p/p) (286 gramos NaOH y 158 gramos de NaCl en 1180 ml de agua) se cargaron a la mezcla de reacción simultáneamente.

4. La mezcla de reacción resultante se maduró durante aproximadamente 20 horas a aproximadamente -13° C y, a continuación, se comprobó para la conversión de reacción utilizando HPLC (objetivo < 0,5% por área);

5. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua (3 vol.) a aproximadamente 0° C. A continuación, se añadió una solución de 709 g de KH²PO⁴en 4,2 litros de agua a la mezcla para ajustar el pH (objetivo 7-8) y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20° C durante 30 minutos.

⁶. Se permite que las capas se asentasen, la capa acuosa se elimina y la capa orgánica se lava con 3 litros de agua dos veces.

Cristalización de Solvato de Tolueno

[0247]

1. Después de la etapa de extracción/lavado, se elimina el diclorometano utilizando destilación al vacío hasta aproximadamente 1-2 volúmenes y se añade tolueno (aproximadamente 5-10 volúmenes).

2. El volumen se ajusta utilizando destilación adicional al vacío y/o añadiendo más tolueno hasta aproximadamente 5-6 volúmenes. La mezcla se destila adicionalmente mientras se mantiene el volumen para eliminar completamente el disolvente de reacción de diclorometano.

3. A continuación, la mezcla se enfría hasta aproximadamente 10° C y se siembra con afoxolaner (compuesto racémico) y se agita a la misma temperatura durante como mínimo 2 horas;

4. La mezcla se calienta hasta aproximadamente 55-65° C, se madura durante como mínimo 17 horas y, a continuación, el sólido se filtra. El solido filtrado se lava con tolueno;

5. El filtrado y lavado combinados se ajustan a un volumen de aproximadamente 5-6 volúmenes utilizando destilación al vacío y/o adición de tolueno;

6. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 10° C y se madura durante como mínimo 5 horas, a continuación, se filtra. La torta se lava con tolueno.

7. La torta se seca a 50° C al vacío para obtener un solvato de tolueno de (S)-afoxolaner que contiene entre aproximadamente 6% y 8% de tolueno.

Recristalización a partir de ciclohexano/etanol

[0248] Se recristalizó posteriormente el solvato de tolueno de (S)-afoxolaner a partir de una mezcla de ciclohexano y etanol para eliminar el tolueno asociado y purificar el producto adicionalmente.

1. Se cargaron 591 gramos del solvato de tolueno de (S)-afoxolaner a un recipiente conjuntamente con 709 ml de etanol (1,2 vol.) y 1773 ml de ciclohexano (3 vol.) y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 60° C.

2. A la mezcla resultante se añadieron 6383 ml de ciclohexano adicionales con agitación.

3. La mezcla resultante se enfrío hasta aproximadamente 30° C y, a continuación, se calentó de nuevo hasta 60° C. Este proceso se repitió una vez.

4. La mezcla se enfrió lentamente hasta 10° C y se agitó durante como mínimo 5 horas.

5. La lechada resultante se filtró y la torta se lavó con ciclohexano.

6. La torta se secó a 50° C al vacío para proporcionar 453,7 gramos de (S)-afoxolaner.

Ejemplo 9: Selectividad comparativa de catalizador de transferencia de fase quiral sustituido con benziloxi (IIIa-13) con otros catalizadores de transferencia de fase quiral basados en alcaloides de cinchona.

[0249]

[0250] La selectividad de la formación de (S)-afoxolaner a partir del compuesto IIA-1 como se muestra anteriormente se estudió con dieciséis catalizadores de transferencia de fase quirales (PTC) de estructuras diferentes. La reacción se llevó a cabo utilizando las condiciones similares a aquellas del ejemplo 7. La proporción de (S)-afoxolaner y (R)-afoxolaner en la mezcla de reacción se determinó mediante HPLC quiral utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Los resultados del estudio se proporcionan en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

[0251] Tal como se muestra en la tabla, el catalizador en el que el grupo R en la estructura de la fórmula (Illa) es 3,4,5-tribenciloxifenilo da lugar a una selectividad mejorada sorprendentemente para el enantiómero (S) en comparación con otros catalizadores de transferencia de fase basados en quinina en los que el grupo que corresponde a R en la fórmula (IIIa) es otro grupo.

