TWI744264B

TWI744264B - 喹啉類化合物及其製備方法和作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途

Info

Publication number: TWI744264B
Application number: TW105140365A
Authority: TW
Inventors: 樊磊; 杜武; 興海李; 元偉陳; 胥珂馨; 陳錁; 張少華; 羅潼川
Original assignee: 中國商海創藥業股份有限公司
Priority date: 2015-12-07
Filing date: 2016-12-07
Publication date: 2021-11-01
Also published as: PT3388420T; CA3007783C; WO2017097182A1; CN106831570A; CN106831569B; PL3388420T3; BR112018011390A2; US10450274B2; CN106831570B; US20180362466A1; JP6752888B2; HUE059672T2; CN106831569A; TW201720797A; CA3007783A1; EP3388420A4; EP3388420B1; BR112018011390B1; RU2715229C2; AU2016368240A1

Abstract

本發明提供一種喹啉類化合物及其製備方法和作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途。本發明提供的各種化合物及其鹽類、水合物或溶劑合物，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進尿酸從體內***並減少血清尿酸來治療高尿酸血症和痛風，具有在動物體內和人體內具有降低尿酸的效果。

Description

喹啉類化合物及其製備方法和作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途

本發明涉及喹啉類化合物及其製備方法和作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途。

尿酸鹽轉運體(URAT1)抑制劑類藥物以用於治療高尿酸血症、痛風等疾病。

本發明提供了一類喹啉類化合物，以及它們作為尿酸鹽轉運體抑制劑類藥物的用途。

本發明提供了式(A)所示的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，

其中：Z選自O，S或-NH-；W₁選自N或CR^a；W₂選自N或CR^b；W₃選自N或CR^c；R^a、R^b、R^c、R₂、R₃分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^d、-S(O)_mR^d、-C(O)R^d、C(O)OR^d、-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f或NR^eC(O)R^f，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基分別獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^d、-S(O)_mR^d、-C(O)R^d、C(O)OR^d、-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f或NR^eC(O)R^f的取代基所取代；R^d選自氫、鹵素、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基分別獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f或NR^eC(O)R^f的取代基所取代；R^e、R^f分別獨立選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基分別獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基、羧酸酯基的取代基所取代；且m為0、1或2；X、Y分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烷基、鹵代烷基或羥烷基；當Z選自O或S時，R₄選自氫或烷基或環烷基；當Z選自-NH-時，R₄選自氫、芳基或雜芳基，優選吡啶基。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(I)所示的結構：

其中，R₁選自氫、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^d、-S(O)_mR^d、-C(O)R^d、C(O)OR^d、-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f或NR^eC(O)R^f，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基分別獨立地任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^d、-S(O)_mR^d、-C(O)R^d、C(O)OR^d、-C(O)NR^eR^f、-NR^eR^f或NR^eC(O)R^f的取代基所取代；R₂、R₃、R₄、R^d、R^e、R^f、m均具有式(A)所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中：R₁選自鹵素、取代或未被取代的烷基、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的雜芳基、取代或未被取代的環烷基；R₂、R₃分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的雜芳基、取代或未被取代的環烷基；R₄選自氫或C₁~C₆的烷基或C₃~C₆的環烷基。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，當Z選自O時，R₄選自氫。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自鹵素、三氟甲基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的呋喃基，取代或未被取代的噻吩基，取代或未被取代的噁唑基，取代或未被取代的噻唑基，取代或未被取代的噁二唑基，取代或未被取代的噻二唑基或C₃~C₆的環烷基。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自F、Br、Cl、三氟甲基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、苯基或環丙基，其中所述的苯基任選進一步被一個或多個選自甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或三氟甲基的取代基所取代。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₂、R₃分別獨立地選自氫、鹵素或C₁~C₆的烷基。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₂選自氫且R₃選自甲基；或，R₂選自氫且R₃選自乙基；或，R₂選自氫且R₃選自異丙基；或，R₂和R₃均選自甲基；或，R₂和R₃均選自乙基；或，R₂和R₃均選自正丙基。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ia)所示的結構：

其中，R₁具有申請專利範圍第2項中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有如式(Ib)所示的結構：

其中，R₁具有申請專利範圍第2項中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Ic)所示的結構：

其中，R₁具有申請專利範圍第2項中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物具有如式(Id)或(Ie)所示的結構：

其中，R₁具有申請專利範圍第2項中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自環丙基；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自吡啶基；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自被一個或兩個甲氧基取代的苯基；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自Br；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自氟苯基；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，其中，R₁選自三氟甲基苯基；R₂和R₃均具有式(A)中所述的含義。

進一步地，所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，所述化合物為如下化合物之一：

本發明還提供了所述化合物的製備方法，包括按照下述路線進行的步驟：

或者，包括按照下述路線進行的步驟：

本發明還提供了所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物在製備URAT1抑制劑類藥物中的用途。

進一步地，所述是藥物是預防和/或治療痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症的藥物，優選預防和/或治療痛風或高尿酸血症的藥物。

本發明還提供了一種藥物組合物，它是以權利要所述的化合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。

本發明還提供了所述的藥物組合物在製備URAT1抑制劑類藥物中的用途。

進一步地，所述藥物是預防和/或治療痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、腎結石、腎衰竭、關節炎症、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症的藥物，優選預防和/或治療痛風或高尿酸血症的藥物。

本發明提供的各種化合物及其鹽類、水合物、或其光學異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽、或其前體藥物，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進尿酸從體內***並減少血清尿酸來治療高尿酸血症和痛風，具有在動物體內和人體內具有降低尿酸的效果。

此外，對於本發明的化合物而言，其同位素取代物，如氘代、氚代、¹⁴C代以及¹⁵N代也具有相同的活性和用途。例如，同位素取代物可以將氫置換為氘和/或氚。同樣的，天然豐度的¹²C可被¹³C或¹⁴C置換、天然豐度的¹⁴N可被¹⁵N置換，天然豐度的¹⁶O被¹⁷O或¹⁸O置換等或任何組合。

本發明中，所述C₁~C₆的烷基是指C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆的烷基，即具有1~6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基，戊基，己基，異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基，叔丁基甲基，等等。

本發明中，所述C₃~C₆的環烷基是指C₃、C₄、C₅、C₆的環烷基，即具有3~6個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基，環戊基，環己基，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基等等。

本發明中，“藥學上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相相容，並在生理上與受體相相容。

本發明中，“鹽”是將化合物或其立體異構體，與無機和/或有機酸和鹼形成的酸式和/或鹼式鹽，也包括兩性離子鹽(內鹽)，還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最後分離和純化中直接得到。也可以是通過將化合物，或其立體異構體，與一定數量的酸或鹼適當(例如等當量)進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉澱而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發後回收而得到，或在水介質中反應後冷凍乾燥制得。本發明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽，也可以是化合物的鹼金屬離子鹽如鈉鹽，鉀鹽。

顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。

反應通式如下：

實施例1

2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸乙酯(中間體2)的合成

向100mL的反應瓶中加入6-溴-4-氯喹啉(2.42g，10mmol)，硫化鈉(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加熱到120℃攪拌反應2個小時，然後向反應瓶中加入碳酸銫(6.52g，20mmol)和2-溴異丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，繼續在100℃反應2個小時，反應完畢後，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有機層合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸後過柱得中間體2(2.1g)，收率60%。MS：354,356(M+H⁺)。

2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸(22)的合成

向100mL的反應瓶中加入中間體2(354mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室溫反應16個小時。反應完畢後，在冰水浴條件下，用2N鹽酸中和至PH為5左右，然後過濾，濾餅用10mL水洗，濾餅烘乾得化合物22(228mg)，收率70%。¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm)13.09(s,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),8.51(d,J=4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),1.55(s,6H).質譜：326.1,328.1(M+H⁺)。

目標產物23，24，83，93，94，95，96，114，128，129用同樣的方法，用與之相對應的試劑合成。

產物23(2-(6-溴喹啉-4-硫)-丙酸)：312.0，314.0(M+H⁺)。

產物24(2-(6-溴喹啉-4-硫)-丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.22(s,1H),8.81(d,J=4.8Hz,1H),8.28(d,J=1.2Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.65(d,J=4.8Hz,1H),4.29(t,J=7.2Hz,1H),2.01-1.90(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)；質譜：325.9,327.9(M+H⁺)。

產物83(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.09(s,1H),8.87(d,J=4.0Hz,1H),8.56(d,J=4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J=4.0Hz,1H),1.84-1.77(m,4H),0.92(t,6H).質譜：354.0,356.0(M+H⁺)。