Ejemplo 10*: Mejora de Pureza Quiral de (S)-afoxolaner mediante Cristalización a partir de Tolueno

[0252] Una muestra de mezcla de reacción que contiene una proporción (área de HPLC) de 92,1:7,9, (S)-afoxolaner con (R)-afoxolaner, se concentró hasta secarse y el residuo se cristalizó a partir de tolueno y a partir de etanol/ciclohexano utilizando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 8. El sólido cristalino aislado se analizó utilizando HPLC quiral para determinar las cantidades relativas de (S)-afoxolaner y (R)-afoxolaner (procedimiento de HPLC: columna - Chiralpak AD-3 150 mm x 4,6 mm x 3,0 jm , volumen de inyección - 10 j L, temperatura - 35° C, flujo - 0,8 ml/minuto, fase móvil - 89% de hexano/10% de isopropanol/1% de metanol, detección - 312 nm). Se descubrió que la proporción de (S)-afoxolaner con (R)-afoxolaner en el sólido aislado a partir de la cristalización de tolueno era de 99,0 : 1,0 mientras que se descubrió que la proporción de (S)-afoxolaner con (R)-afoxolaner en el sólido cristalizado a partir de etanol/ciclohexano era de 95,0 : 5,0.

[0253] El ejemplo muestra que la cristalización de (S)-afoxolaner a partir de un disolvente aromático, tal como tolueno da lugar a una mejora importante de pureza quiral del producto. Es muy inesperado y sorprendente.

Ejemplo 11: Selectividad comparativa de catalizador de transferencia de fase quiral sustituido con benziloxi frente a alcoxi de la Fórmula (IIIa-13).

[0254] Tres catalizadores de transferencia de fase quiral de la Fórmula (IIIa-13), en la que el anillo de fenilo se sustituye con tres grupos alcoxi y tres grupos benziloxi (R = metilo, etilo y bencilo); R'=O Me, W = vinilo y X=cloro se valoraron en el procedimiento de la preparación de (S)-IA a partir del compuesto IIA-1 como se muestra a continuación.

[0255] La cantidad de disolventes y reactivos y la reacción y las condiciones de aislamiento son como se describen en el Ejemplo 7 a continuación. El mismo procedimiento se utilizó para cada catalizador puesto a prueba. Se descubrió que la selectividad el catalizador de tribenciloxi era sorprendentemente significativamente mejor que los dos catalizadores sustituidos con alcoxi, como se muestra mediante la pureza quiral del producto. Es más, se descubrió que al utilizar el catalizador de transferencia de fase sustituido por tribenciloxi la pureza química resultante era mucho mejor. La selectividad superior del catalizador sustituido por benciloxi es importante y sorprendente y no puede predecirse. Se descubrió que los catalizadores de transferencia de fase quirales que contienen grupos benciloxi y alcoxi sustituidos con fenilo eran superiores a los catalizadores sustituidos con otros grupos, tales como grupos que retiran electrones y grupos alquilo. La pureza quiral y la pureza química del producto producido a partir de los catalizadores de transferencia de fase respectivos se muestran en la Tabla 3 a continuación:

Tabla 3

Ejemplo 12*: Cristalización de (S)-afoxolaner para Producir Solvato de Tolueno Cristalino:

[0256] La cantidad de (S)-afoxolaner mostrado en la Tabla 4 en forma de polvo se colocó en un tubo de cristal y se numeraron como correspondía. A continuación, se añadió el disolvente de cristalización (Tabla 4) al tubo. El volumen de disolvente de cristalización (véanse, Tabla 4) se ajusto para obtener preferentemente una suspensión a temperatura ambiente y una solución clara a temperatura alta. A continuación, el tubo se cerro herméticamente para prevenir evaporación del disolvente de cristalización y se calentó durante 1 hora a temperatura alta (véanse, Tabla 4) mientras que la solución se removió a 400 rpm o se agitó utilizando una barra magnética para disolver el (S)-afoxolaner. Para inducir la cristalización del producto, el tubo se enfrío a continuación a una velocidad y hasta una temperatura indicada en la Tabla 4. Cuando se sospechó que los cristales estaban en el tubo, a continuación, la solución se filtró al vacío y se analizó el sólido obtenido utilizando la Difracción de Polvo de Rayos X. Cuando no se sospechó que ningún cristal estaba en el tubo, se aplicó el tratamiento adicional mencionado en la Tabla 4 sobre la solución antes de la Difracción de Polvo de Rayos X. Se confirmó que todas las muestras 1-5 eran un solvato de tolueno cristalino de (S)-afoxolaner.

Tabla 4

[0257] El sólido obtenido a partir de la muestra 2 en la Tabla 4 se analizó utilizando el Análisis Termogravimétrico (TGA) en un instrumento de TA Instruments TGA Q500 los siguientes parámetros: atmósfera: nitrógeno con el flujo de 60 ml/nm, pam estándar: TA 901670-901 tapa no hermética, estándar: TA 901671-901, velocidad: 10° C/minuto. El análisis TGA mostró una pérdida de masa de aproximadamente 10,5% desde de temperatura ambiente hasta 160° C, siendo particularmente importante en el rango de temperatura desde 70° C hasta 90° C. Una pérdida de masa por encima de 280° C se asociación con la descomposición del compuesto. La huella de TGA se muestra en la Figura 7.

[0258] El análisis del sólido a partir de la muestra 2 mediante la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) se realizó en un dispositivo TA Instruments Q200 utilizando los siguientes parámetros: atmósfera: nitrógeno con flujo de 60 ml/nm, pan estándar: TA 901670-901 tapa no hermética, estándar: TA 901671-901, velocidad: 10° C/minuto. El perfil térmico muestra un pico endotérmico largo y estrecho entre 70° C y 90° C. El perfil DSC se muestra en la Figura 7.

[0259] El sólido aislado a partir de la muestra 2 se analizó utilizando la Difracción de Polvo de Rayos X utilizando el equipamiento y las condiciones siguientes: Equipo: Difractómetro Bruker D8-Advance, tipo: Bragg-Brentano; fuente CuKa-i, A = 1,5406Á y CuKa-i, Á²= 1,54439Á; generador: 35 kV - 40 mA; detector: Lynx Eye; cámara Anton Paar TTK450; Portamuestras Si; Rango de ángulos: 2° hasta 40° en 2-teta Bragg; hendidura de divergencia variable: 4 mm (V4); tamaño de medida: 0,041°; tiempo de medida: 1 s. La Figura 8 muestra el modelo de Difracción de Polvo de Rayos X de la forma sólida. La Tabla 6 a continuación proporciona los picos de grados 2-teta identificados mediante el análisis.

Tabla 6

Ejemplo 13*: Difracción de Rayos X de Monocristal

[0260] Un análisis de difracción de rayos X de monocristal se realizó sobre un cristal de solvato de tolueno producido por la cristalización de (S)-afoxolaner fabricado de acuerdo con el procedimiento de la presente invención de acuerdo con los Ejemplos 7 y ⁸. La estructura cristalina de (S)-afoxolaner se disolvió y se refinó hasta un factor R final de 5,5%.

Se descubrió que la estructura era un triclínico que contiene dos moléculas independientes de (S)-afoxolaner y dos moléculas de tolueno. Se descubrió que la estructura cristalina era considerablemente desordenada como se muestra en la Figura 9. La Tabla 7 a continuación proporciona alguna información que describe el cristal y la estructura molecular. De acuerdo con el programa de simulación molecular Cerius2, la configuración absoluta del solvato de tolueno preparado mediante el proceso de la presente invención es (S). La estructura de la estructura molecular obtenida a partir del software Cerius2 se muestra en la Figura 10.