產物93(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ(ppm)8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.35(d,J=4.0Hz,1H),8.07(d,J=4.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.51(t,J=4.0Hz,1H),1.81(t,6H).質譜：324.1(M+H⁺)。

產物94(2-(6-溴喹啉-4-硫)-3-甲基丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.10(s,1H),8.79(d,J=8.0Hz,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),4.13(d,J=7.6Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.14-1.10(t,6H).質譜：340.0,342.0(M+H⁺)。

產物95(2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.62(d,J=4.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(d,J=4.0Hz,1H),7.40(1H,s),3.94(6H,s),1.51(6H,s)；質譜：308.1(M+H⁺)。

產物96(2-(6-三氟甲基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.10(s,1H),8.96(d,J= 8.0Hz,1H),8.28(d,J=4.0Hz,1H),8.05(m,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),1.5(s,6H)；質譜：316.0(M+H⁺)。

產物114(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：8.84(d,J=4.0Hz,1H),8.54(d,J=4.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.61(d,J=4.0Hz,1H),1.78-1.65(m,4H),1.46-1.29(m,4H),0.89-0.82(m,6H)；質譜：381.9,383.9(M+H⁺)。

產物128(2-(6-三氟甲基-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：13.01(s,1H),8.81(d,J=4.0Hz,1H),8.47(d,J=4.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),1.77-1.62(m,4H),1.45-1.27(m,4H),0.87-0.80(m,6H)；質譜：344.1(M+H⁺)。

產物129(2-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：質譜：276.1(M+H⁺)。

實施例2

(產物87)的合成

向100mL的反應瓶中加入中間體2(325mg,1mmol)，二氯甲烷(10mL)，DMF(20mg)，然後加入草醯氯(1g，8mmol)加熱到40度反應1個小時，濃縮至幹，然後用加入二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(500mg,5mmol)，最後加入4-氨基吡啶(190mg,2mmol)，加熱到40度反應1個小時。反應完畢後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有機層合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸後過柱得化合物87(160mg)收率40%。MS：401.0,403.0(M+H⁺)。

目標產物88，89，90，91，92用同樣的方法，用與之相對應的試劑合成。

產物88(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙醯-(2-氨基吡啶))：質譜：401.0,403.0(M+H⁺)。

產物89(2-(6-溴喹啉-4-硫)-2-甲基丙醯-(3-氨基吡啶))：質譜：401.0,403.0(M+H⁺)。

產物90(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙醯-(4-氨基吡啶))：質譜：324.1(M+H⁺)。

產物91(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙醯-(2-氨基吡啶))質譜：324.1(M+H⁺)。

產物92(2-(喹啉-4-硫)-2-甲基丙醯-(3-氨基吡啶))：質譜：324.1(M+H⁺)。

實施例3

向50mL的反應瓶中加入中間體A-1(112mg，0.33mmol)，環丙基磺醯胺(52mg，0.43mmol)，HATU(163mg，0.43mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，DMF(3mL)，反應液在室溫下攪拌16個小時。反應完畢後，加入20mL水，然後用EA萃取(15mL×3)，乾燥，旋幹後的粗品用prep-HPLC 純化，乾燥得到化合物105(50mg)，收率34%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.70(d,J=4.6Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.85(m,1H),6.95(d,J=4.8Hz,1H),3.18-3.10(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.42(dd,J=11.2Hz,2H),2.26-2.14(m,1H),1.18-1.12(m,2H),0.91-0.84(m,2H).質譜：440.8,442.8(M+H⁺)。

化合物106，107採用相應的原料和與105相同的製備方式制得。

產物106 2-(6-溴喹啉-4-硫)-N-(環丙基磺醯基)-2-甲基丙醯胺：1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.78(d,J=4.7Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.85(m,1H,),7.33(d,J=4.6Hz,1H),2.98-2.90(m,2H),1.73(s,6H),2.26-2.14(m,1H),1.38-1.31(m,2H)；質譜：428.8,430.8(M+H⁺)。

產物107 1-(6-溴喹啉-4-硫)-N-(甲基磺醯基)環丁基甲醯胺：質譜：414.8,416.8(M+H⁺)。

實施例4

(中間體4)的合成

向50mL的反應瓶中加入中間體3(241mg,1mmol)，2-甲氧基苯硼酸(152mg,1mmol)，碳酸鈉(212mg,2mmol)，雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(37mg,0.05mmol)，二氧六環(6mL)，水(3mL)，然後氮氣置換，在氮氣保護條件下加熱到110℃反應2個小時，反應完畢後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×50ml)，有機層合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸後過柱得中間體4(190mg)，收率50%。質譜：270.0,272.0(M+H⁺)。

(中間體5)的合成

向100mL的反應瓶中加入中間體4(2.69g,10mmol)，硫化鈉(1.17g,15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加熱攪拌到120℃反應2個小時，然後向反應瓶中加入碳酸銫(6.52g,20mmol)和2-溴異丁酸乙酯(2.15g,11mmol)，繼續在100℃反應2個小時，反應完畢後，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有機層合併，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸後過柱得中間體5(2.1g)，收率60%。質譜：382.0(M+H⁺)。

(19)的合成

向100mL的反應瓶中加入中間體5(381mg,1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，室溫反應16個小時。反應完畢後，在冰水浴條件下，用2N鹽酸中和至PH為5左右，然後過濾，濾餅用10mL水洗，濾餅烘乾得產物19(247mg)，收率70%。質譜：354.1(M+H⁺)。

化合物1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13；14；15；16；17；18；20；21；25；26；27；28；29；30；31；32；33；34；35；36；37；38；39；40；41；42；84；85；86；100；101；102；103；104；108；109；110；111；112；113；115；116；117；118；119；120；121；122；123；124；125；126；127；138；139；140；141；142都按照同樣的方法，用與之對應的試劑去合成。

產物1(2-(6-環丙基喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm)12.97(s,1H),8.72(d,J=4.0 Hz,1H),8.03(d,J=4.0Hz,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.55(s,6H),1.10-1.02(m,2H),0.83-0.75(m,2H).質譜：288.1(M+H⁺)。

產物2(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：325.1(M+H⁺)。

產物3(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm)12.94(s,1H),9.04(d,J=4.0Hz,1H),8.88(m,1H),8.66-8.62(m,2H),8.22-8.16(m,3H),7.66(d,J=4.0Hz,1H),7.58(m,1H),1.58(s,6H).質譜：325.1(M+H⁺)。

產物4(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ(ppm)13.00(s,1H),8.90(d,J=4.0Hz,1H),8.74-8.70(m,3H),8.22-8.20(m,2H),7.86(m,2H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),1.58(s,6H).質譜：325.1(M+H⁺)。

產物5(2-(6-環丙基喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：274.1(M+H⁺)。

產物6(2-(6-環丙基喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：288.1(M+H⁺)。

產物7(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：311.1(M+H⁺)。

產物8(2-(6-(2-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：325.1(M+H⁺)。

產物9(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：311.1(M+H⁺)。

產物10(2-(6-(3-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：325.1(M+H⁺)。

產物11(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：311.1(M+H⁺)。

產物12(2-(6-(4-吡啶)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：325.1(M+H⁺)。

產物13(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：340.1(M+H⁺)。

產物14(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：354.1(M+H⁺)。

產物15(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：340.1(M+H⁺)。

產物16(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：354.1(M+H⁺)。

產物17(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：340.1(M+H⁺)。

產物18(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：354.1(M+H⁺)。

產物19(2-(6-(2-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.98(s,1H),8.84(d,J=4.0Hz,1H),8.43(d,J=4.0Hz,1H),8.06(d,J=4.0Hz,1H),7.95(m,1H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H), 7.19(d,J=4.0Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),3.87(s,3H),1.56(s,6H)；質譜：354.1(M+H⁺)。

產物20(2-(6-(3-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)8.92(d,J=4.9Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H),8.22(dt,J=22.3,5.3Hz,2H),7.67(d,J=4.9Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.05(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.64(s,6H)；質譜：354.1(M+H⁺)。

產物21(2-(6-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.99(s,1H),8.81(d,J=4.0Hz,1H),8.51(d,J=4.0Hz,1H),8.10(m,2H),7.77(d,J=4.0Hz,2H),7.60(d,J=4.0Hz,1H),7.11(d,J=4.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.57(s,6H)；質譜：354.1(M+H⁺)。

產物25(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.02(s,1H),8.88(d,J=4.0Hz,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H), 8.02-8.0(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.43-7.38(m,2H),1.57(s,6H)；質譜：342.0(M+H⁺)。