Tabla 7

Claims

REIVINDICACIONES

1. Proceso para la preparación de un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) a continuación, que está enriquecido en un enantiómero:

en la que:

B1, B2, B3, son cada uno independientemente C-R o N;

cada R es independientemente H, halógeno, ciano, -NO², alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino o alcoxicarbonilo;

R1 es alquilo C¹-C³o haloalquilo C¹-C³;

Y es un fenileno, naftileno, indanileno, un heteroarileno de 5 o 6 miembros o un heterobiciclileno fusionado de 8-10 miembros opcionalmente sustituidos, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO²y NH²-C(=S)-;

Q es T-NR2R3, OH, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilamino, halodialquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o un anillo de carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos;

T es (CH²)n, CH(CH³), CH(CN), C(=O) o C(=S);

R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3 es H, o R7, NR8R9 o Q1; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o R2 y R3 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO²y alcoxi;

cada R4 es independientemente halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -NH², -CN o -NO²; o Q2; cada R5 es independientemente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -Cn o -NO²;

cada R6es independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO², fenilo o piridinilo;

R7 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R8 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R9 es H; Q3, o alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; o

R8 y R9 se toman juntos con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y opcionalmente un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO²y alcoxi;

Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados desde hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R5;

Q2 es independientemente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6;

Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; y

n es 1,2 o 3;

en la que el asterisco representa que el átomo de carbono es un átomo de carbono cuaternario quiral; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

en la que B1, B2, B3, R1, Y y Q son como se definen en la fórmula (I), con hidroxilamina en presencia de agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb):

en la que R es 3,4,5-tris(benziloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un anión;

y aislar el compuesto.

2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) enriquecido en un enantiómero se aísla cristalizando el compuesto a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol y mesitileno, o una combinación de los mismos.

3. Proceso, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que antes de aislar el compuesto de fórmula (I) enriquecido en un enantiómero, el proceso comprende además cristalizar el compuesto racémico de fórmula (I) y extraer el sólido.

en las que Z es N o CH.

5. Proceso, según la reivindicación 1 o 4, en el que Q

es -C(O)NHCH²C(O)NHCH²CF³, -C(O)CH²S(O)²CH³, -C(O)NHCH²CH²SCH³o (-CH²-)(-CH²-)N(CO)CH²S(O)²CH³.

⁶. Proceso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X- en el catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa) o (IIIb) es un contraión de halógeno, preferiblemente un contraión de cloruro.

7. Proceso, según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de isoxazolina de Fórmula IA, en la que X1, X²y X³son cada uno independientemente H, cloro, flúor o CF³, que está enriquecido en el enantiómero (S) :

en la que X1, X2 y X3 son H, cloro, flúor o CF³, con hidroxilamina en presencia de agua, un disolvente orgánico que no es miscible con agua, una base y un catalizador de transferencia de fase quiral de fórmula (IIIa):

en la que R es 3,4,5-tris(benciloxi)fenilo, R' es hidrógeno o alcoxi C¹-C³, W es etilo o vinilo y X- es un anión; y aislar el compuesto de fórmula (S)-IA.

⁸. Proceso, según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (S)-IA se aísla cristalizando el compuesto a partir de un disolvente aromático o una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aromático, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, etilbenceno, xilenos, clorobenceno, o-diclorobenceno, fluorobenceno, anisol y mesitileno.

9. Proceso, según la reivindicación 7 o la reivindicación ⁸, en el que antes de aislar el compuesto de fórmula (S)-IA, el proceso comprende además cristalizar el compuesto racémico de fórmula IA y extraer el sólido.

10. Proceso, según la reivindicación 7, en el que X ¹y X³son independientemente cloro o CF³y X²es H o flúor. 11. Proceso, según con la reivindicación 7, en el que:

X ¹es cloro; X³es CF³y X²es H; o

X ¹y X³son cloro; y X²es H; o

X ¹y X³son cloro y X²es flúor; o

X ¹es cloro; X³es CF³y X²es flúor.