產物26(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：328.0(M+H⁺)。

產物27(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：342.0(M+H⁺)。

產物28(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.97(s,1H),8.87(d,J=8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.18-8.13(m,2H),7.69-7.60(m,4H),7.32-7.27(m,1H),1.58(s,6H)；質譜：342.0(M+H⁺)。

產物29(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：328.0(M+H⁺)。

產物30(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：342.0(M+H⁺)。

產物31(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：342.0(M+H⁺)。

產物32(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：328.0(M+H⁺)。

產物33(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：342.0(M+H⁺)。

產物34(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)12.98(s,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.19(d,J=4.0Hz,2H),8.06 (d,J=4.0Hz,2H),7.91(d,J=4.0Hz,2H),7.66(d,J=4.0Hz,1H),1.57(s,6H)；質譜：392.0(M+H⁺)。

產物35(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：378.0(M+H⁺)。

產物36(2-(6-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：392.0(M+H⁺)。

產物37(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)13.02(s,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),8.25(d,J=4.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=4.0Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.61-7.55(m,2H),1.53(s,6H)；質譜：392.0(M+H⁺)。

產物38(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：378.0(M+H⁺)。

產物39(2-(6-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：392.0(M+H⁺)。

產物40(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：392.0(M+H⁺)。

產物41(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丙酸)：質譜：378.0(M+H⁺)。

產物42(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-丁酸)：質譜：392.0(M+H⁺)。

產物84(2-(6-(3,4-二甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：384.0(M+H⁺)。

產物85(2-(6-(3,4-二甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：412.0(M+H⁺)。

產物86(2-(6-環丙基喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：316.0(M+H⁺)。

產物100(2-(6-(4-氰基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：349.0(M+H⁺)。

產物101(2-(6-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：408.0(M+H⁺)。

產物102(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：368.0(M+H⁺)。

產物103(2-(6-(3-異丙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：382.0(M+H⁺)。

產物104(2-(6-(3-二氟甲氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：390.0(M+H⁺)。

產物108(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：質譜：424.1(M+H⁺)。

產物109(2-(6-(3-環丙基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：質譜：436.1(M+H⁺)。

產物110(2-(6-(3-環丁基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-丙基戊酸)：質譜：450.1(M+H⁺)。

產物111(2-(6-(3-環丁基氧基-苯基)-喹啉-4- 硫)-2-乙基丁酸)：質譜：422.1(M+H⁺)。

產物112(2-(6-(3-環丙基氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：408.1(M+H⁺)。

產物113(2-(6-(3-乙氧基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：396.1(M+H⁺)。

產物115(2-(6-(2-甲氧基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：13.02(s,1H),8.95(d,J=4.0Hz,1H),8.77(d,J=4.0Hz,1H),8.36(d,J=4.0Hz,1H),8.20(m,2H),7.66(d,J=4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),0.95-0.85(m,6H)；質譜：355.1(M+H⁺)。

產物116(2-(6-(2-甲氧基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：12.96(s,1H), 8.87(d,J=4.0Hz,1H),8.74(d,J=4.0Hz,1H),8.33(d,J=4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),1.91-1.82(m,4H),0.95-0.85(m,6H)；質譜：383.2(M+H⁺)。

產物117(2-(6-(2-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：13.02(s,1H),8.95(d,J=4.0Hz,1H),8.77(d,J=4.0Hz,1H),8.36(d,J=4.0Hz,1H),8.20(m,2H),7.66(d,J=4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.24(s,1H),0.93(m,6H)；質譜：343.0(M+H⁺)。

產物118(2-(6-(2-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：12.96(s,1H),8.87(d,J=4.0Hz,1H),8.74(d,J=4.0Hz,1H),8.33(d,J=4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),3.94(s,3H),1.89(m,4H),0.91(m,6H)；質譜：371.0(M+H⁺)。

產物119(2-(6-(吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)： ¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：13.00(s,1H),8.90(d,J=8.0Hz,1H),8.72(m,3H),8.21(m,2H),7.86(m,2H),7.67(d,J=4.0Hz,1H),1.93(m,4H),1.58(m,6H)；質譜：353.1(M+H⁺)。

產物120(2-(6-(2-甲基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：13.03(s,1H),8.87(d,J=4.0Hz,1H),8.74(d,J=4.0Hz,1H),8.33(d,J=4.0Hz,1H),8.18(m,2H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.44(m,1H),7.24(s,1H),2.71(s,3H),1.52(m,6H)；質譜：339.1(M+H⁺)。

產物121(2-(6-(2-甲基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：¹H NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)：12.99(s,1H),8.85(d,J=4.0Hz,1H),8.77(d,J=4.0Hz,1H),8.35(d,J=4.0Hz,1H),8.15(m,2H),7.69(d,J=4.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.26(s,1H),3.94(s,3H),1.92(m,4H),0.9(m,6H)；質譜：367.1(M+H⁺)。

產物122(2-(6-(3-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：343.1(M+H⁺)。

產物123(2-(6-(3-氟吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：371.1(M+H⁺)。

產物124(2-(6-(3-氯吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-甲基丙酸)：質譜：359.0(M+H⁺)。

產物125(2-(6-(3-氯吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：387.0(M+H⁺)。

產物126(2-(6-(2-羥基吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：369.0(M+H⁺)。

產物127(2-(6-(1-甲基-2-氧-1,2-二氫吡啶-4-)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：383.0(M+H⁺)。

產物138(2-(6-(3-氰基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：377.1(M+H⁺)。

產物139(2-(6-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：420.1(M+H⁺)。

產物140(2-(6-(3-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：370.1(M+H⁺)。

產物141(2-(6-(2-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：370.1(M+H⁺)。

產物142(2-(6-(4-氟-苯基)-喹啉-4-硫)-2-乙基丁酸)：質譜：370.1(M+H⁺)。

實施例2 本發明化合物的生物學測定

測試例：本發明化合物對URAT1抑制活性的測定

實驗材料：

FBS(Invitrogen,Cat.No.10099141)

Trypsin(Invitrogen,Cat.No.25200056)

DPBS(Invitrogen,Cat.No.14190250)

DMEM(Invitrogen,Cat.No.10564)

Penicillin-Streptomycin(Invitrogen,Cat.No.15070-063)

TransIT-293 Transfection Reagent(MIRUS BIO,Cat.No.MIR2706)

Opti-MEM® I Reduced Serum Medium(Invitrogen,Cat.No.31985-070)

URAT1 plasmid(Genecopoeia,Cat.No.EX-T4563-M03)

Uric acid[8-14C](ARC,Cat.No.ARC0513-250UCI)

Ultima Gold^TM XR(PerkinElmer,Cat.No.6013111)

Benzbromarone(百靈威科技，Cat.No.3562-84-3)

D-Gluconic acid sodium salt(阿拉丁，Cat.No.527-07-1)

Potassium D-gluconate(阿拉丁，Cat.No.299-27-4)

Calcium gluconate(阿拉丁，Cat.No.299-28-5)

DMSO(Sigma,Cat.No.D2650)

Tube,15ml(Greiner,Cat.No.07030115)

Tube,50ml(BD Falcon,Cat.No.352098)

Poly-D-lysine 96-well microplates(BD,Cat.No.356461)

Isoplate-96 Microplate(PERKIN ELMER,Cat.No. 6005040)

實驗方法：

緩衝液配製

細胞培養：

1.將穩定表達hURAT1的HEK-293T細胞培養於10% FBS和1% P/S的DMEM培養基中，在5%二氧化碳的37度培養箱中培養過夜。

2.將培養基去掉後用PBS清洗一次，然後加入胰酶消化2分鐘，待細胞於培養皿分離後加入10毫升培養基終止消化。

3.把細胞放入離心機1000轉離心2分鐘，加入新的10毫升培養基來重懸細胞，並計算細胞個數。將細胞個數調整為4x10⁵個細胞每毫升。

4.將上述計數好的細胞接種到96孔板中，每孔100微升。

5.將接種好細胞的96孔板放置於37度細胞培養箱中培養過夜。

同位素碳14標記的尿酸吸收實驗：

1.在15毫升離心管中加入5毫升Cl-free HBSS緩衝液，然後加入碳14標記的尿酸，使尿酸的濃度達到2uCi/ml.

2.將之前培養過夜的96孔板中的培養基吸乾淨，加入100毫升預熱過的Cl-free HBSS緩衝液清洗三次。

3.將清洗好後的96孔板中的所以緩衝液吸乾淨。

4.清洗好的96孔板上每孔中加入50微升含有碳14標記的尿酸的Cl-free HBSS緩衝液，然後加入需要測試的化合物的DMSO溶液。

5.把上述96孔板在室溫下靜置5分鐘後，將裡面所有的液體吸幹。

6.加入100毫升預冷的Cl-free HBSS緩衝液清洗三次。把板裡殘留的液體吸乾淨後，于每孔中加入50微升的細胞裂解液，在混勻器上以每分鐘600轉的速度振盪10分鐘。

7.加入50微升Ultima Gold^TM XR scitillation cocktail閃爍液後，繼續振盪10分鐘。

8.將振盪好的板用封板膜貼好後，於MicroBeta Trilux上讀數。

9.將測試化合物溶解在DMSO中，然後將相同濃度的DMSO加入不包含測試化合物的HEK293/hURAT1細胞孔中。將各測試濃度下的細胞的尿酸攝取表示為相對DMSO對照的平均百分比抑制率。將對包含DMSO的孔得到的放射性值視為細胞的100%攝取。化合物的IC50值可通過不同濃度下的抑制率計算得出。

本發明化合物對hURAT1的活性抑制的IC50(nM)，結果如表1所示。其中，參比化合物1按照專利WO 2011/159839 A2中所述方法合成。參比化合物2和參比化合物 3按照專利WO 2014/183555 A1中所述方法合成，並分別與化合物83和129在同等條件下頭對頭地測試。參比化合物2和83的IC50為多次頭對頭對比試驗的平均值。參比化合物3和129的IC50為兩次對比試驗的平均值。

由上表可以發現，本發明的化合物對於尿酸轉運體URAT1具有明顯的抑制作用。

參比化合物1和2是已知的高活性尿酸轉運體URAT1抑制劑。化合物83比參比化合物1展示了更好的尿酸轉運體抑制活性。同時，化合物83與參照化合物2的多次頭對頭活性測定資料的統計分析如表2所示，結果證明化合物83的活性與參照化合物2的活性資料具有顯著性差異。結合化合物129與參照化合物3的結構與活性對比，顯然，本發明將該類化合物在特定位置的環烷基取代改為開環的烷基取代後，尤其是雙乙基取代，顯著提高了該類化合物的尿酸轉運體URAT1抑制活性。

本發明提供的各種化合物及其鹽類、水合物或溶劑合物，是一種比本領域代表化合物生物活性更高的選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進尿酸從體內***並減少血清尿酸來治療或預防以尿酸水準異常為特徵的病症。其中所述病症選自痛風、復發性痛風發作、高尿酸血症、心血管疾病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、關節炎、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症，具有在動物體內和人體內具有降低尿酸的效果。

Claims

一種如式(I)所示的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽，
其中：R₁選自
、
、
、
、
、
、三氟甲基或Br；R₂和R₃均為乙基；且R₄為H。
如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中其藥學上可接受的鹽包括和鹼形成的鹽；且更包括和藥學上可接受的酸形成的鹽。
如申請專利範圍第2項所述的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：其藥學上可接受的鹽為鈉鹽。
如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為如下化合物之一：
一種如申請專利範圍第1-4項中任一項所述化合物的製備方法，其特徵在於：包括下述的步驟：(A1)在N-甲基吡咯烷酮存在下，使
與硫化鈉反應，以產生
；(A2)在碳酸銫存在下，使
與2-溴異丁酸乙酯反應，以產生
；以及(A3)以氫氧化鈉水解
，以產生
；或者，包括下述的步驟：(B1)在碳酸鈉、雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀與二氧六環存在下，使
與
反應，以產生
； (B2)在N-甲基吡咯烷酮存在下，使
與硫化鈉反應，以產生
；(B3)在碳酸銫存在下，使
與2-溴異丁酸乙酯反應，以產生
；以及(B4)以氫氧化鈉水解
，以產生
；其中R₁、R₂、R₃如申請專利範圍第1項所定義。
一種如申請專利範圍第1-4項中任一項所述的化合物、或其光學異構體、或其藥學上可接受的鹽在製備URAT1抑制劑類藥物中的用途。
如申請專利範圍第6項所述的用途，所述藥物是預防和/或治療痛風、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、萊-萘二氏綜合症、凱-賽二氏綜合症、腎病、關節炎症、尿石症、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進、銀屑病、結節病或次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏症的藥物。
如申請專利範圍第7項所述的用途，所述藥物是預防和/或治療復發性痛風發作、痛風性關節炎、冠心病、腎結石、腎衰竭或關節炎的藥物。